Rregullimi i funksioneve vitale të trupit. Hormonet. Klasifikimi dhe mekanizmi i veprimit të hormoneve

Ndryshimet në transportin e ujit dhe joneve në tubulat renale ndodhin nën ndikimin e stimujve nervorë ose hormoneve. Thelbi i efekteve të ndryshme të këtyre substancave mund të reduktohet në dy metoda kryesore të reaksioneve ndërqelizore. Një shembull i njërës është veprimi i aldosteronit, tjetri është ADH. Aldosteroni, pasi futet në gjak, rrit riabsorbimin e natriumit pas një periudhe mjaft të gjatë kohore. periudha latente, e barabartë me 45-120 minuta.

Ky hormon hyn në qelizë përmes membranës plazmatike peritubulare dhe lidhet me një proteinë stereospecifike në citoplazmë. Ky proces zgjat 30-45 minuta, pas së cilës kompleksi aldosteron-receptor transferohet në bërthamë dhe ndërvepron me rajonet pranuese të kromatinës bërthamore. Kjo shkakton transkriptimin e gjeneve - aktivizimi i një seksioni të ADN-së promovon sintezën e ARN-së mesazhere, e cila lëviz nga bërthama në citoplazmë dhe stimulon sintezën e një proteine ​​të re në ribozome. Pesha molekulare e saj relative është rreth 12,000 Ka një sërë hipotezash në lidhje me pikën e aplikimit në qelizën e kësaj proteine ​​dhe mekanizmin me të cilin ajo rrit transportin e natriumit.

Një hipotezë është se kjo proteinë është një përbërës i një transportuesi ose permeaza, duke lehtësuar hyrjen e natriumit në qelizë përmes membranës apikale. Një hipotezë tjetër i kushton rëndësi kryesore aktivizimit të pompës - Na, K-ATPase. Së fundi, sipas hipotezës metabolike, kjo proteinë shërben si një komponent i sistemit të metabolizmit të energjisë të qelizës, ajo rrit sintezën e ATP-së mitokondriale. Gjithashtu sugjerohet që kjo proteinë mund të veprojë jo në një, por në dy komponentë të sistemit - depërtimin dhe largimin aktiv të natriumit nga qeliza, gjë që rrit automatikisht konsumin e energjisë dhe çon në një rritje të formimit të ATP. Një studim mjaft i thelluar i mekanizmit të veprimit të aldosteronit ka thelbësore për klinikën bëhet e qartë mënyra e veprimit, arsyeja e periudhës së gjatë latente dhe thelbi i ndikimit të diuretikëve - opironolactones - antagonistëve konkurrues të aldosteronit (veroshpiron, aldactone). Këto substanca pengojnë lidhjen e aldosteronit me proteinat receptore të vendosura në citoplazmë dhe bërthamë.

Është vërtetuar se vendi kryesor i veprimit të aldosteronit në nefron është seksionet më terminale të tubulit të përthyer distal dhe departamentet parësore kanalet grumbulluese. Spironolaktonet gjithashtu veprojnë në të njëjtat qeliza. Të dhënat e mësipërme për mekanizmin e ndikimit qelizor të aldosteronit lidhen vetëm me efektin e tij në riabsorbimin e natriumit; Rritja e sekretimit të kaliumit e shkaktuar nga hormoni nuk ndërmjetësohet nëpërmjet aparatit gjenetik të qelizës.

Një mekanizëm i ndryshëm i veprimit ndërqelizor është karakteristik për ADH.

Aktiv sipërfaqja e jashtme Proteina e receptorit për ADH është e lokalizuar në membranën plazmatike bazale të qelizave të kanalit grumbullues. Element i përbërë receptori i membranës është enzima adenilate ciklazë, e cila, me aktivizimin e receptorit, katalizon brenda formimi membranor i cAMP 3´, 5´-AMP nga ATP. Mekanizmi i saktë i të gjitha fazave të mëvonshme të veprimit të kësaj substance në qelizën e kanalit grumbullues nuk është ende i qartë.

Dihet që 3", 5"-AMP aktivizon transferimin e fosfatit me energji të lartë duke përdorur enzimën proteinë fosfazë në seri ose proteina fosfataza e treoninës. Kjo enzimë ndodhet në brendësi të membranës apikale të qelizës. Këto reaksione në fund të fundit shkaktojnë një rritje të përshkueshmërisë së murit tubular ndaj ujit. 3´,5"-AMP, i cili induktoi të gjithë sekuencën e reaksioneve ndërqelizore, shndërrohet në 5"-AMP fiziologjikisht joaktive me ndihmën e enzimës fosfodiesterazë nukleotide ciklike.

Është domethënëse që frenues i kësaj enzime është substanca teofilinë, e cila përdoret shumë shpesh në klinikë. Një sekuencë e ngjashme e reaksioneve ndërqelizore është karakteristike për veprimin e katekolaminave dhe një sërë hormonesh peptide, të tilla si PG, në qelizën nefron. Dallimi qëndron në specifikën e receptorit, i vendosur në pjesën e jashtme të membranës plazmatike bazale, dhe një lidhje tjetër përfundimtare në reaksionet ndërqelizore të inicuara nga 3,5"-AMP.

Rrugët për rithithjen e ujit janë ende një çështje debati. Sipas një hipoteze, faza përfundimtare e veprimit të 3,5"-AMP është një rritje në përshkueshmërinë për ujin e membranës plazmatike apikale, dhe uji, duke kaluar qelizën, lëviz përgjatë gradientit osmotik në lëngun ndërqelizor dhe gjak. . Sipas një hipoteze tjetër, nën ndikimin e ADH me pjesëmarrjen e 3,5"-AMP, ndodh sekretimi i hialuronidazës. A.G. Ginetsinsky (1963) besonte se kjo enzimë, duke depolimerizuar glikozaminoglikanet e substancës ndërqelizore, rrit përshkueshmërinë e membranës ndaj ujit.

Qasjet ndaj serisë së përshkruar më sipër gjendjet patologjike bëri të mundur identifikimin e rëndësisë së tyre domethënëse për të kuptuar patogjenezën e diabetit insipidus nefrogjen, aftësinë e dëmtuar të përqendrimit të veshkave në insuficiencën renale kronike etj. Kështu, në një nga format e diabetit nefrogjen insipidus, një ulje e sekretimit të hialuronidazës dhe u konstatua formimi i 3", 5"-AMP nën ndikimin e ADH.

Nefrologjia Klinike

redaktuar nga E.M. Tareeva

Janë tre opsionet e mundshme mekanizmi i veprimit të hormoneve.

Membrana ose mekanizmi lokal- qëndron në faktin se hormoni në vendin e lidhjes me membranën qelizore ndryshon përshkueshmërinë e tij ndaj metabolitëve, për shembull, glukozës, aminoacideve dhe disa jone. Furnizimi me glukozë dhe aminoacide, nga ana tjetër, ndikon në proceset biokimike në qelizë dhe ndryshimet në shpërndarjen e joneve në të dy anët e membranës ndikojnë në potencialin elektrik dhe funksionin e qelizave. Lloji membranor i veprimit të hormoneve rrallë gjendet në formë të izoluar. Për shembull, insulina ka si një membranë (shkakton ndryshime lokale në transportin e joneve, glukozës dhe aminoacideve) dhe një lloj veprimi membranor-intraqelizor.

Membranore-brendaqelizore lloji i veprimit (ose indirekt) është karakteristik për hormonet që nuk depërtojnë në qelizë dhe për këtë arsye ndikojnë në metabolizmin përmes një lajmëtari kimik ndërqelizor, i cili është përfaqësuesi i autorizuar i hormonit brenda qelizës. Hormoni ndikon në funksionin përmes receptorëve të membranës sistemet e sinjalizimit(zakonisht enzima) që nxisin formimin ose hyrjen e ndërmjetësve ndërqelizor. Dhe këto të fundit, nga ana tjetër, ndikojnë në aktivitetin dhe sasinë e enzimave të ndryshme dhe në këtë mënyrë ndryshojnë metabolizmin në qelizë.

Mekanizmi citosolik Veprimi është karakteristik për hormonet lipofile që janë në gjendje të depërtojnë përmes shtresës lipidike të membranës në qelizë, ku hyjnë në një kompleks me receptorët citosolikë. Ky kompleks rregullon numrin e enzimave në qelizë, duke ndikuar në mënyrë selektive në aktivitetin e gjeneve të kromozomeve bërthamore, duke ndryshuar kështu metabolizmin dhe funksionet e qelizës. Ky lloj veprimi hormonal quhet i drejtpërdrejtë, në ndryshim nga veprimi membranor-intraqelizor, kur hormoni rregullon metabolizmin vetëm në mënyrë indirekte, nëpërmjet ndërmjetësve brendaqelizor.

Hormonet e gjëndrës tiroide dhe paratiroide

Hormonet gjëndër tiroide

Gjëndra tiroide sekreton dy grupe hormonesh: ndikim të ndryshëm mbi metabolizmin. Grupi i parë është jodotironinat: tiroksina dhe trijodotironina. Këto hormone rregullojnë metabolizmin e energjisë dhe ndikojnë në ndarjen dhe diferencimin e qelizave, duke përcaktuar zhvillimin e organizmit. Jodothironinat veprojnë në shumë inde të trupit, por në në masën më të madhe në indet e mëlçisë, zemrës, veshkave, muskujt skeletorë dhe në një masë më të vogël në indin dhjamor dhe nervor.

Me hiperfunksionim të gjëndrës tiroide (hipertiroidizëm), vërehet formimi i tepërt i jodotironinave. Një tipar karakteristik tirotoksikoza është shpërbërja e përshpejtuar e karbohidrateve dhe yndyrave (të mobilizuara nga depot e yndyrës). Djegia e shpejtë e acideve yndyrore, glicerinës dhe produkteve të glikolizës kërkon një konsum të madh të oksigjenit. Mitokondria rritet në madhësi, bymehet dhe forma e tyre ndryshon. Prandaj, tirotoksikoza nganjëherë quhet "sëmundje mitokondriale". Nga jashtë, hipertiroidizmi shfaqet në formën e simptomave të mëposhtme: rritje e metabolizmit bazal, rritje e temperaturës së trupit (rritje e prodhimit të nxehtësisë), humbje peshe, takikardi e rëndë, rritje e ngacmueshmërisë nervore, fryrje e syve, etj. Këto çrregullime mund të lehtësohen ose me heqjen kirurgjikale. të një pjese të gjëndrës tiroide, ose me ndihmën e barnave që pengojnë aktivitetin e saj.

Me hipofunksion (hipotiroidizëm) të gjëndrës tiroide ka mungesë të iodothyronines. Hipotiroidizmi në fillim fëmijërinë i quajtur kretinizëm ose myxedema tek fëmijët, dhe tek të rriturit thjesht myxedema. Kretinizmi karakterizohet nga të theksuara fizike dhe prapambetje mendore. Kjo shpjegohet me një ulje të efektit të jodotironinës në ndarjen dhe diferencimin e qelizave, gjë që sjell rritje të ngadaltë dhe jonormale. ind kockor, diferencimi i dëmtuar i neuroneve. Tek të rriturit, myxedema manifestohet në një ulje të metabolizmit bazal dhe temperaturës së trupit, dëmtim të kujtesës dhe dëmtim lëkurën(tharja, qërimi) etj. Në indet e trupit zvogëlohet metabolizmi i karbohidrateve dhe yndyrave dhe të gjitha proceset energjetike. Hipotiroidizmi eliminohet nga trajtimi me barna jodotironine.

Grupi i dytë përfshin kalciotoninën (një proteinë me peshë molekulare 30,000), ajo rregullon metabolizmin e fosfor-kalciumit, veprimi i tij diskutohet më poshtë.

4 sisteme kryesore të rregullimit metabolik: Qendrore sistemi nervor(për shkak të transmetimit të sinjalit nëpërmjet impulset nervore dhe neurotransmetuesit); Sistemi endokrin(me ndihmën e hormoneve që sintetizohen në gjëndra dhe transportohen në qelizat e synuara (në Fig. A); Sistemet parakrine dhe autokrine (me pjesëmarrjen e molekulave sinjalizuese të sekretuara nga qelizat në hapësirën ndërqelizore - eikosanoidet, histaminat, hormonet gastrointestinale, citokinat) (në Fig. B dhe C); Sistemi imunitar(nëpërmjet proteinave specifike - antitrupave, receptorëve T, proteinave komplekse të histokompatibilitetit.) Të gjitha nivelet e rregullimit janë të integruara dhe veprojnë si një tërësi e vetme.

Sistemi endokrin rregullon metabolizmin përmes hormoneve. Hormonet (greqishtja e vjetër ὁρμάω - Unë ngacmoj, inkurajoj) - - biologjikisht aktive komponimet organike, të cilat prodhohen në sasi të vogla në gjëndrat endokrine, kryejnë rregullimin humoral të metabolizmit dhe kanë një strukturë kimike të ndryshme.

Hormonet klasike kanë një sërë karakteristikash: Largësia e veprimit - sinteza në gjëndrat endokrine, dhe rregullimi i indeve të largëta Selektiviteti i veprimit Specifikimi i rreptë i veprimit Kohëzgjatja e shkurtër e veprimit Ata veprojnë në përqendrime shumë të ulëta, nën kontrollin e sistemit nervor qendror dhe rregullimi i veprimit të tyre kryhet në të shumtën e rasteve sipas llojit reagime Veprojnë në mënyrë indirekte përmes receptorëve proteinikë dhe sistemeve enzimatike

Organizimi i rregullimit neurohormonal Ekziston një hierarki ose nënshtrim i rreptë i hormoneve. Ruajtja e niveleve të hormoneve në trup në shumicën e rasteve siguron një mekanizëm reagimi negativ.

Rregullimi i niveleve të hormoneve në trup Ndryshimi i përqendrimit të metabolitëve në qelizat e synuara nëpërmjet një mekanizmi reagimi negativ shtyp sintezën e hormoneve, duke vepruar ose në gjëndrat endokrine, ose në hipotalamus. Ka gjëndra endokrine për të cilat nuk ka rregullim nga hormonet tropikale - një çift gjëndër tiroide, medulla adrenale, sistemi renin-aldosterone dhe pankreasi. Ato kontrollohen nga ndikimet nervore ose përqendrimi substanca të caktuara në gjak.

Klasifikimi i hormoneve sipas funksionet biologjike; sipas mekanizmit të veprimit; Nga struktura kimike; Ka 4 grupe: 1. Protein-peptid 2. Hormonet me prejardhje nga aminoacidet 3. Hormonet steroide 4. Eikosanoidet

1. Proteina - hormonet peptide Hormonet e hipotalamusit; hormonet e hipofizës; hormonet e pankreasit - insulinë, glukagon; hormonet e tiroides dhe gjëndrat paratiroide– përkatësisht kalcitonina dhe hormoni paratiroid. Ato prodhohen kryesisht nga proteoliza e synuar. Hormonet kanë jetëgjatësi të shkurtër dhe kanë nga 3 deri në 250 mbetje AMK.

Hormoni kryesor anabolik është insulina, hormoni kryesor katabolik është glukagoni.

Disa përfaqësues të hormoneve proteino-peptide: tiroliberina (pyroglu-his-pro-NN HH 22), insulina dhe somatostatina.

2. Hormonet janë derivate të aminoacideve Ata janë derivate të aminoacidit tirozinë. Këto përfshijnë hormonet tiroide - triiodothyronine (II 33) dhe tiroksinë (II 44), si dhe adrenalinën dhe norepinefrinën - katekolaminat.

3. Hormonet e natyrës steroide të sintetizuara nga kolesteroli (në Fig.) Hormonet e korteksit mbiveshkore - kortikosteroidet (kortizol, kortikosteron) Hormonet e korteksit adrenal - mineralokortikoidet (andosteroni) Hormonet seksuale: androgjenet (19 “C”) 18 "C")

Eikosanoidet Pararendësi i të gjithë eikosanoideve është acidi arachidonic. Ato ndahen në 3 grupe - prostaglandina, leukotriene, tromboksane. Eikazonoidet janë ndërmjetës (hormonet lokale) - një grup i përhapur i substancave sinjalizuese që formohen pothuajse në të gjitha qelizat e trupit dhe kanë një gamë të shkurtër veprimi. Kështu ndryshojnë nga hormonet klasike të sintetizuara në qeliza të veçanta të gjëndrave endokrine. .

Karakteristike grupe të ndryshme eikasonoidet Prostaglandina (Pg) - sintetizohen pothuajse në të gjitha qelizat, përveç eritrociteve dhe limfociteve. Dallohen llojet e mëposhtme të prostaglandinave: A, B, C, D, E, F. Funksionet e prostaglandinave reduktohen në ndryshimin e tonit të muskujve të lëmuar të bronkeve, gjenitourinar dhe sistemet vaskulare, traktit gastrointestinal, ndërsa drejtimi i ndryshimeve ndryshon në varësi të llojit të prostaglandinave dhe kushteve. Ato gjithashtu ndikojnë në temperaturën e trupit. Prostaciklinat janë një nënlloj i prostaglandinave (Pg I), por gjithashtu kanë një funksion të veçantë - ato pengojnë grumbullimin e trombociteve dhe shkaktojnë vazodilim. Ato sintetizohen veçanërisht në mënyrë aktive në endotelin e enëve të miokardit, mitrës dhe mukozës gastrike. .

Tromboksane dhe leukotrienet Tromboksanet (Tx) formohen në trombocitet, stimulojnë grumbullimin e tyre dhe shkaktojnë shtrëngim të enëve të vogla. Leukotrienet (Lt) sintetizohen në mënyrë aktive në leukocite, në qelizat e mushkërive, shpretkës, trurit dhe zemrës. Ekzistojnë 6 lloje leukotrienesh: A, B, C, D, E, F. Te leukocitet ato stimulojnë lëvizshmërinë, kemotaksinë dhe migrimin e qelizave në vendin e inflamacionit. Ato gjithashtu shkaktojnë tkurrje të muskujve bronkialë në doza 100-1000 herë më pak se histamina.

Ndërveprimi i hormoneve me receptorët e qelizave të synuara Për të shfaqur aktivitet biologjik, lidhja e hormoneve me receptorët duhet të çojë në formimin e një sinjali që shkakton një përgjigje biologjike. Për shembull: gjëndra tiroide është një objektiv për tirotropinën, nën ndikimin e së cilës rritet numri i qelizave acinare dhe rritet shkalla e sintezës së hormoneve tiroide. Qelizat e synuara dallojnë hormonin përkatës për shkak të pranisë së receptorit përkatës.

Karakteristikat e përgjithshme të receptorëve Receptorët mund të vendosen: - në sipërfaqe membrana qelizore- brenda qelizës - në citosol ose në bërthamë. Receptorët janë proteina që mund të përbëhen nga disa fusha. Receptorët e membranës kanë një domen të njohjes dhe lidhjes së hormoneve, një domen transmembranor dhe një domen citoplazmatik. Brendaqelizore (bërthamore) - domenet lidhëse të hormoneve, domenet lidhëse të ADN-së dhe proteinave që rregullojnë transduksionin.

Fazat kryesore të transmetimit të sinjalit hormonal: përmes receptorëve membranorë (hidrofobikë) dhe ndërqelizor (hidrofilë). Këto janë mënyrat e shpejta dhe të ngadalta.

Sinjali hormonal ndryshon shpejtësinë e proceseve metabolike duke: - ndryshuar aktivitetin e enzimave - duke ndryshuar numrin e enzimave. Sipas mekanizmit të veprimit, hormonet dallohen: - ndërveprojnë me receptorët membranorë (hormonet peptide, adrenalina, eikosanoidet) dhe - ndërveprojnë me receptorët ndërqelizor (hormonet steroide dhe tiroide).

Transmetimi i një sinjali hormonal përmes receptorëve ndërqelizorë për hormonet steroide (hormonet e korteksit mbiveshkore dhe hormonet seksuale), hormonet e tiroides (T 3 dhe T 4). Lloji i ngadaltë i transmetimit.

Transmetimi i një sinjali hormonal përmes receptorëve të membranës Transmetimi i informacionit nga lajmëtari primar i hormonit ndodh përmes receptorit. Receptorët e transformojnë këtë sinjal në një ndryshim në përqendrimin e lajmëtarëve dytësorë, të quajtur lajmëtarë të dytë. Lidhja e receptorit me sistemin efektor kryhet nëpërmjet proteinës GG. Mekanizmi i përgjithshëm, përmes të cilit realizohen efektet biologjike është procesi i “fosforilimit – defosforilimit të enzimave”.

Sinjali nga hormoni shndërrohet në një ndryshim në përqendrimin e lajmëtarëve dytësorë - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NR.

Sistemi më i zakonshëm për transmetimin e sinjaleve hormonale përmes receptorëve të membranës është sistemi adenilate ciklazë. Kompleksi hormon-receptor shoqërohet me një proteinë G, e cila ka 3 nënnjësi (α, β dhe γ). Në mungesë të hormonit, nën-njësia α shoqërohet me GTP dhe adenilate ciklazë. Kompleksi hormon-receptor çon në ndarjen e dimerit βγ nga α GTP. Nën-njësia α e GTP aktivizon adenilate ciklazën, e cila katalizon formimin e AMP ciklike (c. AMP). c. AMP aktivizon protein kinazën A (PKA), e cila fosforilon enzimat që ndryshojnë shpejtësinë e proceseve metabolike. Protein kinazat klasifikohen si A, B, C, etj.

Adrenalina dhe glukagoni, nëpërmjet sistemit të transmetimit të sinjalit hormonal të adenilat-ciklazës, aktivizojnë lipazën TAGAdipocitare të varur nga hormoni. Ndodh kur trupi është i stresuar (agjërim, punë e zgjatur muskulare, ftohje). Insulina bllokon këtë proces. Proteina kinaza A fosforilon TAG lipazën dhe e aktivizon atë. TAG lipaza shkëput acidet yndyrore nga triacilglicerolet për të formuar glicerinë. Acidet yndyrore oksidohen dhe i japin trupit energji.

Transmetimi i sinjalit nga receptorët adrenergjikë. AC – adenilate ciklazë, Pk. A – protein kinaza A, Pk. C – protein kinaza C, Fl. C – fosfolipazë C, Fl. A 2 – fosfolipaza A 2, Fl. D – fosfolipaza D, PC – fosfatidilkolinë, PL – fosfolipide, FA – acid fosfatidik, Ach. K – acid arachidonic, PIP 2 – bifosfat fosfatidilinositol, IP 3 – trifosfat inozitol, DAG – diacilglicerol, Pg – prostaglandina, LT – leukotrien.

Receptorët adrenergjikë të të gjitha llojeve e realizojnë veprimin e tyre nëpërmjet proteinave Gs. Nën-njësitë α të kësaj proteine ​​aktivizojnë adenilate ciklazën, e cila siguron sintezën e c në qelizë. AMP nga ATP dhe aktivizimi i c. Protein kinaza A e varur nga AMP. Nën-njësia ββ γ e proteinës Gs aktivizon kanalet Ca 2+ të tipit L dhe kanalet maxi-K+. Nën ndikimin e c. Proteina kinaza A e varur nga AMP fosforilon kinazën e zinxhirit të lehtë të miozinës dhe ajo bëhet joaktive, e paaftë për të fosforiluar zinxhirët e lehtë të miozinës. Procesi i fosforilimit të zinxhirëve të lehtë ndalon dhe qeliza e muskujve të lëmuar relaksohet.

Shkencëtarët amerikanë Robert Lefkowitz dhe Brian Kobilka u shpërblyen Çmimin Nobel në vitin 2012 për të kuptuar mekanizmat e ndërveprimit të receptorëve të adrenalinës me proteinat G. Ndërveprimi i receptorit beta-2 (i treguar me ngjyrë blu) me proteinat G (treguar në jeshile). Receptorët e lidhur me proteinën G janë shumë të bukur nëse i konsiderojmë asambletë molekulare arkitekturore të qelizës si kryevepra të natyrës. Ata quhen "gjysmë spirale" sepse janë të mbushura në mënyrë spirale në membranën qelizore në mënyrën e një gjarpri të pemës së Krishtlindjes dhe e "shpojnë" shtatë herë, duke ekspozuar një "bisht" në sipërfaqe që është në gjendje të marrë një sinjal dhe të transmetojë. ndryshimet konformacionale në të gjithë molekulën.

Proteinat G janë një familje proteinash që i përkasin GTPases dhe funksionojnë si ndërmjetës në kaskadat sinjalizuese ndërqelizore. Proteinat G janë quajtur kështu sepse në mekanizmin e tyre sinjalizues përdorin zëvendësimin e GDP ( blu) në GTF ( jeshile) si një "çelës" funksional molekular për rregullimin e proceseve qelizore.

Proteinat G ndahen në dy grupe kryesore - heterotrimerike ("të mëdha") dhe "të vogla". Proteinat heterotrimerike G janë proteina me strukturë kuaternare, të përbëra nga tre nënnjësi: alfa (α), beta (β) dhe gama (γ). Proteinat e vogla G janë proteina nga një zinxhir i vetëm polipeptid, ata kanë peshë molekulare 20-25 k Po, dhe i përkasin superfamiljes Ras të GTP-ave të vogla. Zinxhiri i tyre i vetëm polipeptid është homolog me nën-njësinë α të proteinave G heterotrimerike. Të dy grupet e proteinave G janë të përfshirë në sinjalizimin ndërqelizor.

Adenozina monofosfati ciklik (AMP ciklik, c. AMP, c. AMP) është një derivat i ATP që luan rolin e një lajmëtari sekondar në trup, i përdorur për shpërndarjen ndërqelizore të sinjaleve të disa hormoneve (për shembull, glukagon ose adrenalinë) që nuk mund të kalojë nëpër membranën qelizore. .

Secili prej sistemeve të transmetimit të sinjalit hormonal i korrespondon një klase të caktuar të proteinave kinazave Aktiviteti i proteinave kinazave të tipit A rregullohet nga c. AMP, protein kinaza G - c. GMF. Ca 2+ - proteina kinazat e varura nga kalmodulin kontrollohen nga përqendrimi i CA 2+. Protein kinazat e tipit C rregullohen nga DAG. Një rritje në nivelin e çdo mesazheri të dytë çon në aktivizimin e një klase të caktuar të proteinave kinazave. Ndonjëherë një nënnjësi e receptorit membranor mund të ketë aktivitet enzimë. Për shembull: receptori i insulinës, proteina kinaza e tirozinës, aktiviteti i së cilës rregullohet nga hormoni.

Veprimi i insulinës në qelizat e synuara fillon pasi lidhet me receptorët e membranës dhe domeni ndërqelizor i receptorit ka aktivitet tirozin kinazë. Tirozin kinaza shkakton fosforilimin e proteinave ndërqelizore. Autofosforilimi që rezulton i receptorit çon në një rritje të sinjalit primar. Kompleksi i receptorit të insulinës mund të shkaktojë aktivizimin e fosfolipazës C, formimin e lajmëtarëve të dytë inositol trifosfat dhe diacilglicerol, aktivizimin e proteinës kinazës C, frenimin e c. AMF. Përfshirja e disa sistemeve të mesazheve të dytë shpjegon diversitetin dhe ndryshimet në efektet e insulinës në inde të ndryshme.

Një sistem tjetër është sistemi i mesazherëve të guanilate ciklazës. Domeni citoplazmatik i receptorit ka aktivitet guanilate ciklaze (enzimë që përmban hem). Molekulat c. GTP mund të aktivizojë kanalet jonike ose protein kinazën GG, të cilat fosforilojnë enzimat. c. GMP kontrollon shkëmbimin e ujit dhe transportin e joneve në veshka dhe zorrë, dhe shërben si një sinjal relaksimi në muskulin e zemrës.

Sistemi i fosfatit të inozitolit. Lidhja e një hormoni me një receptor shkakton një ndryshim në konformimin e receptorit. Ndodh shpërbërja e proteinës G-G dhe GDP zëvendësohet nga GTP. Nën-njësia α e ndarë e lidhur me molekulën GTP fiton një afinitet për fosfolipazën C. Nën veprimin e fosfolipazës-C, lipidi i membranës fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfati (PIP 2) hidrolizohet dhe inozitol-1, 4, formohet trifosfati (IP 3) dhe diacilgliceroli (DAG). DAG është i përfshirë në aktivizimin e enzimës proteinë kinazë C (PKC). Inositol-1, 4, 5-trifosfat (IP 3) lidhet me qendra specifike të kanalit Ca 2+ të membranës ER, kjo çon në një ndryshim në konformimin e proteinave dhe hapjen e kanalit - Ca 2+ hyn në citosol. Në mungesë të IF në citosol, kanali 3 mbyllet.

Në bazë të mekanizmit të veprimit të tyre, hormonet ndahen në dy lloje kryesore. E para janë proteinat dhe hormonet peptide, katekolaminat dhe hormonoidet. Molekula e tyre, duke iu afruar qelizës së synuar, lidhet me molekulat e receptorit proteinik të membranës së jashtme plazmatike, më pas, me ndihmën e ndërmjetësve (c AMP, c GMP, prostaglandinat, Ca2+), ndikon në sistemet enzimë të qelizës së synuar dhe metabolizmin në të. Lloji i dytë i hormoneve përfshin hormonet steroide dhe disa hormone tiroide. Molekula e tyre depërton lehtësisht thellë në qelizën e synuar përmes poreve të membranës; ndërvepron me molekulat e receptorëve të glikoproteinës të lokalizuara në citosol, mitokondritë në membranën bërthamore, duke ndikuar në të gjithë metabolizmin qelizor dhe kryesisht proceset e transkriptimit.

Mekanizmat e veprimit të hormoneve në qelizat e synuara.

Në varësi të strukturës së hormonit, ekzistojnë dy lloje të ndërveprimit. Nëse molekula e hormonit është lipofile (për shembull, hormonet steroide), atëherë ajo mund të depërtojë në shtresën lipidike membrana e jashtme qelizat e synuara. Nëse molekula është e madhe ose polare, atëherë depërtimi i saj në qelizë është i pamundur. Prandaj, për hormonet lipofile, receptorët janë të vendosur brenda qelizave të synuara, dhe për hormonet hidrofile, receptorët janë të vendosur në membranën e jashtme.

Për të marrë një përgjigje qelizore ndaj një sinjali hormonal në rastin e molekulave hidrofile, ai vepron mekanizmi ndërqelizor transmetimi i sinjalit. Kjo ndodh me pjesëmarrjen e substancave të quajtura lajmëtarë të dytë. Molekulat e hormoneve janë shumë të ndryshme në formë, por "lajmëtarët e dytë" nuk janë.

Besueshmëria e transmetimit të sinjalit sigurohet nga afiniteti shumë i lartë i hormonit për proteinën e receptorit të tij.

Cilët janë ndërmjetësit që përfshihen në transmetimin ndërqelizor të sinjaleve humorale?

Këto janë nukleotide ciklike (cAMP dhe cGMP), trifosfat inositol, proteina lidhëse e kalciumit - kalmodulin, jonet e kalciumit, enzimat e përfshira në sintezën e nukleotideve ciklike, si dhe kinazat e proteinave - enzimat e fosforilimit të proteinave. Të gjitha këto substanca janë të përfshira në rregullimin e aktivitetit të sistemeve individuale enzimë në qelizat e synuara.

Le të shqyrtojmë më në detaje mekanizmat e veprimit të hormoneve dhe ndërmjetësve ndërqelizor.

Ekzistojnë dy mënyra kryesore për të transmetuar një sinjal tek qelizat e synuara nga molekulat sinjalizuese me një mekanizëm veprimi membranor:

sisteme adenilate ciklaze (ose guanilate ciklaze);

mekanizmi fosfoinozitid.

Para se të zbulojmë rolin e sistemit të ciklazës në mekanizmin e veprimit të hormoneve, le të shqyrtojmë përkufizimin e këtij sistemi. Sistemi i ciklazës është një sistem i përbërë nga ciklofosfat adenozinë, adenilate ciklazë dhe fosfodiesterazë që përmbahen në qelizë, i cili rregullon përshkueshmërinë e membranave qelizore, është i përfshirë në rregullimin e shumë proceseve metabolike të një qelize të gjallë dhe ndërmjetëson veprimin e disa hormoneve. Domethënë, roli i sistemit të ciklazës është se ata janë ndërmjetës të dytë në mekanizmin e veprimit të hormoneve.

Sistemi adenilate ciklazë - cAMP. Enzima e membranës adenilate ciklazë mund të gjendet në dy forma - e aktivizuar dhe e paaktivizuar. Aktivizimi i ciklazës adenilate ndodh nën ndikimin e një kompleksi hormon-receptor, formimi i të cilit çon në lidhjen e nukleotidit guanil (GTP) me një proteinë të veçantë stimuluese rregullatore (proteina GS), pas së cilës proteina GS shkakton shtimin e magnezit. për të adeniluar ciklazën dhe aktivizimin e saj. Kështu veprojnë hormonet që aktivizojnë adenilateciklazën: glukagoni, tirotropina, paratirina, vazopresina, gonadotropina etj. Disa hormone, përkundrazi, shtypin adenilatciklazën (somatostatin, angiotensin-P, etj.).

Nën ndikimin e adenilate ciklazës, cAMP sintetizohet nga ATP, e cila shkakton aktivizimin e protein kinazave në citoplazmën qelizore, të cilat sigurojnë fosforilimin e proteinave të shumta ndërqelizore. Kjo ndryshon përshkueshmërinë e membranave, d.m.th. shkakton ndryshime metabolike dhe, në përputhje me rrethanat, funksionale tipike për hormonin. Efektet ndërqelizore të cAMP manifestohen gjithashtu në ndikimin e tyre në proceset e proliferimit, diferencimit dhe disponueshmërisë së proteinave të receptorit të membranës ndaj molekulave të hormoneve.

Sistemi "Guanylate cyclase - cGMP". Aktivizimi i ciklazës guanilate membranore nuk ndodh nën ndikimin e drejtpërdrejtë të kompleksit hormon-receptor, por indirekt përmes kalciumit të jonizuar dhe sistemeve të membranës oksiduese. Kështu i kupton efektet e tij hormoni natriuretik atrial - atriopeptidi, hormoni i indeve muri vaskular. Në shumicën e indeve, efektet biokimike dhe fiziologjike të cAMP dhe cGMP janë të kundërta. Shembujt përfshijnë stimulimin e kontraktimeve kardiake nën ndikimin e cAMP dhe frenimin e tyre nga cGMP, stimulimin e kontraktimeve të muskujve të lëmuar të zorrëve nga cGMP dhe frenimin e cAMP.

Përveç sistemeve të ciklazës adenilate ose guanilate ciklazës, ekziston gjithashtu një mekanizëm për transmetimin e informacionit brenda qelizës së synuar me pjesëmarrjen e joneve të kalciumit dhe trifosfatit inositol.

Inositol trifosfatështë një substancë që është një derivat i një lipidi kompleks - fosfatidi inositol. Formohet si rezultat i veprimit të një enzime të veçantë - fosfolipaza "C", e cila aktivizohet si rezultat i ndryshimeve konformacionale në domenin ndërqelizor të proteinës së receptorit të membranës.

Kjo enzimë hidrolizon lidhjen fosfoester në molekulën fosfatidil-inositol 4,5-bisfosfat për të formuar diacilglicerol dhe trifosfat inositol.

Dihet se formimi i diacilglicerolit dhe trifosfatit inositol çon në një rritje të përqendrimit të kalciumit të jonizuar brenda qelizës. Kjo çon në aktivizimin e shumë proteinave të varura nga kalciumi brenda qelizës, duke përfshirë aktivizimin e proteinave kinazave të ndryshme. Dhe këtu, si me aktivizimin e sistemit adenilate ciklazë, një nga fazat e transmetimit të sinjalit brenda qelizës është fosforilimi i proteinave, i cili çon në një përgjigje fiziologjike të qelizës ndaj veprimit të hormonit.

Një proteinë e veçantë që lidh kalciumin, kalmodulin, merr pjesë në mekanizmin e sinjalizimit të fosfoinositideve në qelizën e synuar. Kjo është një proteinë me peshë të ulët molekulare (17 kDa), 30% e përbërë nga aminoacide të ngarkuara negativisht (Glu, Asp) dhe për këtë arsye e aftë për të lidhur në mënyrë aktive Ca+2. Një molekulë kalmoduline ka 4 vende lidhëse të kalciumit. Pas ndërveprimit me Ca+2, në molekulën e kalmodulinës ndodhin ndryshime konformacionale dhe kompleksi “Ca+2-kalmodulin” bëhet i aftë të rregullojë aktivitetin (të frenojë ose aktivizojë në mënyrë alosterike) shumë enzima – adenilate ciklazë, fosfodiesterazë, Ca+2,Mg+. 2-ATPaza dhe proteina kinaza të ndryshme.

Në qeliza të ndryshme, kur kompleksi Ca+2-kalmodulin vepron në izoenzimat e së njëjtës enzimë (për shembull, adenilate ciklaza lloje të ndryshme) në disa raste vërehet aktivizim, dhe në të tjera vërehet frenim i reaksionit të formimit të cAMP. Këto efekte të ndryshme ndodhin sepse qendrat alosterike të izoenzimave mund të përfshijnë radikale të ndryshme aminoacide dhe reagimi i tyre ndaj veprimit të kompleksit Ca+2-kalmodulin do të jetë i ndryshëm.

Kështu, roli i "lajmëtarëve të dytë" për transmetimin e sinjaleve nga hormonet në qelizat e synuara mund të jetë:

nukleotide ciklike (c-AMP dhe c-GMP);

kompleksi "Ca-calmodulin";

diacilglicerol;

inozitol trifosfat.

Mekanizmat për transmetimin e informacionit nga hormonet brenda qelizave të synuara duke përdorur ndërmjetësit e listuar kanë karakteristika të përbashkëta:

një nga fazat e transmetimit të sinjalit është fosforilimi i proteinave;

ndërprerja e aktivizimit ndodh si rezultat i mekanizmave të veçantë të iniciuar nga vetë pjesëmarrësit e procesit - ekzistojnë mekanizma reagimesh negative.

Hormonet janë rregullatorët kryesorë humoralë funksionet fiziologjike organizmi dhe vetitë e tyre, proceset e biosintezës dhe mekanizmat e veprimit janë tashmë të njohura mirë. Hormonet janë substanca shumë specifike në lidhje me qelizat e synuara dhe kanë aktivitet biologjik shumë të lartë.

Si rezultat i ndërveprimit me receptorët në qelizat e synuara, efektet specifike hormonale mund të ndërmjetësohen nga tre mekanizma kryesorë, përkatësisht:

1) ndikim i drejtpërdrejtë në proceset e membranës;

2) sistemet e "lajmëtarëve të dytë" ndërqelizor;

3) veprim në bërthamën e qelizës.

Megjithatë, duhet të kihet parasysh se një hormon mund të veprojë në disa me mekanizma të ndryshëm. Mund të dallohen një sërë hormonesh shpejtë(metabolike) dhe i ngadalshëm(rritje) ndikim. Për shembull, insulina shkakton në muskuj ndryshime të shpejta në transportin dhe metabolizmin e sheqernave dhe aminoacideve dhe ndryshime afatgjata, të ngadalta në sintezën dhe metabolizmin e proteinave.

Për efekte të shpejta, mekanizmi është më tepër aktivizimi i aparatit enzimatik të membranave qelizore, efektet e ngadalta kërkojnë ndërveprimin e gjenomit bërthamor.

2.2.1. Efektet e drejtpërdrejta të membranës

Hormonet mund të kenë një efekt të drejtpërdrejtë në membranat plazmatike të qelizave:

a) ndryshimi i përshkueshmërisë së membranave në jone ose transporti i përbërjeve të caktuara (për shembull, efekti i insulinës në transportin e glukozës dhe aminoacideve përmes membranave);

b) të ndryshojë strukturën e membranës (për shembull, poret e hapura);

c) të ndryshojë aktivitetin e transportuesve (për shembull, duke ndryshuar konformitetin dhe afinitetin e tyre për substancat e transportuara);

d) stimulojnë formimin e "poreve" ose "kanaleve" specifike në membranë;

e) aktivizoni "pompat" specifike të membranës, për shembull, pompën e jodit në qelizat tiroide.

2.2.2. Aktivizimi i lajmëtarëve të dytë ndërqelizor

Efekti biologjik i hormoneve që ndërveprojnë me receptorët e lokalizuar në membranën plazmatike kryhet me ndihmën e substancave të veçanta - transmetuesve dytësorë ose lajmëtarët. Aktualisht dihet se roli i lajmëtarëve mund të luhet nga të paktën, substancat e mëposhtme: adenozinë-3',5'-monofosfat ciklik (cAMP) dhe guanozinë-3',5'-monofosfat ciklik (cGMP), trifosfat inozitol, diacilglicerol, jonet e kalciumit, eikosanoidet dhe disa faktorë të tjerë të natyrës së panjohur.

Puna e c-AMP si mesazher.

C-AMP formohet në qelizë nën ndikimin e enzimës adenilate ciklaza nga molekulat ATP. Prandaj, efekti kryesor i hormonit duhet të synojë ndryshimin e aktivitetit të adenilate ciklazës. Adenilate ciklaza përbëhet nga tre komponentë: një receptor, një proteinë rregulluese dhe një nënnjësi katalitike, të cilat janë të ndara nga njëra-tjetra në gjendje të pastimuluar. Receptori ndodhet në jashtë membranat. Njësia rregullatore përfaqësohet nga një proteinë g dhe ndodhet në sipërfaqe e brendshme membrana plazmatike. Në mungesë të hormonit, ai lidhet me guanosine difosfat (GDP). Kur një hormon vepron në pjesën e receptorit, nën-njësia lidhet me trifosfatin e guanozitit dhe aktivizohet. Roli i hormonit është të zëvendësojë kompleksin g-proteinë-GDP me kompleksin g-proteinë-GTP. Si rezultat, përmbajtja e c-AMP rritet. C-AMP që rezulton aktivizon kinazat e proteinave. Çdo molekulë e protein-kinazës përbëhet nga dy nënnjësi rregullatore dhe dy katalitike. CAMP shkakton disociim të nën-njësive të kinazës së proteinave, nën-njësitë katalitike të lira janë në gjendje të fosforilojnë substrate proteinike specifike, duke realizuar kështu efektet ndërqelizore të hormoneve. (Tabela 4).

Tabela 3

Hormonet, efektet e të cilave në inde ndërmjetësohen nga cAMP

Pra: hormon + receptor ® aktivizimi i adenilate ciklazës ® aktivizimi i protein kinase ® fosforilimi i proteinës → efektet ndërqelizore të hormonit.

GMP ciklike (cGMP)

CAMP formohet për shkak të aktivizimit të njësisë katalitike të membranës, guanilciklazës. Ndryshe nga adenilate ciklaza, guanil ciklaza funksionon njëkohësisht si një receptor dhe një njësi katalitike. Shembuj të hormoneve që ndërveprojnë drejtpërdrejt me guanilciklazën e membranës dhe ndërmjetësojnë efektet e tyre përmes cGMP janë peptidet natriuretike atriale dhe oksidi nitrik.

Fosfoinozitidet

Kur një hormon lidhet me një receptor membranor, një sistem i lajmëtarëve të dytë të formuar nga fosfolipidet e membranës mund të aktivizohet. Receptori, në raste të tilla, është në një kompleks me proteinën G dhe kur receptori ndërvepron me hormonin, aktivizohet enzima e membranës (fosfolipaza C). Duke vepruar në fosfolipidet e membranës, përkatësisht fosfatidilinositol-4,5-bifosfat (PIP 2), kjo enzimë çon në formimin inozitol trifosfat(NËSE 3) dhe diacilglicerol(DAG) (Fig. 5). Këto komponime më pas veprojnë si lajmëtarë të dytë, duke ndikuar në nivelet ndërqelizore të kalciumit.

Oriz. 5. Një shembull i aktivizimit të fosfolipazës membranore nga një hormon.

Lidhja e një hormoni me receptorin e tij membranor mund të çojë në aktivizimin e fosfolipazës C (PLS) të membranës, nën veprimin e së cilës nga fosfaimdilinositol difosfati (PIP 2) formohen inozitol trifosfati (IP 3) dhe diacilgliceroli (DAG). IP3 rrit lëvizjen e joneve të kalciumit nga rezervat ndërqelizore në citoplazmë dhe DAG aktivizon protein kinazën C (PKC).

Kalciumi, i cili mobilizohet nga rezervat e ndjeshme ndaj IF3, stimulon lirimin e tij nga rezervat e tjera (të pandjeshme ndaj IF3) ndërqelizore, si rezultat i së cilës një "valë" e këtij joni përhapet shpejt në të gjithë citoplazmën. Një rritje në nivelin e kalciumit në citoplazmë nënkupton shfaqjen e një ndërmjetësi tjetër ndërqelizor, pasi jonet e kalciumit kanë efekte të shumta në proceset metabolike.

IP 3 prodhon forma të tjera të ndryshme të fosforiluara të inozitolit, shumica e të cilave janë joaktive, megjithëse disa mund të përmirësojnë efektet ndërqelizore të IP 3.

FIF 2 gjithashtu prodhon diacilglicerol(DAG), i cili aktivizon enzimën e membranës proteinë kinazë C (PKC). Kjo enzimë fosforilon proteinat ndërqelizore, të cilat më pas mund të ndikojnë në procese të ndryshme metabolike (si në citoplazmë ashtu edhe në bërthamë), duke shkaktuar shfaqjen e efekteve hormonale. Aktivizimi i PKC nën ndikimin e DAG gjithashtu mund të përmirësojë punën e pompës së kalciumit në membranën qelizore, e cila siguron rivendosjen e nivelit fillestar të kalciumit në citoplazmë.

Lajmëtari janë jonet e kalciumit.

Procesi i aktivizimit të protein-kinazave shoqërohet gjithashtu me ndërveprimin e joneve të kalciumit me proteinën rregulluese të qelizave - kalmodulin. Në mënyrë tipike, kalmodulin është në një gjendje joaktive dhe për këtë arsye nuk është në gjendje të ushtrojë efektin e saj rregullues mbi enzimat. Në prani të kalciumit, kalmodulin aktivizohet, duke rezultuar në aktivizimin e protein kinazave, e cila më pas çon në fosforilimin e proteinave.

Roli i hormonit në në këtë rast konsiston në ndryshimin e përshkueshmërisë së membranës qelizore për jonet e kalciumit ose për shkak të çlirimit të joneve të lira të kalciumit nga brendaqelizor

depo (Fig. 5).

Niveli i rritur Kalciumi ndërqelizor eliminohet duke stimuluar pompën e kalciumit, e cila "pompon" kalciumin e lirë në lëngun ndërqelizor, duke ulur nivelin e tij në qelizë, si rezultat i të cilit kalmodulina bëhet joaktive dhe gjendja e pushimit funksional rikthehet në qelizë.

Pra: hormoni + receptori ® rrit nivelin e kalciumit në qelizë ® aktivizimi i kalmodulin ® aktivizimi i protein kinase ® fosforilimi i proteinës rregulluese ® efekt fiziologjik.

Lajmëtarë të tjerë.

Ndërmjetësuesit veprim hormonal mund të jetë edhe acid arachidonic. Ndërveprimi i hormonit me receptorin nxit shkatërrimin e fosfolipideve të membranës dhe rritjen e formimit të acidit arachidonic dhe prostaglandinave, të cilat ndërmjetësojnë efektin hormonal.

Sinteza e prostaglandinave kalon përmes formimit të produkteve të ndërmjetme të paqëndrueshme - endoperoksideve, të cilat shërbejnë si pararendës të substancave të tjera biologjike. komponimet aktive– tromboksane. Molekula të tjera aktive, prostaciklinat, formohen gjithashtu nga endoperoksidet.

Acidi arakidonik është gjithashtu një pararendës i një grupi tjetër të përbërjeve aktive - leukotrieneve, të cilat sintetizohen në leukocitet e gjakut. Ndryshe nga prostaglandinat dhe tromboksanet, të cilat veprojnë kryesisht si lajmëtarë ndërqelizor, leukotrienet dhe prostaciklina çlirohen nga qelizat në gjak dhe mund të konsiderohen hormone.

2.2.3. Veprimi në bërthamën e qelizës

Për shumicën e gjeneve, e rregulluar nga hormonet, karakterizuar nga prania e sekuencave nukleotide që veprojnë si elementë lidhës hormonalë. Si rezultat i lidhjes së hormonit me ADN-në e synuar, procesi i transkriptimit ndryshon dhe, në fund të fundit, sintetizohet molekula e dëshiruar e proteinës. Mund të ndodhë gjithashtu shtypja transkriptuese.

Ekzistojnë dy faza në procesin e sintezës së proteinave që mund të ndikohen nga hormonet:

Transkriptimi i kodit nga ADN në ARN;

Përkthimi i kodit të mRNA gjatë sintezës së proteinave në ribozome.

Hormonet tiroide dhe steroide kortizoli dhe estrogjenet stimulojnë sintezën e proteinave në fazën e transkriptimit. Hormonet e tjera që stimulojnë sintezën e proteinave në qelizë ndikojnë në sintezën e proteinave në fazën e përkthimit.