Регулиране на жизнените функции на тялото. Хормони. Класификация и механизъм на действие на хормоните

Промените в транспорта на вода и йони в бъбречните тубули възникват под въздействието на нервни стимули или хормони. Същността на разнообразните ефекти на тези вещества може да се сведе до два основни метода на вътреклетъчни реакции. Пример за едно е действието на алдостерона, другото е ADH. Алдостеронът, веднъж въведен в кръвта, повишава реабсорбцията на натрий след доста дълъг период от време латентен период, равно на 45-120 минути.

Този хормон навлиза в клетката през перитубулната плазмена мембрана и се свързва със стереоспецифичен протеин в цитоплазмата. Този процес отнема 30-45 минути, след което комплексът алдостерон-рецептор се прехвърля в ядрото и взаимодейства с акцепторните области на ядрения хроматин. Това предизвиква генна транскрипция - активирането на участък от ДНК насърчава синтеза на информационна РНК, която се придвижва от ядрото към цитоплазмата и стимулира синтеза на нов протеин в рибозомите. Относителното му молекулно тегло е около 12 000. Съществуват редица хипотези за точката на приложение в клетката на този протеин и механизма, чрез който увеличава транспорта на натрий.

Една хипотеза е, че този протеин е компонент на транспортер или пермеаза, улесняващ навлизането на натрий в клетката през апикалната мембрана. Друга хипотеза отдава водещо значение на активирането на помпата – Na, K-ATPase. И накрая, според метаболитната хипотеза, този протеин служи като компонент на системата за енергиен метаболизъм на клетката; той подобрява митохондриалния синтез на АТФ. Предполага се също, че този протеин може да действа не върху един, а върху два компонента на системата - проникването и активното отстраняване на натрий от клетката, което автоматично увеличава консумацията на енергия и води до увеличаване на образуването на АТФ. Има доста задълбочено проучване на механизма на действие на алдостерона съществено значениеза клиниката стават ясни начинът на действие, причината за дългия латентен период и същността на влиянието на диуретиците - опиронолактони - конкурентни антагонисти на алдостерона (верошпирон, алдактон). Тези вещества инхибират свързването на алдостерон с рецепторни протеини, разположени в цитоплазмата и ядрото.

Установено е, че основното място на действие на алдостерона в нефрона са най-крайните участъци на дисталния извит тубул и първични отделениясъбирателни канали. Спиронолактоните също действат в същите тези клетки. Горните данни за механизма на клетъчното влияние на алдостерона се отнасят само до неговия ефект върху реабсорбцията на натрий; Индуцираното от хормоните повишаване на калиевата секреция не се медиира от генетичния апарат на клетката.

За ADH е характерен различен механизъм на вътреклетъчно действие.

На външна повърхностРецепторният протеин за ADH е локализиран в базалната плазмена мембрана на клетките на събирателния канал. Композитен елементмембранен рецептор е ензимът аденилат циклаза, който при активиране на рецептора катализира вътреобразуване на мембрана на cAMP 3´, 5´-AMP от ATP. Точният механизъм на всички последващи етапи на действие на това вещество в клетката на събирателния канал все още не е ясен.

Известно е, че 3,5"-AMP активира преноса на високоенергиен фосфат с помощта на ензима протеин фосфаза на серията или треонин протеин фосфатаза. Този ензим се намира от вътрешната страна на апикалната мембрана на клетката. Тези реакции в крайна сметка причиняват увеличаване на пропускливостта на тръбната стена за вода. 3´,5"-AMP, който индуцира цялата последователност от вътреклетъчни реакции, се превръща във физиологично неактивен 5"-AMP с помощта на ензима цикличен нуклеотид фосфодиестераза.

Показателно е, че инхибиторът на този ензим е веществото теофилин, което много често се използва в клиниката. Подобна последователност от вътреклетъчни реакции е характерна за действието на катехоламините и редица пептидни хормони, като PG, върху нефроновата клетка. Разликата е в специфичността на рецептора, разположен от външната страна на базалната плазмена мембрана, и друга крайна връзка във вътреклетъчните реакции, инициирани от 3,5"-AMP.

Пътищата за реабсорбция на вода все още са предмет на дебат. Според една хипотеза крайният етап от действието на 3,5"-AMP е повишаване на пропускливостта за вода на апикалната плазмена мембрана и водата, преминавайки през клетката, се движи по осмотичния градиент в междуклетъчната течност и кръвта . Според друга хипотеза, под въздействието на АДХ с участието на 3,5"-АМР, възниква секреция на хиалуронидаза. A.G. Ginetsinsky (1963) смята, че този ензим, деполимеризирайки гликозаминогликаните на междуклетъчното вещество, повишава пропускливостта на мембраната за вода.

Подходите към серията, описани по-горе патологични състояниянаправи възможно идентифицирането на тяхното значително значение за разбирането на патогенезата на нефрогенен безвкусен диабет, нарушена концентрационна способност на бъбреците при хронична бъбречна недостатъчност и др. По този начин, при една от формите на нефрогенен безвкусен диабет, намаляване на секрецията на хиалуронидаза и установено е образуването на 3", 5"-AMP под въздействието на ADH.

Клинична нефрология

редактиран от ЯЖТЕ. Тареева

Има три възможни вариантимеханизъм на действие на хормоните.

Мембранен или локален механизъм- се крие във факта, че хормонът на мястото на свързване с клетъчната мембрана променя своята пропускливост към метаболити, например глюкоза, аминокиселини и някои йони. Доставянето на глюкоза и аминокиселини от своя страна влияе на биохимичните процеси в клетката, а промените в разпределението на йони от двете страни на мембраната влияят на електрическия потенциал и функцията на клетките. Мембранният тип хормонално действие рядко се среща в изолирана форма. Например, инсулинът има както мембранен (предизвиква локални промени в транспорта на йони, глюкоза и аминокиселини), така и мембранно-вътреклетъчен тип действие.

Мембранно-вътреклетъченвидът на действие (или непряко) е характерен за хормони, които не проникват в клетката и следователно влияят върху метаболизма чрез вътреклетъчен химически пратеник, който е оторизираният представител на хормона вътре в клетката. Хормонът засяга функцията чрез мембранните рецептори сигнални системи(обикновено това са ензими), които задействат образуването или навлизането на вътреклетъчни медиатори. А последните от своя страна влияят на активността и количеството на различни ензими и по този начин променят метаболизма в клетката.

Цитозолен механизъмдействието е характерно за липофилните хормони, които са в състояние да проникнат през липидния слой на мембраната в клетката, където влизат в комплекс с цитозолни рецептори. Този комплекс регулира броя на ензимите в клетката, като селективно влияе върху активността на гените на ядрената хромозома и по този начин променя метаболизма и функциите на клетката. Този тип хормонално действие се нарича директно, за разлика от мембранно-вътреклетъчното действие, когато хормонът регулира метаболизма само индиректно, чрез вътреклетъчни посредници.

Хормони на щитовидната и паращитовидните жлези

Хормони щитовидната жлеза

Щитовидната жлеза отделя две групи хормони: различно влияниевърху метаболизма. Първата група са йодотиронините: тироксин и трийодтиронин. Тези хормони регулират енергиен метаболизъми влияят върху деленето и диференциацията на клетките, определящи развитието на организма. Йодтиронините действат върху много тъкани на тялото, но в в най-голяма степенвърху тъканите на черния дроб, сърцето, бъбреците, скелетни мускулии в по-малка степен върху мастната и нервната тъкан.

При хиперфункция на щитовидната жлеза (хипертиреоидизъм) се наблюдава прекомерно образуване на йодтиронини. Характерна особеносттиреотоксикозата е ускорено разграждане на въглехидрати и мазнини (мобилизирани от мастните депа). Бързото изгаряне на мастни киселини, глицерол и продукти от гликолиза изисква голяма консумация на кислород. Митохондриите се увеличават по размер, набъбват и формата им се променя. Поради това тиреотоксикозата понякога се нарича "митохондриална болест". Външно хипертиреоидизмът се проявява под формата на следните симптоми: повишен основен метаболизъм, повишена телесна температура (повишено производство на топлина), загуба на тегло, тежка тахикардия, повишена нервна възбудимост, изпъкнали очи и др. Тези нарушения могат да бъдат облекчени или чрез хирургично отстраняване на част от щитовидната жлеза или с помощта на лекарства, които потискат нейната дейност.

При хипофункция (хипотиреоидизъм) на щитовидната жлеза има недостиг на йодтиронини. Хипотиреоидизъм в началото детствонаречен кретинизъм или микседем при деца, а при възрастни просто микседем. Кретинизмът се характеризира с изразени физически и умствена изостаналост. Това се обяснява с намаляване на ефекта на йодотиронините върху клетъчното делене и диференциация, което води до бавен и необичаен растеж костна тъкан, нарушена диференциация на неврони. При възрастни микседемът се проявява в намаляване на основния метаболизъм и телесната температура, нарушение на паметта и нарушена кожата(сухота, лющене) и др. В тъканите на тялото се намалява метаболизма на въглехидратите и мазнините и всички енергийни процеси. Хипотиреоидизмът се елиминира чрез лечение с йодотиронинови лекарства.

Втората група включва калциотонин (протеин с молекулно тегло 30 000), той регулира фосфорно-калциев метаболизъм, неговото действие е обсъдено по-долу.

4 основни системи за регулиране на метаболизма: Централна нервна система(поради предаване на сигнал чрез нервни импулсии невротрансмитери); Ендокринна система(с помощта на хормони, които се синтезират в жлезите и се транспортират до целевите клетки (на фиг. А); Паракринни и автокринни системи (с участието на сигнални молекули, секретирани от клетките в междуклетъчното пространство - ейкозаноиди, хистамини, стомашно-чревни хормони, цитокини) (на фиг. B и C); Имунната система(чрез специфични протеини - антитела, Т-рецептори, протеини на хистосъвместимия комплекс.) Всички нива на регулация са интегрирани и действат като едно цяло.

Ендокринната система регулира метаболизма чрез хормони. Хормони (старогръцки ὁρμάω - възбуждам, насърчавам) - - биологично активни органични съединения, които се произвеждат в малки количества в жлезите с вътрешна секреция, осъществяват хуморална регулация на метаболизма и имат различна химична структура.

Класическите хормони имат редица характеристики: Далечност на действие - синтез в жлезите с вътрешна секреция и регулация на отдалечени тъкани Избирателност на действие Стриктна специфичност на действие Кратка продължителност на действие Те действат в много ниски концентрации, под контрола на централната нервна система и регулирането на тяхното действие се извършва в повечето случаи според вида обратна връзкаДейства индиректно чрез протеинови рецептори и ензимни системи

Организация на неврохормоналната регулация Съществува строга йерархия или подчинение на хормоните. Поддържането на нивата на хормоните в тялото в повечето случаи осигурява механизъм за отрицателна обратна връзка.

Регулиране на нивата на хормоните в тялото Промяната на концентрацията на метаболитите в целевите клетки чрез механизъм на отрицателна обратна връзка потиска синтеза на хормони, действайки или върху ендокринни жлези, или към хипоталамуса. Има жлези с вътрешна секреция, за които няма регулация от тропни хормони - двойка щитовидната жлеза, надбъбречна медула, ренин-алдостеронова система и панкреас. Те се контролират от нервни влияния или концентрация определени веществав кръвта.

Класификация на хормоните по биологични функции; по механизъм на действие; от химическа структура; Има 4 групи: 1. Протеин-пептид 2. Хормони, получени от аминокиселини 3. Стероидни хормони 4. Ейкозаноиди

1. Белтъчно - пептидни хормони Хормони на хипоталамуса; хормони на хипофизата; хормони на панкреаса - инсулин, глюкагон; хормони на щитовидната жлеза и паращитовидни жлези– съответно калцитонин и паратироиден хормон. Те се произвеждат главно чрез насочена протеолиза. Хормоните имат кратък живот и имат от 3 до 250 AMK остатъка.

Основният анаболен хормон е инсулинът, главният катаболен хормон е глюкагонът.

Някои представители на протеиново-пептидните хормони: тиреолиберин (pyroglu-his-pro-NN HH 22), инсулин и соматостатин.

2. Хормоните са производни на аминокиселините Те са производни на аминокиселината тирозин. Те включват хормоните на щитовидната жлеза - трийодтиронин (II 33) и тироксин (II 44), както и адреналин и норепинефрин - катехоламини.

3. Хормони от стероидна природа Синтезирани от холестерол (на фиг.) Хормони на надбъбречната кора - кортикостероиди (кортизол, кортикостерон) Хормони на надбъбречната кора - минералокортикоиди (андостерон) Полови хормони: андрогени (19 "С") и естрогени (18 "° С" )

Ейкозаноиди Предшественикът на всички ейкозаноиди е арахидоновата киселина. Делят се на 3 групи - простагландини, левкотриени, тромбоксани. Ейказоноидите са медиатори (локални хормони) - широко разпространена група сигнални вещества, които се образуват в почти всички клетки на тялото и имат малък спектър на действие. По това те се различават от класическите хормони, синтезирани в специални клетки на жлезите с вътрешна секреция. .

Характеристика различни групиейказоноиди Простагландини (Pg) - синтезират се в почти всички клетки, с изключение на еритроцитите и лимфоцитите. Различават се следните видове простагландини: A, B, C, D, E, F. Функциите на простагландините се свеждат до промяна на тонуса на гладката мускулатура на бронхите, пикочно-половата и съдови системи, стомашно-чревния тракт, докато посоката на промените варира в зависимост от вида на простагландините и състоянията. Те също влияят на телесната температура. Простациклините са подвид на простагландините (Pg I), но освен това имат специална функция - инхибират агрегацията на тромбоцитите и причиняват вазодилатация. Особено активно се синтезират в ендотела на съдовете на миокарда, матката и стомашната лигавица. .

Тромбоксани и левкотриени Тромбоксаните (Tx) се образуват в тромбоцитите, стимулират тяхната агрегация и предизвикват свиване на малките съдове. Левкотриените (Lt) се синтезират активно в левкоцитите, в клетките на белите дробове, далака, мозъка и сърцето. Има 6 вида левкотриени: A, B, C, D, E, F. В левкоцитите те стимулират мотилитета, хемотаксиса и миграцията на клетките към мястото на възпалението. Те също предизвикват свиване на бронхиалната мускулатура в дози 100-1000 пъти по-малки от хистамина.

Взаимодействие на хормони с рецептори на клетки-мишени За да прояви биологична активност, свързването на хормоните с рецепторите трябва да доведе до образуването на сигнал, който предизвиква биологичен отговор. Например: щитовидната жлеза е мишена за тиротропина, под влиянието на който се увеличава броят на ацинарните клетки и се увеличава скоростта на синтеза на тиреоидни хормони. Прицелните клетки разграничават съответния хормон поради наличието на съответния рецептор.

Обща характеристика на рецепторите Рецепторите могат да бъдат разположени: - на повърхността клетъчната мембрана- вътре в клетката - в цитозола или в ядрото. Рецепторите са протеини, които могат да се състоят от няколко домена. Мембранните рецептори имат хормонално разпознаващ и свързващ домен, трансмембранен и цитоплазмен домен. Вътреклетъчни (ядрени) – свързващи хормони домейни, ДНК и протеинови свързващи домейни, които регулират трансдукцията.

Основните етапи на предаване на хормонален сигнал: чрез мембранни (хидрофобни) и вътреклетъчни (хидрофилни) рецептори. Това са бързите и бавните начини.

Хормоналният сигнал променя скоростта на метаболитните процеси чрез: - промяна на активността на ензимите - промяна на броя на ензимите. Според механизма на действие хормоните се разграничават: - взаимодействащи с мембранните рецептори (пептидни хормони, адреналин, ейкозаноиди) и - взаимодействащи с вътреклетъчните рецептори (стероидни и тиреоидни хормони)

Предаването на хормонални сигнали чрез вътреклетъчни рецептори за стероидни хормони (адренокортикални хормони и полови хормони), хормони на щитовидната жлеза (Т 3 и Т 4). Бавен тип предаване.

Предаване на хормонален сигнал през мембранни рецептори Предаването на информация от първичния пратеник на хормона става през рецептора. Рецепторите трансформират този сигнал в промяна в концентрацията на вторични посланици, наречени вторични посланици. Свързването на рецептора с ефекторната система се осъществява чрез GG протеина. Общ механизъм, чрез който се реализират биологични ефекти е процесът на “фосфорилиране – дефосфорилиране на ензимите.” Съществуват различни механизми за предаване на хормонални сигнали през мембранните рецептори – аденилат циклаза, гуанилат циклаза, инозитол фосфатни системи и др.

Сигналът от хормона се трансформира в промяна в концентрацията на вторични носители - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NO.

Най-разпространената система за предаване на хормонални сигнали през мембранните рецептори е аденилатциклазната система. Комплексът хормон-рецептор е свързан с G протеин, който има 3 субединици (α, β и γ). В отсъствието на хормона, α субединицата се свързва с GTP и аденилат циклаза. Комплексът хормон-рецептор води до разцепването на βγ димера от α GTP. α субединицата на GTP активира аденилат циклазата, която катализира образуването на цикличен AMP (c. AMP). ° С. AMP активира протеин киназа А (PKA), която фосфорилира ензими, които променят скоростта на метаболитните процеси. Протеинкиназите се класифицират като A, B, C и т.н.

Адреналинът и глюкагонът, чрез аденилатциклазната хормонална система за предаване на сигнала, активират хормонозависимата адипоцитна TAG липаза. Възниква при стрес на организма (гладуване, продължителна мускулна работа, охлаждане). Инсулинът блокира този процес. Протеин киназа А фосфорилира TAG липаза и я активира. TAG липазата разцепва мастни киселини от триацилглицероли, за да образува глицерол. Мастна киселинаокисляват и осигуряват на тялото енергия.

Предаване на сигнал от адренергичните рецептори. AC – аденилат циклаза, Pk. А – протеин киназа А, Pk. C – протеин киназа C, Fl. C – фосфолипаза C, Fl. A 2 – фосфолипаза A 2, Fl. D – фосфолипаза D, PC – фосфатидилхолин, PL – фосфолипиди, FA – фосфатидна киселина, Ach. K – арахидонова киселина, PIP 2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландини, LT – левкотриени.

Адренергичните рецептори от всички видове осъществяват своето действие чрез Gs протеини. α-субединиците на този протеин активират аденилатциклазата, която осигурява синтеза на c в клетката. AMP от ATP и активиране на c. AMP-зависима протеин киназа А. ββ γ-субединица на Gs протеина активира L-тип Са 2+ канали и макси-К+ канали. Под влияние на c. AMP-зависимата протеин киназа А фосфорилира киназата на леката верига на миозина и тя става неактивна, неспособна да фосфорилира леките вериги на миозина. Процесът на фосфорилиране на леките вериги спира и гладкомускулната клетка се отпуска.

Отличени бяха американските учени Робърт Лефковиц и Браян Кобилка Нобелова наградапрез 2012 г. за разбиране на механизмите на взаимодействие на адреналиновите рецептори с G-протеините. Взаимодействие на бета-2 рецептора (посочен в синьо) с G-протеини (посочен в зелено). Рецепторите, свързани с G протеин, са много красиви, ако считаме архитектурните молекулярни възли на клетката за шедьоври на природата. Те се наричат ​​„полуспирални“, защото са спираловидно опаковани в клетъчната мембрана по начин на змия на коледно дърво и я „пробиват“ седем пъти, излагайки на повърхността „опашка“, която е способна да приема сигнал и да предава конформационни промени в цялата молекула.

G протеините са семейство протеини, които принадлежат към GTPases и функционират като посредници във вътреклетъчните сигнални каскади. G протеините са наречени така, защото в своя сигнален механизъм те използват заместването на GDP ( Син цвят) към GTF ( зелен цвят) като молекулярен функционален „превключвател“ за регулиране на клетъчните процеси.

G протеините се разделят на две основни групи - хетеротримерни ("големи") и "малки". Хетеротримерните G протеини са протеини с кватернерна структура, състояща се от три субединици: алфа (α), бета (β) и гама (γ). Малките G протеини са протеини от една полипептидна верига, те имат молекулно тегло 20-25 к. Да, и те принадлежат към суперсемейството Ras на малки GTPases. Тяхната единична полипептидна верига е хомоложна на α субединицата на хетеротримерните G протеини. И двете групи G протеини участват във вътреклетъчното сигнализиране.

Цикличният аденозин монофосфат (цикличен AMP, c. AMP, c. AMP) е производно на АТФ, което действа като вторичен пратеник в тялото, използван за вътреклетъчното разпределение на сигнали на определени хормони (например глюкагон или адреналин), които не могат да преминат през клетъчната мембрана. .

Всяка от системите за предаване на хормонален сигнал отговаря на определен клас протеин кинази.Активността на протеин киназите тип А се регулира от c. AMP, протеин киназа G - c. GMF. Ca 2+ - калмодулин-зависимите протеин кинази се контролират от концентрацията на CA 2+. Тип С протеин кинази се регулират от DAG. Повишаването на нивото на който и да е втори месинджър води до активиране на определен клас протеин кинази. Понякога мембранна рецепторна субединица може да има ензимна активност. Например: инсулинов рецептор тирозин протеин киназа, чиято активност се регулира от хормона.

Действието на инсулина върху таргетните клетки започва след като се свърже с мембранните рецептори, а вътреклетъчният домен на рецептора има тирозин киназна активност. Тирозин киназата задейства фосфорилирането на вътреклетъчните протеини. Полученото автофосфорилиране на рецептора води до повишаване на първичния сигнал. Комплексът на инсулиновия рецептор може да причини активиране на фосфолипаза С, образуване на вторични посредници инозитол трифосфат и диацилглицерол, активиране на протеин киназа С, инхибиране на c. AMF. Участието на няколко вторични системи за съобщения обяснява разнообразието и разликите в ефектите на инсулина в различните тъкани.

Друга система е гуанилат циклазната месинджър система. Цитоплазменият домен на рецептора има активност на гуанилат циклаза (хем-съдържащ ензим). Молекули c. GTP може да активира йонни канали или протеин киназа GG, които фосфорилират ензими. ° С. GMP контролира обмена на вода и йонния транспорт в бъбреците и червата и служи като сигнал за релаксация в сърдечния мускул.

Инозитол фосфатна система. Свързването на хормон с рецептор причинява промяна в конформацията на рецептора. Настъпва дисоциация на G-G протеина и GDP се заменя с GTP. Отделената α-субединица, свързана с GTP молекулата, придобива афинитет към фосфолипаза С. Под действието на фосфолипаза-С мембранният липиден фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP 2) се хидролизира и инозитол-1,4,5- образува се трифосфат (IP 3)) и диацилглицерол (DAG). DAG участва в активирането на ензима протеин киназа С (PKC). Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP 3) се свързва със специфични центрове на Ca 2+ канала на ER мембраната, което води до промяна в конформацията на протеина и отваряне на канала - Ca 2+ навлиза в цитозола. При липса на IF в цитозола, канал 3 е затворен.

Според механизма на действие хормоните се делят на два основни вида. Първият е протеинови и пептидни хормони, катехоламини и хормоноиди. Тяхната молекула, приближавайки се до прицелната клетка, се свързва с протеиновите рецепторни молекули на външната плазмена мембрана, след което с помощта на медиатори (c AMP, c GMP, простагландини, Ca2+) влияе върху ензимните системи на прицелната клетка и метаболизма в него. Вторият тип хормони включва стероидни хормони и някои хормони на щитовидната жлеза. Тяхната молекула лесно прониква дълбоко в прицелната клетка през порите на мембраната; взаимодейства с молекули на гликопротеинови рецептори, локализирани в цитозола, митохондриите върху ядрената мембрана, засягайки целия клетъчен метаболизъм и главно процесите на транскрипция.

Механизми на действие на хормоните върху прицелните клетки.

В зависимост от структурата на хормона има два вида взаимодействие. Ако молекулата на хормона е липофилна (например стероидни хормони), тогава тя може да проникне в липидния слой външна мембранаприцелни клетки. Ако молекулата е голяма или полярна, тогава проникването й в клетката е невъзможно. Следователно, за липофилните хормони рецепторите са разположени вътре в прицелните клетки, а за хидрофилните хормони рецепторите са разположени във външната мембрана.

За да се получи клетъчен отговор на хормонален сигнал в случай на хидрофилни молекули, той действа вътреклетъчен механизъмпредаване на сигнал. Това се случва с участието на вещества, наречени вторични посланици. Хормоналните молекули са много разнообразни по форма, но „вторичните пратеници“ не са.

Надеждността на предаването на сигнала се осигурява от много високия афинитет на хормона към неговия рецепторен протеин.

Кои са посредниците, които участват във вътреклетъчното предаване на хуморални сигнали?

Това са циклични нуклеотиди (cAMP и cGMP), инозитол трифосфат, калций-свързващ протеин - калмодулин, калциеви йони, ензими, участващи в синтеза на циклични нуклеотиди, както и протеин кинази - ензими за фосфорилиране на протеини. Всички тези вещества участват в регулирането на активността на отделните ензимни системи в целевите клетки.

Нека разгледаме по-подробно механизмите на действие на хормоните и вътреклетъчните медиатори.

Има два основни начина за предаване на сигнал към целевите клетки от сигнални молекули с мембранен механизъм на действие:

системи аденилат циклаза (или гуанилат циклаза);

фосфоинозитиден механизъм.

Преди да разберем ролята на циклазната система в механизма на действие на хормоните, нека разгледаме дефиницията на тази система. Циклазната система е система, състояща се от аденозин циклофосфат, аденилатциклаза и фосфодиестераза, съдържащи се в клетката, която регулира пропускливостта на клетъчните мембрани, участва в регулирането на много метаболитни процеси на жива клетка и медиира действието на някои хормони. Тоест ролята на циклазната система е, че те са втори посредници в механизма на действие на хормоните.

Системата аденилат циклаза - сАМР.Мембранният ензим аденилат циклаза може да се намери в две форми – активирана и неактивирана. Активирането на аденилатциклазата става под въздействието на хормон-рецепторен комплекс, образуването на който води до свързване на гуанил нуклеотид (GTP) със специален регулаторен стимулиращ протеин (GS протеин), след което GS протеинът предизвиква добавянето на магнезий за аденилатциклаза и нейното активиране. Така действат хормоните, активиращи аденилатциклазата: глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопресин, гонадотропин и др. Някои хормони, напротив, потискат аденилатциклазата (соматостатин, ангиотензин-Р и др.).

Под въздействието на аденилатциклазата, cAMP се синтезира от АТФ, което води до активиране на протеин кинази в клетъчната цитоплазма, които осигуряват фосфорилирането на множество вътреклетъчни протеини. Това променя пропускливостта на мембраните, т.е. причинява метаболитни и съответно функционални промени, характерни за хормона. Вътреклетъчните ефекти на сАМР също се проявяват в тяхното влияние върху процесите на пролиферация, диференциация и достъпността на мембранните рецепторни протеини към хормоналните молекули.

Система "Гванилат циклаза - cGMP".Активирането на мембранната гуанилатциклаза не се осъществява под прякото въздействие на хормон-рецепторния комплекс, а индиректно чрез йонизиран калций и окислителни мембранни системи. Така реализира своите ефекти предсърдният натриуретичен хормон - атриопептид, тъканен хормон съдова стена. В повечето тъкани биохимичните и физиологичните ефекти на cAMP и cGMP са противоположни. Примерите включват стимулиране на сърдечните контракции под въздействието на сАМР и тяхното инхибиране от cGMP, стимулиране на контракциите на гладките мускули на червата от cGMP и инхибиране на сАМР.

В допълнение към системите аденилат циклаза или гуанилат циклаза, съществува и механизъм за предаване на информация в клетката-мишена с участието на калциеви йони и инозитол трифосфат.

Инозитол трифосфате вещество, което е производно на сложен липид - инозитол фосфатид. Образува се в резултат на действието на специален ензим - фосфолипаза "С", който се активира в резултат на конформационни промени във вътреклетъчния домен на мембранния рецепторен протеин.

Този ензим хидролизира фосфоестерната връзка в молекулата на фосфатидил-инозитол 4,5-бисфосфат, за да образува диацилглицерол и инозитол трифосфат.

Известно е, че образуването на диацилглицерол и инозитол трифосфат води до повишаване на концентрацията на йонизиран калций вътре в клетката. Това води до активиране на много калций-зависими протеини вътре в клетката, включително активиране на различни протеин кинази. И тук, както при активирането на аденилатциклазната система, един от етапите на предаване на сигнала вътре в клетката е протеиновото фосфорилиране, което води до физиологичен отговор на клетката към действието на хормона.

Специален калций-свързващ протеин, калмодулин, участва в фосфоинозитидния сигнален механизъм в таргетната клетка. Това е протеин с ниско молекулно тегло (17 kDa), 30% състоящ се от отрицателно заредени аминокиселини (Glu, Asp) и следователно способен активно да свързва Ca+2. Една молекула на калмодулин има 4 места за свързване на калций. След взаимодействие с Ca+2 настъпват конформационни промени в молекулата на калмодулина и комплексът “Ca+2-calmodulin” става способен да регулира активността (алостерично инхибира или активира) много ензими - аденилатциклаза, фосфодиестераза, Ca+2,Mg+ 2-АТФаза и различни протеин кинази.

В различни клетки, когато комплексът Са+2-калмодулин действа върху изоензими на същия ензим (например аденилат циклаза различни видове) в някои случаи се наблюдава активиране, а в други се наблюдава инхибиране на реакцията на образуване на сАМР. Тези различни ефекти възникват, защото алостеричните центрове на изоензимите могат да включват различни аминокиселинни радикали и техният отговор на действието на Са+2-калмодулиновия комплекс ще бъде различен.

По този начин ролята на „вторите пратеници“ за предаване на сигнали от хормони в целевите клетки може да бъде:

циклични нуклеотиди (c-AMP и c-GMP);

комплекс "Ca-калмодулин";

диацилглицерол;

инозитол трифосфат.

Механизмите за предаване на информация от хормони вътре в целевите клетки, използвайки изброените посредници, имат общи характеристики:

един от етапите на предаване на сигнала е протеиновото фосфорилиране;

прекратяването на активирането става в резултат на специални механизми, инициирани от самите участници в процеса - съществуват механизми за отрицателна обратна връзка.

Хормоните са основните хуморални регулатори физиологични функцииорганизъм и техните свойства, процеси на биосинтеза и механизми на действие вече са добре известни. Хормоните са силно специфични вещества по отношение на целевите клетки и имат много висока биологична активност.

В резултат на взаимодействие с рецепторите в прицелните клетки специфичните хормонални ефекти могат да бъдат медиирани от три основни механизма, а именно:

1) пряко влияние върху мембранните процеси;

2) системи от вътреклетъчни „втори пратеници“;

3) действие върху клетъчното ядро.

Трябва обаче да се има предвид, че един хормон може да действа върху няколко по различни механизми. Могат да се разграничат редица хормони бърз(метаболитен) и бавен(растеж) въздействие. Например, инсулинът причинява в мускулите бързи променив транспорта и метаболизма на захари и аминокиселини и дългосрочни, бавни промени в синтеза и метаболизма на протеините.

За бързи ефекти механизмът е по-скоро активиране на ензимния апарат на клетъчните мембрани; бавните ефекти изискват взаимодействието на ядрения геном.

2.2.1. Директни мембранни ефекти

Хормоните могат да имат пряк ефект върху плазмените мембрани на клетките:

а) промяна на пропускливостта на мембраните към йони или транспортирането на определени съединения (например ефектът на инсулина върху транспортирането на глюкоза и аминокиселини през мембраните);

б) промяна на структурата на мембраната (например отворени пори);

в) промяна на активността на носителите (например чрез промяна на тяхната конформация и афинитет към транспортираните вещества);

г) стимулират образуването на специфични „пори” или „канали” в мембраната;

д) активират специфични мембранни „помпи“, например йодидната помпа в клетките на щитовидната жлеза.

2.2.2. Активиране на вътреклетъчни вторични месинджъри

Биологичният ефект на хормоните, взаимодействащи с рецептори, локализирани върху плазмената мембрана, се осъществява с помощта на специални вещества - вторични предаватели или пратеници. В момента е известно, че ролята на пратеници може да се играе от поне, следните вещества: цикличен аденозин-3',5'-монофосфат (cAMP) и цикличен гуанозин-3',5'-монофосфат (cGMP), инозитол трифосфат, диацилглицерол, калциеви йони, ейкозаноиди и някои други фактори с неизвестна природа.

Работа на c-AMP като месинджър.

C-AMP се образува в клетката под въздействието на ензима аденилат циклазаот АТФ молекули. Следователно основният ефект на хормона трябва да бъде насочен към промяна на активността на аденилатциклазата. Аденилатциклазата се състои от три компонента: рецептор, регулаторен протеин и каталитична субединица, които са отделени един от друг в нестимулирано състояние. Рецепторът се намира на навънмембрани. Регулаторната единица е представена от g-протеин и се намира на вътрешна повърхностплазмената мембрана. При липса на хормона той се свързва с гуанозин дифосфат (GDP). Когато хормон действа върху рецепторната част, субединицата се свързва с гуанозит трифосфат и се активира. Ролята на хормона е да замести комплекса g-протеин-GDP с комплекса g-протеин-GTP. В резултат на това съдържанието на c-AMP се увеличава. Полученият c-AMP активира протеин кинази. Всяка молекула протеин киназа се състои от две регулаторни и две каталитични субединици. CAMP причинява дисоциация на протеин киназни субединици, свободните каталитични субединици са в състояние да фосфорилират специфични протеинови субстрати, като по този начин реализират вътреклетъчните ефекти на хормоните. (Таблица 4).

Таблица 3

Хормони, чиито ефекти върху тъканите се медиират от сАМР

И така: хормон + рецептор ® активиране на аденилат циклаза ® активиране на протеин киназа ® протеиново фосфорилиране → вътреклетъчни ефекти на хормона.

Цикличен GMP (cGMP)

CAMP се образува поради активирането на мембранната каталитична единица, гуанил циклаза. За разлика от аденилат циклазата, гуанил циклазата функционира едновременно като рецептор и каталитична единица. Примери за хормони, които директно взаимодействат с мембранната гуанил циклаза и медиират техните ефекти чрез cGMP, са предсърдните натриуретични пептиди и азотен оксид.

Фосфоинозитиди

Когато хормон се свърже с мембранен рецептор, може да се активира система от вторични посредници, образувани от мембранни фосфолипиди. Рецепторът в такива случаи е в комплекс с G-протеина и когато рецепторът взаимодейства с хормона, се активира мембранният ензим (фосфолипаза С). Действайки върху мембранните фосфолипиди, а именно фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP 2), този ензим води до образуването инозитол трифосфат(АКО 3) и диацилглицерол(DAG) (фиг. 5). След това тези съединения действат като втори пратеници, влияещи върху нивата на вътреклетъчния калций.

Ориз. 5. Пример за активиране на мембранна фосфолипаза от хормон.

Свързването на хормон с неговия мембранен рецептор може да доведе до активиране на мембранната фосфолипаза С (PLS), под действието на която се образуват инозитол трифосфат (IP 3) и диацилглицерол (DAG) от фосфаимдилинозитол дифосфат (PIP 2). IP3 засилва движението на калциевите йони от вътреклетъчните депа в цитоплазмата, а DAG активира протеин киназа С (PKC).

Калцият, който се мобилизира от резерви, чувствителни към IF3, стимулира освобождаването му от други (нечувствителни към IF3) вътреклетъчни резерви, в резултат на което "вълна" от този йон бързо се разпространява в цитоплазмата. Увеличаването на нивото на калций в цитоплазмата означава появата на друг вътреклетъчен медиатор, тъй като калциевите йони имат многобройни ефекти върху метаболитните процеси.

IP 3 произвежда различни други фосфорилирани форми на инозитол, повечето от които са неактивни, въпреки че някои могат да засилят вътреклетъчните ефекти на IP 3.

FIF 2 също произвежда диацилглицерол(DAG), който активира мембранния ензим протеин киназа С (PKC). Този ензим фосфорилира вътреклетъчните протеини, които след това могат да повлияят на различни метаболитни процеси (както в цитоплазмата, така и в ядрото), причинявайки проявата на хормонални ефекти. Активирането на PKC под въздействието на DAG може също да подобри работата на калциевата помпа в клетъчната мембрана, което осигурява възстановяване на първоначалното ниво на калций в цитоплазмата.

Пратеникът са калциевите йони.

Процесът на активиране на протеин киназите също е свързан с взаимодействието на калциевите йони с клетъчния регулаторен протеин - калмодулин. Обикновено калмодулинът е в неактивно състояние и следователно не е в състояние да упражнява своя регулаторен ефект върху ензимите. В присъствието на калций се активира калмодулин, което води до активиране на протеин кинази, което впоследствие води до фосфорилиране на протеини.

Ролята на хормона в в такъв случайсе състои в промяна на пропускливостта на клетъчната мембрана за калциеви йони или поради освобождаването на свободни калциеви йони от вътреклетъчните

депо (фиг. 5).

Повишено нивовътреклетъчният калций се елиминира чрез стимулиране на калциевата помпа, която "изпомпва" свободния калций в междуклетъчната течност, намалявайки нивото му в клетката, в резултат на което калмодулинът става неактивен и в клетката се възстановява състоянието на функционален покой.

И така: хормон + рецептор ® повишено ниво на калций в клетката ® активиране на калмодулин ® активиране на протеин киназа ® фосфорилиране на регулаторния протеин ® физиологичен ефект.

Други пратеници.

Медиатори хормонално действиеможе също да бъде арахидонова киселина. Взаимодействието на хормона с рецептора насърчава разрушаването на мембранните фосфолипиди и повишеното образуване на арахидонова киселина и простагландини, които медиират хормоналния ефект.

Синтезът на простагландини преминава през образуването на нестабилни междинни продукти - ендопероксиди, които служат като прекурсори на други биологични вещества. активни съединения– тромбоксани. Други активни молекули, простациклини, също се образуват от ендопероксиди.

Арахидоновата киселина е и предшественик на друга група активни съединения - левкотриени, които се синтезират в кръвните левкоцити. За разлика от простагландините и тромбоксаните, които действат предимно като вътреклетъчни посланици, левкотриените и простациклинът се освобождават от клетките в кръвта и могат да се считат за хормони.

2.2.3. Действие върху клетъчното ядро

За повечето гени, регулирани от хормони, характеризиращ се с наличието на нуклеотидни последователности, които действат като хормон-свързващи елементи. В резултат на свързването на хормона с таргетната ДНК, процесът на транскрипция се променя и в крайна сметка се синтезира желаната протеинова молекула. Може също да възникне потискане на транскрипцията.

Има два етапа в процеса на синтез на протеини, които могат да бъдат повлияни от хормоните:

Транскрипция на код от ДНК на РНК;

Транслация на иРНК кода по време на протеиновия синтез върху рибозомите.

Тироидните и стероидните хормони кортизол и естрогени стимулират протеиновия синтез на етапа на транскрипция. Други хормони, които стимулират протеиновия синтез в клетката, влияят върху протеиновия синтез на етапа на транслация.