Lista de medicamentos para azia. Medicamentos antissecretores (inibidores da bomba de prótons, bloqueadores dos receptores H2 da histamina) Bloqueadores dos canais de cálcio no tratamento da úlcera péptica

Medicamentos antissecretores

O mecanismo de regulação da produção de ácido clorídrico e sua inibição.

Inibidores da bomba de protões.

Farmacodinâmica.

Farmacodinâmica.

Farmacocinética.

Indicações de uso:

Interações medicamentosas de inibidores da bomba de prótons.

Efeitos colaterais.

Contra-indicações para tomar IBP:

Bloqueadores de histamina H2

Farmacodinâmica.

Principais diferenças entre as gerações H2-GB

Farmacocinética.

Indicações para o uso de bloqueadores de histamina H2:

Contra-indicações:

Efeitos colaterais.

Principais interações farmacocinéticas dos bloqueadores da histamina H2

Lista de literatura usada

MEDICAMENTOS ANTISSECRETÓRIOS

Grupo de medicamentos cujo principal objetivo clínico é suprimir a formação relativamente ou absolutamente excessiva de ácidos e enzimas. Ao mesmo tempo, uma série de manifestações clínicas causadas por efeitos ácido-pépticos são eliminadas.

O mecanismo de secreção de ácido clorídrico e sua inibição.

A secreção de ácido clorídrico no estômago ocorre na célula parietal. As membranas opostas desta célula são funcionalmente muito diferentes.

O processo de secreção do ácido clorídrico ocorre na membrana apical (dirigida para a luz do estômago), é baseado na transferência transmembrana de prótons e é realizado diretamente por uma bomba de prótons específica - H+/K+-ATPase. Quando ativadas, as moléculas de H+/K+-ATPase ficam embutidas na membrana dos túbulos secretores da célula parietal e transportam íons hidrogênio H+ da célula para o lúmen da glândula, trocando-os por íons potássio K+ do espaço extracelular. Este processo precede a liberação de íons cloreto Cl- do citosol da célula parietal, formando assim ácido clorídrico no lúmen do túbulo secretor da célula parietal.

No lado oposto, membrana basolateral, existe um grupo de receptores que regulam a atividade secretora da célula: histamina H2, gastrina CCKB e acetilcolina M3. Como resultado de sua influência, a concentração de cálcio Ca2+ e adenosina monofosfato cíclico (cAMP) aumenta nas células parietais, o que leva à ativação de tubulovesículas contendo H+/K+-ATPases. A membrana basolateral também contém receptores para inibidores da secreção de ácido clorídrico - prostaglandinas E2 e somatostatina, fator de crescimento epidérmico e outros.

A ação dos medicamentos antissecretores baseia-se no bloqueio dos efeitos estimulantes ao nível do receptor, ou no bloqueio das enzimas intracelulares envolvidas na produção do ácido clorídrico H+/K+-ATPase. Diferentes grupos de medicamentos antissecretores (anticolinérgicos M, bloqueadores H2, inibidores da bomba de prótons e outros) atuam em diferentes elementos da célula parietal.

1) Medicamentos colinérgicos (anticolinérgicos).

Esses medicamentos podem ser divididos em não seletivos e seletivos. Os primeiros são conhecidos há muito tempo e incluem atropina, metacina, clorosil, platina. O último deles é dotado apenas de propriedades antissecretoras fracas. A metacina os manifesta quase exclusivamente quando administrada por via parenteral, o que limita significativamente a possibilidade de seu uso clínico eficaz [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. O Clorosil, embora dotado de um efeito antissecretor pronunciado e prolongado, ainda não entrou na prática cotidiana. Assim, o principal representante dos medicamentos em questão continua sendo a atropina.

As vantagens da atropina incluem absorção rápida e completa pelo trato digestivo, um efeito antiespasmódico e antissecretor pronunciado. Porém, este último é caracterizado por uma duração relativamente curta - cerca de 1,5 horas, após a qual se observa uma ativação da secreção, que às vezes começa a ultrapassar o nível inicial. É importante que com a ajuda da atropina não seja possível obter uma supressão estável da secreção do suco gástrico, o que também é dificultado pelo seu espectro de ação e toxicidade excessivamente amplo, que serve como fonte de reações adversas. Isso explica por que a atropina e outros derivados da beladona são atualmente usados ​​em gastroenterologia principalmente como antiespasmódicos, e não como agentes antissecretores. Isso torna desnecessária uma descrição detalhada do último lado da atividade da atropina, informações sobre as quais podem ser encontradas em nossa publicação anterior dedicada a drogas bloqueadoras anticolinérgicas e adrenérgicas [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

2) Bloqueadores seletivos de receptores mi-colinérgicos.

A descoberta da heterogeneidade dos receptores colinérgicos M, em particular o estabelecimento de seus dois subtipos - receptores colinérgicos Mi e Ma - forçou-nos a reconsiderar as ideias tradicionais sobre os anticolinérgicos como um grupo farmacológico homogêneo. É importante enfatizar que a localização dos receptores colinérgicos Mi e Mach no sistema digestivo não coincide. Isso abriu a possibilidade de sintetizar uma droga que afeta seletivamente os receptores mi-colinérgicos - a pirenzepina (gastrozepina). Os receptores micolinérgicos estão presentes nos gânglios intramurais da submucosa, enquanto os receptores Ma, bloqueados pela atropina, estão nas membranas das células parietais.

A pirenzepina é um derivado tricíclico da piridobenzdiazepina, semelhante em sua estrutura química aos antidepressivos, mas, ao contrário destes, não penetra no sistema nervoso central. Embora a pirenzepina seja um pouco inferior à atropina em termos da força do seu efeito antissecretor, é muito superior a esta última na sua duração. Foi estabelecido que a meia-vida da pirenzepina é de cerca de 10 horas, e já após 4 dias de uso de suas doses terapêuticas, estabelece-se uma concentração quase constante desse medicamento no sangue. Segundo vários autores, a pirenzepina reduz o nível de produção máxima e basal de ácido e a produção de pepsinogênio em aproximadamente /4-/3. No entanto, a pirenzepina não tem efeito perceptível na atividade motora do estômago e no tônus ​​​​do esfíncter esofágico inferior, que é reduzido pela atropina.

O mecanismo da atividade antissecretora da pirenzepina ainda não é totalmente compreendido. Há razões para acreditar que, além de bloquear os receptores micolinérgicos dos gânglios autônomos, tem um efeito bloqueador nos receptores colinérgicos M inibitórios das células da somatostatina no fundo do estômago. Ao mesmo tempo, a pirenzepina não tem efeito significativo na atividade cardíaca, nas glândulas salivares e nos olhos e, portanto, é bem tolerada. Sendo um composto tricíclico, a pirenzepina não penetra, no entanto, a barreira hematoencefálica e, portanto, carece de atividade central. Todos os itens acima defendem o isolamento da pirenzepina como um anticolinérgico seletivo. Dentre outros aspectos da ação da pirenzepina, notamos a possibilidade de seu efeito citoprotetor, não mediado por catecolaminas e prostaglandinas endógenas. Foi recentemente demonstrado que o efeito antiulcerogênico da pirenzepina se deve em grande parte às suas propriedades antissecretoras e não citoprotetoras. A pirenzepina (gastrocepina) para exacerbação da úlcera péptica é prescrita por via oral 100-150 mg (4-6 comprimidos) por dia 30 minutos antes das refeições ou por via intramuscular 10 mg de matéria seca 2 vezes ao dia. O curso do tratamento é de 4 a 6 semanas.

3) Bloqueadores dos receptores de histamina H2.

Desde o aparecimento dos primeiros representantes deste grupo em 1972, já passou tempo suficiente para avaliar as suas propriedades farmacológicas. De acordo com revisões recentes, os bloqueadores da histamina H2 praticamente substituíram os medicamentos anticolinérgicos não seletivos como agentes antissecretores.

O bloqueio dos receptores de histamina H2 leva a uma diminuição na estimulação da histamina nas glândulas gástricas (Fig. 1, B, 2). Três tipos de suposições foram feitas sobre os mecanismos mais sutis do efeito secretor da histamina. A primeira é que a histamina é um neurotransmissor comum liberado pela acetilcolina e pela gastrina. A segunda é a presença de estreita interação entre três tipos de receptores - gastrina, acetilcolina e histamina, cujo bloqueio de qualquer um deles causa diminuição da sensibilidade dos outros dois. A terceira suposição vem da ideia do papel decisivo da histamina na manutenção de um fundo tônico nas células parietais, que as sensibiliza à ação de outros estímulos.

Existem atualmente 5 classes de bloqueadores H2 disponíveis: Cimetidina (geração I), Ranitidina (geração II), Famotidina (geração III), Nizatidina (geração IV) e Roxatidina (geração V).

Os medicamentos mais utilizados são dos grupos Ranitidina (Ranisan, Zantac, Ranitin) e Famotidina (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidine). Esses medicamentos reduzem efetivamente a secreção de ácido clorídrico basal, noturna, estimulada por alimentos e medicamentos no estômago e inibem a secreção de pepsinas. Caso seja possível escolha, deve-se dar preferência à Famotidina, que, por maior seletividade e menor dosagem, atua por mais tempo e não apresenta os efeitos colaterais inerentes à Ranitidina. A famotidina é 40 vezes mais eficaz que a cimitidina e 8 vezes mais eficaz que a ranitidina. Em dose única de 40 mg, reduz a secreção noturna em 94% e a secreção basal em 95%. Além disso, a Famotidina estimula as propriedades protetoras da membrana mucosa, aumentando o fluxo sanguíneo, a produção de bicarbonato, a síntese de prostaglandinas e melhorando o reparo epitelial. A duração de ação de 20 mg de Famotidina é de 12 horas, 40 mg - 18 horas. A dose recomendada para o tratamento da DRGE é de 40-80 mg por dia.

Os bloqueadores dos receptores de histamina H2 suprimem a secreção gástrica basal estimulada por gastrina, pentagastrina, histamina, cafeína, alimentos e irritação mecânica, e as diferenças no efeito de doses comparáveis ​​de medicamentos individuais são pequenas. Assim, verificou-se que a cimetidina reduziu a acidez da secreção máxima de histamina em 84%. A famotidina na dose de 5 mg reduziu a secreção ácida durante a estimulação da secreção com pentagastrina em 60% em pacientes com úlceras duodenais, e quando a dose foi aumentada para 10 e 20 mg, em 70 e 90%, respectivamente. Após uma semana de uso de 1.600 mg/dia de cimetidina ou 300 mg/dia de ranitidina em pacientes com úlceras duodenais, a secreção de pepsina diminuiu 63-65% e ácido clorídrico - 56% do nível inicial.

Para exacerbação da úlcera péptica, a cimetidina é prescrita 0,2 g por via oral após cada refeição e 0,4 g à noite ou 0,4 g após o café da manhã e antes de dormir. A ranitidina é recomendada para esses pacientes tomar 150 mg por via oral 2 vezes ao dia ou 300 mg à noite. A famotidina (MK-208) tem efeito prolongado e é prescrita 20 mg por via oral 2 vezes ao dia ou 40 mg à noite. O curso do tratamento é geralmente de 4 a 8 semanas.

Os primeiros antagonistas do receptor H2 foram obtidos com base no princípio de imitação da molécula de histamina. Posteriormente, a síntese dos bloqueadores 1-b foi ampliada com a criação de estruturas químicas mais complexas, nas quais, no entanto, foram retidos os grupos “âncora” do receptor da histamina H2 (imidazol, tiazol, guanidina tiazol).

Porém, a “busca” pela eficiência e duração de ação não é a única razão para a intensa busca por novos compostos deste grupo farmacológico. Não menos importante, e às vezes até predominante, é o desejo de obter um medicamento desprovido dos efeitos colaterais característicos de vários bloqueadores, principalmente com seu uso prolongado. Os efeitos colaterais são mais pronunciados com a cimetidina. Estes incluem impotência, ginecomastia, distúrbios mentais até demência, linfa e trombocitopenia, diarréia, várias erupções cutâneas, dor de cabeça, diminuição da atividade funcional do fígado, aumento da atividade das transaminases. Esses eventos adversos, entretanto, são relativamente raros e geralmente não atingem gravidade significativa. Quase não estão associados à ranitidina e à famotidina.

Ao usar bloqueadores de histamina H2 clinicamente, é necessário levar em consideração seu efeito no metabolismo de outras drogas, cuja oxidação pelas enzimas microssomais das células do fígado pode ser interrompida.

A avaliação do efeito dos bloqueadores dos receptores da histamina H2 na resistência da mucosa gastroduodenal permanece controversa. Enquanto alguns indicam o efeito citoprotetor dessas drogas, outros negam tal efeito. Além disso, há sugestões sobre a capacidade dos agentes em questão em melhorar a microcirculação nos tecidos do estômago, o que pode prevenir a formação de úlceras de choque.

A combinação dessas propriedades medicinais positivas e principalmente o efeito antissecretor pronunciado explica a alta eficácia clínica dos bloqueadores da histamina H2 para úlceras pépticas. De acordo com dados resumidos, dentro de 4-6 semanas após seu uso, a cicatrização de úlceras é alcançada em aproximadamente 80%, e dentro de 8 semanas - em 90% dos pacientes, e com úlceras duodenais, um pouco mais frequentemente do que com úlceras gástricas.

A supressão da produção de ácido clorídrico também é possível alterando a permeabilidade da membrana celular, bloqueando a síntese de proteínas de transporte ou proteínas da membrana celular, afetando diretamente o metabolismo ou os processos de transporte dentro das células parietais, etc.

4) Bloqueadores da bomba de prótons

Os bloqueadores da bomba de prótons são atualmente considerados os medicamentos antissecretores mais poderosos. Os medicamentos desse grupo são praticamente isentos de efeitos colaterais, pois existem na forma ativa apenas na célula parietal. A ação dessas drogas é inibir a atividade da Na+/K+-ATPase nas células parietais do estômago e bloquear a fase final da secreção de HCI, enquanto ocorre quase 100% de inibição da produção de ácido clorídrico no estômago. Atualmente, são conhecidas 4 variedades químicas desse grupo de medicamentos: Omeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol, Rabeprazol. O ancestral dos inibidores da bomba de prótons é o Omeprazol, registrado pela primeira vez como medicamento Losek pela Astra (Suécia). Uma dose única de 40 mg de Omeprazol bloqueia completamente a formação de HCI durante 24 horas. Pantoprazol e Lanzoprazol são utilizados em dosagens de 30 e 40 mg, respectivamente. O medicamento do grupo Rabiprazol, Pariet, ainda não foi registrado em nosso país e os ensaios clínicos estão em andamento.

Omeprazol (Losec, Losek-maps, Mopral, Zoltum, etc.) na dose de 40 mg permite alcançar a cura das erosões esofágicas em 85-90% dos pacientes, incluindo pacientes que não respondem à terapia com bloqueadores dos receptores H2 da histamina. O omeprazol é especialmente indicado para pacientes com DRGE em estágio II-IV. Em estudos de controle com Omeprazol, foram observadas diminuição mais precoce dos sintomas da DRGE e curas mais frequentes em comparação com doses convencionais ou duplas de bloqueadores H2, o que está associado a um maior grau de supressão da produção de ácido.

Recentemente, uma nova forma melhorada do medicamento Losek, produzida pela Astra, Losek-maps, apareceu no mercado de medicamentos. Sua vantagem é que não contém enchimentos alérgenos (lactose e gelatina), é menor que uma cápsula e é revestido com um revestimento especial para facilitar a deglutição. Este medicamento pode ser dissolvido em água e, se necessário, utilizado em pacientes com sonda nasofaríngea.

Atualmente, está sendo desenvolvida uma nova classe de medicamentos antissecretores que não inibem a bomba de prótons, mas apenas interferem na movimentação da Na+/K+-ATPase. Um representante deste novo grupo de medicamentos é o ME - 3407.

Efeitos colaterais e uso de medicamentos antissecretores na prática pediátrica:

1. Anticolinérgicos.

Como bloqueiam os receptores colinérgicos M1 e M2, reduzem a produção de HCl, mas muitas vezes apresentam efeitos colaterais (taquicardia, boca seca, acomodação prejudicada, etc.). Além disso, bloqueiam a secreção de bicarbonatos no refrigerante, o que levanta sérias dúvidas sobre a conveniência de seu uso a longo prazo, principalmente em crianças.

A propriedade geral dos agentes antissecretores é reduzir a intensidade de formação do suco gástrico e principalmente do ácido clorídrico, mas esse efeito é alcançado pela ação em diferentes zonas receptoras localizadas na superfície das células parietais.

Os agentes antissecretores individuais diferem não apenas no mecanismo, mas também na intensidade do seu efeito na secreção de ácido gástrico. Assim, o bloqueador do receptor muscarínico M1 gastrocepina (pirenzepina) é significativamente inferior a outros medicamentos antissecretores, porém, apesar de sua atividade clínica mais modesta, ao mesmo tempo possui algumas propriedades úteis que não devem ser esquecidas. Em primeiro lugar, a gastrocepina não causa efeitos colaterais evidentes no sistema nervoso central, pois não é uma substância lipofílica, mas sim hidrofílica, o que não permite que penetre na barreira hematoencefálica. Além disso, a gastrocepina tem a capacidade de bloquear seletivamente os receptores muscarínicos das células parietais e dos gânglios intramurais da parede do estômago. Ao contrário dos anticolinérgicos não seletivos (atropina e seus análogos sintéticos), afeta seletivamente os receptores do estômago sem afetar os receptores correspondentes de outros órgãos. Nesse caso, os pacientes não apresentam palpitações, boca seca, distúrbios de acomodação ou micção. Foi estabelecido que a gastrocepina também possui, além das propriedades antissecretoras, algumas propriedades citoprotetoras: dilata os vasos sanguíneos do estômago e melhora a composição qualitativa do muco. A vantagem indiscutível da gastrocepina é sua significativa duração de ação: a meia-vida do medicamento é de cerca de 10 horas, o que proporciona supressão moderada, mas duradoura, da atividade secretora gástrica. A gastrocepina alivia rapidamente a dor e os distúrbios dispépticos. Ao mesmo tempo, a frequência de cicatrizes durante o uso do curso é de 70 a 90%. O medicamento geralmente é prescrito 50 mg 30 minutos antes do café da manhã e do jantar por 4-6 semanas. A gastrocepina é geralmente bem tolerada, embora tenham sido relatados casos isolados de boca seca leve e tontura.

Deve-se, no entanto, reconhecer que nos últimos anos os gastroenterologistas têm recorrido cada vez menos à gastrocepina, dada a sua eficácia terapêutica não muito elevada (especialmente em monoterapia).

Na prática clínica moderna, os bloqueadores dos receptores de histamina H2 tornaram-se mais difundidos. Desde a sua descoberta (início dos anos 70), surgiram várias gerações de bloqueadores de histamina, cuja farmacologia e eficácia clínica foram suficientemente estudadas. Por analogia com os anticolinérgicos, cuja atividade é determinada pela comparação com a da atropina, os bloqueadores dos receptores da histamina H2 costumam ser comparados ao seu “padrão ouro” - o medicamento de 1ª geração cimetidina, embora hoje quase não seja utilizado no tratamento de pacientes com úlceras pépticas.

Bloqueadores do receptor H2 e da bomba de prótons mais utilizados

Sem dúvida, a cimetidina é visivelmente inferior em sua atividade aos mais recentes representantes da “família dos bloqueadores H2”. A ebrotidina, que está em extensos ensaios clínicos, além de sua alta atividade antissecretora, tem a capacidade de estimular a formação de muco no estômago, o que sem dúvida aumenta seu valor clínico.

Como se sabe, os receptores H2 estão amplamente representados no corpo: além das células parietais, são encontrados no sistema nervoso central, útero, coração e vasos sanguíneos, leucócitos, elementos musculares lisos do intestino, glândulas salivares e tireóide. glândula. Portanto, seu possível bloqueio, dada a sensibilidade desigual dos pacientes, pode vir acompanhado de alterações no funcionamento desses órgãos, que geralmente são tomadas como manifestações de efeitos colaterais. Ao mesmo tempo, em vários pacientes, a administração intravenosa de um dos bloqueadores da histamina H2 pode causar um efeito hemostático, que às vezes é usado em situações de urgência. Em alguns casos, durante a terapia com cimetidina, foram observadas alterações hematológicas (agranulocitose, leucopenia e trombopenia) e endócrinas (ginecomastia, galactorreia, diminuição da libido e potência), bem como distúrbios do sistema nervoso central (desorientação, distúrbios mentais - até agudos) , especialmente em humanos com mais de 40 anos e idosos. A cimetidina também afeta o sistema do citocromo P-450 no fígado, e isso pode afetar o metabolismo de muitos medicamentos, alterando imprevisivelmente seu efeito.

Ao prescrever ranitidina, famotidina e seus análogos (ranisan, gistak, etc., gastrosedina, quamatel, respectivamente), quase não há efeitos colaterais. Existem descrições separadas de níveis aumentados de transaminases ao tomar ranitidina e alterações nas fezes ao tomar famotidina.

Os bloqueadores H2 penetram na barreira placentária e passam para o leite materno e, portanto, não são recomendados para uso durante a gravidez e amamentação.

Após a descontinuação dos bloqueadores dos receptores de histamina H2 (especialmente de forma abrupta), uma “síndrome de rebote” é possível com uma exacerbação de curto prazo da doença e, com o uso prolongado, é possível uma síndrome de “evasão de receptores”, acompanhada por uma diminuição no efeito antissecretor. Nos últimos anos, surgiram trabalhos contendo informações sobre o desenvolvimento de alterações distróficas nas células parietais com o uso prolongado de bloqueadores H2.

Ao mesmo tempo, foram expressas preocupações de que o uso prolongado de bloqueadores H2, devido à supressão constante da secreção gástrica, poderia contribuir para a colonização excessiva do estômago por nitrosobactérias. Este processo é acompanhado, por sua vez, pelo aumento da produção de nitrosoaminas, dotadas de propriedades cancerígenas. Posteriormente, porém, estes graves receios não se confirmaram.

Durante o tratamento, os bloqueadores dos receptores de histamina H2 são prescritos de acordo com um cronograma ou em dose única pela manhã e à noite (opção - imediatamente após o jantar). Doses únicas desses medicamentos costumam ser: cimetidina - 400 mg; ranitidina - 150 mg; famotidina - 20 mg; nizatidina - 150 mg.

Com ambos os métodos de administração de medicamentos, a taxa de cura das úlceras (independentemente da localização) chega a 80-90%.

Para úlceras duodenais, uma dose única à noite é mais justificada, enquanto para úlceras medgástricas - duas vezes ao dia: de manhã e à noite. É geralmente aceito que é a secreção noturna de ácido clorídrico, que não pode ser diluída, bem como o efeito tamponante dos alimentos, que tem maior efeito prejudicial na mucosa gastroduodenal. Este fator é de particular importância no desenvolvimento de úlceras duodenais, o que justifica o desejo de suprimir ao máximo a secreção noturna em pacientes com úlcera.

A terapia com bloqueadores H2 requer flexibilidade: em caso de exacerbações graves, hipercloridria elevada, acompanhada de azia dolorosa, é permitido aumentar as doses únicas e a frequência de administração dentro de limites razoáveis; A adição de antiácidos não absorvíveis também se justifica.

Como já observado, todos os medicamentos básicos, incluindo derivados de bismuto coloidal, não têm atividade anti-recidiva significativa e, portanto, a monoterapia mesmo com os medicamentos histacheceptores H2 mais poderosos pode ser usada para uma lista bastante limitada de indicações:

1) curso e tratamento preventivo de úlceras gastroduodenais não associadas ao Helicobacter pylori. Isto, claro, aplica-se em maior medida às úlceras mediogástricas;

2) “tratamento de acompanhamento” de pacientes com úlcera péptica após um dos regimes de tratamento de aitihelicobacter para úlceras de qualquer localização associadas ao Helicobacter pylori. Neste caso, os bloqueadores H2 competem com os antiácidos e as questões de escolha permanecem sem solução;

4) os pacientes não têm recursos para pagar esse tipo de tratamento bastante caro.

A questão da possível inclusão de bloqueadores dos receptores da histamina H2 em regimes anti-helicobacter em substituição ao omeprazol merece discussão especial. O fato é (e isso é extremamente importante) que em termos de duração e força de ação, os bloqueadores H2 são visivelmente inferiores aos bloqueadores H+/K+ ATPase. A duração do efeito antissecretor da ranitidina não excede 8-12 horas, famotidina - 12 horas.

Parece que a simples substituição de um agente (relativamente caro) por outro (relativamente barato), mesmo em doses diárias aumentadas, ainda não cria uma exposição ideal suficientemente longa para o efeito terapêutico dos medicamentos antibacterianos e é pouco provável que conduza ao sucesso. É possível que o uso do pilorido seja mais promissor e bem-sucedido.

Os agentes antissecretores mais potentes atualmente são os bloqueadores da H+/K+-ATPase omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, combinados no grupo dos bloqueadores da bomba de prótons. Todos eles suprimem a etapa final da secreção de ácido clorídrico ao inibir a atividade da enzima ATPase associada à troca de íons K+ por H+, independente do tipo de receptores estimulados - colinérgico, gastrina ou histamina.

Os bloqueadores da bomba de prótons são medicamentos superseletivos porque são ativados apenas no ambiente extremamente ácido do estômago. O efeito antissecretor dessas drogas é significativamente maior do que o dos bloqueadores dos receptores da histamina H2 de todas as gerações e também é muito duradouro: dura 2-3 dias. A supressão da formação de ácido é reversível, a secreção gástrica é restaurada em poucos dias, sem o “fenômeno rebote”. A dose terapêutica usual de bloqueadores da bomba de prótons (20 mg de omeprazol, 40 mg de pantoprazol, 15 mg de lansoprazol) é prescrita, via de regra, uma vez pela manhã, o que se deve às peculiaridades de sua farmacocinética. O comprimido não deve ser mastigado. Se necessário, a dose do medicamento pode ser duplicada.

É significativo que os bloqueadores da bomba de prótons suprimam apenas minimamente o sistema do citocromo P-450 no fígado. Queixas dispépticas, principalmente de natureza transitória, são ocasionalmente observadas como efeitos colaterais.

Nos últimos anos, o omeprazol tem sido amplamente utilizado para tratar úlceras pépticas. Numerosos milhares de estudos multicêntricos (Wilde M. I., McTavigh D., 1994) estabeleceram:

1. O omeprazol tem um efeito cicatrizante de úlceras mais poderoso do que os bloqueadores dos receptores H2. A taxa de cura das úlceras duodenais com a prescrição do seu curso aproxima-se de 100%. W. Schepp e M. Classen (1995) resumiram estudos comparativos multicêntricos de tratamento de curso (1 mês) com dois mais novos representantes da “família” de bloqueadores da bomba de prótons - pantoprazol (40 mg por dia) e ranitidina (300 mg à noite) . No grupo 1, ao final da 4ª semana, a cura ocorreu em 96% dos casos, e no grupo 2 - apenas em 85%. Verificou-se que esses medicamentos são bem tolerados pelos pacientes e aliviam rapidamente a dor abdominal.

2. O omeprazol e outros bloqueadores da bomba de prótons mais modernos não têm efeito dose-dependente: uma dose de 20 mg não é menos eficaz que o dobro dessa dose (Fig. 3.8).

3. Com o desenvolvimento de refratariedade aos bloqueadores da histamina H2, o omeprazol na dose de 40 mg por dia é o medicamento de escolha, com o qual a maioria das úlceras cicatriza.

4. Os bloqueadores da bomba de prótons inibem moderadamente o crescimento do Helicobacter pylori, reduzindo a atividade da urease produzida pelo Helicobacter pylori. Ao mesmo tempo, o omeprazol pode promover a “relocação” do Helicobacter pylori para o corpo do estômago, bem como a formação de formas “cocóides” do Helicobacter pylori, que são extremamente difíceis de tratar com terapia medicamentosa.

5. Os bloqueadores da bomba de prótons constituem, sem dúvida, um elemento importante dos regimes medicamentosos anti-Helicobacter multicomponentes, porque proporcionam um nível ideal de redução da secreção (pH > 3,0) e preservação a longo prazo do efeito alcançado (mais de 18 horas). A erradicação do Helicobacter pylori é fundamental para prevenir recaídas da doença.

Existem opiniões de que o omeprazol não deve ser tomado por muito tempo. Em experimentos com ratos, constatou-se que doses ultraelevadas de omeprazol (nunca utilizadas em pacientes) induzem o aparecimento de tumores carcinoides em animais. Embora estes não tenham sido descritos em humanos, cautela não parece desnecessária. Quanto ao lansoprazol, há evidências na literatura sobre sua administração em longo prazo para fins profiláticos (até 3 anos).

O curso do tratamento com medicamentos antissecretores leva de 4 a 6 a 8 semanas. Levando em consideração a possibilidade de desenvolvimento de “síndrome de rebote” durante o tratamento com bloqueadores dos receptores de histamina H2, é aconselhável interrompê-los gradativamente, reduzindo a dose ao longo de 1,5-2 semanas. J. Gustavsson et al. em uma monografia coletiva abrangente sobre doenças estomacais, foi identificado um grupo de pacientes “difíceis” que não respondiam a 4-6 semanas de tratamento com bloqueadores dos receptores de histamina H2. Entre as razões para a refratariedade observaram:

1) secreção gástrica máxima elevada;

2) supressão medicamentosa insuficiente da secreção gástrica (especialmente à noite);

3) certas características estruturais da própria úlcera (tamanho grande, formato linear, localização próxima ao canal pilórico);

4) ser do sexo masculino (o que é especialmente evidente em idosos com história muito longa de úlceras);

5) fumar, especialmente fumar muito;

7) Infecção por Helicobacter;

8) falta de vontade e prontidão para se submeter ao tratamento.

É claro que, após 6 anos, itens individuais desta lista podem ser avaliados de uma nova maneira, reconhecendo que o problema mais difícil da úlcera péptica continua sendo a infecção por Helicobacter pylori, que, infelizmente, nenhum dos medicamentos antissecretores pode eliminar. Outras causas de “refratariedade” foram frequentemente superadas pelo aumento da dose e duração da administração do mesmo bloqueador do receptor de histamina H2, ou pela substituição por omeprazol (ou análogos).

Entre as causas específicas de “refratariedade” estão a síndrome de Zollinger-Ellison, úlceras “não pépticas” na doença de Crohn, úlceras tuberculosas e malignas (linfoma ou câncer gástrico).

Hoje no mercado farmacológico nacional, do grupo dos bloqueadores da bomba de prótons, é apresentado apenas o omeprazol, que é produzido pela empresa suíça Astra com o nome Losek e pela empresa indiana Sun com o nome Zerotsid. Em monoterapia, o paciente toma 20 mg de omeprazol uma vez ao dia durante 4-6 semanas. As tentativas de mudar o regime e mudar para uma dose de 3 dias do medicamento em vez de 7 dias (4 dias livres, regime de fim de semana) ou de realizar tratamento intermitente não tiveram sucesso: a eficácia em ambos os casos diminuiu significativamente.

Gostaria de enfatizar mais uma vez que existe um leque limitado de indicações para um curso de tratamento com medicamentos antissecretores, que não devem ser utilizados apenas como monoterapia. Os representantes mais ativos deste grupo desde os primeiros dias de exacerbação devem ser incluídos em regimes de terapia anti-helicobacter, e o restante deve ser utilizado para “tratamento de acompanhamento” de pacientes com úlcera péptica, a fim de obter o máximo reparo da doença. mucosas da região gastroduodenal, que é a chave para prevenir o desenvolvimento de recidivas e complicações. Nos casos em que o paciente recusa categoricamente a terapia anti-helicobacter, ou não dispõe de recursos financeiros para realizá-la, ou não cumpre as prescrições médicas, há necessidade de prescrição forçada de terapia antissecretora.

H2 - bloqueadores dos receptores de histamina:

1ª geração - cimetidina (histodil, altramet, neutronorm, belomet, ulcometin, simesan, tagamet);

2. geração - ranitidina (zantac, histac, ranisan, acidex, zoran, ranigast, ranital, rantac, ulcosan, ulcodin, yazitin, acyloc E);

3. geração - famotidina (antodine, ulfamid, blockacid, gaster, quamatel, ulceran, famonite, famosan, pepcid, lecedil, topcid, gastrosidine); Roxatidina (Roxane); Nazitidina (Axid); mifentidina.

Os bloqueadores dos receptores H2 estão entre os medicamentos antissecretores mais comuns usados ​​atualmente. Eles são amplamente utilizados na prática clínica. Eles não apenas têm efeito antissecretor, mas também suprimem a produção basal e estimulada de pepsina, aumentam a produção de muco gástrico, a secreção de bicarbonatos e melhoram a microcirculação no líquido refrigerante e no duodeno. Ao tomar medicamentos, ocorre aumento da formação de prostaglandinas E2 no refrigerante, o que indica o efeito citoprotetor dos medicamentos.

Quando tomados por via oral, os bloqueadores H2 têm uma biodisponibilidade relativamente alta, cujo valor é de cerca de 90% para a nizatidina; para outras drogas é menor devido ao metabolismo de primeira passagem no fígado, onde os bloqueadores H2 sofrem biotransformação parcial. Em quantidades significativas, especialmente quando administrado por via intravenosa, drogas antissecretoras excretado pelos rins inalterado, ou seja, têm folga mista.

Foi revelado que parte da população é refratária à terapia com bloqueadores H2; a causa desse fenômeno ainda não foi esclarecida.

Um elemento importante da terapia com bloqueadores H2 é o seu uso para tratamento de manutenção e anti-recidiva. No primeiro caso, é de fundamental importância prevenir a retirada abrupta e o desenvolvimento do retorno secretor, que contribui para a recaída. Isto se deve à resposta adaptativa do corpo ao uso de bloqueadores H2 na forma de uma mudança na densidade do receptor ou na sua afinidade pela histamina. É importante alterar gradativamente a posologia e a proteção farmacológica de outros medicamentos antissecretores. O tratamento anti-recidiva baseia-se na administração prolongada (até vários anos) de bloqueadores H2. Medicamentos antissecretores geralmente prescrito à noite em dosagens reduzidas, a taxa de recaída é 2-3 vezes menor em comparação com o placebo.

A ranitidina e a famotidina são mais seletivas que a cimetidina. A famotidina é 40 vezes mais poderosa que a cimetidina e 8 vezes mais poderosa que a ranitidina; tem o efeito mais prolongado na secreção basal, reduzindo-a ao nível necessário em 10-12 horas. A ranitidina dura 7 a 8 horas, a cimetidina 2 a 5 horas. O número máximo de efeitos colaterais vem da cimetidina, que entra em interações medicamentosas principalmente devido à inibição do metabolismo hepático.

As concentrações séricas de alguns medicamentos aumentam quando tomados concomitantemente com cimetidina. Com a administração prolongada de cimetidina em grandes doses, foram observadas alterações hematológicas (agranulocitose, leucemia e trombopenia) e endócrinas (diminuição da libido e potência, ginecomastia, galactorreia), bem como distúrbios do sistema nervoso central (desorientação, transtornos mentais).

Na terapia de erradicação, são utilizados medicamentos de 2 a 3 gerações.

Bloqueadores da bomba de prótons (bloqueadores da síntese de ATP):

· omeprazol (losec, Losec MAPS, omez, zerocid, omesol, omenate, omizak, óxido, ortanol, omeprol, erosídeo);

Lansoprazol (Lanzap, Lanzoptol);

pantoprazol (pantoprozol);

· rabeprazol (parieto);

· esomeprazol (Nexium).

Com o advento do omeprazol no mercado farmacêutico no início da década de 1990, surgiu uma alternativa à terapia tripla contendo bismuto. A droga original foi sintetizada pela primeira vez pela Astra (Suécia) e vendida sob o nome comercial Losek. Até agora, é o medicamento mais popular deste grupo, devido à mais alta qualidade, segurança e às mais extensas pesquisas. Durante sua existência, o medicamento foi utilizado em mais de 200 mil pacientes em estudos controlados. Quase toda a experiência mundial no uso de inibidores de H+K+-ATPase em regimes de terapia anti-helicobacter está associada ao uso de Losek, e desde 1996 - Losek MAPSA.

Devido às suas propriedades, os inibidores da bomba de prótons são o componente mais importante do “padrão ouro” da terapia de erradicação da helicobacteriose.

O uso de omeprazol leva a uma redistribuição de bactérias na mucosa gástrica, de modo que no antro o grau de contaminação por H. pylori diminui, muitas vezes significativamente, e no corpo do estômago aumenta. O mecanismo desta influência regulatória está associado a uma poderosa inibição da secreção gástrica. A síntese de ATP pelo H. pylori é realizada devido à presença de um gradiente eletroquímico de íons hidrogênio. A urease bacteriana, ao decompor a uréia com liberação de íons amônio, leva à alcalinização do microambiente da bactéria, protegendo-a da ação do ácido clorídrico do suco gástrico; sob estas condições, a síntese de ATP continua. O uso de inibidores da bomba de prótons leva ao aumento dos valores de pH a um nível incompatível com a vida do microrganismo. As bactérias têm que se mover do antro do estômago para seções com valores de pH mais baixos, ou seja, no corpo e na região cardíaca. O omeprazol promove uma alteração no pH do fundo, que se aproxima dos valores de pH do antro, e as formas cocóides do H. pylori que repousam sobre sua mucosa respondem imediatamente multiplicando-se.

Como a maioria dos medicamentos antibacterianos atua na divisão das bactérias, o omeprazol, ao aumentar o número de formas vegetativas das bactérias, torna-as mais vulneráveis ​​aos medicamentos antibacterianos. Além disso, a atividade de muitos medicamentos antibacterianos aumenta com uma mudança nos valores de pH de um ambiente ácido para um ambiente alcalino, e uma diminuição no volume das secreções aumenta a concentração de medicamentos antibacterianos no suco gástrico.

Os inibidores da bomba de prótons não apenas inibem o H. pylori no antro, mas também estimulam os mecanismos de defesa do hospedeiro direcionados contra a bactéria. Os anticorpos contra H. pylori, secretados na superfície do refrigerante, degradam-se rapidamente sob a influência de enzimas proteolíticas do suco gástrico. Uma mudança no pH para o lado alcalino reduz significativamente a atividade proteolítica do conteúdo do estômago e prolonga a meia-vida dos anticorpos e sua concentração. A atividade funcional dos neutrófilos também depende do pH e aumenta quando este muda para o lado alcalino.

Os inibidores da bomba de prótons são os bloqueadores mais poderosos da secreção gástrica. Inibem a produção de secreção gástrica de ácido clorídrico em até 100% e, devido à irreversibilidade da interação com enzimas (típica do omeprazol), o efeito persiste por vários dias. O efeito antissecretor dos inibidores da H+K+-ATPase é significativamente maior do que o dos bloqueadores H2 de todas as gerações. A taxa de cura das úlceras duodenais com a prescrição do seu curso aproxima-se de 100%.

Deve-se notar que existe uma discrepância entre as características temporais da farmacocinética e da farmacodinâmica. A atividade antissecretora máxima da droga é observada quando a droga não está mais no plasma. Os inibidores da bomba de prótons são caracterizados pelo fenômeno de acumulação funcional, ou seja, Devido à irreversibilidade da inibição da bomba de prótons, ocorre um acúmulo do efeito, e não do medicamento.

Após a descontinuação do medicamento, a restauração da produção de ácido clorídrico ocorre 4-5 dias após a ressíntese enzimática. O lansoprazol tem efeito reversível e pode ser restaurado, principalmente, pela glutationa celular. É importante ressaltar a ausência do fenômeno “rebote” após a suspensão do medicamento. Como é necessário um ambiente ácido para a formação da forma ativa dos inibidores da bomba de prótons, a eficácia ideal é alcançada quando se toma o medicamento 30 minutos antes das refeições. O omeprazol e outros representantes deste grupo de medicamentos não têm efeito dose-dependente: uma dose de 20 mg não é menos eficaz do que o dobro.

A segurança dos inibidores da bomba de prótons em cursos curtos (até 3 meses) de terapia é alta.

Bloqueadores da síntese de ATP, sem dúvida, constituem um elemento importante nos regimes anti-Helicobacter multifatoriais, pois proporcionam um nível ideal de redução da secreção (pH >3,0) e preservação a longo prazo do efeito alcançado (mais de 18 horas), satisfazendo os requisitos formulados por D. Burget et al. para agentes antiúlcera ideais.

Recentemente, surgiram dados sobre a capacidade específica dos inibidores da bomba de prótons para suprimir o H. pylori in vitro, o que foi confirmado por ensaios clínicos. Os medicamentos deste grupo inibem a urease bacteriana e uma de suas ATPases, exercendo assim um efeito bacteriostático.

Assim, os inibidores da bomba de prótons, além de um efeito antissecretor pronunciado, têm um efeito anti-Helicobacter - bacteriostático direto e indireto.

Nos últimos anos, a classe dos inibidores da bomba de prótons foi complementada por um novo grupo de medicamentos que são um isômero do omeprazol - o esomeprazol. O primeiro desses isômeros é o Nexium, um medicamento desenvolvido pela AstraZeneca. A sua eficácia deve-se a diferenças fundamentais no metabolismo. A forma isomérica S, que entra facilmente em interação química, proporciona altas concentrações da substância ativa no plasma e bloqueia a atividade de um maior número de bombas de prótons.