Для хвороби вакеза характерним синдромом є. Справжня поліцитемія. Лікування ускладнень поліцитемії

- хронічний гемобластоз, в основі якого лежить необмежена проліферація всіх паростків мієлопоезу, переважно еритроцитарного. Клінічно поліцитемія проявляється церебральною симптоматикою (тяжкістю в голові, запамороченням, шумом у вухах), тромбогеморагічним синдромом (артеріальними та венозними тромбозами, кровотечами), мікроциркуляторними розладами (мерзлякуватістю кінцівок, еритромелалгією, гіперемією). Основні діагностичні відомості одержують при дослідженні периферичної крові та кісткового мозку. Для лікування поліцитемії застосовуються кровопускання, еритроцитаферез, хіміотерапія.

Загальні відомості

Причини поліцитемії

Розвитку поліцитемії передують мутаційні зміни поліпотентної стовбурової гемопоетичної клітини, що дає початок усім трьом клітинним лініям кісткового мозку. Найчастіше виявляється мутація гена тирозинкінази JAK2 із заміною валіну фенілаланіном у 617 позиції. Іноді спостерігається сімейна захворюваність на еритремію, наприклад, серед євреїв, що може свідчити на користь генетичної кореляції.

При поліцитемії в кістковому мозку присутні два види клітин-попередників еритроїдного кровотворення: одні з них поводяться автономно, їх проліферація не регулюється еритропоетином; інші, як і належить, є еритропоетинзалежними. Вважається, що автономна популяція клітин є нічим іншим, як мутантний клон – основний субстрат полицитемии.

Патогенез

У патогенезі еритремії провідна роль належить посиленому еритропоезу, наслідком якого служить абсолютний еритроцитоз, порушення реологічних та згортаючих властивостей крові, мієлоїдна метаплазія селезінки та печінки. Висока в'язкість крові обумовлює схильність до судинних тромбозів та гіпоксичного пошкодження тканин, а гіперволемія викликає підвищене кровонаповнення внутрішніх органів. У фіналі поліцитемії відзначається виснаження кровотворення та мієлофіброз.

Класифікація

У гематології розрізняють 2 форми поліцитемії – справжню та відносну. Відносна поліцитемія розвивається при нормальному рівні еритроцитів та зниженні обсягу плазми. Цей стан носить назву стресової або помилкової поліцитемії і не розглядається в рамках цієї статті.

Справжня поліцитемія (еритремія) за походженням може бути первинною та вторинною. Первинна форма є самостійним мієлопроліферативним захворюванням, в основі якого лежить ураження мієлоїдного паростка кровотворення.

Вторинна поліцитемія зазвичай розвивається у разі підвищення активності еритропоетину; даний стан є компенсаторною реакцією на загальну гіпоксію і може зустрічатися при хронічній легеневій патології, «синіх» пороках серця, пухлинах надниркових залоз, гемоглобінопатіях, при підйомі на висоту або курінні і т. д. Справжня поліцитемія у своєму розвитку проходить 3 стадії: та термінальну.

I стадія(початкова, малосимптомна) – триває близько 5 років; протікає безсимптомно чи з мінімально вираженими клінічними проявами. Характеризується помірною гіперволемією, невеликим еритроцитозом; розміри селезінки у нормі.

ІІ стадія(еритремічна, розгорнута) поділяється на дві підстадії:

• IА – без мієлоїдної трансформації селезінки. Зазначається еритроцитоз, тромбоцитоз, іноді – панцитоз; за даними мієлограми - гіперплазія всіх паростків кровотворення, виражений мегакаріоцитоз. Тривалість розгорнутої стадії еритреміі 10-20 років.
• IIВ – з наявністю мієлоїдної метаплазії селезінки. Виражені гіперволемія, гепато- та спленомегалія; у периферичній крові – панцитоз.

ІІІ стадія(Анемічна, постеритремічна, термінальна). Характерні анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мієлоїдна трансформація печінки та селезінки, вторинний мієлофіброз. Можливі результати поліцитемії до інших гемобластозів.

Симптоми поліцитемії

Еритремія розвивається довгостроково, поступово і може бути виявлена ​​випадково при дослідженні крові. Ранні симптоми, такі як тяжкість у голові, шум у вухах, запаморочення, погіршення зору, мерзлякуватість кінцівок, розлад сну та ін, часто «списуються» на похилий вік або супутні захворювання.

Найбільш характерною рисою поліцитемії є розвиток плеторичного синдрому, зумовленого панцитозом та збільшенням ОЦК. Свідченням повнокров'я служать телеангіектазії, вишнево-червоне забарвлення шкіри (особливо обличчя, шиї, кистей рук та інших відкритих ділянок) та слизових (губ, язика), гіперемія склер. Типовою діагностичною ознакою служить симптом Купермана – забарвлення твердого піднебіння залишається нормальним, а м'яке піднебіння набуває застійного ціанотичного відтінку.

Іншим відмітним симптомом поліцитемії є свербіж шкіри, що посилюється після водних процедур і іноді має нестерпний характер. До специфічних проявів поліцитемії також відноситься еритромелолгія - хворобливе печіння в кінчиках пальців, яке супроводжується їх гіперемією.

У розгорнутій стадії еритреміі можуть виникати болючі мігрені, біль у кістках, кардіалгія, артеріальна гіпертензія. У 80% пацієнтів виявляється помірна або виражена спленомегалія; печінка збільшується дещо рідше. Багато хворих на поліцитемію помічають підвищену кровоточивість ясен, появу синців на шкірі, тривалі кровотечі після екстракції зубів.

Наслідком неефективного еритропоезу при поліцитемії є підвищення синтезу сечової кислоти та порушення пуринового обміну. Це знаходить клінічний вираз у розвитку так званого уратового діатезу-подагри, сечокам'яної хвороби, ниркової кольки.

Ускладнення

Результатом мікротромбозів і порушення трофіки шкіри та слизових оболонок служать трофічні виразки гомілки, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Найбільш часті у клініці поліцитемії ускладнення у вигляді судинних тромбозів глибоких вен, мезентеріальних судин, портальних вен, церебральних та коронарних артерій. Тромботичні ускладнення (ТЕЛА, ішемічний інсульт, інфаркт міокарда) виступають провідними причинами смерті хворих на поліцитемію. Разом з тим, поряд з тромбоутворенням, хворі на поліцитемію схильні до геморагічного синдрому з розвитком спонтанних кровотеч різної локалізації (ясенних, носових, з вен стравоходу, шлунково-кишкових та ін.).

Діагностика

Гематологічні зміни, що характеризують поліцитемію, є визначальними під час проведення діагностики. При дослідженні крові виявляється еритроцитоз (до 6,5-7,5х1012/л), підвищення гемоглобіну (до 180-240 г/л), лейкоцитоз (понад 12х109/л), тромбоцитоз (понад 400х109/л). Морфологія еритроцитів, зазвичай, не змінена; при підвищеній кровоточивості може бути мікроцитоз. Достовірним підтвердженням еритремія служить збільшення маси циркулюючих еритроцитів більше 32-36 мл/кг.

Для дослідження кісткового мозку при поліцитемії більш інформативним є проведення нестернальної пункції, а трепанобіопсії. При гістологічному дослідженні біоптату виявляється панмієлоз (гіперплазія всіх паростків кровотворення), у пізніх стадіях поліцитемії – вторинний мієлофіброз.

Для оцінки ризику розвитку ускладнень еритреміі проводяться додаткові лабораторні тести (функціональні печінкові проби, загальний аналіз сечі) та інструментальні дослідження (УЗД нирок, УЗДГ вен кінцівок, ЕхоКГ, УЗДГ судин голови та шиї, ФГДС та ін.). При загрозі тромбогеморагічних та метаболічних порушень необхідні консультації відповідних вузьких фахівців: невролога, кардіолога, гастроентеролога, уролога.

Лікування поліцитемії

З метою нормалізації обсягу ОЦК та зниження ризику тромботичних ускладнень першою мірою є кровопускання. Ексфузії крові проводяться в обсязі 200-500 мл 2-3 рази на тиждень з наступним поповненням віддаленого об'єму крові фізіологічним розчином або реополіглюкіном. Наслідком частих кровопускань може стати розвиток залізодефіцитної анемії. Кровопускання при поліцитемії можуть бути успішно замінені на еритроцитаферез, що дозволяє витягти з кровотоку тільки еритроцитарну масу, повернувши плазму.

У разі виражених клініко-гематологічних змін, розвитку судинних та вісцеральних ускладнень вдаються до мієлодепресивної терапії цитостатиками (бусульфан, мітобронітол, циклофосфамід та ін.). Іноді проводиться терапія радіоактивним фосфором. Для нормалізації агрегатного стану крові призначаються гепарин, ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол під контролем коагулограми; при геморагії показані трансфузії тромбоцитів; при уратному діатезі – алопуринол.

Прогноз

Перебіг еритреміі має прогресуючий характер; захворювання не схильне до спонтанних ремісій та мимовільного лікування. Хворі довічно змушені перебувати під наглядом гематолога, проходити курси гемоексфузійної терапії. При поліцитемії високий ризик тромбоемболічних та геморагічних ускладнень. Частота трансформації поліцитемії в лейкоз становить 1% у пацієнтів, які не проходили хіміотерапевтичне лікування, і 11-15% у тих, хто отримував цитостатичну терапію.

Справжня або первинна поліцитемія (polycythemia vera) – хронічна пухлинна хвороба кровоносної системи людини. Виражається у різкому стрибку рівня еритроцитів у крові людини без ушкодження внутрішніх органів. Кров стає більш в'язкою та густою, що призводить до уповільнення кровотоку і як наслідок до утворення тромбів та гіпоксії, більшою мірою при цьому уражається еритробластичний паросток. Вперше ця хвороба була описана Вакезом в 1892 році, саме тому її ще називають хворобою Вакеза.

На це захворювання, як правило, страждають люди старшого віку і літні, причому частіше хворіють чоловіки. Діти та молоді люди хворіють набагато рідше, але при цьому перебіг хвороби у них відбувається важче. Справжні причини захворювання не встановлені, проте доведено генетичну схильність до цієї недуги.

Симптоми хвороби Вакеза

Захворювання розвивається повільно, якийсь час пацієнт може і не підозрювати наявність у нього хвороби, оскільки на ранніх стадіях якихось ознак відсутні. Потім, у міру прогресування хвороби, у пацієнтів починається запаморочення, незрозуміле відчуття розпирання черепної коробки, постійний головний біль.

У розгорнутій стадії захворювання спостерігаються такі клінічні симптоми:

• Зміна кольору шкірного покриву та розширення вен. Шкіра на шиї, кистях та обличчі набуває яскраво вираженого почервоніння. Спостерігається також зміна слизових оболонок, вони набувають темно-червоного з синьового відтінку. На шиї виразно проступають набряклі вени.

• Гострий біль у кінчиках пальців. Виникає короткочасно, що пояснюється утворенням мікротромбів у капілярах через підвищений рівень тромбоцитів у крові.

• Значне збільшення у розмірах селезінки та печінки.

• Болі в ногах та суглобах.

Також пацієнти скаржаться на швидку стомлюваність, порушення зору, слуху, мінливість настрою та загальну загальмованість. До того ж хвороба сполучається з підвищеним артеріальним тиском, сильним зниженням ваги, частими простудними захворюваннями та бронхітом.

Діагностика

Постановка діагнозу здійснюється після повної оцінки клінічної картини, аналізу змін у крові та проведення обстеження кісткового мозку. Враховуються такі показники, що підтверджують наявність захворювання на Вакезу.

За клінічними симптомами:

1. Спостерігається зниження ваги.
2. Враховується зовнішній вигляд пацієнта (специфічне забарвлення шкіри та слизових оболонок).
3. Підтверджується збільшення у своїх розмірах селезінки та печінки, а також схильність до тромбозів.

За змінами у крові

Рівень еритроцитів та гемоглобіну значно підвищені, навпаки, знижений і становить менше одиниці. Високий показник еритроцитів призводить до того, що зростає загальний обсяг крові в організмі (до 2 разів), також змінюється гематокрит (до 65%).

У 1,5-2 рази збільшено лейкоцити, відбувається зростання нейтрофілів (до 80%). Значно зростає кількість тромбоцитів (понад 400*109 на літр). В'язкість крові значною мірою підвищена, еритроцити осідають не більше 2 міліметрів за годину. Також швидко збільшується показник сечової кислоти.

Дослідження кісткового мозку

За допомогою трепанобіопсії беруть пункцію кісткового мозку. При гістологічному дослідженні пунктату виявляється збільшення мегакаріоцитів. У цьому клітини кісткового мозку зберігають здатність дозрівати колишньому рівні.

Також є необхідність провести диференціальну діагностику з вторинними еритроцитозами.

Хвороба Вакеза має властивість протікати у формі затяжного хронічного процесу. Загроза життя пацієнта полягає у підвищеному ризику кровотеч та утворення тромбів.

Лікування поліцитемії

Основний напрямок лікування – боротьба з тромбоутворенням та зменшення в'язкості крові, що залежить від рівня еритроцитів. Для цього застосовують кровопускання та хіміотерапію.

Флеботомія (кровопускання)

Нормалізує рівень гемоглобіну та еритроцитів за рахунок зменшення об'єму крові у пацієнта. Об'єм – до 500 мілілітрів за одну процедуру. Проводять такі процедури під наглядом лікаря-гематолога раз на два дні до зниження норми показників гемоглобіну (140–150) та гематокриту (45%). Даний метод добре стимулює кістковий мозок і знімає свербіж шкіри. Найчастіше кровопускання застосовується у комплексі з хіміотерапією.

Циторедуктивна терапія (хіміотерапія)

Застосовується для пригнічення відновлення еритроцитів та тромбоцитів. З цією метою використовуються фармакологічні препарати різних груп: іміфос, мієлобромол, мієлосан, хлорамбуцил, а також застосовують гідроксимочевину та піпоброман.

Абдулкадиров К. М., Шуваєв В. А., Мартинкевич І. С., Шихбабаєва Д. І.

Федеральна державна бюджетна установа «Російський науково-дослідний інститут гематології та трансфузіології Федерального медико-біологічного агентства», м. Санкт-Петербург

СУЧАСНІ ПРЕДСТАВЛЕННЯ ПРО ДІАГНОСТИКУ І ЛІКУВАННЯ ІСТИННОЇ ПОЛІЦІТЕМІЇ

Абдулькадыров К. М., Шуваев В. А., Мартинкевич І. С., Шикбабаева Д. I.

Russian Research Institution of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg, Russian Federation

MODERN CONCEPTS DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POLYCYTHEMIA VERA

Справжня поліцитемія (ІП) - рідкісне захворювання, число вперше виявлених хворих яким на рік становить близько 1 на 100 000 населення. Синоніми, які раніше застосовувалися для опису даного захворювання: справжня ери-тремія, червона еритремія, хвороба Вакеза та ін.

В основі патогенезу ІП лежить дефект стовбурової кровотворної клітини з подальшою соматичною мутацією в гені янускінази рецепторів цитокінів, що призводить до проліферації мієлоїдних паростків кровотворення, переважно еритроцитарного з ризиком розвитку судинних тромбозів та тромбозу. Тривала проліферація гемопоетичних клітин призводить до фіброзу та заміщення діяльного кісткового мозку волокнами колагену – розвитку вторинного постполіцитемічного мієло-фіброзу. У частини хворих може відбуватися подальший прогрес хвороби у фазу бластної трансформації.

Завдяки досягнутим в останні роки успіхам у розшифруванні молекулярно-генетичних механізмів ІП значно покращилася діагностика та створено новий клас лікарських препаратів, що мають патогенетичну дію.

У статті представлено систематизований з урахуванням найбільш актуальної інформації про досягнення у діагностиці та лікуванні алгоритм ведення хворих на справжню поліцитемію з описом усіх етапів діагностики та терапії.

Ключові слова: справжня поліцитемія, алгоритм, шкала прогнозу ризику тромбозів, руксолітініб.

Polycythemia vera (PV) - гостра хвороба з incidence про 1 до 100000 у ліжках року. Synonyms, що він був використаний для PV, перш за все є Еритремія вера, Red ерітремія, Vaquez disease etc.

PV pathogenesis базується на стему セル погано з subsequent sommatic mutation в Janus kinase gene cytokine receptor, що led to myeloid cell line proliferation, особливо erythroid, з vascular thrombotic and thromboembolic complications risk. Long-term stem cells ptoliferation результат до fibrosis and bone marrow substitution with collagen fibers - postpolycythemic myelofibrosis. Деякі пацієнти можуть отримати прогрес з blastic transformation.

Через останній успіх у молекулярно-генетичних PV механізмах розблокування, PV diagnostic had been significantly improved; Такожнову категорію drogи з pathogenic action had been developed.

Матеріали містяться в PV management algorithm, що він був systemized з інформацією про останні покарання в PV diagnostic and treatment.

KEY WORDS: polycythemia vera, algorithm, thrombosis risk scale, ruxolitinib.

ВСТУП

Справжня поліцитемія (ІП) - хронічне мієлопроліферативне новоутворення, що характеризується ураженням стовбурової клітини. Захворювання супроводжується соматичною мутацією в гені янускінази (JAK2) рецепторів цитокінів і проявляється проліферацією міє-лоїдного паростка кровотворення з можливим розвитком екстрамедулярного кровотворення, тромботичними ускладненнями та результатом у постполіцитемічний мієлофіброз або бла.

Синоніми, які раніше застосовувалися для опису даного захворювання: справжня еритремія, червона еритремія, хвороба Вакеза та ін. Найбільшого поширення набула назва справжня поліцитемія (ІП), яка вказує на необхідність проведення диференціальної діагностики з вторинними еритроцитозами.

Вперше як самостійне захворювання ІП описано Louis Henri Vaquez в 1892 р., який, займаючись вивченням хвороб серця, і описав форму ціанозу з постійним еритроцитозом. У 1903 William Osler висловив припущення, що причиною захворювання у групи описаних ним пацієнтів є підвищення активності роботи кісткового мозку. У 1951 р. William Dameshek виділив групу мієлопроліферативних захворювань зі подібним патогенезом, що включає ІП і охарактеризував класичний перебіг ІП з результатом мієлофіброз. З 1967 р. організовано Дослідницьку групу з істинної поліцитемії (PVSG), яка є міжнародним методичним центром з розробки критеріїв діагнозу та систематизації результатів лікування. Накопичення даних призвело до уточнення критеріїв діагнозу ІП експертною групою Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) у 2000 та 2008 роках. Відкриття у 2005 р. ролі мутації JAK2V617F у патогенезі мієлопроліферативних новоутворень призвело до значного просування у розумінні механізмів розвитку захворювання та створення препаратів спрямованої (таргетної) дії, які вже довели свою ефективність та безпеку в клінічних дослідженнях.

ІП – рідкісне (орфанне) захворювання. Вітчизняні популяційні епідеміологічні дані про захворюваність та поширеність відсутні. Літературні дані про за-

Захворюваності за повідомленнями закордонних регістрів становлять приблизно 1-1,9: 100 000 населення. Класичні уявлення про медіа віку в дебюті захворювання 60-70 років в даний час переглядаються. Відкриття участі у патогенезі захворювання молекулярно-генетичних поломок (мутації в генах JAK2) значно покращило якість діагностики та дозволяє виявляти захворювання у хворих молодого віку.

Традиційно уявлення про частішу захворюваність ІП серед чоловіків у порівнянні з жінками (1,5-2,0:1).

При аналізі десятирічної динаміки захворюваності щорічна первинна захворюваність ІП у Санкт-Петербурзі коливалася від 0,5 до 1,15 і становить середньому 0,83 на 100 000 населення на рік; медіана віку на момент встановлення діагнозу становила 59 років (від 20 до 86 років); співвідношення по статі склало 145 жінок та 107 чоловіків (1,4:1).

Патогенетично ІП є клональним мієлопроліферативним процесом, що розвивається в результаті злоякісної трансформації в ранніх гемопоетичних попередниках з подальшою соматичною мутацією в гені янускінази рецепторів цито-кінів. Підвищена проліферація мієлоїдних паростків кровотворення, переважно еритроцитарного, поступово призводить до розвитку вогнищ екстрамедулярного кровотворення (спленомегалії), ризику судинних тромбозів та тромбоемболій. Тривала проліферація патологічних гемопоетичних клітин супроводжується фіброзом та заміщенням діяльного кісткового мозку волокнами колагену – розвитком вторинного постполі-темічного мієлофіброзу. У частини хворих накопичення ушкоджень у геномі та подальше прогресування хвороби завершується фазою бластної трансформації.

Визначальним при ІП є виявлення точкової мутації в гені янускінази рецептора еритропоетину JAK2V617F або інших генетичних порушень в 1АК-8ТАТ сигнальному шляху (12 екзон гена JAK2, гені ЬІК, генах БОСі ін.).

Загальна виживання при ІП у середньому становить близько 20 років, не призводячи таким чином до значного обмеження тривалості життя у більшості хворих. У молодих хворих (з дебютом захворювання

у віці менше 50 років) при медіані загальної виживання у 23 роки, загальна тривалість життя знижена у зв'язку з розвитком тромбозів, прогресуванням у мієлофіброз та бластною трансформацією. Основною причиною, що призводить до інвалідизації та зниження тривалості життя хворих при ІП, є схильність до тромбозів та тромбоемболій. Імовірність розвитку клінічно значущих тромбозів реалізується у 1,8% - 10,9% пацієнтів на рік залежно від факторів ризику. При цьому навіть у молодих хворих кумулятивний ризик розвитку тромбозів становить 14% за тривалості ІП десять років. При тривалому перебігу захворювання вторинний постполі-цитемічний мієлофіброз розвивається у близько 0,5% на рік. Імовірність прогресування захворювання у фазу бластної трансформації становить 0,34% на рік протягом перших 5 років хвороби із збільшенням до 1,1% на рік при тривалості захворювання понад 10 років.

В останні роки досягнуто значних успіхів у розшифровці молекулярно-генетичних механізмів розвитку ІП, що дозволило створити новий клас лікарських препаратів - інгібіторів янускіназ, які мають патогенетичну дію, що показали хорошу ефективність і безпеку в клінічних дослідженнях.

Метою сучасної терапії ІП в даний час є профілактика судинних катастроф, стримування прогресування захворювання та усунення його симптомів з поліпшенням якості життя хворих.

Точна та своєчасна діагностика та регулярний контроль лікування за допомогою клінічних, морфологічних та молекулярно-генетичних методів дослідження є умовою правильного прогнозування перебігу захворювання та досягнення максимальної ефективності терапії.

При написанні цієї роботи використовувалися результати досліджень вітчизняних та зарубіжних авторів. Було узагальнено власний досвід діагностики та лікування 252 хворих на справжню поліцитемію, що спостерігаються в Російському науково-дослідному інституті гематології та трансфузіології.

У даній праці представлений алгоритм діагностики та терапії хворих на ІП, заснований на власному багаторічному досвіді ведення хворих на ІП, останніх рекомендаціях ВООЗ та Європейської організації з лікування лейкозів (ELN). У ньому також висвітлюються питання, пов'язані з адекватним використанням різних методів лікування ІП з метою підвищення якості життя хворих, збільшення тривалості життя, їх соціальної та трудової реабілітації.

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ

Причина виникнення ІП наразі залишається невідомою. Найбільш вірогідний комплексний генез виникнення захворювання, коли схильність до хвороби реалізується під впливом зовнішніх факторів, що впливають на інтактний геном і призводять до малігнізації клітини. Спадкова схильність до захворювання може мати місце за наявності родичів хворих на хронічні мієлопроліферативні новоутворення (ХМПН). Відносний ризик розвитку ІП у родичів хворих на ХМПН становить 5,7 (95% Д.І. 3,5-9,1) і може бути асоційований з носієм 46/1 га-плотипу гена JAK2. Одним з ключових моментів патогенезу ІП вважається активація 1АК-8ТАТ сигнального шляху, обумовлена ​​наявністю мутації в гені янускінази рецепторів цитокінів JAK2 в положенні 617, що призводить до заміни фенілаланіну на валін - JAK2V617F

Або більш рідко в 12 екзоні JAK2 ще рідше спостерігається активація JAKSTAT сигнального шляху, пов'язана з втратою гальмування фосфорилювання янускіназ через мутації в гені LNK білка SH2B3, між кодонами 208 і 234 , або мутаціями найчастіше SOC3 або гіперметилювання CpG ділянок у генах SOC1і SOC3. Надалі можуть приєднуватися і мутації в інших генах: EZH2 і TET2, що включають епігенетичні механізми.

В даний час немає чіткого пояснення розвитку при активації одного і того ж сигнального шляху JAK-STAT різних нозологічних форм: істинної поліцитемії (ІП), первинного мієлофіброзу (ПМФ) або есенціальної тромбоцитемії (ЕТ). Для пояснення цього феномену запропоновано кілька патогенетичних гіпотез:

Носії мутацій – різні стовбурові клітини при різних захворюваннях;

Різний рівень активності мутантного JAK2V617F обумовлює особливий фенотип захворювання - теорія мутаційного навантаження;

Специфічний генотип хворого – спадкова схильність;

Молекулярні події, що передують виникненню мутації в гені 1АК2;

Внесок немутаційних факторів – епігенетичні механізми, патологічна експресія мікроРНК та ін.

Первинне пошкодження геному, що призводить до малігнізації, при ІП невідоме, хоча переважна більшість (95%) хворих на ІП мають точкову мутацію JAK2V617F в гені кінази-передавача сигналу (JAK2) з рецепторів цито-кінів або більш рідко в 12 екзоні JAK2 . Дані мутації, хоч і є специфічними для ІП, але мають вторинний генез ланцюга генетичних подій.

1апш-кіназа є представником сімейства нерецепторних тирозинкіназ. Мутація викликає заміну 1849 нуклеотиду О^Т, яка

Вперше в еволюційному відношенні 1апш-кінази виникають у примітивних хордових. У ссавців сімейство 1апш-кіназ представлено чотирма білками: 1АК1, 1АК2, 1АК3 і TYK2. В даний час JAK2V617F мутація описана не тільки при ІП, але і при інших мієлоідних новоутвореннях. Однак вона ніколи

у свою чергу призводить до заміни в 14 екзон гена JAK2 фенілаланіну на валін в кодоні 617. Молекули містять близько 1100 амінокислот із загальною масою 120-140 кДа (рис. 1). Структурно вони складаються із семи гомологічних ділянок, що формують чотири домени: кіназний (JH1), псевдокіназний (JH2), домен з гомологією Sarc онкобілка (SH2), FERM домен. Перший домен (JH1) з вуглеводного закінчення молекули є типовою тирозинкіназою з каталітичною активністю і дуже схожий з каталітичним доменом тирозинкіназ епідермального-ростового фактора, наступний домен (JH2) структурно схожий на тирозинкіназний домен, але позбавлений каталітичної активності і виконує каталітичну активність. Ця особливість у вигляді двох схожих ділянок дала назву всьому сімейству, присвячене давньоримському богу Янусу, що мав дві особи. Домен SH2 полегшує зв'язування інших білків з JAK, домен FERM, розташований з амінокислотного закінчення молекули і взаємодіє з трансмембранними білками - рецепторами деяких цитокінів, регулюючи активність JAK-кінази.

Carboxyl terminus

не визначалася у пацієнтів з пухлинами лімфатичної тканини, епітеліальними пухлинами та саркомами. Локалізація генів, що кодують відповідні білки та участь у сигнальних шляхах конкретних цитокінів, наведені в табл. 1.

Малюнок 1. Структура JAK2 та місце точкових мутацій, що зумовлюють його незалежну активацію гена.

Таблиця 1.

Локалізація генів та сигнальні шляхи цитокінів за участю Janus-кіназ

Найменування янускінази Локалізація генів (хромосома/плечо/ділянка) Цитокіни, що взаємодіють з янускіназою

JAK1 1p31.3 ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-11, ІЛ-15, ІЛ-21, онкостатин M, фактор, що інгібує лейкемію (LIF), циліарний нейтротрофічний фактор ( CNF), Г-КСФ, інтерферони

JAK2 9p24 ІЛ-3, ІЛ-6, ІЛ-11, онкостатин M, фактор інгібує лейкемію (LIF), циліарний нейтротрофічний фактор (CNF), інтерферон-гама гормоноподібні цитокіни (еритропоетин, гормон росту, пролактин, тромб)

JAK3 19p13.1 ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-15, ІЛ-21

TYK2 19p13.2 ІЛ-12, бактеріальні ліпополісахариди

На клітинному рівні 1апш-кінази розташовуються в цитозолі і локалізовані поряд з ендосомами та клітинною мембраною поблизу цитокінових рецепторів. Білки сімейства 1апш-кіназ беруть участь у регуляції багатьох процесів. Одним із найбільш значущих є передача цитокінового сигналу в ядро ​​з метою стимуляції проліферації за допомогою 1АК-8ТАТ сигнального шляху, схематично представленого на рис. 2. При активації цитокінового рецептора відбувається зміна його конформаційної структури, яка викликає ауто- та/або трансфосфорилювання двох 1АК-кіназ. 1апш-кінази, у свою чергу, фосфорилують внутрішньоклітинну частину цитокінового рецептора. 8ТАТ-білки зв'язуються з фосфорилованими частинами цитокінових рецепторів, і також фосфорилируются 1апш-кіназами. Зв'язування 8ТАТ-білків з фосфором дозволяє утворювати активні димери, які, проникаючи в ядро, регулюють експресію генів . Передбачається, що саме такий шлях лежить в основі передачі сигналу від рецепторів цитокінів за допомогою 1АК2-кінази в клітинах-попередниках мієлопоезу та обумовлюють загальний патогенез хронічних мієлопроліферативних новоутворень. Одним із ключових моментів патогенезу часто є виникнення точкової мутації в 1849 положенні гена JAK2 у вигляді заміни гуаніну на тимін, в результаті чого відбувається трансформація фенілаланіну на валін в кодоні 617 регуляторного домену Ш2-псевдокінази білка 1АК2. Це призводить до незалежної активації янускінази та фосфорилювання вторинних месенджерів без стимуляції рецепторів. Ці зміни призводять до активації

1АК-8ТАТ сигнального шляху та збільшення проліферації мієлоїдного паростка.

Мутація JAK2V617F виявляється в по-ліпотентних стовбурових клітинах - загальних попередниках мієло- і лімфопоезу, проте для активації проліферації за допомогою 1АК-8ТАТ сигнального шляху потрібна спільна експресія з рецепторами цитокінів I-типу, а також ерітропоетиноетруно-ану. Даний факт є поясненням того, що за наявності JAK2V617F відбувається ізольована гіперплазія мієлоїдного ряду за відсутності змін у лімфопоез, незважаючи на наявність у лімфоїдних клітинах тієї ж мутації гена JAK2.

При порівнянні характеристик JAK2V617F-мутантних клонів у хворих на справжню поліцитемію (ІП), первинний мієлофіброз (ПМФ) та ЕТ було встановлено, що частота гомозиготного носійства JAK2V617F мутацій становила 30 % при ІП та ПМФ у порівнянні з ІП ​​та ПМФ. При цьому частота гетеро-зигот JAK2V617F за даними іншого дослідження становить 67,8% при ІП і 57,6% при ЕТ . При вивченні алельного навантаження JAK2V617F кількісним ПЛР в реальному часі в групі хворих на хронічні мієлопроліферативні новоутворення (ХМПН) виявилося, що найбільш високе навантаження у хворих на ІП (48±26 %), проміжне при ПМФ (72±24 %), найменше ±15%). Отримані результати лягли в основу теорії «мутаційного навантаження» розвитку ХМПН: різний фенотип нозологічного варіанту ХМПН: ІП, ПМФ або ЕТ обумовлюється різним ступенем алельного

навантаження JAK2V617F та, в результаті, різною активацією 1АК-8ТАТ сигнального шляху.

Мутації в генах EZH2 (ген каталітичної одиниці метилтрансферази гістонів) і TET2 (ТЕТ фермент бере участь у перетворенні 5-ме-тилцитозину на 5-гідроксиметилцитозин), супутні мутаціям JAK2 при ІП у 3% і 16% випадків відповідно, вносять епіген . Приєднання цих та інших (ASXL1, CBL, ГОН1/2, IKZF1 тощо) трансформують перебіг захворювання мутацій може призводити до бластної трансформації (рис. 5). Морфологічний субстрат захворювання (бласти) за різних варіантів бластного кризу після трансформації може містити або не містити мутації JAK2 гена. Гіперплазія кровотворення при ІП може супроводжуватися патологічним виробленням цитокінів, що призводить до вторинного запалення та змін строми кісток.

ного мозку. Цитокінами, залученими до цього механізму, є трансформуючий фактор росту бета мієлоїдних попередників (TGF-P), ростовий фактор, що виробляється тромбоцитами (PDGFR), та ендотеліальний судинний фактор росту (VEGF), які можуть призводити до розвитку вторинного мієлофі-брозу, ангіогенезу. Патологічна вироблення цитокінів, хемокінів і металопротеїназ може брати участь у збоченій міжклітинній взаємодії нейтро-філів, моноцитів і мегакаріоцитів, призводячи до виходу CD34+ мієлоїдних попередників та ендотеліальних клітин в периферійну кров з розвитком вогнищ. ки. Результатом тривалого впливу цих змін може бути перехід хвороби у фазу постполіцітемічного мієлофіброзу.

Малюнок 2. Схема JAK-STAT сигнального шляху.

Малюнок 3. Молекулярно-генетичний патогенез ХМНН (адаптовано до ІП).

Молекулярно-генетичні події при ІП призводять до незалежної від впливу зовнішніх стимулів активації JAK-STAT сигнального шляху, що проявляється проліферацією мієлоїдних паростків (еритроцитарного, гранулоцитарного, мегакаріоцитарного). Результатом цього є підвищення кількості еритроцитів, гранулоцитів, тромбоцитів, рівня гемоглобіну периферичної крові, що веде до згущення крові та підвищує ризик тромбозів та кровотеч. Найбільш значущими факторами в патогенезі тромбозів при ІП є такі: еритроцитоз, тромбоцитоз, порушення структури та функції тромбоцитів, активація лейкоцитів.

Взаємозв'язок між еритроцитозом та підвищенням гематокриту з ризиком розвитку тромбозів не настільки однозначний. В умовах in vitro було показано, що рівень гематокриту є головною визначальною в'язкістю крові. Однак in vivo істотне значення мають швидкість кровотоку та насичення киснем артеріальної крові. При підвищеному гематокриті, як і очікувалося, швидкість кровотоку в судинах головного мозку знижена, при ІП це пов'язано не тільки з підвищеною в'язкістю крові, але і зі зниженою швидкістю церебральних судин судин, відповідно до підвищеної напруги кисню. Наприклад, при легеневих захворюваннях та гіпоксії судини розширені внаслідок гіпер-капнії і, як результат, церебральний кровотік знижений менше ніж при ІП. Переміщення

еритроцитів у судині відбувається по осі кровотоку зі зміщенням тромбоцитів в плазмову зону пристінок з максимальним впливом бічного гемодинамічного тиску. При збільшенні гематокриту плазмова зона кровотоку звужується, що призводить до більшої кількості взаємодій тромбоцитів як з ендотелієм, так і іншими клітинами крові. Найбільший бічний гемодинамічний тиск, який можна порівняти з осьовим, спостерігається в артеріолах і капілярах, тоді як у венозній системі воно набагато нижче. При високому бічному тиску рецептори тромбоцитів змінюються, що призводить до посилення зв'язування рецепторів глікопротеїну Ib з фактором Віллебранда і, після активації тромбоцитів, з рецептором гліпротеїну IIb/IIIA. При високому гематокриті та малому розмірі плазмової зони посилена взаємодія активованих тромбоцитів між собою веде до тромбозу на тлі попередньої патології судин.

Рівень тромбоцитів сам по собі не має прямої статистично значущої кореляції з частотою розвитку тромбозів.

Однак у хворих з високим ризиком зниження рівня тромбоцитів менше 400 х 109/л за допомогою лікарської терапії може призводити до зниження частоти тромбозів. Разом з тим залишається незрозумілим, пов'язано це тільки зі зниженням рівня тромбоцитів або з мієло-супресією.

Для оцінки якісних та структурних змін тромбоцитів при ІП у звичайній клінічній практиці найчастіше проводяться дослідження агрегації тромбоцитів. На жаль, незважаючи на часті відхилення результатів цих досліджень (зменшення або посилення агрегації), клінічна кореляція цих результатів із ризиком розвитку тромбозів або кровотеч незначна. Найчастіше спостерігається зниження первинної або вторинної агрегації з адреналіном та/або АДФ, знижена відповідь на колаген, хоча агрегація з арахідоновою кислотою залишається збереженою. Може спостерігатися і спонтанна агрегація тромбоцитів. Дефіцит гранул накопичення є характерною ознакою тромбоцитів при всіх ХМНН. Відмінність при спадковому дефіциті полягає у причині дефіциту не через зниження вироблення, а внаслідок підвищеної витрати – дегрануляції внаслідок постійної активації тромбоцитів. Ознаками активації тромбоцитів при ХМПН є підвищення концентрації метаболітів арахідонової кислоти у плазмі та сечі, протеїнів альфа-гранул та маркери активації на мембрані тромбоцитів (p-селектин, тромбоспондин, рецептори до фібриногену, глікопротеїну IIb/III). Порушення метаболізму арахідонової кислоти при ХМПН призводить до постійного підвищення концентрації тромбоксану А2, що є потужним вазоконстриктором та стимулятором агрегації тромбоцитів. Це підтверджується ефективністю використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти, що зменшують клінічні прояви порушень мікроциркуляції та ризик тромбозів при ІП. При ХМПН спостерігаються і множинні порушення експресії білків і рецепторів на мембрані тромбоцитів: зниження кількості адренергічних рецепторів, глікопротеїнів Ib та IIb/IIIa, тоді як експресія глікопротеїну IV підвищена, особливо у хворих, які перенесли тромбози.

Роль активації клону патологічних лейкоцитів у патогенезі тромбозів при ІП емпірично доведена зниженням ризику тромбозів

при застосуванні мієлосупресивних агентів. У дослідженнях була показана часта активація нейтрофілів при ІП, доведена високим рівнем маркерів ушкодження ендотелію та активації згортання. Також при ІП було виявлено більшу кількість циркулюючих агрегатів лейкоцитів та тромбоцитів порівняно з контролем. Кількість цих агрегатів корелювало з рівнем тромбоцитів, відсотком тромбоцитів, позитивних по р-селектину та тромбоспондину, та експресії глікопротеїну IV. Наявність порушень мікроциркуляції або тромбозів пов'язана також з більш високою кількістю лейкоцитарно-тромбоцитарних агрегатів.

У патогенезі кровотеч при ІП має місце поєднання причин: порушення структури та функції тромбоцитів та набутого вторинного синдрому Віллебранда. Порушення структури та функції тромбоцитів, зумовлені проліферацією патологічного клону трансформованих клітин при ІП, найчастіше виявляються у зміні абсолютної кількості та відносного відношення експресії білків та рецепторів на мембрані, а також дефіциті гранул накопичення, пов'язаному з їх виснаженням на тлі перманентної активації тромбоцитів. Причинами вторинного синдрому Віллебранда є зниження концентрації фактора Віллебранда, зумовленого його зв'язуванням із надмірною кількістю тромбоцитів. Встановлено взаємозв'язок між рівнем тромбоцитів та зниженням великих мультимерів фактора Віллебранда, які є більш точним показником, ніж вимірювання його антигену або рівня восьмого фактора

Незважаючи на різні причини, клінічні прояви вторинного синдрому аналогічні до проявів при хворобі Віллебранда. Вторинний синдром Віллебранда спостерігається також при реактивному гіпертромбоцитозі

Провідна роль гіпертромбоцитозу в патогенезі вторинного синдрому Віллебранда як при ХМПН, так і при реактивних станах підтверджується усуненням його проявів при проведенні циторедуктивної терапії.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

Частина хворих, особливо у початкових стадіях захворювання, може мати ніяких скарг. Основна симптоматика ІП пов'язана з проявами плетори (повнокров'я) та порушеннями

кровообігу (розлади мікроциркуляції та тромбози). Найпоширеніші скарги 252 хворих, що спостерігалися в РосНІ-ІГТ, наведено у табл. 2.

Таблиця 2

Клінічні прояви істинної поліцитемії на момент діагностики захворювання

Симптом Частота, % загальної кількості хворих (п) (п=252)

Плетора 85% (215)

Головний біль 60 % (151)

Слабкість 27% (68)

Свербіж шкіри 21 % (55)

Болі у суглобах 7 % (18)

Ерітромелгії 5 % (13)

Тромбози 11% (28)

Без симптомів 3% (8)

Найчастіші симптоми захворювання:

Розширення підшкірних вен та зміни кольору шкіри. Характерний відтінок шкіри та слизових оболонок виникає внаслідок переповнення поверхневих судин кров'ю та уповільнення швидкості її перебігу. Внаслідок цього більша частина гемоглобіну встигає перейти у відновлену форму. На шкірі пацієнта, особливо в області шиї, добре видно проступають, розширені набряклі вени. При поліцитемії шкіра має червоно-вишневий колір, особливо виражений на відкритих частинах тіла – на обличчі, шиї, кистях. Мова і губи синювато-червоного кольору, очі налиті кров'ю (кон'юнктива очей гіперемована). Змінено колір м'якого піднебіння при збереженні звичайного забарвлення твердого піднебіння (симптом Купермана).

Головний біль, порушення концентрації уваги, запаморочення, слабкість – прояви порушення мікроциркуляції у цереброваскулярних судинах. Погіршення кровообігу в органах веде до скарг хворих на втому, головний біль, запаморочення, шум у вухах, припливи крові до голови, стомлюваність, задишку, миготіння мушок перед очима, порушення зору. Пацієнти можуть відзначати їх посилення у спеку, при фізичному навантаженні - станах, що призводять до зневоднення. Позитивний ефект відзначається при вживанні води (для чого хворі часто носять її при собі), ацетилсаліцилової кислоти.

Підвищення артеріального тиску – компенсаторна реакція судинного русла

збільшення в'язкості крові. Зазначається маніфестація чи погіршення перебігу попередньої кардіальної патології (гіпертонічна хвороба, ішемічна хвороба серця). Швидкість прогресування серцевої недостатності і кардіосклерозу збільшуються.

Кожний зуд. Сверблячка шкіри спостерігається у значної частини хворих і є характерною ознакою ІП. Сверблячка посилюється після купання в теплій воді, що імовірно пов'язане з вивільненням гістаміну, серотоніну та простагландинів.

Ерітромелгії - нестерпні пекучі болі в кінчиках пальців рук і ніг, що супроводжуються почервонінням шкіри та появою багряних ціанозних плям. Виникнення еритромеладій пояснюється порушенням мікроциркуляції на тлі підвищеного гематокриту та кількості тромбоцитів і, як наслідок, виникненням у капілярах мікротромбів. Дане припущення підтверджується хорошим ефектом застосування ацетилсаліцилової кислоти.

Артралгії - до 20% хворих скаржаться на запеклі болі в суглобах. Суглобові болі можуть бути обумовлені порушенням мікроциркуляції через збільшення в'язкості крові, але також можуть бути симптомом вторинної подагри. Підвищення рівня сечової кислоти при ІП відбувається в результаті руйнування надмірної кількості клітинної маси, і, як наслідок, підвищення обміну пуринових основ - продуктів деградації ДНК.

Виникаюча гіперурикемія може маніфестувати типовою клінічною картиною подагри – суглобовими болями з артритом, сечокам'яною хворобою, позасуглобовим відкладенням сечової кислоти (тофусами).

Болі у нижніх кінцівках. Хворі ІП можуть пред'являти скарги на завзяті болі в ногах, причиною яких є судинна недостатність на тлі підвищення в'язкості крові та зниження швидкості кровотоку, погіршення течії на тлі ІП супутніх судинних захворювань нижніх кінцівок (варикозна хвороба, що облітерує ендартеріїт та ін.).

Спленомегалія та гепатомегалія, що виявляються тяжкістю у підребер'ї, швидким насиченням після їжі – частий симптом ІП. На відміну від захворювань печінки, селезінка при ІП збільшена значно більше ніж печінка. У початковій фазі захворювання збільшення печінки та селезінки обумовлено надмірним кровонаповненням. У подальшому при розвитку вогнищ екстрамедулярного кровотворення (мієлоїдної метаплазії) вираженість спле-номегалії прогресивно збільшується.

Розвиток виразок у дванадцятипалій кишці та шлунку. У 10-15% хворих може спостерігатися наявність виразок дванадцятипалої кишки, рідше шлунка, що пов'язано з тромбозами дрібних судин та трофічними порушеннями у слизовій оболонці, що ведуть до зниження міцності слизового бар'єру та проникнення Helicobacter pylori.

Виникнення тромбів у судинах. Протягом перших років хвороби основними ризиками при ІП є тромбози та тромбоемболії на тлі існуючої серцево-судинної патології та атеросклерозу. Раніше тромбоз судин та емболія були головними причинами смерті при ІП. У хворих відзначається схильність до утворення тромбів унаслідок підвищеної

в'язкості крові, тромбоцитозу та змінами судинної стінки. Це призводить до порушень кровообігу у венах нижніх кінцівок, мозкових, коронарних та селезінкових судинах. Лейкоцитоз і тромбоцитоз можуть призводити до порушень мікроциркуляції та розвитку тромбозів. Виникнення тромбозу при ІП завжди є результатом взаємодії проявів захворювання та множинних факторів ризику тромбозів (рис. 4). Чинники, що сприяють розвитку тромбозів, можна розділити на дві групи:

Фактори, зумовлені захворюванням: тромбоцитоз, лейкоцитоз, активація лейкоцитів і тромбоцитів, взаємодія між лейкоцитами та тромбоцитами, біохімічні та функціональні відхилення в тромбоцитах, активація факторів згортання крові, наявність JAK2V617F мутації та мутації;

Індивідуальні фактори хворого: вік, тромбози в анамнезі, ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, спадково-генетичні фактори (тромбофілія).

Незважаючи на зниження активності стимульованої агрегації тромбоцитів при ІП спостерігається значне збільшення їх кількості, що зумовлює їх множинну взаємодію один з одним та лейкоцитами, що призводить до спонтанної агрегації. При встановленні діагнозу наявність тромбозів відзначається у 12-39% хворих на ІП. Надалі на тлі перебігу ІП тромбози розвиваються ще у 10,3%-25% хворих. Імовірність розвитку клінічно значущих тромбозів становить від 1,8% до 10,9% хворих на рік залежно від факторів ризику. При цьому навіть у молодих хворих кумулятивний ризик тромбозів становить 14% за тривалості ІП десять років. При цьому частка летальних наслідків хворих на ІП з тромбозами становить від 11% до 70%.

Рисунок 4. Фактори ризику тромбозів при ІП.

При ІП артеріальні тромбози відбуваються частіше за венозні. У порівнянні з есенціальною тромбоцитемією (ЕТ) тромбози при ІП частіше відбуваються в цереброваскулярному басейні, коронарних або абдомінальних судинах, тоді як при ЕТ частіше відбуваються порушення мікроциркуляції. Тромбози великих судин, що є провідними причинами інвалідизації та летальних наслідків, зі зменшення частоти виникнення розподіляються наступним чином: найбільш часто відбуваються порушення в цереброваскулярному басейні (інсульти і транзиторні ішемічні атаки), потім інфаркти міокарда та оклюзій. Більшість венозних тромбозів при ІП відбувається у системах вен нижніх кінцівок чи легень. Також у порівнянні з популяцією при ІП у структурі венозних тромбозів набагато частіше (до 10%) відбуваються тромбози абдомінальних судин (воротної та печінкових вен), симптоматика яких складна для діагностики, особливо коли цей тромбоз є першим клінічним проявом недіагностованої ІП.

У групі хворих з тромбозами ворітної та печінкових вен без явної попередньої причини ХМПН як причина тромбозу виявляється у 31-53% хворих, при цьому найчастіше це відбувається у молодих хворих. У разі відсутності явної причини (карциноми або цирозу печінки) тромбозу абдомінальних вен необхідно проведення скринінгового дослідження на мутацію JAK2V617F.

Вік є неодноразово доведеним фактором ризику тромбозів. Частота раз-

витіння тромбозів у хворих на ІП молодше 40 років становить 1,8% на рік, у віці старше 70 років вона підвищується до 5,1% на рік. ,6 разів вище, ніж у хворих молодше 60 років. Наявність в анамнезі тромбозів є незалежним прогностичним фактором розвитку рецидиву тромбозу і, разом з віком, визначає показання до початку циторедуктивної терапії. У хворих на ІП, які мали в анамнезі тромбози, їх рецидив розвивався в 26,5% випадків, тоді як вперше тромбози відбувалися лише у 17,3% хворих. Поєднання тромбозів в анамнезі та віку старше 60 років підвищує ризик розвитку тромбозів до 17,3.

Наявність чинників ризику серцево-судинної патології (куріння, діабет, ознаки серцевої недостатності) також статистично значуще впливає можливість розвитку тромбозів при ИП . Спадкові та набуті тромбофілічні стани як фактори ризику тромбозів при ІП ретельно вивчалися протягом останніх років. Вивчався вплив природних антикоагулянтів (антитромбін, протеїн, протеїн 8); поліморфізм у генах фактора V, протромбіну, метилентетрагідрофо-латредуктази; набутих станів (анти-кардіоліпінові антитіла (вовчаковий антикоагулянт), гомоцистеїн та ін.). Було показано, що у хворих з венозними тромбозами значно частіше (16%) порівняно з хворими без тромбозів (3%) виявляється лейденівська мутація фактора V . Частота носійство цієї мутації також корелювало і з кількістю перенесених тромбозів: 3,6% у хворих без тромбозів, 6,9% у хворих з одним епізодом тромбозу та 18,1% у хворих з рецидивом тромбозів. У кількох дослідженнях було показано, що у хворих на ХМПН спостерігається підвищений рівень гомоцистеїну. Однак взаємозв'язок між артеріальними тромбозами та підвищенням рівня гомоцистеїну був показаний лише в одному дослідженні.

Кровотечі. Поряд з підвищеною згортанням крові та тромбоутворенням при ІП у 1,7-20% хворих можуть спостерігатися кровотечі з ясен та розширених вен стравоходу. Геморагічний синдром може бути причиною смерті від 3,1 до 11% смертей при ІП. При цьому якщо протягом останніх років, завдяки розширенню терапевтичних можливостей смертність при ІП від тромбозів поступово

але зменшується, то летальність, пов'язана з кровотечами, залишається стабільною. Імовірність розвитку потужних кровотеч і летального результату за них становить 0,8% і 0,15% на рік відповідно. Геморагічний синдром при ІП вражає насамперед шкіру та слизові і може проявлятися у вигляді екхімозів, носових та ясенових кровотеч, меноррагій. Шлунково-кишкові кровотечі часто пов'язані з прийомом ацетилсаліцилової кислоти, відбуваються рідше, але бувають масивними і вимагають госпіталізації та трансфузій компонентів крові. Даний тип кровотеч пов'язаний з кількісними або якісними дефектами тромбоцитів внаслідок проліферації дефектного клону та/або вторинним синдромом Віллебранду. Незважаючи на те, що геморагічний синдром при ІП спостерігається при значному гіпертромбоцитозі, пряма кореляція

між числом тромбоцитів та ризиком кровотеч відсутня. В окремих випадках кровотечі при ІП пов'язані з тромбо-тичними ускладненнями, варикозним розширенням вен при портальній гіпертензії. Також геморагічний синдром може бути обумовлений і використанням антиагрегантів та антикоагулянтів.

Найбільш частими клінічними проявами у 252 хворих на ІП, діагноз у яких було встановлено в РосНДІГТ, були: плетора (85 %), головний біль і запаморочення (60 %), слабкість (27 %), свербіж шкіри (21 %), болі в суглобах (7%), еритромелолгії (5%) (табл. 2). Тромботичні ускладнення в досліджуваній групі хворих були зареєстровані у 11,1% пацієнтів (16 артеріальних та 13 венозних тромбозів). Інфаркти міокарда спостерігалися у 3,6% хворих та гострі порушення мозкового кровообігу у 5,2% пацієнтів. Кровотечі різної інтенсивності спостерігалися у 2,4% хворих.

МОРФОЛОГІЧНІ ТА ЛАБОРАТОРНІ ПРОЯВИ

На початку захворювання в клінічному аналізі крові кількість еритроцитів та рівень гемоглобіну помірно підвищено при нормальних рівнях лейкоцитів та тромбоцитів. При аналізі власного досвіду ізольований еритроцитоз спостерігався у 19,0% хворих на ІП. Рівень гемоглобіну в дебюті ІП, частіше у жінок, може залишатися в межах норми, будучи маскованим супутнім дефіцитом заліза. Нами така ситуація спостерігалася у 3,2% хворих на ІП.

Надалі прогресивно збільшується маса циркулюючих еритроцитів (наростають число еритроцитів, рівень гемоглобіну та гематокрит). У крові у зв'язку зі збільшенням кількості лейкоцитів збільшується концентрація транскобаламіну-1, що міститься в них, пов'язаного з вітаміном В12. У кістковому мозку спостерігається зміна співвідношення діяльного та жирового кісткового мозку у бік розширення всіх паростків мієлоїдного кровотворення. При дослідженні колонієутворюючої здатності мієлокаріоцитів спостерігається спонтанне зростання колоній клітин у середовищі без додавання ростових факторів – реалізація незалежної активації JAK-STAT сигнального шляху проліферації клітин. При цитохімічному дослідженні рівень активності лужної фосфатази нейтрофілів у нормі. Острофазові показники (фібриноген,

С-реактивний білок та ін.) та ЛДГ, як правило, залишаються в межах нормальних значень. Показники коагулограми нерідко можуть свідчити про плазмову гіпокоагуляцію - зниження фібриногену, рівня фактора Віллебранда, що може мати як компенсаторний характер, так і бути обумовленими сорбцією плазмових факторів згортання на тромбоцитах у судинному руслі. Інструментальні методи дослідження (ультразвукове доплер-дослідження, комп'ютерна та магнітно-резонансна томографія, сцинтиграфія) можуть вказувати на наслідки перенесених тромбозів та тром-боемболій, частина з яких може протікати субклінічно. При подальшому розвитку захворювання на периферичній крові збільшується кількість лейкоцитів за рахунок нейтрофілів з поступово наростаючим зрушенням вліво, наростає тромбоцитоз, уповільнюється ШОЕ. У кістковому мозку тотальна триросткова гіперплазія – панмієлоз. Збільшуються розміри селезінки та печінки, спочатку за рахунок накопичення надлишкової клітинної маси, а потім внаслідок їхньої мієлоїдної метаплазії.

При розвитку вогнищ екстрамедулярного кровотворення у периферичній крові з'являються незрілі клітини гранулоцитарного ряду, еритробласти, при імунофенотипуванні виявляються CD34-позитивні клітини.

Розвиток ретикулінового та колагенового фіброзу кісткового мозку призводить до переходу захворювання на стадію постполіцитемічного мі-елофіброзу. При аналізі крові рівень гемоглобіну знижується до норми, а потім розвивається анемія. Рівень лейкоцитів може зростати або, навпаки, знижуватися, в лейкоцитарній формулі наростає зрушення вліво до появи бластних форм. Кількість тромбоцитів також може збільшуватися, але згодом відбувається їх зниження з розвитком тромбоцитопенії та ризиком геморагічних ускладнень. Збільшується рівень ЛДГ як маркер пухлинної прогресії. Зміна профілю секреції цитокінів призводить до збільшення їх прозапальної фракції (фактор некрозу пухлини альфа, інтерлейкін-6 та ін) з появою симптомів пухлинної інтоксикації. Наростає вираженість гепатоспленомегалії з формуванням портальної гіпертензії з її клініко-лабораторними проявами - гепаторенальною недостатністю.

При ІП не виявлено специфічних цитогенетичних маркерів, хромосомні аномалії виявляються у незначної частини хворих. Найчастіше виявляються делеція довгого плеча 20 хромосоми, трисомія 9 хромосоми. При переході ІП в стадію постполіцітемічного мієлофіброзу частота аберацій каріотипу збільшується - часткова або повна три-сомія довгого плеча 1 хромосоми виявляється у 70% хворих, при цьому формувати її може генетичний матеріал 1, 6, 7, 9, 13, 14 , 15, 16, 19 та Y хромосом. Передбачається взаємозв'язок цих змін із лейкозогенним ефектом тривалого впливу цитостатиків.

Молекулярно-генетичні маркери високоспецифічні для ІП: мутація JAK2V617F виявляється у 95% хворих на ІП, більш рідко (4%) присутні мутації в 12 екзоні

гена JAK2. У поодиноких випадках спостерігаються мутації в гені LNK білка 8Н2В3 між кодонами 208 і 234 або мутації в генах сімейства супресорів сигналу цитокінів БОС, найчастіше БОС3 або гіперметилювання CpG ділянок у генах БОС1 ​​і БОС3 . При прогресуванні захворювання та формуванні постполіцитемічного мієлофіброзу можуть з'являтися мутації в інших генах: EZH2 у 3% та ТЕТ2 у 16% хворих, що включають епігенетичні механізми.

Типова гістологічна картина кісткового мозку при ІП полягає у проліферації всіх трьох мієлоїдних ліній із значним збільшенням числа мегакаріоцитів. При ім-муногістохімічному забарвленні виявляються ацидофільно-забарвлені клітини нейтропо-езу, базофільні попередники еритропоезу, що містять ядро, і розсіяні кластери мегакаріоцитів різних розмірів. При розвитку постполіцитемічного мієлофіброзу спостерігається зниження клітинності з нечисленними розсіяними острівцями ери-тропоезу, патологічними мегакаріоцитами та значним розширенням структур строми кісткового мозку. Специфічне забарвлення показує формування пучків колагену та ретикуліну з формуванням остеосклерозу та одиничними розсіяними мегакаріоцитами (рис. 5).

Одним із основних методів діагностики ХМПН є гістологічна оцінка ступеня фіброзу в кістковому мозку за стандартною шкалою Європейського консенсусу патоморфологів щодо оцінки клітинності та фіброзу кісткового мозку. Мікрофотографії кісткового мозку, що відповідають різним ступеням шкали, представлені на рис. 6. У хронічній фазі ІП на відміну від постполіцитемічного мієлофіброзу та ПМФ ступінь фіброзу не повинен бути більшим за МБ-1.

Рисунок 5. Мікрофотографії кісткового мозку при істинній поліцитемії (А, В-хронічна фаза ІП; С, D-постполіцитемічний мієлофіброз).

MF-0 рідкісні волокна ретикуліна без перетинів, що відповідають нормальному кістковому мозку;

MF-1 нещільна мережа ретикуліна з безліччю перетинів особливо в периваску-лярних зонах;

MF-2 дифузне збільшення щільності ретикуліна з надмірними перетинами

Малюнок 6. Мікрофотографії кісткового мозку, Європейського консенсусу (А - Ы¥-0; Б

зрідка з фокальними утвореннями колагену та/або фокальним остеосклерозом;

MF-3 дифузне збільшення щільності ретикуліна з надмірними перетинами з пучками колагену, часто пов'язаними із значним остеосклерозом.

відповідні різним ступеням шкали > - Ш-1; В – Ш-2; Г - Ш-3).

КЛАСИФІКАЦІЯ ІСТИННОЇ ПОЛІЦІТЕМІЇ

У вітчизняній гематології виділяють чотири клінічні стадії розвитку ІП, пов'язані з патогенезом захворювання.

I стадія – початкова. На цій стадії відбувається гіперплазія кісткового мозку без наявності будь-яких ознак фіброзу, у периферичній крові спостерігається переважно підвищення маси циркулюючих еритроцитів. Клінічні прояви – плетора, акроціаноз, ери-тромелалгії, свербіж шкіри після водних процедур (миття рук, душу, ванни). Збільшення в'язкості крові призводить до підвищення артеріального тиску - погіршення перебігу гіпертонічної хвороби зі зниженням ефективності антигіпертензивних засобів або виникнення симптоматичної артеріальної гіпертензії. Також посилюється перебіг ішемічної хвороби серця, цереброваскулярної хвороби та інші патологічні стани, пов'язані з порушенням мікроциркуляції. Приводом для обстеження у гематолога на цій стадії часто є підвищення рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів при клінічному аналізі крові, виконаному з приводу інших захворювань або профілактичному обстеженні.

11А стадія – еритремічна (розгорнута) без мієлоїдної метаплазії селезінки. У периферичній крові крім еритроцитозу спостерігаються значний нейтрофілоз, іноді зі зсувом лейкоформули до поодиноких мієлоцитів, базофілії, тромбоцитозу. У кістковому мозку тотальна гіперплазія всіх трьох мієлоїдних паростків із вираженим мегакаріоцитозом, можлива наявність початкового ретикулінового фіброзу. У цій стадії відсутні осередки екстрамедулярного кровотворення, а гепатоспленомегалія обумовлена ​​секвестрацією надлишкової клітинної маси. У зв'язку з більш вираженими відхиленнями показників крові частота тромбозів більша, а їх характер важчий у порівнянні з попередньою стадією. Нерідко діагноз ІП на даній стадії встановлюється вже після тромботичних ускладнень.

II Б стадія - еритремічна (розгорнута) з мієлоїдною метаплазією селезінки. У цій стадії в печінці та селезінці з'являються осередки екстрамедулярного кровотворення, відбувається їх прогресивне збільшення на фоні стабільних показників периферичної крові або навіть деякого зниження кількості

еритроцитів та тромбоцитів внаслідок вторинного гіперспленізму. У лейкоцитарній формулі поступово збільшується зсув вліво і наростає частка незрілих клітин гранулоцитарного ряду. У кістковому мозку наростає фіброз до вираженого ретикулінового та вогнищ колагенового фіброзу. Поступове зниження показників крові, незалежно від впливу лікарських препаратів, свідчить про перехід у ІІІ стадію ІП.

III стадія – постполіцитемічного мі-елофіброзу (анемічна). У кістковому мозку наростає колагеновий фіброз із розвитком остеосклерозу. Депресія мієлопоезу призводить до прогресуючого зниження гемоглобіну, лейкопенії, тромбоцитопенії. У клінічній картині домінують анемічний, геморагічний синдроми, приєднуються інфекційні ускладнення, ознаки пухлинної інтоксикації.

Ще одним варіантом результату ІП є бластна трансформація захворювання та розвиток бластного кризу. Застосування хіміопрепаратів як стримуюча терапія, на думку деяких авторів, може збільшувати ризик цієї трансформації. Бластний криз при ІП може як розвиватися de novo, так і після розвитку вторинного мієлодиспластіческого синдрому.

При тривалому перебігу захворювання може настати вихід у вторинний постполі-цитемічний мієлофіброз. Імовірність прогресування захворювання у фазу бластної трансформації становить 0,34% на рік протягом перших 5 років хвороби із збільшенням до 1,1% на рік при тривалості захворювання понад 10 років. У хворих на ІП, що спостерігалися в РосНДІГТ, частота розвитку постполіцитемічного мієлофіброзу склала 5,7% протягом 10 років.

ДІАГНОСТИКА ІСТИННОЇ ПОЛІЦІТЕМІЇ

Діагноз ІП встановлюється на підставі:

Скарга на зміну кольору шкіри і слизових оболонок, розширення підшкірних вен, печіння, парестезії в пальцях кистей і стоп, свербіж шкіри після прийому водних процедур, головний біль, підвищення артеріального тиску, біль у суглобах і нижніх кінцівках, почуття тяжкості в лівому та правому підребер , кровотечі за мінімальних травм, екстракції зубів;

Анамнестичні дані: поступове підвищення рівня еритроцитів і гемоглобіну, лейкоцитів, тромбоцитів в аналізах крові протягом декількох років, перенесені тромбози, особливо незвичайних локалізацій у осіб молодого віку, рецидивна виразкова хвороба, геморагічний синдром при мінімальних хірургічних втручаннях;

Результатів клініко-лабораторних досліджень: стійкий еритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз, розширення мієлоїдного паростка з гіперплазією мегакаріоцитів в мієлограмі та при гістологічному дослідженні кісткового мозку, виявлення точкової мутації JAK2V617я-1-

етина, відсутність причин вторинного еритроцитозу.

Достовірний діагноз захворювання може бути встановлений лише за повноцінного обстеження, параметри якого представлені нижче. Особливу складність становить диференціальна діагностика між істинною поліці-темією та префібротичною стадією первинного мієлофіброзу, вторинними еритроцитозами при інших захворюваннях та станах спадкового (сімейного характеру).

Обов'язкові дослідження:

Первинний прийом-огляд лікаря-гематолога зі збиранням скарг, анамнезу (симптоми пухлинної інтоксикації), дослідженням об'єктивного статусу хворого з обов'язковим визначенням розмірів печінки та селезінки;

Загальний (клінічний) аналіз крові, розгорнутий з візуальним дослідженням мазка для морфологічної характеристики мієлоїдного паростка (порушення дозрівання нейтрофілів зі зсувом формули вліво, патологія розмірів та форми тромбоцитів, еритроцитів, наявність внутрішньоклітинних включень, нормобластів);

Біохімічні маркери крові: загальний білірубін, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сечова кислота.

лота, сечовина, креатинін, загальний білок, альбумін, ЛДГ, лужна фосфатаза, електроліти (калій, натрій, кальцій, фосфор), сироваткове залізо, феритин, трансферрин, вітамін В12, еритропоетин;

насичення киснем артеріальної крові (на пульс-оксиметр або методом вимірювання парціальної напруги кисню на газовому аналізаторі);

Стернальна пункція з підрахунком мієло-грами, визначення співвідношення мієлоїдного та еритроїдного паростка, кількісної та якісної характеристики мієлокаріоцитів;

Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку;

Молекулярно-генетичне дослідження периферичної крові: якісна ПЛР на наявність мутації JAK2V617F; при позитивному результаті визначення аллельного навантаження мутантного JAK2V617F і «дикого» типів JAK2 гена методом realtime ПЛР;

Трепанобіопсія кісткового мозку з визначенням клітинності, триколірне забарвлення (ван Гізон, імпрегнація сріблом, Перлс), оцінка ступеня фіброзу за стандартною шкалою;

УЗД органів черевної порожнини (розміри та щільність печінки та селезінки, діаметр ворітної вени);

Дослідження за показаннями:

Визначення мутацій у 12 екзонах гена JAK2, генах LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) у JAK2V617F негативних хворих;

Визначення мутацій у генах CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 – при ІП у стадії постполіцитемічного мієлофіброзу;

Коагулограма (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТБ), тромбіновий час (ТБ), міжнародне нормалізоване відношення (МНО), фібриноген) при ризику тромботичних або геморагічних ускладнень;

Молекулярно-генетичний скринінг маркерів спадкової тромбофілії, го-моцистеїну, консультація судинного хірурга за наявності попередніх тромбозів та тромбоемболій для визначення показань та обсягу антикоагулянтної терапії;

Визначення активності лужної фосфа-тази нейтрофілів;

Цитохімічне (мієлопероксидаза, ліпіди, РА8-реакція, альфа-нафтілестера-за) та імунофенотипове дослідження бластних клітин (у фазі бластного кризу);

Визначення групової приналежності крові (АВ0, резус фактор) за необхідності гемокомпонентної терапії (у фазах постполіцитемічного мієлофіброзу та бластного кризу);

Дослідження крові на HBsAg, антитіла до НСУ ^в, ВІЛ 1 та 2 типів реакція Вассермана;

Проба Реберга за ознаками патології нирок;

Фіброгастродуоденоскопія для виключення вторинного тромбоцитозу на фоні патології шлунково-кишкового тракту та при ознаках портальної гіпертензії для виключення варикозного розширення вен стравоходу та шлунка у фазі посттром-боцитемічного мієлофіброзу;

ЕКГ стандартна у 12 відведеннях за наявності кардіальної патології;

Рентгенографія трубчастих кісток для непрямої оцінки остеосклерозу при відмові хворого від трепанобіопсії (у фазіпост-поліцитемічного мієлофіброзу);

Рентгенографія органів грудної клітки для виключення вторинного тромбоцитозу на фоні хронічних захворювань та новоутворень легень;

Консультації лікарів-фахівців (невролога, кардіолога, офтальмолога, ендокринолога, гінеколога, гастроентеролога та ін.) за наявності ускладнень та супутньої патології для оптимізації терапії.

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ТА ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА ІСТИННОЇ ПОЛІЦІТЕМІЇ

Для верифікації діагнозу міжнародною робочою групою з діагностики та лікування ІП було розроблено діагностичні критерії, згодом прийняті ВООЗ у 2001 р. . Завдяки накопиченню даних про молекулярно-генетичні основи патогенезу ІП, насамперед інформації про роль мутації JAK2V617F, діагностичні критерії були перероблені в 2007 р. Було досягнуто їх суттєве спрощення з поліпшенням чутливості та специфічності, що дозволило в 200. використання у клінічній практиці.

Критерії розділені на дві групи: великі та малі.

Великі критерії:

Рівень гемоглобіну більше 185 г/л у чоловіків та 165 г/л у жінок або інші ознаки збільшення маси циркулюючих еритроцитів1;

Визначення мутації JAK2V617F або інших функціонально схожих мутацій, наприклад, у 12 екзоні гена JAK2.

Малі критерії:

Трилінійна (еритроїдного, гранулоци-тарного, мегакаріоцитарного паростків) гіперплазія кісткового мозку за даними тре-панобіопсії;

Рівень еритропоетину нижче за верхню межу норми;

Спонтанне зростання еритроїдних колоній гемопоетичних клітин у середовищі без додавання ростових факторів.

Діагноз ІП є достовірним за наявності двох великих критеріїв та одного малого або першого великого критерію та двох малих.

Наразі на розгляд ВООЗ направлено нову редакцію критеріїв, розроблену у 2014 р. . Також, як і в минулому варіанті критерії розділені на великі та малі.

Великі критерії:

Рівень гемоглобіну більше 165 г/л у чоловіків та 160 г/л у жінок або гематокрит понад 49 % у чоловіків та понад 48 % у жінок;

Виявлення мутації JAK2V617F або інших функціонально схожих мутацій, наприклад, у 12 екзоні гена JAK2^;

Трилінійна (еритроїдного, гранулоци-тарного, мегакаріоцитарного паростків) гіперплазія кісткового мозку з плеоморфними мегакаріоцитами за даними трепано-біопсії.

Малі критерії:

Рівень еритропоетину нижчий від верхньої межі норми.

Відмінністю від попередньої редакції є: перенесення гістологічних ознак до групи великих критеріїв та виключення зі списку спонтанного зростання колоній. Діагноз ІП у цьому варіанті верифікується за наявності трьох великих критеріїв або перших двох великих та малого критеріїв.

При діагностиці ІП часто необхідним є проведення диференціальної діагностики з багатьма станами, що характеризуються еритроцитозом як спадкового, так і набутого характеру. Певну допомогу цьому може надати використання діагностичного алгоритму, представленого на рис. 7 . Найчастіші причини вторинного еритроцитозу перераховані у табл. 3 .

Рівень гемоглобіну або гематокриту вище 99-го перцентилю або вище за нормальні значення для віку, статі, висоти над рівнем моря або підвищення кількості еритроцитів більш ніж на 25% або рівень гемоглобіну більше 170 г/л у чоловіків і 150 г/л у жінок якщо це супроводжується збільшенням рівня гемоглобіну на більш ніж 20 г/л порівняно з анамнестичними даними та не пов'язане з корекцією дефіциту заліза.

Малюнок 7. Алгоритм диференціальної діагностики зі збільшенням кількості еритроцитів та/або рівня гемоглобіну.

Причини вторинного еритроцитозу

Таблиця 3.

Зниження об'єму плазми (відносний еритроцитоз) Гостро - Тривале блювання або діарея - Опіки тяжкого ступеня - Тривала лихоманка - Діабетичний кетоацидоз Хронічне - Тривале неадекватне використання діуретиків - Синдром Гайсбека гіпертензія )

ВИЗНАЧЕННЯ ПРОГНОЗУ ТРОМБОТИЧНИХ ОСЛОЖНЕНЬ (ГРУПА РИЗИКУ РОЗВИТКУ ТРОМБОЗІВ)

Механізм виникнення Стан

Реактивне підвищення рівня еритропоетину Хронічна обструктивна хвороба легень Серцево-судинні захворювання з недостатністю кровообігу Куріння Проживання в умовах високогір'я Апное під час сну Ожиріння, поєднане з апное під час сну Побічний ефект ліків (андрогени та кортикостероїди) Допінг (введення препаратів) активність в умовах гіпоксії (льотний склад, підводники, аквалангісти, водолази, альпіністи, гірськолижники, кочегари, персонал кріобанків та ін.)

Патологічне підвищення рівня еритропоетину Карцинома нирки Непухлинні захворювання нирок (кісти, гідронефроз, виражений стеноз ниркової артерії) Гепатоцелюлярна карцинома Фіброміома матки

Традиційно як фактори ризику розвитку тромбозів при ІП виділяються вік і наявність тромбозів в анамнезі. Також в даний час накопичена інформація про вплив на частоту розвитку тромбозів у хворих на ІП величини алельного навантаження JAK2V617F, лейкоцитозу більше 15 х 109/л, жіночої статі, факторів ризику серцево-судинних захворювань (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія). запалення, активації лейкоцитів та тромбоцитів,

резистентності до протеїну С, що циркулюють мікрочастинок.

У клінічній практиці проста та зручна у використанні шкала прогнозу ризику розвитку тромбозів, розроблена Marchioli R. e tal. у міжнародному багатоцентровому проспективному дослідженні серцево-судинних подій у 1638 р. хворого ІП. Шкала включає два статистично значущі фактори: вік старше 65 років та наявність тромбозів в анамнезі, що визначають ризик розвитку тромбозів від 2,5% до 10,9% на рік (табл. 4).

Таблиця 4.

Прогностична шкала ризику розвитку тромбозів при ІП

Фактори Ризик розвитку тромбозів Частота розвитку тромбозів, % на рік

Вік молодший за 65 років Відсутність тромбозів в анамнезі низький 2,S %

Вік 65 років та старше Відсутність тромбозів в анамнезі проміжний 4,9 %

Вік молодший за 65 років Тромбози в анамнезі S,0 %

Вік 65 років і старше Тромбози в анамнезі високий 10,9%

Використання цієї шкали дозволяє вибрати адекватну стратегію профілактики тром-ботичних ускладнень, що становлять основні ризики інвалідизації та смерті при ІП.

За результатами обстеження 252 хворих на ІП при первинному обстеженні у всіх хворих спостерігалося одночасне підвищення гематокриту та еритроцитоз, рівень лейкоцитів більше 9,0 х 109/л був зареєстрований у 66 % (166) хворих, тромбоцитоз вище 400 х 109/л був виявлений у 61,1% (154) хворих. При гістологічному дослідженні кісткового мозку ознак фіброзу не визначалося (MF-0) у 91,4% хворих, перший ступінь ретикулінового фіброзу (MF-1) визначався на момент встановлення діагнозу у 2,9% пацієнтів та другий ступінь ретикулінового фіброзу (MF-2) ) у 5,7% хворих.

Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку було виконано у 18 хворих. Хромосомні аберації не виявлено в жодного з хворих.

Мутацію JAK2V617F виявлено 97,7 % хворих, мутації JAK2 у 12 екзоні виявлено у 2,3 % хворих.

Частка хворих, які перенесли тромбози, становила 11,1%, зокрема інфаркт міокарда 3,6%, гостре порушення мозкового кровообігу 5,2%. Частота тромбозів статистично значимо (р=0,0004) різнилася в групах ризику за шкалою прогнозу тромбозів при ІП: у групі низького ризику 2,6% (2/78), проміжного ризику 7,8% (6/77) та 20, 6 % (20/97) за високого ризику тромбозів (табл. 5).

Таблиця 5

Частота розвитку тромбозів при істинній поліцитемії

Частота тромбозів Групи ризику (р = 0,0004)

низький проміжний Високий

Тромбози, загальна частота 26% 78% 206%

Загальна десятирічна виживання хворих на ІП склала 77,7 %, розрахункова медіана загальної виживаності 20,2 року (рис. 8). В аналізованій групі у 56 хворих були зареєстровані.

ні летальні наслідки. Прогресування у фазу вторинного мієлофіброзу відбулося у 12 (5,0%) хворих.

Загальна виживання - 77,7% Розрахункова медіана загальної виживання - 20, 2 роки

%Прогресування у фазу вторинного мієлофіброзу 5,0%

ЖИВИ померли

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

тривалість спостереження, пет

Малюнок 8. Загальне виживання хворих на ІП.

ТЕРАПІЯ ІСТИННОЇ ПОЛІЦІТЕМІЇ

Метою терапії ІП в даний час є профілактика тромботичних ускладнень захворювання та усунення його симптомів для поліпшення якості життя. Можливість стримування прогресування захворювання за допомогою стандартної терапії нині не доведено. Результати використання цієї таргетних препаратів - інгібіторів яну-скиназ будуть зрозумілі після закінчення клінічних досліджень.

Терапія ІП насамперед має на меті зниження ризиків порушень мікроциркуляції, для чого застосовуються ангіагреганти, судинні препарати. Іншою важливою складовою профілактики тромбозів є контроль факторів ризику: перебіг супутніх захворювань (гіпертензія, діабет), нормалізація маси тіла, відмова від куріння.

Циторедуктивна терапія призначається при клінічно значимих відхиленнях показників

крові, що зумовлюють ризик тромботичних ускладнень Точних рівнів, що підлягають корекції, відсутні. Зазвичай показники крові доцільно коригувати при підвищенні гематокриту більше 50% (доведено зниження ризику серцево-судинних ускладнень при рівні гематокриту менше 45%), лейкоцитів понад 15 х 109/л, тромбоцитів понад 1000 х 109/л. Медикаментозна циторедукція при ІП проводиться у вигляді монохіміотерапії, інтерфероно-терапії або їх поєднаного застосування. У частини хворих, найчастіше молодого віку при низькому ризику судинних ускладнень, корекція показників крові може проводитися за допомогою фізичного видалення надлишкової клітинної маси (гемоексфузії, еритроцитаферез). У фазі бластної трансформації (БК) лікування може проводитися за програмами лікування гострих лейкозів з урахуванням віку та коморбідності хворих.

ВИЗНАЧЕННЯ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ТАКТИКИ

Для визначення терапевтичної тактики доцільно зібрати наступну інформацію про різні фактори, що визначають рі-

ски та дозволяють індивідуалізувати тактику терапії, які представлені в табл. 6.

Таблиця 6

Індивідуальні фактори, що визначають тактику лікування

Симптоми захворювання Симптоми пухлинної інтоксикації (конституційні) профузні нічні поти втрата маси тіла більше 10 % незрозуміла фебрильна лихоманка Шкірний свербіж (локалізація, тривалість виникнення, результат лікування) Вазомоторні симптоми (головний біль, запаморочення, покривів та слизових оболонок, проблеми концентрації уваги) Міалгії, артралгії, болі в кістках Абдомінальний дискомфорт, раннє насичення Втомлюваність, слабкість, їх вплив на повсякденну активність

Анамнез життя Супутня патологія (гіпертонічна хвороба, діабет, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія/подагра) Перенесені захворювання Хірургічні втручання Перенесені серцево-судинні епізоди та кровотечі Наявність та особливості менструального циклу у жінок Висота проживання над

Анамнез життя Куріння Дієтичні звички Нічне апное Фізична активність Професійні шкідливості Готовність змінити спосіб життя відповідно до рекомендацій

Прийом лікарських препаратів Антигіпертензивні препарати, у тому числі діуретики Андрогени Глюкокортикоїдні гормони Антиагреганти або антикоагулянти Контрацептиви Прихильність до постійного прийому призначеної терапії

Вагітність Перебіг попередніх вагітностей, аборти та/або невиношування Планування вагітностей у майбутньому

Родичі з діагнозом мієлопроліферативних новоутворень, з іншими захворюваннями системи крові Родичі з еритроцитозом неясної етіології Родичі з тромбозами незвичайних локалізацій та/або в молодому віці

У період обстеження, до встановлення остаточного діагнозу, хворому проводиться симптоматична терапія, спрямована на контроль найбільш виражених симптомів, профілактику тромбозів за допомогою ангіагрегантів та усунення проявів супутніх захворювань (нормалізація артеріального тиску, рівня глюкози крові та ін.). За наявності клінічних ознак порушень мікроциркуляції (енцефалопатія, зниження зору, ниркова недостатність, недостатність кровообігу кінцівок) з симптоматичною метою може проводитися механічне видалення надмірної маси еритроцитів (гемоексфузії, еритроцитаферез) до нормалізації рівня гематокриту.

Для корекції високого еритроцитозу, лейкоцитозу та тромбоцитозу в періоді обстеження до остаточного підтвердження діагнозу ІП може призначатися Гідроксикарбамід (Гі-

дреа®, гідроксикарбамід медак®, гідроксиу-реа®) у початковій дозі 15 мг/кг/добу з подальшою корекцією в залежності від динаміки рівня гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів.

Після підтвердження діагнозу повинна бути визначена тактика подальшої терапії та вирішено питання про необхідність та вид циторедук-тивної терапії. Обгрунтованим є застосування ризик адаптованої терапевтичної тактики.

Основними факторами, що впливають на вибір варіанта лікування, є:

Наявність та ступінь вираженості симптомів захворювання;

Вік хворого;

Ризик розвитку тромбозів;

Супутні захворювання та необхідність їхньої постійної терапії;

Спосіб життя та ін.

ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ПРИНЦИПИ ВИБОРУ МЕТОДУ ЛІКУВАННЯ

Методи терапії ІП

Незважаючи на різноманіття методів, що застосовуються в даний час для лікування ІП, всі вони можуть бути розділені на кілька груп:

Профілактика тромботичних ускладнень;

Механічне видалення надлишкової клітинної маси (гемоексфузії, еритроцит-ферез);

циторедуктивна медикаментозна терапія;

Таргетна терапія;

Лікування ускладнень захворювання (тромбози, тромбоемболії);

Профілактика тромботичних ускладнень

Зусилля з профілактики тромбозів та тром-боемболій при ІП повинні бути спрямовані в першу чергу на зменшення значущості серцево-судинних ризиків: артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, куріння, гіперхо-

лістеринемії, ожиріння, нормалізації способу життя, фізичної активності та ін. Застосування високоефективних гіпохолестеринемічних препаратів може значно знизити прояви атеросклерозу, що є одним з основних факторів тромбоутворення.

Зниження активності агрегації тромбоцитів у більшості хворих традиційно проводиться за допомогою постійного прийому інгібіторів каскаду арахідонової кислоти – нестероїдних протизапальних препаратів. Найбільш частим лікарським препаратом, що використовується для цієї мети, є ацетилсаліцилова кислота у малих дозах. В даний час на фармацевтичному ринку існує безліч препаратів з різними торговими назвами і в різній формі, в тому числі кишково-римою, для мінімізації побічних ефектів тривалого прийому. Дозування препарату, оптимальні для досягнення антиагрегантного ефекту знаходяться в діапазоні 75100 мг на добу. Нижчі дози недостатньо ефективні, а вищі супроводжуються значними побічними ефектами (розвиток виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, інгібування синтезу простацикліну та інших.). Застосування ацетилсаліцилової кислоти при ІП отримало доказ ефективності в багатоцентрових плацебо-контрольованих рандомізованих клінічних дослідженнях (ECLAP) як для значного зниження частоти тромбозів (ставлення ризиків 0,4 порівняно з плацебо), так і зниження загальної смертності (на 4 ) і смертності від серцево-судинних захворювань (59%), а також застосування ацетилсаліцилової кислоти призводило до усунення еритромелолгії та вазомоторних симптомів. За наявності протипоказань або непереносимості ацетилсаліцилової кислоти антиагрегантна терапія може проводитися за допомогою її замінників – клопідогрелу (75 мг на добу) та тіклопідину (500-750 мг на добу). Певну проблему, особливо при гіпертромбоцитозі понад 1000 х 109/л, може становити ризик кровотеч, зумовлений набутим синдромом Вілле-Бранда. Практично ризик геморагій може бути оцінений дослідженням активності ристоцетину, при його величині понад 30% застосування ацетилсаліцилової кислоти є безпечним.

Механічне видалення надлишкової клітинної маси

Зниження та підтримання гематокриту в межах норми легко досягається за допомогою використання гемоексфузій та еритроцитаферезу. Дані процедури можуть застосовуватися як основний метод лікування у хворих на ІП низького ризику, переважно молодих, або в комбінації з циторедуктивною терапією у всіх хворих на ІП. Зниження рівня гематокриту з 60% до норми у 38 разів знижує частоту серцево-судинних ускладнень. У дослідженні Су1;о-РУ було доведено, що у хворих на ІП, гематокрит яких підтримувався в межах нормальних значень, частота тромбозів достовірно нижча. Основною перевагою гемоексфузій та еритроцитаферезу є швидке зниження гематокриту та усунення порушень мікроциркуляції. Недоліки полягають у стимуляції системи згортання під час проведення процедури, що збільшує ризик судинних ускладнень і втрати разом з еритроцитною масою плазми крові з білком та іншими складовими. Набагато менше ці негативні сторони виражені при проведенні ручного, і ще більшою мірою апаратного еритроцитаферезу, що дозволяє широко використовувати його в амбулаторних умовах.

Найбільш поширеною методикою проведення гемоексфузії є наступна: на фоні прийому антиагрегантних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) безпосередньо перед кровопусканням вводиться 400 мл розчину реополіглюкіну або фізіологічного розчину, також 5000 Од гепарину внутрішньовенно, після цього5 процедури) крові. Обсяг кровопускань та їх частота вибираються індивідуально залежно від віку хворого, супутньої патології та переносимості процедур. У разі проведення еритроцитаферезу дотримуються тих самих правил. Найчастіше проводять 2-3 сеанси на тиждень. Після однієї процедури гематокрит знижується на 3-5%. Цільовим рівнем зниження гематокриту є його нормальний (нижче 45% для чоловіків та 42% для жінок) рівень. Як правило, одного курсу гемоексфузій або еритроцитаферезу достатньо для нормалізації гематокриту на 2-3 місяці. Часте проведення гемоексфузій та еритроцитаферезу призводить до рефлекторного гіпертромбоцитозу, з метою його корекції може бути корисним призначення

анагреліду або гідроксимочевини. Іншим побічним ефектом є залізодефіцитний стан, корекція якого за допомогою препаратів заліза необхідна тільки за наявності сидеропенічного синдрому - тканинного дефіциту заліза, що проявляється у вигляді м'язової слабкості, порушення трофіки шкіри, волосся, слизових, збочення смаку, розладів ковтання.

Циторедуктивна терапія

Медикаментозні препарати є нині основним засобом зниження надлишкової кількості клітинної маси при ІП. Ця терапія не призводить до лікування, але, при правильному підході, дозволяє усунути симптоми і підтримувати якість життя хворих. Традиційними препаратами, що застосовуються з метою ціторедукції є такі:

Цитостатики: Гідроксикарбамід (Гідреа®, Гідроксикарбамід медак®, Гідроксиу-реа®); Цитарабін (Алексан®, Цитарабін-ЛЕНС, Цитозар®, Цитостадин®); Меркаптопурин (Меркаптопурин, Пурі-Нетол®) застосовуються, як правило, як монохіміотерапія в низьких дозах (Гідроксимочевина 10-30 мг/кг/добу; Меркаптопурин 1-2 мг/кг/добу; Цитарабін 10-20 мг/м2/добу 10-14 днів (кожний місяць). Метою застосування цитостатиків є стримування проліферації пухлини та контроль показників крові з метою профілактики ускладнень. Загальноприйнятих стандартних схем застосування немає. Переважним є постійний щоденний або інтермітуючий (у разі цитарабіну) прийом у підібраних з урахуванням індивідуальної переносимості доз, що дозволяють контролювати показники крові. Найчастіше для лікування ІП застосовується гідроксикарбамід (гідроксисечовина, гідреа). Гідроксимочевина є високоефективним препаратом для профілактики тромбозів у всіх хворих на ІП, особливо у групі високого ризику. Антитромботична дія гідреа пов'язана з нормалізацією не тільки гематокриту, а й рівня лейкоцитів та тромбоцитів. При порівнянні монотерапії гідроксимочевиною з лікуванням гемоексфузіями протягом 15 років (дослідження РУ8-01) ефективність попередження тромбозів була приблизно однакова. Відмінності спостерігалися в більшій частоті бластної трансформації (9,8% для гідро- і 3,7% при гемоексфузіях), меншій часто-

ті постполіцитемічного мієлофіброзу (7,8 % при лікуванні гідреа та 12,7 % для гемоексфузій) та кращої загальної виживаності (60,8 % для гі-дреа та 44,8 % при гемоексфузіях). У рандомізованому порівняльному дослідженні піпоброману та гідроксимочевини, що проводилося протягом 17 років, також була показана висока ефективність гідреа у попередженні тромбозів та збереженні виживання, що не поступається піпоброману. Початкова доза гідроксимочевини становить 15-20 мг/кг/добу (1000-1500 мг/добу) з поступовим підвищенням до дози, що дозволяє досягти нормального рівня гематокриту та рівня лейкоцитів більше 3,0 х 109/л або максимально переносимої. Контроль кількості лейкоцитів та інших показників гемограми (гемоглобін + тромбоцити + формула крові) під час прийому гідроксикар-баміду необхідно здійснювати щотижня протягом перших 1-2 місяців лікування, потім щомісяця. Для профілактики ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини в період циторедукції, обов'язковим є призначення адекватного об'єму рідини (до 2-2,5 л/м2 на добу за відсутності серцевої недостатності), алопуринолу в дозі 300-600 мг/добу у зв'язку з достатньо часто розвивається на початку терапії гіперурикемією, також доцільно періодично контролювати рівень сечової кислоти крові. Найбільш частими побічними ефектами гідроксимочевини є лейкопенія і тромбоцитопенія, контроль їх досягається індивідуальним підбором дози під контролем показників крові. Менш часті, але більш важко піддаються корекції небажані явища - виразки гомілок і ротової порожнини, зміни шкіри, пульмоніт.

Інтерферон-альфа (ІФН-а) (Альтевір®, Альфарона®, Інтерфераль®, Інтрон А®, Ре-альдирон®, Роферон-А®, Реаферон-ЕС®) при ІП пригнічує проліферацію клітин-попередників мієлоїдного ряду, також має пряме інгібуюча дія на фібро-бласти кісткового мозку і є антагоністом цитокінів (фактор росту, що продукується тромбоцитами; трансформуючий ростовий фактор В та ін), що беруть участь у формуванні мієлофіброзу. Застосування ІФН-а при ІП має вже більш ніж двадцятирічної історії і добре вивчене в кількох клінічних дослідженнях. ІФН-а дозволяє досягти контролю показників крові без застосування гемоексфузій у 50% хворих, у 77% хворих відбувається зменшення розмірів селезінки.

і у 75% зменшення виразності свербежу. У частини хворих на ІП використання ІФН-а призводить до зниження алельного навантаження JAK2V617F. Найбільш виправдано застосування ІФН-а у хворих молодше 40-50 років, у яких має бути прийнятий до уваги можливий лейкозогенний ефект багаторічного використання гідроксимочевини. Також використання ІФН актуально особливо у жінок дітородного віку, які планують вагітність або не бажають застосовувати адекватні методи контрацепції. Інтерферон протипоказаний при хворобах щитовидної залози та при психічних захворюваннях. Початкова доза становить 1 млн. МО 3 рази на тиждень із підвищенням задовільної переносимості до 3 млн. МО 3 рази на тиждень або щодня. При досягненні контролю гематокриту в межах нормальних значень дозу можна поступово зменшити до найменшої, що дозволяє зберігати контроль над гематокритом. Пегільовані інтерферони, що переносяться набагато краще простого ІФН-а поки не отримали офіційного дозволу на використання при ІП. Разом з тим їхня дія вивчена в клінічних дослідженнях. Початкова доза пег-ІФН становить 0,5 мкг/кг на тиждень із підвищенням за необхідності до 0,5 мкг/кг на тиждень. Повна гематологічна відповідь при використанні пег-ІФН спостерігалася у 76% хворих, а 13% також досягли повної молекулярної відповіді (відсутності JAK2У617F мутації). Перевагами ІФН-а є відсутність лейкозогенної та тератогенної дії та ймовірність отримання молекулярних відповідей. Найбільшими недоліками є побічні ефекти його застосування: грипоподібний синдром, слабкість, біль у м'язах, зниження ваги, випадання волосся, депресія, шлунково-кишкові та серцево-судинні розлади, поява яких змушують скасовувати терапію у третини пацієнтів. При недостатній ефективності або поганій переносимості можливе поєднане призначення ІФН-а з гідроксимочевиною. Ця комбінація може підвищувати ефективність та дозволяти редукувати дози кожного препарату з покращенням переносимості.

Анагрелід - специфічний засіб, що викликає дозозалежне та оборотне зменшення кількості тромбоцитів у периферичній крові. Механізм дії вивчено не до кінця. Дані досліджень свідчать, що анагрелід дозозалежно інгібує гіпердозрівання мегакаріоцитів. Застосування

анагреліда не призводить до значної зміни таких параметрів, як час зсідання крові та тривалість життя тромбоцитів, не змінюється при цьому і морфологія кісткового мозку. Препарат суттєво не впливає на рівень гемоглобіну та лейкоцитів, але значно знижує тромбоцити. При ІП анагрелід є гарною можливістю комбінованого лікування разом із гемоексфузіями або гідрокси-сечовиною, коли на тлі монотерапії не вдається досягти контролю тромбоцитозу. Рекомендована початкова доза анагреліду – 0,5 мг 4 рази на добу або 1,0 мг 2 рази на добу. Максимальна разова доза – 2,5 мг, добова доза – 10 мг. При оптимальній дозі кількість тромбоцитів зменшується через 7-14 днів. Слід використовувати мінімальну ефективну дозу, яка буде достатньою для підтримки кількості тромбоцитів на рівні нижче 600 000/мкл, а в ідеалі до нормального рівня. У більшості пацієнтів адекватна відповідь досягається при застосуванні анагреліду у дозі 1,5-5,0 мг на добу. Більшість побічних ефектів є дозозалежними, слабко виражені та минущі і не вимагають проведення лікувальних заходів для їх усунення. Найбільш частими небажаними явищами є судинорозширювальний та позитивний інотропний ефекти, головний біль, діарея, затримка рідини, серцева недостатність, аритмії. Частота та вираженість побічних реакцій знижується при продовженні терапії.

Інгібітори янускіназ – медикаменти, що блокують активність 1АК2-кіназ, перші препарати прицільної таргетної дії, спрямовані на ключову ланку патогенезу ІП – сигнальний шлях 1АК-8ТАТ. Слід враховувати, що ці препарати впливають як на мутантний (JAK2V617F), так і на дикий тип 1АК-кіназ, тому можуть бути ефективними і при лікуванні хворих, негативних за наявності мутації JAK2У617F. В даний час у клінічних дослідженнях оцінюються наступні препарати: ВДСВ018424, TG101348, СЕР-701, CYT387, AZD1480, 8В1518 та LY2784544. Торгове найменування та дозвіл до застосування при ІП на даний момент отримав тільки препарат ШСВ018424 (Кіхо1ШшЪ, 1акау1® (Руксолітініб, Джакаві®), виробник Но-вартіс фарма АГ, Швейцарія). В даний час руксолітініб показаний хворим на ІП при недостатній відповіді або непереносимості гідроксимочевини. Максимально переносима

Доза препарату 25 мг двічі на день, терапевтичними дозами при ІП є від 10 до 25 мг двічі на день. За результатами дослідження RESPONSE порівняння руксолітинібу та стандартної терапії у 222 хворих, резистентних до лікування або з непереносимістю гідрокси-сечовини, руксолітиніб показав значну перевагу як за ефективністю, так і переносимістю. Контроль гематокриту при лікуванні руксолітинібом був досягнутий у 97% хворих через 48 тижнів та у 86% через 80 тижнів. Також у більшості хворих було досягнуто зменшення селезінки. Як результат, 84% хворих із групи стандартної терапії було переведено на руксолітиніб. Вираженість симптомів ІП, особливо шкірного сверблячки, слабкості та пітливості, при лікуванні руксоліті-нібом зменшилася на 49%-100%, тоді як на стандартній терапії зміни симптоматики не відбувалося (-2%-4%). Побічні ефекти руксолітінібу при ІП добре переносяться і легко контролюються модифікацією дози. Руксолитиниб призводить до значного зниження алельного навантаження JAK2V617F - на 8% через 48 тижнів, 14% через 96 тижнів і на 22% через 144 тижні лікування. Для досягнення глибших молекулярних відповідей привабливим є дослідження ефективності комбінованої терапії руксолітинібом та інтерфероном .

Інгібітори теломераз – перспективні лікарські препарати, що блокують активність ферментів, що вкорочують довжину теломер – кінцевих ділянок хромосом, таким чином нормалізуючи проліферацію попередників мієлоїдного ряду. В даний час існує єдиний представник цього нового класу - лікарський препарат Іметелстат (Imetelstat, GRN163L), який проходив дослідження ІІ фази використання при ІП. У зв'язку з гепатотоксичністю дослідження було тимчасово призупинено, але у листопаді 2014 р. обмеження було знято.

Лікування більшості з 252 хворих на ІП, які проходили обстеження та лікування в нашому інституті, проводилося з використанням гідроксимочевини та її аналогів - 205 пацієнтів (81,8 %), середня доза 0,7 г/добу. Препарати інтерферону застосовувалися у 43 хворих (17,1%), середня доза 8,5 млн/тиж; меркаптопурін у 25 (10,1%). Еритроцитаферез проводився у 221 хворого (88,9%) пацієнтів із середньою частотою від 1 до 8 процедур на рік (у середньому - 2,84). Хірургічний метод лікування використовувався

у 1 хворого - спленектомія у зв'язку з інфарктом селезінки. В результаті терапії у 7,5% досягнуто повної відповіді; у 72,6% часткова відповідь та у 19,8% відповідь на лікування була відсутня.

Принципи вибору методу лікування

Основами вибору методу лікування є вік хворого та наявність серцево-судинних захворювань, що визначають ризик розвитку тромбозів, тривалість життя хворих та ймовірність інвалідизації.

Хворі віком до 50 років. Найчастіше ці пацієнти мають низький рівень ризику тромбозів. Часто такі пацієнти не мають вираженої клінічної симптоматики та прямують до гематолога за результатами клінічного аналізу, виконаного при диспансеризації або обстеженні з приводу інших захворювань. Хворі ІП цієї групи мають найбільшу ймовірність збереження тривалості життя, попередження розвитку тромбозів та збереження якості життя. Застосування циторедуктивної терапії у таких хворих пов'язане з більшим ризиком віддалених побічних ефектів, ніж ризики прогресування захворювання. У цій групі, особливо у хворих віком до 40 років, часто виправдано використання лише способів механічного видалення надлишкової клітинної маси (гемоексфузії, еритроцитаферез) та профілактики судинних ускладнень за допомогою прийому антиагрегантів. Циторедуктивну терапію слід починати за наявності у хворих на серцево-судинну патологію або тромбозів в анамнезі, а також при недостатньому ефекті або поганій переносимості гемоексфузій/еритроцитаферезу, при появі симптомів судинних ускладнень (транзиторна ішемія, тромболеф). тромбоцитів (до рівня понад 1 000 х 109/л або на понад 300 х 109/л протягом трьох місяців). При необхідності призначення циторедуктивної терапії віком до 50 років як перша лінія терапії, з урахуванням можливої ​​лейкозогенної дії цитостатиків при тривалому прийомі, доцільно використовувати препарати ІФН-а. Для корекції гіпертромбоцитозу у таких пацієнтів показано призначення анагреліду, прийом якого рідко супроводжується побічними ефектами у молодих хворих. У цій групі хворих нерідко виникає питання про планування вагітності, що також

робить вибір препаратів ІФН більш обґрунтованим. При резистентності та/або непереносимості препаратів ІФН-а в якості другої лінії терапії доцільно використовувати гідроксимочевину. При недостатній ефективності та/або поганій переносимості гідрокси-сечовини адекватним є терапія інгібіторами янускіназ (руксолітініб). Перспективами клінічних досліджень, з урахуванням тривалості життя та тривалого перебігу ІП, профілактики розвитку бластної трансформації та постполіцитемічного мієлофіброзу, може стати використання препаратів таргетної терапії, насамперед інгібіторів янускіназ (руксолитиніб та ін.).

Хворі віком 50-70 років. Пацієнти цієї групи найбільш часто мають проміжний або високий ступінь ризику розвитку тромбозів, що, відповідно, визначає вибір на користь призначення постійної циторедуктивної терапії, найчастіше гідроксимочевини, яка має найкращу переносимість порівняно з препаратами ІФН-а. За відсутності серцево-судинної патології та тромбозів в анамнезі лікарська терапія може бути скомбінована з гемоексфузіями/еритроци-таферезом. У хворих з кардіальною патологією та/або перенесли тромбози проведення механічного видалення надлишкової клітинної маси може бути пов'язане з ризиком тромбо-тичних ускладнень. При резистентності та/

або непереносимості гідроксимочевини можуть бути використані препарати ІФН або інгібітори янускіназ (руксолитиніб).

Хворі віком від 70 років. Пацієнти цієї групи найчастіше мають високий ризик розвитку тромбозів. Тривалість життя хворих цієї групи може бути обмежена як наявністю ІП та пов'язаних з нею високою частотою повторних тромбозів, так і з залишковими наслідками перенесених тромбозів (хронічна серцева недостатність після інфаркту, енцефалопатія після інсультів та ін.). Життєво важливим з урахуванням вираженого атеросклерозу судин у цьому віці є контроль показників крові (гематокрит, лейкоцити, тромбоцити) в межах норми (менше 400 х 109/л) за допомогою циторедуктивних препаратів. Найбільш переважним варіантом лікування є використання гідрок-симочевини. При недостатньому її ефекті чи поганої переносимості можуть призначатися таргетні препарати (руксолітініб). Також гідроксимочевина може комбінуватися або замінюватися іншими цитостатиками (меркаптопурин, бусульфан, цитозар). В окремих хворих може бути розглянута можливість запровадження радіоактивного фосфору або використання малих доз препаратів ІФН-а. У графічному вигляді рекомендований алгоритм лікування хворих на ІП залежно від віку та супутньої патології представлений на рис. 9.

9. Алгоритм лікувальної тактики при ІП.

МОНІТОРИНГ І ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ

Для адекватної та своєчасної корекції терапії з метою досягнення максимальної ефективності та контролю токсичності необхідно проводити своєчасний моніторинг гематологічних та біохімічних, а за необхідності цитогенетичних та молекулярно-генетичних показників.

Своєчасне проведення оцінки ефективності терапії за допомогою стандартизованих методів дозволяє отримати точні дані про результати застосування різних способів лікування та систематизувати тактику терапії з метою її індивідуалізації.

наявність ускладнень та ін.) частота клінічного та лабораторного контролю може бути більш інтенсивною. Результати терапії у хворих на ІП оцінюються за даними клінічної оцінки, гематологічного та молекулярно-генетичного досліджень. В даний час пропонуються перспективні методи оцінки ефекту лікування ІП у клінічних дослідженнях, що включають оцінку симптомів пацієнтом та гістологічний метод. Залежно від методів оцінки та ступеня придушення пухлинного клону виділяють різні види відповіді: клініко-гематологічний, цитогенетичний та гістологічний.

Таблиця 7.

Частота динамічного обстеження хворих на ІП

Дослідження Періодичність моніторингу

Загальний (клінічний) аналіз крові розгорнутий На момент встановлення діагнозу, потім не рідше 1 разу на три місяці або частіше, залежно від показників крові

Біохімічні показники (білірубін, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сечова кислота) На момент встановлення діагнозу, потім не рідше 1 разу на три місяці при циторедуктивній терапії

Коагулограма (АПТВ, ТБ, МНО, фібриноген) На момент встановлення діагнозу, за наявності тромбозів та терапії антикоагулянтами не рідше 1 разу на три місяці

УЗД черевної порожнини з визначенням розмірів печінки, селезінки, оцінкою портального кровотоку На момент встановлення діагнозу, потім не рідше 1 разу на рік

Стернальна пункція з підрахунком мієлограми та цитогенетичним дослідженням Трепанобіопсія кісткового мозку з гістологічним дослідженням та оцінкою ступеня фіброзу При встановленні діагнозу, далі при розвитку лейкоцитозу, зсуву в лейкоформулі, цитопенії

Клініко-гематологічна відповідь оцінюється за рівнем гематокриту, наявністю або відсутністю симптомів недостатності кровообігу, ішемії, спленомегалії, показниками крові. Він може бути повним або частковим, або бути відсутнім. Критерії визначення клініко-гематологічної відповіді наведено у табл. 8. Повна клініко-гематологічна відповідь визначається при повній нормалізації показників крові (гематокрит, лейкоцити, тромбоцити), нормальних розмірах селезінки та відсутності клінічних симптомів захворювання

ня. Часткова відповідь встановлюється при неповній відповідності критеріям повної відповіді, але при цьому необхідним є нормалізація гематокриту без необхідності гемоек-сфузій (еритроцитаферезу) або наявність трьох або більше критеріїв (нормалізація лейкоцитів, тромбоцитів), відсутність спленомегалії та інших симптомів ІП. Відсутність відповіді на лікування констатується при невідповідності оцінки повній або частковій клініко-гематологічній відповіді.

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГІЇ, том XI, № 1, 2015

Таблиця 8

Критерії клініко-гематологічної відповіді під час лікування ІП

Тип відповіді Визначення

Повна відповідь Гематокрит<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Часткова відповідь Не відповідає критеріям повної відповіді Гематокрит<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Відсутність відповіді Будь-яка відповідь, яка не відповідає частковій відповіді

*порушення мікроциркуляції, свербіж шкіри, головний біль

Молекулярна відповідь оцінюється при молекулярно-генетичному дослідженні периферичної крові у динаміці. Рівень відповіді може

бути великим та малим. Критерії молекулярної відповіді наведені у табл. 9 .

Таблиця 9

Оцінка молекулярної відповіді під час лікування ІП

Тип відповіді Визначення

Повна відповідь Зниження алельного навантаження молекулярного маркера (JAK2V617Fі ін.) до рівня, що не піддається визначенню

Часткова відповідь* Зниження >50 % від рівня при початковому дослідженні у хворих з рівнем алельного навантаження< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% від рівня при початковому дослідженні у хворих з рівнем алельного навантаження > 50% при початковому дослідженні

Відсутність відповіді Будь-яка відповідь, яка не відповідає повній або частковій відповіді

*може застосовуватися тільки для хворих з рівнем алельного навантаження > 10% при початковому дослідженні

Проведення трепанобіопсії з гістологічним дослідженням кісткового мозку дозволяє оцінити гістологічну відповідь, досягнення якої стало можливим при застосуванні нових методів лікування ІП-таргетних препаратів. Наявність гістологічної відповіді констатується за відсутності трилінійної гіперплазії кісткового мозку та клітинності, що відповідає віку пацієнта.

Гідроксимочевина є найбільш широко використовуваним лікарським засобом для лікування ІП. Разом з тим, як показують дані літератури та власний досвід, терапія гідроксимочевиною нечасто (7-10 %) дозволяє досягти повного клініко-гематологічного від-

вета. Ефективною альтернативою у разі недостатньої ефективності та/або непереносимості гідроксимочевини є інгібітори янускіназ (руксолітініб), що дозволяють досягти незалежності від гемоексфузій у переважної більшості хворих. З метою визначення показань до необхідності переведення хворих на ІП з гідроксимочевини на терапію інгібіторами янускіназ Європейською організацією з діагностики та лікування лейкозів (ELN) були розроблені критерії визначення неефективності (резистентності) та непереносимості гідроксимочевини у хворих на ІП, представлені в табл. 10 .

Таблиця 10

Критерії неефективності (резистентності) та непереносимості гідроксимочевини у хворих на ІП

№ п/п Визначення

1. Необхідність проведення гемоексфузій (еритроцитаферезу) для підтримки рівня гематокриту< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Неконтрольована мієлопроліферація (тромбоцити > 400 х 109/л, лейкоцити > 10 х 109/л) після 3 місяців терапії гідроксимочевиною в дозі не менше 2 г/добу АБО

3. Неможливість зменшення масивної спленомегалії більш ніж на 50 % при пальпаторному вимірі АБО неможливість повного усунення симптомів, пов'язаних зі спленомегалією після 3 місяців терапії гідроксимочевиною в дозі не менше 2 г/добу АБО

4. Абсолютна кількість нейтрофілів< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Наявність виразок гомілок або іншої неприйнятної негематологічної токсичності, пов'язаної з гідроксимочевиною, наприклад, ураження шкіри та слизових, гастроентерологічні симптоми, пневмоніт або лихоманка при будь-якій дозі гідроксимочевини.

УСКЛАДНЕННЯ ПРИ СПРАВЖНІЙ ПОЛІЦІТЕМІЇ І ТАКТИКА ЇХ ТЕРАПІЇ

Перебіг ІП може ускладнюватися: розвитком тромбозів та тромбоемболій, кровотеч, вторинного постполіцитемічного мієлофіброзу,

ТРОМБОЗИ І ТРОМБОЕМБОЛІЇ

Основні ризики ІП пов'язані із накопиченням надлишкової клітинної маси крові, що призводить до значного підвищення ризиків розвитку тромбозів та проявів кардіальної патології. Клінічно значущі тромбози розвиваються у 1,8%-10,9% хворих на ІП щорічно. Статистично значущими факторами ризику тромбозів при ІП є підвищений рівень гематокриту та лейкоцитів, вік старше 60 років, наявність тромбозів в анамнезі. Профілактика тромбоутворення за допомогою призначення антиагрегантів - ацетилсаліцилової кислоти або її аналогів показана всім хворим на ІП за наявності хоча б одного фактора ризику. Ефективним засобом зменшення ризику тромбозів при ІП є використання інгібіторів янускіназ, зокрема руксолітінібу. У дослідженні RESPONSE руксолітиніб знижував ймовірність великих тромбозів та смерті від серцево-судинних подій на 45% порівняно із звичайною клінічною практикою. Вторинна профілактика після тромбозу, що вже стався, зводиться до нормалізації показників крові за допомогою

циторедуктивної терапії та призначення за показаннями антикоагулянтної терапії прямими та непрямими антикоагулянтами з досягненням цільових показників системи згортання. Як правило, в гострому періоді тромботичних ускладнень призначаються низькомолекулярні гепарини, які згодом можуть бути замінені варфарином у поєднанні з антиагрегантами з підтриманням терапевтичного рівня МНО в межах 2,0-3,0.

Тромбоз абдомінальних вен. Розвиток тромбозів у незвичайних місцях, зокрема абдомінальних вен, нерідко може бути першим проявом ІП, що вимагає проведення скринінгового дослідження для виключення ХМПН у таких пацієнтів. Дані тромбози можуть призводити до серйозних наслідків, у тому числі до розвитку оклюзії печінкових вен із синдромом Бада-Кіарі та підпечінковою жовтяницею. Невідкладна терапія може включати накладання трансюгулярного портосистемного судинного шунту, ангіопластику зі стентуванням, накладання портокавальних судинних шунтів-анастомозів, у виняткових випадках трансплан-

тацію печінки. За наявності абдомінальних тромбозів у гострій фазі потрібне призначення гепарину чи його низькомолекулярних аналогів. У подальшому показана довічна терапія

антикоагулянтами у поєднанні з циторедукцією гідроксимочевиною з підтриманням цільового рівня гематокриту в межах норми та тромбоцитів менше 400 х 109/л.

КРОВОТЕЧА

Геморагічний синдром може ускладнювати перебіг ІП при вираженому тромбоцитозі, частіше при більш ніж 1500 х 109/л, і може бути обумовлений вторинним синдромом фон Вілебранда. Цей феномен обумовлений споживанням мультимерів фактора Віллебранда у зв'язку з їх сорбцією на надмірній кількості тромбоцитів. При нормалізації рівня тромбоцитів відбувається відновлення концентрації вільного фактора та усунення геморагічного синдрому. Кровотечі у хворих на ІП при гіпертромбоцитозі можуть бути більш вираженими при прийомі антиагрегантів та/або антикоагулянтів. За наявності у хворих на ІП в анамнезі кровотеч або станів з ризиком геморагічного синдрому (виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, варикозне розширення вен стравоходу) для профілактики геморагічного

синдрому доцільно утриматися від призначення антиагрегантів та антикоагулянтів на фоні тромбоцитозу та домогтися зниження ризиків тромбозів та кровотеч нормалізацією показників крові за допомогою циторедуктивної терапії. Лікування геморагічних епізодів при ІП в першу чергу полягає у скасуванні антиагрегантів та антикоагулянтів та зниженні рівня тромбоцитів, найчастіше за допомогою гідроксимочевини. Як гемостатик можливе призначення транексамової кислоти (1 г кожні 6-8 годин) і десмопресину (0,3 мкг/кг/добу). Для заповнення функціонального дефіциту фактора Віллебранда проводяться трансфузії гемокомпонентів з його вмістом (кри-опреципітат, свіжозаморожена плазма) або синтетичних факторів згортання (фактор Віллебранда у поєднанні з фактором VII та ін.).

КОЖНИЙ ЗУД

Свербіж шкіри, що посилюється після контакту шкіри з водою, є типовим симптомом ІП. У деяких хворих виразність сверблячки буває болісною, що завдає серйозного занепокоєння, знижуючи якість життя. Патогенез свербежу не зовсім зрозумілий, вважається що його виникнення пов'язане з активацією і викидом медіаторів запалення тканинними базофілами шкіри. Корекція сверблячки при ІП часто є непростим завданням. З симптоматичною метою застосовуються антигістамін-

ні засоби з седативним ефектом, наприклад ципрогептадин (Перітол®) або гідроксизин (Атаракс®), антидепресанти (пароксетин - Рексетин®) або псорален з ультрафіолетовим опроміненням шкіри. Патогенетичним ефектом впливу на свербіж шкіри можуть впливати препарати ІФН-а, у тому числі пегільованого. Значне зниження виразності шкірного сверблячки практично у всіх (97%) хворих було відзначено при використанні рук-солітінібу у дослідженні RESPONSE.

ВТОРИННИЙ ПОСТПОЛІЦІТЕМІЧНИЙ МІЄЛОФІБРОЗ

Тривала проліферація гемопоетичних клітин при ІП після тотальної гіперплазії кісткового мозку призводить до фіброзу та заміщення діяльного кісткового мозку волокнами ретикуліну та колагену, а згодом остеосклерозу – розвитку вторинного постполі-цитемічного мієлофіброзу. Ймовірність результату постполіцитемічний мієлофіброз становить близько 0,5 % на рік . При розвитку

вторинного мієлофіброзу може спостерігатися приєднання нових синдромів: пухлинна інтоксикація, екстрамедулярна проліферація, анемія, інфекційні ускладнення, геморагічний синдром.

Пухлинна інтоксикація. Симптоми пухлинної інтоксикації (лихоманка, проливні поти і втрата маси тіла) викликають обмеження у повсякденній життєдіяльності та погіршення чутливості.

шення якості життя хворих. Традиційна терапія, у вигляді гідроксимочевини, як правило, призводить до деякого зменшення виразності пухлинної інтоксикації, але її повністю не купірує. Великий ефект має застосування глюкокортикоїдів та імуно-модуляторів, а також їх комбінації, які у значної частини пацієнтів призводять до зменшення порушень секреції цитокінів та поліпшення їхнього стану. Найбільш ефективними препаратами, що впливають на рівень прозапальних цитокінів, нині є інгібітори янускіназ, що підтверджено дослідженням COMFORT-II, в якому порівнювався ефект лікування руксо-літінібом та стандартними методами терапії. У групі руксолітинібу було отримано статистично значуще зменшення симптомів інтоксикації і поліпшення показників якості життя, тоді як стандартна терапія істотно не впливала на дані показники.

Екстрамедулярна проліферація. При мієлофіброзі можуть розвиватися осередки кровотворення поза органами гемопоезу. Крім печінки і селезінки, екстрамедулярні вогнища кровотворення можуть з'являтися в очеревині з розвитком асциту, легень з формуванням легеневої гіпертензії та ексудативним плевритом, лімфовузлах з їх збільшенням і компресією підлягають органів і судин, грудним та поперековим відділам з грудним та поперековим відділом нервових стовбурів і нейропатичним болем. Виникнення ділянок поза-кістномозкового кровотворення супроводжується пошкодженням структури органу та порушенням судинного кровотоку (портальна гіпертензія, ексудативний плеврит та асцит). Наявність безсимптомних вогнищ екстрамедулярного гемопоез не вимагає доповнення системної терапії. Найбільш ефективним засобом профілактики та патогенетичної терапії цих ускладнень можуть виявитися імуномодулятори у поєднанні з глюкокортикоїдами та інгібіторами янускіназ. Наявність локальних клінічних симптомів, пов'язаних з екстрамедулярними вогнищами, є показанням до місцевої променевої терапії у низьких дозах (у разовій дозі 1 Гр, курсова доза 10 Гр). При накопиченні рідини в порожнинах можливе застосування плевральних пункцій і парацентезу з виконанням плевродезу. Збільшення розмірів селезінки внаслідок екстрамедулярного кровотворення

є одним із найчастіших проявів мі-елофіброзу і може представляти значну проблему в лікуванні хворих. Крім фізикальних симптомів у вигляді збільшення та здуття живота, раннього насичення, абдомінального болю спленомегалія може призводити до розвитку інфарктів селезінки, здавлення органів черевної порожнини, портальної гіпертензії. Синдром гіперспленізму внаслідок секвестрації значної кількості крові, розвитку аутоімунізації призводить до посилення вираженості цитопеній. Лікування спленомегалії може проводитись за допомогою лікарських препаратів чи оперативним шляхом. Найчастіше застосовується гідроксимочевина, яка може призводити до зменшення розмірів селезінки, проте набагато ефективнішим є використання інгібіторів янускіназ (руксолі-тинібу), що призводить до значного та стійкого зменшення спленомегалії практично у всіх хворих. Спленектомія є альтернативою медикаментозному лікуванню, коли лікарська терапія неефективна чи погано переноситься. Показаннями до видалення селезінки є масивна спленомегалія, кахексія, портальна гіпертензія з наявністю варикозно розширених вен стравоходу та шлунка, анемія з трансфузійною залежністю. Однак збільшена селезінка, наявність портальної гіпертензії, супутні цитопенії та розлади гемостазу обумовлюють значні труднощі при виконанні операції та у 3050% хворих призводять до післяопераційних ускладнень, а у 5-10% до летальних наслідків. Променева терапія на область селезінки може помірно зменшити клінічні симптоми та розміри селезінки у хворих та застосовується при неефективності медикаментозної терапії та неможливості або відмові від спленектомії. Лікувальний ефект променевої терапії не призводить до повного усунення патологічних симптомів, нестійкий і триває лише кілька місяців. Опромінення, як правило, призводить до посилення цитопенії, що зумовлює летальність близько 10-15% хворих. При цьому променева терапія призводить до розвитку локального фіброзу та утворення спайок з очеревиною та прилеглими органами, що, згодом, робить спленектомію вкрай складною технічно.

Анемія. Одним з найчастіших ускладнень мієлофіброзу є анемія, яка нерідко спостерігається при дебюті захворювання та є приводом звернення хворого до гематолога та діагностики ПМФ. Для корекції анемії

з метою заміщення дефіциту та попередження життєзагрозливих станів часто доводиться вдаватися до переливань еритроцитів. Анемія при ПМФ може мати поліетиологічний характер і бути, у тому числі наслідком дефіциту вітамінів та мікроелементів, а також супутньої патології. З метою корекції анемії необхідне проведення комплексного обстеження та корекції нестачі заліза, вітамінів, введення препаратів еритропоетину за його недостатньої продукції. За наявності спленомегалії та синдрому гіперспленізму помірне підвищення гемоглобіну може спостерігатися після спленектомії.

Інфекційні ускладнення. Лейкопенія і нейтропенія, що є іноді проявами вторинного мієлофіброзу, зумовлюють підвищення частоти виникнення інфекційних ускладнень. Інфекційні процеси у хворих на мієлофіброз обумовлені вторинним імунодефіцитом і часто протікають атипово. Діагностика інфекційних ускладнень базується на ретельному зборі анамнезу з виявленням можливого вогнища інфекції з ретельним топічним дослідженням, що включає візуалізацію (методи променевої діагностики та ендоскопії) структури органів та збором матеріалу для ідентифікації збудника (змив, дослідження біологічних рідин та ін.). До ідентифікації збудника, хворим у зв'язку з частою наявністю комбінованого імунодефіциту повинна бути призначена емпірична антибактеріальна терапія з використанням антибіотиків, що перекривають весь спектр інфекційних збудників у максимальних дозах. При недостатньому ефекті необхідно призначити інші антибіотики або їх комбінацію з урахуванням клінічних даних та результатів досліджень мікрофлори на чутливість до антибіотиків. Після виявлення збудника та визначення його індивідуальної чутливості антибактеріальна терапія має бути раціоналізована вибором найбільш ефективного препарату.

При інфекційних ускладненнях, що виникли на тлі нейтропенії, можливо вико-

ня Г-КСФ 5 мкг/кг/добу, а також людського імуноглобуліну в дозах 0,2-0,5 г/кг 3-5 днів та проведення плазмаферезу з метою дезінтоксикації та покращення чутливості до лікарських препаратів.

Тромбоцитопенія та геморагічний синдром. Тромбоцитопенія при посттромбоциті-мічному мієлофіброзі може з'являтися за наявності вираженого фіброзу кісткового мозку та виснаження гемопоезу. Певний внесок у розвиток геморагій робить і вторинна коа-гулопатія, пов'язана з порушенням продукції факторів згортання печінкою внаслідок пошкодження паренхіми осередками екстрамедулярного гемопоезу та портальної гіпертензії. Терапевтична тактика при тромбоцитопенії повинна бути спрямована на усунення причини тромбоцитопенії та профілактику геморагічного синдрому. Причинами розвитку тромбоцитопенії можуть бути зменшення вироблення тромбоцитів та їх підвищене руйнування. Профілактика ускладнень повинна бути спрямована на покращення стану судинної стінки за допомогою призначення препаратів вітаміну С, рутину, етамзилату натрію та виключення факторів ризику – нормалізація венозного тиску (зменшення портальної гіпертензії за допомогою бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, судинного шунтування) (Зволоження слизової носа, секрето-літики для профілактики виразкоутворення, місцева терапія гемороїдальних венозних вузлів). Переливання тромбоцитного концентрату має короткочасний ефект і доцільно тільки за наявності геморагічного синдрому або за високого ризику кровотеч, до того ж при багаторазових трансфузіях може розвинутись резистентність до переливань у зв'язку з аутоімунізацією. Для корекції ДВС-синдрому та порушень плазмової ланки гемостазу також застосовують переливання свіжозамороженої плазми в адекватних дозах та введення рекомбінантних факторів згортання.

БЛАСНА ТРАНСФОРМАЦІЯ

Тривала проліферація пухлинного клону ІП з генетичною нестабільністю може призводити до накопичення додаткових мутацій та розвитку термінальної стадії захворювання – бластної трансформації. Прогресиров-

ня захворювання у фазу бластної трансформації спостерігається з ймовірністю 0,34% від загальної кількості хворих на рік протягом перших 5 років хвороби зі збільшенням до 1,1% щорічно при тривалості захворювання понад 10 років.

Терміни від моменту дебюту захворювання до розвитку трансформації в бластний криз можуть істотно відрізнятися від кількох до десятків років. Різниця у термінах розвитку бластної трансформації обумовлена ​​гетерогенністю захворювання, а також неточністю встановлення термінів початку хвороби. Доведених засобів профілактики бластного кризу захворювання у зв'язку з недостатньою вивченістю механізмів його виникнення в даний час не розроблено. Можливим перспективним засобом зниження частоти бластної трансформації може виявитися руксолітиніб, що показав цей ефект у дослідженнях при лікуванні ПМФ.

При розвитку бластної трансформації прогнознесприятливий, медіана виживання становить кілька місяців. Тактика терапії визначається віком пацієнтів і супут-

ної патологією. У хворих із збереженим загальносоматичним статусом може бути спроба проведення курсової хіміотерапії за схемами лікування гострих лейкозів, яка приносить тимчасовий ефект у невеликої частини хворих. При досягненні ефекту індукційної хіміотерапії з метою збільшення тривалості життя можливе проведення алло-ТКМ. Літнім хворим з наявністю суттєвої коморбідності та тромботичними ускладненнями ІП доцільно проведення стримуючої паліативної монохіміотерапії та призначення малих доз глюкокортикоїдів. Дані заходи спрямовані на гальмування росту пухлини та усунення ускладнень (переливання гемокомпонентів, лікування інфекційних ускладнень тощо), з метою покращення якості життя хворого.

ОКРЕМИ КЛІНІЧНІ СИТУАЦІЇ ПРИ ІП

Вагітність

Впровадження у широку практику визначення молекулярно-генетичних маркерів (JAK2V611F) дозволило виявити значну частину хворих на ІП молодого віку. Порушення реології крові при ІП, веде до патології мікроциркуляції плацентарного кровотоку та ускладнює перебіг вагітності. Вагітність у хворих на ІП часто ускладнюється невиношуванням, викиднями на ранніх термінах, плацентарною недостатністю, затримкою розвитку, прееклампсією, також може спостерігатися венозний тромбоз, особливо у післяпологовий період, частіше у хворих, які мають тромбози в анамнезі. Ризик розвитку тромбозів під час вагітності становить 3-5%. При вагітності у хворої ІП в першу чергу необхідне визначення ризику ускладнень вагітності, що ґрунтується на наявності або відсутності в анамнезі тромбозів, невиношування попередніх вагітностей.

Застосування ацетилсаліцилової кислоти у вагітних при ризику прееклампсії було проаналізовано у великому багатоцентровому дослідженні та за його результатами визнано безпечним та рекомендується для її профілактики. Використання гепарину в нефракціонованій формі і низькомолекулярних ана-

ліг має позитивний досвід застосування і, особливо, рекомендується протягом останніх тижнів вагітності і протягом 4-6 тижнів після пологів. З метою недопущення посилення крововтрати під час пологів введення гепарину рекомендується переривати за 12 годин до передбачуваних пологів і відновлювати наступного після пологів день.

Проведення гемоексфузій (еритроцитафереза) та циторедуктивної терапії рекомендується за наявності тромбозів в анамнезі, а також при звичному невиношуванні вагітності та затримках розвитку плода. Застосування гідрокси-сечовини при вагітності не рекомендується через наявність доведеного тератогенного ефекту. Анагрелід може проникати через плаценту, вплив його на розвиток плода невідомий, тому застосування його при вагітності не може бути рекомендовано. Найбільш безпечним варіантом лікарського засобу для циторедукції у вагітних ІП є препарати ІФН-а. Його застосування за повідомленнями, що включали невелику кількість випадків, зменшує ризик ускладнень ІП, так і ускладнень вагітності. У загальному вигляді рекомендації щодо ведення вагітності у хворих на ХМНН наведені в табл. 11 .

Таблиця 11

Стратегія ведення вагітності у хворих на ХМНН

Ризик вагітності Терапія

Низький ризик Підтримувати рівень гематокриту менше ніж 45% або на рівні гематокриту другого триместру вагітності; антиагреганти (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти або інші препарати при непереносимості); низькомолекулярні гепарини після розродження протягом 6 тижнів

Високий ризик* Заходи при низькому ризику доповнені: За наявності в анамнезі серйозних тромбозів або важких ускладнень вагітності: низькомолекулярні гепарини протягом всієї вагітності. При рівні тромбоцитів понад 1500 x 109/л призначення інтерферону альфа. За наявності кровотеч в анамнезі: використовувати інтерферон, уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти.

* ознаки високого ризику вагітності: наявність в анамнезі венозних або артеріальних тромбозів, кровотеч, пов'язаних з ХМПН, попередні ускладнення вагітності (рецидиви раннього невиношування, затримка внутрішньоутробного розвитку, плацентарна дисфункція, викидні, передчасні пологи, передчасні пологи гіпертромбоцитоз понад 1500 х 109/л

ХІРУРГІЧНІ ВТРИМАННЯ У ХВОРИХ ІП

Наявність ІП збільшує ризик ускладнень при хірургічних втручаннях: смертність, обумовлена ​​тромбозами, становить 7,7 %, летальність через кровотечі 7,3 % та операційна летальність 1,6 %. При плануванні оперативних втручань у всіх хворих на ІП доцільна попередня нормалізація гематокриту та кількості тромбоцитів за допомогою гемоексфузій (еритро-цитаферезу та тромбоцитаферезу) та/або циторедуктивної терапії. За 7-10 днів до операції планова відміна антиагрегантів і циторедуктивних препаратів. Для всіх хворих на ІП за 12

годин до операції та в післяопераційному періоді рекомендується профілактичне введення низькомолекулярних гепаринів. З урахуванням того, що при ІП підвищений ризик як тромботичних, так і геморагічних ускладнень, прийом антиагрегантів та циторедуктивної терапії відновлюється якнайшвидше при стійкому гемостазі та після загоєння операційних ран. Для виключення ризиків та своєчасної корекції ускладнень у післяопераційному періоді доцільно стаціонарне спостереження хворого із щоденним контролем показників крові.

ВИСНОВОК

В останні роки досягнуто значних успіхів у розшифруванні молекулярно-генетичних механізмів патогенезу ІП, встановлено роль JAK-STAT сигнального шляху. Значно покращилася якість діагностики, створено нові діагностичні критерії захворювання, моніторингу та оцінки відповіді на лікування. В даний час виявлені молекулярні мішені для спрямованої патогенетичної терапії та отримані докази.

ня ефективності та безпеки таргет-них препаратів нового класу для лікування ІП.

Типовий перебіг захворювання пов'язаний із виникненням симптомів порушень мікроциркуляції. Виявлення захворювання відбувається при напрямку до гематолога з приводу відхилень у клінічному аналізі крові при профілактичному обстеженні або вже після тромбозів і тромбоемболій.

Діагноз ІП встановлюється за сукупністю клінічних даних та результатів лабораторних та інструментальних досліджень. Розшифрування молекулярно-генетичного патогенезу захворювання та впровадження у практику визначення мутацій у гені JAK2 дозволило значно підвищити точність діагностики. Для верифікації діагнозу міжнародною робочою групою з діагностики та лікування ІП розроблено нові діагностичні критерії, спрямовані на затвердження ВООЗ.

При своєчасній діагностиці та адекватному лікуванні з профілактикою судинних ускладнень та рівня гематокриту прояви захворювання можуть не турбувати хворих протягом багатьох років. Основними факторами ризику тромбозів є вік та наявність тромбозів в анамнезі. При тривалому перебігу захворювання у частини хворих може настати вихід у вторинний постполіцитемічний мієлофіброз або прогресування у фазу бластної трансформації.

Метою терапії ІП в даний час є стримування прогресування захворювання та усунення його симптомів для поліпшення якості життя хворих. При правильному підході до лікування та контролю його результатів тривалість життя хворих на ІП не повинна відрізнятися від популяції. Лікування хворих на ІП має здійснюватися під наглядом лікаря-гематолога з моніторингом його результатів відповідно до стандартних критеріїв оцінки відповідей. Вибір методу лікування повинен ґрунтуватися на оцінці можливої ​​користі та ризиків побічних ефектів терапії для конкретного хворого.

Отримані нові дані про патогенез ІП послужили основою для розробки та впровадження в практику лікування нових класів препаратів (інгібіторів янускіназ), які показали високу ефективність та безпеку навіть за резистентності до попереднього лікування.

ЛІТЕРАТУРА

1. Абдулкадиров К. М., Шуваєв В. А., Мартинкевич І. С. Критерії діагностики та сучасні методи лікування первинного мієлофіброзу // Вісник Гематології.- 2013.- Т. 9, № 3.- С. 44-78.

2. Бессмельцев С. С., Замотіна Т. Б. Вплив еритроцитаферезу на стан лівих відділів серця у хворих на справжню поліцитемію за даними ехокардіографії // Клінічна медицина.- 1995.- № 4.- С. 80-82.

3. Гусєва С. А., Бессмельцев С. С., Абдулкадиров К. М., Гончаров Я. П. Справжня поліцітемія.- Київ, СПб: Логос, 2009.- 405 с.

4. Демидова А. В., Коцюбинський Н. Н., Мазуров В. І. Еритремія та вторинні еритроцитози. - СПб: Вид-во СПбМАПО, 2001. - 228 с.

5. 2006 Update ASCO Practice Guideline Recommendations for Use of White Blood Cell Growth Factors: Guideline Summary // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, N 4. - P. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [електронний ресурс] (дата звернення 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R.J. та ін. Тромбофілійські генотипи, природні anticoagulants, і плазма homocysteine ​​в мієлопроліферативних disorders: Relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, N 2. - P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory JL, Caulier MT et al. Karyotypic abnormalities in myelofibrosis following polycythemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2. - P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Karyotype і молекулярні cytogenetic studies в polycythemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3. - P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. та ін. Polycythemia vera. Clinical study of 141 patients // Blut.- 1989.- Vol. 59, N 6. - P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari syndrome and thrombosis of інших abdominal vessels в хронічній миелопролиferative diseases // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, N 16. - P. 818-825.

12. Ania BJ, Suman VJ, Sobell JL et al. Trends in incidence of polycythemia vera among olmsted county, Minnesota residents, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, N 2. - P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. та ін. Antiplatelet agents pre prevention of pre-eclampsia: meta-analysis окремих пацієнтів data // The Lancet.- Vol. 369, N 9575. - P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Prophylactic Antimicrobial Agents and Importance of Fitness // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat Rapidly Induces and Maintains Substantial Hematologic and Molecular Responses in Patients with Essential Thrombocythemia (ET) Who Are Refractory or Intolerant to Prior Therapy: Preliminary Phase II Results // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2. 120, N 21. - P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. та ін. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, N 6. - P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. та ін. Inflammation and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: different role of C-reactive protein and pentraxin 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2. - P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. та ін. З 101 випадків міелопроліферативних disorders: Relationship to platelet number and function // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, N 11. - P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indications for cytoreductive therapy в polycythemia vera і essential thrombocythemia // Hematology.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. та ін. Response criteria for essential thrombocythemia and polycythemia vera: result of European LeukemiaNet consensus conference // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 20. - P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. та ін. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: ELN and IWG-MRT consensus project // Blood.- 2013.- Vol. 121, N 23. - P. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Придбана mutation of tyrosine kinase JAK2 в людському мієлопроліferative disorders // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464. - P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. та ін. Основні тромбоцитемії. Clinical evolutionary and biological data // Cancer.- 1986.- Vol. 58, N 11. - P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Increased Incidence of Acute Leukemia в Polycythemia Vera Associated with Chlorambucil Therapy // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, N 8. - P. 441-447.

25. Berlin N. Diagnosis and classification of polycythemias // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12. - P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Major vascular complications в essential thrombocythemia: study of predictive factors in series of 148 patients // Leukemia.- 1999.- Vol. 13. - P. 150-154.

27. Björn M. E., Stricker K., Kjsr L. et al. Rapid Clearance Of JAK2 V617F Allele Burden In Patient With Advanced Polycythemia Vera (PV) During Combination Therapy з Ruxolitinib і Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 21. - P. 5241-5241.

28. Björn M. E., Stricker K., Kjsr L. et al. Комбінація терапії з інтерфероном і JAK1-2 є чутливим до дії: Структура концепції з швидким зменшенням в JAK2V617F-allele burden in polycythemia vera // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2. - P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Acquired в Willebrand Disease в пацієнтів з високим Platelet Counts // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 05. - P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Знижений platelet count як спричиняє abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6. - P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. та ін. Adult "ідіопатичний" extrahepatic venous thrombosis // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3. - P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR // ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 5. - P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi AM, Kiladjian J.- J. et al. Три-роки ефективність, надійність, і постійні випробування від COMFORT-II, в 3-й фазі аналізу ruxolitinib з вищою наявною терапію для міелофібрози // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 25. - P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2. - P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. Діяльність CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8. - P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. та ін. Тромботичні та hemorrhagic complications в essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients // Cancer.- 1991.- Vol. 67, N 11. - P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. та ін. Genomic organization of human JAK2 and mutation analysis of its JH2-domain in leukemia // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Vol. 85, N 3-4. - P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. та ін. Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythemia and High Risk of Thrombosis // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, N 17. - P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: деякі специфічності на Myeloproliferative Syndromes // Blood.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. та ін. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22. - P. 2289-2301.

41. Denninger M.-H., Chai't Y., Casadevall N. та інші. 3. - P. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology.- 2005.- Vol. 128, N 3. - P. 275-290.

43. Ernst T., Chase AJ, Score J. et al. Inactivating mutations of thehistone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, N 8. - P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. та ін. Polymorphonuclear leukocyte activation і hemostasis в пацієнтів з essential thrombocythemia and polycythemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13. - P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen OJ, Jensen MK et al. High prevalence hyperhomocysteinemia due до marginal deficiency of cobalamin or folate in chronic myeloproliferative disorders // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2. - P. 136-140.

46. ​​Feener EP, Rosario F., Dunn S. L. et al. Tyrosine Phosphorylation of Jak2 у JH2 Domain Inhibits Cytokine Signaling // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, N 11. - P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, N 12. - P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. Від efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study Group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1. - P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelide: аналіз long-term efficacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative disorders // Leukemia Research.- Vol. 29, N 5. - P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. та ін. Homocysteine ​​levels in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2. - P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Низькі-молекулярні тяжкі героїди для тромбоprophylaxis і досліджування венозного тромбоembolism в хитрощі: systematic review of safety and efficacy // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2. - P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy // Blood Reviews.- Vol. 22, N 5. - P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: The Natural History of 1213 Patients Followed for 20 Years // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, N 9. - P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. та ін. Dysregulated Expression of MicroRNA-16 Contributes до Abnormal Erythropoiesis в Patients with Polycythemia Vera // 50th ASH Annual Meeting abstracts.- 2010.- P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Основні принципи і практики, в Hematology. Basic Principles and Practice / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editor // Churchill Livingstone: New York. - 1995. - P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Aggregation and disaggregation kinetics of human blood platelets: Part III. Розбіжність під шере stress of platelet aggregates // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1. - P. 354-361.

57. Hunt BJ, Gattens M., Khamashta M. et al. Thromboprophylaxis with unmonitored intermediate-dose low molecular weight heparin in pregnancies with previous arterial or venous thrombotic event // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, N 8. - P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Ефект з Clopidogrel на Platelet Aggregation and Plasma Concentration of Fibrinogen in Subjects with Cerebral or Coronary Atherosclerotic Disease // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.- 2002.- Vol. 8, N 2. - P. 169-177.

59. Jessler C.M., Klein H.G., Havlik R.J. 50, N 1. - P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. та ін. Skin mast cells in polycythaemia vera відносини до pathogenesis and treatment of pruritus // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1. - P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J. - P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causas polycythaemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, N 7037. - P. 1144-1148.

62. Jensen MK, De Nully Brown P., Lund BV et al. Ускладнений циркуляційний platelet-leukocyte aggregates в myeloproliferative disorders є correlated до previous thrombosis, platelet activation і platelet count // European Journal of Haematology.- 2001.- Vol. 66, N 3. - P. 143-151.

63. Jensen MK, De Nully Brown P., Lund BV et al. Утворилася платформа діяльність і нестандартна мембрана glucoprotein content and redistribution in myeloproliferative disorders // British Journal of Haematology.- 2000.- Vol. 110, N 1. - P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. JAK2 haplotype є великим ризиком factor для розвитку myeloproliferative neoplasms // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4. - P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. та ін. Widespread occurrence of JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 6. - P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. та ін. Епігенетичні узгодження complement mutation JAK2 тиросин kines в пацієнтів з BCR//ABL-negative myeloproliferative disorders. // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N3. - P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbidity and mortality of incidental splenectomy // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20. - P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. та ін. Long-Term Incidence of Hematological Evolution in Three French Prospective Studies of Hydroxyurea and Pipobroman in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04. - P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. та ін. Nonhepatosplenic Extramedullary Hematopoiesis: Associated Diseases, Pathology, Clinical Course, і Treatment // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, N 10. - P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Помічений gene expresion у мієлопроліферативних disorders correlates with activation signaling by V617F mutation of Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106. - P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Збільшено ризики поліцитемія вера, значущої тромбоцитемія, і міелофіброзіс серед 24 577 перших-дегрових відносин з 11 039 пацієнтів з мієлопроліферативними неплазами в Свідені // Blood.- 2008.- Vol. 112, N 6. - P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Thrombosis і блукання в polycythemia vera і essential thrombocythemia: Pathogenetic mechanisms and prevention // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 19, N 3. - P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. та ін. Leukocytosis як найбільший тромботичний ризик factor в пацієнтів з polycythemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6. - P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05. - P. 473-478.

75. Landolfi R. Marchioli R. Kutti J. et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2. - P. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders:

mechanisms and treatment // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, N 3. - P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Вдосконалено тромбоксіану biosynthesis у пацієнтів з polycythemia vera: evidence for aspirin-suppressible platelet activation in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, N 8. - P. 1965-1971.

78. Lasho TL, Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations в JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, N 12. - P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon у дослідженні polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3. - P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Activating mutation в тиросин kinese JAK2 в polycythemia vera, essential thrombocythemia, і myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell.- Vol. 7, N 4. - P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk SJ, Faber W. et al. NTP-CERHR Expert Panel Report на репродуктивній та розвиненій toxicity hydroxyurea. Birth Defects Research Part B // Developmental and Reproductive.- Toxicology.- 2007.- Vol. 80, N 4. - P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. та ін. Виразення homodimeric type I cytokine receptor є необхідною для JAK2V617F-mediated transformation // Proceedings of National Academy of Sciences of United States of America.- 2005.- Vol. 102, N 52. - P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Thrombosis and hemorrhage in thrombocytosis: evaluation of large cohort of patients (357 cases) // Journal of medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5. - P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G. Landolfi R. et al. Vascular and Neoplastic Risk in Large Cohort of Patients With Polycythemia Vera // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 10. - P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. та ін. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1. - P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. та ін. Circulating CD34+, CD133+, і Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2-Positive Endothelial Progenitor Cells в Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24. - P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. та ін. Leukemogenic risk hydroxyurea therapy як один agent в polycythemia vera і essential thrombocythemia: N-і K-ras mutations і microsatellite instability в chromosomes 5 і 7 в 69 пацієнтів // Int J Hematol.- 2002. 75, N 4. - P. 394-400.

88. Martyre M. C. Critical review of pathogenetic mechanisms in myelofibrosis with myeloid metaplasia // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3. - P. 257-263.

89. Mesa R. A. How I treat symptomatic splenomegaly в пацієнтів з myelofibrosis // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22. - P. 5394-5400.

90. Michiels JJ, Budde U., van der Planken M. et al. Acquired von Willebrand syndromes: клінічні особливості, aetiology, pathophysiology, classification and management // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 14, N 2. - P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Treatment of Polycythemia Vera: За допомогою Hydroxyurea і Pipobroman в 292 пацієнтів за 65 років // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9. - P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Acute leukemia and myelodysplasia у пацієнтів з Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disorder treated with hydroxyurea або з hydroxyurea після busulphan// American. 74, N 1. - P. 26-31.

93. Osler W. Chronic cyanosis, з polycythaemia і розвиненою сpleen: як нові клінічні entity // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2. - P. 187-201.

94. Passamonti F. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120. - P. 275-284.

95. Passamonti F. Elena C. Schnittger S. et al. Молекулярні та клінічні ознаки м'єлопроліферативного неопласму поєднані з JAK2 exon 12 mutations // Blood.- 2011.- Vol. 117. - P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. та ін. Polycythemia vera у молодих пацієнтів: study на довготривалому ризику тромбосії, мієлофібросіс і leukemia // Blood.- 2003.- Vol. 88. - P. 13-18.

97. Passamonti F. Malabarba L. Orlandi E. et al. Pipobroman є надійним і ефективним кроком для пацієнтів з виразною тромбоцитами на високому ризику тромбозіс // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 116, N 4. - P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. та ін. Життєві виразності і екзотичні фактори для профілактики в пацієнтів з polycythemia vera і essential thrombocythemia // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, N 10. - P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheological Considerations в Патогенезіс Vascular Occlusive Events в Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 05. - P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. та ін. JAK2V617 mutation induces constitutive activation and agonist hypersensitivity in basophils from patients with polycythemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, N 11. - P. 1537-1545.

101. Polycythemia Treatment. A Panel Discussion // Blood. - 1968. - Vol. 32, N 3. - P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molecular analysis patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 6. - P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegylated Interferon Therapy for Patients with Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Disorders // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04. - P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Spleen deflation and beyond: Pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4. - P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Ризикові фактори для ведучої тромбосії: prevalence, risk, and interaction // Seminars in hematology.- 1997.- Vol. 34, N 3. - P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Adverse effects of antiaggregating platelet therapy in the treatment of polycythemia vera // Seminars in hematology.- 1986.- Vol. 23, N 3. - P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. та ін. Factor V Leiden mutation carriership and venous thromboembolism in polycythemia vera and essential thrombocythemia // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1. - P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. та ін. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey // Blood.- 2007.- Vol. 111, N 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, N 9. - P. 828-834.

110. Santos F. PS, Verstovsek S. JAK2 Inhibitors: Are They the Solution? // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia.- 2011.- Vol. 11. - P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Bleeding and thrombosis в миелопролиferative disorders // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1. - P. 1-12.

112. Schmitt Alain JH, Guichard J, Wendling F. et al. Патологічна interakcia між megakaryocytes і polymorphonuclear leukocytes в myelofibrosis // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4. - P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations в Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, N 5. - P. 459-468.

114. Шикбабаева Д., Шуваєв V., Мартинкевич I. та ін. Polycythemia Vera - Analysis of Diagnostic and Treatment Results on Population Level // ELN Frontiers Meeting October 16-19, 2014, Berlin, Germany.- 2014.- P. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced nuclear signalling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, N 6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr., Tefferi A., Oles K. J. et al. Результати анаgrelide на людській megakaryocytopoiesis // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1. - P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Gender і Vascular Complications в JAK2 V617F-Positive Myeloproliferative Neoplasms // Thrombosis.- 2011.- P. 8.

118. Steinman HK, Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera and water-induced pruritus: blood histamine levels and cutaneous fibrinolytic activity before and after water challenge // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3. - P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Long-term використання анаgrelide в молодих пацієнтів з значним thrombocythemia // Blood.- 2001.- Vol. 97, N 4. - P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy MJ et al. Нова polycythaemia vera-associated SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) може не регулювати ерітропоієт responses // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4. - P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. та ін. Роль еритроцитів і platelets в hypercoagulable status в polycythemia vera через phosphatidylserine exposure і microparticle generation // Thrombosis and Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6. - P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Novel mutations і їх функціональні і клінічну релевантність в миелопролиferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH і IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, N 6. - P. 11281138.

123. Tefferi A. Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 33. - P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 6. - P. 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2. - P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 mutations і їхні клінічні correlates в polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, N 5. - P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. та ін. Відповіді та послідовності для зміни світової організації організації diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recomendations of ad hoc international expert panel // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4. - P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. На перевірці на CALR і CSF3R mutations і пропозицію для зміни WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, N 7. - P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis myeloproliferative neoplasms: 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1. - P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Critical reappraisal of WHO classification of chronic myeloproliferative disorders // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3. - P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, N 8. - P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferative neoplasms 5 років після завершення JAK2V617F: what is the impact of JAK2 inhibitor therapy? // Leukemia & Lymphoma. - 2011. - Vol. 52, N 7. - P. 1178-1187.

133. Torgano G. Mandelli C. Massaro P. et al. Gastroduodenal lesions в polycythaemia vera: frequency and role of Helicobacter pylori // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1. - P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Platelet and red cell involvement in mural thrombogenesis // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Vol. 416, N 1. - P. 363-376.

135. Van Cott E.M., Laposata M., Prins M.H. 126, N 11. - P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry JJ, Michiels JJ J Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complication в Essential Thrombocythemia і Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 04. - P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, N 22. - P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Management of Myelofibrosis // ASH Education Program Book 2011. - 2011. - P. 222-230.

139. Vannucchi AM, Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera pacients based on JAK2V617F allele burden // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N 9. - P. 1952-1959.

140. Vannucchi AM, Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: critical reappraisal // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 7. - P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyand JAK2 and MPL mutations // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, N 7. - P. 972-976.

142. Vannucchi AM, Guglielmelli P., Rambaldi AM et al. Epigenetic therapy в myeloproliferative neoplasms: evidence and perspectives // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, N 8a. - P. 1437-1450.

143. Vannucchi AM, Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3. - P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose з "акомп. d"hyperglobulie excessive et persistante // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms. 100. - P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. та ін. The 2008 revision of World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood.- 2009.- Vol. 114, N 5. - P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruxolitinib Ефективність До Hematocrit Control в пацієнтів з Polycythemia Vera: An Analysis of the RESPONSE Trial // Blood.- 2014.- Vol. 124, N 21. - P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. У 2-й фазі вивчення ruxolitinib, oral JAK1 і JAK2 inhibitor, у пацієнтів з розширеною polycythemia vera, які є рефракторами або непридатними до hydroxyurea // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4. - P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Результати проспективного, randomized, Open-label phase 3 study of ruxolitinib (RUX) в polycythemia vera (PV) пацієнтів, що залишаються або невід'ємними hydroxyurea (HU): the RESPONSE trial // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s. - abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Церковний потік крові та blood viscosity у пацієнтів з polycythaemia 2 до hypoxic lung disease // BMJ - 1981.- Vol. 283, N 6293. - P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. та ін. A prospective study of haemostatic parameters in relation to clinic course of myeloproliferative disorders // European Journal of Haematology.- 1990.- Vol. 45, N 4. - P. 191-197.

152. Weiss H. Witte L. Kaplan K. et al. Heterogeneity in storage pool deficiency: studies on granule-bound substances in 18 patients including variants deficient in alpha- granules, platelet factor 4, beta-thromboglobulin, and platelet-derived growth factor // Blood.-1979.- Vol. 54. - P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Long-Term Management of Patients with Myelofibrosis and Future Directions в Treatment of Myeloproliferative Neoplasms // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, N 4. - P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. та ін. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Vol. 5, N 12. - P. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. та ін. Unexpected Effects of FERM Domain Mutations on Catalytic Activity of Jak3 // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, N 5. - P. 959-969.

Якщо у людини високий гемоглобін і завищені показники еритроцитів у крові, то це в жодному разі не може говорити про те, що він здоровий. На жаль, ці показники є першими ознаками хвороби Вакеза. Також є низка інших симптомів, на які варто обов'язково звернути увагу та негайно звернутися до фахівця. Крім цього, буде корисно дізнатися й іншу інформацію про патологію, яка допоможе своєчасно ідентифікувати цю недугу та розпочати її лікування.

Загальна інформація

Хвороба Вакеза (також називається істинною або первинною поліцитемією) є хронічною пухлинною патологією, яка розвивається в кровоносній системі людини. Як правило, виявити цю недугу вдається завдяки діагностичним дослідженням, в ході яких з'ясовується, що рівень еритроцитів у крові пацієнта дуже збільшений. Однак при цьому у хворих не спостерігається будь-яких пошкоджень внутрішніх органів, за яких подібні показники вважаються нормою.

Також при розвитку хвороби Вакеза структура крові стає більш в'язкою та густою. На тлі цього відбувається сильне уповільнення кровотоку, через що не виключено утворення тромбів. Подібний стан може спровокувати гіпоксію.

Якщо говорити про історію хвороби Вакеза, то вперше вона була описана ще 1892 року. Тоді один учений виявив взаємозв'язок між деякими показниками пацієнтів та розвитком еритремії. Згодом недугу назвали на честь самого фахівця. Тому в медичних довідниках ця патологія найчастіше зустрічається під ім'ям хвороба Вакеза Ослера.

Якщо говорити про те, хто найбільше схильний до цього захворювання, то з найбільшою обережністю до свого здоров'я потрібно ставитися людям похилого віку. Найчастіше від поліцитемії страждають саме чоловіки. Діти та люди середнього віку набагато рідше стикаються із цим захворюванням. Однак, якщо у молодшого покоління виявляються перші ознаки недуги, то в цьому випадку хвороба Вакеза протікає набагато важче.

Що відбувається з організмом при захворюванні

Під час істинної поліцитемії обсяг еритроцитів у крові людини починає зростати. З кожним днем ​​стан пацієнта погіршується. На тлі цього починає розвиватися лейкоцитоз та тромбоцитоз. Подібні процеси патологічного типу підвищують в'язкість крові, що призводить до значного збільшення її обсягу. Рух життєво необхідної рідини сильно сповільнюється. Тканини людського тіла перестають одержувати необхідну кількість кисню.

Розглядаючи патогенез хвороби Вакеза, варто врахувати, що у деяких ситуаціях на початковому етапі розвитку недуги організм починає самостійно використовувати компенсаторні механізми. Однак його захисних функцій не вистачає надовго, навіть за умови, що людина славиться чудовим імунітетом.

Якщо пацієнт не отримуватиме відповідного лікування, то, згідно з даними патофізіології, хвороба Вакеза почне проявляти себе агресивніше. Через деякий час у хворого з'являться серйозні проблеми із підвищеним артеріальним тиском. Може значно збільшитися селезінка та печінка. Запущеною мірою така патологія призводить до порушення роботи нирок.

На тлі всього цього значно уповільнюється кровопостачання серця та головного мозку людини, а кінцівки перестають нормально функціонувати.

Якщо людина не вживає жодних заходів для лікування, то недуга може навіть перерости в злоякісну істинну поліцитемію. Хвороба Вакеза дуже небезпечна, проте це не означає, що пацієнти мають ставити на собі хрест.

Причини розвитку поліцитемії

Про конкретні чинники, що призводять до розвитку патології, сказати складно. Ця хвороба все ще вивчається медичними фахівцями. Однак етіологія та патогенез хвороби Вакеза містять інформацію про те, що недуга розвивається на тлі мутаційних змін. Вони відбуваються у стовбурових клітинах, розташованих у кістковому мозку. Відповідно, йдеться про генетичну патологію.

Дуже часто відразу у кількох родичів спостерігається та сама форма еритреміі. Хвороба Вакеза також розвивається і натомість посиленого еритропоезу. Як правило, до нього наводить абсолютний еритроцитоз.

Також спровокувати подібний стан можуть порушення, пов'язані зі здатністю згортання крові. Проте фахівці допускають інші причини виникнення патології.

Чи є це захворювання на рак

Багато пацієнтів, почувши, що патологія відноситься до категорії лейкозів, починають впадати в паніку та асоціюють її з раком крові. Однак це припущення не зовсім правильне. Насамперед варто сказати про злоякісну та доброякісну природу подібної освіти. Як правило, якщо йдеться про рак, то в цьому випадку лікарі говорять про пухлину, яка складається з епітеліальних тканин. Однак поліцитемія (хвороба Вакеза) є утворенням, що складається із кровотворної тканини. Проте це захворювання все-таки можна віднести до злоякісних пухлин.

Проте слід враховувати, що подібна патологія характерна висока диференційованість клітин. У цьому випадку існує сильна відмінність від ракових захворювань. Справа в тому, що ця хвороба протягом дуже довгого часу може перебувати у хронічній стадії. Це означає, що пухлину кваліфікують як доброякісну. Якщо лікування хвороби Вакеза проводиться своєчасно, то є всі шанси на повне одужання.

Якщо ж допустити останню стадію розвитку недуги, то в цьому випадку йтиметься про справжню злоякісну пухлину. Тому краще не ризикувати.

Симптоматика

На стадії розвитку патологію досить складно виявити. Якщо навіть у хворих і з'являються якісь неприємні відчуття, найрідше подібний стан здоров'я пов'язують з поліцитемією. Однак при прогресуванні недуги клінічна картина стає яскравіше, і лікарі відзначають явні особливості прояву хвороби Вакеза.

При розвитку поліцитемії:

• Розширюються та набухають підшкірні вени. Шкіра може набути червоного або синюшного відтінку. Це є головною ознакою того, що відтік крові сповільнився і судини стали переповнюватися рідиною.
• Спостерігається порушення мікроциркуляції крові у головному мозку. При цьому пацієнти скаржаться на сильний головний біль, слабкість, запаморочення. Їм стає дуже складно зосереджуватися. Багато хто відзначає проблеми із зором та слухом.
• Виникає артеріальна гіпертензія.
• Починається свербіж шкірних покривів. Примітно, що неприємні відчуття, що сверблять, з'являються в процесі контакту шкіри з теплою водою. Це означає, що під час прийняття душу чи ванни людина відчуває найсильніший дискомфорт.
• Відзначаються болючі відчуття в кінцівках.
• З'являються болі в суглобах, що нагадують подагру.
• Розвиваються виразкові патології у шлунку та дванадцятипалій кишці.

Крім цього, до симптомів хвороби Вакеза часто належать утворення тромбів. Тому не варто заплющувати очі на подібні прояви.

Стадії розвитку недуги

Так як поліцитемія на перших етапах практично ніяк не проявляється, всі описані вище симптоми виникають лише за більш серйозного розвитку патології. Цю хворобу прийнято поділяти на три стадії.

На першому етапі лікарі зазначають задовільний стан здоров'я пацієнта. Для еритремія (хвороби Вакеза) характерна відсутність яскраво вираженої симптоматики. Ця стадія може тривати близько 5 років. За цей час ні лікарі, ні сам пацієнт можуть навіть не здогадуватися про те, що він страждає від цього небезпечного захворювання.

Після цього настає друга стадія, що характеризується розгорнутими клінічними проявами. Вона поділяється на 2 категорії. У першому випадку лікарі не відзначають метаплазії селезінки. При цьому деякі пацієнти звертають увагу на появу симптоматики, властивої еритреміі. Ця стадія може розвиватися протягом 15 років.

Також є друга категорія 2 стадії розвитку патології. У цьому випадку відбувається розвиток метаплазії селезінки. Симптоми починають проявлятися яскравіше. Найбільше лікарі звертають увагу на значне збільшення розмірів печінки та селезінки.

Після цього настає 3 стадія. Цей етап розвитку патології також прийнято називати термінальним. У пацієнтів виявляються практично всі симптоми того, що вони страждають на злоякісний процес в організмі. При цьому хворі часто стверджують, що вони болить практично все тіло. Це тим, що під час термальної стадії патології клітини організму людини перестають диференціюватися, через що створюється субстрат лейкозу. У цьому випадку йдеться не про хронічну еритремію.

У процесі термінальної стадії спостерігається дуже тяжкий стан хворих. У деяких відбуваються розриви селезінки, в організмі протікають інфекційні та запальні процеси, може розвинутись геморагічний синдром. Також у певних груп пацієнтів проявляється імунодефіцит. Лікування хвороби значно ускладнюється. Якщо патологія була доведена до заключної стадії, то є великий ризик того, що вона завершиться летальним кінцем.

Чи можна жити з недугою

Потрібно розуміти, що тривалість життя із поставленим діагнозом може становити до 20 років. Якщо у хворого виявилося захворювання у 60-80 років, то він цілком може не вживати жодних заходів та продовжити нормальне існування.

Проте все залежить від конкретної людини та стану її організму. У деяких ситуаціях навіть на перших стадіях поліцитемії симптоматика стає яскраво вираженою. Через це людині набагато складніше не помічати недугу.

Діагностика

Ця патологія досить легко виявляється, якщо лікар проведе загальний та біохімічний аналіз крові. Хвороба Вакеза виявляється завдяки підвищеному об'єму еритроцитів та гемоглобіну. При цьому показники гематокриту можуть сягати 65 % і більше. Серед додаткових показників слід зазначити підвищену концентрацію сечової кислоти. Також за хвороби Вакеза аналіз крові покаже підвищений обсяг молодих еритроцитів.

Однак у деяких ситуаціях фахівці сумніваються у вірності поставленого діагнозу. Щоб переконатися, що людина дійсно страждає від поліцитемії, необхідно зробити пункцію головного мозку. Якщо є підозра на те, що захворювання було передано генетично, буде потрібно відповідне дослідження крові.

Додатково лікареві необхідно уточнити, наскільки тяжкий ступінь ураження органів людини. З цією метою пацієнти направляють вона УЗД, ЕКГ та інші процедури діагностичного типу.

Лікування

Існує кілька варіантів, що допомагають полегшити стан хворої людини. Насамперед виконується так зване кровопускання. Також деякі фахівці вважають за краще вдатися до вибіркового видалення з крові певних еритроцитів. Ця процедура виконується за допомогою дуже дорогого обладнання. Також можуть бути використані цитостатики та альфа-інтерферон.

Якщо говорити про медикаментозне лікування, то в цьому випадку найчастіше застосовуються:

• "Алопуринол". Даний препарат допомагає значно знизити об'єм сечової кислоти, які перебувають у крові. Завдяки цьому покращується функція нирок та усувається сильний больовий синдром у кінцівках людини.
• Антиагреганти та антикоагулянти. Ці препарати необхідні для того, щоб нормалізувати процеси мікроциркуляції крові. Завдяки цьому можна уникнути утворення тромбів.
• Антигістамінні препарати. Вони допомагають людині впоратися зі свербінням.

Засоби народної медицини та правильне харчування

Насамперед варто зазначити, що для того, щоб позбутися поліцитемії, дуже важливо правильно харчуватися і стежити, щоб людина не перенавантажувала себе фізично. Якщо йдеться про початок розвитку патології, хворому призначається стіл № 15. Однак існують деякі застереження. У першу чергу хворий не повинен їсти ті продукти, які можуть посилити кровотік та кровотворення, тому потрібно відмовитись від вживання печінки. Варто вживати молочну та рослинну продукцію.

Якщо стан пацієнта характеризується другою стадією патології, йому призначається стіл № 6. Аналогічна дієта рекомендована при подагрі. У цьому випадку зі свого раціону необхідно повністю виключити м'ясні та рибні страви. Також необхідно відмовитися від бобових та щавлю.

Після того, як хворий випишеться зі стаціонару, він повинен ретельно стежити за своїм здоров'ям і дотримуватися всіх рекомендацій лікаря.

Якщо говорити про народне лікування, то практично всі хворі цікавляться цим питанням. Потрібно розуміти, що дана патологія розвивається довгі роки, відповідно підібрати відповідне лікування за допомогою трав буде проблематично. Навіть якщо симптоматика патології вщухла, це не означає, що пацієнт повністю вилікувався. Він ще може зіткнутися із загостреннями недуги. На жаль, за допомогою трав можна лише зняти больовий синдром або притупити його. Однак про повне лікування в цьому випадку не йдеться.

Насамперед потрібно поговорити з лікарем, а вже потім замислюватися про народні способи лікування. Якщо лікар погоджується на додаткові методи терапії, потрібно пам'ятати, що йдеться про захворювання крові.

У мережі можна знайти безліч рецептів, які допоможуть підвищити рівень гемоглобіну. Однак це не означає, що ці рекомендації підходять при боротьбі з поліцитемією. Ерітремія (хвороба Вакеза) не так просто піддається лікуванню натуральними засобами. Хоча лікарі і не проти народної медицини, якщо йдеться про поліцитемію, то майже всі сходяться на думці, що в цьому випадку підібрати комплекс лікарських трав неможливо. Перебіг патології відбивається на роботі кісткового мозку та впливає на кровоносну систему. Потрібно об'єктивно оцінювати усі можливості натуральних препаратів.

Однак для покращення свого стану деякі вдаються до рецептів для розрідження крові. Наприклад, можна заварити в склянці окропу ложку трави буркуну. Після того, як суміш охолоне, її потрібно процідити через марлю. Готові ліки приймаються тричі на добу приблизно 80-100 мл. Курс такого лікування не повинен складати більше одного місяця. Після цього потрібно обов'язково зробити перерву.

Також багато хто використовують сухі або свіжі ягоди журавлини. Дві ложки натурального продукту заливаються склянкою окропу. Після цього ємність необхідно накрити та почекати 20-30 хвилин, поки відвар настоїться. Після цього кислуватий сік можна розбавити медом чи звичайним цукровим піском. Головний плюс такого методу полягає в тому, що журавлину можна пити в будь-якій кількості, якщо у хворого немає алергії.

Прогноз

Якщо йдеться про цю патологію, то не варто відразу проводити аналогію з раковими пухлинами. Хвороба Векезу добре піддається лікуванню. Однак терапевтичні заходи повинні вживатись не на останній стадії недуги. Хороша новина у тому, що захворювання розвивається дуже довго. За цей час людина гарантовано хоч раз потрапить на обстеження лікаря, який зверне увагу на аналізи крові.

Однак за відсутності лікування у хворого можливий розвиток ускладнень. Наприклад, деякі пацієнти страждають від ішемії, легеневої тромбоемболії, цирозу та багатьох інших невиліковних патологій, здатних призвести до смерті. Тому не слід побоюватися візитів до лікаря, тому що вчасно виявлене захворювання набагато простіше та швидше вдасться вилікувати.

Хоча є велика ймовірність повного лікування, у деяких ситуаціях ця патологія повертається.

Інформація на закінчення

Також існує відносна еритремія. Ця патологія не має нічого спільного з істинною поліцитемією, тому не варто плутати дві ці недуги. Відносна форма захворювання найчастіше розвивається на тлі соматичних проявів, за зовсім іншою схемою. Ця патологія набагато простіше піддається лікуванню.

Проте здорове харчування важливе для будь-якої людини, незалежно від того, на що вона хворіє. Тому важливо стежити за тими продуктами, які потрапляють на обідній стіл та проводити якнайбільше часу на свіжому повітрі. Такі універсальні профілактичні заходи допоможуть уберегтися від величезної кількості хвороб.

© Використання матеріалів сайту лише за погодженням з адміністрацією.

Поліцитемія - хвороба, яку можна припустити, лише глянувши на обличчя пацієнта. А якщо ще провести необхідний аналіз крові, то сумнівів і не залишиться. У довідниках її можна знайти ще й під іншими назвами: еритремія та хвороба Вакеза.

Почервоніння обличчя зустрічається досить часто і завжди є пояснення. Крім того, воно буває короткочасним і надовго не затримується. Різні причини здатні викликати раптове почервоніння обличчя: лихоманка, підвищення артеріального тиску, недавня засмага, незручна ситуація, а людям емоційно-лабільним взагалі властиво червоніти часто, навіть якщо оточуючі не бачать жодних передумов до цього.

Поліцитемія – це інше. Тут почервоніння стійке, не минуще, рівномірно розподілене по всій особі.Колір надмірно «здорового» повнокров'я насичений, яскраво-вишневий.

Що за хвороба – поліцитемія?

Справжня поліцитемія(еритремія, хвороба Вакеза) відноситься до групи гемобластозів (еритроцитозів) або хронічних з доброякісним перебігом. Хвороба характеризується розростанням всіх трьох паростків кровотворення зі значною перевагою еритроцитарного та мегакаріоцитарного, за рахунок чого відбувається підвищення не тільки кількості червоних кров'яних тілець – , але й інших клітин крові, які беруть свій початок від цих паростків, де джерелом пухлинного процесу є уражені клітини-попередники мієлопоезу.Саме вони починають неконтрольовану проліферацію та диференціювання у зрілі форми еритроцитів.

Найбільше в таких умовах страждають недозрілі червоні кров'яні тільця, які мають гіперчутливість до еритропоетину навіть у малих дозах. При поліцитемії одночасно спостерігається і зростання лейкоцитів гранулоцитарного ряду(у першу чергу, паличкоядерних та нейтрофілів)та тромбоцитів. Клітин лімфоїдного ряду, до яких належать лімфоцити, патологічний процес не стосується, оскільки вони походять з іншого паростка та мають інший шлях розмноження та дозрівання.

Рак чи рак?

Еритремія - не сказати, що зустрічається часто-густо, проте на містечко в 25 тисяч населення пару чоловік знайдеться, при цьому чоловіків років 60-ти або близько того ця хвороба «любить» чомусь більше, хоча зустрітися з подібною патологією можуть особи будь-якого віку.

Тим не менш, для новонароджених та дітей молодшого віку справжня поліцитемія абсолютно не характернатому якщо еритремію виявляють у дитини, то, швидше за все, вона носитиме вторинний характер і бути симптомом і наслідком іншого захворювання (токсична диспепсія, стрес-).

Для багатьох людей віднесене до лейкозів (і неважливо: гострим чи хронічним) захворювання насамперед асоціюється з “раком крові”. Ось тут цікаво розібратися: рак це чи ні? У такому разі доцільніше, зрозуміліше і правильніше говоритиме про злоякісність чи доброякісність істинної поліцитемії, щоб визначити межу між «добром» та «злом». Але, оскільки словом «рак» позначають пухлини з епітеліальних тканин, то в даному випадку термін цей недоречний, тому що дана пухлина походить з кровотворної тканини.

Хвороба Вакеза відноситься до злоякісним пухлинам але при цьому характеризується високою диференціюванням клітин. Перебіг хвороби тривалий і хронічний, до певного часу кваліфікований як доброякісне. Однак така течія може тривати тільки до певного моменту і то при правильному і своєчасному лікуванні, але після якогось терміну, коли відбуваються значні зміни в еритропоезі, хвороба переходить у гостру форму і набуває «зліших» рис і проявів. Ось така вона – справжня поліцитемія, прогноз якої повністю залежатиме від того, наскільки швидко відбуватиметься її прогресування.

Чому паростки ростуть неправильно?

Будь-який хворий, який страждає на еритремію, рано чи пізно задається питанням: «Чому ця «хвороба трапилася» саме зі мною?». Пошук причини багатьох патологічних станів, як правило, корисний і дає певні результати, підвищує ефективність лікування та сприяє одужанню. Але тільки не у випадку з поліцитемією.

Причини захворювання можна лише припускати, але не стверджувати однозначно. Лише одна зачіпка може бути для лікаря при з'ясуванні походження хвороби. генетичні аномалії. Однак патологічний ген поки що не знайдено, тому точну локалізацію дефекту досі визначити не вдалося. Є, щоправда, припущення, що хвороба Вакеза може бути пов'язана з трисомією 8 і 9 пари (47 хромосом) або іншим порушенням хромосомного апарату, наприклад, втратою ділянки (делеція) довгого плеча С5, С20, проте це поки що здогадки, хоча й побудовані на висновки наукових досліджень.

Скарги та клінічна картина

Якщо про причини поліцитемії і сказати нічого, то про клінічні прояви можна говорити довго і багато. Вони яскраві й різноманітні, оскільки з 2 ступеня розвитку хвороби у процес виявляються втягнутими буквально все органи. Суб'єктивні відчуття хворого бувають загального характеру:

• Слабкість та постійне почуття втоми;
• Значне зниження працездатності;
• Підвищена пітливість;
• Головні болі та запаморочення;
• Помітне зниження пам'яті;
• Зорові та слухові розлади (зниження).

Скарги, властиві даному захворюванню та характеризуються його:

• Гострий пекучий біль у пальцях рук та ніг (судини забиваються тромбоцитами та еритроцитами, які утворюють там дрібні агрегати);
• Болючість, щоправда, не така пекуча, у верхніх і нижніх кінцівках;
• Сверблячка тіла (наслідок тромбозів), інтенсивність якого помітно посилюється після душу та гарячої ванни;
• Періодична поява висипу типу кропив'янки.

Очевидно, що причинавсіх цих скарг – порушення мікроциркуляції.

У міру подальшого розвитку захворювання формуються все нові та нові симптоми:

1. шкіри та слизових за рахунок розширення капілярів;
2. Болі в області серця, що нагадують;
3. Болісні відчуття у лівому підребер'ї, викликані перевантаженням та збільшенням селезінки за рахунок накопичення та руйнування тромбоцитів та еритроцитів (вона є своєрідним депо для цих клітин);
4. Збільшення печінки та селезінки;
5. Виразкова хвороба шлунка та 12-ти палої кишки;
6. Дизурія (утруднений акт сечовипускання) та болі в ділянці нирок внаслідок розвитку сечокислого діатезу, причиною якого стало зрушення в буферних системах крові;
7. Болі в кістках та суглобах в результаті гіперплазії(надлишкового розростання) кісткового мозку;
8. Подагра;
9. Прояви геморагічного характеру: кровотечі (носові, ясенові, кишкові) та шкірні крововиливи;
10. Ін'єкції судин кон'юнктиви, через що очі таких хворих називають «кролячими очима»;
11. Схильність до артерій;
12. гомілки;
13. Можливий тромбоз коронарних судин із розвитком;
14. Переміжна кульгавість, яка може закінчитися гангреною;
15. (майже 50% хворих), що породжує схильність до інсультів та інфарктів;
16. Поразка органів дихання через розлади імунітетуякий не може адекватно відповідати на інфекційні агенти, що викликають запальні процеси. В даному випадку еритроцити починають поводитися подібно до супресорів і пригнічують імунологічну реакцію на віруси та пухлини. До того ж, у крові вони перебувають у ненормально високій кількості, що ще більше посилює стан імунної системи;
17. Страждають нирки та сечовивідні шляхи, тому у хворих з'являється схильність до пієлонефриту, сечокам'яної хвороби;
18. Не залишається осторонь подій в організмі і центральна нервова система, при залученні її в патологічний процес з'являються симптоми, (при тромбозах), (рідше), безсоння, порушення пам'яті, мнестичні розлади.

Від безсимптомного періоду до термінальної стадії

Зважаючи на те, що для поліцитемії на перших етапах властиво безсимптомний перебіг, Перелічені вище прояви виникають не в один день, а накопичуються поступово і тривало, в розвитку хвороби прийнято розрізняти 3 стадії.

Початкова стадія.Стан пацієнта задовільний, симптоматика помірковано виражена, тривалість стадії близько 5 років.

Стадія розгорнутих клінічних проявів.Вона проходить у два етапи:

II А – протікає без мієлоїдної метаплазії селезінки, суб'єктивні та об'єктивні симптоми еритремії присутні, тривалість періоду становить 10-15 років;

II Б - з'являється мієлоїдна метаплазія селезінки. Цій стадії властива чітка картина захворювання, симптоматика яскраво виражена, печінка та селезінка значно збільшені.

Термінальна стадія, Що має всі ознаки злоякісного процесу Скарги хворого різноманітні, "все болить, все неправильно". На цій стадії клітини втрачають здатність диференціюватися, чим створюють субстрат для лейкозу, який і змінює хронічну еритремію, вірніше, вона переходить у гострий лейкоз.

Термінальна стадія відрізняється особливо важким перебігом (геморагічний синдром, розрив селезінки, інфекційно-запальні процеси, що не піддаються лікуванню через глибокий імунодефіцит). Зазвичай незабаром вона закінчується летальним кінцем.

Таким чином, тривалість життя при поліцитемії становить 15-20 років, що, можливо, і непогано, особливо якщо врахувати, що хвороба може наздогнати після 60-ти. А це означає, що є певна перспектива прожити до 80 років. Однак прогноз захворювання все-таки найбільше залежить від його результату, тобто від того, в яку форму лейкозу трансформується еритремія на III стадії (хронічний мієлолейкоз, мієлофіброз, гострий лейкоз).

Діагностика хвороби Вакеза

Діагноз істинної поліцитемії переважно ґрунтується на даних лабораторних досліджень із визначенням наступних показників:

• , в якому можна помітити значне підвищення еритроцитів (6,0-12,0 х 1012/л), (180-220 Г/л), (співвідношення плазми та червоної крові). Кількість тромбоцитів може сягати рівня 500-1000 x 10 9 /л, у своїй можуть істотно збільшуватися у розмірах, а лейкоцитів – до 9,0-15,0 x 10 9 /л (з допомогою паличок і нейтрофілів). при істинній поліцитемії завжди знижено і може сягати нуля.

Морфологічно еритроцити не завжди змінюються і часто залишаються нормальними, але в деяких випадках при еритреміі можна спостерігати анізоцитоз(Еритроцити різних розмірів). На ступінь тяжкості та прогноз захворювання при поліцитемії у загальному аналізі крові вказують тромбоцити (чим їх більше, тим важчий перебіг хвороби);

• ВАК (біохімічний аналіз крові) з визначенням рівня та . Для еритреміі дуже характерне накопичення останньої, що вказує на розвиток подагри (наслідок хвороби Вакеза);
• Радіологічне дослідження за допомогою радіоактивного хрому допомагає визначити збільшення циркулюючих еритроцитів;
• Стернальна пункція (забір кісткового мозку із грудини) з наступною цитологічною діагностикою. У препараті – гіперплазія всіх трьох паростків із значною перевагою червоного та мегакаріоцитарного;
• Трепанобіопсія(гістологічне дослідження матеріалу, взятого з клубової кістки) – найінформативніший метод, що дозволяє найбільш достовірно виявити головну ознаку хвороби – триросткову гіперплазію.

Крім гематологічних показників, для встановлення діагнозу істинної поліцитемії хворого направляють на ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини (збільшення печінки та селезінки).

Отже, діагноз встановлено… Що далі?

А далі на пацієнта чекає лікування у відділенні гематологічного профілю, де тактику визначають клінічні прояви, гематологічні показники та стадія хвороби. У лікувальні заходи при еритреміі зазвичай входять:

1. Кровопускання, що дозволяє знизити кількість червоних кров'яних тілець до 4,5-5,0 х 1012/л і Нb (гемоглобін) до 150 г/л. Для цього з інтервалом в 1-2 дні забирають по 500 мл крові, поки кількість еритроцитів і Hb не впаде. Процедуру кровопускання гематологи іноді замінюють проведенням еритроцитоферезу, коли після забору методом центрифугування або сепарування відокремлюється червона кров, а плазма повертається хворому;
2. цитостатичну терапію (мієлосан, іміфос, гідроксимочевина, гідроксикарбамід);
3. (аспірин, дипіридамол), які, однак, потребують обережності у застосуванні. Так, ацетилсаліцилова кислота здатна посилити прояв геморагічного синдрому та викликати внутрішню кровотечу за наявності у хворого виразки шлунка або 12-палої кишки;
4. Інтерферон-α2b, що успішно застосовується з цитостатиками і підвищує їх ефективність.

Схема лікування еритремія розписується лікарем для кожного випадку індивідуально, тому наше завдання лише коротко познайомити читача з препаратами, що використовуються для лікування хвороби Вакеза.

Харчування, дієта та…

Чимала роль лікуванні поліцитемії відводиться режиму праці (зниження фізичних навантажень), відпочинку і харчування. У початковій стадії хвороби, коли симптоми ще не виражені або слабо виявляються, хворому призначається стіл №15 (загальний), щоправда, з деякими застереженнями. Пацієнту не рекомендують вживати продукти, що посилюють кровотворення(печінка, наприклад) і пропонують переглянути раціон, віддаючи перевагу молочним та рослинним продуктам.

У другій стадії хвороби пацієнту призначається стіл №6, який відповідає дієті при подагрі та обмежує або зовсім виключає рибні та м'ясні страви, бобові та щавель. Виписавшись зі стаціонару, хворий повинен дотримуватись даних лікарем рекомендацій та при амбулаторному спостереженні чи лікуванні.

Запитання: «Чи можна лікувати народними засобами?» звучить з однаковою частотою всім захворювань. Еритремія – не виняток. Однак, як уже було відмічено, перебіг хвороби та тривалість життя пацієнта цілком і повністю залежать від своєчасно розпочатого лікування, метою якого є досягнення тривалої та стійкої ремісії та відтягування третьої стадії на максимально тривалий термін.

У період затишшя патологічного процесу хворий все одно повинен пам'ятати, що хвороба будь-якої миті може повернутися, тому своє життя поза загостренням він повинен обговорювати з лікарем, у якого він спостерігається, періодично здавати аналізи і проходити обстеження.

Лікування народними засобами захворювань крові не слід узагальнювати і, якщо є безліч рецептів для підвищення рівня гемоглобіну або для, то це зовсім не означає, що вони підійдуть для лікування поліцитемії, від якої, загалом, лікарських трав поки не знайдено. Хвороба Вакеза – справа тонка і для того, щоб керувати функцією кісткового мозку і таким чином впливати на систему кровотворення, потрібно мати об'єктивні дані, оцінити які може людина, яка має певні знання, тобто лікар.

Насамкінець хочеться сказати читачам кілька слів про відносну еритремію, плутати яку з істинною ніяк не можна, оскільки відносний еритроцитоз може виникнути на тлі багатьох соматичних захворюваньта успішно закінчитися при лікуванні хвороби. Крім цього, еритроцитоз як симптом може супроводжувати тривале блювання, пронос, опікову хворобу та гіпергідроз. У подібних випадках еритроцитоз – явище тимчасове і пов'язаний він, насамперед, із зневодненням організму, коли знижується кількість циркулюючої плазми, що складається на 90% із води.

Відео: поліцитемія у програмі "Жити здорово!"