Инфликсимаб инструкция по применению. В каких препаратах содержится вещество инфликсимаб. Инфликсимаб Побочные действия

МНН: Инфликсимаб

Производитель: Силаг АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Infliximab

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№019692

Период регистрации: 27.10.2017 - 27.10.2022

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 189 639.77 KZT

Инструкция

Торговое название

Ремикейдâ

Международное непатентованное название

Инфликсимаб

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг.

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - инфликсимаб 100 мг,

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, сахароза, полисорбат 80.

Описание

Лиофилизированная масса в виде таблетки белого цвета без расплавлений и механических включений.

Восстановленный раствор: слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ТNF- alfa). Инфликсимаб.

Код АТХ L04АВ02

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика Однократные внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг приводили к дозозависимому повышению максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) и площади под кривой концентрация - время (AUC).

Объем распределения в равновесном состоянии (медиана Vd от 3,0 до 4,1 литра) не зависел от введенной дозы, указывая на преимущественное распределение инфликсимаба в сосудистом русле. Временной зависимости фармакокинетики не наблюдалось. Из-за невозможности проследить путь инфликсимаба (т.к. это IgG), пути выведения лекарственного средства неизвестны. Неизмененный инфликсимаб не обнаружен в моче. Никаких значимых различий клиренса или объема распределения, связанных с возрастом или весом пациентов с ревматоидным артритом выявлено не было. Фармакокинетических исследований инфликсимаба с участием пожилых пациентов проведено не было, как и исследований с участием пациентов с заболеваниями печени или почек.

При введении однократных доз 3, 5 или 10 мг/кг медианные показатели Cmax составляли 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно. Медиана конечного периода полураспада при этих дозах варьировала от 8 до 9,5 дней. У большинства пациентов инфликсимаб определялся в сыворотке крови, по меньшей мере, на протяжении 8 недель после введения рекомендуемой однократной дозы 5 мг/кг для пациентов с болезнью Крона и при введении поддерживающей дозы 3 мг/кг в режиме каждые 8 недель для пациентов с ревматоидным артритом.

Повторное применение инфликсимаба (пациентами с фистулообразующей формой болезни Крона в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях, пациентам с ревматоидным артритом в дозах 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель) сопровождалось незначительным накоплением инфликсимаба в сыворотке крови после второй дозы. В дальнейшем клинически значимого накопления препарата не наблюдалось. У большинства пациентов с фистулообразующей формой болезни Крона инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (диапазон от 4 до 28 недель) после начала терапии.

Пациенты детского возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа по данным, полученным у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (n*=60), болезнью Крона (n=112), ювенильным ревматоидным артритом (n=117) и болезнью Кавасаки (n=16) в возрастном диапазоне от 2 месяцев до 17 лет, продемонстрировали нелинейную зависимость уровня воздействия инфликсимаба от массы тела.

После применения препарата Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг по схеме каждые 8 недель прогностическое медианное равновесное воздействие инфликсимаба (площадь под кривой «концентрация в плазме - время» в равновесном состоянии AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет оказалось приблизительно на 20% ниже, чем прогностическое медианное равновесное воздействие препарата у взрослых. Прогностическое медианное значение AUCss у детей в возрасте 2 лет - < 6 лет было примерно на 40% меньше, чем у взрослых, хотя число обследованных пациентов было ограниченным.

*n- количество обследованных пациентов

Фармакодинамика

Механизм действия

Инфликсимаб, активное вещество препарата Ремикейдâ - это химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1, получаемое из гибридомы мышей с помощью технологии рекомбинантных ДНК, которое с высокой степенью сродства связывается как с растворимыми, так и с трансмембранными формами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), но не с лимфотоксином α (ФНО-β).

Согласно многочисленным биопробам in vitro , инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНО-α. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных мышей, у которых в результате конститутивной экспрессии ФНО-α человека развивался полиартрит, а при введении препарата после начала заболевания, способствовал заживлению эрозированных поверхностей суставов. В условиях in vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с ФНО-α человека, что приводит к снижению биоактивности ФНО-α.

У пациентов с ревматоидным артритом выявлена повышенная концентрация ФНО-α в суставах, коррелирующая с повышением активности заболевания. Лечение пациентов с ревматоидным артритом препаратом Ремикейд® приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками очагов воспаления в суставах, а также к уменьшению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и повреждение тканей. После лечения препаратом Ремикейд® у пациентов определялось снижение уровня сывороточного интерлейкина 6 (ИЛ-6) и C-реактивного белка (СРБ), а также повышение уровня гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом и сниженным гемоглобином, в сравнении с исходным. Митогенная стимуляция in vitro не приводила к значимому снижению числа периферических лимфоцитов крови или соответствующих пролиферативных ответов, по сравнению с интактными клетками пациентов. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с псориазом приводило к снижению воспаления эпидермиса и нормализации дифференциации кератиноцитов в псориатических бляшках. Краткосрочное лечение препаратом Ремикейдâ пациентов с псориатическим артритом приводило к снижению числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальных оболочках и псориатически измененной коже.

У взрослых пациентов с ревматоидным артритом с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП было продемонстрировано снижение скорости прогрессирования поражения суставов на рентгенограммах.

Лечение препаратом Ремикейдâ приводит к улучшению функционального статуса у пациентов с псориатическим артритом, а также к снижению скорости прогрессирования поражения периферических суставов, выявляемому по рентгенограммам, у пациентов с симметричным полисуставным поражением.

При гистологической оценке биоптатов ободочной кишки, полученных до и через 4 недели после введения препарата Ремикейд®, было выявлено существенное снижение уровня ФНО-α. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с болезнью Крона также приводило к заметному снижению часто повышенного сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число периферических лейкоцитов после лечения препаратом Ремикейд® изменялось лишь минимально, хотя изменения уровня лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов были в пределах нормальных значений. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у получавших Ремикейдâ пациентов, свидетельствовали о неизмененной способности к пролиферативному ответу на раздражители, по сравнению с не получавшими лечение пациентами, и при последующем лечении препаратом Ремикейдâсущественных изменений в продукции цитокинов стимулированными МКПК не наблюдалось. При изучении мононуклеаров собственной пластинки, выделенных из биоптатов слизистой кишечника после лечения препаратом Ремикейдâ, было выявлено снижение числа клеток, сохраняющих способность к экспрессии ФНО-α и интерферона-γ. Как было показано в дополнительных гистологических исследованиях, лечение препаратом Ремикейдâ приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками пораженных зон кишечника и уменьшению маркеров воспаления в этих зонах. При эндоскопических исследованиях слизистой кишечника были получены доказательства заживления слизистой на фоне лечения препаратом Ремикейдâ.

Показания к применению

Взрослые

Ревматоидный артрит в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП (при применении Ремикейдаâ у пациентов рентгенологически продемонстрировано снижение прогрессирования структурных поражений суставов)

Болезнь Крона средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на терапию кортикостероидами и/или иммунодепрессантами, либо с непереносимостью такой терапии или медицинскими противопоказаниями к ее проведению.

Фистулообразующая форма болезни Крона в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционную терапию (включая антибиотики, дренирование и иммунодепрессанты)

- язвенный колит средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционные методы лечения, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, либо с непереносимостью этих методов или медицинскими противопоказаниями к их проведению

- анкилозирующий спондилоартрит тяжелой степени в активной фазе у взрослых с неполным ответом на традиционную терапию

- прогрессирующий псориатический артрит в активной фазе у взрослых с неполным ответом на предыдущую терапию БМАРП в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью к метотрексату или с противопоказаниями к его применению (Ремикейдâ улучшает физическое состояние пациентов с псориатическим артритом, снижает прогрессирование структурных поражений периферических суставов у пациентов с полиартикулярным, симметричным подтипом заболевания, что доказано рентгенологически)

Бляшечный псориаз средней и тяжелой степени тяжести у взрослых с неполным ответом на другие виды системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА, их непереносимостью или противопоказаниями к их применению (смотрите раздел «Фармакоди-намика» ).

Дети

Болезнь Крона тяжелой степени в активной фазе у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, не отвечающих на традиционную терапию, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную нутритивную терапию, либо с непереносимостью этих методов или противопоказаниями к их применению (Ремикейдâ изучался только в комбинации с традиционными иммунодепрессантами)

Тяжелый активный язвенный колит у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с неполным ответом на традиционную терапию, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, или с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями для применения подобных препаратов

Способ применения и дозы

Индукционная терапия

Лечение препаратом Ремикейдâ может назначить только квалифицированный врач, имеющий достаточный опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или псориаза. Ремикейдâ должен вводиться внутривенно. Инфузии препарата могут проводиться только квалифицированными медицинскими сотрудниками, знакомыми с возможными осложнениями при внутривенном введении препарата. Проходящим лечение пациентам необходимо выдать аннотацию к лекарству и особую идентификационную карточку пациента. На время лечения препаратом Ремикейдâ следует скорректировать сопутствующую терапию, например, кортикостероидами и иммунодепрессантами.

Режим дозирования

Взрослые (≥ 18 лет)

Ревматоидный артрит

Внутривенная инфузия в дозе 3 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 3 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Ремикейдâ должен назначаться в комбинации с метотрексатом.

Согласно доступным наблюдениям, клинический ответ обычно развивается в течение 12 недель после начала лечения. В случае неполного ответа на лечение или его потерю по завершении упомянутого периода можно рассмотреть вариант поэтапного повышения дозы, примерно по 1,5 мг/кг, максимум до 7,5 мг/кг каждые 8 недель. Возможен и вариант назначения препарата по 3,5 мг/кг каждые 4 недели. При достижении адекватного ответа следует продолжать лечение в выбранной дозе и с выбранной частотой. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в первые 12 недель лечения или после корректировки дозы.

Средняя и тяжелая степень болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 2 недели. В случае отсутствия ответа после 2 доз лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у пациентов, не достигающих ответа в течение 6 недель после первой инфузии.

Поддерживающая терапия: дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 6 недель после первоначальной дозы, затем каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). С особой осторожностью следует подходить к рассмотрению вопроса о продолжении терапии у пациентов, не достигающих терапевтической пользы после корректировки дозы.

Фистульная форма болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии. При отсутствии ответа после 3 доз, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Варианты продолжения терапии у отвечающих на лечение пациентов:

Поддерживающая терапия: дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики, затем инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта после корректировки дозы.

Опыт возобновления терапии после рецидива симптоматики у пациентов с болезнью Крона ограничен, а данные сравнительной оценки соотношения польза/риск альтернативных стратегий продолжения терапии недостаточные.

Язвенный колит

Согласно доступным данным, клинический ответ обычно развивается в течение 14 недель после начала лечения, то есть, после введения трех доз. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в этот период времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 6-8 недель. Если ответ не развивается до 6-ой недели (то есть, после введения 2 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Псориатический артрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Псориаз

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Если ответ не развивается до 14-ой недели (то есть, после введения 4 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Повторное применение препарата (реиндукционная терапия) пациентам с болезнью Крона и ревматоидным артритом

В случае рецидива симптоматики можно повторно ввести Ремикейдâ в течение 16 недель после последней инфузии. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были редкими и происходили после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»). Данные о безопасности и эффективности повторного введения препарата после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 16 недель отсутствуют. Это касается пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Повторное применение препарата пациентам с язвенным колитом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза в 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с анкилозирующим спондилоартритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 6-8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориатическим артритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориазом

Имеющийся ограниченный опыт введения однократной дозы препарата Ремикейдâ пациентам с псориазом, не получавшим препарат больше 20 недель, говорит о снижении эффективности лечения и повышение частоты развития инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести, по сравнению с исходным индукционным режимом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).

Ограниченный опыт возобновления лечения в реиндукционном режиме после внезапного обострения заболевания свидетельствует о повышении частоты инфузионных реакций, включая серьезные, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (смотрите раздел «Побочные действия»).

Повторное применение препарата при различных показаниях

В случае если поддерживающая терапия была прервана и возникает необходимость возобновить лечение, использование реиндукционного режима не рекомендовано (смотрите раздел «Побочные действия»). В этих случаях рекомендуется ввести однократную дозу препарата Ремикейдâ и перейти к поддерживающей терапии, которая описана выше.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Специальных исследований препарата Ремикейдâ с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических исследованиях отсутствовали значимые возрастные различия клиренса или объема распределения лекарственного препарата. У пожилых пациентов корректировка дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Более подробная информация о безопасности препарата Ремикейдâ у пожилых пациентов приведена в разделах «Особые указания» и «Побочные действия».

Пациенты детского возраста

Болезнь Крона (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у детей и подростков, не отвечающих на лечение в течение первых 10 недель (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Для поддержания клинического эффекта некоторым пациентам требуется короткий перерыв между введением препарата, а другим - наоборот, более продолжительный междозовый интервал. У пациентов, у которых интервал между инфузиями сокращен до менее 8 недель, может быть увеличен риск развития побочных действий. Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения при отсутствии дополнительного эффекта от лечения при изменений интервала дозирования.

Язвенный колит (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

5 мг/кг в виде внутривенной инфузии с последующим дополнительным введением в дозе 5 мг/кг в виде инфузии через 2 и 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Имеющиеся данные не подтверждают целесообразность дополнительного применения препарата Ремикейдâ у детей, у которых не наблюдается ответа на терапию в течение первых 8 недель применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность препарата Ремикейдâ у детей с болезнью Крона в возрасте младше 6 лет не изучались. Полученные к настоящему моменту фармакокинетические данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата у детей в возрасте до 6 лет не представляется возможным.

Псориаз

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с псориазом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным. Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилоартритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Ювенильный ревматоидный артрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделах «Побочные действия» и «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

В этих группах пациентов Ремикейдâ не изучался. Рекомендации по дозировке отсутствуют (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Ремикейдâ должен вводиться внутривенно в течение 2 часов. В течение минимум 1-2 часов после инфузии пациенты должны наблюдаться на острые инфузионные реакции. Рядом должны находиться средства для их устранения, в том числе адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Иногда проводится премедикация, которая может включать антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол, а для снижения риска инфузионных реакций, особенно если они уже развивались раньше, проводится более медленная инфузия (смотрите раздел «Особые указания»).

Снижение времени инфузии при различных показаниях у взрослых

У тщательно отобранных взрослых пациентов, нормально перенесших как минимум 3 первые 2-часовые инфузии препарата Ремикейдâ (индукционная фаза) и получающих поддерживающую терапию, можно рассмотреть вопрос о сокращении продолжительности следующих инфузий до не менее 1 часа. Если сокращение времени инфузии повлечет за собой инфузионные реакции, в последующем скорость введения препарата следует снизить. Сокращение продолжительности инфузии препарата в дозах > 6 мг/кг не изучалось (смотрите раздел «Побочные действия»).

Инструкции по приготовлению и введению препарата приведены в следующем разделе «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации».

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Рассчитайте необходимую дозу и число флаконов. Один флакон препарата Ремикейдâ содержит 100 мг инфликсимаба. Вычислите необходимый общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ.

В асептических условиях добавьте в каждый из флаконов по 10 мл воды для инъекций с помощью шприца с иглой №21 или меньшего калибра (≤ 0,8 мм) с целью восстановления его содержимого. Снимите съемный колпачок, протрите верхнюю часть флакона ватой, пропитанной 70%-ным спиртом. Вставьте иглу шприца во флакон через середину резиновой пробки и направьте струю воды для инъекций по стеклянной стенке флакона. Вращая флакон, аккуратно перемешайте раствор для растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительных и интенсивных манипуляций. НЕ ВЗБАЛТЫВАЙТЕ СОДЕРЖИМОЕ ФЛАКОНА! При разведении возможно вспенивание раствора. Позвольте восстановленному раствору постоять 5 минут. Проверьте, чтобы раствор был от бесцветного до светло-желтого цвета и опалесцировал. В растворе могут образовываться мелкодисперсные полупрозрачные частицы, так как инфликсимаб является белком. Не используйте раствор, если он содержит непрозрачные частицы, имеет необычный цвет или какие-либо инородные включения.

Доведите общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ до 250 мл, добавляя 0,9% раствор натрия хлорид для инфузий. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, который содержит 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, извлекают объем равный объему восстановленного раствора препарат Ремикейдâ. Медленно добавьте весь объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ в 250-мл инфузионный флакон или инфузионный мешок. Аккуратно размешайте. Не разбавлять восстановленный раствор препарата Ремикейдâ другими растворителями.

Вводите раствор для внутривенного введения в течение рекомендованного времени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Для процедуры подходят инфузионные системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низким уровнем связывания белка (с размером пор не более 1,2 микрометра). Так как продукт не содержит консервантов, раствор для инфузий должен быть введен в течение 3 часов с момента восстановления и разбавления. Если этапы восстановления и разведения проводятся в асептических условиях, раствор для инфузий Ремикейдâ должен быть использован в течение 24 часов хранения при 2-8ºС. Неиспользованный раствор не пригоден для повторного применения.

Исследований физико-биохимической совместимости для оценки возможности одновременного назначения препарата Ремикейдâ с другими препаратами не проводилось. Ремикейдâ нельзя вводить одновременно с другими препаратами по одному внутривенному катетеру.

Неиспользованный продукт и отходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Самыми частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в клинических исследованиях препарата Ремикейдâ являлись инфекции верхних дыхательных путей, о которых сообщалось у 25,3% пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ по сравнению с 16,5% пациентов из контрольной группы. Самыми серьезными НЛР, связанными с лечением ингибиторами ФНО-α, о которых сообщалось для препарата Ремикейдâ, являются рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV), застойная сердечная недостаточность, серьезные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная красная волчанка/волчаночноподобный синдром, демиелинизирующие заболевания, гепатобилиарные нарушения, лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (HSTCL), лейкемия, карцинома Меркеля, меланома, злокачественные опухоли у детей, саркоидоз/саркоидоподобная реакция, кишечные или перианальные свищи (связанные с болезнью Крона) и серьезные инфузионные реакции (смотрите раздел «Особые указания»).

Нежелательные лекарственные реакции, выявленные во время клинических исследований, а также нежелательные реакции постмаркетингового периода, в том числе со смертельным исходом, внутри системно-органных классов перечислены по частоте в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редкие (< 1/10 000); неизвестной частоты (нельзя определить на основании доступных данных). В каждой из категорий частоты нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Очень часто (≥1/10)

Вирусные инфекции (грипп, герпесвирусные инфекции)

Головная боль

Инфекции верхних дыхательных путей, синусит

Боль в животе, тошнота

Инфузионные реакции, боль

Часто (≥1/100, <1/10)

Бактериальные инфекции (сепсис, флегмона, абсцесс)

Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия

Аллергический респираторный синдром

Депрессия, бессонница

Вертиго, головокружение, гипестезия, парестезия

Конъюнктивит

Тахикардия, сердцебиение

Гипотензия, гипертензия, экхимозы, приливы, гиперемия

Инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка, носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор

Нарушение функции печени, повышение активностей трансаминаз

Впервые выявленный псориаз или ухудшение имеющегося псориаза, включая пустулезный псориаз (с преимущественным поражением ладоней и стоп), крапивница, сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция

Артралгия, миалгия, боль в спине

Инфекции мочевых путей

Боль в груди, утомляемость, лихорадка, озноб, отек, реакции в месте инъекции

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Туберкулез, грибковые инфекции (кандидоз)

Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз

Анафилактические реакции, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь или сывороточноподобная реакция

Амнезия, ажитация, спутанность сознания, сонливость, нервозность

Эпилептиформные припадки, невропатия

Кератит, периорбитальный отек, ячмень

Сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение течения имеющейся), аритмия, обморок, брадикардия

Периферическая ишемия, тромбофлебит, гематома

Отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот

Перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит

Гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, холецистит

Буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, розацеа, кожные папилломы, гиперкератоз, аномальная пигментация кожи

Пиелонефрит

Вагинит

Длительное заживление

Положительный тест на аутоантитела

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкоз, меланома, рак шейки матки

Агранулоцитоз (в том числе у младенцев, подвергшихся инфликсимабу в утробе матери), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура

Анафилактический шок, васкулит, саркоидо-подобная реакция

Поперечный миелит, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (заболевания по типу рассеянного склероза и оптический неврит), демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизи-рующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия)

Эндофтальмит

Цианоз, перикардиальный выпот

Недостаточность кровообращения, петехии, вазоспазм

Интерстициальные заболевания легких (включая быстро прогрессирующую форму, фиброз легких и пневмонит)

Аутоиммунный гепатит, желтуха

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, много-формная эритема, фурункулез

Гранулематозные изменения

Нарушение уровня компонентов комплемента

Неизвестной частоты

Заражение после вакцинации (после внутриутробного воздействия инфликсимаба)*

- гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (преимущественно у подростков и молодых лиц с болезнью Крона и язвенным колитом), карцинома Меркеля

- преходящая потеря зрения во время инфузии или в течение двух часов после нее

- ишемия миокарда/инфаркт миокарда во время инфузии или в течение двух часов после нее

Печеночная недостаточность

Ухудшение симптомов дерматомиозита

* включая бычий туберкулез (диссеминированная БЦЖ-инфекция) см. раздел «Особые указания».

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция определялась в клинических исследованиях как любое нежелательное событие, происходящее во время инфузии или в течение 1 часа после нее. В клинических исследованиях фазы III об инфузионных реакциях сообщалось у 18% пациентов, получавших Ремикейдâ, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. В целом, частота инфузионных реакций была выше во время монотерапии препаратом Ремикейдâ, по сравнению с комбинацией препарата Ремикейдâ с иммуномодуляторами. Примерно 3% пациентов прекратили лечение из-за инфузионных реакций, и все пациенты возвращались к исходному состоянию, как без лекарственной помощи, так и после проведенной терапии. У 27% пациентов получавших Ремикейдâ с инфузионными реакциями в индукционный период, который длился до 6-ой недели, они сохранялись в период поддерживающей терапии (с 7 по 54 неделю). У 9% пациентов без инфузионных реакций в индукционный период они развивались в период поддерживающей терапии.

В клиническом исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) первые три инфузии длились более 2 часов. Продолжительность последующих инфузий могла снижаться до 40 минут при условии отсутствия серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66% пациентов (686 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью 90 минут и меньше, а 44% пациента (454 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью не больше 60 минут. У пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ, получивших как минимум одну сокращенную инфузию, об инфузионных реакциях сообщалось с частотой 15%, а о серьезных инфузионных реакциях - с частотой 0,4%.

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона (SONIC) об инфузионных реакциях сообщалось у 16,6% (27/163) пациентов из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ, у 5% (9/179) пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ в комбинации с азатиоприном и у 5,6% (9/161) пациентов из группы монотерапии азатиоприна. У одного пациента из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ была выявлена серьезная инфузионная реакция (частота < 1%).

В постмаркетинговый период сообщалось об анафилактоидных реакциях на Ремикейдâ, включая отек глотки/гортани и тяжелый бронхоспазм, а также эпилептиформные припадки. Кроме того, во время инфузии препарата Ремикейдâ или в течение 2 часов после нее очень редко сообщалось о случаях преходящей потери зрения и ишемии/инфаркта миокарда (смотрите раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции после повторного введения препарата Ремикейд â

С целью оценки эффективности и безопасности долгосрочной поддерживающей терапии препаратом Ремикейдâ в сравнении с повторным введением препарата в индукционном режиме (максимум четыре инфузии на 0, 2, 6 и 14 неделях) было проведено клиническое исследование с участием пациентов со средней и тяжелой степенью псориаза. Сопутствующее лечение иммунодепрессантами не проводилось. Частота серьезных инфузионных реакций составляла 4% (8/219) в группе повторного введения препарата, по сравнению с < 1% (1/222) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьезных инфузионных реакций развивалось во время второй инфузии на 2-ой неделе. Продолжительность периода между последней поддерживающей и первой реиндукционной дозой варьировала от 35 до 231 дня. Симптомы включали, среди прочих, одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях лечение препаратом Ремикейдâ прекращалось и/или проводилось другое лечение после полного исчезновения симптоматики.

Гиперчувствительность замедленного типа

В клинических исследованиях о реакциях гиперчувствительности замедленного типа сообщалось нечасто; они наблюдались после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года. В исследованиях с участием пациентов с псориазом реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались на ранних этапах лечения. Они проявлялись миалгией и/или артралгией с лихорадкой и/или сыпью, а у некоторых пациентов - зудом, отеком лица, кистей рук или губ, дисфагией, крапивницей, болью в горле и головной болью.

Данных по частоте развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 1 года недостаточно, однако ограниченные данные из клинических исследований предполагают повышение соответствующего риска при увеличении перерыва в лечении (смотрите раздел «Особые указания»).

В клиническом исследовании повторных инфузий у пациентов с болезнью Крона продолжительностью 1 год (исследование ACCENT I) о сывороточноподобных реакциях сообщалось с частотой 2,4%.

Иммуногенность

Согласно наблюдениям, пациенты с антителами к инфликсимабу более восприимчивы к развитию инфузионных реакций (примерно в 2-3 раза). Сопутствующее применение иммунодепрессантов приводило к снижению частоты инфузионных реакций.

В клинических исследованиях с применением однократных и повторных доз препарата Ремикейдâ в диапазоне от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу выявлялись у 14% пациентов, получавших лечение в комбинации с иммунодепрессантами, и у 24% пациентов, получавших только Ремикейдâ. Среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом в рекомендуемом режиме повторного введения, антитела к инфликсимабу определялись у 8%. Среди пациентов с псориатическим артритом, получавших Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии, антитела определялись у 15% (у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, изначально его не получавших). У пациентов с болезнью Крона, получавших препарат в режиме поддерживающей терапии, образование антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось в целом у 3,3% пациентов, одновременно получавших иммунодепрессанты, и у 13,3% пациентов, их не получавших. У пациентов, получавших препарат эпизодически, частота образования антител была в 2-3 раза выше. В связи с методологическими ограничениями, отрицательные результаты анализа не исключали образования антител к препарату Ремикейдâ. У некоторых пациентов с высоким титром антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось снижение эффективности терапии. Антитела к инфликсимабу были выявлены у 28% пациентов с псориазом, получавших Ремикейдâ в режиме поддерживающей терапии без иммуномодуляторов (смотрите раздел «Особые указания»: «Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности»).

Инфекции

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивных грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из них привели к смертельному исходу; самыми частыми оппортунистическими инфекциями, смертность от которых превышала 5%, были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время участия в клинических исследованиях 36% пациентов, получавших Ремикейдâ, и 25% пациентов, получавших плацебо, нуждались в лечении инфекций.

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом, частота развития серьезных инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими один метотрексат, особенно в дозах от 6 мг/кг (смотрите раздел «Особые указания»).

Согласно спонтанным сообщениям в постмаркетинговый период, среди серьезных нежелательных явлений самыми частыми были инфекции.

Некоторые из них приводили к смертельному исходу. Около 50% зарегистрированных смертельных исходов были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза, включая милиарные и внелегочные формы, некоторые из которых закончились смертельным исходом (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях (всего 5 780 пациентов; 5 494 пациенто-лет) сообщалось о 5 случаях лимфом и 26 случаях других злокачественных опухолей системы крови, по сравнению с плацебо (1 600 пациентов; 941 пациенто-год), на фоне которого случаев лимфом не наблюдалось, и был зарегистрирован 1 случай нелимфомного злокачественного новообразования.

Во время долгосрочного изучения безопасности в клинических исследованиях, охватившего 5 лет лечения препаратом Ремикейдâ (6 234 пациенто-лет; 3 210 пациентов), сообщалось о 5 случаях лимфом и 38 случаях нелимфомных злокачественных новообразований.

Во время постмаркетингового периода также сообщалось о случаях злокачественных новообразований, включая лимфомы, (смотрите раздел «Особые указания»).

В испытательном клиническом исследовании с участием пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ (все пациенты курящие или курившие) 157 взрослых пациентов получали Ремикейдâ в дозах, рекомендуемых для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. У девяти пациентов были выявлены злокачественные новообразования, включая 1 случай лимфомы. Медианная продолжительность наблюдения составляла 0,8 лет (частота развития 5,7% ). Среди 77 пациентов из контрольной группы сообщалось об одном случае злокачественного новообразования (медианная продолжитель-ность наблюдения 0,8 лет; частота развития 1,3% ). В основном это были злокачественные опухоли легких, головы и шеи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявлено увеличение случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими ранее биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет (см. раздел «Особые указания»).

Кроме того, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших Ремикейдâ в постмаркетинговый период, сообщалось о редких случаях гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы, подавляющее большинство которых наблю-далось у подростков и молодых мужчин (смотрите раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность

В исследовании фазы II, направленном на оценку препарата Ремикейдâ при застойной сердечной недостаточности (ЗСН), у пациентов, получавших Ремикейдâ, особенно в более высокой дозе 10 мг/кг (в два раза выше максимальной утвержденной дозы) наблюдалась более высокая смертность в связи с ухудшением сердечной недостаточности. В этом исследовании 150 пациентов с СЗН III-IV класса по NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) получали 3 инфузии препарата Ремикейдâ в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. Спустя 38 недель умерли 9 из 101 пациента, получавших лечение препаратом Ремикейдâ (2 в дозе 5 мг/кг и 7 в дозе 10 мг/кг), по сравнению с 1 умершим из 49 пациентов из группы плацебо.

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения об усугублении сердечной недостаточности на фоне лечения препаратом Ремикейдâ, как с идентифицированными провоцирующими факторами, так и без них. Редко в постмаркетинговом периоде так же сообщалось о случаях впервые выявленной сердечной недостаточности, в том числе о впервые выявленной сердечной недостаточности у пациентов, исходно не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несколько таких пациентов были из возрастной категории младше 50 лет.

Гепатобилиарные нарушения

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и АСТ без прогрессирования до тяжелого поражения печени. Наблюдались случаи повышения уровня АЛТ до ≥ 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) (смотрите Таблицу 1). Повышение уровня аминотрансфераз (чаще АЛТ, чем АСТ) у пациентов, получавших Ремикейдâ, определялось более часто по сравнению с пациентами из контрольной группы, независимо от режима назначения (монотерапия или комбинация с другими иммунодепрессантами). В большинстве случаев отклонения уровня аминотрансфераз были временными; однако у небольшого числа пациентов они были более продолжительными. В целом, отклонения уровня АЛТ и АСТ были бессимптомными, уменьшались или возвращались к исходному уровню при продолжении или прекращении лечения препаратом Ремикейдâ либо при модификации сопутствующей терапии. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось (очень редко) о случаях желтухи и гепатита у пациентов, получающих Ремикейдâ; некоторые из них были аутоиммунного характера (смотрите раздел «Особые указания»).

Таблица 1. Соотношение пациентов с повышением активности АЛТ в клинических исследованиях

1Пациенты группы плацебо получали метотрексат, пациенты группы инфликсимаба получали инфликсимаб и метотрексат.

2 Пациенты группы плацебо двух клинических исследований III фазы болезни Крона (ACCENT I и ACCENT II) получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в начале исследования и получали плацебо в поддерживающую стадию. Данные пациентов, которых рандомизировали в группу плацебо на поддерживающей стадии и в дальнейшем перевели в группу инфликсимаба, при анализе активности АЛТ учитывали как группу инфликсимаба. В клиническом исследовании фазы IIIb SONIC пациенты группы плацебо в дополнение к инфузиям плацебо получали азатиоприн 2.5 мг/кг/сут в качестве активного контроля.

3 Количество пациентов, у которых оценивали активность АЛТ.

4 Медиана последующего наблюдения основана на количестве пациентов, получавших терапию.

Антинуклеарный фактор (АНФ)/антитела к двуспиральной ДНК (ds ДНК)

Примерно половина пациентов из групп лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях с отрицательным АНФ на момент исходной оценки во время исследования приобретала положительный статус, по сравнению с одной пятой пациентов, получавших плацебо. Антитела к dsДНК впервые регистрировались у 17% пациентов, получавших Ремикейдâ, тогда как в группах плацебо они не определялись. На момент последней оценки антитела к dsДНК сохранялись у 57% получавших Ремикейдâ пациентов. Однако частота случаев системной красной волчанки и волчаночноподобного синдрома оставалась невысокой (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА)

Было проведено клиническое исследование с участием 120 пациентов (в возрасте от 4 до 17 лет) с активным ювенильным ревматоидным артритом, дополнительно получающих метотрексат. Ремикейдâ назначался в дозах 3 или 6 мг/кг в 3-дозовом индукционном режиме (инфузии на 0, 2, 6 или 14, 16, 20 неделях, соответственно), затем в комбинации с метотрексатом в режиме поддерживающей терапии (инфузии с частотой каждые 8 недель).

Инфузионные реакции

Об инфузионных реакциях сообщалось у 35% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 17,5% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. В группе лечения препаратом Ремикейдâ в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, а у 3 пациентов - о возможных анафилактических реакциях (две из которых были отнесены к серьезным инфузионным реакциям). В дозовой группе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции отмечались у 2 из 57 пациентов, включая одного пациента с предполагаемой анафилактической реакцией (смотрите раздел «Особые указания»).

Иммунногенность

Образование антител к препарату Ремикейдâ было выявлено у 38% пациентов с ЮРА из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 12% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. Титры антител были заметно выше в группе с дозировкой 3 мг/кг, по сравнению с группой с дозировкой 6 мг/кг.

Инфекции

Об инфекциях сообщалось у 68% (41/60) детей, получавших дозу 3 мг/кг в течение 52 недель, у 65% (37/57) детей, получавших дозу 6 мг/кг в течение 38 недель, и у 47% (28/60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (смотрите раздел «Особые указания»).

Болезнь Крона у детей

О следующих нежелательных явлениях у детей с болезнью Крона сообщалось чаще (исследование REACH, смотрите раздел «Фармакодинамика»), по сравнению со взрослыми с болезнью Крона: анемия (10,7%), кровь в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), гиперемия (8,7%), вирусные инфекции (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальные инфекции (5,8%) и аллергические респираторные симптомы (5,8%). Другие группы нежелательных явлений обсуждаются далее.

Инфузионные реакции

По данным исследования REACH, у 17.5% рандомизированных пациентов наблюдалась одна или более инфузионная реакция. Серьезные инфузионные реакции отсутствовали, у 2 пациентов в исследовании были отмечены несерьезные анафилактические реакции.

Иммунногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 3 пациентов детского возраста (2.9%).

Инфекции

В исследовании REACH об инфекциях сообщалось у 56,3% пациентов, получавших лечение препаратом Ремикейдâ. Инфекции чаще встречались у детей, получавших инфузии с частотой каждые 8 недель, по сравнению с частотой каждые 12 недель (73,6% и 38,0%, соответственно), тогда как серьезные инфекции отмечались у 3 пациентов с инфузиями с частотой каждые 8 недель и у 4 пациентов с инфузиями с частотой каждые 12 недель в режиме поддерживающей терапии. Чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и фарингите, а из серьезных инфекций - об абсцессе. Было выявлено три случая пневмонии (1 серьезный) и 2 случая опоясывающего лишая (оба несерьезные).

Язвенный колит у детей

В целом, нежелательные реакции, отмеченные в исследовании с участием детей с язвенным колитом (С0168Т72) и в исследованиях с участием взрослых пациентов с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2) были сопоставимы. В исследовании С0168Т72 наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее часто возникавшим нежелательным явлением было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 12 недель, чем у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 8 недель.

Реакции, связанные с инфузией

В целом, у 8 (13,3%) из 60 прошедших терапию пациентов были отмечены одна или более реакций на инфузию препарата: у 4 из 22 (18,2%) пациентов в группе применения препарата по схеме каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0%) пациентов в группе терапии по схеме каждые 12 недель. Серьезных реакций на инфузию препарата зафиксировано не было. Все реакции на инфузию препарата были легкой или умеренной интенсивности.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7,7%) пациентов на 54 неделе.

Инфекции

Инфекции были диагностированы у 31 (51,7%) из 60 пациентов, проходивших терапию в исследовании С0168Т72, и 22 (36,7%) из них потребовалась пероральная или парентеральная противомикробная терапия. Доля пациентов с инфекциями, отмеченными в ходе исследования С0168Т72, была сопоставима с долей таких пациентов в исследовании с участием детей с болезнью Крона (REACH), но выше, чем доля пациентов в исследованиях с участием взрослых с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2). Общая частота возникновения инфекций в исследовании С0168Т72 составила 13/22 (59%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 8 недель и 14/23 (60,9%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 12 недель. Инфекция верхних дыхательных путей (7/60 ) и фарингит (5/60 ) являлись наиболее часто отмечавшимися инфекциями респираторного тракта. Серьезные инфекции были диагностированы у 12% (7/60) из всех пациентов, прошедших терапию.

В настоящем исследовании больше пациентов вошли в возрастную группу от 12 до 17 лет, чем в группу от 6 до 11 лет (45/60 по сравнению с 15/60 ). Количество пациентов в каждой подгруппе было малочисленным, для того чтобы можно было сделать какие-либо определенные выводы о влиянии возраста на возникновения нежелательных явлений в рамках оценки безопасности. В группе пациентов младшего возраста серьезные нежелательные явления и случаи прекращения терапии ввиду развития нежелательных явлений были зафиксированы больше чем в группе пациентов старшего возраста. Доля пациентов с инфекциями также была выше в группе участников исследования младшего возраста, но при этом доли пациентов с серьезными инфекциями были сопоставимы в двух возрастных группах. В целом, процентные значения количества нежелательных явлений и реакций на инфузию препарата были сопоставимы в возрастных группах от 6 до 11 и от 12 до 17 лет.

Опыт пост-регистрационного применения

В рамках пост-регистрационного применения спонтанные сообщения о

серьезных неблагоприятных явлениях при применении инфликсимаба в популяции детского возраста включали злокачественные новообразования, в том числе T-клеточные лимфомы печени и селезенки, транзиторные отклонения в уровнях ферментов печени, волчаночноподобные синдромы и положительные аутоантитела.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ в комби-нации с метотрексатом была выше у пациентов старше 65 лет (11,3%), по сравнению с более молодыми пациентами (4,6%). При лечении одним метотрек-сатом частота серьезных инфекций у пациентов старше 65 лет составляла 5,2%, а у пациентов младше 65 лет - 2,7% (смотрите раздел «Особые указания»).

Противопоказания

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (смотрите раздел «Особые указания»)

Сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (III/IV класса по NYHA) (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»)

Лекарственные взаимодействия

При проведении инфузий смешивать раствор препарата Ремикейдâ с другими препаратами не разрешается. Исследование взаимодействий не проводилось.

Согласно доступным данным, одновременное назначение метотрексата и других иммуномодуляторов пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона приводит к снижению образования антител к инфликсимабу и повышает концентрацию инфликсимаба в плазме. Однако эти результаты нельзя считать точными в связи с ограничениями методов определения инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови.

Кортикостероиды, видимо, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение живых вакцин и препарата Ремикейд®. Также не рекомендуется, чтобы живые вакцины применяли у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, раньше чем через 6 месяцев после рождения ребенка (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, в документации пациента должны быть четко указаны торговая марка и номер партии применяемого препарата.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение препарата Ремикейдâ может привести к острым инфузионным реакциям, включая анафилактический шок, а также к реакциям гиперчувствительности замедленного типа (смотрите раздел «Побочные действия»).

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиваться во время инфузии (в течение нескольких секунд), а также в течение нескольких часов после нее. Острые инфузионные реакции требуют немедленного прекращения инфузии. Рядом должны находиться средства для их устранения, включая адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Для профилактики легких и преходящих эффектов может проводиться премедикация, например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом.

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях образования антител, сопряженных с повышением частоты инфузионных реакций. Серьезные аллергические реакции составляли небольшую долю инфузионных реакций. Также наблюдалась взаимосвязь между образованием антител к препарату Ремикейдâ и снижением продолжительности ответа. Сопутствующее назначение иммуномодуляторов было связано с более низкой частотой образования антител к препарату Ремикейдâ и снижением частоты инфузионных реакций. Выраженность такого эффекта сопутствующей иммуномодуляторной терапии была выше при эпизодическом лечении, по сравнению с поддерживающей терапией. Риск образования антител выше у пациентов, прекращающих лечение иммунодепрессантами до или во время лечения препаратом Ремикейдâ. Антитела к инфликсимабу в образцах сыворотки удается обнаружить не всегда. Серьезные реакции требуют симптоматического лечения и прекращения лечения препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Побочные действия»).

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные предполагают повышение риска их развития при увеличении междозового интервала. Пациенты должны быть информированы, что в случае развития каких-либо нежелательных явлений замедленного типа необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью (смотрите раздел «Побочные действия»). Возобновление лечения после продолжительного перерыва требует тщательного наблюдения, в связи с возможным появлением признаков и симптомов реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции

До, во время и после лечения препаратом Ремикейдâ должен проводиться всесторонний контроль на инфекционные заболевания, в том числе туберкулез. Так как препарат выводится из организма до шести месяцев, весь этот период следует продолжать тщательное наблюдение за пациентом. Серьезные инфекции или сепсис являются показаниями к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ.

С особой осторожностью следует подходить к лечению пациентов с хроническими инфекциями или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, в том числе пациентов с сопутствующей терапией иммунодепрессантами. Пациенты должны знать о потенциальных факторах риска развития инфекций и методах их профилактики.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) опосредует воспаление и модулирует клеточный иммунный ответ. В экспериментах было показано, что ФНО-α является неотъемлемым компонентом борьбы с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт показывает, что в некоторых случаях во время лечения препаратом Ремикейдâ происходит ослабление системы противоинфекционной защиты организма хозяина.

Следует отметить, что супрессия ФНО-α может маскировать симптомы инфекций, такие как лихорадка. Раннее распознавание атипичной клинической картины серьезных инфекций и типичной клинической картины редких и необычных инфекций чрезвычайно важны для своевременной постановки диагноза и назначения лечения.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами ФНО-α, более восприимчивы к серьезным инфекциям. Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях заболевания туберкулезом, бактериальными инфекциями, включая сепсис и пневмонию, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими инфекциями. Некоторые из них приводили к летальному исходу; самые частые оппортунистические инфекции со смертностью > 5% включают пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Случаи развития инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ требуют особого контроля и всесторонней диагностической оценки. При выявлении серьезной инфекции или сепсиса необходимо прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и начать подходящую противомикробную или противогрибковую терапию до их регрессии.

Туберкулез

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях активного туберкулеза. Это были в основном внелегочные формы туберкулеза, локальные или диссеминированные. До начала лечения препаратом Ремикейдâ всех пациентов необходимо обследовать на активные и неактивные («латентные») формы туберкулеза. С этой целью следует собрать подробный медицинский анамнез, включая анамнез заболевания или контакт с больными туберкулезом, а также выяснить, не проводилось ли лечение иммунодепрессантами. Все пациенты должны пройти соответствующие скрининговые тесты, например, кожный тест с туберкулином и рентгенографию грудной клетки (в соответствии с местными рекомендациями). Результаты такого обследования должны быть внесены в идентификационную карточку пациента. Лица, проводящие обследование, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов кожной пробы с туберкулином, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или иммунодефицитом.

Активная форма туберкулеза является противопоказанием к лечению препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентную форму туберкулеза пациента необходимо направить на консультацию к врачу с опытом лечения туберкулеза. Во всех нижеперечисленных случаях необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск лечения препаратом Ремикейдâ. Если диагностирована неактивная («латентная») форма туберкулеза, ее лечение должно быть начато до начала лечения препаратом Ремикейдâ, в соответствии с местными рекомендациями. Пациентам с несколькими или существенными факторами риска туберкулеза и отрицательным тестом на латентный туберкулез следует провести противотуберкулезную терапию до начала лечения препаратом Ремикейдâ. Противотуберкулезная терапия до начала лечения препаратом Ремикейдâ также показана пациентам с латентной или активной формами туберкулеза в анамнезе, не имеющим документального подтверждения проведения полноценного курса лечения. Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Ремикейд® во время и после лечения латентного туберкулеза.

Все пациенты должны знать, что если во время или после лечения препаратом Ремикейдâ появится симптоматика, предполагающая туберкулез (например, постоянный кашель, кахексия/снижение веса, субфебрилитет), им необходимо обратиться за медицинской помощью.

Инвазивные грибковые инфекции

В случае развития серьезного системного заболевания на фоне лечения препаратом Ремикейдâ следует заподозрить инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз. На ранних стадиях обследования таких пациентов следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций. Чаще наблюдается картина диссеминированного заболевания. В некоторых случаях активных инфекций тесты на антигены и антитела могут быть отрицательными. Во время диагностического обследования необходимо продумать эмпирическую противогрибковую терапию с учетом риска тяжелых грибковых инфекций и самой противогрибковой терапии. Для пациентов, которые проживали или ездили в регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо тщательно оценить его пользу и риск.

Фистульная форма болезни Крона

У пациентов с болезнью Крона, осложненной образованием гнойных свищей, терапия препаратом Ремикейдâ может быть начата только после элиминации источника возможных инфекций, в частности, абсцесса (смотрите раздел «Противопоказания»).

Рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV )

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях рецидива хронического вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими бактерионосителями. В некоторых случаях они приводили к смертельному исходу. До начала лечения препаратом Ремикейдâ обязательно следует проводить тест на HBV-инфекцию. Пациенты с положительным результатом теста направляются на консультацию к врачу, имеющему опыт лечения хронического вирусного гепатита В. Носителей HBV, нуждающихся в лечении препаратом Ремикейдâ, во время лечения и в течение нескольких месяцев после него необходимо контролировать на симптоматику острой HBV-инфекции. Данных по лечению носителей HBV противовирусными средствами в комбинации с ингибиторами ФНО-α, которое проводится в качестве профилактики рецидива хронического вирусного гепатита В (HBV), недостаточно. Рецидив HBV является показанием к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ и начала эффективной противовирусной терапии, дополняемой необходимыми вспомогательными лечебными мероприятиями.

Гепатобилиарные нарушения

В рамках постмаркетингового применения препарата Ремикейдâ очень редко сообщалось о случаях желтухи и неинфекционного гепатита, в том числе с признаками аутоиммунного гепатита. Были выявлены единичные случаи печеночной недостаточности, которая прогрессировала до необходимости трансплантации печени или смертельного исхода. У пациентов с симптоматикой дисфункции печени необходимо оценивать степень ее поражения. При выявлении желтухи и/или повышения уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы следует прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и провести тщательную оценку лабораторного отклонения.

Одновременное назначение ингибиторов ФНО- α и анакинры

В клинических исследованиях одновременного назначения анакинры с другим ингибитором ФНО-α, этанерцептом, сообщалось о случаях серьезных инфекций и нейтропении; при этом клинический эффект данной комбинации был не лучше, чем при монотерапии этанерцептом. Характер нежелательных явлений для комбинации этанерцепта с анакинрой позволяет предположить аналогичную токсичность комбинаций анакинры с другими ингибиторами ФНО-α.

В этой связи применение препарата Ремикейд â в комбинации с анакинрой не рекомендовано.

Одновременное назначение ингибитора ФНО-α и абатацепта

При изучении комбинаций ингибиторов ФНО-α с абатацептом в клинических исследованиях был выявлен более высокий риск инфекций, в том числе серьезных, по сравнению с ингибиторами ФНО-α в режиме монотерапии; при этом клиническая эффективность не возрастала.

Применение препарата Ремикейд â в комбинации с абатацептом не рекомендовано.

Совместное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Ремикейд® и других биологических препаратов, предназначенных для примене-ния по тем же показаниям. Совместное применение препарата Ремикейд® с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций, а также других фармакологических взаимодействий.

Смена терапии различными биологическими БМАРП

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития побочных действий, в том числе и инфекций.

Живые вакцины /терапевтические инфекционные агенты

У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, данные об ответе на вакцинацию живыми вакцинами и вторичной трансмиссии инфекций с живыми вакцинами ограничены. Использование живых вакцин может стать причиной развития клинических инфекций, в том числе генерализованных.

Одновременная вакцинация живыми вакцинами не рекомендована.

Сообщались случаи со смертельным исходом у младенцев подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, после введения вакцины БЦЖ после рождения вследствие распространения бациллы Кальметта-Герена.

Также к развитию клинических инфекций, в том числе генерализованных, могут привести другие виды терапевтических инфекционных агентов, такие, как живые ослабленные бактерии (например, при инстилляции мочевого пузыря бациллами Кальметта-Герена для лечения рака). Не рекомендуется применять терапевтические инфекционные агенты в комбинации с препаратом Ремикейд®.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α, развивающийся при лечении ингибиторами ФНО-α, может сыграть роль индуктора для иммунных процессов. Если после лечения препаратом Ремикейдâ у пациента появятся симптомы, напоминающие волчаночноподобный синдром, или будет определен положительный тест на антитела к двуспиральной (нативной) ДНК, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите раздел «Побочные действия»).

Неврологические явления

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о случаях впервые выявленных демиелинизирующих заболеваний ЦНС (рассеян-ный склероз, демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, синдром Гийена-Барре), а также ухудшения симптомов и/или рентгенографической картины соответствующих заболеваний. Для пациентов с давно или недавно развившимися демиелинизирующими заболеваниями до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо провести тщательную оценку пользы и риска лечения ингибиторами ФНО-α. Если заболевание развивается во время лечения препаратом Ремикейдâ, терапию следует прекратить.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В контролируемой части клинических исследований ингибиторов ФНО-α частота развития злокачественных новообразований, включая лимфомы,

была выше во время лечения ингибиторами ФНО-α, по сравнению с контрольной группой. В клинических исследованиях препарата Ремикейдâ по различным утвержденным показаниям частота лимфомы была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с предполагаемой частотой в общей популяции, однако в целом эта частота была невысокой. В рамках постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α также сооб-щалось о случаях развития лейкозов. У пациентов с длительно протекающим высокоактивным ревматоидным артритом фоновый риск развития лимфом и лейкозов повышен, что осложняет оценку риска.

В клиническом исследовании препарата Ремикейдâ с участием пациентов со средней и тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) частота злокачественных новообразований была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты были активными курильщиками, что возможно могло быть причи-ной ХОБЛ. Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения пациентам с повышенным риском злокачественных новообразований в связи с курением. Согласно имеющимся данным, во время лечения ингибиторами ФНО-α нельзя исключить риск развития лимфом или других злокачественных новообразований (смотрите раздел «Побочные действия»). Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения ингибиторами ФНО-α пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе и к продолжению лечения пациентов с впервые выявленным злокачественным новообразованием. Также следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с псориазом, перенесшим интенсивную терапию иммунодепрессантами или продолжительную ПУВА-терапию. В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований. Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины.

Все пациенты одновременно с инфузией препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6-меркаптопурин. Необходимо учитывать потенциальный риск использования комбинации азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ нельзя исключить риск развития гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»). Мелано-ма и карцинома Меркеля были зарегистрированы у пациентов, проходивших лечение ФНО-блокаторами, в том числе препаратом Ремикейд®. Периодическое обследование кожи рекомендуется для всех пациентов, в особенности при наличии факторов риска развития рака кожи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявили увеличе-ние случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получав-ших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет. Необходимо периодически обследовать в последующем женщин, получавших препарат Ремикейдâ, включая тех, кто старше 60 лет.

Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии или карциномы толстой кишки (например, пациенты с длительно протекающим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), либо диспла-зию или карциномы толстой кишки в анамнезе должны регулярно обследо-ваться на дисплазию как до начала терапии, так и во время лечения. Обследо-вание должно включать колоноскопию и биопсию, в соответствии с местными рекомендациями. Для оценки влияния лечения препаратом Ремикейдâ на риск развития дисплазии или рака ободочной кишки доступных данных недостаточно (смотрите раздел «Побочные действия»).

Так как вероятность повышения риска онкологии у пациентов с впервые выяв-ленной дисплазией во время лечения препаратом Ремикейдâ не установлена, необходимо в каждом случае тщательно оценивать соотношение риска и пользы и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Ремикейдâ.

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класса по NYHA) должно проводиться с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а при появлении новых симптомов сердечной недостаточности или ухудшении уже имеющихся лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите разделы «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Гематологические реакции

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении. В случае развития симптоматики дискразии крови (патологическое изменение клеток крови или факторов свертываемости крови) (например, стойкой лихорадки, кровоподтеков, кровотечений, бледности) пациенты должны немедленно обращаться за медицинской помощью.

У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Другое

Данные по безопасности препарата Ремикейдâ для пациентов, перенесших хирургические вмешательства, в том числе артропластику, ограничены. При подготовке к операции следует принять во внимание длительный период полувыведения препарата Ремикейдâ. Если необходимо провести операцию

во время лечения препаратом Ремикейдâ, следует провести обследование на наличие инфекции и принять надлежащие меры.

Отсутствие ответа на лечение у пациентов с болезнью Крона может свидетельствовать о наличии фиксированных фиброзных стриктур, которые требуют хирургического вмешательства. Нет никаких данных того, что Ремикейдâ способствует ухудшению или образованию фиброзной стриктуры.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Согласно наблюдениям, частота развития серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ выше у пациентов старше 65 лет, по сравнению с пациентами младше 65 лет. В нескольких случаях такие инфекции привели к смертельному исходу. При лечении пожилых пациентов следует помнить об особом риске развития инфекций (смотрите раздел «Побочные действия»).

Пациенты детского возраста

Инфекции

В клинических исследованиях частота развития инфекций была выше у детей, чем у взрослых (смотрите раздел «Побочные действия»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. Поэтому, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение ингибиторами ФНО-α.

Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Почти все пациенты во время инфузии препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6- меркаптопурин. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины. Нельзя забывать о потенциальном риске комбинаций азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ не исключается риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»).

Беременность и период лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать адекватные меры по контрацепции для предотвращения развития беременности, а также продолжать их соблюдение в течение не менее 6 месяцев после последнего введения инфликсимаба.

Беременность

Применение инфликсимаба во время беременности не рекомендуется. Назначать препарат во время беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживался в течение до 6 месяцев в сыворотке рожденного ребенка. Если инфликсимаб принимался во время беременности, то у детей может отмечаться повышенный риск инфекций, включая серьезную диссеминированная инфекция, которая можетбыть смертельной. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) детям, которые подвергались воздействию инфликсимаба во внутриутробном периоде, не рекомендуется в течение 6 месяцев после рождения (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Также сообщались случай агранулоцитоза (см. раздел «Побочные действия»).

Период лактации

Отсутствуют данные о проникновении инфликсимаба в молоко человека и его абсорбции в системный кровоток после приема внутрь. Поскольку у женщин с молоком экскретируются иммуноглобулины, грудное вскармливание на фоне терапии инфликсимабом, а также в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии не рекомендуется.

Фертильность

Данные исследований недостаточны для заключения о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ремикейд® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После введения препарата возможно головокружение.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Согласно наблюдениям, однократные дозы препарата до 20 мг/кг не токсичны.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещается в стеклянный флакон типа I, закрытый резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 20С до 80С. Не замораживать!

В пределах срока годности препарат может храниться в течение 6 месяцев при температуре не выше 30 ºС и должен быть уничтожен, если в течение этого периода не был использован.

МНН: Инфликсимаб

Производитель: Силаг АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Infliximab

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№019692

Период регистрации: 27.10.2017 - 27.10.2022

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 189 639.77 KZT

Инструкция

Торговое название

Ремикейдâ

Международное непатентованное название

Инфликсимаб

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг.

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - инфликсимаб 100 мг,

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, сахароза, полисорбат 80.

Описание

Лиофилизированная масса в виде таблетки белого цвета без расплавлений и механических включений.

Восстановленный раствор: слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ТNF- alfa). Инфликсимаб.

Код АТХ L04АВ02

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика Однократные внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг приводили к дозозависимому повышению максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) и площади под кривой концентрация - время (AUC).

Объем распределения в равновесном состоянии (медиана Vd от 3,0 до 4,1 литра) не зависел от введенной дозы, указывая на преимущественное распределение инфликсимаба в сосудистом русле. Временной зависимости фармакокинетики не наблюдалось. Из-за невозможности проследить путь инфликсимаба (т.к. это IgG), пути выведения лекарственного средства неизвестны. Неизмененный инфликсимаб не обнаружен в моче. Никаких значимых различий клиренса или объема распределения, связанных с возрастом или весом пациентов с ревматоидным артритом выявлено не было. Фармакокинетических исследований инфликсимаба с участием пожилых пациентов проведено не было, как и исследований с участием пациентов с заболеваниями печени или почек.

При введении однократных доз 3, 5 или 10 мг/кг медианные показатели Cmax составляли 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно. Медиана конечного периода полураспада при этих дозах варьировала от 8 до 9,5 дней. У большинства пациентов инфликсимаб определялся в сыворотке крови, по меньшей мере, на протяжении 8 недель после введения рекомендуемой однократной дозы 5 мг/кг для пациентов с болезнью Крона и при введении поддерживающей дозы 3 мг/кг в режиме каждые 8 недель для пациентов с ревматоидным артритом.

Повторное применение инфликсимаба (пациентами с фистулообразующей формой болезни Крона в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях, пациентам с ревматоидным артритом в дозах 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель) сопровождалось незначительным накоплением инфликсимаба в сыворотке крови после второй дозы. В дальнейшем клинически значимого накопления препарата не наблюдалось. У большинства пациентов с фистулообразующей формой болезни Крона инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (диапазон от 4 до 28 недель) после начала терапии.

Пациенты детского возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа по данным, полученным у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (n*=60), болезнью Крона (n=112), ювенильным ревматоидным артритом (n=117) и болезнью Кавасаки (n=16) в возрастном диапазоне от 2 месяцев до 17 лет, продемонстрировали нелинейную зависимость уровня воздействия инфликсимаба от массы тела.

После применения препарата Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг по схеме каждые 8 недель прогностическое медианное равновесное воздействие инфликсимаба (площадь под кривой «концентрация в плазме - время» в равновесном состоянии AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет оказалось приблизительно на 20% ниже, чем прогностическое медианное равновесное воздействие препарата у взрослых. Прогностическое медианное значение AUCss у детей в возрасте 2 лет - < 6 лет было примерно на 40% меньше, чем у взрослых, хотя число обследованных пациентов было ограниченным.

*n- количество обследованных пациентов

Фармакодинамика

Механизм действия

Инфликсимаб, активное вещество препарата Ремикейдâ - это химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1, получаемое из гибридомы мышей с помощью технологии рекомбинантных ДНК, которое с высокой степенью сродства связывается как с растворимыми, так и с трансмембранными формами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), но не с лимфотоксином α (ФНО-β).

Согласно многочисленным биопробам in vitro , инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНО-α. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных мышей, у которых в результате конститутивной экспрессии ФНО-α человека развивался полиартрит, а при введении препарата после начала заболевания, способствовал заживлению эрозированных поверхностей суставов. В условиях in vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с ФНО-α человека, что приводит к снижению биоактивности ФНО-α.

У пациентов с ревматоидным артритом выявлена повышенная концентрация ФНО-α в суставах, коррелирующая с повышением активности заболевания. Лечение пациентов с ревматоидным артритом препаратом Ремикейд® приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками очагов воспаления в суставах, а также к уменьшению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и повреждение тканей. После лечения препаратом Ремикейд® у пациентов определялось снижение уровня сывороточного интерлейкина 6 (ИЛ-6) и C-реактивного белка (СРБ), а также повышение уровня гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом и сниженным гемоглобином, в сравнении с исходным. Митогенная стимуляция in vitro не приводила к значимому снижению числа периферических лимфоцитов крови или соответствующих пролиферативных ответов, по сравнению с интактными клетками пациентов. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с псориазом приводило к снижению воспаления эпидермиса и нормализации дифференциации кератиноцитов в псориатических бляшках. Краткосрочное лечение препаратом Ремикейдâ пациентов с псориатическим артритом приводило к снижению числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальных оболочках и псориатически измененной коже.

У взрослых пациентов с ревматоидным артритом с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП было продемонстрировано снижение скорости прогрессирования поражения суставов на рентгенограммах.

Лечение препаратом Ремикейдâ приводит к улучшению функционального статуса у пациентов с псориатическим артритом, а также к снижению скорости прогрессирования поражения периферических суставов, выявляемому по рентгенограммам, у пациентов с симметричным полисуставным поражением.

При гистологической оценке биоптатов ободочной кишки, полученных до и через 4 недели после введения препарата Ремикейд®, было выявлено существенное снижение уровня ФНО-α. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с болезнью Крона также приводило к заметному снижению часто повышенного сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число периферических лейкоцитов после лечения препаратом Ремикейд® изменялось лишь минимально, хотя изменения уровня лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов были в пределах нормальных значений. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у получавших Ремикейдâ пациентов, свидетельствовали о неизмененной способности к пролиферативному ответу на раздражители, по сравнению с не получавшими лечение пациентами, и при последующем лечении препаратом Ремикейдâсущественных изменений в продукции цитокинов стимулированными МКПК не наблюдалось. При изучении мононуклеаров собственной пластинки, выделенных из биоптатов слизистой кишечника после лечения препаратом Ремикейдâ, было выявлено снижение числа клеток, сохраняющих способность к экспрессии ФНО-α и интерферона-γ. Как было показано в дополнительных гистологических исследованиях, лечение препаратом Ремикейдâ приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками пораженных зон кишечника и уменьшению маркеров воспаления в этих зонах. При эндоскопических исследованиях слизистой кишечника были получены доказательства заживления слизистой на фоне лечения препаратом Ремикейдâ.

Показания к применению

Взрослые

Ревматоидный артрит в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП (при применении Ремикейдаâ у пациентов рентгенологически продемонстрировано снижение прогрессирования структурных поражений суставов)

Болезнь Крона средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на терапию кортикостероидами и/или иммунодепрессантами, либо с непереносимостью такой терапии или медицинскими противопоказаниями к ее проведению.

Фистулообразующая форма болезни Крона в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционную терапию (включая антибиотики, дренирование и иммунодепрессанты)

- язвенный колит средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционные методы лечения, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, либо с непереносимостью этих методов или медицинскими противопоказаниями к их проведению

- анкилозирующий спондилоартрит тяжелой степени в активной фазе у взрослых с неполным ответом на традиционную терапию

- прогрессирующий псориатический артрит в активной фазе у взрослых с неполным ответом на предыдущую терапию БМАРП в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью к метотрексату или с противопоказаниями к его применению (Ремикейдâ улучшает физическое состояние пациентов с псориатическим артритом, снижает прогрессирование структурных поражений периферических суставов у пациентов с полиартикулярным, симметричным подтипом заболевания, что доказано рентгенологически)

Бляшечный псориаз средней и тяжелой степени тяжести у взрослых с неполным ответом на другие виды системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА, их непереносимостью или противопоказаниями к их применению (смотрите раздел «Фармакоди-намика» ).

Дети

Болезнь Крона тяжелой степени в активной фазе у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, не отвечающих на традиционную терапию, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную нутритивную терапию, либо с непереносимостью этих методов или противопоказаниями к их применению (Ремикейдâ изучался только в комбинации с традиционными иммунодепрессантами)

Тяжелый активный язвенный колит у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с неполным ответом на традиционную терапию, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, или с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями для применения подобных препаратов

Способ применения и дозы

Индукционная терапия

Лечение препаратом Ремикейдâ может назначить только квалифицированный врач, имеющий достаточный опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или псориаза. Ремикейдâ должен вводиться внутривенно. Инфузии препарата могут проводиться только квалифицированными медицинскими сотрудниками, знакомыми с возможными осложнениями при внутривенном введении препарата. Проходящим лечение пациентам необходимо выдать аннотацию к лекарству и особую идентификационную карточку пациента. На время лечения препаратом Ремикейдâ следует скорректировать сопутствующую терапию, например, кортикостероидами и иммунодепрессантами.

Режим дозирования

Взрослые (≥ 18 лет)

Ревматоидный артрит

Внутривенная инфузия в дозе 3 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 3 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Ремикейдâ должен назначаться в комбинации с метотрексатом.

Согласно доступным наблюдениям, клинический ответ обычно развивается в течение 12 недель после начала лечения. В случае неполного ответа на лечение или его потерю по завершении упомянутого периода можно рассмотреть вариант поэтапного повышения дозы, примерно по 1,5 мг/кг, максимум до 7,5 мг/кг каждые 8 недель. Возможен и вариант назначения препарата по 3,5 мг/кг каждые 4 недели. При достижении адекватного ответа следует продолжать лечение в выбранной дозе и с выбранной частотой. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в первые 12 недель лечения или после корректировки дозы.

Средняя и тяжелая степень болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 2 недели. В случае отсутствия ответа после 2 доз лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у пациентов, не достигающих ответа в течение 6 недель после первой инфузии.

Поддерживающая терапия: дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 6 недель после первоначальной дозы, затем каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). С особой осторожностью следует подходить к рассмотрению вопроса о продолжении терапии у пациентов, не достигающих терапевтической пользы после корректировки дозы.

Фистульная форма болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии. При отсутствии ответа после 3 доз, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Варианты продолжения терапии у отвечающих на лечение пациентов:

Поддерживающая терапия: дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики, затем инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта после корректировки дозы.

Опыт возобновления терапии после рецидива симптоматики у пациентов с болезнью Крона ограничен, а данные сравнительной оценки соотношения польза/риск альтернативных стратегий продолжения терапии недостаточные.

Язвенный колит

Согласно доступным данным, клинический ответ обычно развивается в течение 14 недель после начала лечения, то есть, после введения трех доз. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в этот период времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 6-8 недель. Если ответ не развивается до 6-ой недели (то есть, после введения 2 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Псориатический артрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Псориаз

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Если ответ не развивается до 14-ой недели (то есть, после введения 4 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Повторное применение препарата (реиндукционная терапия) пациентам с болезнью Крона и ревматоидным артритом

В случае рецидива симптоматики можно повторно ввести Ремикейдâ в течение 16 недель после последней инфузии. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были редкими и происходили после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»). Данные о безопасности и эффективности повторного введения препарата после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 16 недель отсутствуют. Это касается пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Повторное применение препарата пациентам с язвенным колитом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза в 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с анкилозирующим спондилоартритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 6-8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориатическим артритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориазом

Имеющийся ограниченный опыт введения однократной дозы препарата Ремикейдâ пациентам с псориазом, не получавшим препарат больше 20 недель, говорит о снижении эффективности лечения и повышение частоты развития инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести, по сравнению с исходным индукционным режимом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).

Ограниченный опыт возобновления лечения в реиндукционном режиме после внезапного обострения заболевания свидетельствует о повышении частоты инфузионных реакций, включая серьезные, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (смотрите раздел «Побочные действия»).

Повторное применение препарата при различных показаниях

В случае если поддерживающая терапия была прервана и возникает необходимость возобновить лечение, использование реиндукционного режима не рекомендовано (смотрите раздел «Побочные действия»). В этих случаях рекомендуется ввести однократную дозу препарата Ремикейдâ и перейти к поддерживающей терапии, которая описана выше.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Специальных исследований препарата Ремикейдâ с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических исследованиях отсутствовали значимые возрастные различия клиренса или объема распределения лекарственного препарата. У пожилых пациентов корректировка дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Более подробная информация о безопасности препарата Ремикейдâ у пожилых пациентов приведена в разделах «Особые указания» и «Побочные действия».

Пациенты детского возраста

Болезнь Крона (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у детей и подростков, не отвечающих на лечение в течение первых 10 недель (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Для поддержания клинического эффекта некоторым пациентам требуется короткий перерыв между введением препарата, а другим - наоборот, более продолжительный междозовый интервал. У пациентов, у которых интервал между инфузиями сокращен до менее 8 недель, может быть увеличен риск развития побочных действий. Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения при отсутствии дополнительного эффекта от лечения при изменений интервала дозирования.

Язвенный колит (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

5 мг/кг в виде внутривенной инфузии с последующим дополнительным введением в дозе 5 мг/кг в виде инфузии через 2 и 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Имеющиеся данные не подтверждают целесообразность дополнительного применения препарата Ремикейдâ у детей, у которых не наблюдается ответа на терапию в течение первых 8 недель применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность препарата Ремикейдâ у детей с болезнью Крона в возрасте младше 6 лет не изучались. Полученные к настоящему моменту фармакокинетические данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата у детей в возрасте до 6 лет не представляется возможным.

Псориаз

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с псориазом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным. Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилоартритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Ювенильный ревматоидный артрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделах «Побочные действия» и «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

В этих группах пациентов Ремикейдâ не изучался. Рекомендации по дозировке отсутствуют (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Ремикейдâ должен вводиться внутривенно в течение 2 часов. В течение минимум 1-2 часов после инфузии пациенты должны наблюдаться на острые инфузионные реакции. Рядом должны находиться средства для их устранения, в том числе адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Иногда проводится премедикация, которая может включать антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол, а для снижения риска инфузионных реакций, особенно если они уже развивались раньше, проводится более медленная инфузия (смотрите раздел «Особые указания»).

Снижение времени инфузии при различных показаниях у взрослых

У тщательно отобранных взрослых пациентов, нормально перенесших как минимум 3 первые 2-часовые инфузии препарата Ремикейдâ (индукционная фаза) и получающих поддерживающую терапию, можно рассмотреть вопрос о сокращении продолжительности следующих инфузий до не менее 1 часа. Если сокращение времени инфузии повлечет за собой инфузионные реакции, в последующем скорость введения препарата следует снизить. Сокращение продолжительности инфузии препарата в дозах > 6 мг/кг не изучалось (смотрите раздел «Побочные действия»).

Инструкции по приготовлению и введению препарата приведены в следующем разделе «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации».

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Рассчитайте необходимую дозу и число флаконов. Один флакон препарата Ремикейдâ содержит 100 мг инфликсимаба. Вычислите необходимый общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ.

В асептических условиях добавьте в каждый из флаконов по 10 мл воды для инъекций с помощью шприца с иглой №21 или меньшего калибра (≤ 0,8 мм) с целью восстановления его содержимого. Снимите съемный колпачок, протрите верхнюю часть флакона ватой, пропитанной 70%-ным спиртом. Вставьте иглу шприца во флакон через середину резиновой пробки и направьте струю воды для инъекций по стеклянной стенке флакона. Вращая флакон, аккуратно перемешайте раствор для растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительных и интенсивных манипуляций. НЕ ВЗБАЛТЫВАЙТЕ СОДЕРЖИМОЕ ФЛАКОНА! При разведении возможно вспенивание раствора. Позвольте восстановленному раствору постоять 5 минут. Проверьте, чтобы раствор был от бесцветного до светло-желтого цвета и опалесцировал. В растворе могут образовываться мелкодисперсные полупрозрачные частицы, так как инфликсимаб является белком. Не используйте раствор, если он содержит непрозрачные частицы, имеет необычный цвет или какие-либо инородные включения.

Доведите общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ до 250 мл, добавляя 0,9% раствор натрия хлорид для инфузий. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, который содержит 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, извлекают объем равный объему восстановленного раствора препарат Ремикейдâ. Медленно добавьте весь объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ в 250-мл инфузионный флакон или инфузионный мешок. Аккуратно размешайте. Не разбавлять восстановленный раствор препарата Ремикейдâ другими растворителями.

Вводите раствор для внутривенного введения в течение рекомендованного времени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Для процедуры подходят инфузионные системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низким уровнем связывания белка (с размером пор не более 1,2 микрометра). Так как продукт не содержит консервантов, раствор для инфузий должен быть введен в течение 3 часов с момента восстановления и разбавления. Если этапы восстановления и разведения проводятся в асептических условиях, раствор для инфузий Ремикейдâ должен быть использован в течение 24 часов хранения при 2-8ºС. Неиспользованный раствор не пригоден для повторного применения.

Исследований физико-биохимической совместимости для оценки возможности одновременного назначения препарата Ремикейдâ с другими препаратами не проводилось. Ремикейдâ нельзя вводить одновременно с другими препаратами по одному внутривенному катетеру.

Неиспользованный продукт и отходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Самыми частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в клинических исследованиях препарата Ремикейдâ являлись инфекции верхних дыхательных путей, о которых сообщалось у 25,3% пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ по сравнению с 16,5% пациентов из контрольной группы. Самыми серьезными НЛР, связанными с лечением ингибиторами ФНО-α, о которых сообщалось для препарата Ремикейдâ, являются рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV), застойная сердечная недостаточность, серьезные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная красная волчанка/волчаночноподобный синдром, демиелинизирующие заболевания, гепатобилиарные нарушения, лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (HSTCL), лейкемия, карцинома Меркеля, меланома, злокачественные опухоли у детей, саркоидоз/саркоидоподобная реакция, кишечные или перианальные свищи (связанные с болезнью Крона) и серьезные инфузионные реакции (смотрите раздел «Особые указания»).

Нежелательные лекарственные реакции, выявленные во время клинических исследований, а также нежелательные реакции постмаркетингового периода, в том числе со смертельным исходом, внутри системно-органных классов перечислены по частоте в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редкие (< 1/10 000); неизвестной частоты (нельзя определить на основании доступных данных). В каждой из категорий частоты нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Очень часто (≥1/10)

Вирусные инфекции (грипп, герпесвирусные инфекции)

Головная боль

Инфекции верхних дыхательных путей, синусит

Боль в животе, тошнота

Инфузионные реакции, боль

Часто (≥1/100, <1/10)

Бактериальные инфекции (сепсис, флегмона, абсцесс)

Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия

Аллергический респираторный синдром

Депрессия, бессонница

Вертиго, головокружение, гипестезия, парестезия

Конъюнктивит

Тахикардия, сердцебиение

Гипотензия, гипертензия, экхимозы, приливы, гиперемия

Инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка, носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор

Нарушение функции печени, повышение активностей трансаминаз

Впервые выявленный псориаз или ухудшение имеющегося псориаза, включая пустулезный псориаз (с преимущественным поражением ладоней и стоп), крапивница, сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция

Артралгия, миалгия, боль в спине

Инфекции мочевых путей

Боль в груди, утомляемость, лихорадка, озноб, отек, реакции в месте инъекции

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Туберкулез, грибковые инфекции (кандидоз)

Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз

Анафилактические реакции, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь или сывороточноподобная реакция

Амнезия, ажитация, спутанность сознания, сонливость, нервозность

Эпилептиформные припадки, невропатия

Кератит, периорбитальный отек, ячмень

Сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение течения имеющейся), аритмия, обморок, брадикардия

Периферическая ишемия, тромбофлебит, гематома

Отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот

Перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит

Гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, холецистит

Буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, розацеа, кожные папилломы, гиперкератоз, аномальная пигментация кожи

Пиелонефрит

Вагинит

Длительное заживление

Положительный тест на аутоантитела

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкоз, меланома, рак шейки матки

Агранулоцитоз (в том числе у младенцев, подвергшихся инфликсимабу в утробе матери), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура

Анафилактический шок, васкулит, саркоидо-подобная реакция

Поперечный миелит, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (заболевания по типу рассеянного склероза и оптический неврит), демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизи-рующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия)

Эндофтальмит

Цианоз, перикардиальный выпот

Недостаточность кровообращения, петехии, вазоспазм

Интерстициальные заболевания легких (включая быстро прогрессирующую форму, фиброз легких и пневмонит)

Аутоиммунный гепатит, желтуха

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, много-формная эритема, фурункулез

Гранулематозные изменения

Нарушение уровня компонентов комплемента

Неизвестной частоты

Заражение после вакцинации (после внутриутробного воздействия инфликсимаба)*

- гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (преимущественно у подростков и молодых лиц с болезнью Крона и язвенным колитом), карцинома Меркеля

- преходящая потеря зрения во время инфузии или в течение двух часов после нее

- ишемия миокарда/инфаркт миокарда во время инфузии или в течение двух часов после нее

Печеночная недостаточность

Ухудшение симптомов дерматомиозита

* включая бычий туберкулез (диссеминированная БЦЖ-инфекция) см. раздел «Особые указания».

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция определялась в клинических исследованиях как любое нежелательное событие, происходящее во время инфузии или в течение 1 часа после нее. В клинических исследованиях фазы III об инфузионных реакциях сообщалось у 18% пациентов, получавших Ремикейдâ, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. В целом, частота инфузионных реакций была выше во время монотерапии препаратом Ремикейдâ, по сравнению с комбинацией препарата Ремикейдâ с иммуномодуляторами. Примерно 3% пациентов прекратили лечение из-за инфузионных реакций, и все пациенты возвращались к исходному состоянию, как без лекарственной помощи, так и после проведенной терапии. У 27% пациентов получавших Ремикейдâ с инфузионными реакциями в индукционный период, который длился до 6-ой недели, они сохранялись в период поддерживающей терапии (с 7 по 54 неделю). У 9% пациентов без инфузионных реакций в индукционный период они развивались в период поддерживающей терапии.

В клиническом исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) первые три инфузии длились более 2 часов. Продолжительность последующих инфузий могла снижаться до 40 минут при условии отсутствия серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66% пациентов (686 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью 90 минут и меньше, а 44% пациента (454 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью не больше 60 минут. У пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ, получивших как минимум одну сокращенную инфузию, об инфузионных реакциях сообщалось с частотой 15%, а о серьезных инфузионных реакциях - с частотой 0,4%.

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона (SONIC) об инфузионных реакциях сообщалось у 16,6% (27/163) пациентов из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ, у 5% (9/179) пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ в комбинации с азатиоприном и у 5,6% (9/161) пациентов из группы монотерапии азатиоприна. У одного пациента из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ была выявлена серьезная инфузионная реакция (частота < 1%).

В постмаркетинговый период сообщалось об анафилактоидных реакциях на Ремикейдâ, включая отек глотки/гортани и тяжелый бронхоспазм, а также эпилептиформные припадки. Кроме того, во время инфузии препарата Ремикейдâ или в течение 2 часов после нее очень редко сообщалось о случаях преходящей потери зрения и ишемии/инфаркта миокарда (смотрите раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции после повторного введения препарата Ремикейд â

С целью оценки эффективности и безопасности долгосрочной поддерживающей терапии препаратом Ремикейдâ в сравнении с повторным введением препарата в индукционном режиме (максимум четыре инфузии на 0, 2, 6 и 14 неделях) было проведено клиническое исследование с участием пациентов со средней и тяжелой степенью псориаза. Сопутствующее лечение иммунодепрессантами не проводилось. Частота серьезных инфузионных реакций составляла 4% (8/219) в группе повторного введения препарата, по сравнению с < 1% (1/222) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьезных инфузионных реакций развивалось во время второй инфузии на 2-ой неделе. Продолжительность периода между последней поддерживающей и первой реиндукционной дозой варьировала от 35 до 231 дня. Симптомы включали, среди прочих, одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях лечение препаратом Ремикейдâ прекращалось и/или проводилось другое лечение после полного исчезновения симптоматики.

Гиперчувствительность замедленного типа

В клинических исследованиях о реакциях гиперчувствительности замедленного типа сообщалось нечасто; они наблюдались после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года. В исследованиях с участием пациентов с псориазом реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались на ранних этапах лечения. Они проявлялись миалгией и/или артралгией с лихорадкой и/или сыпью, а у некоторых пациентов - зудом, отеком лица, кистей рук или губ, дисфагией, крапивницей, болью в горле и головной болью.

Данных по частоте развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 1 года недостаточно, однако ограниченные данные из клинических исследований предполагают повышение соответствующего риска при увеличении перерыва в лечении (смотрите раздел «Особые указания»).

В клиническом исследовании повторных инфузий у пациентов с болезнью Крона продолжительностью 1 год (исследование ACCENT I) о сывороточноподобных реакциях сообщалось с частотой 2,4%.

Иммуногенность

Согласно наблюдениям, пациенты с антителами к инфликсимабу более восприимчивы к развитию инфузионных реакций (примерно в 2-3 раза). Сопутствующее применение иммунодепрессантов приводило к снижению частоты инфузионных реакций.

В клинических исследованиях с применением однократных и повторных доз препарата Ремикейдâ в диапазоне от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу выявлялись у 14% пациентов, получавших лечение в комбинации с иммунодепрессантами, и у 24% пациентов, получавших только Ремикейдâ. Среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом в рекомендуемом режиме повторного введения, антитела к инфликсимабу определялись у 8%. Среди пациентов с псориатическим артритом, получавших Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии, антитела определялись у 15% (у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, изначально его не получавших). У пациентов с болезнью Крона, получавших препарат в режиме поддерживающей терапии, образование антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось в целом у 3,3% пациентов, одновременно получавших иммунодепрессанты, и у 13,3% пациентов, их не получавших. У пациентов, получавших препарат эпизодически, частота образования антител была в 2-3 раза выше. В связи с методологическими ограничениями, отрицательные результаты анализа не исключали образования антител к препарату Ремикейдâ. У некоторых пациентов с высоким титром антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось снижение эффективности терапии. Антитела к инфликсимабу были выявлены у 28% пациентов с псориазом, получавших Ремикейдâ в режиме поддерживающей терапии без иммуномодуляторов (смотрите раздел «Особые указания»: «Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности»).

Инфекции

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивных грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из них привели к смертельному исходу; самыми частыми оппортунистическими инфекциями, смертность от которых превышала 5%, были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время участия в клинических исследованиях 36% пациентов, получавших Ремикейдâ, и 25% пациентов, получавших плацебо, нуждались в лечении инфекций.

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом, частота развития серьезных инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими один метотрексат, особенно в дозах от 6 мг/кг (смотрите раздел «Особые указания»).

Согласно спонтанным сообщениям в постмаркетинговый период, среди серьезных нежелательных явлений самыми частыми были инфекции.

Некоторые из них приводили к смертельному исходу. Около 50% зарегистрированных смертельных исходов были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза, включая милиарные и внелегочные формы, некоторые из которых закончились смертельным исходом (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях (всего 5 780 пациентов; 5 494 пациенто-лет) сообщалось о 5 случаях лимфом и 26 случаях других злокачественных опухолей системы крови, по сравнению с плацебо (1 600 пациентов; 941 пациенто-год), на фоне которого случаев лимфом не наблюдалось, и был зарегистрирован 1 случай нелимфомного злокачественного новообразования.

Во время долгосрочного изучения безопасности в клинических исследованиях, охватившего 5 лет лечения препаратом Ремикейдâ (6 234 пациенто-лет; 3 210 пациентов), сообщалось о 5 случаях лимфом и 38 случаях нелимфомных злокачественных новообразований.

Во время постмаркетингового периода также сообщалось о случаях злокачественных новообразований, включая лимфомы, (смотрите раздел «Особые указания»).

В испытательном клиническом исследовании с участием пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ (все пациенты курящие или курившие) 157 взрослых пациентов получали Ремикейдâ в дозах, рекомендуемых для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. У девяти пациентов были выявлены злокачественные новообразования, включая 1 случай лимфомы. Медианная продолжительность наблюдения составляла 0,8 лет (частота развития 5,7% ). Среди 77 пациентов из контрольной группы сообщалось об одном случае злокачественного новообразования (медианная продолжитель-ность наблюдения 0,8 лет; частота развития 1,3% ). В основном это были злокачественные опухоли легких, головы и шеи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявлено увеличение случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими ранее биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет (см. раздел «Особые указания»).

Кроме того, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших Ремикейдâ в постмаркетинговый период, сообщалось о редких случаях гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы, подавляющее большинство которых наблю-далось у подростков и молодых мужчин (смотрите раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность

В исследовании фазы II, направленном на оценку препарата Ремикейдâ при застойной сердечной недостаточности (ЗСН), у пациентов, получавших Ремикейдâ, особенно в более высокой дозе 10 мг/кг (в два раза выше максимальной утвержденной дозы) наблюдалась более высокая смертность в связи с ухудшением сердечной недостаточности. В этом исследовании 150 пациентов с СЗН III-IV класса по NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) получали 3 инфузии препарата Ремикейдâ в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. Спустя 38 недель умерли 9 из 101 пациента, получавших лечение препаратом Ремикейдâ (2 в дозе 5 мг/кг и 7 в дозе 10 мг/кг), по сравнению с 1 умершим из 49 пациентов из группы плацебо.

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения об усугублении сердечной недостаточности на фоне лечения препаратом Ремикейдâ, как с идентифицированными провоцирующими факторами, так и без них. Редко в постмаркетинговом периоде так же сообщалось о случаях впервые выявленной сердечной недостаточности, в том числе о впервые выявленной сердечной недостаточности у пациентов, исходно не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несколько таких пациентов были из возрастной категории младше 50 лет.

Гепатобилиарные нарушения

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и АСТ без прогрессирования до тяжелого поражения печени. Наблюдались случаи повышения уровня АЛТ до ≥ 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) (смотрите Таблицу 1). Повышение уровня аминотрансфераз (чаще АЛТ, чем АСТ) у пациентов, получавших Ремикейдâ, определялось более часто по сравнению с пациентами из контрольной группы, независимо от режима назначения (монотерапия или комбинация с другими иммунодепрессантами). В большинстве случаев отклонения уровня аминотрансфераз были временными; однако у небольшого числа пациентов они были более продолжительными. В целом, отклонения уровня АЛТ и АСТ были бессимптомными, уменьшались или возвращались к исходному уровню при продолжении или прекращении лечения препаратом Ремикейдâ либо при модификации сопутствующей терапии. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось (очень редко) о случаях желтухи и гепатита у пациентов, получающих Ремикейдâ; некоторые из них были аутоиммунного характера (смотрите раздел «Особые указания»).

Таблица 1. Соотношение пациентов с повышением активности АЛТ в клинических исследованиях

1Пациенты группы плацебо получали метотрексат, пациенты группы инфликсимаба получали инфликсимаб и метотрексат.

2 Пациенты группы плацебо двух клинических исследований III фазы болезни Крона (ACCENT I и ACCENT II) получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в начале исследования и получали плацебо в поддерживающую стадию. Данные пациентов, которых рандомизировали в группу плацебо на поддерживающей стадии и в дальнейшем перевели в группу инфликсимаба, при анализе активности АЛТ учитывали как группу инфликсимаба. В клиническом исследовании фазы IIIb SONIC пациенты группы плацебо в дополнение к инфузиям плацебо получали азатиоприн 2.5 мг/кг/сут в качестве активного контроля.

3 Количество пациентов, у которых оценивали активность АЛТ.

4 Медиана последующего наблюдения основана на количестве пациентов, получавших терапию.

Антинуклеарный фактор (АНФ)/антитела к двуспиральной ДНК (ds ДНК)

Примерно половина пациентов из групп лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях с отрицательным АНФ на момент исходной оценки во время исследования приобретала положительный статус, по сравнению с одной пятой пациентов, получавших плацебо. Антитела к dsДНК впервые регистрировались у 17% пациентов, получавших Ремикейдâ, тогда как в группах плацебо они не определялись. На момент последней оценки антитела к dsДНК сохранялись у 57% получавших Ремикейдâ пациентов. Однако частота случаев системной красной волчанки и волчаночноподобного синдрома оставалась невысокой (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА)

Было проведено клиническое исследование с участием 120 пациентов (в возрасте от 4 до 17 лет) с активным ювенильным ревматоидным артритом, дополнительно получающих метотрексат. Ремикейдâ назначался в дозах 3 или 6 мг/кг в 3-дозовом индукционном режиме (инфузии на 0, 2, 6 или 14, 16, 20 неделях, соответственно), затем в комбинации с метотрексатом в режиме поддерживающей терапии (инфузии с частотой каждые 8 недель).

Инфузионные реакции

Об инфузионных реакциях сообщалось у 35% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 17,5% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. В группе лечения препаратом Ремикейдâ в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, а у 3 пациентов - о возможных анафилактических реакциях (две из которых были отнесены к серьезным инфузионным реакциям). В дозовой группе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции отмечались у 2 из 57 пациентов, включая одного пациента с предполагаемой анафилактической реакцией (смотрите раздел «Особые указания»).

Иммунногенность

Образование антител к препарату Ремикейдâ было выявлено у 38% пациентов с ЮРА из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 12% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. Титры антител были заметно выше в группе с дозировкой 3 мг/кг, по сравнению с группой с дозировкой 6 мг/кг.

Инфекции

Об инфекциях сообщалось у 68% (41/60) детей, получавших дозу 3 мг/кг в течение 52 недель, у 65% (37/57) детей, получавших дозу 6 мг/кг в течение 38 недель, и у 47% (28/60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (смотрите раздел «Особые указания»).

Болезнь Крона у детей

О следующих нежелательных явлениях у детей с болезнью Крона сообщалось чаще (исследование REACH, смотрите раздел «Фармакодинамика»), по сравнению со взрослыми с болезнью Крона: анемия (10,7%), кровь в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), гиперемия (8,7%), вирусные инфекции (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальные инфекции (5,8%) и аллергические респираторные симптомы (5,8%). Другие группы нежелательных явлений обсуждаются далее.

Инфузионные реакции

По данным исследования REACH, у 17.5% рандомизированных пациентов наблюдалась одна или более инфузионная реакция. Серьезные инфузионные реакции отсутствовали, у 2 пациентов в исследовании были отмечены несерьезные анафилактические реакции.

Иммунногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 3 пациентов детского возраста (2.9%).

Инфекции

В исследовании REACH об инфекциях сообщалось у 56,3% пациентов, получавших лечение препаратом Ремикейдâ. Инфекции чаще встречались у детей, получавших инфузии с частотой каждые 8 недель, по сравнению с частотой каждые 12 недель (73,6% и 38,0%, соответственно), тогда как серьезные инфекции отмечались у 3 пациентов с инфузиями с частотой каждые 8 недель и у 4 пациентов с инфузиями с частотой каждые 12 недель в режиме поддерживающей терапии. Чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и фарингите, а из серьезных инфекций - об абсцессе. Было выявлено три случая пневмонии (1 серьезный) и 2 случая опоясывающего лишая (оба несерьезные).

Язвенный колит у детей

В целом, нежелательные реакции, отмеченные в исследовании с участием детей с язвенным колитом (С0168Т72) и в исследованиях с участием взрослых пациентов с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2) были сопоставимы. В исследовании С0168Т72 наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее часто возникавшим нежелательным явлением было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 12 недель, чем у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 8 недель.

Реакции, связанные с инфузией

В целом, у 8 (13,3%) из 60 прошедших терапию пациентов были отмечены одна или более реакций на инфузию препарата: у 4 из 22 (18,2%) пациентов в группе применения препарата по схеме каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0%) пациентов в группе терапии по схеме каждые 12 недель. Серьезных реакций на инфузию препарата зафиксировано не было. Все реакции на инфузию препарата были легкой или умеренной интенсивности.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7,7%) пациентов на 54 неделе.

Инфекции

Инфекции были диагностированы у 31 (51,7%) из 60 пациентов, проходивших терапию в исследовании С0168Т72, и 22 (36,7%) из них потребовалась пероральная или парентеральная противомикробная терапия. Доля пациентов с инфекциями, отмеченными в ходе исследования С0168Т72, была сопоставима с долей таких пациентов в исследовании с участием детей с болезнью Крона (REACH), но выше, чем доля пациентов в исследованиях с участием взрослых с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2). Общая частота возникновения инфекций в исследовании С0168Т72 составила 13/22 (59%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 8 недель и 14/23 (60,9%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 12 недель. Инфекция верхних дыхательных путей (7/60 ) и фарингит (5/60 ) являлись наиболее часто отмечавшимися инфекциями респираторного тракта. Серьезные инфекции были диагностированы у 12% (7/60) из всех пациентов, прошедших терапию.

В настоящем исследовании больше пациентов вошли в возрастную группу от 12 до 17 лет, чем в группу от 6 до 11 лет (45/60 по сравнению с 15/60 ). Количество пациентов в каждой подгруппе было малочисленным, для того чтобы можно было сделать какие-либо определенные выводы о влиянии возраста на возникновения нежелательных явлений в рамках оценки безопасности. В группе пациентов младшего возраста серьезные нежелательные явления и случаи прекращения терапии ввиду развития нежелательных явлений были зафиксированы больше чем в группе пациентов старшего возраста. Доля пациентов с инфекциями также была выше в группе участников исследования младшего возраста, но при этом доли пациентов с серьезными инфекциями были сопоставимы в двух возрастных группах. В целом, процентные значения количества нежелательных явлений и реакций на инфузию препарата были сопоставимы в возрастных группах от 6 до 11 и от 12 до 17 лет.

Опыт пост-регистрационного применения

В рамках пост-регистрационного применения спонтанные сообщения о

серьезных неблагоприятных явлениях при применении инфликсимаба в популяции детского возраста включали злокачественные новообразования, в том числе T-клеточные лимфомы печени и селезенки, транзиторные отклонения в уровнях ферментов печени, волчаночноподобные синдромы и положительные аутоантитела.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ в комби-нации с метотрексатом была выше у пациентов старше 65 лет (11,3%), по сравнению с более молодыми пациентами (4,6%). При лечении одним метотрек-сатом частота серьезных инфекций у пациентов старше 65 лет составляла 5,2%, а у пациентов младше 65 лет - 2,7% (смотрите раздел «Особые указания»).

Противопоказания

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (смотрите раздел «Особые указания»)

Сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (III/IV класса по NYHA) (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»)

Лекарственные взаимодействия

При проведении инфузий смешивать раствор препарата Ремикейдâ с другими препаратами не разрешается. Исследование взаимодействий не проводилось.

Согласно доступным данным, одновременное назначение метотрексата и других иммуномодуляторов пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона приводит к снижению образования антител к инфликсимабу и повышает концентрацию инфликсимаба в плазме. Однако эти результаты нельзя считать точными в связи с ограничениями методов определения инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови.

Кортикостероиды, видимо, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение живых вакцин и препарата Ремикейд®. Также не рекомендуется, чтобы живые вакцины применяли у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, раньше чем через 6 месяцев после рождения ребенка (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, в документации пациента должны быть четко указаны торговая марка и номер партии применяемого препарата.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение препарата Ремикейдâ может привести к острым инфузионным реакциям, включая анафилактический шок, а также к реакциям гиперчувствительности замедленного типа (смотрите раздел «Побочные действия»).

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиваться во время инфузии (в течение нескольких секунд), а также в течение нескольких часов после нее. Острые инфузионные реакции требуют немедленного прекращения инфузии. Рядом должны находиться средства для их устранения, включая адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Для профилактики легких и преходящих эффектов может проводиться премедикация, например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом.

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях образования антител, сопряженных с повышением частоты инфузионных реакций. Серьезные аллергические реакции составляли небольшую долю инфузионных реакций. Также наблюдалась взаимосвязь между образованием антител к препарату Ремикейдâ и снижением продолжительности ответа. Сопутствующее назначение иммуномодуляторов было связано с более низкой частотой образования антител к препарату Ремикейдâ и снижением частоты инфузионных реакций. Выраженность такого эффекта сопутствующей иммуномодуляторной терапии была выше при эпизодическом лечении, по сравнению с поддерживающей терапией. Риск образования антител выше у пациентов, прекращающих лечение иммунодепрессантами до или во время лечения препаратом Ремикейдâ. Антитела к инфликсимабу в образцах сыворотки удается обнаружить не всегда. Серьезные реакции требуют симптоматического лечения и прекращения лечения препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Побочные действия»).

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные предполагают повышение риска их развития при увеличении междозового интервала. Пациенты должны быть информированы, что в случае развития каких-либо нежелательных явлений замедленного типа необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью (смотрите раздел «Побочные действия»). Возобновление лечения после продолжительного перерыва требует тщательного наблюдения, в связи с возможным появлением признаков и симптомов реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции

До, во время и после лечения препаратом Ремикейдâ должен проводиться всесторонний контроль на инфекционные заболевания, в том числе туберкулез. Так как препарат выводится из организма до шести месяцев, весь этот период следует продолжать тщательное наблюдение за пациентом. Серьезные инфекции или сепсис являются показаниями к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ.

С особой осторожностью следует подходить к лечению пациентов с хроническими инфекциями или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, в том числе пациентов с сопутствующей терапией иммунодепрессантами. Пациенты должны знать о потенциальных факторах риска развития инфекций и методах их профилактики.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) опосредует воспаление и модулирует клеточный иммунный ответ. В экспериментах было показано, что ФНО-α является неотъемлемым компонентом борьбы с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт показывает, что в некоторых случаях во время лечения препаратом Ремикейдâ происходит ослабление системы противоинфекционной защиты организма хозяина.

Следует отметить, что супрессия ФНО-α может маскировать симптомы инфекций, такие как лихорадка. Раннее распознавание атипичной клинической картины серьезных инфекций и типичной клинической картины редких и необычных инфекций чрезвычайно важны для своевременной постановки диагноза и назначения лечения.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами ФНО-α, более восприимчивы к серьезным инфекциям. Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях заболевания туберкулезом, бактериальными инфекциями, включая сепсис и пневмонию, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими инфекциями. Некоторые из них приводили к летальному исходу; самые частые оппортунистические инфекции со смертностью > 5% включают пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Случаи развития инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ требуют особого контроля и всесторонней диагностической оценки. При выявлении серьезной инфекции или сепсиса необходимо прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и начать подходящую противомикробную или противогрибковую терапию до их регрессии.

Туберкулез

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях активного туберкулеза. Это были в основном внелегочные формы туберкулеза, локальные или диссеминированные. До начала лечения препаратом Ремикейдâ всех пациентов необходимо обследовать на активные и неактивные («латентные») формы туберкулеза. С этой целью следует собрать подробный медицинский анамнез, включая анамнез заболевания или контакт с больными туберкулезом, а также выяснить, не проводилось ли лечение иммунодепрессантами. Все пациенты должны пройти соответствующие скрининговые тесты, например, кожный тест с туберкулином и рентгенографию грудной клетки (в соответствии с местными рекомендациями). Результаты такого обследования должны быть внесены в идентификационную карточку пациента. Лица, проводящие обследование, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов кожной пробы с туберкулином, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или иммунодефицитом.

Активная форма туберкулеза является противопоказанием к лечению препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентную форму туберкулеза пациента необходимо направить на консультацию к врачу с опытом лечения туберкулеза. Во всех нижеперечисленных случаях необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск лечения препаратом Ремикейдâ. Если диагностирована неактивная («латентная») форма туберкулеза, ее лечение должно быть начато до начала лечения препаратом Ремикейдâ, в соответствии с местными рекомендациями. Пациентам с несколькими или существенными факторами риска туберкулеза и отрицательным тестом на латентный туберкулез следует провести противотуберкулезную терапию до начала лечения препаратом Ремикейдâ. Противотуберкулезная терапия до начала лечения препаратом Ремикейдâ также показана пациентам с латентной или активной формами туберкулеза в анамнезе, не имеющим документального подтверждения проведения полноценного курса лечения. Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Ремикейд® во время и после лечения латентного туберкулеза.

Все пациенты должны знать, что если во время или после лечения препаратом Ремикейдâ появится симптоматика, предполагающая туберкулез (например, постоянный кашель, кахексия/снижение веса, субфебрилитет), им необходимо обратиться за медицинской помощью.

Инвазивные грибковые инфекции

В случае развития серьезного системного заболевания на фоне лечения препаратом Ремикейдâ следует заподозрить инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз. На ранних стадиях обследования таких пациентов следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций. Чаще наблюдается картина диссеминированного заболевания. В некоторых случаях активных инфекций тесты на антигены и антитела могут быть отрицательными. Во время диагностического обследования необходимо продумать эмпирическую противогрибковую терапию с учетом риска тяжелых грибковых инфекций и самой противогрибковой терапии. Для пациентов, которые проживали или ездили в регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо тщательно оценить его пользу и риск.

Фистульная форма болезни Крона

У пациентов с болезнью Крона, осложненной образованием гнойных свищей, терапия препаратом Ремикейдâ может быть начата только после элиминации источника возможных инфекций, в частности, абсцесса (смотрите раздел «Противопоказания»).

Рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV )

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях рецидива хронического вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими бактерионосителями. В некоторых случаях они приводили к смертельному исходу. До начала лечения препаратом Ремикейдâ обязательно следует проводить тест на HBV-инфекцию. Пациенты с положительным результатом теста направляются на консультацию к врачу, имеющему опыт лечения хронического вирусного гепатита В. Носителей HBV, нуждающихся в лечении препаратом Ремикейдâ, во время лечения и в течение нескольких месяцев после него необходимо контролировать на симптоматику острой HBV-инфекции. Данных по лечению носителей HBV противовирусными средствами в комбинации с ингибиторами ФНО-α, которое проводится в качестве профилактики рецидива хронического вирусного гепатита В (HBV), недостаточно. Рецидив HBV является показанием к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ и начала эффективной противовирусной терапии, дополняемой необходимыми вспомогательными лечебными мероприятиями.

Гепатобилиарные нарушения

В рамках постмаркетингового применения препарата Ремикейдâ очень редко сообщалось о случаях желтухи и неинфекционного гепатита, в том числе с признаками аутоиммунного гепатита. Были выявлены единичные случаи печеночной недостаточности, которая прогрессировала до необходимости трансплантации печени или смертельного исхода. У пациентов с симптоматикой дисфункции печени необходимо оценивать степень ее поражения. При выявлении желтухи и/или повышения уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы следует прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и провести тщательную оценку лабораторного отклонения.

Одновременное назначение ингибиторов ФНО- α и анакинры

В клинических исследованиях одновременного назначения анакинры с другим ингибитором ФНО-α, этанерцептом, сообщалось о случаях серьезных инфекций и нейтропении; при этом клинический эффект данной комбинации был не лучше, чем при монотерапии этанерцептом. Характер нежелательных явлений для комбинации этанерцепта с анакинрой позволяет предположить аналогичную токсичность комбинаций анакинры с другими ингибиторами ФНО-α.

В этой связи применение препарата Ремикейд â в комбинации с анакинрой не рекомендовано.

Одновременное назначение ингибитора ФНО-α и абатацепта

При изучении комбинаций ингибиторов ФНО-α с абатацептом в клинических исследованиях был выявлен более высокий риск инфекций, в том числе серьезных, по сравнению с ингибиторами ФНО-α в режиме монотерапии; при этом клиническая эффективность не возрастала.

Применение препарата Ремикейд â в комбинации с абатацептом не рекомендовано.

Совместное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Ремикейд® и других биологических препаратов, предназначенных для примене-ния по тем же показаниям. Совместное применение препарата Ремикейд® с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций, а также других фармакологических взаимодействий.

Смена терапии различными биологическими БМАРП

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития побочных действий, в том числе и инфекций.

Живые вакцины /терапевтические инфекционные агенты

У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, данные об ответе на вакцинацию живыми вакцинами и вторичной трансмиссии инфекций с живыми вакцинами ограничены. Использование живых вакцин может стать причиной развития клинических инфекций, в том числе генерализованных.

Одновременная вакцинация живыми вакцинами не рекомендована.

Сообщались случаи со смертельным исходом у младенцев подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, после введения вакцины БЦЖ после рождения вследствие распространения бациллы Кальметта-Герена.

Также к развитию клинических инфекций, в том числе генерализованных, могут привести другие виды терапевтических инфекционных агентов, такие, как живые ослабленные бактерии (например, при инстилляции мочевого пузыря бациллами Кальметта-Герена для лечения рака). Не рекомендуется применять терапевтические инфекционные агенты в комбинации с препаратом Ремикейд®.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α, развивающийся при лечении ингибиторами ФНО-α, может сыграть роль индуктора для иммунных процессов. Если после лечения препаратом Ремикейдâ у пациента появятся симптомы, напоминающие волчаночноподобный синдром, или будет определен положительный тест на антитела к двуспиральной (нативной) ДНК, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите раздел «Побочные действия»).

Неврологические явления

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о случаях впервые выявленных демиелинизирующих заболеваний ЦНС (рассеян-ный склероз, демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, синдром Гийена-Барре), а также ухудшения симптомов и/или рентгенографической картины соответствующих заболеваний. Для пациентов с давно или недавно развившимися демиелинизирующими заболеваниями до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо провести тщательную оценку пользы и риска лечения ингибиторами ФНО-α. Если заболевание развивается во время лечения препаратом Ремикейдâ, терапию следует прекратить.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В контролируемой части клинических исследований ингибиторов ФНО-α частота развития злокачественных новообразований, включая лимфомы,

была выше во время лечения ингибиторами ФНО-α, по сравнению с контрольной группой. В клинических исследованиях препарата Ремикейдâ по различным утвержденным показаниям частота лимфомы была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с предполагаемой частотой в общей популяции, однако в целом эта частота была невысокой. В рамках постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α также сооб-щалось о случаях развития лейкозов. У пациентов с длительно протекающим высокоактивным ревматоидным артритом фоновый риск развития лимфом и лейкозов повышен, что осложняет оценку риска.

В клиническом исследовании препарата Ремикейдâ с участием пациентов со средней и тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) частота злокачественных новообразований была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты были активными курильщиками, что возможно могло быть причи-ной ХОБЛ. Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения пациентам с повышенным риском злокачественных новообразований в связи с курением. Согласно имеющимся данным, во время лечения ингибиторами ФНО-α нельзя исключить риск развития лимфом или других злокачественных новообразований (смотрите раздел «Побочные действия»). Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения ингибиторами ФНО-α пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе и к продолжению лечения пациентов с впервые выявленным злокачественным новообразованием. Также следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с псориазом, перенесшим интенсивную терапию иммунодепрессантами или продолжительную ПУВА-терапию. В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований. Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины.

Все пациенты одновременно с инфузией препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6-меркаптопурин. Необходимо учитывать потенциальный риск использования комбинации азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ нельзя исключить риск развития гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»). Мелано-ма и карцинома Меркеля были зарегистрированы у пациентов, проходивших лечение ФНО-блокаторами, в том числе препаратом Ремикейд®. Периодическое обследование кожи рекомендуется для всех пациентов, в особенности при наличии факторов риска развития рака кожи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявили увеличе-ние случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получав-ших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет. Необходимо периодически обследовать в последующем женщин, получавших препарат Ремикейдâ, включая тех, кто старше 60 лет.

Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии или карциномы толстой кишки (например, пациенты с длительно протекающим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), либо диспла-зию или карциномы толстой кишки в анамнезе должны регулярно обследо-ваться на дисплазию как до начала терапии, так и во время лечения. Обследо-вание должно включать колоноскопию и биопсию, в соответствии с местными рекомендациями. Для оценки влияния лечения препаратом Ремикейдâ на риск развития дисплазии или рака ободочной кишки доступных данных недостаточно (смотрите раздел «Побочные действия»).

Так как вероятность повышения риска онкологии у пациентов с впервые выяв-ленной дисплазией во время лечения препаратом Ремикейдâ не установлена, необходимо в каждом случае тщательно оценивать соотношение риска и пользы и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Ремикейдâ.

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класса по NYHA) должно проводиться с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а при появлении новых симптомов сердечной недостаточности или ухудшении уже имеющихся лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите разделы «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Гематологические реакции

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении. В случае развития симптоматики дискразии крови (патологическое изменение клеток крови или факторов свертываемости крови) (например, стойкой лихорадки, кровоподтеков, кровотечений, бледности) пациенты должны немедленно обращаться за медицинской помощью.

У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Другое

Данные по безопасности препарата Ремикейдâ для пациентов, перенесших хирургические вмешательства, в том числе артропластику, ограничены. При подготовке к операции следует принять во внимание длительный период полувыведения препарата Ремикейдâ. Если необходимо провести операцию

во время лечения препаратом Ремикейдâ, следует провести обследование на наличие инфекции и принять надлежащие меры.

Отсутствие ответа на лечение у пациентов с болезнью Крона может свидетельствовать о наличии фиксированных фиброзных стриктур, которые требуют хирургического вмешательства. Нет никаких данных того, что Ремикейдâ способствует ухудшению или образованию фиброзной стриктуры.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Согласно наблюдениям, частота развития серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ выше у пациентов старше 65 лет, по сравнению с пациентами младше 65 лет. В нескольких случаях такие инфекции привели к смертельному исходу. При лечении пожилых пациентов следует помнить об особом риске развития инфекций (смотрите раздел «Побочные действия»).

Пациенты детского возраста

Инфекции

В клинических исследованиях частота развития инфекций была выше у детей, чем у взрослых (смотрите раздел «Побочные действия»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. Поэтому, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение ингибиторами ФНО-α.

Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Почти все пациенты во время инфузии препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6- меркаптопурин. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины. Нельзя забывать о потенциальном риске комбинаций азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ не исключается риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»).

Беременность и период лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать адекватные меры по контрацепции для предотвращения развития беременности, а также продолжать их соблюдение в течение не менее 6 месяцев после последнего введения инфликсимаба.

Беременность

Применение инфликсимаба во время беременности не рекомендуется. Назначать препарат во время беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживался в течение до 6 месяцев в сыворотке рожденного ребенка. Если инфликсимаб принимался во время беременности, то у детей может отмечаться повышенный риск инфекций, включая серьезную диссеминированная инфекция, которая можетбыть смертельной. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) детям, которые подвергались воздействию инфликсимаба во внутриутробном периоде, не рекомендуется в течение 6 месяцев после рождения (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Также сообщались случай агранулоцитоза (см. раздел «Побочные действия»).

Период лактации

Отсутствуют данные о проникновении инфликсимаба в молоко человека и его абсорбции в системный кровоток после приема внутрь. Поскольку у женщин с молоком экскретируются иммуноглобулины, грудное вскармливание на фоне терапии инфликсимабом, а также в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии не рекомендуется.

Фертильность

Данные исследований недостаточны для заключения о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ремикейд® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После введения препарата возможно головокружение.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Согласно наблюдениям, однократные дозы препарата до 20 мг/кг не токсичны.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещается в стеклянный флакон типа I, закрытый резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 20С до 80С. Не замораживать!

В пределах срока годности препарат может храниться в течение 6 месяцев при температуре не выше 30 ºС и должен быть уничтожен, если в течение этого периода не был использован.

Инфликсимаб является лекарственным препаратом из группы иммунодепрессантов, который способствует оказанию иммуносупрессивного воздействия. Данное вещество является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое взаимодействует и связывает факторы некроза опухоли а.

Форма выпуска, состав: Инфликсимаб является действующим веществом препаратов Ремикейд, Фламмэгис, которые выпускаются в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Количественное содержание компонента – 100 мг.

Фармакологическое действие

Основное фармакологическое действие Инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита связано с его способностью угнетать выработку медиаторов воспаления. Данные вещества не только провоцируют развитие воспалительного процесса, но и способствуют разрушению тканей при ревматоидном артрите. Инфликсимаб также подавляет цитокины воспаления в области синовальных тканей, способствует деактивации сосудистого эндотелия и предотвращению прогрессирования синовальной гиперплазии.

На фоне терапии Инфликсимабом нормализуются определенные элементы иммунной системы – регуляторные клетки. Многочисленные морфологические исследования отмечают, что использование вещества в ходе лечения болезни Бехтерева способствует уменьшению толщины синовальной оболочки, а также снижению числа воспалительных элементов.

При лечении псориаза и псориатического артрита Инфликсимаб позволяет снизить эпидермальное воспаление, способствует снижению Т-клеток и сосудов в области кожных покровов, пораженных псориазом и синовальных оболочках.

Препарат используют при болезни Крона: результаты эндоскопических исследований, указывают, что на фоне терапии веществом Инфликсимаб происходит ускорение заживления слизистых оболочек кишечника.

Продолжительность среднего периода полувыведения варьируется от 8,5 до 9 дней. Выявление инфликсимаба в плазме крови может осуществляться спустя 2 месяца после однократного использования препарата.

Показания

Широкий спектр действия позволяет использовать данный компонент в разных отраслях медицины, в том числе, в ходе терапии суставных патологий:

Другими показаниями к применению Инфликсимаба в ходе терапии взрослых пациентов являются:

• язвенная болезнь Крона;
• активная средне-тяжелая и тяжелая форма язвенного Колита;
• бляшковидный псориаз – тяжелой и средне-тяжелой формы, которые не получает ответ на стандартные схемы терапии, либо при наличии противопоказаний к применению стандартных противопсориатических медикаментов.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию Инфликсимаба являются:

• непереносимость данного компонента и веществ на основе мышиных белков;
• тяжелые формы инфекционных патологий, в том числе, наличие сепсиса и туберкулеза (перед началом применения препарата в обязательном порядке следует исключить туберкулез);
• наличие оппортунистических инфекций, абсцессов;
• средне-тяжелая и тяжелая форма сердечной недостаточности;
• препарат не используют при терапии болезни Крона для пациентов младше 6 лет;
• период беременности — на протяжении терапии Инфликсимабом и полугода после прекращения его использования не рекомендовано планировать беременность;
• неизвестно, происходит ли выделение Инфликсимаба вместе с грудным молоком, поэтому на время лактации от использования средства также следует воздерживаться.

Препарат не используют при наличии в анамнезе онкологических патологий, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, скрытых инфекций (включая хронический вирусный гепатит).

Особой осторожности требует использование Инфликсимаба при терапии пациентов, в анамнезе которых есть хроническая обструктивная болезнь легких, легкая форма сердечной недостаточности, гепатит В, нарушения со стороны кровообразования.

Также требуется соблюдение осторожности при необходимости оперирования пациентов, получающих терапию Инфликсимабом.

Способ применения

Использование препарата может осуществляться по назначению и под наблюдением врача. Средство предназначено для внутривенного вливания. В процессе проведения процедуры необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

Точную дозировку, кратность и продолжительность применения средства определяют, учитывая вес и возраст пациента, а также показания к применению и сопутствующее лечение.

Побочные реакции

На фоне терапии Инфликсимабом возможно развитие аллергических проявлений, лихорадки, побочных реакций со стороны органов пищеварения и центральной нервной системы. Пациентам следует понимать, что использование Инфликсимаба способствует снижению иммунитета, что может проявиться в виде присоединения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Может развиться миалгия, артралгия, инфузионный синдром.

Наиболее часто сообщалось о развитии таких реакций:

Возможны аллергические реакции: сыпь, сухость кожных покровов, повышенное потоотделение, возникновение гнойных высыпаний, бородавок, гиперпигментации, гиперкератоза.

Менее часто встречается развитие:

• депрессивных расстройств, психозов, сонливости, повышенной нервозности;
• отека легких, бронхоспазмов;
• повышения артериального давления, обмороков, брадикардии, сердцебиения, отеков, спазмов сосудов;
• инфицирования органов мочевыделительной системы;
• анемии, лимфоцитоза, лимфаденопатии;
• дисфункции желчного пузыря и печени;
• конъюнктивита, эндофтальмита, кератоконъюнктивита;
• гематом, геморрагической сыпи, носовых кровотечений.

О развитии указанных или каких-либо других нежелательных побочных реакций следует незамедлительно сообщать врачу.

О случаях острой, токсической передозировки не сообщалось. В данном случае может потребоваться наблюдение за состоянием здоровья пациента и проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании с Метотрексатом у пациентов, в анамнезе которых есть болезнь Крона и ревматоидный артрит возможно увеличение концентрации Инфликсимаба.

Одновременное использование Инфликсимаба, Абатацепта и Анакинры противопоказано.

Готовый раствор Инфликсимаба не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами (за исключением препаратов, предназначенных для приготовления раствора).

На фоне терапии Инфликсимабом стоит воздерживаться от проведения вакцинаций с применением живых вакцин.

На время лечения Инфликсимабом следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, которые требуют повышенной концентрации внимания.

Хранение препарата должно осуществляться в темном месте, вдали от попадания солнечного света и детей. Необходимо соблюдать рекомендованный температурный режим: от 2 до 8 градусов. Порошок нельзя замораживать.

Стабильность готового раствора сохраняется на протяжении 24 часов. Однако, препарат лучше использовать незамедлительно, сразу после приготовления.

Аналоги, стоимость

Инфликсимаб является действующим компонентом таких лекарственных препаратов:

При необходимости подбора лекарственного средства, в состав которого входит инфликсимаб, рекомендовано предварительно проконсультироваться с врачом.

Инфликсимаб: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Infliximab

Код ATX: L04AB02

Действующее вещество: инфликсимаб (Infliximab)

Производитель: ЗАО «Биокад» (Россия)

Актуализация описания и фото: 10.07.2019

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

МНН
инфликсимаб (infliximab)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

СОСТАВ
Активное вещество: инфликсимаб.
Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат.

ОПИСАНИЕ
Лиофилизат в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащей посторонних включений.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Селективные иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AA12.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Ремикейд является химерным соединением на основе мышиных и человеческих IgGl моноклональных антител. Ремикейд обладает высоким аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНОа), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, является посредником воспалительного ответа, участвует в реакциях иммунной системы. ФНОа играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Ремикейд быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОа, снижая функциональную активность ФНОа.

Специфичность Ремикейда по отношению к ФНОа подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТа или ФНОb) -цитокина, который может взаимодействовать с тем же рецептором, что и ФНОа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Ревматоидный артрит. Лечение больных, страдающих ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими лекарственными средствами (DMARDs), включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение больных тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными DMARDs. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение Ремикейдом и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов.
• Болезнь Крона у взрослых. Лечение больных в возрасте от 18 лет, страдающих болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени, в том числе с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме - антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение Ремикейдом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни больных.
• Болезнь Крона у детей и подростков. Лечение больных детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно, страдающих болезнью Крона в активной форме, средней или тяжелой степени при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты. Лечение Ремикейдом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни больных.
• Язвенный колит. Лечение больных, страдающих язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение Ремикейдом способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни больных.
• Анкилозирующий спондилоартрит. Лечение больных, страдающих анкилозирующим спондилоартритом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение Ремикейдом позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов.
• Псориатический артрит. Лечение больных, страдающих прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме. Лечение Ремикейдом позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени тяжести псориаза по индексу PASI (учитывает площадь поражения кожи и выраженность симптомов).
• Псориаз. Лечение больных псориазом тяжелой степени, подлежащих системной терапии, а также больных псориазом средней степени тяжести при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к ПУФА-терапии. Лечение Ремикейдом приводит к уменьшению воспалительных явлений в коже и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любое из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулёз, оппортунистические инфекции.
• Сердечная недостаточность - тяжелая или средней степени тяжести.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Возраст менее 18 лет (при болезни Крона - менее 6 лет).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Введение Ремикейда должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).

Лечение ревматоидного артрита. Первоначальная разовая доза Ремикейда составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения (инициирующая фаза лечения), и далее каждые 8 недель (поддерживающая фаза лечения). Общая длительность курса лечения Ремикейдом определяется лечащим врачом. При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение Ремикейдом следует проводить одновременно с применением метотрексата.

Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых. Ремикейд вводят однократно в дозе 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 2 недель после первого введения повторное назначение Ремикейда не представляется целесообразным. Для пациентов, имевших положительный эффект после первого введения Ремикейда, лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:

• препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг,
• препарат вводят повторно в той же дозе только при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).

Общая длительность курса лечения Ремикейдом определяется лечащим врачом.

Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно.

Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Лечение Ремикейдом следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов - 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата. При осутствии эффекта в течение 10 недель дальнейшее применение Ремикейда не рекомендуется. При наличии ответа на терапию Ремикейдом общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

Лечение болезни Крона с образованием свищей у взрослых. Ремикейд вводят в разовой дозе 5 мг/кг, затем введение препарата в той же дозе производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При отсутствии эффекта после введения этих трех доз продолжение лечения Ремикейдом представляется нецелесообразным. При наличии эффекта лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:

• препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и затем каждые 8 недель,
• препарат вводят повторно в той же дозе - при рецидиве заболевания, при условии, что после первого введения прошло не более 16 недель (из-за повышенного риска развития аллергических реакций замедленного типа).

Общая длительность курса лечения Ремикейдом определяется лечащим врачом. Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось. Имеющиеся данные о применении препарата по второму варианту лечения, - повторном введении в случае рецидива, ограничены.

Лечение язвенного колита. Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 8 недель. У некоторых пациентов для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг. Имеющиеся данные свидетельствуют о наступлении эффекта от терапии в срок до 14 недель. Если в течение этого времени эффекта не наступило, следует тщательно взвесить вопрос о целесообразности продолжения лечения. При наличии ответа на терапию общая длительность курса лечения Ремикейдом определяется лечащим врачом.

Лечение анкилозируюшего спондилоартрита. Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение не рекомендуется.

Лечение псориатического артрита. Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее - каждые 6-8 недель. Лечение можно проводить в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний), общая длительность курса лечения определяется лечащим врачом. Лечение псориаза. Первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее -каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение не рекомендуется. Общая длительность курса лечения Ремикейдом определяется лечащим врачом.

Повторное назначение Ремикейда при ревматоидном артрите и болезни Крона.
В случае рецидива заболевания Ремикейд может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у 10 пациентов с болезнью Крона сопровождалась развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 16 недель - 2 года не известен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 16 недель не рекомендуется.

Повторное назначение Ремикейда при язвенном колите.

Повторное назначение Ремикейда при анкилозирующем спондшоартрите.
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6-8 недель) до настоящего времени не установлены.

Повторное назначение Ремикейда при псориатическом артрите.
Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены.

Повторное назначение Ремикейда при псориазе.
Опыт эпизодического применения Ремикейда у пациентов с псориазом по прошествии периода без лечения показывает, что терапия может оказаться менее эффективной и сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций по сравнению с указанной в инструкции схемой применения.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ ИНФУЗИОННОГО РАСТВОРА

1) Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов Ремикейда (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и требуемый объем готового раствора препарата.

2) Содержимое каждого флакона растворить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 калибра (0,8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона.

Не используйте флакон при отсутствии в нем вакуума (определяется при прокалывании иглой пробки флакона).

Осторожно перемешайте раствор вращением флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегайте продолжительного и колебательного перемешивания.

НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. При растворении возможно образование пены, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 минут.

Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют темные частицы, а также с измененным цветом применению не подлежит.

3) Довести общий объем приготовленной дозы раствора Ремикейда до 250 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузиоиного мешка, содержащего 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора Ремикейда на воде для инъекций. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор Ремикейда в бутылку или инфузионный мешок с 0,9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. НЕЛЬЗЯ ВВОДИТЬ ПРЕПАРАТ НЕРАЗВЕДЕННЫМ!

4) В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3-х часов после его приготовления.

5) Не следует вводить Ремикейд совместно с какими-либо друтими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6) Инфузионный раствор перед началом введения должен быть проверен визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.

7) Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших Ремикейд, и 40% больных, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями и наиболее частыми причинами для прекращения лечения были инфузионные реакции: одышка, крапивница, головная боль. У пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное назначение Ремикейда после прошествия периода без лечения сопровождалось более частым возникновением инфузионных реакций, чем при регулярном применении. В клиническом исследовании с участием пациентов, страдающих средне-тяжелым и тяжелым псориазом, оценивалась эффективность и безопасность длительной поддерживающей терапии Ремикейдом в сравнении с повторным лечением (эпизодическая терапия) по индукционной схеме. Серьезные инфузионные реакции наблюдались у 4% пациентов из группы эпизодической терапии и у менее чем 1% пациентов из группы регулярной поддерживающей терапии. Пациенты, включенные в данное исследование, не получали никакой сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Эпизодическое лечение в данном исследовании определялось как повторное назначение индукционного курса, состоящего максимум из 4 введений Ремикейда (на 0, 2, 6 и 14 неделях) при обострении заболевания, наступившем после прекращения лечения. Большинство серьезных инфузионных реакций в данном исследовании возникало на втором введении (2 неделя). Симптомы инфузионных реакций были следующие:

• одышка
• крапивница
• отек лица
• гипотензия.

Во всех случаях лечение Ремикейдом было прекращено. Назначалась соответствующая терапия, в результате которой симптомы инфузионных реакций купировались.

В таблице 1 перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, а также в постмаркетинговой практике (в том числе с летальным исходом). Нежелательные реакции по системам организма распределены по частоте на следующие категории: очень частая (> 1:10), частая (1:100), нечастая (1:1000), редкая (1:10000) и очень редкая (Таблица 1. Побочные реакции, выявленные при клинических испытаниях и в пост-маркетинговой практике.

В связи с отсутствием информации о численности популяции, в которой были зарегистрированы постмаркетинговые побочные эффекты при лечении Ремикейдом, достоверно оценить частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную с лечением не всегда было возможным.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА): Безопасность и эффективность Ремикейда изучались в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, состоящем из двух фаз. Было включено 120 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с активным ЮРА, не ответивших на терапию метотрексатом. Первая фаза, плацебо-контролируемая, длилась 14 недель. Пациенты получали Ремикейд в дозе 3 мг/кг или плацебо в/в на 0, 2 и 6 неделях. Во вторую фазу пациенты, получавшие плацебо, переключались на терапию Ремикейдом в дозе 6 мг/кг с введением на 14, 16, 20 неделях и далее каждые 8 недель, а пациенты, получавшие Ремикейд, продолжали терапию в той же дозе с введением на 14, 20 неделях и далее каждые 8 недель. В обеих группах лечение продолжалось в течение максимум 44 недель.

Инфузионные реакции: инфузионные реакции наблюдали у 35,0% больных ЮРА, получавших Ремикейд в дозе 3 мг/кг, и 17,5% больных, у которых доза Ремикейда составляла 6 мг/кг. При применении Ремикейда в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов наблюдались серьезные инфузионные реакции.

При применении Ремикейда в дозе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции зарегистрировали у 2 из 57 пациентов. Двое из 6 пациентов, с серьезными инфузионными реакциями, получали инфликсимаб путем быстрой инфузии (длительностью менее 2 ч).

Иммуногенностъ: Антитела к инфликсимабу выявлены у 38% больных ЮРА, получавших Ремикейд в дозе 3 мг/кг, и у 12% больных, у которых доза составляла 6 мг/кг.

В первой группе титры антител были существенно выше, чем во второй. Инфекции: Развитие инфекций наблюдали у 68% детей с ЮРА, получавших инфликсимаб 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом до 52 недель, у 65% детей с ЮРА, получавших 6 мг/кг инфликсимаба в комбинации с метотрексатом в течение 38 недель, и у 47% детей с ЮРА, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 14 недель. Чаще всего встречались инфекции верхних отделов дыхательных путей и фарингит, а наиболее распространенной серьезной инфекцией была пневмония. Кроме того, наблюдали развитие ветряной оспы у 1 пациента и опоясывающего герпеса у 1 пациента.

Инфузионные реакции. В качестве таковых при проведении клинических испытаний рассматривались любые побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение 1-2 часов после нее. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении Ремикейда составила около 20% и около 10% -в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее).

В пост-маркетинговой практике при применении Ремикейда отмечались анафилактоидные реакции, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Исключительно редко отмечалось преходящее падение остроты зрения, признаки ишемии миокарда/инфаркт миокарда в течение двух часов после инфузии Ремикейда.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа. В клинических испытаниях, включавших 41 пациента, которым лечение Ремикейдом проводилось повторно спустя 2-4 года после предыдущего введения препарата, у 10 пациентов отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней после повторной инфузии. У 6 пациентов эти реакции были серьезными. В числе симптомов были миалгия и/или артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У части пациентов отмечены также зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль. Во всех случаях медикаментозными средствами удавалось добиться улучшения или исчезновения симптомов. В клинических исследованиях и пост-маркетинговом применении при повторном назначении Ремикейда с интервалом менее 1 года после предыдущего введения указанные явления отмечались нечасто. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом в начале курса лечения Ремикейдом отмечались артралгия, миалгия, лихорадка и сыпь.

Инфекционные осложнения. В клинических исследованиях присоединение инфекции, потребовавшей лечения, было отмечено у 35% больных, получавших терапию Ремикейдом, и у 22% больных, получавших плацебо. Вместе с тем, серьезные инфекционные осложнения, такие как пневмония, были отмечены у 5% пациентов в обеих группах - получавших Ремикейд и получавших плацебо. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом после поддерживающего лечения Ремикейдом в течение 24 недель, развились серьезные инфекционные осложнения, при этом в контрольной группе (плацебо) серьезных инфекционных осложнений отмечено не было. В постмаркетинговой практике инфекционные осложнения были наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с фатальным исходом. Примерно 50% всех фатальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с фатальным исходом.

Злокачественные новобразования и лимфопролиферативные заболевания. В клинических исследованиях отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. Потенциальная роль анти-ФНО терапии в развитии злокачественных новообразований не известна.

Сердечно-сосудистая недостаточность. Во II фазе клинических испытаний Ремикейда у больных, страдающих сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени, было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечнососудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы).

В пост-маркетинговой практике также сообщалось о случаях нарастания сердечнососудистой недостаточности на фоне применения Ремикейда - при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей. В пост-маркетинговой практике имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у больных, получавших Ремикейд. Отмечены единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением Ремикейдом установлено не было. Так же, как и при использовании других иммунодепрессантов, при применении Ремикейда отмечались случаи обострения гепатита В у больных, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на HBsAg).

В клинических исследованиях у больных на фоне лечения Ремикейдом наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Наблюдалось повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы. Повышение аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT) отмечалось чаще в группе больных, получавших Ремикейд, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейда в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение активности АЛТ и ACT протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходил независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Ремикейдом, или менялась сопутствующая терапия.

Побочные эффекты у детей, страдающих болезнью Крона. В целом, побочные эффекты у детей были сходными по типу и частоте с побочными эффектами у взрослых пациентов при этом заболевании. Имевшиеся некоторые отличия описаны ниже. Следующие побочные эффекты отмечались чаще у детей (n = 103), получавших Ремикейд в дозе 5 мг/кг в течение 54 недель, чем у взрослых (n = 385), которым проводилось аналогичное лечение: анемия (10,7%), кровь в стуле (9,7%), лейкопения (8,7%), приливы (8,7%), вирусные инфекции (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальные инфекции (5,8%), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5,8%). Присоединение инфекции отмечено у 56,3% пациентов, рандомизированных в исследовании REACH, и у 50,3% пациентов в исследовании ACCENT 1 (доза Ремикейда 5 мг/кг). В исследовании REACH инфекции чаще встречались у пациентов, получавших инфузии Ремикейда с интервалом 8 недель, чем у пациентов, получавших инфузии Ремикейда с интервалом 12 недель (73,6% и 38,0% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развилась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.

В исследовании REACH в среднем у 17,5% пациентов отмечено появление 1 или более инфузионной реакции, при этом в группе с интервалом лечения 8 недель инфузионные реакции отмечались у 17%, а в группе с 12-недельным интервалом - у 18% пациентов. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было, у двух пациентов были отмечены анафилактические реакции, не имевшие серьезного характера. Антитела к инфликсимабу обнаружены у 3 детей (2,9%).

В пост-маркетинговый период наиболее частыми побочными эффектами при лечении Ремикейдом у пациентов детского возраста были: инфекции, в том числе оппортунистические инфекции и туберкулез, некоторые с фатальным исходом, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали в себя случаи малигнизации, преходящие нарушения печеночных ферментов, волчаночно-подобный синдром и появление антител. Кроме того были зарегистрированы редкие случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона, получавших лечение Ремикейдом. В связи с тем, что пост-маркетинговые сообщения о побочных эффектах при лечении Ремикейдом пациентов детского возраста были спонтанными, а размер популяции при этом известен не был, оценить действительную частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную связь между этими побочными эффектами и лечением Ремикейдом не всегда представлялось возможным.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Ремикейд при введении может вызывать развитие аллергических реакций немедленного типа и аллергических реакций замедленного типа. Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда больного следует тщательно наблюдать во время и в течение как минимум 1-2 часов после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, аппаратура для искусственной вентиляции легких) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае необходимости.

Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол.

Для уменьшения вероятности аллергических реакций, включая инфузионные реакции и реакции по типу сывороточной болезни, Ремикейд следует вводить в режиме постоянной поддерживающей терапии после индукционного периода, состоящего из введений на 0, 2 и 6 неделях (см. раздел «Способ применения и дозы»). Инфузионные реакции после повторного назначения Ремикейда: В клиническом исследовании с участием пациентов с псориазом повторное применение Ремикейда в индукционном режиме (3 дозы - на 0, 2 и 6 неделях) после периода без лечения сопровождалось более частыми серьезными инфузионными реакциями по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом и болезнью Крона, которые также получали повторное лечение Ремикейдом, но только в поддерживающем режиме, без предшествующей повторной индукционной фазы. Поэтому, в тех случаях, когда поддерживающее лечение Ремикейдом при псориазе было прервано, повторно Ремикейд следует назначать в виде однократной инфузии с последующими введениями по поддерживающей схеме. В целом, вопрос о возможном риске для пациента при повторном применении Ремикейда, особенно в индукционном режиме на 0, 2 и 6 неделях, после прошествия периода без лечения требует тщательного анализа.

У некоторых больных могут образовываться антитела к Ремикейду, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. Небольшая часть инфузионных реакций представляла собой серьезные аллергические реакции. У пациентов, страдающих болезнью Крона, отмечена взаимосвязь между образованием антител и сокращением продолжительности эффекта от лечения. При сопутствующем применении иммунодепрессантов отмечена более низкая частота появления антител к инфликсимабу и уменьшение частоты инфузионных реакций. Эффект от применения иммунодепрессантов у больных, получавших лечение эпизодически, был более полным, чем у больных, находящихся на поддерживающем лечении. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов до или во время лечения Ремикейдом, более подвержены риску образования этих антител. Наличие антител в сыворотке не всегда может быть определено. При развитии тяжелых реакций следует провести симптоматическую терапию, а дальнейшее применение Ремикейда должно быть исключено.

В клинических исследованиях при применении одной или нескольких доз инфликсимаба, варьировавших от 1 до 20 мг/кг, антитела к инфликсимабу определялись у 14% пациентов, получавших какой-либо иммунодепрессант, и у 24% пациентов, не получавших иммунодепрессантов. Среди больных ревматоидным артритом, получавших рекомендованный режим лечения (повторные дозы инфликсимаба и метотрексат), у 8% выявлены антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с болезнью Крона, находящихся на поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлены у 6-13%. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у пациентов, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не позволял исключить наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечалось снижение эффективности лечения. В клинических исследованиях у больных псориазом после проведения индукционной терапии Ремикейдом и последующей поддерживающей терапией с 8-недельным интервалом антитела определялись приблизительно в 20% случаев. Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 года после первичного. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки, головная боль. Больные должны быть предупреждены о том, что при развитии указанных симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. При повторном назначении Ремикейда после продолжительного перерыва в лечении необходимо соблюдать настороженность в отношении появления у больного реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНОа) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. У больных, лечившихся Ремикейдом, отмечались оппортунистические инфекции, развившиеся, предположительно, вследствие нарушения механизмов защиты организма от инфекций. Следует иметь в виду, что супрессия ФНОа может маскировать такие симптомы инфекции, как лихорадка.

При проведении клинических исследований с применением различных анти-ФНО средств, отмечено более частое развитие лимфомы у пациентов, получающих анти-ФНО средство, чем у пациентов контрольной группы. В клиничеких исследованиях Ремикейда при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и язвенном колите возникновение лимфомы отмечалось редко, хотя и чаще, чем могло ожидаться в целом у населения. Пациенты, страдающие ревматоидным артритом или болезнью Крона, особенно в активной форме или при длительном применении иммунодепрессантов, имеют повышенный (до нескольких раз), по сравнению с обычным населением, риск развития лимфомы, даже при отсутствии терапии блокаторами ФНО.

В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при лечении Ремикейдом подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается фатально. Все зарегистрированные случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены у пациентов, одновременно получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены и у пациентов, получавших азатиоприн, но не получавших Ремикейд. Случаев развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших только Ремикейд, не зарегистрировано. До настоящего времени роль Ремикейда в развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы остается невыясненной.

При проведении клинических исследований с применением различных анти-ФНО средств, отмечено более частое развитие иных форм злокачественных новобразовании (не лимфомы) у пациентов, получающих анти-ФНО средство, чем у пациентов контрольной группы. Частота таких форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В клинических исследованиях по изучению применения Ремикейда при возможном новом показании - хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (тяжелой и средней степени тяжести) - у пациентов-курильщиков (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе получавших Ремикейд, чем в контрольной группе. Потенциальная роль анти-ФНО терапии в развитии злокачественных новообразований не известна. При назначении Ремикейда пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения Ремикейдом пациентам с впервые выявленными злокачественными новообразованиями следует соблюдать особую осторожность, взвесив пользу от применения Ремикейда и риск ухудшения состояния, обусловленного прогрессированием злокачественного новообразования. До начала лечения Ремикейдом больного следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулёзного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулёзом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулёзом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулёзный процесс, лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, проведения соответствующего лечения. При выявлении латентного туберкулёза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении Ремикейда этому больному. Перед назначением Ремикейда больным с несколькими факторами риска или высоко значимыми факторами риска туберкулезной инфекции, у которых тест на латентный туберкулез отрицательный, необходимо оценить целесообразность применения противотуберкулезных средств. Решение о назначении противотуберкулезной терапии таким пациентам следует принимать после консультации фтизиатра с учетом как риска латентного туберкулеза, так и риска, связанного с противотуберкулезной терапией.

Во время лечения и после его окончания за больным следует вести тщательное наблюдение на предмет выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация Ремикейда происходит в течение 6 месяцев, больной в течение этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение Ремикейдом следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции, в том числе туберкулеза, сепсиса или пневмонии.

Пациента следует проинформировать о том, что ему будет необходимо обратиться к врачу в случае появления симптомов возможного туберкулёзного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повышенная температура тела - во время лечения Ремикейдом или после его окончания.

Больным болезнью Крона с острыми гнойными свищами не следует начинать лечение Ремикейдом до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особенности абсцесса.

Имеются лишь ограниченные сведения по безопасности хирургических вмешательств у больных, которым проводилось лечение Ремикейдом. Больные, получающие Ремикейд, которым требуется хирургическое вмешательство, должны тщательно обследоваться на предмет выявления инфекции, и, в случае необходимости, получать соответствующее лечение.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении этанерцептом (другое анти-ФНОа средство) и анакинрой отмечено развитие тяжелых инфекционных осложнений, при этом не было выявлено терапевтических преимуществ, по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая природу побочных эффектов, отмеченных при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, можно ожидать, что такие же эффекты возникнут и при комбинированной терапии анакинрой и каким-либо другим анти-ФНОа средством. По этой причине комбинированное лечение инфликсимабом и анакинрой не рекомендуется.

В настоящее время не имеется сведений о том, как реагируют на вакцинацию живыми вакцинами или на вторичную передачу инфекции живыми вакцинами больные, получающие анти-ФНО терапию. Рекомендуется не применять у таких больных живые вакцины.

В редких случаях относительный дефицит ФНОа, вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного появятся симптомы, напоминающие синдром волчанки (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение Ремикейдом должно быть прекращено.

По данным клинических исследований приблизительно у половины от числа пациентов, получавших инфликсимаб, и примерно у 1/5 от числа пациентов, получавших плацебо, не имевших антиядерных антител (ANA) до лечения, на фоне лечения антиядерные антитела стали выявляться. Антитела к двухспирачъной нативной ДНК (anti-dsDNA) стали выявляться приблизительно у 17% больных, получавших инфликсимаб, и не выявлялись у больных, получавших плацебо. При заключительном обследовании у 57% больных, получавших инфликсимаб, обнаруживались антитела к двухспиральной ДНК. Тем не менее, сообщения о развитии волчанки или волчаночного синдрома оставались нечастыми.

Применение инфликсимаба и других анти-ФНО средств ассоциировалось с редкими случаями развития неврита зрительного нерва, эпилептических припадков, появления или обострения клинических и радиографических симптомов демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз, а также демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре. Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от применения Ремикейда при его назначении пациентам с ранее существовавшим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием.

Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения следует тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения Ремикейд следует отменить.

Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы на предмет выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить Ремикейд и провести тщательное исследование возникшего нарушения.

Хронические носители вируса гепатита В должны обследоваться перед применением Ремикейда с целью оценки компенсации функции печени и исключения острого процесса и тщательно наблюдаться во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения применения Ремикейда в связи с возможным обострением гепатита В.

Лечение Ремикейдом детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно, страдающих ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет, страдающих болезнью Крона, не изучено. До получения данных о безопасности и эффективности Ремикейда применять препарат по этим показаниям в соответствующих возрастных группах не следует.

Специальных исследований по применению Ремикейда у престарелых, а также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводилось.

Ремикейд не рекомендуется применять во время беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста при проведении лечения Ремикейдом и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Не известно, экскретируется ли Ремикейд с молоком. В связи с этим при назначении Ремикейда следует прекратить кормление грудью. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 месяцев после окончания лечения.

Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения Ремикейдом больных, подвергшихся артропластике.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
У больных ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата или других иммуномодуляторов снижает образование антител к Ремикейду и повышает концентрацию последнего в плазме. Глюкокортикостероиды заметно не влияют на фармакокинетику Ремикейда. Не рекомендуется комбинировать лечение Ремикейдом и анакинрой. Данные о взаимодействии между инфликсимабом и другими лекарствами отсутствуют. При проведении инфузии смешивать раствор Ремикейда с другими лекарственными препаратами не допускается.

ИНФОРМАЦИЯ О ПЕРЕДОЗИРОВКЕ
Однократное введение Ремикейда в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.

ФОРМА ВЫПУСКА
По 100 мг активного вещества в стеклянных флаконах, закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками и защищенными пластиковыми крышками. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И ТРАНСПОРТИРОВАНИЯ
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать. Транспортировать при такой же температуре. Допускается транспортирование при температуре до 25 °С в течение не более 48 часов.

СРОК ГОДНОСТИ
3 года. Не использовать по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

Производитель: