Клопидогрел Тева: инструкция по применению. Общее состояние и реакции в месте введения

Профилактика атеротромботических осложнений: У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий. У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой). Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания Клопидогрел-Тева таблетки 75мг

Повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью. При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения). При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)). У пациентов с повышенным риском развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19. При указании в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) в связи с возможностью развития перекрестных аллергических и гематологических реакций. При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте. Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно. Так как многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема клопидогрела для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозировка Клопидогрел-Тева таблетки 75мг

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт ши диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. По 75 мг один раз в сутки. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают целесообразность приема препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность комбинированного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты свыше 4-х недель не изучалась. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать приём АСК (75-100 мг/сутки). Пропуск приема очередной дозы. Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента СУР2С19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СУР2С19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов со сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов. Отсутствует опыт применения препарата у детей. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. После ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечений не было. В большом контролируемом исследовании (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,857 мг,

эквивалентно клопидогрелу 75,00 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 mesh), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), кросповидон (Collidon CL), гидрогенизированное растительное масло типа I (Sterotex-Dritex), натрия лаурилсульфат

состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза 15 сР, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е 132, индигокармин алюминиевый лак FD&C синий № 2)

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с маркировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел.

Код АТХ B01AC04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средние пиковые плазменные уровни неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигаются через 45 минут после приема препарата. Абсорбция, определенная из почечной элиминации метаболитов клопидогрела, не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

После приема клопидогрела, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является средний и медленный метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для азиатской популяции имеются ограниченные литературные данные, что не позволяет оценить влияние генотипирования CYP2C19 на клинический исход событий.

У пациента со статусом медленного метаболизатора будет две аллели с утерянной функцией, как описано выше. Частота генотипов медленного метаболизатора CYP2С19 соответствует примерно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2С19 генотипа пациента.

Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдается. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг наблюдается понижение антитромбоцитарной ответной реакции у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составляет 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) - средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы находятся в режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составляет 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находящимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не установлен.

Экспозиция активным метаболитом снижается на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) снижается с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих (с нарушением функции печени и почек) особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), слабее (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения аналогичное, как время кровотечения у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, наблюдается хорошая клиническая переносимость у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, аналогичное, как и у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах также неизменно.

Фармакодинамика

Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы по 75 мг в день уже с первого дня приводят к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и достигает равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдается при дозе 75 мг в день и составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращается к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Показания

Взрослым пациентам

Профилактика атеротромботических событий:

У пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких дней до < 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до < 6 месяцев), диагностированным заболеванием периферических артерий

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны), в том числе у пациентов, которым было проведено шунтирование в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики (ЧКВ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом ST сегмента в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт, при мерцательной аритмии

У пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют хоть один фактор риска развития сердечно-сосудистых реакций, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (VKA) и низким риском развития кровотечений, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Способ применения и дозировка

Клопидогрель-Тева назначается внутрь независимо от приема пищи.

Взрослым и пожилым пациентам Клопидогрель-Тева назначают в однократной дозе 75 мг.

При остром коронарном синдроме без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны) препарат назначается с однократной нагрузочной дозы 300 мг. Поддерживающая доза - 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки) в течение 12 месяцев. Максимальный терапевтический эффект наблюдается через 3 месяца. Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты более 100 мг, в связи с увеличением риска развития кровотечения.

При остром инфаркте миокарда с подъемом ST сегмента препарат назначается в дозе 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг, с применением тромболитических препаратов или без них. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение Клопидогрель-Тева осуществляется без использования однократной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели.

При мерцательной аритмии препарат назначается в виде однократной дозы 75 мг, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг в сутки.

В случае пропуска приема препарата менее чем 12 часов от регулярного расписания, пациенту следует принять дозу сразу, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время. Если прошло более 12 часов, пациенту следует принять дозу препарата в обычное запланированное время, не следует принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Нарушение функции печени

Побочные действия

Кровотечение является самой частой побочной реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, <1/10)

Гематома и травматический ушиб

Носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

Кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

Внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

Кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

Сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

Гематурия

Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Нейтропения, в т.ч. тяжёлая

Вертиго (вестибулярное головокружение)

Ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

Галлюцинации, спутанность сознания- нарушения вкусового восприятия

Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия

Кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

Желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит

Острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функциональных проб печени

Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

Скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия)

Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

Лихорадка

Частота неизвестна

Развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активной субстанции или к компонентам препарата

Тяжелые нарушения функции печени

Острое кровотечение (язва желудка, внутричерепное кровоизлияние)

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

Беременность и период лактации

Детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не меняет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимающих терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывает существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначаются совместно сроком вплоть до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требует изменения дозы гепарина или не влияет на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений остается аналогична той, что наблюдается при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принятый либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снижает экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) связано со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принятый одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. В качестве меры предосторожности, не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол.

Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдаются в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита снижаются на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в день. Это сопровождается снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Это означает, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты:

Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдается, при приеме клопидогрела совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена также не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не изменяют степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.

Исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом (помимо препаратов, о которых шла речь выше), не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях клопидогрела пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить кровотечение.

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует проинформировать, что при приёме препарата Клопидогрель-Тева (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения препарата Клопидогрель-Тева, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение больных с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует прекратить.

Недавний ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, препарат не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: В случае больным, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, у клопидогрела при рекомендованных дозах образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.

Поскольку образование активных метаболитов клопидогрела происходит, отчасти, с участием CYP2C19, то, как ожидается, использование медицинских препаратов, ингибирующих действие этого фермента, приведет к снижению концентрации таких метаболитов. Клиническая значимость подобного взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19.

Аллергическая перекрестная реактивность

Поскольку среди тиенопиридинов сообщалось о перекрестной реактивности, приводящей к развитию аллергической реакции, следует оценить, есть ли в анамнезе пациента гиперчувствительность к другим тиенопиридинам, таким как тиклопидин и прасугрел. У пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе к другим тиенопиридинам, следует тщательно вести мониторинг во время лечения на признаки гиперчувствительности к клопидогрелу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения клопидогрелем больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции препарат должен применяться с осторожностью.

Беременность и период лактации

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Доклинические исследования не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Клопидогрель-Тева не следует продолжать кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

«Teva Pharmaceutical Industries Limited», Израиль

Антиагрегант

Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови повышается незначительно и через 2 ч после приема не достигает уровня, поддающегося определению (0.025 мкг/л).

Интенсивно метаболизируется в печени. Основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме исходного вещества. C max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Клопидогрел и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

После приема внутрь 14 С-меченного клопидогрела около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч. T 1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

По сравнению с здоровыми добровольцами молодого возраста концентрация в плазме крови основного метаболита значительно выше у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше), при этом не отмечается изменений агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

При тяжелых заболеваниях почек (КК 5-15 мл/мин) концентрации основного метаболита в плазме крови более низкие, чем при заболеваниях почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уменьшался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличивалось в такой же степени, как и у здоровых добровольцев.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, подвергающихся стентированию.

Профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) при наличии, как минимум, одного фактора риска развития сосудистых осложнений, отсутствии возможности приема непрямых антикоагулянтов и наличии низкого риска развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к клопидогрелу.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения; нечасто - увеличение времени кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко - забрюшинное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушения вкусового восприятия, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нечасто - глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза); редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.

Прочие: часто - кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко - лихорадка.

Особые указания

С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.

С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно - с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.

В не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При нарушении функций печен

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.

Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Начальная и поддерживающая доза - 75 мг/сут. Нагрузочная доза - 300 мг/сут.

Схема применения зависит от показаний и клинической ситуации.

" data-html="true"> МКБ I70.2

Запорожье 80.53 грн./уп.

КЛОПИДОГРЕЛ-ТЕВА табл. п/плен. оболочкой 75 мг блистер № 30, Тева Украина ..... 76.7 грн./уп.
«РЕЦЕПТИКА » Запорожье, ул. Новокузнецкая, 41

Регистрационный номер :

Торговое название : Клопидогрел -Тева

Международное непатентованное название (МНН) : клопидогрел

Лекарственная форма : таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав
Активное вещество: клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) 75 мг (97,875 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 меш) 60,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101) 40,125 мг, гипролоза 3,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-112) 26,0 мг, кросповидон 6,0 мг, масло растительное гидрогенизированное тип I (Стеротекс-Дритекс) 10,0 мг, натрия лаурилсульфат 7,0 мг;
пленочная оболочка Опадрай розовый IIOY-L- 34836: лактозы моногидрат 2,16 мг, гипромеллоза 15 сР (Е464) 1,68 мг, титана диоксид (Е171) 1,53 мг, макрогол-4000 0,60 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,024 мг, индигокармин 0,0030 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,0006 мг.

Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые плёночной оболочкой, светло-розового или розового цвета с гравировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой.

Фармакотерапевтическая группа : антиагрегантное средство

Код АТХ : В01АС04

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ).
Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение жизненного цикла (7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут.
Антиагрегантный эффект сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Абсорбция и биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме крови незначительна и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0.25 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел быстро биотрансформируется в печени. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, тиольное производное, в плазме не обнаруживается. Основной определяемый метаболит - производное карбоксиловой кислоты, является неактивным, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (Сmax) данного метаболита в плазме кровипосле повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Выведение
Около 50% принятой дозы выделяется почками и приблизительно 46% выделяется кишечником в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (Т1/2) основного метаболита после однократного и повторного приемов составляет 8 часов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрации основного метаболита в плазме крови после приема 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми лицами.
У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Сmax клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц.

Показания к применению
Профилактика тромботических осложнений: