Catad_pgroup Средства при эректильной дисфункции

Виагра таблетки диспергируемые - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование лекарственного средства:

Международное непатентованное наименование:

силденафил

Лекарственная форма:

таблетки, диспергируемые в полости рта

Состав

1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
Силденафил 50 мг в виде силденафила цитрата 70,225 мг Вспомогательные вещества:
лудифлеш 343,525 мг (содержит маннитол ~ 302,30 мг, кросповидон ~ 17.18 мг, поливинилацетат ~ 16,32 мг, повидон ~ 1,46 мг), кроскармеллоза натрия 25,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,000 мг, кремния диоксид коллоидный 3,750 мг, сукралоза 5,000 мг, индигокармин (30-36 %) 2,500 мг, подсластитель (Sweetness Enhancer) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 3,565 мг, ароматизатор 0,790 мг, декстрин 0,395 мг, вода остаточная 0,250 мг), ароматизатор натуральный (Natural Special) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 4,300 мг, пропиленгликоль 0,185 мг, глицерол 0,180 мг, ароматизатор 0,085 мг, вода остаточная 0,250 мг), ароматизатор лимонный (Lemon Flavour) 5,000 мг (содержит мальтодекстрин 4,0000 мг, ароматизатор 0,7500 мг, альфа-токоферол 0,0003 мг, вода остаточная 0,2500 мг), магния стеарат 10,000 мг.

Описание

Таблетки голубого цвета ромбовидной формы с гравировкой «V50» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

средство лечения эректильной дисфункции - ФДЭ5-ингибитор

Код ATX:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат(цГМФ) специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция. Силденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счет увеличения притока крови к кавернозным телам полового члена.

Клинические данные
Кардиологические исследования
Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на артериальное давление (АД) отмечался у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений
У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальный функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).

Фармакокинетика
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание
После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (С mах) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). С max при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: С mах уменьшается в среднем на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Т mах) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).

Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0.0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.

Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила. подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 час.

Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 час. После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80 % пероральной дозы) и. в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.

Нарушения функции почек
При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и С mах (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

Нарушения функции печени
У пациентов с циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и С mах (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд- Пью) не изучалась.

Показания к применению

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата.

Применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической гипотензии.

Безопасность и эффективность препарата Виагра ® при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций нс рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью). Одновременный прием ритонавира.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних шести месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.) или артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.)) (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения в одном глазу.

Наследственный пигментный ретинит (см. раздел «Особые указания»).

По зарегистрированному показанию препарат Виагра ® не предназначен для применения у детей до 18 лет.

По зарегистрированному показанию препарат Виагра ® не предназначен для применения у женщин.

С осторожностью

Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (см. раздел «Особые указания»).

Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел «Особые указания»). Заболевания, сопровождающиеся кровотечением.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).

Пациенты с эпизодом развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе (см. раздел «Особые указания).

Одновременный прием блокаторов альфа-адренорецепторов.

Беременность и период лактации

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки, диспергиркуемые в полости рта можно принимать запивая водой или без нее.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг (следует принимать только таблетки, покрытые пленочной оболочкой соответствующей дозировки). Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Пациентам, которым рекомендована доза силденафила 100 мг, необходимо принимать две таблетки, диспергируемые в полости рта дозировкой 50 мг последовательно одну за другой. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки. Следует учитывать, что абсорбция силденафила значительно замедляется при его применении в сочетании с жирной пищей.

При приеме препарата следует положить таблетку, диспергируемую в полости рта на язык, после чего она быстро растворится и ее можно будет проглотить.

Таблетку, диспергируемую в полости рта следует принять немедленно после вскрытия блистера. Пациентам, которым рекомендована доза силденафила 100 мг, вторую таблетку силденафила 50 мг следует принять после полного растворения первой таблетки.

Нарушения функции почек
При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Нарушения функции печени
Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу препарата Виагра ® следует снизить до 25 мг.

Совместное применение с другими лекарственными средствами
Совместное применение с ритонавиром не рекомендуется. В любом случае максимальная доза препарата Виагра ® ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 час (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата Виагра ® должна составлять 25 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, прием препарата Виагра" следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пожилые пациенты
Корректировка дозы препарата Виагра ® не требуется.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и «приливы».

Обычно побочные эффекты препарата Виагра слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - «приливы»; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях электрокардиограммы, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диспепсия; нечасто -гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта. глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение «печеночных» функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - цистит, никтурия, увеличение молочных желез, недержание мочи, гематурия, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко - раздражительность.
* Побочные эффекты выявленные во время постмаркетинговых исследований.

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечнососудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательныхявлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения
В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5-11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥ 50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При использовании препарата Виагра ® в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Передозировка

При однократном приеме препарата Виагра ® в дозе до 800 мг нежелательные явления были такими же, как и при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще. Применение дозы 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако, частота побочных реакций (головная боль, «приливы», головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась.

Лечение симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови С maХ силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению С mах силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила не рекомендуется. В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) отмечалось снижение AUC и С mах силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Сmах бозентана на 49,8 % и 42 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, С mах, Т mах, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его С mах составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме а-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих а-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома СУP2С9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ-протеазы, саквинавира, являющегося субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, при его постоянном уровне в крови.

Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к повышению AUC и С mах бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).

У пациентов с гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Особые указания

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия) (см. раздел «С осторожностью»).

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД < 90/50 мм рт. ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших препарат Виагра ® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечнососудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем нс менее, до назначения препарата Виагра ® врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и а-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат Виагра ® следует с осторожностью назначать больным, принимающим а-адреноблокаторы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, прием препарата Виагра ® следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы препарата Виагра ® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения
В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5-11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск. У пациентов с эпизодами развития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу прием силденафила противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения препарата Виагра ® у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому у таких пациентов не следует применять силденафил (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения слуха
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапною ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Виагра ® у этих пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»). Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9 %, плацебо 0 %), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0 %, плацебо 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушении эрекции
Безопасность и эффективность препарата Виагра ® совместно с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил (например, Ревацио ®) или другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций нс рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять автомобилем и управлению механизмами

На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось.

Однако поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т.п. побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Форма выпуска

Таблетки, диспергируемые в полости рта 50 мг
По 4 таблетки в блистер из ПА/Алюминий/ПВХ пленки и алюминиевой фольги.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
На лицевую сторону картонной пачки наносится перфорированная строчка контроля первого вскрытия.
Защитный стикер располагается в правом верхнем углу задней поверхности пачки.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С
Хранить в недоступном для детей месте

Срок годности

3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска

Отпускают по рецепту

Держатель регистрационною удостоверения

Пфайзер Инк., США
Адрес: 235 Ист 42-ая Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017 США

Производитель

«Фарева Амбуаз», Франция
Зон Эндюстриэль, 29 рут дез Эндюстри, 37530 Посэ-Сюр-Сис, Франция

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:

123112 Москва, Пресненская наб., д. 10
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

J42 Хронический бронхит неуточненный L01 Импетиго L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул L03 Флегмона L08.0 Пиодермия L30.3 Инфекционный дерматит N34 Уретрит и уретральный синдром N72 Воспалительная болезнь шейки матки T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Фармакологическая группа

Антибиотик группы макролидов - азалид

Фармакологическое действие

Бактериостатический антибиотик группы макролидов-азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробов, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (МИК, мг/л)

В большинстве случаев препарат Сумамед ® активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes; аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробных бактерий: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.; других микроорганизмов : Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы, способные развить устойчивость к азитромицину: грамположительные аэробы - Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивые штаммы).

Изначально устойчивые микроорганизмы: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis, Staphylococci (метициллин-устойчивые штаммы стафилококка проявляют очень высокую степень устойчивости к макролидам); грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину; анаэробы - Bacteroides fragilis.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. После однократного приема в дозе 500 мг биодоступность составляет 37% за счет эффекта "первого прохождения" через печень. C max в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 0.4 мг/л.

Распределение

Связывание с белками обратно пропорционально концентрации в плазме крови и составляет 7-50%. Кажущийся V d составляет 31.1 л/кг. Проникает через мембраны клеток (эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями). Транспортируется фагоцитами к месту инфекции, где высвобождается в присутствии бактерий. Легко проникает через гистогематические барьеры и поступает в ткани. Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в плазме, а в очаге инфекции - на 24-34% больше, чем в здоровых тканях.

Метаболизм

В печени деметилируется, теряя активность.

Выведение

T 1/2 очень длинный - 35-50 ч. T 1/2 из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина сохраняется до 5-7 дней после приема последней дозы. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде - 50% через кишечник, 6% почками.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);

Инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванные атипичными возбудителями);

Инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

Начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans);

Инфекции мочеполовых путей (уретрит, цервицит), вызванные Chlamydia trachomatis.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам, или другим компонентам препарата;

Нарушение функции печени тяжелой степени;

Фенилкетонурия;

Одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином;

Детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: миастения; нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести; терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин; у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов) - с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно при гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией или с тяжелой сердечной недостаточностью; при одновременном применении дигоксина, варфарина, циклоспорина.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные заболевания: нечасто - кандидоз (в т.ч. слизистой оболочки полости рта и гениталий), пневмония, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит; неизвестная частота - псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности; неизвестная частота - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; неизвестная частота - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; неизвестная частота - нарушение слуха вплоть до глухоты и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; неизвестная частота - снижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; неизвестная частота - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени), некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации; неизвестная частота - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; неизвестная частота - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дизурия, боль в области почек; неизвестная частота - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - метроррагии, нарушение функции яичек.

Прочие: нечасто - астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, лихорадка, периферические отеки.

Лабораторные данные: часто - снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, повышение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Передозировка

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическая терапия.

Особые указания

В случае пропуска приема одной дозы препарата – пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 ч.

Сумамед ® следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов.

Сумамед ® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести из-за возможности развития фульминантного гепатита и печеночной недостаточности тяжелой степени. При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия терапию препаратом Сумамед ® следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При нарушении функции почек: у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии препаратом Сумамед ® следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаки развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Сумамед ® не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина, но из-за развития эрготизма при одновременном использовании макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация не рекомендована.

При длительном приеме препарата Сумамед ® возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата Сумамед ® , а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Препараты, торомозящие перистальтику кишечника противопоказаны.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сумамед ® у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов), в т.ч. с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд, терфенадин, антипсихотические препараты (пимозид), антидепрессанты (циталопрам), фторхинолоны (моксифлоксацин и левофлоксацин), у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии; у пациентов с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью. Применение препарата Сумамед ® может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При почечной недостаточности

При нарушении функции почек

С осторожностью: терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин.

При нарушении функций печен

Противопоказание: нарушения функции печени тяжелой степени.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания применение препарата возможно только в том случае, если ожидаемая потенциальная польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода и ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует приостановить.

Лекарственное взаимодействие

Антацидные препараты

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C max в крови на 30%, поэтому Сумамед ® следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показателей диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин (субстраты P-гликопротеина)

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременное применение азитромицина (однократный прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в т.ч. выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетическом взаимодействии аналогичном эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение C max в плазме крови и AUC 0-5 циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, следует проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и T 1/2 азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение C max азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Индинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг 3 раза/сут в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза/сут) вызывает повышение C ss азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил

При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и C max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место. Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

При одновременном применении триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявлено существенного влияния на C max , общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Препарат применяют внутрь 1 раз/сут за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Диспергируемую таблетку можно проглотить целиком и запить водой, также можно растворить диспергируемую таблетку, как минимум, в 50 мл воды. Перед приемом следует тщательно перемешать полученную суспензию.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей: назначают по 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, курсовая доза - 1.5 г.

При болезни Лайма (начальная стадия боррелиоза) - мигрирующей эритеме (erythema migrans) назначают 1 раз/сут в течение 5 дней: в 1-й день - 1 г, затем со 2 по 5-й дни - по 500 мг; курсовая доза - 3 г.

Инфекции мочеполовых путей, вызванных Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит): при неосложненном уретрите/цервиците - 1 г однократно.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет с массой тела менее 45 кг

При инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей препарат назначают из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней, курсовая доза - 30 мг/кг.

Таблица 1. Расчет дозы препарата Сумамед ® для детей с массой тела менее 45 кг

У детей младше 3 лет рекомендуется применение препарата Сумамед ® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 100 мг/5 мл или Сумамед ® форте в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 200 мг/5 мл.

При фарингите/тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes Сумамед ® назначают в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней. Курсовая доза - 60 мг/кг. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

При болезни Лайма (начальной стадии боррелиоза) - мигрирующей эритеме (erythema migrans) назначают в 1-й день в дозе 20 мг/кг 1 раз/сут, затем со 2 по 5-й дни - из расчета 10 мг/кг 1 раз/сут.

Для удобства применения у детей курсовой дозы 60 мг/кг рекомендуется применение препарата Сумамед ® в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 100 мг/5 мл или Сумамед ® форте в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 200 мг/5 мл.

При нарушении функции почек : при применении у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени : при применении у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста с постоянными проаритмогенными факторами в связи с высоким риском развития аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

Условия хранения и срок годности

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности – 2 года.

Область деятельности(техники), к которой относится описываемое изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Терапевтически активные соединения или лекарства часто взводят в организм пациентов в форме таблетки, в случае - когда лекарство предназначено для перорального введения в организм, поскольку таблетки являются особенно удобной фармацевтической формой для производства, хранения и употребления. Однако, в случае введения таких таблеток в организм пациентов, у которых возможны затруднения при глотании таблеток (например, у детей или у более серьезно больных пациентов), могут возникнуть проблемы, в особенности это часто происходит при приеме таблеток больших размеров, обусловленных большими количествами лекарств, которые должны содержаться в каждой из таблеток. Решением таких проблем явилось бы изготовление такой композиции в форме таблетки, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, включающей лекарство, которую затем может выпить пациент.

Известные диспергируемые в воде таблетки включают в себя пенящиеся композиции, которые образуют газ, что приводит к быстрому разрушению таблетки, но их производство дорогостоящее и требует соблюдения строгих правил такого производства, в других известных диспергируемых в воде таблетках использованы дезинтегрирующие агенты, в частности микрокристаллическая целлюлоза, которая входит в состав диспергируемых таблеток препарата "Фелден R". Авторами настоящего изобретения были проведены испытания хорошо известных дезинтегрирующих агентов (вводимых как внутрь, так и снаружи в предварительно сформированные гранулы), в частности, натрийгликолатакрахмала (например, препарат "Эксплотаб"), структурированного повидона (например, препарата "Коллидон CL") и структурированной карбоксиметилцеллюлозы натрия (например, продуктов "Старч", "Ависел PH 102" и "Ac-Di-Sol") в таблетке ацикловира, но было установлено, что они состоят из композиции, которая не обладает удовлетворительной диспергируемостью в воде. Кроме того, авторами настоящего изобретения была испытана ионообменная смола (Амберлит I RP88) в качестве дезинтегрирующего агента и с целью повысить смачиваемость таблетки водой, усилить проникновение в нее воды в процессе диспергирования авторами были введены поверхностно-активные вещества [например, лаурилсульфат натрия и декузат натрия] , но во всех продолжительность дезинтеграции оказалось значительной.

После длительных поисков и исследований авторами изобретения в настоящему времени было установлено, что применение набухающей внутри гранулята композиции для изготовления таблетки позволяет получить таблетку, которая обладает хорошей диспергируемостью в воде, образуя дисперсию, которую способен выпить пациент.

Ранее уже были подвергнуты исследованиям такие набухающие глины, как Вигам и другие магнийалюминийсиликаты, которые были предложены для использования в качестве дезинтегрирующих агентов, наполнителей и смазывающих веществ в производстве таблеток, предназначенных для набухания, а на диспергируемых в воде таблеток [Рубенштейн, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), дезинтеграторы см. на с. 312 и 314]. Более того, отсутствует какое-либо предположение о том, что глина могла бы оказаться приемлемой для удовлетворения более строгим требованиям, предъявляемым к диспергируемым таблеткам. Что касается таблеток для набухания, то необходимо только, чтобы продолжительность их дезинтегрирования в воде составляла менее 15 мин и чтобы они при дезинтегрировании в воде образовывали частицы, которые проходят через сито с размерами ячеек 2,00 мм [Британский стандарт испытания в фармакопее набухающих таблеток]. Столь длительное время дезинтегрирования и большие размеры частиц полностью неприемлемы для диспергирующихся таблеток.

Даже в том случае, когда набухающие глины предлагаются в качестве дезинтегрирующих агентов для набухания таблеток, их не считают весьма подходящими для такой области применения, поскольку благодаря своему не совсем белому цвету они часто видоизменяют окраску таблетки и их эффективность уступает эффективности других дезинтегрирующих агентов [Бэнкер и Андерсон - Theory and Practice of Industrial Pharmacy с. 328 (1986) и Бхаргва и др. Drug Development and Industrial Pharmacy 17(15), 2003-2102 (1991)]. В самом деле, из десяти дезинтегрирующих агентов, которые перечислены Маршаллом и Рудником в работе Nioderb Pharmaceutics (1990), с. 374, бентонит является наименее набухающим. В выше приведенным ссылках на учебники отсутствуют какие-либо упоминания о том, каким образом набухающую глину следует вводить, то есть вводить ее внутрь гранулы или вне гранулы. В первом случае глину следовало бы добавлять в смесь, из которой формируют гранулят, а в последнем случае глину необходимо добавлять в предварительно сформированный гранулят.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

В журнале представили обзор нижеследующих работ, относящихся к набухающим глинам, в частности к продуктам Вигам и бентонит, в качестве дезинтегрирующих агентов: Уэй и др. J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Грэнберг и др., J Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Гросс и др., J. Am Phapm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Фирузабадьян и др., J. Am Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Уорд и др., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Нэйр и др., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) и Пейтел и др. , Indian J. Pharm., 19 янв. 1957 г. Затем Уэй и др., сопоставили продукты Вигам трех сортов, оценивая как внегранульное, так и внутригранульное добавление, и пришли в заключению о том, что "глины не являлись хорошими дезинтегрирующими агентами в случае мокрого гранулирования" (то есть внутригранульного добавления), вследствие чего они рекомендовали внегранульное добавление. Более того на с. 19 в работе сотрудников фирмы "Р.Т.Вандербилт энд Ко" (производитель продуктов Вигам) под названием "Вигам - универсальный компонент для фармацевтических композиций" описание композиции таблетки, в состав которой продукт "Вигам" добавляют после гранулирования (таблетка NO.2). В этой публикации отсутствуют какие-либо ссылки на композицию таблеток, в которую продукт "Вигам" добавляют в процессе гранулирования.

В противоположность вышеуказанным рекомендациям авторами настоящего изобретения было установлено, что удовлетворения требованиям стандарта Британской фармакопеи (БФ) на диспергируемые таблетки (в настоящее время установленная продолжительность диспергирования составляет 3 мин или меньше) набухающую глину, в частности продукт "Вигам", следует добавлять в процессе гранулирования. В том же случае, когда набухаемую глину добавляют только после гранулирования, продолжительность диспергирования оказывается чересчур большой для удовлетворения требованиям вышеуказанного стандарта.

Использование продукта "Вигам" и других набухающих глин так, как это изложено выше, позволило авторам настоящего изобретения приготовить вододиспергируемые таблетки, которые содержат различные терапевтически активные соединения. Получаемые таблетки можно легко диспергировать в воде с образованием дисперсии, которая может быть легко выпита пациентом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается диспергируемая в воде таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, активирусное нуклеозидное производное (например, ацикловир), нефтехиноновое средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное (например, ламотригин) и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет изготовить таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует нормативам на испытание диспергируемых таблеток, как это определено British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, с.895.

Вышеуказанное терапевтически активное соединение, используемое в составе таблетки в соответствии с настоящим изобретением, в дальнейшем носит название "активнодействующее соединение".

В соответствии с настоящим изобретением предлагается, кроме того, способ изготовления диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя терапевтически активное соединение, выбираемое из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохинонное средство против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфаметоксазолом), совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, при осуществлении которого вышеуказанное активнодействующее соединение совмещают с вышеупомянутой глиной, формируя диспергируемую в воде таблетку, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует методу испытаний диспергируемых таблеток, как это определено требованиями Британской фармакопеи, 1988 г., т. 11, с. 895.

По предпочтительному варианту указанный способ включает в себя стадии:

A) смешения в сухом тонкодисперсном состоянии активнодействующего соединения с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, возможно с добавлением одного или нескольких других фармацевтических наполнителей или основ для приготовления лекарства;

B) добавления фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси;

С) гранулирования полученной влажной смеси с формированием гранул;

D) сушки гранул и возможного смешения этих гранул с другими возможными наполнителями или основами для приготовления лекарств, в частности со смазочными добавками, добавками, обеспечивающими скольжение, ароматизирующими или вкусовыми добавками и дезинтегрирующими агентами;

E) прессования гранул с формованием таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, которая способна проходить через сито с размерами ячеек 710 мкм, что соответствует испытанию для диспергируемых таблеток согласно Британской фармакопеи.

Помимо скорости диспергирования в воде таблетки, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, обладает дополнительным достоинством, состоящим в том, что она удовлетворяет требованиям испытания согласно Британской фармакопее (БФ) для диспергируемых таблеток в отношении продолжительности диспергирования и качества дисперсий (то есть эта последняя проходит через сито с размером ячеек 710 мкм).

По предпочтительному варианту продолжительность диспергирования таблетки в соответствии с настоящим изобретением должна составлять менее 2 мин, более предпочтительно - менее примерно 1,50 мин, а наиболее предпочтительно - менее приблизительно 1 мин.

Дополнительное преимущество таблеток в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что благодаря образованию относительно тонкой дисперсии время растворения таблетки сокращается, вследствие чего абсорбирование лекарства током крови может происходит со значительно более высокой скоростью. Кроме того, кратковременная продолжительность диспергирования и относительно тонкие дисперсии, которые образуют таблетки, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются также достоинствами для глотаемых таблеток. В соответствии с настоящим изобретением таблетки могут быть, таким образом, предназначены как для диспергирования в воде, так и для непосредственного глотания. Таблетки, которые в соответствии с настоящим изобретением предназначены для набухания, по предпочтительному варианту должны быть снабжены пленочным покрытием, которое способствует проглатыванию. Однако продолжительность диспергирования таких покрытых пленкой таблеток увеличивается до 5 мин, как это определено в соответствии с вышеупомянутым испытанием БФ.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Настоящим изобретением дополнительно предлагается диспергируемая в вое и снабженная пленочным покрытием таблетка, включающая в себя терапевтически активное соединение, выбранное из класса, который охватывает анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное, нафтохинонное средство против простейших аллопуринол, оксопуринол, антиконвульсивное 1,2,4-триазиновое производное и триметоприм (возможно в сочетании с сульфометоксазолом) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины, что позволяет получить снабженную пленочным покрытием таблетку, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, способной проходить через сито с размерами отверстий 710 мкм, что соответствует испытанию Британской фармакопеи для диспергируемых таблеток, где варьирование указанного периода времени в процессе испытания составляет от 3 до 5 мин. В данном подборном описании содержатся ссылки на таблетки, которые относятся к таблеткам, как содержащим пленочные покрытия, так и не содержащим такого планочного покрытия.

После прохождения дисперсии через сито с размерами ячеек 710 мкм не должно оставаться практически никакого остатка за исключением фрагментов не растворившегося покрытия или оболочки таблетки, которые остаются на сите или прилипают к нижней поверхности диска, если такой диск был использован, причем в том случае, когда остается какой-либо остаток, он должен представлять собой мягкую массу, не содержащую никакой осязаемой твердой, не подвергшейся смачиванию сердцевины.

Распределение частиц по размерам в дисперсии, в особенности, в том случае, когда активнодействующим соединением является ацикловир, приведено в табл. 1, причем рост предпочтительности величин представлен в направлении слева направо.

Такие таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, например из оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля или двуокиси титана, и/или насечкой, и/или могут быть отполированы, например, с использованием полиэтиленгликоля 8000. В том случае, если таблетки снабжены пленочным покрытием, это позволяет упростить их проглатывание или жевание (то есть таблетки оказываются приемлемыми либо для диспергирования в воде, либо для прямого глотания или жевания), но при этом продолжительность диспергирования увеличивается.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также:

A) гранулы, содержащие активнодействующее вещество и фармацевтически приемлемую набухающую глину, приемлемые для применения при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению;

B) применение гранул, которые определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде таблетки согласно настоящему изобретению; после гранулирования и перед прессованием возможно добавление дополнительного количества набухающей глины;

C) применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде таблетки, содержащей активнодействующее вещество (как определено выше);

D) применение в медицинской терапии человека диспергируемой в воде таблетки, которая включает в себя активнодействующее вещество (как это определено выше) совместно с эффективным количеством фармацевтически приемлемой набухающей глины внутри гранул этой таблетки.

Приемлемая набухающая глина настоящего изобретения представляет собой фармацевтически приемлемой кристаллическое минеральное соединение, в частности алюминиймагнийсиликат (например, продукт "Вигам").

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Терапевтическое применение таблетки настоящего изобретения включает в себя как лечение, так и профилактику.

Было установлено, что настоящее изобретение может быть использовано в конкретной области применения в сочетании с ламотригином вследствие нестабильности ламотригина в течение длительного периода времени в воде. Более того, было установлено, что диспергируемые таблетки, содержащие ламотригин, образуют более тонкую дисперсию, чем те таблетки, в составе которых использованы более обычные дезинтегрирующие агенты, в частности продукт "Эксплотаб".

Дополнительные аспекты настоящего изобретения, проиллюстрированные в отношении ламотригина, перечислены ниже:

E) гранулы, приемлемые для использования при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающие в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;

F) применение гранул, как они определены выше, при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, где предусмотрена возможность добавления дополнительного количества кристаллического минерального глинистого компонента после гранулирования и перед прессованием;

G) применение фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глины в качестве диспергирующего агента при изготовлении диспергируемой в воде прессованной таблетки, содержащей ламотригин или его фармацевтически приемлемой соли;

H) диспергируемая в воде таблетки, включающая в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной с решетчатой структурой, которая расширяется в процессе гидратации, в качестве диспергирующего агента; ламотригин или его фармацевтически приемлемая соль совместной с минеральной глиной находятся внутри таблетки в гранулированной форме;

I) Способ изготовления ламотригиновой диспергируемой в воде таблетки, при осуществлении которого предусмотрены стадии:

Сухого смешения в тонкодисперсном виде ламотригина или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной, которую можно выбрать из класса, охватывающего аттапульгитные, смектитные и монтмориллоноидные глины или магнийалюмосиликат;

Возможного добавления других фармацевтических компонентов, в частности наполнителей (например, лактозы, ависела или маннита), дезинтегрирующих агентов, связующих компонентов и тому подобного;

Добавления некоторого количества фармацевтически приемлемой жидкости, достаточного для увлажнения смеси;

Гранулирования образовавшейся влажной массы;

Сушки гранул и смешения гранул с возможными смазывающими компонентами, агентами, придающими способность к скольжению, ароматическими (вкусовыми) добавками, дезинтегрирующими агентами и тому подобным, формования смеси в таблетки;

J) применение в медицине человека диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента;

K) способ лечения человека при расстройствах центральной нервной системы, при осуществлении которого предусмотрено введение в организм диспергируемой в воде прессованной таблетки, включающей в себя ламотригин или его фармацевтически приемлемую сорль совместно с фармацевтически приемлемой кристаллической минеральной глиной в качестве диспергирующего агента.

Особенно предпочтительными таблетками являются те, которые в качестве основы содержат ламотригин.

Вышеуказанные таблетки могут быть использованы в медицине человека при лечении расстройств центральной нервной системы, в частности при лечении приступов эпилепсии. Их можно принимать по одному или несколько раз в день, например до пяти раз в день, по усмотрению лечащего врача и в зависимости от возраста и состояния пациента, в особенности в зависимости от заболевания, которое необходимо лечить, выбранной единичной дозировки и общей требуемой дозы. Приемлемая ежедневная доза для лечения эпилептических приступов обычно находится в интервале 5 - 500 мг, чаще в пределах 25 - 400 мг, в пересчете на активнодействующую основу.

Желательно, чтобы физические размеры указанных таблеток были таковыми, которые позволяли бы их диспергировать перед глотанием в приемлемо малом объеме воды. Так, например, таблетка, содержащая 5 мг /в пересчете на активнодействующую основу) ламотригина или его соли, дозу, которая особенно приемлема для педиатрического применения, должна быть достаточно мала для диспергирования в объеме воды, который удерживается стандартной 5-миллилитровой медицинской ложкой.

Очень хорошо, когда таблетки настоящего изобретения, содержащие ламотригин (или его соль), включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины совместно с дополнительными возможными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарств, перечисленными выше, например со связующими композициями, смазывающими добавками, наполнителями, дезинтегрирующими агентами и тому подобным.

Успешные результаты достигаются, когда в таких таблетках эти компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ламотригин 2 - 90 мас.%, предпочтительнее 5 - 40 мас.%; набухающая глина 0,25 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Ниже приведена возможная приемлемая композиция диспергируемой таблетки, содержащей 25 - 200 мг ламотригина.

Ламотригин 30 - 50 мас.%, предпочтительнее 35 - 45 мас.%.

Карбонат кальция 26 - 46 мас.%, предпочтительнее 31 - 41 мас.%.

LHPC-LHII или микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH 101") 5 - 30 мас.%, предпочтительнее 5 - 15 мас.%.

Магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F или бентонит) 0,25 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 10 мас.%.

Повидон - от 0,25 до 5,0 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%, или
Крахмал, набухающий в холодной воде, 1,0 - 8,0 мас.%, предпочтительнее 2 - 5 мас.%.

Натрийгликолят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0 - 5 мас.%.

Стеарат магния 0,25 - 2 мас.%. предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас. %, предпочтительнее 0,25 - 1 мас.% полиэтиленгликоля 8000 - 0,1 до 0,5 мас. %, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав диспергируемой таблетки, содержащей 5 - 50 мг ламотригина (концентрация компонентов выражена в мас.%): ламотригин 3 - 13, предпочтительнее 5 - 11; лактоза или карбонат кальция 50 - 60, предпочтительнее 53 - 69; микрокристаллическая целлюлоза (например, продукт "Ависел PH101") или LHPC-LHII 20 - 35, предпочтительнее 24 - 30; натрийгликолят крахмала 0 - 8, предпочтительнее 0 - 5; магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) - 0,25 - 30, предпочтительнее 0,25 - 10; повидон K30 0,25 - 5,0, предпочтительнее 0,5 - 2,0, или набухающий в холодной воде крахмал 1,0 - 8,0, предпочтительнее 2 - 5; докузат натрия 0 - 0,5, предпочтительнее 0,5 - 0,15; сахарин натрия 0 - 3, предпочтительнее 0,5 - 2; стеарат магния 0,25 - 2, предпочтительнее 0,25 - 1 и, если возможно, снабженной пленочным покрытием из: продукта "Опадри" 0,1 - 2,0 предпочтительнее 0,25 - 1 полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5, предпочтительнее 0,1 - 0,2.

Как указано выше, настоящее изобретение особенно приемлемо в отношении композиции диспергируемых в воде таблеток, которые в качестве активнодействующего вещества содержат ацикловир.

Ацикловир представляет собой соединение, которое, как это было установлено, обладает сильным воздействием против вирусов семейства герпеса, в особенности простого герпеса и Lerpes varicella zoster. Такое действие было продемонстрировано выдающимся успехом ацикловира при терапевтическом лечении клинического состояния, в частности при лечении герпеса половых органов, вызванного вирусом Lerpes varicella zoster.

При лечении некоторых заболеваний для достижения эффективного терапевтического уровня лекарства в плазме, в особенности в том случае, когда желательно пероральное введение в организм, может оказаться необходимым введение в организм пациента ацикловира в относительно больших дозах. Так, например, при лечении опоясывающего лишая ацикловир рекомендуется вводить в организм в режиме 800-миллиграммовых дозировок по пять раз в день. В настоящее время таблеточные препараты, содержащие по 800 мг ацикловира, доступны, но относительно большой размер таблетки иногда вызывает затруднения при ее глотании пожилыми пациентами, причем такие пациенты особенно чувствительны к опоясывающему лишаю. Эту проблему позволяют разрешить диспергируемые в воде таблетки в соответствии с настоящим изобретением, которые дают возможность вводить в организм относительно большие дозы ацикловира в виде дисперсии для питья при пероральном пути.

Достоинства диспергируемости в воде таблеток в соответствии с настоящим изобретением, содержащий ацикловир в качестве активнодействующего вещества, особенно неожиданны, если учесть низкую диспергируемость в воде, проявляемую таблетками, которые содержат обычные дезинтегрирующие агенты, в частности натрийгликолят крахмала, структурированный повидон и структурированную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.

Тем не менее в отношении ацикловира настоящее изобретение характеризуется нижеследующими дополнительными аспектами:

I) гранулят, включающий в себя ацикловир совместно с фармацевтически приемлемы магнийалюмосиликатным соединением;

M) применение гранулята в соответствии с вышеприведенным п.е) при приготовлении диспергируемой в воде таблеточной композиции;

N) применение магнийалюмосиликата в процессе приготовления диспергируемой в воде таблеточной композиции с ацикловиром;

O) диспергируемая в воде фармацевтическая таблеточная композиция, включающая в себя ацикловир совместно с фармацевтчиески приемлемым магнийалюмосиликатным соединением;

P) способ приготовления фармацевтической таблеточной композиции, при осуществлении которого предусмотрены смешение ацикловира с магнийалюмосиликатным соединением и, возможно, одним или несколькими дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства: гранулирование образовавшейся смеси совместно с фармацевтически приемлемой жидкостью; сушка приготовленного гранулята; возможное смешение высушенного гранулята с одним или нескольким дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства и последующее прессование высушенного гранулята с формованием таблеток; жидкость, используемая на вышеуказанной стадии гранулирования, в предпочтительном варианте представляет собой водную жидкость, например водную этанольную смесь; готовые таблетки в дальнейшем могут быть покрыты пленкой, например из оксипропилметилцеллюлозы, двуокиси титана или полиэтиленгликоля и, если желательно, отполированы, например, полиэтиленгликоль 8000.

Полезно, когда таблетки в соответствии с настоящим изобретением, содержащие ацикловир, включают в себя магнийалюмосиликат, в частности продукт "Вигам F", в качестве набухающей глины, возможно совместно с дополнительными фармацевтическими наполнителями или компонентами лекарства, упомянутыми выше, в частности с дезинтегрирующими агентами, связующими компонентами, наполнителями, смазочными компонентами и тому подобным.

Полезно, когда в таких таблетках компоненты содержатся в нижеследующих пропорциях: ацикловир 40 - 98 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%, набухающая глина 0,5 - 40 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%.

Ниже приведен возможный приемлемый состав ацикловирной диспергируемой таблетки, содержащей 200 - 800 мг ацикловира:

• ацикловир - от 70 до 90 мас.%, предпочтительнее 75 - 85 мас.%;
• повидон или крахмал, набухающий в холодной воде, 0,25 - 5 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 2 мас.%;
• магнийалюмосиликат (продукт "Вигам F" или бентонит) 0,5 - 30 мас.%, предпочтительнее 0,5 - 10 мас.%;
• микрокристаллическая целлюлоза (продукт "Ависел PH101" или LHPC-LHII) 5 - 25 мас.%, предпочтительнее 5 - 15%;
• натрийглюколят крахмала 0 - 8 мас.%, предпочтительнее 0,5 мас.%;
• стеарат магния 0,25 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.% и, если возможно, снабженные пленочным покрытием из продукта "Опадри" 0,1 - 2 мас.%, предпочтительнее 0,25 - 1,0 мас.%;
• полиэтиленгликоля 8000 0,1 - 0,5 мас.%, предпочтительнее 0,1 - 0,2 мас. %.

Сущность изобретения проиллюстрирована с помощью нижеследующих примеров (см. табл. 3 - 10). Примеры с 1 по 6 и 29 являются сравнительными, тогда как примеры 7 - 28, 30 и 31 иллюстрируют процессы приготовления таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых в качестве активнодействующего вещества содержится ацикловир.

В соответствии с настоящим изобретением с целью иллюстрации того, что продолжительность дезинтегрирования остается постоянной при различной твердости таблетки композицию примера 7 подвергали прессованию с усилиями приблизительно 8 кфунтов, 3629 кг (7a), 12 кфунтов, 5443 кг (7b) и 18 кфунтов, 8165 кг (7c); результаты, которые были получены, представлены ниже.

Примеры 32 - 40 иллюстрируют получение таблеток в соответствии с настоящим изобретением, в составе которых активнодействующим веществом является ламотригин (см. табл. 11 и 12).

Примеры композиций таблеток, включающие в себя другие активизирующие вещества, приведены в табл. 13.

Способ получения. Таблетки, представленные в примерах 1-45, были изготовлены в соответствии с нижеследующим общим способом:

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением продукта "Повидон" (поливинилпирролидона K30, докузата натрия (если предусмотрено это использование) и стеарата магния;

B) повидон/поливинилпирролидон K30 и докузат натрия (если предусмотрено его использование) растворяли в 50%-ном водном спиртовом растворе, готовя раствор для гранулирования;

C) раствор для гранулирования добавляли в сухую смесь с приготовлением гранул;

D) влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем;

E) затем гранулы просеивали через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;

F) высушенные гранулы смешивали со стеаратом магния и подвергали прессованию с формованием таблеток.

В случае использования ароматических (вкусовых) добавок их вводили на вышеуказанной стадии смешения (f).

Этот общий способ проиллюстрирован в отношении нижеследующих конкретных примеров.

Пример 8 (таблетки без покрытия):

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью аппарата "Диозна P100" (смеситель-гранулятор с высоким сдвиговым усилием) в течение 3 мин;

B) повидон/поливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном спиртовом растворе, приготовив раствор для гранулирования;

C) раствор добавляли до достижения количества приблизительно 300 мл на каждый килограмм веса сухой смеси для приготовления гранул. Сухое смешение проводили в течение примерно 5 мин;

D) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдокипящим слоем Аэроматик T3 при температуре 70 o C в течение приблизительно 30 мин. Влагосодержание гранул составило приблизительно 4%;

F) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью цангового смесителя в течение приблизительно 10 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторной таблет-машины Мейнестри D3, которая была снабжена пуансонами caplet-формы длиной приблизительно 19,3 мм и шириной 9,0 мм. Таблетки получали прессованием таким образом, чтобы вес каждой составлял 1052 мг2%.

Такой гранулят можно использовать для изготовления диспергируемых таблеток с другими дозами ацикловира, например по 200 и 400 мг, путем прессования высушенных гранул с формованием таблеток весом соответственно по 263 и 256 мг с помощью круглых пуансонов, диаметры которых составляют соответственно 11,0 и 8,6 мм.

Пример 9 (таблетка с пленочным покрытием).

Осуществление стадий с a) по f), которые описаны в примере 8, повторили с получением таблетки без покрытия, которую затем снабдили пленочным покрытием в соответствии с нижеследующей процедурой.

Для этой цели применили установку для нанесения пленочного покрытия Мейнестри Акселлакота 10. Суспензию для нанесения покрытия напыляли на сердцевины таблеток с таким расчетом, чтобы прирост их веса находился в интервале 0,5-1,0, с соблюдением следующих приемлемых параметров:

• скорость вращения лотка - 8,5 об./ми,
• расход материала при опрыскивании - 20 г/мин,
• температура на входе - 75 o C,
• температура на выходе - 53 o C.

Затем на таблетки с пленочным покрытием наносили полирующее покрытие из продукта "Полиэтиленгликоль 8000" с дополнительным приростом веса 0,1-0,2%.

Примеры с 13 - 15. В ходе проведения эксперимента примера 13 Ацикловир, Ависел pH101, натрийгликолят крахмала и Вигам F подвергли сухому смешению в смесителе. После добавления достаточного объема 50%-ного водного раствора спирта (IMS) смесь подвергли гранулированию. Приготовленные гранулы высушили, смешали со стеаратом магния, а затем подвергли прессованию с формированием таблеток.

Пример 14. Процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, осуществляют полностью, за исключением того, что гранулирование сухой смеси проводят с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта. Нанесение покрытия на отформованные таблетки можно проводить путем обработки таблетки дисперсией белого продукта "Опадри" в очищенной воде и сушки снабженных покрытием таблеток, которые в дальнейшем полируют с использованием раствора полиэтиленгликоля 8000, USNF в 50%-ном водном растворе спирта (IMS).

В ходе проведения эксперимента примера 15 процедуру, изложенную в примере 13 для приготовления гранул и формирования таблеток, повторяют полностью, за исключением того, что операцию гранулирования сухой смеси с использованием Повидона в 50%-ном водном растворе спирта.

Пример 33:

A) сухую смесь приготовили с использованием всех компонентов, за исключением Повидона/поливинилпирролидона K30 и стеарата магния, с помощью смесителя Мортона c-образными лопастями мешалки путем низкоскоростного перемешивания в течение 10 мин;

B) повидон/порливинилпирролидон K30 растворили в 50%-ном водном растворе спирта, приготовив для гранулирования;

D) мокрое смешение провели в течение приблизительно 10 мин. Мокрые гранулы просеяли через сито с размерами отверстий 2000 мкм;

E) мокрые гранулы высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем Аэроматик при температуре 70 o C в течение приблизительно 25 мин;

F) затем гранулы просеяли через сито с диаметром отверстий 1000 мкм;

G) высушенные гранулы смешали со стеаратом магния с помощью роторного смесителя Ротомиксер в течение 5 мин и подвергли прессованию с формованием таблеток с помощью роторного пресса Мейнести D3, снабженном круглыми пуансонами диаметром по 5,6 мм (нормальный радиус кривизны) матрицами. Прессование таблеток производили с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 62,55 мг2%.

На вышеуказанной стадии g) смешения могут быть добавлены ароматизирующие (вкусовые) добавки.

Для изготовления 50-миллиграмовой таблетки осуществили ту же самую процедуру, за исключением того, что в данном случае применяли матрицу диаметром 11,8 мм, а таблетки прессовали с таким расчетом, чтобы вес каждой из них составлял 625,5 мг 2%.

Ламотригированные таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием с осуществлением такой же процедуры, что изложена в примере 9.

Таблетки, изготовленные в соответствии с вышеприведенными примерами, затем подвергли нижеследующим испытаниям.

Методы оценки таблеток:

1. Средний вес таблеток. На аналитических весах взвесили двадцать таблеток и рассчитали средний вес таблеток.

2. Предел прочности таблеток (килофунты, кф 454 кг). Индивидуально испытали 5 таблеток с помощью прибора для испытаний на раздавливание Шлейнигера и по результатам вычислили средний предел прочности.

3. Рыхлость (потери в процентах). 10 таблеток точно взвесили и подвергли 10-минутным испытаниям на рыхлость с помощью прибора Роча для испытаний на определение рыхлости. С таблеток удалили пыль, вновь их взвесили и потери в весе вследствие рыхлости рассчитали как процентные потери начального веса.

4. Продолжительность дисперсионного дезинтегрирования ДТ (БФ 1988). 6 таблеток подвергли испытанию в соответствии с вышеуказаной методикой БФ (без дисков) для диспергируемых таблеток. При этом использовали воды с температурой 19-21 o C.

5. Качество дисперсии. В соответствии с методикой испытания на однородность дисперсии РФ для диспергируемых таблеток (БФ 1988, т. 11, с. 895) две таблетки поместили в 100 мл воды при температуре 19-21 o C и дали им диспергироваться. В результате получили однородную дисперсию, которая проходила через сито с размерами отверстий 710 мкм.

Методы оценки гранул:

1. Потери при сушке (ППС). Остаточное влагосодержание гранулы (ППС) определили с использованием 3-4граммового образца с помощью анализатора влажности Компьютрэк, настроенного на 90 o C и работающего в соответствии с процедурой, заданной производителем.

2. Средневесовой диаметр (СВД). 10-граммовый образец гранул подвергли 2-минутному просеиванию при приемлемых пульсации амплитудах просеивания в звуковом просеивателе Аллена Бредли в соответствии с инструкциями производителя. При этом использовали сита с размерами отверстий 710, 500, 355, 250, 150, 106 и 53 мкм. СВД рассчитывали с помощью компьютерной программы по данным о распределении частиц по размерам и общему процентному количеству просева.

Анализ размеров частиц провели с использованием дисперсии таблетки примера 9 в соответствии с нижеследующим методом.

Распределение частиц по размерам определили с помощью анализатора частиц Малверн 2600 следующим образом. Прибор настроили на анализ частиц в жидкости с применением магнитной мешалки. С этой целью использовали линзу с фокусным расстоянием 300 мм.

1. Диспергировать таблетку в 100 мл деионизованной воды.

2. Перемешать раствор в течение приблизительно 2 ч.

3. Профильтровать или центрифугировать раствор с получением жидкости, которая должна быть насыщена всеми компонентами, входящими в состав таблетки.

4. Диспергировать вторую таблетку в 50 мл ненасыщенной жидкости, выдерживая в течение 3 мин для полного диспергирования. Интенсивно перемешать и отобрать пробу дисперсии в течение 5 мин, введя в ячейку Малверн PIL, содержащую жидкость, количество, достаточное с целью обеспечить наблюдаемую величину 0,15-0,30. Проанализировать пробу.

Формула изобретения

1. Диспергируемая в воде таблетка, сформованная из гранул, содержащих фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей анальгетическое производное пропионовой кислоты, транквилизирующий бензодиазепин, антивирусное нуклеозидное производное, нафтохиноновое соединение против простейших, аллопуринол, оксопуринол, противосудорожное 1,2,4-триазиновое производное, триметоприм, триметоприм в сочетании с сульфометоксазолом, фармацевтически приемлемая набухающая глина является диспергирующим агентом и содержится внутри гранул таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм, причем таблетка содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.%:

• Указанное фармацевтически активное соединение - 5 - 95
• Фармацевтически приемлемая набухающая глина - 0,25 - 60,0
• Целевые добавки - Остальное

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной и способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.

3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде в течение 2-минутного периода времени.

4. Таблетка по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 50% которых имеют размер менее 310 мкм.

5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что она способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, состоящей из частиц, более 70% которых имеют размер менее 310 мкм, и более 50% которых - менее 200 мкм.

6. Таблетка по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит соединение, выбранное из группы, включающей ацикловир, ламотригин, диазепам, парацетамол, 1-(β-D-арабинофуранозил) 5-пропил-1-инилурацил, 2--3-окси-1,4-нафтохинон, аллопуринол, 3"-азидо-3"-дезокситимидин, 5-пропил-1-инил-1-(5-триметилацетил-β- D-арабинофуранозил)-урацил, 2- -этилвалинат, 2",3"-дидезокси-5-этинил-3"-фторуридин, 5-хлор-1-(2,3-дидезокси-3-фтор-β-эритропентофуранозил)-урацил, пенцикловир, фамцикловир, Е-5-(2-бромвинил)-1-β-арабинофуранозилурацил, декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролидин, гуайфенезин, дигидрокодеин, кодеинфосфат и аскорбиновую кислоту.

7. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит аттапульгит.

8. Таблетка по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой набухающей глины она содержит глину из монтмориллонитной группы.

9. Таблетка по п.8, отличающаяся тем, что она содержит в качестве глины из монтмориллонитной группы смектит или бентонит или глину "Veegum F".

10. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.

11. Таблетка по п.10, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 1 - 10 мас.%.

12. Таблетка по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически активное соединение в количестве 5 - 90 мас.%.

13. Таблетка по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 90 мас.% фармацевтически активного соединения, 0,25 - 60 мас.% фармацевтически приемлемой набухающей глины, 0,1 - 5 мас.% смазывающего вещества и целевые добавки - остальное, причем смазывающее вещество содержится вне гранул.

14. Таблетка по п.13, отличающаяся тем, что она содержит в качестве целевых добавок не более 25 мас.% связующего вещества, не более 20 мас.% дезинтегрирующего вещества, не более 95 мас.% водорастворимого наполнителя, не более 95% нерастворимого в воде наполнителя, не более 5 мас.% поверхностно-активного вещества, не более 10 мас.% подслащивающих веществ, а также красители и ароматизирующие (вкусовые) добавки.

15. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир.

16. Таблетка по п.15, отличающаяся тем, что она содержит ацикловир в количестве 50 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,5 - 40 мас.%.

17. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 200 - 800 мг ацикловира.

18. Таблетка по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 70 - 90 мас.% ацикловира, 0,5 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,25 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

19. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.

20. Таблетка по п. 18 или 19, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

21. Таблетка по п.18, отличающаяся тем, что она содержит 75 - 85 мас.% ацикловира, 0,5 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 0,5 - 2 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 5 - 15 мас. % микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

22. Таблетка по п.21, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.

23. Таблетка по п.21 или 22, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.% или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

24. Таблетка по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ацикловир в количестве 750 - 850 мг при общей массе таблетки 1000 - 1200 мг.

25. Таблетка по п.24, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 40 - 120 мг.

26. Таблетка по любому из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически активного соединения она содержит ламотригин.

27. Таблетка по п.26, отличающаяся тем, что она содержит ламотригин в количестве 2 - 90 мас.%, а фармацевтически приемлемую набухающую глину в количестве 0,25 - 40 мас.%.

28. Таблетка по п. 27, отличающаяся тем, что она содержит 25 - 200 мг ламотригина.

29. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 30 - 50 мас.% ламотригина, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 26 - 46 мас.% карбоната кальция, 5 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

30. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала.

31. Таблетка по п.29 или 30, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

32. Таблетка по п.29, отличающаяся тем, что она содержит 35 - 45 мас.% ламотригина, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 31 - 41 мас.% карбоната кальция, 5 - 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.

33. Таблетка по п.32, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала.

34. Таблетка по п.32 или 33, отличающаяся тем, что она покрыта пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

35. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 50 мг ламотригина.

36. Таблетка по п.27, отличающаяся тем, что она содержит 3 - 13 мас.% ламотригина, 50 - 60 мас.% лактозы или карбоната кальция, 20 - 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 30 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 1 - 8 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 2 мас.% стеарата магния.

37. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 8 мас.% натрийгликолята крахмала, не более 0,5 мас.% докузата натрия и не более 3 мас.% натрийсахарина.

38. Таблетка по п. 36 или 37, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,1 - 2 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,5 мас.%.

39. Таблетка по п.36, отличающаяся тем, что она содержит 5 - 11 мас.% ламотригина, 53 - 59 мас.% лактозы или карбоната кальция, 24 - 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы или низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 0,25 - 10 мас.% бентонитовой глины или глины "Veegum F", 2 - 5 мас.% поливинилпирролидона или крахмала, набухающего в холодной воде, 0,25 - 1 мас.% стеарата магния.

40. Таблетка по п.39, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5 мас.% натрийгликолята крахмала, 0,15 - 0,5 мас.% докузата натрия, 0,5 - 2 мас.% натрийсахарина.

41. Таблетка по п. 39 или 40, отличающаяся тем, что она покрыта полимерной пленочной мембраной из продукта "Opadry" на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, взятого в количестве 0,25 - 1 мас.%, или мембраной из полиэтиленгликоля 8000, взятого в количестве 0,1 - 0,2 мас.%.

42. Способ получения диспергируемой в воде таблетки, включающий смешение в тонкоизмельченной форме фармацевтически активного соединения с целевыми добавками и фармацевтически приемлемой набухающей глиной, добавление фармацевтически приемлемой жидкости в количестве, достаточном для увлажнения сухой смеси, гранулирование образовавшейся влажной смеси с получением гранул, сушку гранул, смешение этих гранул с целевыми добавками и прессование гранул с формованием таблетки, отличающийся тем, что используют компоненты по п.1, фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул полученной таблетки, которая способна диспергироваться в воде в течение 3-минутного периода времени с образованием дисперсии, состоящей из частиц размером менее 710 мкм.

43. Гранулы для диспергируемой в воде таблетки, содержащие фармацевтически активное соединение, фармацевтически приемлемую набухающую глину и целевые добавки, отличающиеся тем, что они содержат компоненты по любому из пп. 1 - 41, а фармацевтически приемлемая набухающая глина содержится внутри гранул.

44. Применение фармацевтически приемлемой набухающей глины в качестве диспергирующего агента в диспергируемой в воде таблетке в соответствии с любым из пп.1 - 41.

Имя изобретателя: Кристина Эльжбета Фильден
Имя патентообладателя: Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB)
Дата начала отсчета действия патента: 1992.01.29

Действующее вещество препарата – периндоприл. Престариум относится к группе медикаментов, тормозящих активность фермента, превращающего ангиотензин 1 в активный сосудосуживающий фактор – ангиотензин 2. Благодаря расширению периферических сосудов на фоне приема этого средства снижается давление, уменьшаются проявления ишемии миокарда и головного мозга, восстанавливается работа сердца.

Препарат помогает контролировать уровень артериального давления, поддерживая его на рекомендуемых значениях, а также снижает нагрузку на сердечную мышцу за счет расширения периферических сосудов. Эти свойства Престариума нашли применение при терапии таких заболеваний:

• при нарушении кровоснабжения мозга;
• предотвращение прогрессирования ишемии миокарда, снижение вероятности ;
• недостаточность кровообращения и недопущение ее декомпенсации;
• для уменьшения риска осложнений.

Решение о коррекции лечения и переводе пациентов на прием таблеток с более высоким содержанием периндоприла принимается врачом через 2 — 4 недели от начала терапии. Максимальная доза составляет 10 мг, ее можно использовать длительно для снижения риска осложнений гипертонии, ишемии миокарда и головного мозга.

Возможные побочные реакции лекарства

Чаще всего отмечаются такие нежелательные эффекты при применении:

Большинство этих проявлений возникают из-за чрезмерного падения давления, в таких случаях препарат отменяется . Другим поводом, из-за которого приходится приостановить терапию, является упорный сухой кашель, свойственный практически всем средствам из группы ингибиторы АПФ.

Применение при беременности

В связи с возможной опасностью для здоровья будущего ребенка, Престариум не назначается в период подготовки беременности, а если она все же наступила на фоне лечения, то его следует отменить как можно скорее. Если продолжить терапию в поздние сроки, то у новорожденного может нарушиться окостенение черепа и работа почек. Из-за риска гипотонии такие младенцы должны быть под постоянным наблюдением педиатров на протяжении первого года жизни.

Поэтому чаще всего для беременных женщин Престариум заменяют на медикаменты с доказанной безопасностью, это же правило применимо и в период лактации, особенно если ребенок родился недоношенным или с низким весом. Так как нет достаточного подтверждения возможности назначения детям до 18 лет, то им он не может быть рекомендован.

Смотрите на видео о лекарственном препарате Престариум от повышенного давления:

Стоимость препарата

В аптечной сети представлен периндоприл аргинин, выпускаемый французской фирмой Сервье под названием Престариум А в дозировках по 5 и 10 мг в одной таблетке. За упаковку, которая содержит 30 штук, в среднем нужно заплатить:

Аналоги

Полностью идентичных по химическому составу аналогов Престариума А нет, в составе идентичных по фармакологическому действию препаратов содержится периндоприл, но в виде другой соли, поэтому их дозирование отличается (вместо 5 и 10 мг в таблетке содержится – 4 и 8).

Торговые названия периндоприла:

• Пренеса,
• Коверкс,
• Парнавел,
• Пиристар,
• Арентопрес,
• Гиперник,
• Промеприл,
• Стопресс,
• Перинева.

Регистрационный номер: ЛП 001805-160414
Торговое название препарата: Престариум® А
Международное непатентованное название: периндоприла аргинин (модифицированное международное непатентованное название)
Лекарственная форма: таблетки диспергируемые в полости рта
Состав:
Таблетка 2,5 мг
Активное вещество: периндоприла аргинина 2,5 мг (1,698 мг в пересчете на периндоприл).
Вспомогательные вещества:
Ацесульфам калия 0,1 мг, аспартам 0,1 мг, магния стеарат 0,2 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,2 мг, сухая смесь лактозы и крахмала (лактозы моногидрата 85 %, крахмала кукурузного 15 %) 36,9 мг.
Таблетка 5 мг
Активное вещество: периндоприла аргинина 5 мг (3,395 мг в пересчете на периндоприл).
Вспомогательные вещества:
Ацесульфам калия 0,2 мг, аспартам 0,2 мг, магния стеарат 0,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,4 мг, сухая смесь лактозы и крахмала (лактозы моногидрата 85%, крахмала кукурузного 15 %) 73,8 мг.
Таблетка 10 мг
Активное вещество: периндоприла аргинина 10 мг (6,790 мг в пересчете на периндоприл).
Вспомогательные вещества:
Ацесульфам калия 0,4 мг, аспартам 0,4 мг, магния стеарат 0,8 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,8 мг, сухая смесь лактозы и крахмала (лактозы моногидрата 85 %, крахмала кукурузного 15 %) 147,6 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Код АТХ: С09АА04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Механизм действия
Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл снижает секрецию альдостерона.
Поскольку ангиотензинпревращающий фермент инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития
некоторых побочных эффектов препаратов данного класса (например, кашля).
Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия в отношении АПФ in vitro.
Клиническая эффективность и безопасность

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне применения препарата отмечается снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) в положении пациента «лежа» и «стоя».
Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации при этом не изменяется.
Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 часа после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 80 %) остаточное ингибирование АПФ.
Снижение АД достигается достаточно быстро. У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахикардии.
Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома «отмены».
Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получавших периндоприл, было выявлено:
- снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
- снижение общего периферического сопротивления сосудов;
- повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса.
Исследование препарата по сравнению с плацебо показало, что изменения АД после первого приема препарата Престариум® А 2,5 мг у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II - III функциональный класс по классификации NYHA), статистически достоверно не отличались от изменений АД, наблюдавшихся после приема плацебо.

Результаты исследования ПРОГРЕСС, где оценивалось влияние активной терапии периндоприлом (монотерапия или в комбинации с индапамидом) в течение 4 лет на риск развития повторного инсульта у пациентов, имеющих цереброваскулярные заболевания в анамнезе. После вводного периода применения периндоприла третбутиламина по 2 мг (эквивалентно периндоприлу аргинину 2,5 мг) один раз в день в течение двух недель и затем по 4 мг (эквивалентно периндоприлу аргинину 5 мг) один раз в день в течение последующих двух недель, 6105 пациентов были рандомизированы на две группы: плацебо (n=3054) и периндоприл третбутиламин по 4 мг (соответствует 5 мг периндоприла аргинина) (монотерапия) или в комбинации с индапамидом (n=3051). Индапамид дополнительно назначался пациентам, не имеющим прямых показаний или противопоказаний для применения диуретиков. Данная терапия назначалась дополнительно к стандартной терапии инсульта и/или артериальной гипертензии или других патологических состояний. Все рандомизированные пациенты имели в анамнезе цереброваскулярные заболевания (инсульт или транзиторную ишемическую атаку) в течение последних 5 лет. Величина АД не являлась критерием включения: 2916 пациентов имели артериальную гипертензию и 3189 - нормальное АД. После 3,9 лет терапии величина АД (систолическое/ диастолическое) снизилась в среднем на 9,0/4,0 мм рт.ст. Также было показано значительное снижение риска возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического) порядка 28 % (95 % CI (17; 38), р< 0,0001) по сравнению с плацебо (10,1 % и 13,8 %).
Дополнительно было показано значительное снижение риска:
- фатальных или приводящих к инвалидизации инсультов;
- основных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом;
- деменции, связанной с инсультом;
- серьезных ухудшений когнитивных функций.
Это было отмечено как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Показано, что на фоне приёма периндоприла третбутиламина в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) у пациентов со стабильной ИБС, отмечается существенное снижение абсолютного риска осложнений, предусмотренных основным критерием эффективности (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с последующей успешной реанимацией) на 1,9 %. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру коронарной реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 1 ч. Период полувыведения (Т1/2) периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.
Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества абсорбированного периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата, образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Сmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.
Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
Распределение
Объем распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, незначительная и носит дозозависимый характер.
Выведение
Периндоприлат выводится почками. T1/2 свободной фракции составляет 3-5 ч. «Эффективный» Т1/2 составляет приблизительно 17 ч, равновесное состояние достигается в течение 4 суток.
Особые группы пациентов
Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.
Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
У пациентов с циррозом печени печеночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и коррекции дозы препарата не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Артериальная гипертензия;
- хроническая сердечная недостаточность;
- профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу;
- стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим ингибиторам АПФ и вспомогательным веществам (см. раздел «Состав»), входящим в состав препарата;
- ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ;
- наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
- беременность ();
- период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» );
- одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73м 2) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

(см. также разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»)
Двусторонний стеноз почечных артерий или наличие только одной функционирующей почки, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.), терапия иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), стенокардия, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития, гиперкалиемия, хирургическое вмешательство/общая анестезия, гемодиализ с использованием высокопроточных мембран, десенсибилизирующая терапия, аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, применение у пациентов негроидной расы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Престариум® А противопоказан к применению при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Престариум® А не следует применять в I триместре беременности. При планировании беременности или при ее наступлении во время применения препарата Престариум® А, следует немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, назначить другую гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности применения при беременности.
Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое обследование новорожденного для оценки состояния костей черепа и функции почек.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли периндоприл в грудное молоко. В связи с чем применение препарата Престариум® А в период кормления грудью не рекомендуется.
Если применение препарата необходимо в период лактации, то грудное вскармливание необходимо отменить.
Фертильность
В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия периндоприла на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед едой.
Таблетку следует положить на язык и после того, как она распадется на поверхности языка, проглотить ее со слюной.
При выборе дозы следует учитывать особенности клинической ситуации (см. раздел «Особые указания») и степень снижения АД на фоне проводимой терапии.

Престариум® А можно применять как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с выраженной активностью системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) (особенно при реноваскулярной гипертензии, гиповолемии и/или снижении содержания электролитов плазмы крови, декомпенсации хронической сердечной недостаточности или тяжелой степени артериальной гипертензии) после приема первой дозы препарата может развиться выраженное снижение АД. В начале терапии такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
В случае необходимости через месяц после начала терапии можно увеличить дозу препарата до 10 мг 1 раз в сутки.
В начале терапии препаратом Престариум® А может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. У пациентов, одновременно получающих диуретики, риск развития артериальной гипотензии выше в связи с возможной гиповолемией и снижением содержания электролитов плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Престариум® А у данной группы пациентов.
Рекомендуется, по возможности, прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до предполагаемого начала терапии препаратом Престариум® А (см. раздел «Особые указания»).
При невозможности отменить диуретики, начальная доза препарата Престариум® А должна составлять 2,5 мг. При этом необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем, в случае необходимости, доза препарата может быть увеличена. При необходимости прием диуретиков можно возобновить.
У пациентов пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2,5 мг в сутки. При необходимости через месяц после начала терапии дозу можно увеличить до 5 мг в сутки, а затем до максимальной дозы - 10 мг в сутки с учетом состояния функции почек (см. табл. 1).
Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью препаратом Престариум® А в комбинации с некалийсберегающими диуретиками и/или дигоксином и/или бета-адреноблокаторами, рекомендуется начинать под тщательным медицинским наблюдением, назначая препарат в начальной дозе 2,5 мг один раз в день, утром. Через две недели лечения доза препарата может быть повышена до 5 мг один раз в день при условии хорошей переносимости дозы 2,5 мг и удовлетворительного ответа на проводимую терапию.
У пациентов с высоким риском развития симптоматической артериальной гипотензии, например, со сниженным содержанием электролитов при наличии или без гипонатриемии, гиповолемии или приеме диуретиков, перед началом приема препарата Престариум® А, по возможности, перечисленные состояния должны быть скорректированы. Такие показатели как величина АД, функция почек и содержание калия в плазме крови должны контролироваться как перед началом, так и в процессе терапии.

У пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, терапию препаратом Престариум® А следует начинать с дозы 2,5 мг в течение первых двух недель, затем, повышая дозу до 5 мг в течение последующих двух недель до применения индапамида.
Терапию следует начинать в любое (от двух недель до нескольких лет) время после перенесенного инсульта.

У пациентов со стабильным течением ИБС терапию препаратом Престариум® А следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки.
Через 2 недели, при хорошей переносимости препарата и с учетом состояния функции почек, доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз в сутки.
Пожилым пациентам следует начинать терапию с дозы 2,5 мг 1 раз в сутки в течение одной недели, затем по 5 мг 1 раз в сутки в течение следующей недели. Затем, с учетом состояния функции почек, дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки (см. табл. 1). Увеличивать дозу препарата можно только при его хорошей переносимости в ранее рекомендованной дозе.
Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью дозу препарата следует подбирать с учетом клиренса креатинина (КК).

Таблица 1. Дозировка препарата Престариум® А при почечной недостаточности

* диализный клиренс периндоприлата - 70 мл/мин. Препарат следует принимать после проведения процедуры диализа.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Престариум® А не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов данной возрастной группы.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Профиль безопасности периндоприла согласуется с профилем безопасности ингибиторов АПФ.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые наблюдались при применении периндоприла, являются: головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, чрезмерное снижение АД, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса, диспепсия, тошнота, рвота, кожный зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения.
Частота побочных реакций, которые были отмечены в ходе клинических исследований и/или пострегистрационного применения периндоприла, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Классификация показателей частоты рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто*: эозинофилия.
Очень редко: снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. раздел «Особые указания»).
Метаболические нарушения
Нечасто*: гипогликемия (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см. раздел «Особые указания»), гипонатриемия.
Со стороны центральной нервной системы
Часто: парестезия, головная боль, головокружение, вертиго.
Нечасто: нарушения сна, лабильность настроения, сонливость*, обморок*.
Очень редко: спутанность сознания.
Со стороны органа зрения
Часто: нарушения зрения.
Со стороны органа слуха
Часто: шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы.
Нечасто*: васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Очень редко: нарушения сердечного ритма, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны дыхательной системы
Часто: кашель, одышка.
Нечасто: бронхоспазм.
Очень редко: эозинофильная пневмония, ринит.
Со стороны пищеварительной системы
Часто: запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея.
Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта.
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: гепатит (холестатический или цитолитический) (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки
Часто: кожный зуд, сыпь.
Нечасто: ангионевротический отек лица, губ, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани; крапивница (см. раздел «Особые указания»).
Очень редко: мультиформная эритема.
Нечасто*: фотосенсибилизация, пузырчатка, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: спазмы мышц.
Нечасто*: артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность.
Очень редко: острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и симптомы
Часто: астения.
Нечасто: боль в грудной клетке*, периферические отеки*, слабость*, лихорадка*, падения*.
Лабораторные показатели
Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина в сыворотке крови.
Нечасто*: повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.
* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.
Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях
В исследовании EUROPA проводилась регистрация только серьезных нежелательных явлений. Серьезные нежелательные явления были отмечены у 16 (0,3%) пациентов в группе периндоприла и у 12 (0,2%) пациентов в группе плацебо. В группе периндоприла у 6 пациентов было отмечено выраженное снижение АД, у 3 пациентов - ангионевротический отек, у 1 пациента внезапная остановка сердца. Частота отмены препарата из-за кашля, выраженного снижения АД или других случаев непереносимости была выше в группе периндоприла по сравнению с группой плацебо.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Данные о передозировке препарата ограничены.
Симптомы: выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель.
Лечение
Меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или приёму активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса.
При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует внутривенно ввести 0,9% раствор натрия хлорида. При необходимости можно ввести внутривенно раствор катехоламинов. Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма путем диализа. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Некоторые лекарственные препараты или препараты других фармакологических классов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Сочетание этих лекарственных препаратов повышает риск гиперкалиемии.
(см. раздел «Противопоказания»)
Алискирен
У пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышении частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
(см. раздел «Особые указания»)
Алискирен
У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшении функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.
Эстрамустин
Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией).
Сочетание периндоприла с вышеупомянутыми лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.
Особенности применения спиронолактона при сердечной недостаточности описаны далее по тексту.
Препараты лития
При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение, которое требует особой осторожности
Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь)
Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.
Баклофен
Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, дозировку гипотензивных препаратов.

У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
При артериальной гипертензии у пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ, (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.
При применении диуретиков в случае хронической сердечной недостаточности ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе, возможно после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения ингибиторов АПФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)
Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 32,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ:
При терапии сердечной недостаточности II - IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов, необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек.
Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.
НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут)
Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, и рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.
Одновременное применение, которое требует определенной осторожности
Гипотензивные препараты и вазодилататоры
Антигипертензивный эффект периндоприла может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными, сосудорасширяющими средствами, включая нитраты короткого и пролонгированного действия.
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин)
Совместное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.
Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии
Одновременное применение с ингибиторами АПФ может приводить к усилению антигипертензивного действия (см. раздел «Особые указания»).
Симпатомиметики
Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Препараты золота
При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию
При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом Престариум® А следует оценить преимущества и риск до продолжения терапии.
Артериальная гипотензия
Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Престариум® А.
Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить объем циркулирующей крови при помощи внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.
У некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и нормальным или сниженным АД Престариум® А может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При появлении симптомов выраженного снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием.
Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Престариум® А, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) начальную дозу препарата Престариум® А выбирают в зависимости от значения КК (см. раздел «Способ применения и дозы») и затем в зависимости от терапевтического эффекта. Для таких пациентов необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).
Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.
Лечение таких пациентов начинают под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и дальнейшим адекватным подбором доз. Следует временно прекратить лечение диуретиками и проводить регулярный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови на протяжении первых нескольких недель терапии.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении диуретических средств. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Престариум® А и/или диуретика.
Гемодиализ
У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®), были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Следует избегать назначения ингибиторов АПФ при использовании подобного типа мембран.
Трансплантация почки
Данные о применении препарата Престариум® А у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочное действие»). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе, подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочное действие»).
Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстрин сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее, данной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации.
Нарушение функции печени
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочное действие»), пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.
Нейтропения/агранулоцитоз /тромбоцитопения/анемия
На фоне приёма ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следуют применять Престариум® А у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Престариум® А таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).
Этнические различия
Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, Престариум® А менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы.
Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.
Кашель
На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать упорный сухой кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, которым предстоит хирургическое вмешательство с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении препаратов для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие. Прием препарата Престариум® А нужно прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК. Необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе, и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Престариум® А и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты с сахарным диабетом
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препараты лития
Одновременное применение препарата Престариум® А и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки
Не рекомендуется одновременное назначение препарата Престариум® А и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Двойная блокада РААС
Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРАII или алискиреном не рекомендуется.
Сочетание с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ

Влияние на способность управлять автотранспортом и выполнять работы, требующие высокой скорости психических и физических реакций
Престариум® А следует с осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.