Благовещенский собор Московского Кремля
Один из древнейших храмов Московского Кремля стоит на краю Соборной площади на бровке Боровицкого холма. Много веков...
Для цитирования:
Леонова М.В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №17. С. 886
Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время считается главенствующей. В кардиоваскулярном континууме АГ находится среди факторов риска, а главным патофизиологическим механизмом поражения сердечно-сосудистой системы является ангиотензин II (АТII). АТII является ключевым компонентом РААС - эффектором, который реализует вазоконстрикцию, задержку натрия, активацию симпатической нервной системы, клеточную пролиферацию и гипертрофию, развитие оксидативного стресса и процессов воспаления сосудистой стенки.
В настоящее время уже получили развитие и широкое клиническое применение два класса препаратов, блокирующих РААС, - ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII. Фармакологические и клинические эффекты этих классов имеют отличия. АПФ является пептидазой из группы цинк-металлопротеиназ, которая метаболизирует АТI, АТ1-7, брадикинин, субстанцию Р и многие другие пептиды . Механизм действия ингибиторов АПФ главным образом связан с предотвращением образования АТII, что способствует вазодилатации, натрийурезу и устраняет провоспалительный, пролиферативный и другие эффекты АТII. Кроме того, ингибиторы АПФ препятствуют деградации брадикинина и повышают его уровень. Брадикинин - мощный вазодилататор, он потенцирует натрийурез, а главное - обладает кардиопротективным (предотвращает гипертрофию, уменьшает ишемическое повреждение миокарда, улучшает коронарное кровоснабжение) и вазопротективным действием, улучшая эндотелиальную функцию. Вместе с тем, высокий уровень брадикинина - причина развития ангионевротического отека, что является одним из серьезных недостатков ингибиторов АПФ, которые значительно повышают уровень кининов.
Ингибиторам АПФ не всегда удается полностью блокировать образование АТII в тканях. В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ, прежде всего эндопептидазы, на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТII, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Решению этой проблемы способствовало открытие рецепторов АТII и первого класса препаратов, селективно блокирующих АТ1-рецепторы. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Клинические эффекты блокаторов рецепторов АТII опосредованы через устранение «вредных» эффектов АТII на уровне АТ1-рецепторов, что обеспечивает более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII и усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты. Блокаторы рецепторов АТII обладают специфичным действием на РААС, не вмешиваясь в кининовую систему. Отсутствие влияния на активность кининовой системы, с одной стороны, уменьшает выраженность нежелательных эффектов (кашель, ангионевротический отек), но, с другой, лишает блокаторы рецепторов АТII важного антиишемического и вазопротективного действия, что отличает их от ингибиторов АПФ. По этой причине показания к применению блокаторов рецепторов АТII в большинстве повторяют показания к назначению ингибиторов АПФ, делают их альтернативными препаратами.
Несмотря на внедрение блокаторов РААС в широкую практику лечения АГ, проблемы улучшения исходов и прогноза остаются. К ним относятся: возможность улучшения контроля АД в популяции, эффективность лечения резистентной АГ, возможности дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Поиск новых путей воздействия на РААС активно продолжается; изучаются другие тесно взаимодействующие системы и создаются препараты с множественным механизмом действия, такие как ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ) и НЭП, ингибиторы АПФ/НЭП/ЭПФ .
Ингибиторы вазопептидаз
К вазопептидазам кроме известного АПФ относятся еще 2 других цинк-металлопротеиназы - неприлизин (нейтральная эндопептидаза, НЭП) и эндотелин-превращающий фермент, которые также могут быть мишенями для фармакологического воздействия.
Неприлизин - фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации натрийуретического пептида, а также брадикинина.
Система натрийуретического пептида представлена тремя разными изоформами: предсердным натрий-уретическим пептидом (А-тип), мозговым натрийуретическим пептидом (В-тип), которые синтезируются в предсердии и миокарде, и эндотелиальным С-пептидом, которые по своим биологическим функциям являются эндогенными ингибиторами РААС и эндотелина-1 (табл. 1) . Кардиоваскулярные и ренальные эффекты натрийуретического пептида заключаются в снижении АД через влияние на сосудистый тонус и водноэлектролитный баланс, а также в антипролиферативном и антифибротическом действии на органы-мишени. По самым последним данным, система натрийуретического пептида участвует в метаболической регуляции: окислении липидов, образовании и дифференцировке адипоцитов, активации адипонектина, секреции инсулина и толерантности к углеводам, что может обеспечивать защиту от развития метаболического синдрома .
К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дизрегуляцией системы натрийуретического пептида. Так, при АГ наблюдается дефицит натрийуретического пептида, приводящий к солечувствительности и нарушению натрийуреза; при хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов системы натрийуретического пептида .
Поэтому для потенцирования системы натрийуретического пептида с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП. Ингибирование неприлизина приводит к потенцированию натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного натрийуретического пептида и в результате - к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. При длительном применении антигипертензивное действие ингибиторов неприлизина выражено слабо вследствие компенсаторной активации образования АТII и эндотелина-1 .
В этой связи сочетание эффектов ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия, что привело к созданию препаратов с двойным механизмом действия, объединенных названием - ингибиторы вазопептидаз (табл. 2, рис. 1) .
Известные ингибиторы вазопептидаз характеризуются разной степенью селективности к НЭП/АПФ: омапатрилат - 8,9:0,5; фазидоприлат - 5,1:9,8; сампатрилат - 8,0:1,2 . В результате ингибиторы вазопептидаз получили гораздо большие возможности в достижении гипотензивного эффекта вне зависимости от активности РААС и уровня задержки натрия и в органопротекции (регресс гипертрофии, альбуминурии, жесткости сосудов). Наиболее изученным в клинических исследованиях был омапатрилат, который показал более высокую гипотензивную эффективность в сравнении с ингибиторами АПФ, а у пациентов с ХСН приводил к увеличению фракции выброса и улучшению клинических исходов (исследования IMPRESS, OVERTURE), но без преимуществ перед ингибиторами АПФ .
Однако в крупных клинических исследованиях с применением омапатрилата была установлена более высокая частота развития ангионевротического отека в сравнении с ингибиторами АПФ. Известно, что частота развития ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ составляет от 0,1 до 0,5% в популяции, из них 20% случаев являются жизнеугрожающими, что связано с многократным повышением концентраций брадикинина и его метаболитов . Результаты крупного многоцентрового исследования OCTAVE (n=25 302), которое было специально спланировано для изучения частоты развития ангионевротического отека, показало, что частота развития этого побочного эффекта на фоне лечения омапатрилатом превышает таковую в группе эналаприла - 2,17% против 0,68% (относительный риск 3,4) . Это объяснялось усилением влияния на уровень кининов при синергичном ингибировании АПФ и НЭП, связанным с ингибированием аминопептидазы Р, участвующей в деградации брадикинина .
Новый двойной ингибитор вазопептидаз, блокирующий АПФ/НЭП, - илепатрил, который имеет более высокую аффинность к АПФ в сравнении с НЭП . При изучении фармакодинамических эффектов илепатрила по влиянию на активность РААС и натрийуретического пептида у здоровых добровольцев было установлено, что препарат дозозависимо (в дозах 5 и 25 мг) и значимо (более 88%) подавляет АПФ в плазме крови продолжительностью более 48 ч вне зависимости от солечувствительности. Одновременно препарат значимо повышал активность ренина плазмы в течение 48 ч и уменьшал уровень альдостерона . Эти результаты показали выраженное и более продолжительное подавление РААС в отличие от ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг, что объяснялось более значимым тканевым действием илепатрила на АПФ и большей аффинностью к АПФ, и сопоставимую степень блокады РААС в сравнении с комбинацией 150 мг ирбесартана + 10 мг рамиприла. В отличие от действия на РААС, эффект илепатрила на натрийуретический пептид проявлялся кратковременным увеличением уровня его экскреции в период 4-8 ч после приема дозы 25 мг, что свидетельствует о меньшей и слабой аффинности к НЭП и отличает его от омапатрилата. Причем по уровню экскреции электролитов дополнительного натрийуретического действия в сравнении с рамиприлом или ирбесартаном у препарата нет, как впрочем, и у других ингибиторов вазопептидаз. Максимальное гипотензивное действие развивается через 6-12 ч после приема препарата, и снижение среднего АД составляет 5±5 и 10±4 мм рт.ст. при низкой и высокой солечувствительности соответственно . По фармакокинетическим характеристикам илепатрил представляет собой пролекарство с активным метаболитом, который быстро образуется с достижением максимальной концентрации через 1-1,5 ч и медленно элиминирует. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Альтернативный путь к двойному подавлению РААС и НЭП представлен сочетанием блокады рецепторов АТII и НЭП (рис. 2) . Блокаторы рецепторов АТII не влияют на метаболизм кининов в отличие от ингибиторов АПФ, поэтому потенциально имеют меньший риск развития ангионевротических осложнений. В настоящее время проходит фазу III клинических исследований первый препарат - блокатор рецепторов АТII с эффектом ингибирования НЭП в соотношении 1:1 - LCZ696. Объединенная молекула препарата содержит валсартан и ингибитор НЭП (AHU377) в форме пролекарства . В крупном исследовании у больных с АГ (n=1328) препарат LCZ696 в дозах 200-400 мг показал преимущество в гипотензивном эффекте перед валсартаном в дозах 160-320 мг в виде дополнительного снижения АД на 5/3 и 6/3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект LCZ696 сопровождался более выраженным снижением пульсового АД: на 2,25 и 3,32 мм рт.ст. соответственно в дозах 200 и 400 мг, что в настоящее время рассматривается как положительный прогностический фактор по влиянию на жесткость сосудистой стенки и сердечно-сосудистые исходы. При этом изучение нейрогуморальных биомаркеров на фоне лечения LCZ696 показало увеличение уровня натрийуретического пептида при сопоставимой степени увеличения уровня ренина и альдостерона в сравнении с валсартаном. Переносимость у больных с АГ была хорошей, и случаев ангионевротического отека не было отмечено. В настоящее время завершено исследование PARAMOUMT у 685 пациентов с ХСН и ненарушенной ФВ . Результаты исследования показали, что LCZ696 быстрее и выраженнее снижает уровень NT-proBNP (первичная конечная точка - маркер повышения активности натрий-уретического пептида и неблагоприятного прогноза при ХСН) в сравнении с валсартаном, а также уменьшает размеры левого предсердия, что свидетельствует о регрессе его ремоделирования . Исследование у пациентов с ХСН и сниженной ФВ продолжается в настоящее время (исследование PARADIGM-HF).
Ингибиторы системы эндотелина
Система эндотелина играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и регионального кровотока. Среди трех известных изоформ эндотелин-1 является наиболее активным. Кроме известных вазоконстрикторных эффектов эндотелин стимулирует пролиферацию и синтез межклеточного матрикса, а также вследствие прямого воздействия на тонус почечных сосудов участвует в регуляции водно-электролитного гомеостаза. Эффекты эндотелина реализуются через взаимодействие со специфическими рецепторами А-типа и В-типа, функции которых взаимопротивоположны: через А-тип рецепторов происходит вазоконстрикция, а через В-тип - вазодилатация . В последние годы установлено, что рецепторы В-типа играют большую роль в клиренсе эндотелина-1, т.е. при блокаде этих рецепторов нарушается рецепторзависимый клиренс эндотелина-1 и увеличивается его концентрация . Кроме того, рецепторы В-типа участвуют в регуляции почечных эффектов эндотелина-1 и поддержании водно-электролитного гомеостаза, что имеет важное значение.
В настоящее время роль эндотелина доказана в развитии ряда заболеваний, в т.ч. АГ, ХСН, легочной гипертензии, хронических заболеваний почек; показана тесная связь между уровнем эндотелина и метаболическим синдромом, дисфункцией эндотелия и атерогенезом. С 1990-х гг. ведется поиск антагонистов рецепторов эндотелина, пригодных для клинического использования; уже известно 10 препаратов («сентаны») с разной степенью селективности к А/B-типу рецепторов . Первый неселективный антагонист рецепторов эндотелина - бозентан - в клиническом исследовании у больных с АГ показал гипотензивную эффективность, сопоставимую с таковой ингибитора АПФ эналаприла . Дальнейшие исследования эффективности применения антагонистов эндотелина при АГ показали их клиническую значимость в лечении резистентной АГ и при высоком сердечно-сосудистом риске. Эти данные были получены в двух крупных клинических исследованиях DORADO (n=379) и DORADO-АС (n=849), в которых пациентам с резистентной АГ добавлялся дарусентан к тройной комбинированной терапии . В исследовании DORADO у пациентов резистентная АГ сочеталась с хронической болезнью почек и протеинурией, в результате добавления дарусентана наблюдалось не только значительное снижение АД, но и уменьшение экскреции белка. Антипротеинурический эффект антагонистов рецепторов эндотелина был в последующем подтвержден в исследовании у пациентов с диабетической нефропатией при использовании авосентана . Однако в исследовании DORADO-АС преимуществ в дополнительном снижении АД перед препаратами сравнения и плацебо не было выявлено, что послужило поводом к прекращению дальнейших исследований. Кроме того, в 4 крупных исследованиях антагонистов эндотелина (бозентана, дарусентана, энрасентана) у пациентов с ХСН были получены противоречивые результаты, что объяснялось увеличением концентрации эндотелина-1 . Дальнейшее изучение антагонистов рецепторов эндотелина было приостановлено ввиду нежелательных эффектов, связанных с задержкой жидкости (периферические отеки, перегрузка объемом). Развитие этих эффектов связывают с воздействием антагонистов эндотелина на В-тип рецепторов, что изменило поиск препаратов, влияющих на систему эндотелина через другие пути; а антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время имеют только одно показание - лечение легочной гипертензии.
С учетом высокой значимости системы эндотелина в регуляции сосудистого тонуса ведется поиск другого механизма воздействия через вазопептидазу - ЭПФ, участвующий в образовании активного эндотелина-1 (рис. 3) . Блокирование ЭПФ и сочетание с ингибированием НЭП позволяют эффективно подавлять образование эндотелина-1 и потенцировать эффекты натрий-уретического пептида. Преимущества двойного механизма действия заключаются, с одной стороны, в предупреждении недостатков ингибиторов НЭП, связанных с возможной вазоконстрикцией, опосредованной активацией эндотелина, с другой, натрийуретическая активность ингибиторов НЭП позволяет компенсировать задержку жидкости, связанную с неселективной блокадой эндотелиновых рецепторов. Даглутрил является двойным ингибитором НЭП и ЭПФ, который находится во II фазе клинических исследований . В исследованиях показаны выраженные кардиопротективные эффекты препарата благодаря уменьшению ремоделирования сердца и сосудов, регрессу гипертрофии и фиброза.
Прямые ингибиторы ренина
Известно, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТII по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой самый первый этап каскада РААС; он вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек. Ренин через ангиотензиноген способствует образованию АТII, вазоконстрикции и секреции альдостерона, а также регулирует механизмы обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет достичь более полной блокады системы РААС. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; долгое время не удавалось получить пер-оральную форму ингибиторов ренина ввиду их низкой биодоступности в ЖКТ (менее 2%). Первый прямой ингибитор ренина, пригодный для перорального применения, - алискирен - был зарегистрирован в 2007 г. Алискирен имеет низкую биодоступность (2,6%), большой период полувыведения (24-40 ч), внепочечный путь элиминации . Фармакодинамика алискирена связана с 80% уменьшением уровня АТII. В клинических исследованиях у пациентов с АГ алискирен в дозах 150-300 мг/сут приводил к снижению САД на 8,7-13 и 14,1-15,8 мм рт.ст. соответственно и ДАД - на 7,8-10,3 и 10,3-12,3 мм рт.ст. . Гипотензивный эффект алискирена наблюдался в разных подгруппах пациентов, включая больных с метаболическим синдромом, ожирением; по выраженности он был сопоставим с эффектом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТII, а также отмечен аддитивный эффект в комбинации с валсартаном, гидрохлоротиазидом и амлодипином. В ряде клинических исследований были показаны органопротективные эффекты препарата: антипротеинурический эффект у пациентов с диабетической нефропатией (исследование AVOID, n=599) , регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с АГ (исследование ALLAY, n=465) . Так, в исследовании AVOID после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Кроме того, проводится серия клинических исследований алискирена при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний с оценкой влияния на прогноз больных: исследования ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пациентов с ХСН, исследование ALTITUDE у пациентов с сахарным диабетом и высоким сердечно-сосудистым риском, исследование ASPIRE у пациентов с постинфарктным ремоделированием.
Заключение
Для решения проблем предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний продолжается создание новых лекарственных препаратов со сложным множественным механизмом действия, позволяющих обеспечивать более полную блокаду РААС через каскад механизмов гемодинамической и нейрогуморальной регуляции. Потенциальные эффекты таких препаратов позволяют не только обеспечивать дополнительный гипотензивный эффект, но и достигать контроля уровня АД у пациентов высокого риска, включая резистентную форму АГ. Лекарственные препараты с множественным механизмом действия демонстрируют преимущества в более выраженном органопротективном действии, что позволит предупреждать дальнейшее поражение сердечно-сосудистой системы. Изучение преимуществ новых препаратов, блокирующих РААС, требует дальнейших исследований и оценки их влияния на прогноз больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Литература
1. Campbell D.J. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidase inhibitors: a new therapeutic concept in cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension:the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the vasopeptidase inhibitor AVE7688 in humans // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Bloodpressure reduction with LCZ696, a novel dualacting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Role of endothelin-1 in clinical hypertension: 20 years on // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of a darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endothelinconverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in a blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by theorally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin and cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (for the ALLAY Investigators). Suppression of aldosterone mediates regression of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.
Который образуется в особых клетках юкстагломерулярного аппарата почки (ЮГА). Секрецию ренина стимулируют уменьшение объёма циркулирующей крови, снижение кровяного давления, b 2 -агонисты, простагландины Е 2 , I 2 , ионы калия. Повышение активности ренина в крови вызывает образование ангиотензина I - это пептид из 10 аминокислот, который отщепляется от ангиотензиногена. Ангиотензин I при действии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и в плазме крови переходит в ангиотензи II.
Он вызывает синтез в клубочковой зоне коры надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон поступает в кровь, переносится к почке и действует через свои рецепторы на дистальные канальцы мозгового вещества почки. Суммарный биологический эффект альдостерона - задержка NaCl, воды. В результате восстанавливается объём жидкости, циркулирующей в кровеносной системе, в том числе увеличивается почечный кровоток. Это замыкает отрицательную обратную связь и синтез ренина прекращается. Помимо этого, альдостерон вызывает потерю с мочой Mg 2+ , K + , H + .В норме эта система поддерживает артериальное давление (рис.25).
Рис. 25. Ренин-ангиотензин-альдостеровая система
Избыток альдостерона - альдостеронизм , бывает первичным и вторичным. Первичный альдостеронизм может быть вызван гипертрофией клубочковой зоны надпочечников, эндокринной эпатологией, опухолью (альдостеронома). Вторичный альдостеронизм наблюдается при заболеваниях печени, (альдостерон не обезвреживается и не выводится), или при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в результате которых ухудшается кровоснабжение почки.
Результат одинаковый - гипертензия, а при хроническом процессе альдостерон вызывает пролиферацию, гипертрофию и фиброз сосудов и миокарда (ремоделирование), что ведет к хронической сердечной недостаточности. Если она связана с избытком альдостерона, назначают блокаторы рецепторов альдостерона. Например, спиронолактон, эплеренон это калийсберегающие диуретики, они способствуют выведению натрия и воды.
Гипоальдостеронизм - недостаток альдостерона, возникает при некоторых заболеваниях. Причинами первичного гипоальдостеронизма могут быть туберкулез , аутоиммунное воспаление надпочечников, метастазы опухолей, резкая отмена стероидов. Как правило, это недостаточность всей коры надпочечников. Острая недостаточность может быть вызвана некрозом клубочковой зоны, кровоизлиянием или острой инфекцией. У детей может наблюдаться молниеносная форма при многих инфекционных заболеваниях (грипп, менингит), когда ребёнок может умереть за одни сутки.
При недостаточности клубочковой зоны снижается реабсорбция натрия, воды, падает объём циркулирующей плазмы; увеличивается реабсорбция К + , Н + . В результате резко снижается АД, нарушается электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие, состояние опасно для жизни. Лечение: внутривенное введение солевых растворов и агонисты альдостерона (флудрокортизон).
Ключевое звено в РААС - это ангиотензин II, который:
Действует на клубочковую зону и увеличивает секрецию альдостерона;
Действует на почку и вызывает задержку Na + , Cl - и воды;
Действует на симпатические нейроны и вызывает освобождение норадреналина, мощного вазоконстриктора;
Вызывает вазоконстрикцию - суживает сосуды (в десятки раз активнее норадреналина);
Стимулирует солевой аппетит и жажду.
Таким образом, эта система приводит АД к норме при его снижении. Избыток ангиотензина II влияет на сердце, так же как и избыток КА и тромбоксанов, вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, способствует гипертонии и хронической сердечной недостаточности.
При повышении АД начинают работать в основном три гормона: НУП (натрийуретические пептиды), дофамин, адреномедуллин. Их эффекты противоположны эффектам альдостерона и АТ II. НУП вызывают экскрецию Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов и снижают образование ренина.
Адреномедуллин действует так же, как НУП: это экскреция Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатация. Дофамин синтезируется проксимальными канальцами почек, действует как паракринный гормон. Его эффекты: экскреция Na + и Н 2 О. Дофамин снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина II и альдостерона, вызывает вазодилатацию и увеличение почечного кровотока. В совокупности эти эффекты приводят к снижению АД.
Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это контролируется нервной и гуморальной системой. Гипертоническая болезнь в процессе хронизации и стабилизации связана с поздними (ядерными) эффектами гормонов. При этом возникают ремоделирование сосудов, их гипертрофия и пролиферация, фиброз сосудов и миокарда.
В настоящее время эффективными гипотензивными лекарствами являются ингибиторы вазопептидаз АПФ и нейтральной эндопептидазы. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении брадикинина, НУП, адреномедуллина. Все три пептида являются вазодилататорами, снижают АД. Например, ингибиторы АПФ (периндо-, эналоприл) снижают АД, уменьшая образование АТ II и задерживая распад брадикинина.
Открыты ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат), являющиеся одновременно ингибиторами АПФ и нейтральной эндопептидазы. Они не только снижают образование АТ II, но и предотвращают распад гормонов, снижающих АД - адреномедуллина, НУП, брадикинина. Ингибиторы АПФ не полностью выключают РААС. Более полного выключения этой системы можно достигнуть блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, эпросартан).
Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.
Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой . В конечном итоге образуется альдостерон.
Активируют :
Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой.
При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na + , вслед за натрием движется вода . В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.
Цитозольный.
Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:
Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.
Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков.
проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)
Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич
Кудинов Владимир Иванович
Кудинов Владимир Иванович , Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории
Джериева Ирина Саркисовна
Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог
Т. А. КОЧЕН, М. У. РОИ
(Т . A. KOTCHEN, М . W. ROY)
В 1898 г. Tigerstedt и соавт. указали, что почки выделяют прессорное вещество, получившее впоследствии название «ренин». Было установлено, что это же вещество через образование ангиотензина стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками. Появление методов биологического, позднее - радиоиммунологического определения активности ренина во многом способствовало выяснению роли ренина и альдостерона в регуляции артериального давления как в норме, так и при гипертензии. Кроме того, поскольку ренин продуцируется в афферентных артериолах почек, широко изучалось влияние- ренина и ангиотензина на скорость клубочковой фильтрации в норме и при ее снижении в условиях почечной патологии. В данной главе излагаются современные сведения о регуляции секреции ренина, взаимодействии ренина, с его субстратом, в результате чего образуется ангиотензин, и роли ренин-ангиотензиновой системы в регуляции артериального давления и СКФ.
Ренин образуется в той части афферентных артериол почек, которая прилежит к начальному сегменту дистальных извитых канальцев - плотному пятну. Юкстагломерулярный аппарат включает ренинпродуцирующий сегмент афферентной артериолы и плотное пятно. Рениноподобные ферменты - изоренины - образуются и в ряде других тканей, например: в беременной матке, головном мозге, корковом слое надпочечников, стенках крупных артерий и вен и в подчелюстных железах. Однако доказательства идентичности этих ферментов почечному ренину часто отсутствуют и нет данных, которые свидетельствовали бы об участии изоренинов в регуляции артериального давления. После двусторонней нефрэктомии уровень ренина в плазме резко снижается или даже становится неопределимым.
Секреция ренина почкой контролируется по меньшей мере двумя независимыми структурами: почечным барорецептором и плотным пятном. При увеличении давления в афферентной артериоле или напряжения ее стенок секреция ренина тормозится, тогда как при пониженном напряжении стенок артериолы она возрастает. Наиболее убедительные доказательства существования барорецепторного механизма были получены с помощью такой экспериментальной модели, в которой не происходит клубочковой фильтрации и, следовательно, отсутствует ток жидкости в канальцах. Лишенная фильтрационной функции почка сохраняет способность секретировать ренин в ответ на кровопускание и сужение аорты (выше отхождения почечных артерий). Инфузия в почечную артерию папаверина, который расширяет почечные артериолы, блокирует реакцию ренина в денервированной и нефильтрующей почке на кровопускание и сужение полых вен в грудной полости. Это свидетельствует о реакции сосудистых рецепторов именно на изменение напряжения стенок артериол.
Секреция ренина зависит и от состава жидкости в канальцах на уровне плотного пятна; инфузия в почечную артерию хлорида натрия и хлорида калия угнетает секрецию ренина в условиях сохранения почкой фильтрационной функции. Увеличение объема фильтруемой жидкости с помощью хлористого натрия сильнее тормозит секрецию ренина, чем такое же увеличение объема с помощью декстрана, что объясняется, по-видимому, влиянием хлорида натрия на плотное пятно. Предполагается, что снижение активности ренина плазмы (АРП) при введении натрия зависит от одновременного присутствия хлорида. При введении с другими анионами натрий не снижает АРП. АРП снижается и при введении хлорида калия, холинхлорида, лизинхлорида и НСl, но не бикарбоната калия, глутамата лизина или H 2 SO 4 . Главным сигналом служит, по-видимому, именно транспорт хлорида натрия через стенку канальца, а не его поступление в фильтрат; секреция ренина находится в обратной зависимости от транспорта хлорида в толстой части восходящего колена петли Генле. Секреция ренина тормозится не только хлоридом натрия, но и его бромидом, транспорт которого в большей степени, чем других галогенов, напоминает транспорт хлорида. Транспорт бромида конкурентно угнетает перенос хлорида через стенку толстой части восходящего колена петли Генле, и бромид может активно реабсорбироваться в условиях низкого клиренса хлорида. В свете данных об активном транспорте хлорида в восходящем колене петли Генле эти результаты можно трактовать в поддержку гипотезы, согласно которой секреция ренина тормозится активным транспортом хлорида в области плотного пятна. Торможение секреции ренина бромидом натрия может отражать неспособность рецептора, локализующегося в области плотного пятна, отличать бромид от хлорида. С этой гипотезой согласуются и прямые данные опытов с микропункцией, в которых снижение АРП при инфузии NaCl сопровождалось повышением реабсорбции хлорида в петле Генле. Как снижение уровня калия, так и диуретики, действующие на уровне петли Генле, могут стимулировать секрецию ренина за счет торможения транспорта хлорида в толстой части восходящего колена этой петли.
Исходя из результатов ряда исследований с ретроградной микроперфузией и определением содержания ренина в юкстагломерулярном аппарате одиночного нефрона, Thurau также заключил, что транспорт хлорида через плотное пятно служит Основным сигналом для «активации» ренина. В очевидном противоречии с наблюдениями in vivo Thurau нашел, что ренин ЮГА одиночного нефрона «активируется» не снижением, а увеличением транспорта хлорида натрия. Однако активация ренина в ЮГА одиночного нефрона может и не отражать изменений секреции ренина целой почкой. Действительно, Thurau считает, что повышение активности ренина в ЮГА отражает активацию преформированного ренина, а не усиление его секреции. С другой стороны, можно предположить, что увеличение содержания ренина в ЮГА отражает острое торможение секреции.этого вещества.
Секреция ренина модулируется ЦНС главным образом через симпатическую нервную систему. В юкстагломерулярном аппарате присутствуют нервные терминали, и секреция ренина возрастает при электрической стимуляции почечных нервов, инфузии катехоламинов и повышении активности симпатической нервной системы с помощью ряда приемов (например, индукция гипогликемии, стимуляция сердечно-легочных механорецепторов, окклюзия сонных артерий, не вызывающее гипотензии кровопускание, шейная ваготомия или охлаждение блуждающего нерва). Исходя в основном из результатов опытов с применением адренергических антагонистов и агонистов, можно заключить, что нервные влияния на секрецию ренина опосредуются β-адренергическими рецепторами (конкретнее β 1 -рецепторами) и что β-адренергическая стимуляция секреции ренина может осуществляться через активацию аденилатциклазы и накопление циклического аденозинмонофосфата. Данные, полученные на почечных срезах in vitro и в исследованиях на изолированных перфузируемых почках, указывают на то, что активация α-адренорецепторов почек тормозит секрецию ренина. Однако результаты изучения роли α-адренорецепторов в регуляции секреции ренина in vivo противоречивы. Помимо почечных аденорецепторов, в регуляции секреции, ренина принимают участие предсередные и сердечно-легочные рецепторы растяжения; афферентные сигналы от этих рецепторов проходят через блуждающий нерв, а эфферентные - через симпатические нервы почек. У здорового человека погружение в воду или «подъем» в барокамере подавляет секрецию ренина, возможно, вследствие увеличения центрального объема крови. Подобно секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), существует суточная периодичность и секреции ренина, свидетельствующая о наличии влияний каких-то пока не идентифицированных факторов центральной нервной системы.
Простагландины также модулируют секрецию ренина. Арахидоновая кислота, ПГЕ 2 , 13,14-дигидро-ПГЕ 2 (метаболит ПГЕ 2) и простациклин стимулируют продукцию ренина срезами коркового вещества почек in vitro, а также фильтрующей и нефильтрующей почками in vivo. Зависимость простагландиновой стимуляции секреции ренина от образования цАМФ остается неясной. Индометацин и другие ингибиторы синтетазы простагландинов ослабляют базальную секрецию ренина и ее реакции на низкое содержание натрия в диете, диуретики, гидралазин, ортостатическое положение, кровопускание и сужение аорты. Данные об угнетении индометацином реакции ренина на инфузию катехоламинов противоречивы. Торможение синтеза простагландинов сокращает прирост АРП, наблюдаемый у собак и при снижении уровня калия в организме, а также у больных с синдромом Бартера. Уменьшение секреции ренина под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов не зависит от задержки натрия и наблюдается даже в почке, лишенной фильтрационной функции. Подавление реакций ренина в условиях торможения синтеза простагландинов на все эти разнообразные стимулы согласуется с предположением, согласно которому стимуляция секреции ренина через почечный барорецептор, плотное пятно и, возможно, симпатическую нервную систему опосредуется простагландинами. Что касается взаимодействия простагландинов с механизмом регуляции секреции ренина через плотное пятно, то, как недавно было показано, ПГЕ 2 угнетает активный транспорт хлорида через толстую часть восходящего колена петли Генле в мозговом веществе почки. Не исключено, что стимулирующее действие ПГЕ 2 на секрецию ренина связано с этим эффектом.
Хотя имеется и ряд отрицательных данных, но в экспериментах большинства исследователей повышенная внеклеточная концентрация кальция угнетала секрецию ренина как in vitro, так и in vivo и ослабляла стимулирующее действие на нее катехоламинов. Это резко отличает клетки ЮГА от других секреторных клеток, в которых кальций стимулирует продукцию гормонов. Однако, хотя высокие внеклеточные концентрации кальция и тормозят высвобождение ренина, минимальные уровни этого иона могут быть необходимыми для его секреции. Длительный дефицит кальция предотвращает усиление секреции ренина под действием катехоламинов и сниженного перфузионного давления.
In vivo кальциевое торможение секреции ренина не зависит от тока жидкости в канальцах. Кальций способен непосредственно влиять на юкстагломерулярные клетки, и изменения его внутриклеточной концентрации могут опосредовать действие разнообразных стимулов секреции ренина. Предполагается, что деполяризация мембраны юкстагломерулярной клетки создает возможность проникновения в нее кальция с последующим торможением секреции ренина, тогда как гиперполяризация мембраны снижает внутриклеточный уровень кальция и стимулирует секрецию ренина. Калий, например, деполяризует юкстагломерулярные клетки и тормозит выделение ренина. Такое торможение проявляется только в содержащей кальций среде. Кальциевые ионофоры также ослабляют секрецию ренина, что обусловлено, вероятно, увеличением внутриклеточной концентрации иона. Под влиянием β-адренергической стимуляции происходит гиперполяризация юкстагломерулярных клеток, приводящая к оттоку кальция и повышению секреции ренина. Хотя гипотеза, связывающая изменения секреции ренина с транспортом кальция в юкстагломерулярные клетки, и привлекательна, ее трудно проверить ввиду методических сложностей определения уровня внутриклеточного кальция и оценки его транспорта в соответствующие клетки.
Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокируют зависимые от электрического заряда кальциевые каналы (медленные каналы), и острое введение этих веществ препятствует тормозящему действию калиевой деполяризации на секрецию ренина. Эти вещества, однако, не препятствуют снижению секреции ренина, вызываемому антидиуретическим гормоном или ангиотензином II, хотя и тот и другой проявляют свое действие только в среде, содержащей кальций. Такие данные указывают на существование как зависимых, так и независимых от заряда путей проникновения кальция в юкстагломерулярные клетки, причем кальций, поступивший любым из этих путей, обусловливает торможение секреции ренина.
Хотя непосредственное действие кальция на юкстагломерулярные клетки заключается в ослаблении секреции ренина, ряд системных реакций, возникающих при введении кальция, теоретически мог бы сопровождаться стимуляцией этого процесса. К таким реакциям относятся: 1) сужение почечных сосудов; 2) торможение поглощения хлорида в петле Генле; 3) повышенное выделение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окончаний почечных нервов. Следовательно, реакции ренина in vivo на кальций или фармакологические вещества, влияющие на его транспорт, могут зависеть от выраженности системны эффектов этого иона, которые должны были бы маскировать его непосредственное тормозящее действие на юкстагломерулярные клетки. Отмечалось, кроме того, что влияние кальция на секрецию ренина может зависеть от анионов, поступающих вместе с этим катионом. Хлорид кальция тормозит секрецию ренина в большей степени, чем глюконат кальция. Не исключено, что в дополнение к прямому ингибиторному влиянию на юкстагломерулярный аппарат экспериментальные воздействия, увеличивающие поступление хлорида к плотному пятну, еще больше подавляют секрецию ренина.
Секреция ренина зависит и от многих других веществ. Ангиотензин II угнетает этот процесс за счет непосредственного влияния на юкстагломерулярный аппарат. Аналогичное действие оказывает и внутривенная инфузия соматостатина, а также инфузия АДГ в почечную артерию.
Молекулярная масса содержащегося в крови активного ренина - 42000 дальтон. Метаболизм ренина происходит в основном в печени, и период полужизни активного ренина в крови у человека составляет примерно 10-20 мин, хотя некоторые авторы считают, что он достигает 165 мин. При ряде состояний (например, нефротический синдром или алкогольное поражение печени) повышение АРП может определяться изменением печеночного метаболизма ренина, но при реноваскулярной гипертензии это не играет существенной роли.
В плазме крови, почке, головном мозге и подчелюстных железах идентифицированы различные формы ренина. Его ферментативная активность возрастает как при подкислении плазмы, так и при длительном ее хранении при -4°С. Активируемый кислотой ренин присутствует и в плазме людей, лишенных почек. Кислотную активацию считают следствием превращения ренина, обладающего более высокой мол. массой, в меньший по размерам, но более активный фермент, хотя подкисление может повышать активность ренина и без уменьшения его мол. массы. Трипсин, пепсин, калликреин мочи, гландулярный калликреин, фактор Хагемана, плазмин, катепсин D, фактор роста нервов (аргининовая эфиропептидаза) и яд гремучей змеи (фермент, активирующий сериновые протеиназы) также увеличивают активность ренина плазмы. Некоторые фармакологически нейтральные ингибиторы протеаз блокируют стимулирующее действие замораживания и (частично) кислоты на активность ренина. В самой плазме также присутствуют ингибиторы протеиназ, ограничивающие влияние протеолитических ферментов на ренин. Отсюда следует, что крио- и кислотная активация могут сводиться к уменьшению концентрации ингибиторов нейтральной сериновой протеазы, обычно присутствующей в плазме, а после восстановления ее щелочного pH может высвободиться протеаза (например, фактор Хагемана, калликреин), превращающая неактивный ренин в активный. Фактор Хагемана в отсутствие ингибитора (после действия кислоты) способен активировать проренин опосредованно через стимуляцию превращения прекалликреина в калликреин, который в свою очередь превращает проренин в активный ренин. Подкисление может активировать и кислую протеазу, превращающую неактивный ренин в активный.
Ферментативная активность высокоочищенного ренина свиньи и человека не возрастает после добавления кислоты. Ингибиторы ренина обнаружены также в плазме и почечных экстрактах, и некоторые авторы считают, что активация ренина при подкислении или воздействии холода обусловливается (по крайней мере частично) денатурацией этих ингибиторов. Считается также, что высокомолекулярный неактивный ренин обратимо связан с другим белком, причем в кислой среде эта связь распадается.
Несмотря на тщательное изучение неактивного ренина in vitro, его физиологическое значение in vivo остается неизвестным. Имеется немного данных о возможной активации ренина in vivo и ее интенсивности. Концентрация проренина в плазме варьирует, у здоровых лиц на его долю может приходиться более 90-95% общего содержания ренина в плазме. Как правило, как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и при гипертензии или изменении натриевого баланса между концентрациями проренина и активного ренина наблюдается корреляция. У больных диабетом эта связь может нарушаться. В плазме и почках у больных диабетом и у животных с экспериментальным диабетом отмечаются относительно высокие концентрации неактивного ренина (или проренина) и низкие концентрации активного ренина. В плазме больных с недостаточностью факторов свертывания крови (XII, VII, V и особенно X) также присутствуют небольшие количества активного ренина, что позволяет предполагать нарушения превращения неактивного ренина в активный.
Находясь в крови, активный ренин расщепляет лейцин-лейциновую связь в молекуле своего субстрата α 2 -глобулина, синтезируемого в печени, и превращает его в декапептид ангиотензин I. Км этой реакции составляет примерно 1200 нг/мл, и при концентрации субстрата около 800-1800 нг/мл (у здоровых людей) скорость продукции ангиотензина зависит как от уровня субстрата, так и от концентрации фермента. На основании определений ферментативной активности ренина некоторые исследователи считают, что в плазме присутствуют ингибиторы ренина, причем отдельные ингибирующие ренин соединения идентифицированы (например, фосфолипиды, нейтральные липиды и ненасыщенные жирные кислоты, синтетические полиненасыщенные аналоги липофосфатидилэтаноламина и синтетические аналоги природного субстрата ренина). В плазме больных с гипертензией или почечной недостаточностью обнаружена повышенная ферментативная активность ренина; предполагают, что это связано с дефицитом ингибиторов ренина, в норме присутствующих в крови. Сообщалось и о присутствии активирующего ренин фактора в плазме больных с гипертензией. Появление фармакологических средств, угнетающих активность ренин-ангиотензиновой системы, повысило интерес к синтезу ингибиторов ренина.
Молекулярная масса субстрата ренина у человека составляет 66 000-110 000 дальтон. Его концентрация в плазме возрастает при введении глюкокортикоидов, эстрогенов, ангиотензина II, при двусторонней нефрэктомии и гипоксии. У больных с заболеваниями печени и надпочечниковой недостаточностью концентрации субстрата в плазме снижены. В плазме могут присутствовать различные субстраты ренина, обладающие разным сродством к ферменту. Введение эстрогенов, например, может стимулировать продукцию высокомолекулярного субстрата с повышенным сродством к ренину. Однако относительно физиологического значения сдвигов в концентрации субстрата ренина известно мало. Хотя эстрогены и стимулируют синтез субстрата, все же нет убедительных доказательств роли этого процесса в генезе вызываемой эстрогенами гипертензии.
МЕТАБОЛИЗМ АНГИОТЕНЗИНА
Ангиотензйнпревращающий фермент отщепляет гистидиллейцин от СООН-концевого участка молекулы ангиотензина I, превращая его в октапептид ангиотензин II. Активность превращающего фермента зависит от присутствия хлорида и двухвалентных катионов. Примерно 20-40% этого фермента поступает из легких за один пассаж крови через них. Превращающий фермент найден также в плазме и эндотелии сосудов другой локализации, включая почки. Очищенный фермент из легких человека имеет мол. массу приблизительно 200 000 дальтон. При дефиците натрия, гипоксии, а также у больных с хроническими обструктивными поражениями легких активность превращающего фермента может падать. У больных с саркоидозом уровень этого фермента возрастает. Однако он широко распространен в крови и тканях и обладает очень высокой способностью превращать ангиотензин I в ангиотензин II. Кроме того, считается, что стадия превращения не ограничивает скорость продукции ангиотензина II. Поэтому изменение активности превращающего фермента не должно иметь физиологического значения. Ангиотензинпревращающий фермент одновременно инактивирует сосудорасширяющее вещество брадикинин. Таким образом, один и тот же фермент способствует образованию прессорного вещества ангиотензина II и инактивирует депрессорные кинины.
Ангиотензин II элиминируется из крови путем ферментативного гидролиза. Ангиотензиназы (пептидазы, или протеолитические ферменты) присутствуют как в плазме, так и в тканях. Первым продуктом действия аминопептидазы на ангиотензин II является ангиотензин III (дез-асп-ангиотензин II) - СООН-концевой гектапептид ангиотензина И, обладающий значительной биологической активностью. Аминопептидазы превращают также ангиотензин I в нонапептид дез-асп-ангиотензин I; однако прессорная и стероидогенная активности этого вещества зависят от его превращения в ангиотензин III. Подобно превращающему ферменту, ангиотензиназы столь широко распространены в организме, что изменение их активности не должно сказываться видимым образом на общей активности системы ренин - ангиотензин - альдостерон.
Физиологические эффекты самого ренина неизвестны. Все они связаны с образованием ангиотензина. Физиологические реакции на ангиотензин могут определяться как чувствительностью его органов-мишеней, так и его концентрацией в плазме, причем вариабельность реакций относят на счет изменений числа и (или) сродства ангиотензиновых рецепторов. Надпочечниковые и сосудистые рецепторы ангиотензина неодинаковы. Рецепторы ангиотензина найдены также в изолированных почечных клубочках, причем реактивность клубочковых рецепторов отличается от таковой рецепторов почечных сосудов.
Как ангиотензин II, так и ангиотензин III стимулируют биосинтез альдостерона в клубочковой зоне коркового слоя надпочечников, причем по своему стероидогенному эффекту ангиотензин III, по крайней мере, не уступает ангиотензину II. С другой стороны, прессорная активность ангиотензина III составляет лишь 30-50% таковой ангиотензина II. Последний является сильным вазоконстриктором, и его инфузия приводит к повышению артериального давления как за счет непосредственного влияния на гладкие мышцы сосудов, так и вследствие опосредованного влияния через ЦНС и периферическую симпатическую нервную систему. Ангиотензин II в тех дозах, которые при системной инфузии не изменяют артериального давления, при инфузии в позвоночную артерию приводит к его повышению. Чувствительными к ангиотензину являются area postrema и, вероятно, область, располагающаяся в стволе мозга несколько выше. Ангиотензин II стимулирует и высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и окончаний симпатических нервов. У экспериментальных животных хроническая системная внутриартериальная инфузия субпрессорных количеств ангиотензина II приводит к повышению артериального давления и задержке натрия независимо от изменений секреции альдостерона. Отсюда следует, что в механизме гипертензивного эффекта ангиотензина может играть роль и его прямое влияние на почки, сопровождающееся задержкой натрия. При инфузии в больших дозах ангиотензин оказывает натрийурическое действие.
Активность ренин-ангиотензиновой системы может быть нарушена во многих звеньях, и исследования с применением фармакологических ингибиторов позволили получить данные, указывающие на роль этой системы в регуляции кровообращения в норме и при ряде заболеваний, сопровождающихся гипертензией. Антагонисты β-адренорецепторов тормозят секрецию ренина. Из яда змеи Bothrops jararca и других змей экстрагированы пептиды, ингибирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Некоторые пептиды, присутствующие в змеином яде, были синтезированы. К ним относится, в частности, SQ20881 (тепротид). Получено также активное при пероральном применении вещество SQ14225 (каптоприл), являющееся ингибитором превращающего фермента. Синтезированы и аналоги ангиотензина II, конкурирующие с ним за связывание периферическими рецепторами. Наиболее широко применяемым антагонистом ангиотензина II такого рода является capкозин-1,валин-5,аланин-8-ангиотензин (саралазин).
Трудность интерпретации результатов, получаемых при использовании этих фармакологических средств, связана с тем, что гемодинамические реакции, возникающие после их введения, могут и не быть специфическим следствием угнетения ренин-агиотензиновой системы. Гипотензивная реакция на β-адренергические антагонисты связана не только с торможением секреции ренина, но и с их влиянием на центральную нервную систему, а также с уменьшением минутного объема сердца, Кининаза II - фермент, который разрушает обладающий сосудорасширяющим действием брадикинин, идентична ангиотензин I-превращающему ферменту, поэтому антигипертензивный эффект ингибиторов последнего может обусловливаться и накоплением брадикинина с усилением его влияния. В условиях повышения концентрации ангиотензина II в крови сарализин действует как его антагонист, однако сам по себе саралазин является слабым агонистом ангиотензина. Вследствие этого реакция артериального давления на инфузию саралазина может и не давать полного представления о значении ренин-ангиотензиновой системы в поддержании гипертензии.
Тем не менее применение такого рода средств позволило выяснить роль ангиотензина в регуляции артериального давления и функции почек в норме. У людей без гипертензии или у экспериментальных животных, потребляющих с пищей нормальное количество натрия, эти вещества практически не влияют на артериальное давление (независимо от положения тела). На фоне же дефицита натрия они снижают давление в умеренной степени, причем вертикальная поза потенциирует гипотензивную реакцию. Это свидетельствует о роли ангиотензина в поддержании артериального давления в ортостазе при дефиците натрия.
Подобно давлению в отсутствие гипертензии, у человека и животных, получающих диету с высоким содержанием натрия, сосуды почек также относительно рефрактерны к фармакологической блокаде.отдельных звеньев ренин-ангиотензиновой системы. Больше того, в отсутствие гиперренинемии са- ралазин может даже повышать сосудистое сопротивление в почках, что обусловлено, по-видимому, его агонистическим эффектом или активацией симпатической нервной системы. Однако в условиях ограничения натрия как саралазин, так и ингибиторы превращающего фермента вызывают зависимое от дозы увеличение почечного кровотока. Прирост последнего в ответ на Угнетение превращающего фермента с помощью SQ20881 при гипертензии может быть более выраженным, чем при нормальном артериальном давлении.
В механизме обратной связи между клубочковыми и канальцевыми процессами в почке важная роль принадлежит транспорту хлорида на уровне плотного пятна. Это было установлено в исследованиях с перфузией одиночного нефрона, в которых повышенное поступление растворов (в частности, хлорида) в область плотного пятна вызывало снижение СКФ в нефроне, уменьшая объем фильтруемой фракции и ее поступление в соответствующую область канальца и тем самым замыкая петлю обратной связи. Относительно роли ренина в этом процессе существуют противоречия. Данные о торможении хлоридом секреции ренина, а также результаты опытов с микропункцией, показавшие, что хлорид играет основную роль в механизме клубочково-канальцевой обратной связи, свидетельствуют о возможной связи этих явлений.
Thurau и соавт. придерживаются гипотезы, согласно которой ренин действует как внутрипочечный гормон-регулятор СКФ. Авторы считают, что повышенный уровень хлорида натрия в области плотного пятна «активирует» ренин, присутствующий в юкстагломерудярном аппарате, приводя к внутрипочечному образованию ангиотензина II с последующей констрикцией афферентных артериол. Однако, как показано другими исследователями, эффект хлорида натрия в области плотного пятна заключается в торможении, а не в стимуляции секреции ренина. Если это так и если ренин-ангиотензиновая система действительно участвует в регуляции СКФ, замыкая, петлю обратной связи, то основное влияние ангиотензина II должно быть направленным на эфферентные, а не афферентные артериолы. Недавние исследования подтверждают такую возможность. Таким образом, предполагаемая последовательность событий может иметь следующий вид: повышение; содержания хлорида натрия в области плотного пятна обусловливает снижение продукции ренина и соответственно уровня, внутрипочечного ангиотензина II, в результате чего расширяются эфферентные артериолы почек и уменьшается СКФ.
Ряд наблюдений свидетельствует о том, что ауторегуляция, вообще осуществляется независимо от тока жидкости в области плотного пятна и ренин-ангиотензиновой системы.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕНИНА
Активность ренина плазмы определяют по скорости образования ангиотензина при инкубации in vitro. Оптимум pH для ренина человека 5,5. Инкубацию плазмы можно проводить в кислой среде для повышения чувствительности определений или при pH 7,4, что более физиологично. В большинстве лабораторий образуемый ангиотензин II в настоящее- время определяют радиоиммунологическим, а не биологическим методом. Для подавления активности ангиотензиназ и превращающего фермента в инкубационную среду in vitro добавляют соответствующие ингибиторы. Поскольку скорость. образования ангиотензина зависит не только от концентрации фермента, но и от уровня субстрата ренина, к плазме до инкубации можно добавить избыток экзогенного субстрата, чтобы создать условия кинетики нулевого порядка в отношении его концентрации. При таких определениях часто говорят о «концентрации» ренина. Раньше определения нередко начинали с подкисления для денатурации эндогенного субстрата, а затем добавляли экзогенный субстрат. Однако, как теперь известно, кислая среда активирует неактивный ренин,- и в настоящее время добавление кислоты используют для получения данных о содержании в плазме общего ренина (активный плюс неактивный), а не о «концентрации» ренина. Содержание неактивного ренина рассчитывают по разности общего и активного ренина. Чтобы избежать влияния различий в концентрации эндогенного субстрата, скорость образования ангиотензина в плазме можно определять также в отсутствие и присутствии ряда известных концентраций стандарта ренина. Недавно проведенное кооперативное исследование показало, что, несмотря на неодинаковость применяемых методов, получаемые в разных лабораториях показатели высокого, нормального и низкого уровней ренина согласуются между собой.
Хотя в некоторых лабораториях получены высокоочищенные препараты почечного ренина и антитела к нему, попытки непосредственного радиоиммунологического определения уровня ренина в крови остаются пока не слишком успешными. В норме концентрация ренина в крови крайне низка и не достигает пределов чувствительности таких методов. Кроме того, с помощью радиоиммунологических методов, возможно, не удастся отделить активный ренин от неактивного. Тем не менее создание метода непосредственного определения ренина в крови (а не косвенного его определения по скорости образования ангиотензина) могло бы во многом способствовать изучению секреции ренина и реакции между этим ферментом и его субстратом.
Разработаны методы непосредственных радиоиммунологических определений концентраций ангиотензина I и ангиотензина II в плазме. Хотя недавно был предложен аналогичный метод и для субстрата ренина, в большинстве лабораторий его продолжают определять в ангиотензиновых эквивалентах, т. е. концентрациях ангиотензина, образующегося после истощающей инкубации плазмы с экзогенным ренином. Активность превращающего фермента ранее определяли по фрагментам ангиотензина I. В настоящее же время большинство методов основано на регистрации способности превращающего фермента расщеплять меньшие по размеру синтетические субстраты; можно определять как количество дипептида, отделяющегося от трипептидного субстрата, так и защищенную N-концевую аминокислоту, образующуюся при гидролизе молекулы субстрата.
На ренин плазмы влияют потребление соли, положение тела, физическая нагрузка, менструальный цикл и практически все антигипертензивные средства. Следовательно, чтобы соответствующие определения дали полезную клиническую информацию, их нужно проводить в стандартных контролируемых условиях. Часто используемым подходом является сопоставление результатов определения АРП с суточной экскрецией натрия с мочой, особенно в условиях ограниченного потребления натрия. При таких обследованиях установлено, что примерно 20-25% больных с повышенным артериальным давлением имеют низкую АРП по отношению к экскреции натрия, а у 10-15% таких больных АРП повышена по сравнению с таковой у лиц с нормальным АД. У больных с гипертензией определяли и реакцию ренина на острые стимулы, такие как введение фуросемида; в целом отмечено хорошее совпадение результатов при различных способах классификации гипертензии по состоянию ренин-ангиотензиновой системы. Со временем больные могут переходить из одной группы в другую. Поскольку имеется тенденция к снижению АРП с возрастом и поскольку содержание ренина в плазме у представителей негроидной расы ниже, чем у белых, классификация больных с гипертензией по уровню ренина должна учитывать соответствующие показатели у здоровых лиц в зависимости от возраста, пола и расы.
Классификация больных с гипертензией по уровню ренина представляет большой интерес. В принципе на основании этого показателя можно судить о механизмах гипертензии, уточнить диагноз и выбрать рациональные подходы к терапии. Первоначальное мнение о меньшей частоте сердечно-сосудистых осложнений при низкорениновой гипертонической болезни недостаточно подтверждено.
Больные с высокорениновой гипертонией более чувствительны к гипотензивным эффектам фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы, чем больные с норморенино- вой гипертонией, что свидетельствует о роли этой системы в поддержании повышенного артериального давления у больных первой группы. И наоборот, больные с низкорениновой гипертонией относительно резистентны к фармакологической блокаде ренин-ангиотензиновой системы, но обладают повышенной чувствительностью к гипотензивным эффектам диуретиков, включая как антагонисты минералокортикоидов, так и препараты тиазидов. Иными словами, больные с низким уровнем ренина реагируют так, как если бы у них был увеличен объем жидкости в организме, хотя определения объемов плазмы и внеклеточной жидкости не всегда обнаруживают их повышение. Активными сторонниками объемно-вазоконстрикторной гипотезы повышения АД у больных с гипертонической болезнью являются Laragh и соавт. Согласно этой привлекательной гипотезе, как нормальное артериальное давление, так и большинство видов гипертензии поддерживаются преимущественно зависимым от ангиотензина II вазоконстрикторным механизмом, зависимым от натрия или объема механизмом и взаимодействием эффектов объема и ангиотензина. Та форма гипертензии, при которой терапевтическим действием обладают средства, блокирующие продукцию ренина или ангиотензина, обозначается как вазоконстрикторная, тогда как форму, чувствительную к диуретикам, называют объемной. Повышение артериального давления может обусловливаться промежуточными состояниями, т. е. той или иной степенью вазоконстрикции и увеличения объема.
Высокорениновая гипертензия может быть связана с поражением крупных или мелких почечных сосудов. Имеются убедительные доказательства роли усиления секреции ренина ишемической почкой в механизме реноваскулярной гипертензии. Хотя наиболее четкое повышение уровня ренина отмечается в острых стадиях гипертензии, однако, исходя из результатов исследования с фармакологической блокадой ренин- ангиотензиновой системы, можно считать, что ее активация играет не меньшую роль и в поддержании хронически повышенного артериального давления при клинической и экспериментальной реноваскулярной гипертензии. У крыс ремиссию гипертензии, вызываемую удалением ишемической почки, можно предотвратить инфузией ренина с такой скоростью, которая создает АРП, близкую к имевшейся до нефрэктомии. У крыс с гипертензией типа 1С2П возрастает и чувствительность к прессорным влияниям ренина и ангиотензина. При экспериментальной гипертензии типа 1С1П (удаление контралатеральной почки) повышение артериального давления на фоне низкой АРП связано, по-видимому, с потреблением натрия. В этом случае блокада ренин-ангиотензиновой системы в условиях высокого потребления натрия практически не влияет на артериальное давление, хотя при ограничении натрия она может снижать АД. У больных с высокорениновой гипертензией без явных признаков поражения почечных сосудов (судя по результатам артериографии) Hollenberg и соавт. с помощью ксеноновой методики обнаружили ишемию коркового слоя почек. Считается также, что у больных с высокорениновой гипертензией одновременно имеет место повышение активности симпатической нервной системы и что высокий уровень ренина служит маркером нейрогенного генеза возрастания артериального давления. С этой точкой зрения согласуется повышенная чувствительность больных с высокорениновой гипертензией к гипотензивному действию β-адренергической блокады.
Для объяснения сниженной АРП при низкорениновой гипертензии предложены различные схемы, и это заболевание, вероятно, не является отдельной нозологической формой. У небольшого процента больных с низким уровнем ренина подвышена секреция альдостерона и наблюдается первичный альдостеронизм. У большинства же больных этой группы скорость продукции альдостерона нормальна или снижена; за некоторыми исключениями, отсутствуют убедительные данные, которые свидетельствовали бы о том, что повышение артериального давления в этих случаях обусловлено альдостероном или каким-то другим надпочечниковым минералокортикоидом. Однако описано Несколько случаев гипертензии у детей с гипокалиемией и низким уровнем ренина, при которых секреция какого-то пока не идентифицированного минералокортикоида действительно увеличена. Помимо возрастания объема жидкости, предполагаются и другие механизмы снижения АРП у больных с низкорениновой гипертензией. К ним относятся автономная нейропатия, увеличение концентрации ингибитора ренина в крови и нарушение продукции ренина вследствие нефросклероза. В нескольких популяционных исследованиях была выявлена обратная корреляция между артериальным давлением и АРП; как недавно показано, у молодых лиц с относительно повышенным артериальным давлением, сохраняющимся более 6 лет, физическая нагрузка слабее повышает АРП, чем у лиц контрольной группы с меньшим АД. Такие данные позволяют предполагать, что снижение уровня ренина является адекватной физиологической реакцией на повышение артериального давления и что у больных с «норморениновой» гипертонией эта реакция оказывается недостаточной, т. е. уровень ренина остается несоответственно высоким.
У многих больных с гипертонической болезнью изменены реакции ренина и альдостерона, хотя корреляция таких изменений с повышением артериального давления не установлена. Больные с низкомолекулярной гипертонической болезнью реагируют на ангиотензин II большим приростом давления и секреции альдостерона, чем лица контрольной группы. Повышенные надпочечниковая и прессорная реакции наблюдались также у больных с норморениновой гипертонической болезнью, получавших диету с нормальным содержанием натрия, что указывает на увеличение сродства сосудистых и надпочечниковых (в клубочковой зоне) рецепторов к ангиотензину II. Подавление секреции ренйна и альдостерона под влиянием нагрузки хлоридом натрия у больных с гипертонической болезнью выражено слабее. У них ослаблено также действие ингибиторов превращающего фермента на секрецию ренина.
У больных с первичным альдостеронизмом секреция альдостерона не зависит от ренин-ангиотензиновой системы, а натрийзадерживающий эффект минералокортикоидов обусловливает уменьшение секреции ренина. У таких больных низкий уровень ренина оказывается относительно нечувствительным к стимуляции, а высокий уровень альдостерона не снижается под влиянием солевой нагрузки. При вторичном альдостеронизме усиленная секреция альдостерона обусловлена увеличенной продукцией ренина и, следовательно, ангиотензина. Таким образом, в отличие от больных с первичным альдостеронизмом при вторичном альдостеронизме АРП повышена. Вторичный альдостеронизм не всегда сопровождается повышением артериального давления, например при застойной сердечной недостаточности, асците или синдроме Бартера.
Для диагностики гипертензии обычно не требуется определять АРП. Поскольку у 20-25% больных с гипертонической болезнью АРП снижена, такие определения дают слишком неспецифические результаты, чтобы служить полезным диагностическим тестом при рутинном скрининге на первичный альдостеронизм. Более надежным показателем при минералокортикоидной гипертензии может быть уровень калия в сыворотке; обнаружение у лиц с повышенным артериальным давлением неспровоцированной гипокалиемии (не связанной с приемом диуретиков) позволяет с большой вероятностью заподозрить первичный альдостеронизм. У больных с реноваскулярной гипертензией часто наблюдается также повышение АРП, но можно воспользоваться и другими, более чувствительными и специфическими диагностическими тестами (например, быстрой серией внутривенных пиелограмм, почечной артериографией), если их проведение оправдывается клинической ситуацией.
У больных с гипертензией при рентгенологически установленном стенозе почечной артерии определение АРП в крови почечной вены может оказаться полезным для решения вопроса о функциональной значимости окклюзивных изменений в сосуде. Чувствительность этого показателя возрастает, если определения АРП в крови почечной вены производить в ортостазе, на фоне вазодилатации или ограничения натрия. Если АРП в венозном оттоке от ишемической почки более чем в 1,5 раза превышает таковую в венозной крови контралатеральной почки, то это служит достаточно надежной гарантией того, что хирургическое восстановление васкуляризации органа у лиц с нормальной почечной функцией приведет к снижению артериального давления. Вероятность успешного хирургического лечения гипертензии возрастает, если отношение АРП в венозном оттоке от неишемической (контрлатеральной) почки и в крови нижней полой вены под устьем почечных вен составляет 1,0. Это свидетельствует о том, что продукция ренина контралатеральндй почкой тормозится ангиотензином, образующимся под влиянием повышенной секреции ренина ишемической почкой. У больных с односторонним поражением почечной паренхимы в отсутствие реноваскулярных нарушений отношение между содержанием ренина в крови обеих почечных вен также может служить прогностическим признаком гипотензивного эффекта односторонней нефрэктомии. Однако опыт в этом отношении не столь велик, как в отношении больных с реноваскулярной гипертензией, а доказательства прогностического значения результатов определения ренина в почечных венах в таких случаях менее убедительны.
Еще одним примером высокорениновой гипертензии является злокачественная гипертония. Этот синдром встречается обычно при выраженном вторичном альдостеронизме, причем ряд исследователей считают повышенную секрецию ренина причиной злокачественной гипертонии. У крыс с гипертензией типа 1С2П начало злокачественной гипертонии совпадает с увеличением натрийуреза и секреции ренина; в ответ на прием соленой воды или инфузию антисыворотки к ангиотензину II артериальное давление снижается и признаки злокачественной гипертонии ослабляются. На основании таких наблюдений Mohring; пришел к заключению, что при критическом возрастании артериального давления потеря натрия активирует ренин-ангиотензиновую систему и это в свою очередь способствует переходу гипертонии в злокачественную фазу. Однако на другой экспериментальной модели злокачественной гипертонии, вызываемой у крыс перевязкой аорты над местом отхождения левой почечной артерии, Rojo-Ortega и соавт. недавно показали, что введение хлорида натрия с частичным подавлением секреции ренина не только не оказывает благоприятного действия, но, напротив, ухудшает течение гипертензии и состояние артерий. С другой стороны, возможно, что выраженная гипертензия в сочетании с некротизирующим васкулитом приводит к ишемии почки и вторично стимулирует секрецию ренина. Каким бы ни был начальный процесс при злокачественной гипертонии, в конце концов создается порочный круг: резкая гипертензия - ишемия почек - стимуляция секреции ренина - образование ангиотензина II - резкая гипертензия. Согласно этой схеме, короткая петля обратной связи, за счет которой ангиотензин II непосредственно тормозит секрецию ренина, в данном случае не функционирует или ее эффект не проявляется вследствие большей силы стимула секреции ренина. Для разрыва этого порочного круга возможен двоякий терапевтический подход: 1) подавление активности ренин-ангиотензиновой системы или 2) применение мощных антигипертензивных средств, первично действующих вне этой системы.
Повышение уровня ренина может служить причиной гипертензии у относительно небольшого процента больных, находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности. У подавляющего большинства таких больных величина артериального давления определяется главным образом состоянием натриевого баланса, однако примерно у 10% из них не удается добиться достаточного снижения АД с помощью диализа и изменения содержания натрия в диете. Гипертензия обйчно достигает тяжелой степени, а АРП заметно повышена. Интенсивный диализ может привести к дальнейшему повышению давления или к транзиторной гипотензии, но вскоре тяжелая гипертензия восстанавливается. Повышенное артериальное давление у этих больных снижается в условиях блокады действия ангиотензина саралазином, причем возросший уровень ренина в плазме и гипотензивная реакция на саралазин являются, по-видимому, признаками, указывающими на необходимость двусторонней нефрэктомии. В других случаях снижения артериального давления удается добиться с помощью каптоприла или высоких доз пропранолола. Поэтому вопрос о необходимости двусторонней нефрэктомии для лечения высокорениновой гипертензии следует ставить только в отношении больных с терминальной стадией необратимого почечного заболевания. У больных с менее выраженной почечной недостаточностью гипертензия поддается лечению ингибиторами превращающего фермента даже в отсутствие повышения АРП; это свидетельствует о том, что и нормальный уровень ренина может оказаться несоответствующим степени задержки натрия. С таким предположением согласуются данные о чрезмерно высоких концентрациях ренина и ангиотензина II по отношению к уровню обменивающегося натрия в организме больных с уремией.
В 1967 г. Robertson описал больного, у которого гипертензия исчезла после удаления доброкачественной геман- гиоперицитрмы коркового вещества почки, содержащей большое количество ренина. Впоследствии сообщалось еще о нескольких больных с ренинпродуцирующими опухолями; у всех них наблюдались выраженный вторичный альдостеронизм, гипокалиемия и повышенное содержание ренина в крови, оттекающей от пораженной почки, по сравнению с контралатеральной на фоне отсутствия изменений почечных сосудов. Почечная опухоль Вильмса также может продуцировать ренин; после удаления опухоли артериальное давление обычно нормализуется.
На основании данных о снижении артериального давления при фармакологическом подавлении активности ренин-ангиотензиновой системы роль ренина в возникновении гипертензии усматривают и в случаях обструктивной уропатии, коарктации аорты и болезни Кушинга. При болезни Кушинга повыщение АРП связывают с возрастанием уровня субстрата ренина под влиянием глюкокортикоидов. Реактивная гиперренинемия в ответ на ограничение натрия и (или) прием диуретиков может ослаблять антигипертензивное действие этих терапевтических мероприятий у больных с гипертензией.
Уровни ренина и ангиотензина в плазме при острой почечной недостаточности у человека часто повышаются, а вскоре после ликвидации такой недостаточности нормализуются. Целый ряд данных свидетельствует о возможном участии ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе острой почечной недостаточности, вызываемой в эксперименте глицерином и хлоридом ртути. Мероприятия, приводящие к снижению как АРП, так и содержания ренина в самих почках (хронические нагрузки хлоридом натрия или калия), предотвращают развитие почечной недостаточности под действием этих веществ. Было показано, что снижение (иммунизация ренином) или острое подавление (острая нагрузка хлоридом натрия) только АРП без одновременного уменьшения содержания ренина в самих почках не оказывает защитного действия. Таким образом, если функциональные изменения, характерные для почечной недостаточности, вызываемой глицерином или хлористой ртутью, и связаны с ренин-ангиотензиновой системой, то, по-видимому, только с внутрипочечным (а не содержащимся в крови) ренином.
При вызываемой глицерином острой почечной недостаточности, сопровождающейся миоглобинурией, саралазин и SQ20881 повышают почечный кровоток, но не скорость клубочковой фильтрации. Подобно этому, несмотря на увеличение почечного кровотока при инфузии солевого раствора через 48 ч после введения хлористой ртути, скорость клубочковой фильтрации не восстанавливается. Следовательно, начальное нарушение процесса фильтрации оказывается необратимым.
Хроническая нагрузка бикарбонатом натрия не снижает ни АРП, ни внутрипочечного содержания ренина; в отличие от хлорида натрия бикарбонат натрия обладает сравнительно слабым защитным действием при острой почечной недостаточности, вызываемой хлористой ртутью, несмотря на то что нагрузка обеими натриевыми солями обусловливает у животных сходные реакции: положительный баланс натрия, увеличение объема плазмы и экскрецию растворенных веществ. Нагрузка хлоридом (но не бикарбонатом) натрия снижает внутрипочечное содержание ренина и изменяет течение указанных нефротоксических форм экспериментальной почечной недостаточности, что подчеркивает значение подавления продукции ренина, а не натриевой нагрузки как таковой в защитном эффекте. В очевидном противоречии с этими результатами Thiel и соавт. нашли, что у крыс, у которых после введения хлористой ртути сохраняется высокая скорость тока мочи, также не развивается почечная недостаточность независимо от изменений уровня ренина в корковом веществе почек или плазме.
Считается, что роль внутрипочечного ренина в патогенезе острой почечной недостаточности заключается в изменении канальцево-клубочкового баланса. При различных видах экспериментальной острой почечной недостаточности уровень ренина в одиночном нефроне возрастает, вероятно, вследствие нарушения транспорта хлорида натрия на уровне плотного пятна. С этим предположением согласуется снижение СКФ под влиянием активации ренина в одиночном нефроне.
В отличие от своего эффекта при нефротоксических формах острой почечной недостаточности хроническая нагрузка солью не защищает животных от острой почечной недостаточности, вызываемой норадреналином. Если пусковым моментом в патогенезе нарушения фильтрации является сужение афферентной артериолы, то можно понять сходство эффектов норадреналина и ангиотензина, а также тот факт, что каждое из этих вазоактивных веществ способно инициировать каскад реакций, приводящих к почечной недостаточности.
СИНДРОМ БАРТЕРА
Люди с синдромом Бартера
Синдром Бартера является еще одним примером вторичного альдостеронизма без гипертензии. Этот синдром характеризуется гипокалиемическим алкалозом, потерей калия через почки, гиперплазией юкстагломерулярного аппарата, нечувствительностью сосудов к вводимому ангиотензину, а также повышением АРП и секреции альдостерона в отсутствие гипертензий, отеков или асцита. Вначале считали, что выраженный вторичный альдостеронизм связан либо с потерей натрия через почки, либо с нечувствительностью сосудов к ангиотензину II. Однако некоторые больные с этим синдромом сохраняют способность к адекватной задержке натрия в организме, а нечувствительность к ангиотензину у них может быть вторичной по отношению к повышенной его концентрации в крови. У больных с синдромом Бартера увеличена экскреция ПГЕ с мочой, а фармакологическая блокада биосинтеза простагландинов уменьшает потерю калия через почки и тяжесть вторичного альдостеронизма. У собак с пониженным содержанием калия в организме Galves и соавт. выявили многие необходимые биохимические нарушения, характерные для синдрома Бартера, в том числе повышение АРП, увеличение экскреции ПГЕ и нечувствительность сосудов к ангиотензину. Индометацин снижал как АРП, так и экскрецию ПГЕ с мочой и восстанавливал чувствительность к ангиотензину. У больных с синдромом Бартера наблюдается нарушение клиренса свободной воды, что указывает на измененный транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле. Восстановление уровня калия в организме не приводит к ликвидации этого дефекта. В мышцах и эритроцитах больных с синдромом Бартера также отмечалось нарушение процессов транспорта, катализируемых Na, К-АТФазой. Это позволяет предполагать наличие у таких больных более генерализованного дефекта транспортной системы. Недавно полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что транспорт хлорида в восходящем колене петли Генле тормозится простагландинами мозгового вещества почек; повышенная почечная продукция простагландинов могла бы принимать участие в механизме нарушения транспорта хлорида и у больных с синдромом Бартера. Однако после введения индометацина или ибупрофена, несмотря на торможение синтеза простагландинов в почках, сниженный клиренс свободной воды сохраняется.
Специфический дефект транспорта хлорида в восходящем колене петли Генле обусловливает стимуляцию секреции ренина и, следовательно, продукции альдостерона. Этот единственный дефект мог бы «запускать» целый каскад реакций, приводящих к развитию синдрома Бартера. Нарушение активного транспорта в восходящем колене могло не только стимулировать секрецию ренина, но и увеличивать поступление натрия и калия в дистальный каналец. Повышенное поступление натрия в дистальные отделы нефрона может, помимо альдостеронизма, служить непосредственной причиной потери калия с мочой. Дефицит калия через стимуляцию продукции ПГЕ мог бы усугублять нарушение транспорта хлорида в петле Генле. Поэтому угнетение синтеза ПГЕ должно приводить лишь к частичному ослаблению признаков синдрома. Если предполагаемый дефект реабсорбции натрия в проксимальном канальце действительно существует, то он мог бы также опосредовать ускорение обмена натрия на калий в более дистальных отделах нефрона.
Как известно, у больных с интерстициальным нефритом и у больных диабетом при наличии нефропатии наблюдается избирательный гипоальдостеронизм. У них на фоне гиперкалиемии, гиперхлоремии и метаболического ацидоза отмечаются ослабленные реакции ренина и альдостерона на провокационные стимулы и нормальная реакция кортизола на АКТГ. Гиперкалиемия резко отличает таких больных от больных с низкорениновой гипертензией, у которых содержание калия в крови остается нормальным. Гиперкалиемия поддается минералокортикоидной терапии.
Низкий уровень ренина у больных диабетом относят на счет автономной нейропатии, нефросклероза и нарушенного превращения неактивного ренина в активный. При диабете с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом находят и признаки ферментативного дефекта в надпочечниках, приводящего к нарушению биосинтеза альдостерона. Недавно был описан также больной диабетом с высоким уровнем ренина, но слабой секрецией альдостерона вследствие нечувствительности надпочечников к ангиотензину II.
Секреция ренина регулируется, по-видимому, рядом различных механизмов, и их взаимодействие остается неясным. Последовательность реакций, приводящих к продукции агиотензина II и альдостерона, оказалась более сложной, чем предполагалось ранее. В плазме присутствует неактивный ренин, или проренин, и, возможно, ингибиторы реакции между ренином и его субстратом. Потенциально все эти соединения могут сильно влиять на общую активность ренина. Предложенные фармакологические пробы с подавлением активности ренин-ангиотензиновой системы позволили получить убедительные доказательства значения ангиотензина II в патогенезе гипертензии, сопровождающей различные заболевания. Участие ренин-альдостероновой системы в механизмах повышения и снижения артериального давления остается областью интенсивных исследований, направленных на выяснение патогенеза гипертензии. Данные о роли ренина в регуляции СКФ противоречивы. Существование синдромов, характеризующихся избытком и недостаточностью ренина в отсутствие гипертензии, свидетельствует о важной роли ренин-альдостероновой системы в регуляции электролитного обмена.
Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел .
1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16 .
1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:
Заказать звонок
Позвонить врачу
1.2) Или воспользуйтесь контактной формой.
Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.
Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой . В конечном итоге образуется альдостерон.
Активируют :
Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой.
При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na + , вслед за натрием движется вода . В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.
Цитозольный.
Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:
Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.
Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков.