Хромозомните заболявания са голяма група вродени наследствени заболявания. Те заемат едно от водещите места в структурата на наследствената патология на човека. Според цитогенетични изследвания при новородени деца честотата на хромозомната патология е 0,6-1,0%. Най-високата честота на хромозомна патология (до 70%) е регистрирана в материала на ранните спонтанни аборти.
Следователно повечето хромозомни аномалии при хората са несъвместими дори с ранните етапи на ембриогенезата. Такива ембриони се елиминират по време на имплантацията (7-14 дни от развитието), което клинично се проявява като забавяне или загуба на менструалния цикъл. Някои ембриони умират скоро след имплантирането (ранни аборти). Сравнително малко варианти на числени хромозомни аномалии са съвместими с постнаталното развитие и водят до хромозомни заболявания (Kuleshov N.P., 1979).
Хромозомните заболявания се появяват в резултат на увреждане на генома, което възниква по време на узряването на гаметата, по време на оплождането или в ранните етапи на разцепване на зиготата. Всички хромозомни заболявания могат да бъдат разделени на три големи групи: 1) свързани с нарушения на плоидността; 2) причинени от нарушение на броя на хромозомите; 3) свързани с промени в хромозомната структура.
Хромозомните аномалии, свързани с нарушения в плоидията, са представени от триплоидия и тетраплоидия, които се срещат главно в материала на спонтанни аборти. Има само единични случаи на раждане на триплоидни деца с тежки дефекти в развитието, несъвместими с нормалната жизнена дейност. Триплоидията може да възникне както в резултат на дигения (оплождане на диплоидно яйце от хаплоиден сперматозоид), така и в резултат на диандрия (обратната версия) и диспермия (оплождане на хаплоидно яйце от два сперматозоида).
Хромозомните заболявания, свързани с нарушение на броя на отделните хромозоми в набор, са представени или от цяла монозомия (една от двете хомоложни хромозоми е нормална), или от цяла тризомия (три хомолога). Цялата монозомия при живородени се среща само на хромозома X (синдром на Шерешевски-Търнър), тъй като повечето монозомии на останалите хромозоми от комплекта (Y хромозома и автозоми) умират в много ранни етапи на вътрематочно развитие и са доста редки дори в материала на спонтанно абортирани ембриони и фетуси.
Трябва да се отбележи обаче, че монозомията X се открива с доста висока честота (около 20%) при спонтанни аборти, което показва нейната висока пренатална смъртност, възлизаща на над 99%. Причината за смъртта на ембриони с монозомия X в един случай и живо раждане на момичета със синдром на Шерешевски-Търнър в друг не е известна. Съществуват редица хипотези, които обясняват този факт, една от които свързва повишената смърт на X-монозомните ембриони с по-висока вероятност за проява на рецесивни летални гени върху една Х-хромозома.
Цели тризомии при живородени деца се срещат на хромозоми X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22. Най-висока честота на хромозомни аномалии - до 70% - се наблюдава при ранни аборти. Тризомията на хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 е рядкост дори в абортивен материал, което показва голямото морфогенетично значение на тези хромозоми. По-често се срещат цели моно- и тризомии за редица хромозоми от комплекта в състояние на мозайкакакто при спонтанни аборти, така и при деца с MVD (множествени вродени малформации).
Хромозомните заболявания, свързани с нарушаване на хромозомната структура, представляват голяма група от частични моно- или тризомични синдроми. По правило те възникват в резултат на структурни пренареждания на хромозоми, присъстващи в зародишните клетки на родителите, които поради нарушаване на процесите на рекомбинация в мейозата водят до загуба или излишък на хромозомни фрагменти, участващи в пренареждането. Частични моно- или тризомии са известни за почти всички хромозоми, но само някои от тях образуват ясно диагностицирани клинични синдроми.
Фенотипните прояви на тези синдроми са по-полиморфни от тези на моно- и тризомичните синдроми. Това отчасти се дължи на факта, че размерът на хромозомните фрагменти и, следователно, техният генен състав може да варира във всеки отделен случай, а също и защото, ако един от родителите има хромозомна транслокация, частична тризомия на една хромозома в детето може да бъде съчетано с частична монозомия от друга.
1. Синдром на Патау (тризомия 13).Описан за първи път през 1960 г. Цитогенетичните варианти могат да бъдат различни: цяла тризомия 13 (неразпадане на хромозомите при мейоза, в 80% от случаите при майката), транслокационен вариант (робъртсонови транслокации D/13 и G/13), мозаечни форми, допълнителна пръстенна хромозома 13, изохромозоми.
Пациентите имат тежки структурни аномалии: цепнатина на мекото и твърдото небце, цепнатина на устната, недоразвити или липсващи очи, деформирани ниско поставени уши, деформирани кости на ръцете и краката, множество нарушения на вътрешните органи, например вродени сърдечни дефекти (септални дефекти и големи съдове) ). Дълбок идиотизъм. Продължителността на живота на децата е по-малко от година, обикновено 2-3 месеца. Честотата на населението е 1 на 7800.
2. Синдром на Едуардс (тризомия 18). Описан през 1960 г. Цитогенетично в повечето случаи се представя от цялата тризомия 18 (гаметична мутация на един от родителите, обикновено от майчината страна). Освен това се срещат и мозаечни форми, а транслокациите се наблюдават много рядко. Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е сегментът 18q11. Не са открити клинични разлики между цитогенетичните форми. Болните имат тясно чело и широко изпъкнала задна част на главата, много ниско поставени деформирани уши, недоразвитие на долната челюст, широки и къси пръсти. от
вътрешни дефекти трябва да се отбележат комбинирани дефекти на сърдечно-съдовата система, непълна ротация на червата, бъбречни малформации и др. Децата със синдром на Едуардс имат ниско тегло при раждане. Има изоставане в психомоторното развитие, идиотизъм и имбецилност. Продължителността на живота е до една година - 2-3 месеца. Популационна честота 1 на 6500.
4. 
Синдром на Даун (тризомия 21).За първи път е описано през 1866 г. от английския лекар Даун. Популационната честота е 1 случай на 600-700 новородени. Честотата на ражданията на деца с този синдром зависи от възрастта на майката и рязко се увеличава след 35 години. Цитогенетичните варианти са много разнообразни, но около Фиг. 15. S. Долу (6) отгоре (8) отдолу
5.
95% от случаите са представени от проста тризомия на хромозома 21, в резултат на неразпадане на хромозомите в мейозата при родителите. Наличието на полиморфни молекулярно-генетични маркери прави възможно определянето на специфичния родител и етапа на мейозата, на който е настъпило неразделяне. Въпреки интензивното изследване на синдрома, причините за неразделяне на хромозомите все още са неясни. Етиологично важни фактори са интра- и екстрафоликуларното презряване на яйцеклетката, намаляването на броя или липсата на хиазми в първото разделение на мейозата. Отбелязани са мозаечни форми на синдрома (2%), Робъртсънови варианти на транслокация (4%). Около 50% от формите на транслокация са наследени от родители и 50% са мутации de novo.Критичният сегмент, отговорен за формирането на основните симптоми на синдрома, е областта 21q22.
Пациентите са със скъсени крайници, малък череп, плосък и широк нос, тесни палпебрални фисури с наклонен разрез, надвиснала гънка на горния клепач - епикантус, излишна кожа на шията, къси крайници, напречна четирипръстна палмарна гънка (маймунски жлеб). Сред дефектите на вътрешните органи често се отбелязват вродени дефекти на сърцето и стомашно-чревния тракт, които определят продължителността на живота на пациентите. Характеризира се с умствена изостаналост с умерена тежест. Децата със синдром на Даун често са привързани и привързани, послушни и внимателни. Жизнеспособността им е намалена.
1. Синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на Х-хромозомата).Това е единствената форма на монозомия при хората, която може да бъде
открити при живородени. В допълнение към простата монозомия на Х хромозомата, която е 50%, има мозаечни форми, делеции на дългите и късите рамена на Х хромозомата, изо-Х хромозоми, както и пръстенни Х хромозоми. Интересно е да се отбележи, че мозаицизмът 45,X/46,XY представлява 2-5% от всички пациенти с този синдром и се характеризира с широк спектър от характеристики: от типичния синдром на Шерешевски-Търнър до нормалния мъжки фенотип.
Популационната честота е 1 на 3000 новородени. Пациентите са с нисък ръст, имат бъчвовиден гръден кош, широки рамене, тесен таз и скъсени долни крайници. Много характерна черта е късият врат с гънки на кожата, простиращи се от задната част на главата (шията на сфинкса). Те изпитват слабо окосмяване на гърба на главата, хиперпигментация на кожата и намалено зрение и слух. Вътрешните ъгли на очите са разположени по-високо от външните. Вродените сърдечни и бъбречни дефекти са чести. При пациентите се открива недоразвитие на яйчниците. Безплодна. Интелектуалното развитие е в нормални граници. Има някакъв инфантилизъм на емоциите и нестабилност на настроението. Пациентите са доста жизнеспособни.
2. Синдром на полизомия X (тризомия X). Цитогенетично се откриват форми 47,XXXX, 48,XXXX и 49,XXXXXX. С увеличаването на броя на Х-хромозомата степента на отклонение от нормата се увеличава. Описани са отклонения в умственото развитие, скелетни и генитални аномалии при жени с тетра- и пентазомия X. Жените с кариотип 47,XXX в пълна или мозаечна форма обикновено имат нормално физическо и психическо развитие и интелигентност - в долната граница на нормата. Тези жени имат редица леки отклонения във физическото развитие, дисфункция на яйчниците и преждевременна менопауза, но могат да имат потомство. Популационната честота е 1 на 1000 новородени момичета.
3. Синдром на Клайнфелтер.Описан през 1942 г. Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетичните варианти на синдрома могат да бъдат различни: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отбелязват се както цялостни, така и мозаечни форми. Пациентите са високи с непропорционално дълги крайници. В детството те се отличават с крехка физика, а след 40 години затлъстяват. Те развиват астеничен или подобен на евнус тип тяло: тесни рамене, широк таз, отлагане на мазнини по женски тип, слабо развити
мускули, рядко окосмяване по лицето. Пациентите имат недоразвитие на тестисите, липса на сперматогенеза, намалено либидо, импотентност и безплодие. Обикновено се развива умствена изостаналост. IQ под 80.
4. Синдром на Y-хромозомна полисемия (двойна Y или „допълнителна Y хромозома“).Популационната честота е 1 на 1000 момчета. Цитогенетично маркирани пълни и мозаечни форми. Повечето индивиди не се различават от здравите по физическо и умствено развитие. Половите жлези са нормално развити, растежът обикновено е висок, има някои аномалии на зъбите и скелетната система. Наблюдават се психопатични черти: нестабилност на емоциите, антисоциално поведение, склонност към агресия, хомосексуалност. Пациентите не проявяват значителна умствена изостаналост, а някои пациенти обикновено са нормални 
интелигентност. Те могат да имат нормално потомство в 50% от случаите.
Синдром на плача на котката (монозомия 5p).Описан през 1963 г. Популационната честота е 1 на 50 000. Цитогенетичните варианти варират от частично до пълно заличаване на късото рамо на хромозома 5. За развитието на основните признаци на синдрома сегментът 5p15 е от голямо значение. В допълнение към простите делеции, пръстеновидна хромозома 5, мозаечни форми и транслокации между късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критичен сегмент) и друга автозома са отбелязани.
Диагностични признаци на заболяването са: микроцефалия, необичаен вик или вик, напомнящ мяукане на котка (особено през първите седмици след раждането); антимонголоидна форма на очите, кривогледство, лице с форма на луна, широк мост на носа. Ушите са ниско поставени и деформирани. Има напречна палмарна гънка и аномалии в структурата на ръцете и пръстите. Умствена изостаналост в стадия на имбецилност. Трябва да се отбележи, че такива признаци като лунообразно лице и котешки вик се изглаждат с възрастта, а микроцефалията и страбизмът се идентифицират по-ясно. Продължителността на живота зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи. Повечето пациенти умират през първите години от живота.
Наскоро клиничните цитогенетични изследвания започнаха да разчитат на методи за хромозомен анализ с висока разделителна способност, което позволи да се потвърди предположението за съществуването на микрохромозомни мутации, чието откриване е на ръба на възможностите на светлинния микроскоп.
Използвайки стандартни цитогенетични методи, е възможно да се постигне визуална разделителна способност на хромозоми с брой сегменти, които не надвишават 400, и с помощта на методите за прометафазен анализ, предложени от Юнис през 1976 г., е възможно да се получат хромозоми с брой сегменти до 550 -850. Незначителни аномалии в структурата на хромозомите могат да бъдат открити с помощта на тези методи за хромозомен анализ не само при пациенти с CFPR, но също така и при някои неизвестни менделски синдроми и различни злокачествени тумори. Повечето синдроми, свързани с микрохромозомни аномалии, са редки - 1 случай на 50 000-100 000 новородени.
Ретинобластом.Пациентите с ретинобластом, злокачествен тумор на ретината, представляват 0,6-0,8% от всички пациенти с рак. Това е първият тумор, за който е установена връзка с хромозомна патология. Цитогенетично това заболяване разкрива микроделеция на хромозома 13, сегмент 13q14. В допълнение към микроделециите се откриват и мозаечни форми и варианти на транслокация. Описани са няколко случая на транслокация на сегмент от хромозома 13 към Х хромозомата.
Нямаше корелация между размера на изтрития фрагмент и фенотипните прояви. Заболяването обикновено започва на възраст около 1,5 години и първите признаци са светещи зеници, бавна реакция на зеницата към светлина и след това намалено зрение до слепота. Усложненията на ретинобластома включват отлепване на ретината и вторична глаукома. През 1986 г. е открит туморен супресорен ген в критичния сегмент 13ql4 RBI,който е първият антионкоген, открит при хора.
Към днешна дата са установени нови типове променливост на генома, които се различават по честота и механизми от обичайния процес на мутация. Една от проявите на нестабилност на генома на клетъчно ниво е хромозомната нестабилност. Хромозомната нестабилност се оценява чрез увеличаване на спонтанната и/или индуцирана честота на хромозомни аберации и сестрински хроматидни обмени (SCOs). Повишена честота на спонтанни хромозомни аберации е показана за първи път през 1964 г. при пациенти с анемия на Fanconi, а повишена честота на SCO е открита при синдрома на Bloom. През 1968 г. е установено, че ксеродерма пигментозум, фотодерматоза, при която честотата на хромозомните аберации, предизвикани от ултравиолетово лъчение, е свързана с нарушение на способността на клетките да поправят (възстановяват) своята ДНК от увреждане, причинено от ултравиолетово лъчение.
Понастоящем са известни около една и половина дузини моногенни патологични признаци, свързани с повишена чупливост на хромозомите. При тези заболявания няма специфични области на хромозомно увреждане, но общата честота на хромозомните аберации се увеличава. Молекулярният механизъм на това явление най-често се свързва с дефекти в отделни гени, кодиращи ензими за възстановяване на ДНК. Поради това повечето заболявания, придружени от хромозомна нестабилност, се наричат също болести на възстановяването на ДНК. Въпреки факта, че тези заболявания са различни по своите клинични прояви, всички те се характеризират с повишена склонност към злокачествени новообразувания, признаци на преждевременно стареене, неврологични разстройства, състояния на имунна недостатъчност, вродени малформации, кожни прояви и често се наблюдава умствена изостаналост.
В допълнение към мутациите в гените за възстановяване на ДНК, заболяванията с хромозомна нестабилност могат да се основават на дефекти в други гени, които осигуряват стабилност на генома. Напоследък се натрупват все повече доказателства, че в допълнение към заболяванията, проявяващи се с нестабилност на хромозомната структура, има и моногенни дефекти, водещи до заболявания с нестабилност на броя на хромозомите. Като такава независима група от моногенни заболявания, можем да различим редки патологични състояния, които показват неслучайния, наследствено определен характер на хромозомното неразделяне в соматичните клетки по време на ембриогенезата.
По време на цитогенетично изследване при тези пациенти в малка част от клетките (обикновено 5-20%) се открива соматичен мозаицизъм на няколко хромозоми от комплекта наведнъж или една семейна двойка може да има няколко братя и сестри с хромозомен мозаицизъм. Предполага се, че такива пациенти са „митотични мутанти” за рецесивни гени, които контролират отделните етапи на митозата. Няма съмнение, че повечето от тези видове мутации са смъртоносни и оцелелите индивиди имат относително леки форми на патология на клетъчното делене. Въпреки факта, че горните заболявания са причинени от дефекти в отделни гени, провеждането на цитогенетично изследване при пациенти, за които се подозира, че имат тази патология, ще помогне на лекаря при диференциалната диагноза на тези състояния.
Болести с нестабилност на хромозомната структура:
Синдром на Блум. Описан през 1954 г. Основните диагностични признаци са: ниско тегло при раждане, изоставане в растежа, тясно лице с пеперудообразен еритем, масивен нос, имунен дефицит и склонност към злокачествено заболяване. Не във всички случаи се наблюдава умствена изостаналост. Цитогенетично се характеризира с увеличаване на броя на сестринските хроматидни обмени (SEC) на клетка до 120-150, въпреки че обикновено техният брой не надвишава 6-8 обмена на 1 клетка. В допълнение, хроматидните прекъсвания се откриват с висока честота, както и дицентрици, пръстени и хромозомни фрагменти. Пациентите имат мутации в гена на ДНК лигаза 1, локализиран на хромозома 19 - 19q13.3, но генът на синдрома на Bloom е картографиран в сегмента 15q26.1.
Анемия на Фанкони . Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1927 г. Основните диагностични признаци: хипоплазия на радиуса и палеца, забавен растеж и развитие, хиперпигментация на кожата в слабините и аксиларните области. Освен това се отбелязват хипоплазия на костния мозък, склонност към левкемия и хипоплазия на външните гениталии. Цитогенетично се характеризира с множество хромозомни аберации - хромозомни разкъсвания и хроматидни обмени. Това е генетично хетерогенно заболяване, т.е. клинично подобен фенотип се причинява от мутации в различни гени. Има най-малко 7 форми на това заболяване: А - генът е локализиран в сегмента 16q24.3; B - локализацията на гена е неизвестна; C - 9q22.3; D - Зр25,3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Най-честата форма е А – около 60% от болните.
Синдром на Вернер (синдром на преждевременно стареене).Заболяване с автозомно-рецесивен тип наследяване. Описан през 1904 г. Основните диагностични признаци са: преждевременно посивяване и оплешивяване, атрофия на подкожна мастна и мускулна тъкан, катаракта, ранна атеросклероза, ендокринна патология (захарен диабет). Характеризира се с безплодие, висок глас и склонност към злокачествени новообразувания. Болните умират на възраст 30-40 години. Цитогенетично се характеризира с клетъчни клонове с различни хромозомни транслокации (мозаицизъм за различни транслокации). Генът на заболяването е локализиран в сегмента 8p11-p12.
По правило хромозомните счупвания или хроматидните пропуски, които се появяват с повишена честота в определени специфични хромозомни сегменти (така наречените крехки региони или крехки места на хромозоми), не са свързани с никакви заболявания. Има обаче изключение от това правило. През 1969 г. при пациенти със синдром, придружен от умствена изостаналост, е открито наличието на специфичен цитогенетичен маркер - в дисталната част на дългото рамо на X хромозомата в сегмента Xq27.3 се записва хроматиден прекъсване или празнина в отделни клетки.
По-късно беше показано, че първото клинично описание на семейство със синдром, при който умствената изостаналост е водещ клиничен признак, е описано през 1943 г. от английските лекари П. Мартин и Ю. Бел. Синдромът на Мартин-Бел или крехкият Х синдром се характеризира с крехка Х хромозома в сегмента Xq27.3, която се открива при специални условия на клетъчна култура в среда с дефицит на фолиева киселина.
Чупливото място при този синдром е обозначено като FRAXA. Основните диагностични признаци на заболяването са: умствена изостаналост, широко лице с акромегалични черти, големи щръкнали уши, аутизъм, хипермобилност, лоша концентрация, говорни дефекти, по-изразени при децата. Отбелязват се също аномалии на съединителната тъкан със свръхразтегливост на ставата и дефект на митралната клапа. Само 60% от мъжете с крехка Х хромозома имат относително пълна гама от клинични признаци, 10% от пациентите нямат лицеви аномалии, 10% имат само умствена изостаналост без други признаци.
Синдромът на Fragile X е интересен с необичайното си унаследяване и висока популационна честота (1 на 1500-3000). Необичайният характер на наследяването е, че само 80% от мъжките носители на мутантния ген имат признаци на заболяването, а останалите 20% са както клинично, така и цитогенетично нормални, въпреки че след предаване на мутацията на техните дъщери те може да са засегнали внуци . Тези мъже се наричат предаватели, т.е. трансмитери на неекспресиран мутантен ген, който се експресира в следващите поколения.
Освен това има два вида жени - хетерозиготни носители на мутантния ген:
а) дъщери на мъжки предаватели, които нямат симптоми на заболяването и при които крехката X хромозома не се открива;
б) внучки на нормални мъжки предаватели и сестри на засегнати мъже, които показват клинични признаци на заболяването в 35% от случаите.
По този начин генната мутация при синдрома на Мартин-Бел съществува в две форми, различаващи се по своята пенетрантност: първата форма е фенотипно тиха премутация, която се превръща в пълна мутация (втората форма) при преминаване през женската мейоза. Открита е ясна зависимост на развитието на умствена изостаналост от позицията на индивида в родословието. В същото време ясно се вижда феноменът на очакване - по-тежка проява на болестта в следващите поколения.
Молекулярният механизъм на мутацията става ясен през 1991 г., когато се характеризира генът, отговорен за развитието на това заболяване. Генът е наречен FMR1 (на английски - Fragile site Mental Retardation 1 - крехък участък от хромозомата, свързан с развитието на умствена изостаналост тип 1). Установено е, че клиничните прояви и цитогенетичната нестабилност в локуса Xq27.3 се основават на многократно увеличение на първия екзон на гена FMR-1 на прост тринуклеотиден повтор CGG.
При нормалните хора броят на тези повторения в Х-хромозомата варира от 5 до 52, а при пациентите техният брой е 200 или повече. Това явление на рязка, внезапна промяна в броя на CGG повторенията при пациенти се нарича разширяване на броя на тринуклеотидните повторения: Доказано е, че разширяването на CGG повторенията значително зависи от пола на потомъка; то се увеличава значително, когато мутацията се предава от майка на син. Важно е да се отбележи, че разширяването на нуклеотидни повторения е постзиготично събитие и се случва много рано в ембриогенезата.
Хромозомни заболявания
1. Дефиниция на хромозомни заболявания
Хромозомните заболявания са голяма група вродени заболявания, причинени от промени в структурата на отделните хромозоми или техния брой в кариотипа и характеризиращи се с множество малформации. Двата различни вида мутации (хромозомни и геномни), които са в основата на тези заболявания, се комбинират под понятието „хромозомни аномалии“. Тази област на медицината включва не само хромозомни заболявания, но и вътрематочна патология (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Към днешна дата са известни около 1000 хромозомни аномалии, от които повече от 100 форми са описани като синдроми.
2. Етиология
Етиологичният фактор на хромозомните заболявания са всички видове хромозомни мутации (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и някои генни мутации (тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия). Освен това от всички варианти на анеуплоидия при хората се откриват само тризомия на автозоми, полизомия на полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия), а сред монозомията се открива само монозомия X.
3. Класификация
Класификацията на хромозомната патология се основава на няколко принципа, като се има предвид, че е възможно точно да се характеризира формата на заболяването при изследваното лице и неговите варианти. Първият принцип е етиологичен, което предполага характеризиране на хромозомна или геномна мутация, като се вземе предвид специфична хромозома. Формата на хромозомната аномалия се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и отделната хромозома, от друга. Следователно има значение коя структура участва в патологичния процес (хромозома, сегмент) и какво е генетичното заболяване (липса или излишък на генетичен материал). Клиничната картина не е значима, тъй като има голяма общност от нарушения в развитието с различни хромозомни аномалии. Вторият принцип е да се определи вида на клетката, в която е настъпила мутацията (гамети или зигота).
Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания, при които всички клетки на тялото носят наследствена аномалия. За да се диагностицира такова заболяване, достатъчно е да се анализира кариотипа на клетките на всяка тъкан. Ако мутацията се появи в зиготата или в ранните стадии на разцепване в един от бластомерите, тогава се развива организъм с клетки с различни генетични (хромозомни) конституции и се образува мозаечна форма на заболяването. Мозаечните форми могат да имат същата клинична картина като пълните форми, ако броят на мутантните клетки е най-малко 10%. Диагностиката на мозаечните хромозомни заболявания е много трудоемка, тъй като изисква изследване на кариотипа на голям брой клетки от различни тъкани. Третият принцип е идентифицирането на поколението, в което е настъпила мутацията. Необходимо е да се установи дали тази аномалия е спорадичен случай (възникнала е в гаметите на здрави родители) или е наследствена форма. Хромозомната патология ще бъде наследена в случаите, когато мутацията присъства във всички клетки на тялото, включително половите жлези. По-често родителите имат нормален кариотип и появата на болно потомство е резултат от мутация, възникнала в една от гаметите.
Обобщавайки горното, можем да заключим, че за точна диагноза е необходимо да се определи вида на мутацията, включената хромозома, формата на патологията (пълна или мозаечна) и мястото в редица поколения (спорадичен случай или наследствена форма). Такава диагноза е възможна само с цитогенетично изследване, проведено на пациента и неговите близки.
4. Патогенеза
Въпреки доброто проучване на клиничната картина и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза е неясна дори в общи линии. Предполага се, че хромозомните аномалии причиняват нарушаване на цялостния генен баланс, което води до декоординация във функционирането на гените и дисрегулация на всички етапи от онтогенезата. Генотипният дисбаланс обаче е по-скоро състояние, отколкото връзка в патогенезата. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси (биохимични и клетъчни), които превръщат хромозомните аномалии във фенотипа (клиничната картина) на заболяването. Като се има предвид промяната в количеството на генетичния материал, можем да заключим, че патологичните ефекти са свързани и с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Въпреки това, промяната в броя на алелите на гена не винаги причинява пропорционална промяна в производството на съответния протеин. В допълнение, при хромозомни заболявания, активността на други ензими и протеини, чиито гени са локализирани в хромозомата, която не участва в дисбаланса, винаги се променя значително. Биохимичните аномалии, открити при тези заболявания (промени в ензимната активност и т.н.), трудно се свързват с фенотипните характеристики на ниво органи и системи.
Към днешна дата е възможно само успешното сравняване на клиничния фенотип на заболяването с цитогенетичните промени. Общото за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациална дисморфия, вродени малформации на вътрешните органи и части на тялото, бавен растеж и развитие на тялото, умствена изостаналост и други системни нарушения. Общо за всяко заболяване се наблюдават от 30 до 80 различни нарушения и отклонения от нормата. Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации се формират в ранната ембриогенеза, което обяснява някои общи черти на клиничната картина на различни хромозомни заболявания.
Клиничният полиморфизъм на хромозомните заболявания се определя от генотипа на организма, степента на мозаицизъм в мутантните клетки и условията на околната среда. Вариациите в проявата на заболяването могат да бъдат много широки: от смърт до леки нарушения (например около 70% от случаите на тризомия 21 завършват с вътрематочна смърт, при 30% деца се раждат със синдром на Даун с разнообразна клинична картина). Клиничното сравнение на пълни и мозаечни форми показва, че мозаечните форми са по-лесни, което вероятно се дължи на наличието на нормални клетки, компенсиращи генетичния дисбаланс.
1. Синдром на Даун
Нека да разгледаме някои хромозомни заболявания. Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-често срещаното и най-добре проучено хромозомно заболяване. Раждаемостта на децата със синдром на Даун е приблизително 1:750 и няма времеви, етнически или географски различия и родители на една и съща възраст. С възрастта (в по-голяма степен майката и в по-малка степен бащата) вероятността да се роди дете с тази патология се увеличава значително, като на 45-годишна възраст е около 3%. Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. По-голямата част от случаите са случаи на пълна тризомия 21 като следствие от неразпадане на хромозомите в мейозата. Наред с това има случаи на редовна тризомия, свързана с преместването на 21-ва хромозома в друга - 21, 22, 13, 14 или 15-та хромозома. Почти 50% от формите на транслокация са наследени от родители носители и 50% са новопоявили се мутации. Съотношението момчета към момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1. Клиничната картина на синдрома на Даун е разнообразна: вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, имунодефицити и други аномалии. Много симптоми се забелязват още при раждането на детето и впоследствие се проявяват още по-ясно. Краниофациалните дисморфии включват монголоидна форма на очите, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, голям език, брахицефалия и деформирани уши. Характерни са също мускулна хипотония и отпуснатост на ставите. Често се диагностицират вродени сърдечни дефекти и клинодактилия. Има промени в дерматоглифите под формата на гънка с четири пръста или „маймуна“ на дланта, две кожни гънки вместо три на малкия пръст.
Характеризира се с нисък ръст (20 см под средния). Диагнозата синдром на Даун се поставя клинично въз основа на комбинация от редица симптоми. Най-важните от които са: сплескване на лицевия профил (90%), липса на сукателен рефлекс (85%), излишна кожа на шията (80%), монголоидна форма на очите (80%), мускулна хипотония (80%) , разхлабени стави (80%).), диспластичен таз (70%), деформирани уши (40%), клинодактилия на малкия пръст (60%), четирицифрена флексионна гънка (напречна линия) на дланта (40%) . Забавеното умствено и физическо развитие на детето е от голямо значение за диагностицирането. Умствената изостаналост може да достигне до степен на слабост, а IQ варира значително сред децата (IQ варира от 25 до 75). Пациентите със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Те са с поднормено тегло.
Вродените дефекти на вътрешните органи и дефицитът на имунната система често водят до смърт през първите 5 години от живота. Диференциална диагноза се извършва с други форми на хромозомни аномалии и вроден хипотиреоидизъм. Цитогенетично изследване е показано както при съмнение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза. В последния случай това е необходимо за прогнозиране на здравето на бъдещите деца сред родителите на детето и техните роднини. Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепваща терапия и защита от вредните фактори на околната среда. Много пациенти с тризомия 21 могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейство.
2. Синдром на Патау
Синдромът на Patau - тризомия на 13-та хромозома, е изолиран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на генетично изследване при деца с вродени малформации. Открити са прости и транслокационни форми на тризомия 13, но клинично и патологично те са неразличими. Честотата на синдрома на Патау сред новородените е 1:6000. Съотношението между половете при тази патология е близко до 1:1.
Често срещано усложнение при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнион (50%). Заболяването се характеризира с множество тежки малформации на мозъка, мозъчните и лицевите части на черепа и вътрешните органи. Обиколката на черепа обикновено е намалена, челото е полегато, ниско; очните фисури са тесни, мостът на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани (80%). Типичен симптом е цепнатина на устната и небцето (70%). Дефектите на вътрешните органи винаги се срещат в различни комбинации: сърдечни дефекти (80%), непълна чревна ротация (40%), кисти на бъбреците (42%), аномалии на вътрешните полови органи (73%), дефекти на панкреаса (43%) . Често се наблюдава полидактилия на ръцете (50%) и тяхното флексорно положение (44%). Децата със синдром на Патау почти винаги имат дълбок идиотизъм. Клиничната диагноза се основава на комбинация от характерни малформации. Решаващият фактор при диагностицирането обаче е изследването на хромозомите. Цитогенетичните изследвания са показани във всички случаи, включително и при починали пациенти, за да се направи прогноза за бъдещи деца в семейството. Терапевтичните мерки са неспецифични: общоукрепващо лечение, внимателни грижи, профилактика на простудни и инфекциозни заболявания. Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Патау умират през първите седмици или месеци от живота си, но някои пациенти живеят до няколко години.
3. Синдром на Клайнфелтер
Синдромът на Клайнфелтер принадлежи към групата на половите хромозомни полизомии. Заболяването включва случаи на полизомия, при които има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-честият (приблизително 1: 600) синдром на Klinefelter се среща с набор от 47,XXY.Този синдром е и най-типичният клинично. Полизомичните варианти с голям брой X и Y хромозоми (XXXY, XYY, XXXXY, XXYY) са редки. Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. До пубертета момчетата се развиват почти нормално. Генетичният дисбаланс, причинен от допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези. Мъжете със синдром на Клайнфелтер обикновено имат висок ръст, астенично или евнухоидно телосложение и слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване. Установява се лека и умерена умствена изостаналост, а в една четвърт от случаите гинекомастия. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).
1. Синдром на Шерешевски-Търнър
Синдромът на Шерешевски-Търнър е единствената форма на монозомия при живородени. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Повече от половината от всички пациенти с този синдром имат проста пълна монозомия на X хромозомата (45,X). В други случаи се наблюдават мозаечни форми и по-редки форми със структурни аномалии на Х-хромозомите (делеции, транслокации и други аномалии). Клинично синдромът на Шерешевски-Търнър се проявява със следните симптоми. От страна на репродуктивната система има или пълна липса на гонади (агенезия), или хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, липса на естроген и сексуален инфантилизъм. Има различни дефекти на сърдечно-съдовата система и бъбреците. Няма намаление на интелигентността, но пациентите проявяват емоционална нестабилност и инфантилност на умствените процеси. Външният вид на пациентите е особен.
Отбелязват се характерни симптоми: къс врат с излишна кожа и криловидни гънки; в юношеска възраст се открива изоставане в растежа и развитието на вторичните полови белези; Възрастните се характеризират със скелетни нарушения, краниофациална дисморфия, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, ниско положение на ушите, диспропорции на тялото (къси крака, сравнително широк раменен пояс, тесен таз). Височината на възрастните пациенти е с 20-30 см под средната. Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е комплексно и включва реконструктивна и пластична хирургия, хормонална терапия (естрогени, растежен хормон) и психотерапия.
2. Синдром на плачещата котка
Синдромът на Cri-cat е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът се причинява от делеция на късото рамо на хромозома 5. Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, който звучи като настоятелно мяукане или вик на котка. Честотата на синдрома е доста висока за делеционните синдроми - 1:45 000. Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загубата на една трета до половината от късото рамо на хромозома 5; по-рядко се наблюдава пълна загуба на късото рамо. За развитието на клиничната картина на синдрома няма значение размерът на загубената област, а специфичен незначителен фрагмент от хромозомата.
Клиничната картина на синдрома варира доста при отделните пациенти в зависимост от комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се причинява от промени в ларинкса. Повечето пациенти имат определени промени в черепа и лицето: лунообразно лице, микроцефалия, микрогения, антимонголоидна форма на очите, високо небце, плосък гръб на носа, деформация на ушите. Освен това има вродени дефекти на сърцето, опорно-двигателния апарат и вътрешните органи. Тежестта на клиничните симптоми се променя с възрастта. „Котешкият плач“, мускулната хипотония, луновидното лице изчезват с възрастта и микроцефалията се разкрива по-ясно, психомоторното недоразвитие и прогресията на страбизма. Продължителността на живота на пациентите зависи от тежестта на клиничната картина като цяло, тежестта на вродените дефекти на вътрешните органи (предимно сърцето), нивото на предоставената медицинска помощ и ежедневието. Повечето пациенти умират през първото десетилетие от живота си. Във всички случаи е показано цитогенетично изследване на пациентите и техните родители.
От клинична гледна точка числените хромозомни нарушения се характеризират със следните основни характеристики.Въпреки че наличието на някоя от тези четири групи признаци не се счита за задължително за конкретен синдром, умствената изостаналост е едно от най-честите нарушения на хромозомните заболявания.
Най-честата хромозомна аномалия. Популационната честота е 1:600-700 новородени. Това е първият синдром, чиято хромозомна етиология е установена от Дж.
Lejeune и др. през 1959 г. Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. По-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21, които възникват в резултат на неразделяне на хромозомите в мейозата. Приносът на майчината недизюнкция към генетичните форми на заболяването е 85-90%, а бащината недизюнкция е само 10-15%. Приблизително 75% от нарушенията възникват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47,+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия, подобна на Robertsonian транслокации между акроцентрични хромозоми (D/21 и G/21). Около една четвърт от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато три четвърти възникват de novo.
Основните клинични признаци на синдрома: типично плоско лице, брахицефалия, аномалии на очите (монголоидна форма на очите, епикантус, петна от Brushfield, ранна катаракта, миопия), отворена уста, зъбни аномалии, къс нос, плосък мост на носа, излишна кожа върху шията, къси крайници, напречна палмарна гънка на четири пръста, широко пространство между първия и втория пръст.
Сред дефектите на вътрешните органи често се отбелязват вродени сърдечни дефекти (дефекти на камерната и предсърдната преграда, открит дуктус артериозус) и дефекти на стомашно-чревния тракт, които до голяма степен определят продължителността на живота на пациентите със синдром на Даун. Повечето пациенти страдат от умерена или тежка умствена изостаналост. По-леките фенотипни признаци са характерни за пациенти с мозаечни форми на синдрома.
Хромозомната етиология на заболяването е описана за първи път от K. Patau през 1960 г. Честотата на популацията варира в диапазона 1: 7800-14 000. Заболяването възниква главно поради тризомия на хромозома 13, обикновено от майчин произход. В допълнение, развитието на синдрома може да бъде свързано с варианти на транслокация (Robertsonian транслокации), мозаечни форми, допълнителна пръстенна хромозома 13 и изохромозоми.
Клинично синдромът на Патау се характеризира с микроцефалия, цепнатини на горната устна и небцето, ниско разположени деформирани уши, микрогения, хипотелоризъм, дисплазия на ретината, полидактилия, напречна палмарна гънка и множество дефекти на вътрешните органи: вродени сърдечни дефекти (септални дефекти и големи съдове), непълна чревна ротация, поликистоза на бъбреците и удвояване на уретера.
Откриват се крипторхизъм, хипоплазия на външните полови органи и удвояване на матката и вагината. Децата се характеризират с дълбок идиотизъм. Продължителността на живота обикновено е 2-3 месеца и рядко достига една година.
Описан за първи път от Едуардс през 1960 г. Популационната честота е 1: 6000-8000 случая. Второто най-често срещано хромозомно заболяване след синдрома на Даун. Повечето случаи (90%) са свързани с пълна форма на хромозома 18, в резултат на грешки в първото мейотично делене на майката. Вариантите на транслокация се записват изключително рядко. Критичният регион, отговорен за формирането на основните клинични признаци на синдрома, е сегмент 18q11.
Новородените със синдром на Едуардс имат ниско телесно тегло. Основните диагностични признаци на заболяването са долихоцефалия, хипертелоризъм, ниско поставени уши с необичайна форма, микрогнатия, микростомия и отдръпната брадичка.
Възможни аномалии в развитието на крайниците, липса на дистална гънка на малкия пръст и хипоплазия на ноктите. Сред дефектите на вътрешните органи се считат за характерни комбинирани дефекти на сърдечно-съдовата система, непълна чревна ротация, бъбречни малформации и крипторхизъм. Отбелязват се забавено психомоторно развитие, идиотия и имбецилност. Продължителността на живота обикновено не надвишава една година.
Тризомии на хромозоми 8, 9 и 14 рядко се записват при новородени. Описани са изолирани случаи на някои тризомии.
Описано за първи път през 1962 г. Рядко заболяване, чиято честота в популацията е 1:50 000. Възниква в резултат на хромозомно неразделяне в соматичните клетки в ранните стадии на развитие. Тризомия 8 от гаметичен произход се характеризира, както е отбелязано по-горе, с ранна смъртност на ембриона. Както пълната, така и мозаечната форма на тризомия се срещат при новородени и обикновено няма връзка между разпространението на анеуплоидния клонинг и тежестта на заболяването.
Основните диагностични признаци на синдрома: макроцефалия, микрогнатия, масивно изпъкнало чело, широк назален мост и големи изпъкнали уши. Скелетните аномалии включват допълнителни ребра и прешлени, затворена спина бифида в цервикалния и гръдния отдел на гръбначния стълб, аплазия и хипоплазия на пателата, както и къс врат. Отбелязват се множество ставни контрактури, клинодактилия и камптодактилия. Сред дефектите на вътрешните органи често се срещат аномалии на пикочно-половата система (хидронефроза) и сърдечно-съдовата система (дефекти на преградите и големите съдове). Пациентите изпитват забавено психомоторно и речево развитие. Интелигентността обикновено е намалена.
Тризомичен синдром на хромозома 14. Описан за първи път през 1975 г. Представен главно от мозаечни форми и Робертсонови транслокации 14/14. Основни диагностични признаци: микроцефалия, асиметрия на лицето, високо и изпъкнало чело, къс луковичен нос, високо небце, микроретрогнатия, ниско поставени уши, къс врат, тесен и деформиран гръден кош, крипторхизъм, хипогонадизъм. Характерни дефекти са сърдечно-съдовата система и бъбреците. Често се развиват бронхиална астма и дерматози.
Анеуплоидията на половите хромозоми обикновено се характеризира с по-леки клинични симптоми в сравнение с дисбаланс в броя на автозомите. При хората те са представени от монозомия на X хромозомата и различни варианти на полизомия на половите хромозоми.
Синдромът на Shereshevsky-Turner се причинява от монозомия на хромозома X. Това е единственият вариант на монозомия, съвместим с живородеността и постнаталното развитие на тялото. В допълнение към монозомията, този синдром може да се развие с делеции на дългите и късите рамена на хромозомата X, изохромозомите и хромозомите на пръстена X. В повечето случаи (80-85%) единствената X хромозома е от майчин произход. Мозаечните форми на заболяването с наличието в тялото на клетки с нормален хромозомен комплемент са чести.
Популационната честота на синдрома е 1:3000-5000 новородени. Клинични признаци на заболяването: нанизъм, криловидни кожни гънки на шията, къс врат, бъчвовиден гръден кош, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, намалено зрение и слух, липса на вторични полови белези. Пациентите изпитват първична аменорея и безплодие. Често се записват вродени сърдечни и бъбречни дефекти. Интелектуалното развитие обикновено е нормално.
Синдромът Triplo-X се формира, когато кариотипът е 47,XXX. Честотата на заболяването е един случай на 1000 новородени момичета. По правило жените с такъв хромозомен набор в пълна или мозаечна форма имат нормално физическо и интелектуално развитие, което до голяма степен се дължи на инактивирането на две допълнителни хромозоми X. Жените може да нямат отклонения в половото развитие, но има повишен риск на спонтанни аборти поради образуване на анеуплоидни гамети. Само някои пациенти изпитват репродуктивна дисфункция под формата на вторична аменорея, дисменорея и ранна менопауза.
С по-нататъшно увеличаване на броя на Х-хромозомите в кариотипа се увеличават отклоненията от нормата. Жените с тетра- и пентазомия на хромозома X имат краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Възможността за раждане на деца може да бъде запазена, но поради образуването на анеуплоидни гамети съществува повишен риск от раждане на деца с аномалии в броя на Х-хромозомите.
Този дисбаланс се проявява по време на пубертета и се изразява в недоразвитие на половите органи (хипогонадизъм и хипогенитализъм, дегенерация на зародишния епител, хиалиноза на семенната връв) и липса на вторични полови белези. Пациентите със синдром на Klinefelter се характеризират с азооспермия или олигоспермия. Сред другите клинични признаци е необходимо да се отбележи висок растеж, женско телосложение, гинекомастия, слабо окосмяване по лицето, подмишниците и пубиса. Интелигентността обикновено е намалена.
Синдромът на дисомия на хромозома Y (47,XYY) се регистрира с честота един случай на 1000 новородени момчета. Повечето носители на този хромозомен набор имат незначителни отклонения от нормалното физическо и интелектуално развитие. Обикновено това са високи индивиди. Няма забележими нарушения на половото развитие и репродуктивната функция. Пациентите изпитват дефицит на вниманието, хиперреактивност и импулсивност.
Общи въпроси
Хромозомните заболявания са голяма група вродени наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни вида мутации се наричат накратко „хромозомни аномалии“.
Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди установяването на тяхната хромозомна природа.
Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено „синдром на Даун“. Впоследствие причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Направени са предположения за доминантна мутация, вродена инфекция или хромозомна природа.
Първото клинично описание на синдрома на монозомия на X-хромозомата като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. Въз основа на имената на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.
Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) са описани за първи път като клиничен синдром от G. Klinefelter през 1942 г.
Изброените заболявания станаха обект на първите клинични цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирането на етиологията на синдромите на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер отвори нова глава в медицината - хромозомни заболявания.
През 60-те години на 20 век, благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика е напълно развита. Показана е ролята на хромозомните и геномните мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации.
Така беше определена честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.
Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.
Тъй като цитогенетичните методи, особено диференциалното оцветяване и молекулярната цитогенетика, се подобриха, се отвориха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа за малки промени в хромозомите.
В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 35-40 години се появи учението за хромозомната патология, което е от голямо значение в съвременната медицина. Тази област на медицината включва не само хромозомни заболявания, но и патология на пренаталния период (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии наближава 1000, от които повече от 100 форми имат клинично изразена картина и се наричат синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невролог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.
Етиология и класификация
Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората се срещат само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия на автозоми, полизомия на полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомия), а сред монозомията се открива само монозомия X.
Що се отнася до хромозомните мутации, всички видове от тях са открити при хората (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). СЪС
клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на регион или частична монозомия за този регион, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво. По този начин границата между генетичната и хромозомната патология е замъглена.
Ако реципрочна транслокация(реципрочен) без загуба на участъци от участващите в него хромозоми, тогава се нарича балансиран.
Подобно на инверсията, тя не предизвиква патологични ефекти в гостоприемника. Въпреки това, в резултат на сложни механизми на кръстосване и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети, могат да се развият носители на балансирани транслокации и инверсии небалансирани гаметитези. гамети с частична дисомия или частична нулизомия, или с двете аномалии от различни области (обикновено всяка гамета е монозомна).
Транслокация между две акроцентрични хромозоми със загуба на техните къси рамена води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсън. Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Но такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да произведат 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомалните гамети трябва да доведат до монозомия на автозомите в зиготата и такива зиготи не се развиват.
Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия върху акроцентрични хромозоми е една и съща.
Ориз. 5.1.Видове гамети при носители на Робъртсънова транслокация 21/14.
1 - монозомия 14 и 21 (нормално); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14.
Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългите и късите рамена.
В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който е наследил пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двете крайни области на хромозомата.
Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, отделено след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с останалата част от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на една и съща хромозома (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като само-
стояща единица заедно с останалата част от хромозомния набор. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени на раменете си. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващата ръка), така и частична тризомия (за настоящата ръка).
Наскоро беше открит феномен в един човек еднородителски дисомии.При такива индивиди броят на хромозомите във всички двойки е нормален, но една двойка е представена от хромозоми от един родител. Това явление може да се основава на няколко механизма: гамета, която е нулизомна на определена хромозома от набора, се слива с друга гамета, която е дисомна на същата хромозома; в ембрион, който първоначално е тризомичен за която и да е хромозома (или дори в зигота), единствената хромозома, идваща от един от родителите, се губи, докато две хромозоми от другия родител се запазват (намаляване на тризомията); в зигота, която е монозомна за която и да е хромозома, по време на митоза по време на процеса на разцепване, тази хромозома се дублира и възпроизвежда в последващи деления в двоен комплект от единия родител (постзиготно дублиране на монозомия).
Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.
Първият принцип е характерни за хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.
Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и отделната хромозома, от друга. Следователно нозологичното разделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура е включена в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък от хромозомен материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.
Втори принцип - определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.
Ако възникне хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Такива форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.
За появата на мозаечни форми, чиято клинична картина съвпада с пълните форми, са необходими най-малко 10% клетки с анормален набор.
Третият принцип е идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или фамилни форми).
ОТНОСНО наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Това също може да са случаи на тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и трипло-Х синдром произвеждат нормални и дисомични гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. Хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето наследствени случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робъртсънови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече)
хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват поради сложни хромозомни пренареждания по време на мейоза (конюгация, кросинговър).
По този начин, за точна диагноза на хромозомно заболяване е необходимо да се определи: 1) вида на мутацията; 2) хромозомата, участваща в процеса; 3) форма (пълна или мозайка); 4) поява в родословието - спорадичен или наследствен случай. Такава диагноза е възможна само при цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.
Ефекти от хромозомни аномалии в онтогенезата
Хромозомните аномалии водят до нарушаване на цялостния генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, развила се по време на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).
Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години, малко след откриването на хромозомните заболявания, и продължава и до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два свързани варианта: смъртност и вродени малформации.
Смъртност.Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват от стадия на зиготата. Смъртността е един от основните фактори за вътреутробна смърт, която е доста висока при хората.
Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността все още не е диагностицирана нито клинично, нито лабораторно. Въпреки това, някои директни изследвания на бластоцисти и резултатите от екстраполации предполагат, че 30-40% от оплодените яйцеклетки умират на етап зигота - бластоциста, т.е. преди имплантиране и следователно преди лабораторно или клинично определяне на бременност. В тези случаи има рязко нарушаване на ранните морфогенетични процеси (преди гаструлацията и
образуване на зародишни слоеве). Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на някаква специфична форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап на развитие (времеви фактор) или в съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е съвсем разбираемо: тъй като приблизително 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (клетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).
Многобройни цитогенетични изследвания на материал от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртви раждания позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано се прекъсне бременността, толкова по-вероятно е това да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомните аномалии се срещат при 50% от абортите. При спонтанни аборти през второто тримесечие такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при загинали след 20 гестационна седмица плод - в 7% от случаите.
Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.
Най-тежките форми на хромозомен дисбаланс възникват при ранни аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни автозомни тризомии (50%). Тризомии за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.
Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълни автозомни монозомии. Последните са рядкост
се откриват дори в материал от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на такъв дисбаланс.
Вродени малформации.Ако хромозомната аномалия няма смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последствия се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени малформации, комбинациите от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми.
Ефекти от еднородителски дисомии.Феноменът на еднородителските дисомии не е безразличен за индивида. Първо, може да възникне хомозиготност за рецесивни патологични гени, т.е. болестта ще бъде придобита от единия родител. Второ, при някои хромозоми еднородителските дисомии водят до синдроми или вътрематочно ограничаване на растежа поради отпечатване на локуса върху бащината или майчината хромозома (по-скоро моноалелна, отколкото двуалелна експресия). Примери за влиянието на еднородителските дисомии върху развитието на индивида са дадени в табл. 5.1.
Таблица 5.1.Примери за дизомии от един родител, водещи до фенотипни аномалии
Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки.Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (погрешно схващане, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомна болест). Техните ефекти могат да се видят през целия живот.
Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии стават причина за злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелоидна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което заедно с други фактори допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.
Патогенеза
Въпреки доброто проучване на клиничната картина и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза, дори в общи линии, все още е неясна. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на сложни фенотипове на хромозомни заболявания. Ключовата връзка в развитието на хромозомната болест не е идентифицирана под никаква форма. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс на генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Дисбалансът на генотипа е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някакви специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.
Систематизирането на данните за механизмите на нарушенията при хромозомните заболявания показва, че за всяка тризомия и частична
При монозомията могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.
Специфични ефектитрябва да бъде свързано с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (с тризомия техният брой се увеличава, с монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. При тризомия 21 е открито 50% увеличение на активността на супероксиддисмутазата (генът е локализиран на хромозома 21). Подобен „ефект на дозиране на ген“ е идентифициран за няколко дузини гени в тризомии на различни хромозоми.
Въпреки това, биохимичните изследвания на фенотипа на хромозомните заболявания все още не са довели до разбиране на патогенезата, която възниква в резултат на хромозомни аномалии на вродени нарушения на морфогенезата в широкия смисъл на думата. Все още е трудно да се свържат откритите биохимични аномалии с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или броят на протеините, чиито гени са локализирани в хромозома, която не участва в дисбаланса, винаги се променя значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин за хромозомни заболявания.
Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания може да бъде причинено от промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на множество копия. Тези гени включват гени за рибозомни и транспортни РНК, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключови етапи от клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти от дисбаланса на тази група гени, как се компенсира техният дефицит или излишък, все още не е известно.
Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с променено съдържание на хетерохроматин в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. Така неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата,
със сигурност играе решаваща роля при вродени малформации.
Голямото количество фактически материал дава възможност за сравнение на клиничния фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).
Общо за всички форми на хромозомни заболявания - множество лезии.Това са краниофациална дисморфия, вродени малформации на вътрешни и външни органи, забавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункция на нервната, ендокринната и имунната система. За всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни аномалии, припокриващи формите. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват само чрез определена комбинация от аномалии в развитието, но не и от специфични дефекти, които се използват в клиничната и патологична диагноза.
Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации, като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания, се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза всички основни малформации вече са налице (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и множествено увреждане на телесните системи обяснява част от общата клинична картина на различните хромозомни заболявания.
Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори: 1) индивидуалността на хромозомата или нейната част, участваща в аномалията (специфичен набор от гени); 2) тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична); 3) размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал; 4) степента на мозаечност на организма в аберантни клетки; 5) генотип на организма; 6) условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).
Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследване на клинични данни при хора се потвърждава напълно относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните области на хромозомите, доказана при други видове. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само за автозоми, богати на
хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (преди пентазомията) на половите хромозоми, в която Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматични.
Клиничното сравнение на пълната и мозаечната форма на заболяването показва, че мозаечните форми са средно по-леки. Това изглежда се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.
Докато изучаваме фено- и кариотипни корелации с различна степен на хромозомна мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за определен синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки хромозомни сегменти. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се появяват с тризомия на сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "котешки плач" с делеции на късото рамо на автозома 5 най-важна е средната част на сегмента (5p15). Характерните черти на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на хромозомния сегмент 18q11.
Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, който обикновено се определя от генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от летален ефект до незначителни отклонения в развитието. Така 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има много различни клинични прояви. Монозомията на Х хромозомата сред новородените (синдром на Шерешевски-Търнър) е 10% от всички ембриони монозомни на Х хромозомата (останалите умират) и ако вземем предвид предимплантационна смърт на зиготи X0, тогава живи раждания с Шерешевски -Синдромът на Търнър е само 1%.
Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и техният брой непрекъснато нараства.
Клинична и цитогенетична характеристика на най-честите хромозомни заболявания
Синдром на Даун
Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800 и няма никакви времеви, етнически или географски различия, когато родителите са на една и съща възраст. Честотата на ражданията на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).
С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жени на възраст 45 години е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (преди 18-годишна възраст). Следователно, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун е необходимо да се вземе предвид разпределението
Ориз. 5.3.Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката.
разпределение на родилките по възраст (дял на родилките след 30-35 години в общия брой на родилките). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Увеличаването на случаите на синдром на Даун с увеличаване на възрастта на майката е известно, но по-голямата част от децата със синдром на Даун все още се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.
В литературата се описва „групирането“ на ражданията на деца със синдром на Даун в определени периоди от време в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразделяне на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).
Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (94-95%) са случаи на проста пълна тризомия 21, дължаща се на неразпадане на хромозома в мейозата. Приносът на недизюнкцията на майката към тези гаметични форми на заболяването е 80-90%, а недизюнкцията на бащата е само 10-20%. Причините за тази разлика са неясни. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3-4% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на тризомия, подобна на Робертсонови транслокации между акроцентрици (D/21 и G/21). Почти 50% от формите на транслокация са наследени от родителите носители, а 50% от транслокациите се случват de novo.
Съотношението момчета към момичета със синдром на Даун е 1:1.
Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерена пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много симптоми на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. Сред краниофациалните дисморфии се отбелязват следните: монголоидна форма на очите (по тази причина синдромът на Даун дълго време се нарича монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език,
деформирани уши (фиг. 5.4). Мускулната хипотония се комбинира с отпуснатост на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите [четири пръста, или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, висока позиция на трирадиуса, и др.]. Стомашно-чревните дефекти са редки.
Ориз. 5.4.Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, „уста на шаран“, страбизъм).
Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун.
Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, на лявата ръка има четирипръстна или „маймунска“ гънка).
Не всички пациенти проявяват други симптоми освен нисък ръст. В табл Фигури 5.2 и 5.3 представят честотата на външните признаци и основните вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун.
Таблица 5.2.Най-честите външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk, с допълнения)
Диагнозата синдром на Даун се поставя въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях надеждно показва синдрома на Даун: 1) сплескване на лицевия профил (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоиден участък на палпебралните фисури (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) отпуснатост на ставите (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) уши (60%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) четирипръстна флексия (напречна линия) на дланта (45%). Динамиката на физическото и психическото развитие е от голямо значение за диагностиката.
Таблица 5.3.Основни вродени малформации на вътрешните органи при синдром на Даун (според G.I. Lazyuk, с допълнения)
тиа на детето - със синдрома на Даун се забавя. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне нивото на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни и търпеливи, когато учат. Коефициентът на умствено развитие (IQ) за различните деца може да варира от 25 до 75.
Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често страдат от пневмония и имат тежки детски инфекции. Те са с поднормено тегло и тежка хиповитаминоза.
Вродените дефекти на вътрешните органи и намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.
Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм и други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца на родители и техните роднини.
Етичните въпроси при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за ограничаване на раждаемостта при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като свързаният с възрастта риск остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.
Родителите често са недоволни от начина, по който лекарят ги информира за диагнозата синдром на Даун при тяхното дете. Синдромът на Даун обикновено може да бъде диагностициран въз основа на фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да информирате родителите възможно най-скоро след раждането на бебето, поне за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да предоставите достатъчно информация в отговор на незабавни въпроси и да поддържате контакт с родителите, докато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения между съпрузите и описание на тестовете и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.
Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като майката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето става обект на директен разговор. През този период е твърде рано да се натоварват родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции изискват време за разбиране.
Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като: „Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Трябва да си представите картина, нарисувана с широки щрихи -
mi, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.
90% от децата със синдром на Даун, родени в Русия, са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноценни членове на обществото.
Терапевтичните грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храненето трябва да е пълноценно. Необходими са внимателни грижи за болно дете и защита от вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големите успехи в запазването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигуряват от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст и някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии и да създадат семейства.
Синдром на Патау - тризомия 13
Синдромът на Патау е идентифициран като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на генетично изследване при деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Патау сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Цитогенетичните варианти на този синдром са както следва. Проста пълна тризомия 13 като последица от неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от тип D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологична картина на простите тризомични форми и транслокационните форми не се различават.
Съотношението между половете при синдрома на Патау е близо до 1:1. Децата със синдром на Патау се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средните стойности), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). ха-
Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau [тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) уши; микрогения (а); флексорна позиция на ръцете].
Типично усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: той се среща в почти 50% от случаите.
Синдромът на Патау е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично обединена група от ранни (и следователно тежки) нарушения на образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена, често се среща и тригоноцефалия. Челото е наклонено, ниско; очните фисури са тесни, моста на носа е хлътнал, ушите са ниски и деформирани. Типичен признак на синдрома на Патау е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти на преградата на сърцето, непълна чревна ротация, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (обикновено двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различни симптоми при деца със синдром на Patau е представена в таблица. 5.4.
Таблица 5.4.Основни вродени дефекти при синдрома на Патау (според G.I. Lazyuk)
Край на масата. 5.4
Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни дефекти в развитието. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.
Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1-годишна възраст). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция
увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).
Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) имат определени характеристики, които съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичните изследвания са показани във всички случаи, включително и при починали деца. Необходима е точна цитогенетична диагноза, за да се прогнозира здравето на бъдещите деца в семейството.
Терапевтичните грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.
Синдром на Едуардс - тризомия 18
В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразминаване в ранните етапи на смачкване). Формите на транслокация са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.
Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на момичетата сред пациентите.
При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показват дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталиите. Черепът е с долихоцефална форма; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушите са деформирани и ниско поставени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. Спина бифида и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).
Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката).
Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възрастта на детето е 2 месеца).
Ориз. 5.10.Клатисто стъпало (петата стърчи, сводът увисва).
Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия).
Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс се проявяват само частично при всеки пациент. Честотата на отделните вродени дефекти е дадена в табл. 5.5.
Таблица 5.5.Основни вродени дефекти при синдрома на Едуардс (според G.I. Lazyuk)
Край на масата. 5.5
Както се вижда от табл. 5.5, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в черепа и лицето, мускулно-скелетната система и малформации на сърдечно-съдовата система.
Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патоанатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е сложна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).
Тризомия 8
Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично мозаицизмът се определя върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. При новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението момчета към момичета е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) се отнасят за мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в тесен смисъл не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.
Тризомия 8 е резултат от нова мутация (хромозомно неразделяне) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация по време на гаметогенезата.
Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници. Причините за такива вариации са неизвестни. Не е открита корелация между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.
Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.
Заболяването се характеризира най-вече с отклонения в структурата на лицето, дефекти на опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело, страбизъм, епикантус, дълбоко разположени очи, очен хипертелоризъм___
и зърна, високо небце (понякога цепнатина), дебели устни, обърната долна устна, големи уши с дебели лобове, ставни контрактури, камптодактилия, пателарна аплазия, дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички, четирицифрена гънка, анални аномалии. Ултразвукът разкрива гръбначни аномалии (допълнителни прешлени, непълно затваряне на
Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина).
Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (интелектуална недостатъчност, големи щръкнали уши с опростен модел).
Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави с тризомия 8.
пръстеновиден канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителните ребра. В табл Таблица 5.6 предоставя обобщени данни за появата на отделни симптоми (или дефекти) с тризомия 8.
Таблица 5.6.Основните признаци на тризомия 8 (според G.I. Lazyuk)
Край на масата. 5.6.
Забележка.Най-значимите диагностични признаци са подчертани с удебелен шрифт.
Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.
При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.
Няма специфични методи за лечение. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.
Полизомия на половите хромозоми
Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - комбинации от различни клонове. Общ
честотата на полизомията на X- или Y-хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. Това са предимно полизомии XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. В табл 5.7 представя видовете полизомия по полови хромозоми.
Таблица 5.7.Видове полизомия на половите хромозоми при хората
Синдром Triplo-X (47,XXX).Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1:1000. Жените с XXX кариотип в пълен или мозаечен вариант имат предимно нормално физическо и психическо развитие и обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х-хромозоми са хетерохроматинизирани (две полови хроматинови тела) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие и има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и спонтанни аборти е повишен. Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивна дисфункция (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните полови органи (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, са слабо изразени и не служат като причина за консултация с лекар.
Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани аномалии в умственото развитие, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Но жените дори с тетразомия на X хромозомата имат потомство.
Синдром на Клайнфелтервключва случаи на полизомия на половата хромозома, при която има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY.Този синдром (в пълни и мозаечни версии) се среща с честота 1: 500-1: 750 новородени момчета. Полизомичните варианти с голям брой X и Y хромозоми (вижте таблица 5.7) са редки. Клинично те също се отнасят до синдрома на Клайнфелтер.
Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане в умственото развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.
Пациентите са високи, имат женско телосложение, гинекомастия и слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).
Синдром на Y хромозомна дисомия(47,XYY) се среща с честота 1:1000 новородени момчета.
Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок, гинекомастия, женски тип пубисно окосмяване.
Повечето мъже с този набор от хромозоми не се различават от нормата във физическото и умственото развитие и са малко над средния ръст. Няма забележими отклонения в половото развитие, хормоналния статус или плодовитостта при повечето XYY индивиди. Не могат да бъдат изключени някои поведенчески особености: склонност към агресивни и дори криминални прояви.
Синдром на Шерешевски-Търнър(45,X) е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от зачатията с кариотип 45.X се прекъсват спонтанно. Монозомията X представлява 15-20% от всички абнормни кариотипове на абортите.
Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1:2000-1:5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия, други форми на хромозомни аномалии на половите хромозоми се откриват във всички клетки (45, X). Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни варианти на мозаицизма. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45, X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само в 15-20% от бащин произход.
В други случаи синдромът се причинява от различни видове мозаицизъм (общо 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми и пръстенни хромозоми.
Клинично синдромът на Shereshevsky-Turner се проявява в 3 посоки: 1) хипогонадизъм, недоразвитие на гениталните органи и вторични полови белези; 2) вродени малформации; 3) нисък ръст.
От страна на репродуктивната система има липса на полови жлези (агенезия на гонадите), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, оскъдно окосмяване в пубиса и аксиларните области, недоразвитие на млечните жлези, дефицит на естроген и излишък на гонадотропини от хипофизата. . Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.
Появата на пациентите е доста уникална (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфедем на краката (фиг. 5.16), краката, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношеството се открива забавяне на растежа,
в развитието на вторичните полови белези (фиг. 5.17). При възрастни скелетни нарушения, краниофациална дисморфия, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, бъчвовиден гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза , epicanthus, retrogenia, се отбелязват ниско положение на ушите черупки Височината на възрастните пациенти е с 20-30 см под средната. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (тризомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клонингите 46XX:45X.
Ориз. 5.16.Лимфен оток на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки изпъкнали нокти.
Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези).
В табл Таблица 5.8 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.
Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е комплексно: 1) реконструктивна хирургия (вродени дефекти на вътрешните органи
ранни органи); 2) пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.); 3) хормонално лечение (естрогени, растежен хормон); 4) психотерапия. Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генно модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлива височина и да водят пълноценен живот.
Таблица 5.8.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява
Синдроми на частична анеуплоидия
Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или едновременно с двата ефекта на различни променени участъци от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни варианта на хромозомни мутации, наследени от родители или възникващи в ранна ембриогенеза. Въпреки това, само тези пренареждания (около 100 от тях) се считат за клинични форми на хромозомни синдроми, за които са описани няколко пробанда със съвпадение на естеството на цитогенетичните промени и клиничната картина (корелация на кариотипа и фенотипа).
Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточно кръстосване на хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможно заличаванията да се появят първоначално в гамета или в клетка в ранните етапи на разцепване.
Частичните анеуплоидии, както и пълните, причиняват резки отклонения в развитието и следователно принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип на частичните анеуплоидии съвпада с този на пълните форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените хромозомни участъци, критични за развитието на синдрома.
Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на хромозомната област, участваща в пренареждането, може да е важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Общите модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации са трудни за идентифициране, тъй като много форми на частична анеуплоидия се елиминират в ембрионалния период.
Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частични автозомни анеуплоидии (забавяне на пренаталното развитие, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, очевидно ниско поставени уши, микрогнатия, клинодактилия и др.) ; комбинации от находки, типични за този синдром. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които не са клинично значими) са неспецифичните ефекти на самия автозомен дисбаланс, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.
Хромозомните синдроми, причинени от частични анеуплоидии, имат общите свойства на всички хромозомни заболявания: вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфия), нарушение на постнаталната онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.
Синдром на плача на котката- частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.
Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ на взискателно котешко мяукане или плач. Поради тази причина синдромът първо е наречен "синдром на плача на котката". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.
Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба от 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, малка част е рядкост. За развитието на клиничната картина на 5p-синдрома няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малък регион на късото рамо на хромозома 5 е отговорен за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (естествено, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.
Клиничната картина на 5p-синдрома варира значително при отделните пациенти в зависимост от комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се причинява от промени в ларинкса (стесняване, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лунообразно лице, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоидна форма на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18, 5.19) . Ушите са деформирани и разположени ниско. Освен това има вродени дефекти на сърцето и някои други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Открива се мускулна хипотония и понякога диастаза на мускулите на правия коремен мускул.
Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. И така, „котешки плач“, мускулна хипо-
Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "вика на котката" (микроцефалия, лице с форма на луна, епикантус, хипертелоризъм, широк плосък мост на носа, ниско разположени уши).
Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдрома на „плачещата котка“.
тония, луновидното лице изчезва почти напълно с възрастта и микроцефалията се разкрива по-ясно, психомоторното недоразвитие и страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите със синдром на 5p зависи от тежестта на вродените дефекти на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има отделни описания на пациенти на възраст над 50 години.
Във всички случаи е показано цитогенетично изследване за пациенти и техните родители, тъй като единият от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини делеция на 5p- (15.1-15.2) региона.
Синдром на Wolf-Hirschhorn(частична монозомия 4p-) се причинява от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirschhorn се проявява по много начини -
mi вродени дефекти, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се отбелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Волф-Хиршхорн имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, клюнен нос, хипертелоризъм, епикантус, абнормни ушни уши (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, анормални очни ябълки, антимонголоидна форма на очите, малка уста, хипоспадия, крипторхизъм , сакрална ямка, деформация на стъпалото и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).
Жизнеността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.
Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В приблизително 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, докато родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи са причинени от транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.
Ориз. 5.20.Деца със синдром на Волф-Хиршхорн (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни пини, страбизъм, микрогения, птоза).
Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на ражданията на деца със синдром на Wolf-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).
Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9(9p+) е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 доклада за такива пациенти), синдромът е клинично изразен.
Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоидна форма на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, увиснали ъгли на устата, ниско поставени изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.
Други вродени аномалии, общи за всички хромозомни заболявания, са по-редки: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.
Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.
Цитогенетиката на 9p+ синдрома е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирана транс-
Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени уши, дебели устни, къс врат).
а - дете на 3 години; b - жена на 21 години.
места (семейни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p. Клиничните прояви на синдрома са еднакви за различните цитогенетични варианти, което е разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени за част от късото рамо на хромозома 9.
Микроцитогенетични синдроми
Тази наскоро идентифицирана група включва синдроми, причинени от малки делеции или дублиране на строго определени хромозомни региони. Съответно се наричат микроделецияИ микродупликационни синдроми.Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярна цитогенетика) е установена истинската етиология на синдромите. Стана възможно да се открият делеции и дублирания на до един ген със съседни региони.
Използвайки примера за декодиране на микроцитогенетичните синдроми, може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ и молекулярно-генетичните методи в цитогенетиката. Това дава възможност да се дешифрира природата на неизяснени досега наследствени синдроми (заболявания), както и да се изяснят функционалните зависимости между гените. Терминът „микроцитогенетика” вече е навлязъл в литературата. Все още не е установено какво е в основата на развитието на микроцитогенетичните синдроми - липсата на структурен ген или по-разширен участък, който включва специфичен ген, как състоянието на локуса в хомоложната хромозома влияе върху проявата на синдрома на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми на микроделеция е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез активиране на онкогени; клиничната картина на други синдроми се причинява не само от делеции като такива, но и от явления на хромозомно отпечатване и унипарентални дисомии. Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. В табл 5.9 обобщава информацията за микроцитогенетичните синдроми (микроделеция и микродупликация).
Повечето микроцитогенетични синдроми са редки (1:50 000-1:100 000 новородени). Тяхната клинична картина
Таблица 5.9.Обща информация за микроцитогенетичните синдроми
Ориз. 5.22.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози.
Ориз. 5.23.Момче със синдром на Прадер-Уили.
Ориз. 5.24.Момиче със синдром на Ангелман.
Ориз. 5.25.Дете със синдром на DiGeorge.
Ориз. 5.26.Напречни прорези на ушната мида (със синдром на Beckwith-Wiedemann - типичен симптом (обозначен със стрелка).
обикновено различни. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, във връзка с прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини на родителите на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.
Ориз. 5.27.Три класа мутации при синдрома на Prader-Willi (PWS) и синдрома на Angelman (SA). М - майка; О - баща; ORD - еднородителска дисомия.
Клиничните прояви на микроцитогенетичните синдроми варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителския произход на микропренареждането - дали е наследено от бащата или от майката. В последния случай говорим за отпечатване на хромозомно ниво.Този феномен е открит по време на цитогенетично изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая се наблюдава микроделеция в хромозома 15 (секция q11-q12). Само молекулярно-цитогенетичните методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.9). Регионът q11-q12 на хромозома 15 дава толкова изразен импринтинг ефект, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.27) или мутации с импринтинг ефект.
Както се вижда от фиг. 5.27, дисомия на майчина хромозома 15 причинява синдром на Prader-Willi (тъй като липсва q11-q12 областта на бащината хромозома). Същият ефект се постига чрез делеция на същия регион или мутация в бащината хромозома в случай на разнородителска дисомия. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Ангелман.
Повишени рискови фактори за раждане на деца с хромозомни заболявания
През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Не причини никакво съ-
мнения, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) става спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Въпреки това действителните причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.
Тествани са много хипотези за неразминаване на хромозомите (сезонност, раса-етническа принадлежност, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените ). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не може да се изключи генетична предразположеност към заболяването. Въпреки че повечето случаи на неразпадане на хромозомите при хората са спорадични, може да се предположи, че това е генетично обусловено до известна степен. Това се доказва от следните факти:
Потомството с тризомия се появява многократно при едни и същи жени с честота най-малко 1%;
Роднините на пробанд с тризомия 21 или други анеуплоидии имат леко повишен риск от раждане на дете с анеуплоидия;
Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;
Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от предвидената, в съответствие с честотата на отделните анеуплоидии.
Биологичните фактори, които увеличават риска от неразпадане на хромозомите, включват възрастта на майката, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.10, Фиг. 5.28). Както се вижда от табл. 5.10, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване, причинено от анеуплоидия, постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост е най-ясно изразена при тризомия 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.
От фиг. Фигура 5.28 показва, че честотата на спонтанните аборти също се увеличава с възрастта, която до 45-годишна възраст нараства 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанно
Ориз. 5.28.Зависимост на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката.
1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през втория триместър; 3 - Синдром на Даун през втория триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените.
Абортите са до голяма степен причинени (до 40-45%) от хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.
Таблица 5.10.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката
Факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители бяха обсъдени по-горе. По същество от многото предполагаеми фактори
само две са важни за планиране на бременност, или по-скоро те са строги показания за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.
Цитогенетичните изследвания при семейни двойки ни позволяват да идентифицираме кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава Носителят на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично с транслокации 13/13, 21/21), или с раждането на деца със синдром на Патау (13/13 ) или синдром на Даун (21/21).
За да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите, бяха съставени емпирични таблици на риска. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към поставяне на диагноза в ембриона или плода.
Ключови думи и понятияИзохромозоми
Отпечатъци на хромозомно ниво История на откриването на хромозомни заболявания Класификация на хромозомни заболявания Корелация на фено- и кариотип микроделетион синдроми Общи клинични характеристики на хромозомни заболявания Унипарентални дезомии Патогенеза на хромозомални заболявания Показания за цитогенетични диагнози и патогенеза на хромозомални заболявания на цитогенетични диагнози на хромозомални заболявания. мутации Рискови фактори за хромозомни заболявания Хромозомни аномалии и спонтанни аборти Частични анеуплоидии
Частични монозомии Частични тризомии Честота на хромозомни заболявания Ефекти от хромозомни аномалии
Контролни въпроси
1. Какви видове хромозомни аномалии не се срещат при живородени:
а) автозомна тризомия;
в) монозомия за автозоми;
г) монозомия на X хромозомата;
д) нулизомия на X хромозомата.
2. Какви мутации са геномни:
а) инверсии, транслокации, дупликации, делеции;
б) полиплоидия, анеуплоидия;
в) триплоидия, тетраплоидия;
г) интрахромозомни и междухромозомни пренареждания.
3. Изберете основните индикации за изследване на кариотипа:
а) история на починали деца с множество дефекти в развитието;
б) хронично прогресиращ ход на заболяването с начало в детска възраст;
в) неврологични прояви (конвулсии, намален или повишен мускулен тонус, спастична пареза);
г) олигофрения в комбинация с дефекти в развитието.
4. Посочете формулите на кариотипа за синдрома на Шерешевски-Търнър:
а) 46,ХХ/45,Х0;
5. Метод за точна диагностика на хромозомни заболявания:
а) клинични;
б) дерматоглифни;
в) цитогенетичен;
г) клинико-генеалогични;
д) специфична биохимична диагностика.
6. Рискът от раждане на дете с хромозомни аномалии се увеличава значително
варира във възрастовите интервали:
а) 20-25 години;
б) 25-30 години;
г) 30-35 години;
д) 35-40 години.
7. Хромозомните мутации включват:
а) заличаване;
б) триплоидия;
в) инверсия;
г) изохромозома.
8. Кариотипна формула за синдрома на "Cry the Cat":
б) 46,ХХ, 9р+;
в) 46,ХХ, 5р-;
г) 46.ХХ/45.Х0.
9. Показания за цитогенетичен анализ:
а) хепатоспленомегалия, катаракта, умствена изостаналост;
б) анамнеза за повтарящи се спонтанни аборти и мъртво раждане;
в) непоносимост към определени храни, хемолитични кризи;
г) умствена изостаналост, аномалии на микроразвитието или вродени малформации.
10. Формули за набор от хромозоми за пациент със синдром на Клайнфелтер:
г) 46,ХУ,5р-;
11. Полиплоидията е:
а) намаляване на броя на хромозомите в комплект с няколко двойки;
б) диплоиден набор от хромозоми в гаметата;
в) увеличаване на броя на хромозомите, кратно на хаплоидния набор.
12. Хромозомните заболявания се основават на хромозомни и геномни мутации, които възникват:
а) само в зародишните клетки;
б) в соматични и зародишни клетки;
в) само в соматичните клетки.
13. Посочете формулата на кариотипа за синдрома на Patau:
а) 47,XX, 18+;
б) 47,ХY, 13+;
в) 46,ХХ, 5р-;
14. Смъртоносни кариотипни аномалии:
а) монозомия на Х-хромозомата;
б) тризомия на половите хромозоми;
в) монозомия за автозоми;
г) автозомна тризомия.
15. Набор от симптоми, включително умствена изостаналост, долихоцефалия, деформирани уши, флексорна позиция на пръстите, вродено сърдечно заболяване, показва:
а) синдром на Едуардс;
б) синдром на Патау;
в) Синдром на Даун;
г) синдром на "котешки вик".
16. Показания за кариотипиране:
а) забавено физическо и сексуално развитие, хипогонадизъм, хипогенитализъм;
б) забавено психомоторно развитие в комбинация с диспластичен фенотип;
в) придобити деформации на гръбначния стълб и гръдната кост, непрозрачност на роговицата, хепатоспленомегалия;
г) прогресивна загуба на придобити умения, конвулсивен синдром, спастична парализа.
17. Анеуплоидията е:
а) увеличаване на хромозомния набор от цял хаплоиден набор;
б) промяна в броя на хромозомите в резултат на добавяне на една или повече хромозоми;
в) промяна в броя на хромозомите в резултат на загуба на една или повече хромозоми;
г) промяна в броя на хромозомите в резултат на загуба или добавяне на една или повече хромозоми.
18. Правилната формула на кариотипа за синдрома на Едуардс е:
а) 46,XY, 21 + ;
в) 47,XX, 13+;
г) 47,XX, 18+;
д) 46,ХХ, 9р+;
д) 45,t (13/21).
19. Най-тежките последици са причинени от:
а) монозомия на половите хромозоми;
б) тризомия на половите хромозоми;
в) монозомия за автозоми;
г) автозомна тризомия.
20. Комплексът от симптоми, включващ микроцефалия, цепнатина на устната и небцето, полидактилия и поликистоза на бъбреците, е най-характерен за:
а) синдром на Едуардс;
б) Синдром на Даун;
в) синдром на Wolf-Hirschhorn;
г) Синдром на Патау.
21. Клинично хромозомните заболявания се проявяват:
а) множество признаци на дисморфогенеза;
б) вродени малформации;
в) умствена изостаналост;
г) необичаен цвят и мирис на урина.
22. Възможни кариотипни формули за синдрома на Даун:
б) 47,XX, 22+;
в) 46,ХY, 14-,t (21/14);
д) 47,XX, 21+;
23. По-тежки клинични прояви имат хромозомни заболявания, причинени от:
а) липса на генетичен материал;
б) излишък на генетичен материал.
24. Признаци на синдрома на Beckwith-Wiedemann:
а) макроглосия;
б) хипогликемия;
в) епилепсия;
г) екзостози;
д) голям ръст и телесно тегло на новородените.
25. Причини за тризомия:
а) изоставане на хромозомите в анафаза;
б) неразпадане на хромозомите;
в) точкови мутации.
26. Възможни кариотипни формули за комплекс от симптоми, включително нисък ръст, къс врат, бъчвовиден гръден кош, забавено сексуално развитие:
в) 46,ХХ/45,Х;
27. Изследването на кариотипа е показано:
а) при жена с анамнеза за 1 спонтанен аборт;
б) родители на дете с проста форма на тризомия 21;
в) при семейна двойка с анамнеза за мъртво раждане и 3 спонтанни аборта.
28. Носители на Робертсонови транслокации:
а) клинично здрави;
б) имат кариотип, състоящ се от 45 хромозоми;
в) има риск от развитие на тумори;
г) имат кариотип, състоящ се от 46 хромозоми, едната от които е резултат от сливането на дългите рамена на акроцентричните хромозоми, а другата - късите;
д) има риск от раждане на дете с хромозомно заболяване.
29. Изберете термина, който отговаря на описаната ситуация:
а) премутация;
б) геномен импринтинг;
в) еднородителска дисомия.
1) При 7-годишно момче с умствена изостаналост, нисък ръст, малки ръце и крака, полифагия (синдром на Prader-Willi), молекулярно-генетично изследване разкрива 2 майчини хромозоми 15 и никакви бащини хромозоми.
2) По време на цитогенетично изследване на 6-годишно момиче с тежка умствена изостаналост, гърчове, атаксия, потомство (синдром на Ангелман) е открита интерстициална микроделеция на майчина хромозома 15.
Хромозомни заболявания
Фондация Уикимедия. 2010 г.
Наследствени заболявания, причинени от промени в броя или конфигурацията на хромозомите, най-често липсата в кариотипа на една хромозома от която и да е двойка хомолози (монозомия) или наличието на допълнителна 3-та хромозома към двойка хомолози (например, Down. .. ... Голям енциклопедичен речник
Хромозомни заболявания- наследствени заболявания, причинени от промени в броя или структурата на хромозомите. Честотата сред новородените е около 1%. Много хромозомни промени са несъвместими с живота и са честа причина за спонтанни аборти и мъртвородени деца. В…… Физическа антропология. Илюстрован тълковен речник.
Наследствени заболявания, причинени от промени в броя или конфигурацията на хромозомите, най-често липсата в кариотипа на една хромозома от която и да е двойка хомолози (монозомия) или наличието на допълнителна 3-та хромозома към двойка хомолози (например, Down. .. ... енциклопедичен речник
Наследствени заболявания, причинени от промени в броя или структурата на хромозомите (виж Хромозоми). Честота на H. b. сред новородените около 1%. Много хромозомни промени са несъвместими с живота и са честа причина за спонтанни... ... Велика съветска енциклопедия
Наследство заболявания, причинени от промени в броя или конфигурацията на хромозомите, най-често поради липса на една хромозома от клетка в кариотипа. двойка хомолози (монозомия) или наличие на допълнителна 3-та хромозома към двойка хомолози (например болест на Даун) ... Естествени науки. енциклопедичен речник
ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ- наследствени заболявания, причинени от промени в броя или конфигурацията на хромозомите, най-често от липсата на една хромозома от която линия в кариотипа. двойки хомолози (монозомия) или наличието на допълнителна 3-та хромозома в двойка хомолози (например Даун... ... Психомоторика: речник-справочник
ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ- пчелен мед Хромозомните заболявания са голяма група от заболявания (повече от 300 синдрома), причинени от аномалии в броя или структурата на хромозомите. Патологичните промени в хромозомните заболявания включват дублиране, делеции и транслокации на генетични... ... Справочник на болестите
Хромозомните заболявания включват заболявания, причинени от геномни мутации или структурни промени в отделните хромозоми. Хромозомните заболявания възникват в резултат на мутации в зародишните клетки на един от родителите. Не се предава от поколение на поколение... ... Уикипедия
Хромозомни заболявания- * хромозомни заболявания * хромозомни заболявания заболявания, причинени от числени и структурни аномалии на кариотипа ...
Наследствени заболявания- * наследствени болести * наследствени болести 1. Различни наследствени нарушения на морфологията (форма и структура) и жизнените функции на организмите. Болести, свързани с промени в наследствения материал, мутации (генни, хромозомни,... ... Генетика. енциклопедичен речник
В контекста на прилагането на Федералния държавен образователен стандарт това е от голямо значение. В течение на десетилетия образователните институции изградиха система на работа...
Ръководството разглежда програми на местни и чуждестранни автори, които се използват в работата на съвременни...
Колко често виждаме това чудовище с кози рога, когато разпределяме карти Таро. "Дяволът" е олицетворение на ада и смъртта...
Навигация: Описание и история на картата: Встрани от пътя има голям дъб, в листата му птиците намират подслон и храна...
Уважаеми посетители на форума, отварям тази тема за феновете на колодата на Патрик Валенса "Отклоняващо се лунно таро". Таро...
Тоскански орден. Тоскански ордер, един от петте римски архитектурни ордена. Името се свързва с етруската архитектура...
ЛИБРЕТО. Ако обичате музиката (което несъмнено обичате, тъй като имате нужда от тази книга), тогава вероятно ще...
Религия: езичество Раждане: 942 (0942) Смърт: Поход на Днепър Семейство: Рюрикович Баща:...
Masaccio (всъщност Tommaso di Giovanni di Simone Cassai (Guidi), Tommaso di ser Giovanni di Guidi; 21 декември...
(Издадена в Тел Авив през 1958 г. Предава се с малки съкращения). евреи! Обичат се един друг,...
Вземете черпак или тенджера и налейте млякото и сметаната в нея. Добавете ванилова захар (захар със семена ванилия). В...
Здравейте всички! Днес имаме една много вкусна и лесна рецепта - колбаси в тесто на фурна. Чувстваш ли...
Авокадото е един от най-здравословните плодове. Това е истински склад за витамини и хранителни вещества. И той...
Печеното свинско е идеално вкусно и задоволително ястие, което може да нахрани цялото семейство. любовници...
Ръководството разглежда програми на местни и чуждестранни автори, които се използват в работата...
Колко често виждаме това чудовище с кози рога, когато разпределяме карти Таро. "Дяволът" е олицетворение на ада...