Doenças genéticas. Fundamentos da terapia molecular. Terapia de genes

O tratamento de doenças genéticas é uma questão extremamente complexa. Muitos deles causam mutações pontuais. Esta é uma substituição de um único nucleotídeo na célula germinativa ou zigoto. Portanto, a doença não pode ser reconhecida na fase embrionária. Ela se manifesta apenas em adultos. Apenas doenças individuais pode ser diagnosticado examinando o conjunto de cromossomos ao microscópio. Portanto, uma criança com defeito genético nasce, à primeira vista, absolutamente saudável. E só depois de alguns anos é que ele está com uma doença terminal.

Algumas doenças são caracterizadas como bombas-relógio genéticas. Por exemplo, na América Latina existe uma mutação dominante. Manifesta-se fenotipicamente apenas aos 30-40 anos de idade. A essa altura, o paciente já constituiu família e tem filhos. Em apenas alguns meses, uma pessoa aparentemente normal e idosa cai na loucura. E como a mutação é dominante, metade dos seus filhos também está condenada.

Acontece que uma mutação não se manifesta fenotipicamente, mas é preciso ser capaz de identificá-la para proteger as gerações subsequentes. A engenharia de proteínas pode resolver esse problema. Atualmente, foi desenvolvida uma técnica que permite selecionar mutantes com base na sequência de nucleotídeos do DNA. Essa técnica permite prevenir doenças genéticas.

Consideremos uma das doenças mais comuns desse tipo - anemia falciforme. Este é um defeito genético muito sério. É causada por uma mutação pontual no gene responsável pela codificação da cadeia β da hemoglobina. EM nesse caso no gene mutante, A é substituído por T. Como resultado dessa substituição, o sexto resíduo de aminoácido da cadeia protéica torna-se não ácido glutâmico, mas valina.

O resultado é catastrófico. A estrutura e as propriedades da proteína mudam completamente: ela perde a capacidade de transportar oxigênio. Até a forma dos eritrócitos (glóbulos vermelhos) muda. Eles passam de discos redondos para discos em forma de foice (daí o nome da doença).

A anemia falciforme é uma mutação recessiva. Ela se manifesta fenotipicamente apenas se a criança receber genes mutantes de ambos os pais. Porém, a anemia falciforme não se manifesta de forma alguma na fase embrionária.

Hoje em dia, diagnosticar esta doença ao nível do DNA tornou-se um procedimento comum. Suponhamos que tenham sido registrados casos desta doença entre parentes do marido e da mulher. Portanto, pode-se temer que essas pessoas sejam portadoras de um gene mutante que se encontra em estado recessivo.

Anteriormente, durante a consulta, esses cônjuges eram informados de que tinham 25% de chance de dar à luz um filho doente. Hoje em dia, a gestante é levada sob observação cuidadosa. Na 12ª semana de gravidez (infelizmente não é possível fazer isso antes), os especialistas selecionam células embrionárias do líquido que envolve o feto e as enviam ao laboratório para análise.

Lá, as células são multiplicadas, semeadas e testadas para um determinado gene. Eles procuram um gene normal, já que a mutação é recessiva. Portanto, é suficiente que um embrião tenha apenas um gene normal. Se o teste mostrar que o embrião tem um gene normal de um dos pais, então está tudo bem. Neste caso, a criança nascerá absolutamente saudável. Se não houver nenhum gene normal, a criança nascida terá anemia falciforme.

Em caso de diagnóstico desfavorável, é possível interromper a gravidez. Hoje em dia, cresceram pessoas que passaram por tais diagnóstico genético ainda na fase desenvolvimento embrionário. A natureza genética molecular de muitas outras doenças hereditárias está sendo totalmente elucidada. Assim, o tratamento das doenças genéticas não é de todo ficção científica e os métodos e métodos de combate a este flagelo estão em constante aperfeiçoamento.

O desenvolvimento humano é determinado por fatores genéticos e fatores ambientais. A informação genética está contida no DNA dos cromossomos e das mitocôndrias.

Genótipo é a composição genética de uma pessoa; o termo pode se referir à composição genética de uma pessoa em sua totalidade ou a apenas uma região (posição) de um cromossomo. Um cariótipo é o conjunto completo de cromossomos nas células humanas.

Os conceitos de “genótipo” e “fenótipo” estão intimamente relacionados, mas não são idênticos. Um fenótipo é uma expressão ou manifestação de um genótipo que se revela ao longo do tempo junto com a influência de condições externas. O fenótipo é expresso nas características de uma pessoa. A característica pode ser simples (cor dos olhos) ou complexa (suscetibilidade ao diabetes). Se uma característica for dominante, será necessária apenas uma cópia do gene dominante para que ela seja expressa. A expressão de um traço recessivo requer duas cópias do gene recessivo.

A expressão de uma característica pode afetar apenas um gene em uma posição do cromossomo. Características deste tipo (“características mendelianas”) são herdadas em padrões facilmente reconhecíveis. Mais de um gene está envolvido na manifestação de outras características - o que lhes confere um caráter mais complexo. Nas terceiras características, a manifestação requer mais de um gene e interação com um fator ambiental. Essa interação nem sempre resulta em padrões de expressão ou herança facilmente reconhecíveis. A expressão de genes responsáveis ​​por características reconhecíveis é ainda mais complicada por padrões de herança mitocondriais e não convencionais.

Os genes (em humanos - de 20.000 a 30.000) estão contidos nos cromossomos e nas mitocôndrias. O conteúdo normal de cromossomos em células somáticas (não embrionárias) humanas é de 46 cromossomos, organizados em 23 pares. Cada par consiste em um cromossomo da mãe e um cromossomo do pai. Vinte e dois dos 23 pares – autossomos – são geralmente homólogos (idênticos em tamanho, forma, localização e número de genes). Um par - cromossomos sexuais (X- e Y-) - determina o sexo de uma pessoa. No núcleo de cada célula somática de uma mulher existem dois cromossomos X (homólogos), enquanto as células dos homens contêm um cromossomo X e um cromossomo Y (heterólogos). O cromossomo X contém genes responsáveis ​​por muitas características hereditárias. O pequeno cromossomo Y de formato diferente contém genes responsáveis ​​pela diferenciação sexual junto com outros genes. As células embrionárias (óvulo e espermatozoide) sofrem meiose, o que reduz o número de cromossomos para 23 - metade do número total de células somáticas (46). Assim, quando um óvulo é fertilizado por um espermatozoide na concepção, o número normal de 46 cromossomos é restaurado. Na meiose, a informação genética herdada por uma pessoa de sua mãe e de seu pai é recombinada por meio de cruzamento (troca entre cromossomos homólogos).

Os genes – as unidades fundamentais da hereditariedade – estão dispostos numa sequência linear ao longo do DNA dos cromossomos; Cada gene tem sua própria localização nos cromossomos. O número e a localização dessas regiões nos cromossomos homólogos são geralmente idênticos.

No entanto, genes específicos podem determinar mudanças estruturais- polimorfismos. Os genes que ocupam a mesma posição em cada cromossomo de um par (um deles é herdado da mãe, o segundo do pai) são chamados de alelos. Cada gene consiste em uma sequência específica de nucleotídeos. Dois genes alélicos podem ter as mesmas sequências de nucleotídeos ou ligeiramente diferentes. Uma pessoa que possui um par de alelos idênticos para um determinado gene é homozigota, enquanto uma pessoa portadora de um par de alelos não idênticos genes alélicosé heterozigoto.

A estrutura genética é apenas parte de um complexo de interações biológicas que têm como resultado final a expressão genética. Outros fatores incluem elementos de controle (promotores e genes potenciadores), sequências de codificação (éxons), sequências intermediárias localizadas entre éxons que não carregam informações proteicas (íntrons) e sinais de terminação.

Expressividade e penetrância

A expressão fenotípica de um gene (sua expressividade) pode ser influenciada tanto por condições externas quanto por outros genes, fazendo com que pessoas que possuem o mesmo gene tenham um fenótipo diferente. Penetrância é o grau em que um gene é expresso em uma característica específica. Para algumas características, é impossível detectar uma anormalidade clínica em alguns portadores (fenômeno denominado “não-penetrância”). No entanto, um portador saudável de um alelo anormal pode transmiti-lo aos seus filhos, nos quais todas as anomalias podem manifestar-se plenamente. Nesse caso, o tipo pula uma geração. No entanto, alguns casos de aparente não-penetrância são devidos ao desconhecimento do investigador sobre manifestações menores do transtorno ou resultado de erro diagnóstico. Os casos de expressão mínima são às vezes chamados de forma não manifesta (formes frustes) do transtorno.

Pleiotropia

Um defeito em um gene pode causar anormalidades em vários sistemas orgânicos. Por exemplo, a osteogênese imperfeita (uma patologia do tecido conjuntivo frequentemente causada por anormalidades nos genes que codificam a síntese de colágeno) pode causar fraqueza óssea, surdez e descoloração azulada. branco dos olhos, displasia dentária, articulações hipermóveis e anomalias nas válvulas cardíacas.

Hereditariedade limitada por sexo

Uma característica que aparece em apenas um sexo é chamada de limitada pelo sexo. A herdabilidade limitada ao sexo é diferente da hereditariedade ligada ao X, que se refere a características transportadas no cromossomo X. A hereditariedade limitada pelo sexo, ou mais precisamente, a hereditariedade específica do sexo, refere-se a casos especiais em que os hormônios sexuais e outras diferenças fisiológicas entre os sexos introduzem alterações na expressão e penetrância de um gene. Por exemplo, a calvície precoce é uma característica autossômica dominante, mas provavelmente devido à natureza dos hormônios sexuais femininos, a calvície raramente ocorre em mulheres e, mesmo assim, geralmente após a menopausa.

Mutações

Mutações são mudanças espontâneas na informação genética (DNA), novas mutações dando origem a uma nova característica no tipo de família. Assim, cerca de 80% das pessoas com microssomia acondroplástica (um traço autossômico dominante) não têm histórico familiar de microssomia e, portanto, representam novas mutações. No caso da acondroplasia, as mutações ocorrem num local muito específico do gene. Para muitas outras características, novas mutações podem ocorrer em diferentes regiões de um gene (ou mesmo em genes diferentes). Em geral, os pais saudáveis ​​não apresentam um risco aumentado de posteriormente terem filhos com a anomalia, mas vários pais aparentemente saudáveis ​​têm, na verdade, 2 ou mesmo 3 filhos com microssomia acondroplástica dominante típica. Uma explicação pode ser uma mutação embrionária que ocorre no início da vida embrionária do aparente pai saudável, quando há apenas um pequeno número de células germinativas. A célula que contém a nova mutação pode então dar origem a um grande número de células para desenvolver as gônadas. A existência de mutações embrionárias foi comprovada através de estudos moleculares de mutação genética em pais e filhos.

Terapia de genes

A terapia para doenças genéticas costuma ser semelhante à terapia para outras doenças. Assim, combinações de produtos perigosos para o paciente (por exemplo, com fenilcetonúria, homocistinúria) podem ser evitadas usando dietas especiais. As vitaminas e outros agentes podem melhorar a via metabólica bioquímica e assim reduzir o nível de toxicidade da combinação. Por exemplo, ácido fólico reduz os níveis de homocistina em pessoas com polimorfismo na 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase. A terapia pode envolver a substituição do composto ausente ou o bloqueio de uma via metabólica hiperativa. O bebê no útero da mãe pode ser tratado com tratamento materno (por exemplo, corticosteróides para hipoplasia adrenal virilizante congênita) ou com terapia uretrocelular (por exemplo, transplante de células-tronco). Recém-nascidos com doença genética podem precisar de transplante de células-tronco ou órgãos.

A terapia genética pode envolver a inserção de cópias normais de um gene nas células de pessoas com uma doença genética específica. Ensaios de terapia genética somática foram conduzidos para doenças genéticas muito graves (por exemplo, deficiência de adenosina desaminase). A terapia genética da linha germinativa também pode envolver a correção de uma anormalidade nos genes de um espermatozóide ou óvulo, mas o uso de tal terapia levanta questões éticas. A terapia genética também pode envolver o desligamento de genes (por exemplo, usando um antialérgeno de DNA).

Diagnóstico clínico

O clínico deve poder escolher entre grande quantidade testa e interpreta uma enorme quantidade de informações clínicas, ao mesmo tempo que lida com questões como ambiguidade, risco do paciente e custo do tratamento. O clínico deve decidir quais informações coletar, quais exames solicitar, como interpretá-los e como integrar essas informações na hipótese diagnóstica, qual tratamento prescrever - tudo isso é o problema chamado “diagnóstico clínico”.

Regras clínicas

Tradicionalmente, o diagnóstico clínico segue a regra lógica “se... então...” (por exemplo, se um paciente estiver febril e neutropênico, antibióticos de amplo espectro devem ser prescritos). Tais regras podem ser claramente formuladas e apresentadas na forma de algoritmos ou diretrizes. Tais diretrizes são cada vez mais populares, mas só devem ser aplicadas aos pacientes que se enquadram em um contexto clínico específico, claramente expresso no algoritmo.

Contudo, a maioria dos pacientes apresenta alguma característica que os distingue dos grupos apresentados nessas diretrizes formais. As diretrizes não conseguem captar adequadamente a extensão da variabilidade entre pacientes com diferentes características demográficas, comorbidades e históricos médicos. As directrizes podem ajudar com uma variedade de problemas clínicos, mas o médico deve sempre usar a sua capacidade para exercer o julgamento clínico apropriado e interpretar dados contraditórios que não se enquadrem numa regra clara. Para equilibrar a ambiguidade dos indicadores e o valor relativo das potenciais consequências, e para seguir a lógica e os princípios da tomada de decisão clínica, os médicos devem utilizar corretamente o conceito de “probabilidade”.

A formalização do processo de tomada de decisão clínica obriga o clínico a confrontar os factores ambíguos que fundamentam a tomada de decisão. E embora os médicos tomem decisões complexas e ponderem informalmente os riscos e benefícios de diferentes opções em situações imediatas ou rotineiras, por vezes a quantidade de informação que devem ter em conta está além das suas capacidades cognitivas. Na tomada de decisão clínica, os cálculos matemáticos também podem desempenhar um papel, que, mesmo na ausência de números exatos, ainda pode melhorar a identificação de possibilidades clínicas e suas implicações lógicas.

Tomada de decisão e probabilidade

Os médicos costumam criar uma lista de possíveis causas de uma doença para compreender melhor os sintomas do paciente - este é um diagnóstico diferenciado. Algumas razões são mais ou menos prováveis. Os médicos costumam usar termos vagos como “altamente provável”, “improvável” e “impossível” para descrever a probabilidade de desenvolver a doença. Tanto o médico como o paciente podem interpretar mal esses termos ambíguos. A terminologia imprecisa pode ser melhorada usando medidas claras chamadas probabilidades.

A probabilidade de ocorrência de uma doença (ou evento) num paciente cuja informação clínica é desconhecida é a frequência com que essa doença ou evento ocorre na população. As probabilidades variam de 0,0 (improvável) a 1,0 (exato) e são frequentemente expressas como uma proporção por 100 pacientes (ou seja, porcentagem de 1 a 100). Se apenas duas condições (doença e não-doença) forem levadas em conta, então as probabilidades podem por vezes ser melhor compreendidas considerando a proporção de doentes doentes em relação a doentes saudáveis ​​(ou seja, a desigualdade doença-não-doença). Assim, uma probabilidade de 0,2 (20%) corresponde a uma desigualdade de 0,2/0,8 (20%/80%) ou 0,25 (por vezes expressa como 1 em 4). Desigualdades e probabilidades podem ser convertidas entre si, então /(1-) ou /(1+). Arredondar probabilidades muito pequenas para 0, o que exclui a menor probabilidade de doença (como às vezes é feito no raciocínio clínico não expresso), pode levar a conclusões incorretas do raciocínio quantitativo.

Teste de diagnóstico

Os médicos costumam usar testes laboratoriais para tomar decisões. Os resultados dos testes podem reduzir a incerteza, fornecer um diagnóstico (teste de diagnóstico) ou identificar pacientes com maior probabilidade de desenvolver uma doença subjacente (teste de rastreio). No entanto, os resultados dos testes também podem aumentar a incerteza se os testes não discriminarem mal entre pacientes doentes e saudáveis, se os resultados dos testes contrastarem com os resultados dos testes. quadro clínico ou se os resultados dos testes não estiverem corretamente integrados no contexto clínico.

Os exames laboratoriais não são perfeitos e podem identificar erroneamente aqueles que não estão doentes como doentes (falso positivo) ou vice-versa (falso negativo). A capacidade do teste de detectar corretamente a presença ou ausência de uma doença depende da probabilidade do paciente ter ou não a doença.

Além do risco de espalhar informações incorretas pesquisa de laboratório dependem de recursos limitados, o que pode atrasar tratamento necessário, acarretam tratamento desnecessário e expõem o paciente ao risco de efeitos adversos do próprio teste.

Embora um único teste possa fornecer informações sobre uma variedade de doenças, o teste é frequentemente usado para diagnosticar a presença ou ausência de apenas uma doença. Além disso, muitos testes fornecem um resultado quantitativo (por exemplo, glicemia de 120 mg/dL) ou um de vários resultados (por exemplo, ECG de esforço com< 1,1 - 2, >2 mm de depressão do segmento ST), definidos como positivos apenas quando coincidem ou excedem um determinado critério estabelecido ou limite. Esses limites podem basear-se em dados estatísticos ou podem ser ajustados para reflectir o problema dos falsos positivos e falsos negativos. Quando testes laboratoriais são usados ​​para determinar a presença ou ausência de uma doença, e os resultados do teste só podem ser positivos ou negativos, a sensibilidade do teste e sua precisão podem ser determinadas.

Sensibilidade é a probabilidade de um resultado de teste positivo em pacientes doentes. Descreve a eficácia com que um determinado teste ou teste determina a presença de uma doença. A taxa de falsos negativos é o componente de sensibilidade (ou seja, taxa de falsos negativos + sensibilidade = 100%).

Precisão é probabilidade resultado negativo análise em pacientes saudáveis. Reflete quão bem um determinado teste determina a ausência de doença. A taxa de falsos positivos é um componente da precisão.

Probabilidade condicional é a probabilidade de que uma doença (ou caso) ocorra se outro caso, resultado de teste ou condição puder ser declarado como existindo. Sensibilidade e precisão são tipos especiais de probabilidades condicionais; a probabilidade de obter um resultado positivo ou negativo se a doença estiver presente ou ausente é determinada de acordo com algum padrão-ouro (muitas vezes baseado em critérios histológicos, microbiológicos ou radiográficos que determinam a presença ou ausência de doença).

Probabilidade preliminar (ou pré-teste) é a probabilidade de um paciente ter uma determinada condição ou doença antes que o resultado de um teste ou teste seja conhecido. A probabilidade preliminar baseia-se no seguinte julgamento clínico: quão fortemente os sintomas e sinais indicam que a doença está realmente presente, o que na história do paciente e os fatores de risco apoiam o diagnóstico e quão disseminada esta doença entre a população.

A probabilidade pós-teste é a probabilidade de que uma determinada condição ou doença esteja presente após os resultados do teste serem conhecidos. A extensão em que os resultados dos testes alteram a estimativa da probabilidade de doença depende da sensibilidade e precisão do teste.

Os pacientes muitas vezes devem decidir se desejam se submeter a um teste de triagem para detectar doenças ocultas. Um pré-requisito para um teste de triagem é a capacidade detecção precoce doença, que pode melhorar os resultados em pacientes com doença oculta, e os resultados falso-positivos que os médicos geralmente recebem em testes de triagem não interferem na detecção precoce da doença. Com a variedade de métodos de rastreio disponíveis atualmente, todo o potencial de tais métodos deve ser explorado. Assim, uma análise com 95% de precisão terminará com 5% dos pacientes não recebendo informações sobre a doença diagnosticada devido a um resultado falso positivo. Se fossem utilizados dois métodos de triagem diferentes, cada um para uma doença subjacente diferente, em um paciente que na verdade não tivesse nenhuma das doenças, a probabilidade de ambos os resultados serem negativos seria de 95%, 95% ou 90%. Neste caso, com uma probabilidade de 10% pode-se alegar um resultado falso positivo.

Se fossem utilizados três métodos de rastreio diferentes para diagnosticar três doenças não relacionadas, a probabilidade de todos os três serem negativos seria de 95% ou 86%, correspondendo a uma probabilidade de 14% de obter pelo menos um resultado falso positivo. Se forem utilizados 12 métodos de análise diferentes para reconhecer 12 doenças diferentes, a probabilidade de obter pelo menos um resultado falso positivo será de 46%! Tudo isso destaca a necessidade de cautela na escolha de um sistema de triagem e na interpretação dos resultados.

Entendimento doenças genéticas no nível molecular está subjacente à terapia racional. Nas próximas décadas, o conhecimento da sequência do genoma humano e do catálogo de genes, juntamente com as capacidades da biologia molecular, da engenharia de proteínas e da bioengenharia, terão um impacto profundo no tratamento de doenças genéticas e outras.

O objetivo do tratamento da genética- eliminar ou melhorar os sintomas da doença, não só no paciente, mas também em sua família. Além disso, a família deve ser informada sobre o risco de outros familiares desenvolverem a doença. O aconselhamento genético é um componente central cuidados médicos para doenças hereditárias.

Para doenças monogênicas causada por mutações genéticas com perda de função, o tratamento visa substituir a proteína defeituosa, melhorando sua função ou minimizando as consequências da deficiência. A substituição da proteína defeituosa pode ser conseguida através da sua introdução, transplante de órgãos ou células ou terapia genética.

Basicamente, terapia de genesé o tratamento preferido para algumas, e talvez a maioria, das doenças monogênicas, uma vez que é seguro e eficaz. Porém, mesmo que cópias do gene normal possam ser transmitidas ao paciente, a família necessita de aconselhamento genético, diagnóstico de portador e Diagnóstico pré-natal, em muitos casos ao longo de várias gerações.

A era da medicina molecular, com as suas conquistas notáveis ​​ao longo dos últimos 5 anos, promete resultados excelentes e completos em terapia para doenças genéticas. Esses avanços incluem os primeiros casos de tratamento de uma doença hereditária (imunodeficiência combinada grave) com terapia genética; a capacidade de manipular a expressão gênica utilizando análogos de nucleotídeos completamente seguros (uma descoberta de grande importância para o tratamento da maioria das hemoglobinopatias, as doenças monogênicas mais comuns no mundo); e a capacidade de prevenir manifestações clínicas de doenças anteriormente fatais, incluindo doenças de depósito lisossómico, através de terapia de substituição enzimática.

Tratamento de doenças genéticas multifatoriais

Para a maioria doenças multifatoriais, geralmente encontrado na adolescência ou vida adulta, fatores etiológicos ambiente e o componente genético não são bem compreendidos. Com o reconhecimento da contribuição do ambiente surge a oportunidade para uma intervenção eficaz, uma vez que a influência de factores externos pode muitas vezes ser modificada.

Na verdade muda fatores fatores ambientais, como medicamentos, escolhas de estilo de vida ou mudanças na dieta, podem ser mais eficazes no tratamento de doenças multifatoriais do que monogênicas. Por exemplo, fumo do tabacoé um fator ambiental que deve ser rigorosamente evitado por todos os pacientes com DMRI ou enfisema.

A fumaça do tabaco oxida o resíduo metionina no sítio ativo da a1-antitripsina, reduzindo sua capacidade de inibir a elastase em 2.000 vezes, criando assim literalmente uma fenocópia da deficiência hereditária de a1-antitripsina.

Embora doenças multifatoriais respondem bem a algumas formas de tratamento médico ou cirúrgico; esta abordagem não é de natureza “genética”. Um exemplo notável de doença multifatorial que responde extremamente bem à terapia padrão é o diabetes mellitus tipo 1, onde a terapia intensiva de reposição de insulina melhora significativamente os resultados.

A cirurgia também pode ser muito bem sucedida. tratamento de doenças multifatoriais. Por exemplo, três anomalias estruturais ( defeitos de nascença doenças cardíacas, fissura labiopalatina e estenose pilórica) afectam quase 1,5% de todos os nascidos vivos; isto representa aproximadamente 30% de todos os recém-nascidos com uma patologia genética.

Aproximadamente metade destes, a doença é curada com uma única operação (modificação fenotípica); portanto, a cura é possível em pelo menos 10-15% dos recém-nascidos com doenças genéticas. É certo que os tratamentos para outras doenças hereditárias não são tão bem sucedidos, mas muitas vezes melhoram a qualidade de vida.

Tratamento de doenças genéticas monogênicas

Apesar do grande perspectivas, em geral, o tratamento das doenças monogênicas ainda não é suficientemente eficaz. Uma análise de 372 doenças mendelianas descobriu que as terapias existentes foram completamente eficazes em 12% dos casos, parcialmente eficazes em 54% e não proporcionaram nenhum benefício em 34%. Uma tendência encorajadora é que o tratamento tem maior probabilidade de ser bem sucedido se o defeito bioquímico for conhecido.

Por exemplo, em um pesquisar o tratamento aumentou a esperança de vida em apenas 15% das doenças monogénicas estudadas, mas num subgrupo de 65 doenças congénitas com causa conhecida, a esperança de vida aumentou significativamente em 32%; mudanças semelhantes foram observadas para outras características fenotípicas, incluindo altura, inteligência e adaptação social. Assim, pesquisas que elucidem a base genética e bioquímica das doenças hereditárias têm impacto decisivo nos resultados clínicos.
Condição insatisfatória atual tratamento de doenças genéticas- uma consequência de numerosos factores, incluindo os seguintes.

O gene não foi identificado ou a patogênese da doença não é clara. O locus mutante é desconhecido em mais de 50% das doenças genéticas. Mesmo quando o gene é conhecido, porém, a compreensão do mecanismo fisiopatológico é muitas vezes inadequada. Na PKU, por exemplo, apesar de anos de análise, os mecanismos que explicam como a fenilalanina elevada prejudica o desenvolvimento e a função cerebral ainda são pouco compreendidos.

Lesões fetais. Algumas mutações atuam precocemente no desenvolvimento ou causam alterações patológicas irreversíveis antes de serem diagnosticadas. Estes problemas podem por vezes ser antecipados se existir um histórico familiar relevante de uma doença hereditária ou se os casais em risco forem identificados através do rastreio. Nesses casos, às vezes é possível o tratamento pré-natal, tanto médico quanto cirúrgico.

Fenótipos graves respondem menos ao tratamento. Os primeiros casos da doença a serem reconhecidos são geralmente os mais graves e muitas vezes respondem mal ao tratamento. Uma razão é que em pacientes significativamente afetados a mutação muitas vezes leva a ausência completa proteína ou alterá-la sem qualquer atividade residual. Se o efeito da mutação for menos destrutivo, a proteína mutante pode reter alguma função residual.

Neste caso, pode-se tentar aumentar sua utilidade funcional para obter um efeito terapêutico.

“Seu filho tem uma doença genética” soa como uma frase. Mas muitas vezes os geneticistas podem ajudar significativamente uma criança doente e até mesmo compensar completamente algumas doenças. Maria Alekseevna Bulatnikova, neurologista-geneticista do Centro Médico Pokrovsky, PBSK, fala sobre opções modernas de tratamento.

Quão comuns são as doenças genéticas?

À medida que o diagnóstico molecular se tornou mais difundido, descobriu-se que o número de doenças genéticas é muito maior do que se pensava anteriormente. Muitas doenças cardíacas, defeitos de desenvolvimento e anomalias neurológicas parecem ter uma causa genética. Neste caso, estou falando especificamente de doenças genéticas (não de predisposições), ou seja, condições causadas por uma mutação (colapso) em um ou mais genes. Segundo as estatísticas, nos EUA até um terço pacientes neurológicos estão em hospitais como resultado de doenças genéticas. Tais conclusões foram lideradas não apenas pelo rápido desenvolvimento da genética molecular e pelas capacidades de análise genética, mas também pelo surgimento de novos métodos de neuroimagem, como a ressonância magnética. Usando a ressonância magnética, é possível determinar o dano em qual área do cérebro leva a um distúrbio que ocorre em uma criança e, muitas vezes, quando suspeitamos de uma lesão no parto, detectamos alterações em estruturas que não poderiam ter sido danificadas durante o parto, e então surge uma suposição sobre a natureza genética da doença, sobre a formação inadequada de órgãos. De acordo com os resultados de estudos recentes, mesmo a influência de partos difíceis com genética intacta pode ser compensada durante os primeiros anos de vida.

O que o conhecimento sobre a natureza genética da doença proporciona?

O conhecimento das causas genéticas da doença está longe de ser inútil - não é uma sentença de morte, mas uma forma de encontrar o caminho certo para o tratamento e correção do distúrbio. Muitas doenças hoje são tratadas com sucesso, para outras os geneticistas podem oferecer mais maneiras eficazes terapias que melhoram significativamente a qualidade de vida da criança. É claro que também existem distúrbios que os médicos ainda não conseguem superar, mas a ciência não pára e novos métodos de tratamento surgem a cada dia.

Na minha prática, houve um caso muito típico. Uma criança de 11 anos consultou um neurologista sobre paralisia cerebral. Ao examinar e questionar os familiares, surgiram suspeitas sobre a natureza genética da doença, o que foi confirmado. Felizmente para desta criança, a doença identificada pode ser tratada ainda nesta idade e, com a mudança das táticas de tratamento, foi possível obter uma melhora significativa no estado da criança.

Atualmente, o número de doenças genéticas cujas manifestações podem ser compensadas está em constante crescimento. Maioria exemplo famoso- fenilcetonúria. Manifesta-se como atraso no desenvolvimento, retardo mental. Se uma dieta sem fenilalanina for prescrita em tempo hábil, a criança crescerá completamente saudável e, após 20 anos, a severidade da dieta poderá ser reduzida. (Se você der à luz em uma maternidade ou Centro médico, então seu filho será testado para presença de fenilcetonúria nos primeiros dias de vida).

O número dessas doenças aumentou significativamente. A leucinose também pertence ao grupo das doenças metabólicas. Nessa doença, o tratamento deve ser prescrito durante os primeiros meses de vida (é muito importante não se atrasar), pois os produtos tóxicos do metabolismo prejudicado levam a danos mais rápidos ao tecido nervoso do que na fenilcetonúria. Infelizmente, se a doença for detectada aos três meses de idade, é impossível compensar totalmente as suas manifestações, mas será possível melhorar a qualidade de vida da criança. Claro, gostaria que esta doença fosse incluída no programa de rastreio.

A causa dos distúrbios neurológicos costuma ser lesões genéticas bastante heterogêneas, precisamente porque são tantas que é tão difícil criar um programa de triagem para a detecção oportuna de todas as doenças conhecidas.

Estas incluem doenças como doença de Pompe, doença de Grover, doença de Felidbacher, síndrome de Rett, etc.

Compreender a natureza genética da doença permite direcionar o tratamento para a causa dos distúrbios, e não apenas compensá-los, o que em muitos casos permite obter grande sucesso e até curar o bebê.

Que sintomas podem indicar a natureza genética da doença?

Em primeiro lugar, trata-se de um atraso no desenvolvimento da criança, incluindo intrauterino (de 50 a 70% segundo algumas estimativas), miopatias, autismo, que não pode ser tratado crises epilépticas, quaisquer malformações órgãos internos. Causa da paralisia cerebral Também podem ocorrer distúrbios genéticos, geralmente nesses casos os médicos falam sobre um curso atípico da doença. Se o seu médico recomendar a realização de testes genéticos, não demore, neste caso o tempo é muito valioso. Gestações perdidas e abortos recorrentes, inclusive entre parentes, também podem indicar a possibilidade de anomalias genéticas. É muito decepcionante quando a doença é detectada tarde demais e não pode mais ser corrigida.

Se a doença não tem cura, os pais precisam saber disso?

O conhecimento da natureza genética da doença em uma criança permite evitar o aparecimento de outras crianças doentes nesta família. Esta é provavelmente a principal razão pela qual vale a pena fazer aconselhamento genético na fase de planejamento da gravidez, caso um dos filhos tenha defeitos de desenvolvimento ou doenças graves. A ciência moderna permite realizar diagnósticos genéticos pré-natais e pré-implantacionais, desde que haja informação sobre uma doença com risco de ocorrência. Nesta fase, não é possível testar imediatamente todas as doenças genéticas possíveis. Mesmo famílias saudáveis, nas quais ambos os pais nunca ouviram falar de nenhuma doença, não estão imunes ao aparecimento de filhos com anomalias genéticas. Os genes recessivos podem ser transmitidos através de dezenas de gerações e é no seu casal que você conhecerá a sua outra metade (ver foto).

Você deve sempre consultar um geneticista?

Você precisa se submeter a testes genéticos com base na presença de um problema se você ou seu médico tiverem alguma suspeita. Não há necessidade de examinar uma criança saudável por precaução. Muita gente fala que fez todos os exames durante a gravidez e deu tudo certo, mas aqui... Nesse caso, é preciso entender que os exames de rastreamento têm como objetivo identificar (e de forma muito eficaz) as doenças genéticas mais comuns - Down, Nas doenças de Patau e Edwards, mutações em genes individuais discutidos acima não são detectadas durante esse exame.

Qual é a vantagem do seu centro?

Cada centro genético tem sua especialização, e sim a especialização dos médicos que nele trabalham. Por exemplo, sou neurologista pediátrico por formação. Também consultamos um geneticista especializado em problemas de gravidez. A vantagem de um centro pago é a possibilidade do médico dedicar mais tempo ao seu paciente (a consulta dura duas horas e a busca pela solução do problema costuma continuar mesmo depois). Não há necessidade de ter medo de um geneticista, ele é simplesmente um especialista que pode fazer um diagnóstico que lhe permite curar uma doença aparentemente sem esperança.

“Revista de Saúde para Futuros Pais”, nº 3 (7), 2014

A possibilidade de tratar doenças hereditárias causou recentemente sorrisos céticos - a ideia da fatalidade da patologia hereditária e do completo desamparo de um médico diante de um defeito hereditário tornou-se tão forte. No entanto, se esta opinião poderia ser justificada até certo ponto até meados dos anos 50, agora, após a criação de uma série de métodos específicos e em muitos casos altamente eficazes para o tratamento de doenças hereditárias, tal equívoco está associado quer à falta de conhecimento, ou, como bem observa K. S. Ladodo e S. M. Barashneva (1978), com a dificuldade de diagnóstico precoce dessas patologias. São identificados na fase de distúrbios clínicos irreversíveis, quando a terapia medicamentosa não é suficientemente eficaz. Enquanto isso, os métodos modernos de diagnóstico de todos os tipos de anomalias hereditárias (doenças cromossômicas, síndromes monogênicas e doenças multifatoriais) permitem determinar a doença nos estágios iniciais. O sucesso do tratamento precoce às vezes é surpreendente. Embora hoje o combate à patologia hereditária seja obra de instituições científicas especializadas, parece que não está longe o tempo em que os pacientes, após o diagnóstico e início do tratamento patogenético, ficarão sob a supervisão de médicos em clínicas e clínicas regulares. Isso exige que o médico conheça os métodos básicos de tratamento da patologia hereditária - tanto os existentes quanto os que estão sendo desenvolvidos.

Entre os vários doenças hereditárias No ser humano, as doenças metabólicas hereditárias ocupam um lugar especial pelo fato do defeito genético se manifestar tanto no período neonatal (galactosemia, fibrose cística) quanto na primeira infância (fenilcetonúria, galactosemia). Estas doenças ocupam um dos primeiros lugares entre as causas da mortalidade infantil [Veltishchev Yu.E., 1972]. A atenção excepcional que se presta actualmente ao tratamento destas doenças é muito justificada. EM últimos anos Em aproximadamente 300 das mais de 1.500 anomalias metabólicas hereditárias, foi identificado um defeito genético específico que causa inferioridade funcional da enzima. Embora a base do processo patológico emergente seja uma mutação de um ou outro gene envolvido na formação de sistemas enzimáticos, os mecanismos patogenéticos desse processo podem ter expressões completamente diferentes. Em primeiro lugar, uma alteração ou ausência de atividade de uma enzima “mutante” pode levar ao bloqueio de uma determinada ligação no processo metabólico, resultando no acúmulo de metabólitos ou do substrato original com efeito tóxico. Uma reação bioquímica alterada geralmente pode seguir o caminho “errado”, resultando no aparecimento no corpo de compostos “estranhos” que não são de todo característicos dele. Em segundo lugar, pelas mesmas razões, pode haver formação insuficiente de certos produtos no organismo, o que pode ter consequências catastróficas.

Conseqüentemente, a terapia patogenética de doenças metabólicas hereditárias é baseada em abordagens fundamentalmente diferentes, levando em consideração as ligações individuais da patogênese.

TERAPIA DE REPOSIÇÃO

Significado Terapia de reposição os erros metabólicos hereditários são simples: a introdução no corpo de substratos bioquímicos ausentes ou insuficientes.

Um exemplo clássico de terapia de reposição é o tratamento diabetes mellitus. O uso da insulina permitiu reduzir drasticamente não só a mortalidade por esta doença, mas também a incapacidade dos pacientes. A terapia de reposição também tem sido usada com sucesso para outros doenças endócrinas- preparações de iodo e tireoidina para defeitos hereditários na síntese de hormônios tireoidianos [Zhukovsky M.A., 1971], glicocorticóides para anormalidades no metabolismo de esteróides, bem conhecidos pelos médicos como síndrome adrenogenital[Tabolin VA, 1973]. Uma das manifestações das condições de imunodeficiência hereditária - disgamaglobulinemia - é tratada de forma bastante eficaz com a administração de gamaglobulina e poliglobulina. O tratamento da hemofilia A com transfusão baseia-se no mesmo princípio. doou sangue e administração de globulina anti-hemofílica.

O tratamento da doença de Parkinson com L-3-4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) provou ser altamente eficaz; Este aminoácido serve como precursor do neurotransmissor dopamina no corpo. A administração de L-DOPA ou seus derivados a pacientes leva a um aumento acentuado na concentração de dopamina nas sinapses do centro sistema nervoso, que alivia significativamente os sintomas da doença, principalmente reduz a rigidez muscular.

A terapia de reposição para algumas doenças metabólicas hereditárias, cuja patogênese está associada ao acúmulo de produtos metabólicos, é relativamente simples. Trata-se de uma transfusão de suspensão de leucócitos ou plasma sanguíneo de doadores saudáveis, desde que leucócitos ou plasma “normais” contenham enzimas que biotransformem os produtos acumulados. Este tratamento dá um efeito positivo para mucopolissacaridoses, doença de Fabry, miopatias [Davidenkova E.F., Liberman P.S., 1975]. No entanto, a terapia de reposição para doenças metabólicas hereditárias é dificultada pelo fato de que muitas anormalidades enzimáticas estão localizadas nas células do sistema nervoso central, fígado, etc. A entrega de certos substratos enzimáticos a esses órgãos-alvo é difícil, pois quando são introduzidos em corpo, desenvolvem-se reações imunopatológicas correspondentes. O resultado é a inativação ou destruição completa da enzima. Atualmente estão sendo desenvolvidos métodos para prevenir esse fenômeno.

TERAPIA COM VITAMINAS

A terapia vitamínica, isto é, o tratamento de certas doenças metabólicas hereditárias através da administração de vitaminas, é muito semelhante à terapia de substituição. No entanto, durante a terapia de reposição, doses fisiológicas “normais” de substratos bioquímicos são introduzidas no corpo, e durante a terapia vitamínica (ou, como também é chamada, terapia “megavitamínica”), as doses são dezenas e até centenas de vezes maiores [ Barashnev Yu. I. et al., 1979]. A base teórica deste método de tratamento de distúrbios congênitos do metabolismo e função das vitaminas é a seguinte. A maioria das vitaminas, no caminho para a formação de formas ativas, ou seja, coenzimas, devem passar pelas fases de absorção, transporte e acumulação em órgãos-alvo. Cada uma dessas etapas requer a participação de inúmeras enzimas e mecanismos específicos. Uma alteração ou distorção da informação genética que determina a síntese e atividade dessas enzimas ou seus mecanismos pode atrapalhar a transformação da vitamina em sua forma ativa e, assim, impedir que ela cumpra sua função no organismo [Spirichev V.B., 1975]. As razões para a disfunção de vitaminas que não são coenzimas também são semelhantes. Seu defeito, via de regra, é mediado pela interação com uma determinada enzima e, se sua síntese ou atividade for prejudicada, a função da vitamina será impossível. Outras variantes de distúrbios hereditários das funções vitamínicas também são possíveis, mas estão unidas pelo fato de que os sintomas das doenças correspondentes se desenvolvem quando Boa nutrição criança (em oposição à deficiência de vitaminas). Doses terapêuticas de vitaminas são ineficazes, mas às vezes (se o transporte de vitaminas ou a formação de coenzimas forem interrompidos), a administração parenteral de doses extremamente altas de uma vitamina ou coenzima pronta, aumentando até certo ponto a atividade traço de sistemas enzimáticos prejudicados, leva a terapêutica sucesso [Annenkov G. A., 1975; Spirichev BV. 1975].

Por exemplo, a doença “urina com cheiro de xarope de bordo” é herdada de forma autossômica recessiva e ocorre com uma frequência de 1:60.000. Com esta doença, o ácido isovalérico e outros produtos metabólicos dos cetoácidos são excretados do corpo em grandes quantidades, o que confere à urina um odor específico. Os sintomas consistem em rigidez muscular, síndrome convulsiva e opistótono. Uma forma da doença é tratada com sucesso com doses excessivas de vitamina B1 desde os primeiros dias de vida da criança. Outros distúrbios metabólicos dependentes de tiamina incluem encefalomielopatia necrosante subaguda e anemia megaloblástica.

Na URSS, as condições dependentes de vitamina B6 são as mais comuns [Tabolin V.A., 1973], que incluem xanturenuria, homocistinúria, etc. Com essas doenças, associadas a defeitos genéticos das enzimas quinureninase e cistationina sintase dependentes de piridoxal, profundas mudanças em inteligência e distúrbios neurológicos se desenvolvem, síndrome convulsiva, dermatoses, manifestações alérgicas etc. Resultados do tratamento precoce dessas doenças altas doses vitamina B6 são muito encorajadores [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Os distúrbios metabólicos dependentes de vitaminas conhecidos são os seguintes [de acordo com Barashnev Yu. I. et al., 1979].

CIRURGIA

Os métodos cirúrgicos encontraram ampla aplicação no tratamento de anomalias hereditárias, principalmente na correção de defeitos de desenvolvimento como fissura labiopalatina, polidactilia, sindactilia, estenose pilórica congênita, luxação congênita da articulação do quadril. Graças aos sucessos da cirurgia nas últimas décadas, tornou-se possível corrigir com eficácia anomalias congênitas do coração e dos grandes vasos, e transplantar rins em caso de lesões císticas hereditárias. Dá certos resultados positivos cirurgia com esferocitose hereditária (remoção do baço), hiperparatireoidismo hereditário (remoção de adenomas de paratireoide), ferminização testicular (remoção das gônadas), otosclerose hereditária, doença de Parkinson e outros defeitos genéticos.

Um método cirúrgico no tratamento de condições de imunodeficiência pode ser considerado específico, até mesmo patogenético. O transplante da glândula timo (timo) embrionária (para prevenir reação de rejeição) em casos de imunopatologia hereditária restaura a imunorreatividade até certo ponto e melhora significativamente a condição dos pacientes. Para algumas doenças hereditárias acompanhadas de defeitos na imunogênese, é realizado um transplante medula óssea(síndrome de Wiskott-Aldrich) ou remoção da glândula timo (doenças autoimunes).

Assim, o método cirúrgico de tratamento de anomalias hereditárias e defeitos de desenvolvimento mantém sua importância como método específico.

TERAPIA DIETÉTICA

Dietoterapia ( nutrição terapêutica) para muitas doenças metabólicas hereditárias é o único método de tratamento patogenético e muito bem-sucedido e, em alguns casos, um método de prevenção. A última circunstância é ainda mais importante porque apenas alguns distúrbios metabólicos hereditários (por exemplo, deficiência de lactase intestinal) se desenvolvem em adultos. Geralmente a doença se manifesta nas primeiras horas (fibrose cística, galactosemia, síndrome de Crigler-Nayjar) ou nas primeiras semanas (fenilcetonúria, agamaglobulinemia, etc.) de vida de uma criança, levando mais ou menos rapidamente a consequências tristes, incluindo a morte .

A simplicidade da principal medida de tratamento - a eliminação de determinado fator da dieta - continua extremamente tentadora. No entanto, embora para nenhuma outra doença a dietoterapia seja independente e, portanto, método eficaz tratamento [Annenkov G. A., 1975], requer adesão estrita a uma série de condições e uma compreensão clara da complexidade de obtenção do resultado desejado. Essas condições, segundo Yu. E. Veltishchev (1972), são as seguintes: “Um diagnóstico precoce preciso de anormalidades metabólicas, excluindo erros associados à existência de síndromes fenotipicamente semelhantes; adesão ao princípio homeostático de tratamento, o que significa adaptação máxima da dieta às necessidades de um organismo em crescimento; monitoramento clínico e bioquímico cuidadoso da dietoterapia."

Vamos considerar isso usando o exemplo de um dos erros inatos do metabolismo mais comuns - a fenilcetonúria (PKU). Esta doença hereditária autossômica recessiva ocorre com frequência média de 1:7.000. Na PKU, uma mutação genética leva a uma deficiência de fenilalanina 4-hidroxilase e, portanto, a fenilalanina, ao entrar no corpo, não é convertida em tirosina, mas em produtos metabólicos anormais - ácido fenilpirúvico, feniletilamina, etc. Esses derivados da fenilalanina, interagindo com as membranas das células do sistema nervoso central, impedem a penetração do triptofano nelas, sem o qual a síntese de muitas proteínas é impossível. Como resultado, distúrbios mentais e neurológicos irreversíveis se desenvolvem rapidamente. A doença se desenvolve com o início da alimentação, quando a fenilalanina começa a entrar no organismo. O tratamento consiste na retirada completa da fenilalanina da dieta, ou seja, alimentar a criança com hidrolisados ​​proteicos especiais. No entanto, a fenilalanina é classificada como essencial, ou seja, aminoácidos que não são sintetizados no corpo humano e devem ser fornecidos ao corpo em quantidades necessárias para o desenvolvimento físico relativamente normal da criança. Assim, prevenir, por um lado, a deficiência mental e, por outro, a deficiência física é uma das principais dificuldades no tratamento da fenilcetonúria, bem como de alguns outros “erros” hereditários do metabolismo. O cumprimento do princípio da dietoterapia homeostática para PKU é uma tarefa bastante difícil. O conteúdo de fenilalanina nos alimentos não deve ultrapassar 21% da norma fisiológica relacionada à idade, o que evita tanto as manifestações patológicas da doença quanto os distúrbios do desenvolvimento físico [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. As dietas modernas para pacientes com fenilcetonúria permitem dosar a ingestão de fenilalanina no organismo exatamente de acordo com sua concentração no sangue de acordo com análises bioquímicas. O diagnóstico precoce e a prescrição imediata de dietoterapia (nos primeiros 2 a 3 meses de vida) garantem o desenvolvimento normal da criança. O sucesso do tratamento iniciado posteriormente é muito mais modesto: no período de 3 meses a um ano - 26%, de um ano a 3 anos - 15% de resultados satisfatórios [Ladodo K.S., Barashneva S.M., 1978]. Consequentemente, a oportunidade de iniciar a dietoterapia é a chave para a sua eficácia na prevenção da manifestação e tratamento desta patologia. O médico deve suspeitar de um erro inato de metabolismo e conduta pesquisa bioquímica se a criança apresentar baixo ganho de peso, vômitos, “sinais” patológicos do sistema nervoso e histórico familiar ( morte prematura, retardo mental) [Vulovich D. et al., 1975].

A correção de distúrbios metabólicos através de terapia específica apropriada foi desenvolvida para muitas doenças hereditárias (Tabela 8). No entanto, descobrir a base bioquímica de novos bloqueios metabólicos requer métodos adequados de terapia dietética e otimização das dietas existentes. Muito trabalho nesse sentido está sendo realizado pelo Instituto de Pediatria e Cirurgia Pediátrica M3 da RSFSR em conjunto com o Instituto de Nutrição da Academia de Ciências Médicas da URSS.

Os métodos considerados de tratamento de doenças hereditárias, pela etiologia estabelecida ou ligações patogenéticas, podem ser considerados específicos. No entanto, para a grande maioria dos tipos de patologia hereditária, ainda não dispomos de métodos de terapia específicos. Isto aplica-se, por exemplo, às síndromes cromossómicas, embora os seus factores etiológicos sejam bem conhecidos, ou a doenças com predisposição hereditária como a aterosclerose e a hipertensão, embora os mecanismos individuais de desenvolvimento destas doenças sejam mais ou menos estudados. O tratamento de ambos não é específico, mas sim sintomático. Por exemplo, o principal objetivo da terapia para distúrbios cromossômicos é a correção de manifestações fenotípicas como retardo mental, crescimento lento, feminização ou masculinização insuficiente, subdesenvolvimento das gônadas e aparência específica. Para tanto, hormônios anabólicos, andrógenos e estrogênios, hormônios hipofisários e tireoidianos são utilizados em combinação com outros métodos de medicação. Porém, a eficácia do tratamento, infelizmente, deixa muito a desejar.

Apesar da falta de ideias confiáveis ​​sobre fatores etiológicos doenças multifatoriais, seu tratamento com medicamentos modernos dá bons resultados. Sem eliminar a causa da doença, o médico é obrigado a fornecer constantemente terapia de suporte, o que é uma séria desvantagem. No entanto, o trabalho árduo de centenas de laboratórios que estudam a patologia hereditária e os métodos de combatê-la certamente levará a resultados importantes. A letalidade das doenças hereditárias existe apenas até que suas causas e patogênese sejam estudadas.

EFICÁCIA DO TRATAMENTO DE DOENÇAS MULTIFATORIAIS
DEPENDENDO DO GRAU DE CIRURGIA Hereditária nos pacientes

A principal tarefa da genética clínica passa a ser o estudo da influência dos fatores genéticos não apenas no polimorfismo das manifestações clínicas, mas também na eficácia do tratamento de doenças multifatoriais comuns. Observou-se acima que a etiologia deste grupo de doenças combina fatores genéticos e ambientais, cujas características de interação garantem a implementação de uma predisposição hereditária ou impedem a sua manifestação. Lembremos brevemente mais uma vez que as doenças multifatoriais são caracterizadas por características comuns:

1. alta frequência na população;
2. amplo polimorfismo clínico (de manifestações subclínicas ocultas a manifestações pronunciadas);
3. diferenças significativas de idade e sexo na frequência das formas individuais;
4. semelhança das manifestações clínicas do paciente e de seus familiares imediatos;
5. a dependência do risco da doença para parentes saudáveis ​​​​da frequência geral da doença, do número de parentes doentes na família, da gravidade da doença no parente doente, etc.

No entanto, o acima exposto não afeta as especificidades do tratamento da patologia multifatorial dependendo dos fatores da constituição hereditária do corpo humano. Entretanto, o polimorfismo clínico e genético da doença deve vir acompanhado de uma grande diferença na eficácia do tratamento, o que se observa na prática. Em outras palavras, é possível propor uma proposição sobre a ligação entre o efeito do tratamento de uma determinada doença e o grau de agravamento em um determinado paciente com uma predisposição hereditária correspondente. Detalhando esta posição, formulamos primeiro [Lilin E. T., Ostrovskaya A. A., 1988] que com base nela pode-se esperar:

1. variabilidade significativa nos resultados do tratamento;
2. diferenças pronunciadas na eficácia de várias técnicas terapêuticas dependendo da idade e sexo dos pacientes;
3. a semelhança do efeito terapêutico dos mesmos medicamentos no paciente e seus familiares;
4. adiado efeito de cura(com a mesma gravidade da doença) em pacientes com maior grau de carga hereditária.

Todas as disposições acima podem ser estudadas e comprovadas usando exemplos de várias doenças multifatoriais. Porém, como todos decorrem logicamente da principal relação provável - a gravidade do processo e a eficácia do seu tratamento, por um lado, com o grau de carga hereditária, por outro - então é esta ligação que necessita estritamente evidência verificada no modelo apropriado. Este modelo de doença deve, por sua vez, satisfazer as seguintes condições:

1. estágios claros do quadro clínico;
2. diagnóstico relativamente simples;
3. realizar o tratamento principalmente de acordo com um único esquema;
4. facilidade de registrar o efeito terapêutico.

Um modelo que satisfaz suficientemente as condições enunciadas é o alcoolismo crónico, cuja etiologia multifatorial não é atualmente questionada. Ao mesmo tempo, a presença de síndrome de ressaca e consumo excessivo de álcool indica com segurança a transição do processo para o estágio II (principal) da doença, e uma diminuição na tolerância indica uma transição para o estágio III. Avaliar o efeito terapêutico com base na duração da remissão após a terapia também é relativamente simples. Por fim, o regime de tratamento unificado adotado em nosso país alcoolismo crônico(terapia de aversão por cursos alternados) é usada na maioria dos hospitais. Portanto, para análise posterior, estudamos a relação entre o grau de carga hereditária do alcoolismo crônico, a gravidade de seu curso e a eficácia do tratamento em grupos de pessoas com a mesma idade de início da doença.

Tabela de análise de dados. 9 mostra que a idade média da primeira alcoolização difere significativamente em grupos com diferentes graus de carga hereditária. Quanto maior a gravidade, mais cedo começa a alcoolização. É natural supor que a idade média de início de todos os outros sintomas também seja diferente. Os resultados apresentados a seguir confirmam isso. Porém, a diferença, por exemplo, entre pacientes dos dois grupos extremos na idade média do primeiro alcoolismo e início da embriaguez episódica é de 2,5 anos, enquanto a diferença entre eles na idade média do início da embriaguez sistemática é de 7 anos. , na idade média de início da síndrome da ressaca - 10 anos, e a idade média de início da psicose é de 13 anos. Os intervalos entre o início do consumo episódico e a transição para o consumo sistemático, a duração do consumo sistemático antes do início da síndrome da ressaca e psicoses alcoólicas quanto mais curto, maior o grau de carga hereditária. Consequentemente, a formação e a dinâmica destes sintomas estão sob controle genético. O que não se pode dizer da duração média do intervalo desde a primeira alcoolização até o início do consumo episódico de álcool (em todos os grupos é de 3,5 anos) e da duração média do intervalo desde a formação da síndrome da ressaca até o registro do paciente (em todos os grupos é de 4 anos), que, naturalmente, dependem exclusivamente de fatores ambientais.

Passando aos resultados de um estudo sobre a relação entre a eficácia do tratamento do alcoolismo crónico e o grau de carga hereditária nos pacientes, notamos que nos pacientes houve uma tendência significativa para uma diminuição da duração da remissão com maior grau. de carga. A diferença nos dois grupos extremos (sem carga hereditária e com carga máxima) é de 7 meses (23 e 16 meses, respetivamente). Consequentemente, a eficácia das medidas terapêuticas em curso também está associada não só a fatores sociais, mas também biológicos que determinam o processo patológico.

Assim, os resultados obtidos permitem-nos concluir que existe uma ligação real entre a gravidade do curso e a eficácia do tratamento do alcoolismo crónico com o grau de carga hereditária. Consequentemente, a análise da carga hereditária e a sua avaliação aproximada de acordo com o esquema apresentado no Capítulo 2 deverá ajudar o médico de família na escolha das tácticas de tratamento ideais e no prognóstico da evolução de várias doenças multifactoriais à medida que os dados relevantes se acumulam.

MÉTODOS DE TRATAMENTO NO DESENVOLVIMENTO

Consideremos as possibilidades de métodos de tratamento que ainda não saíram das paredes dos laboratórios e estão em uma ou outra fase de testes experimentais.

Analisando os princípios da terapia de reposição acima, mencionamos que a difusão desse método de combate à patologia hereditária é limitada devido à impossibilidade de entrega direcionada do substrato bioquímico necessário a órgãos, tecidos ou células-alvo. Como qualquer proteína estranha, as enzimas “medicinais” introduzidas provocam uma reação imunológica, levando, em particular, à inativação da enzima. Nesse sentido, tentaram introduzir enzimas sob a proteção de algumas formações sintéticas artificiais (microcápsulas), o que não teve muito sucesso. Entretanto, proteger a molécula de proteína do ambiente através de uma membrana artificial ou natural continua na agenda. Para tanto, nos últimos anos, têm sido estudados lipossomas - partículas lipídicas criadas artificialmente, constituídas por uma estrutura (matriz) e uma membrana lipídica (ou seja, que não causa reações imunológicas). A matriz pode ser preenchida com qualquer composto biopolímero, por exemplo, uma enzima, que será bem protegida do contato com as células imunocompetentes do corpo pela membrana externa. Após a introdução no corpo, os lipossomas penetram nas células, onde, sob a ação das lipases endógenas, a casca do lipossoma é destruída e a enzima neles contida, estrutural e funcionalmente intacta, entra em uma reação adequada. Experimentos com as chamadas sombras eritrocitárias também se dedicam ao mesmo objetivo - transporte e prolongamento da ação da proteína necessária às células: os eritrócitos do paciente são incubados em ambiente hipotônico com adição de uma proteína destinada ao transporte. Em seguida, a isotonicidade do meio é restaurada, após o que alguns glóbulos vermelhos conterão a proteína presente no meio. Os glóbulos vermelhos carregados de proteínas são introduzidos no corpo, onde são entregues aos órgãos e tecidos com proteção simultânea.

Entre outros métodos em desenvolvimento para o tratamento de doenças hereditárias Atenção especial Não apenas os médicos, mas também o público em geral são atraídos pela engenharia genética. Estamos falando de uma influência direta no gene mutante, de sua correção. Por biópsia tecidual ou coleta de sangue, é possível obter as células do paciente, nas quais, durante o cultivo, o gene mutante pode ser substituído ou corrigido, e então essas células podem ser autoimplantadas (o que eliminaria reações imunológicas) no corpo do paciente. Essa restauração da função perdida do genoma é possível com a ajuda da transdução - a captura e transferência por vírus (fagos) de uma parte do genoma (DNA) de uma célula doadora saudável para uma célula receptora afetada, onde esta parte do genoma começa para funcionar normalmente. A possibilidade dessa correção da informação genética in vitro e sua posterior introdução no corpo foi comprovada em diversos experimentos, o que gerou um interesse excepcional pela engenharia genética.

Atualmente, conforme observado por V. N. Kalinin (1987), estão surgindo duas abordagens para correção de material hereditário, baseadas em conceitos de engenharia genética. De acordo com o primeiro deles (terapia gênica), um clone de células pode ser obtido de um paciente, em cujo genoma é introduzido um fragmento de DNA contendo um alelo normal de um gene mutante. Após o autotransplante, pode-se esperar a produção de uma enzima normal no organismo e, consequentemente, a eliminação dos sintomas patológicos da doença. A segunda abordagem (cirurgia genética) está associada à possibilidade fundamental de extrair um óvulo fertilizado do corpo da mãe e substituir o gene anormal em seu núcleo por um clonado “saudável”. Nesse caso, após a autoimplantação do óvulo, desenvolve-se um feto que não só é praticamente saudável, mas também privado da possibilidade de transmitir futuramente hereditariedade patológica.

Contudo, as perspectivas de utilização da engenharia genética para tratar doenças metabólicas hereditárias parecem bastante remotas, uma vez considerados alguns dos problemas que surgem. Listemos problemas que não requerem conhecimentos genéticos e bioquímicos especiais [Annenkov G. A., 1975], cuja solução permanece uma questão de futuro.

A introdução de DNA “saudável” na célula receptora sem remoção simultânea do gene “danificado” ou seção de DNA significará um aumento no conteúdo de DNA nesta célula, ou seja, seu excesso. Enquanto isso, o excesso de DNA leva a doenças cromossômicas. O excesso de DNA afetará o funcionamento do genoma como um todo? Além disso, alguns defeitos genéticos são realizados não no nível celular, mas no nível do organismo, ou seja, sujeitos à regulação central. Nesse caso, os sucessos da engenharia genética alcançados em experimentos em uma cultura isolada podem não ser preservados quando as células forem “devolvidas” ao corpo. A falta de métodos de controle preciso sobre a quantidade de informação genética introduzida pode levar a uma “overdose” de um determinado gene e causar um defeito com sinal oposto: por exemplo, um gene extra de insulina no diabetes levará ao desenvolvimento de hiperinsulinemia . O gene introduzido não deve ser inserido em nenhum, mas em um local específico do cromossomo, caso contrário as conexões intergênicas podem ser interrompidas, o que afetará a leitura da informação hereditária.

O metabolismo de uma célula com hereditariedade patológica está adaptado a condições atípicas. Portanto, o gene “normal” embutido, ou melhor, seu produto - uma enzima normal - pode não encontrar na célula a cadeia metabólica necessária e seus componentes individuais - enzimas e cofatores, sem falar no fato de que a célula produz um normal, mas essencialmente "proteína estranha pode causar reações autoimunes massivas.

Finalmente, a engenharia genética ainda não encontrou um método que corrija o genoma das células germinativas; isto significa a possibilidade de acumulação significativa de mutações prejudiciais nas gerações futuras com pais fenotipicamente saudáveis.

Estas são, resumidamente, as principais objeções teóricas ao uso da engenharia genética para o tratamento de distúrbios metabólicos hereditários. A grande maioria das doenças metabólicas hereditárias resulta de mutações extremamente raras. Desenvolver um método de engenharia genética apropriado para cada uma destas situações, muitas vezes únicas, não é apenas extremamente “complicado” e economicamente não rentável, mas também questionável do ponto de vista do momento de iniciar o tratamento específico. Para os erros inatos do metabolismo mais comuns, foram desenvolvidos métodos de dietoterapia que, quando usados ​​corretamente, proporcionam excelentes resultados. Não pretendemos de forma alguma provar a futilidade da engenharia genética para o tratamento de doenças hereditárias ou desacreditá-la como método para resolver muitos problemas biológicos gerais. O que foi dito acima diz respeito, em primeiro lugar, aos notáveis ​​sucessos da engenharia genética no diagnóstico pré-natal de doenças hereditárias de diversas origens. A principal vantagem neste caso é a determinação de uma violação específica da estrutura do DNA, ou seja, “detecção do gene primário que é a causa da doença” [Kalinin V.N., 1987].

Os princípios do diagnóstico de DNA são relativamente simples de entender. O primeiro dos procedimentos (blotting) é a capacidade de usar enzimas específicas - endonucleases de restrição - para dividir a molécula de DNA em numerosos fragmentos, cada um dos quais pode conter o gene patológico desejado. Na segunda etapa, esse gene é identificado por meio de “sondas” especiais de DNA - sequências de nucleotídeos sintetizadas marcadas com um isótopo radioativo. Esta “sondagem” pode ser realizada de diversas maneiras, descritas, em particular, por D. Cooper e J. Schmidtke (1986). Para ilustrar, vamos nos concentrar em apenas um deles. Usando métodos de engenharia genética, uma pequena sequência normal (até 20) de nucleotídeos é sintetizada, cobrindo o local da mutação suspeita, e marcada com um isótopo radioativo. Tenta-se então hibridizar esta sequência com DNA isolado das células de um feto (ou indivíduo) específico. Obviamente, a hibridização será bem-sucedida se o DNA testado contiver o gene normal; na presença de um gene mutante, isto é, uma sequência de nucleótidos anormal na cadeia de ADN isolada, a hibridação não ocorrerá. As capacidades de diagnóstico de DNA no estágio atual são demonstradas na Tabela. 10-13, extraído do trabalho de D. Cooper e J. Schmidtke (1987).

Assim, em uma série de questões da prática médica, a engenharia genética, à medida que se desenvolve e se aprimora, alcançará, sem dúvida, sucessos ainda mais impressionantes. Teoricamente, continua a ser o único método de tratamento etiológico de diversas doenças humanas, em cuja génese a hereditariedade é “representada” de uma forma ou de outra. Na luta contra a mortalidade e a incapacidade por doenças hereditárias, é necessário utilizar todas as forças e meios da medicina.

PREVENÇÃO DE PATOLOGIA CONGÊNITA EM MULHERES DE GRUPOS DE ALTO RISCO

O problema do combate às patologias congênitas humanas, devido ao seu significado médico e socioeconômico, atrai excepcionalmente grande atenção dos especialistas. Aumento contínuo na frequência defeitos de nascença(até 6-8% entre os recém-nascidos, incluindo retardo mental) e, sobretudo, aqueles que reduzem drasticamente a vitalidade de uma pessoa e a possibilidade de sua adaptação social, levaram à criação de uma série de métodos fundamentalmente novos para a prevenção destes distúrbios.

A principal forma de combater as doenças congênitas é o diagnóstico pré-natal por meio de métodos especiais e caros e a interrupção da gravidez caso seja detectada alguma doença ou defeito. É bastante óbvio que, além do grave trauma mental infligido à mãe, este trabalho exige custos materiais significativos (ver abaixo). Atualmente, é geralmente aceito no exterior que, de todos os pontos de vista, é muito “mais lucrativo” não tanto diagnosticar a tempo uma gravidez com feto anormal, mas evitar que tal gravidez ocorra. Para tanto, estão sendo implementados vários programas internacionais para prevenir os tipos mais graves de anomalias congênitas - os chamados defeitos do tubo neural - ausência do cérebro (anencefalia), espinha bífida com hérnia da medula espinhal (espinha bífida) e outros , cuja frequência em diferentes regiões do mundo varia de 1 a 8 por 1.000 recém-nascidos. É muito importante enfatizar o seguinte: de 5 a 10% das mães que dão à luz essas crianças têm filhos anormais de uma gravidez subsequente.

Neste sentido, a principal tarefa destes programas é prevenir o reaparecimento de crianças anormais em mulheres que já tiveram um filho com defeitos de desenvolvimento numa gravidez anterior. Isto é conseguido saturando o corpo da mulher com algumas substâncias fisiologicamente ativas. Em particular, estudos realizados em alguns países (Grã-Bretanha, Checoslováquia, Hungria, etc.) demonstraram que a ingestão de vitaminas (especialmente ácido fólico) em várias combinações antes da concepção e nas primeiras 12 semanas de gravidez reduz a incidência de renascimento de crianças com defeitos do tubo neural de 5-10% para 0-1%

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