Drogas novas e promissoras que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sistema renina-angiotensina-aldosterona (raas.) Diferentes frações do raas e seus efeitos

Para citação: Leonova M. V. Drogas novas e promissoras que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona // RMJ. Revisão médica. 2013. Nº 17. S. 886

O papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no desenvolvimento da hipertensão arterial (HA) e outras doenças cardiovasculares é atualmente considerado dominante. No continuum cardiovascular, a hipertensão está entre os fatores de risco, e o principal mecanismo fisiopatológico de dano ao sistema cardiovascular é a angiotensina II (ATII). ATII é um componente chave do RAAS - um efetor que implementa vasoconstrição, retenção de sódio, ativação do sistema nervoso simpático, proliferação e hipertrofia celular, desenvolvimento de estresse oxidativo e inflamação da parede vascular.

Atualmente, duas classes de drogas que bloqueiam o SRAA já foram desenvolvidas e amplamente utilizadas clinicamente - os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores ATII. Os efeitos farmacológicos e clínicos dessas classes diferem. A ECA é uma peptidase de metaloproteinase de zinco que metaboliza ATI, AT1-7, bradicinina, substância P e muitos outros peptídeos. O mecanismo de ação dos IECA está associado principalmente à prevenção da formação da ATII, que promove vasodilatação, natriurese e elimina os efeitos pró-inflamatórios, proliferativos e outros da ATII. Além disso, os inibidores da ECA impedem a degradação da bradicinina e aumentam seu nível. A bradicinina é um potente vasodilatador, potencializa a natriurese e, o mais importante, tem ação cardioprotetora (evita a hipertrofia, reduz o dano isquêmico do miocárdio, melhora o suprimento sanguíneo coronariano) e vasoprotetora, melhorando a função endotelial. Ao mesmo tempo, um alto nível de bradicinina é a causa do desenvolvimento de angioedema, que é uma das sérias desvantagens dos inibidores da ECA, que aumentam significativamente o nível de cininas.
Os inibidores da ECA nem sempre são capazes de bloquear completamente a formação de ATII nos tecidos. Já está estabelecido que outras enzimas não associadas à ECA, principalmente as endopeptidases, que não são afetadas pelos inibidores da ECA, também podem participar de sua transformação nos tecidos. Como resultado, os inibidores da ECA não podem eliminar completamente os efeitos da ATII, o que pode ser o motivo de sua falta de eficácia.
A solução desse problema foi facilitada pela descoberta dos receptores ATII e da primeira classe de drogas que bloqueiam seletivamente os receptores AT1. Através dos receptores AT1, os efeitos desfavoráveis ​​​​do ATII são realizados: vasoconstrição, secreção de aldosterona, vasopressina, norepinefrina, retenção de líquidos, proliferação de células musculares lisas e cardiomiócitos, ativação do SAS, bem como o mecanismo de feedback negativo - a formação de renina . Os receptores AT2 desempenham funções "benéficas", como vasodilatação, processos de reparação e regeneração, ação antiproliferativa, diferenciação e desenvolvimento de tecidos embrionários. Os efeitos clínicos dos bloqueadores dos receptores ATII são mediados pela eliminação dos efeitos "nocivos" do ATII no nível dos receptores AT1, o que proporciona um bloqueio mais completo dos efeitos adversos do ATII e um aumento do efeito do ATII nos receptores AT2 , que complementa os efeitos vasodilatadores e antiproliferativos. Os bloqueadores dos receptores ATII têm efeito específico sobre o SRAA sem interferir no sistema das cininas. A falta de influência na atividade do sistema cinina, por um lado, reduz a gravidade dos efeitos indesejáveis ​​(tosse, angioedema), mas, por outro lado, priva os bloqueadores dos receptores ATII de um importante efeito anti-isquêmico e vasoprotetor, o que os distingue dos inibidores da ECA. Por esse motivo, as indicações para o uso de bloqueadores dos receptores ATII na maioria repetem as indicações para a nomeação de inibidores da ECA, tornando-os medicamentos alternativos.
Apesar da introdução dos bloqueadores do RAAS na prática generalizada de tratamento da hipertensão, persistem problemas para melhorar os resultados e o prognóstico. Entre eles estão: a possibilidade de melhorar o controle da pressão arterial na população, a eficácia do tratamento da hipertensão resistente, a possibilidade de reduzir ainda mais o risco de doenças cardiovasculares.
A busca por novas formas de influenciar o RAAS está em andamento; outros sistemas de interação estreita estão sendo estudados e drogas com múltiplos mecanismos de ação estão sendo desenvolvidas, como inibidores da ECA e endopeptidase neutra (NEP), enzima conversora de endotelina (EPF) e inibidores da NEP, inibidores da ECA/NEP/EPF.
Inibidores da vasopeptidase
Além da conhecida ECA, as vasopeptidases incluem 2 outras metaloproteinases de zinco - neprilisina (endopeptidase neutra, NEP) e enzima conversora de endotelina, que também podem ser alvos de efeitos farmacológicos.
A neprilisina é uma enzima produzida pelo endotélio vascular e está envolvida na degradação do peptídeo natriurético, assim como da bradicinina.
O sistema do peptídeo natriurético é representado por três diferentes isoformas: peptídeo natriurético atrial (tipo A), peptídeo natriurético cerebral (tipo B), que são sintetizados no átrio e no miocárdio, e peptídeo C endotelial, que são inibidores endógenos do SRAA em suas funções biológicas e endotelina-1 (Tabela 1). Os efeitos cardiovasculares e renais do peptídeo natriurético consistem na redução da pressão arterial através do efeito no tônus ​​vascular e no equilíbrio hídrico e eletrolítico, bem como nos efeitos antiproliferativos e antifibróticos nos órgãos-alvo. Mais recentemente, o sistema de peptídeos natriuréticos está envolvido na regulação metabólica da oxidação lipídica, formação e diferenciação de adipócitos, ativação de adiponectina, secreção de insulina e tolerância a carboidratos, o que pode conferir proteção contra o desenvolvimento da síndrome metabólica.
Até o momento, sabe-se que o desenvolvimento de doenças cardiovasculares está associado à desregulação do sistema de peptídeos natriuréticos. Assim, na hipertensão, há deficiência do peptídeo natriurético, levando à sensibilidade ao sal e à natriurese prejudicada; na insuficiência cardíaca crônica (ICC), no contexto da deficiência, observa-se um funcionamento anormal dos hormônios do sistema de peptídeos natriuréticos.
Portanto, os inibidores da NEP podem ser usados ​​para potencializar o sistema de peptídeos natriuréticos, a fim de obter efeitos cardiorrenais hipotensivos e protetores adicionais. A inibição da neprilisina leva à potencialização dos efeitos natriurético, diurético e vasodilatador do peptídeo natriurético endógeno e, como resultado, a uma diminuição da pressão arterial. No entanto, a NEP também está envolvida na degradação de outros peptídeos vasoativos, em particular ATI, ATII e endotelina-1. Portanto, o equilíbrio dos efeitos sobre o tônus ​​vascular dos inibidores da NEP é variável e depende da predominância dos efeitos constritores e dilatadores. Com o uso prolongado, o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da neprilisina é fracamente expresso devido à ativação compensatória da formação de ATII e endotelina-1.
Nesse sentido, a combinação dos efeitos dos inibidores da ECA e dos inibidores da NEP pode potencializar significativamente os efeitos hemodinâmicos e antiproliferativos como resultado de um mecanismo de ação complementar, o que levou à criação de medicamentos com mecanismo de ação duplo, unidos sob o nome - inibidores da vasopeptidase (Tabela 2, Fig. 1) .
Os inibidores conhecidos de vasopeptidases são caracterizados por vários graus de seletividade para NEP/ACE: omapatrilat - 8,9:0,5; fazidoprilato - 5,1:9,8; sampatrilat - 8.0:1.2. Como resultado, os inibidores da vasopeptidase tiveram muito mais oportunidades de obter um efeito hipotensor, independentemente da atividade do SRAA e do nível de retenção de sódio, e na proteção do órgão (regressão da hipertrofia, albuminúria, rigidez vascular). O mais estudado em estudos clínicos foi o omapatrilat, que mostrou maior eficácia anti-hipertensiva em comparação com os IECA, e em pacientes com ICC levou a um aumento da fração de ejeção e melhorou os resultados clínicos (estudos IMPRESS, OVERTURE), mas sem vantagens sobre os IECA.
No entanto, em grandes ensaios clínicos com o uso de omapatrilat, foi encontrada uma maior incidência de angioedema em comparação com os inibidores da ECA. Sabe-se que a incidência de angioedema com o uso de inibidores da ECA é de 0,1 a 0,5% na população, dos quais 20% dos casos são fatais, o que está associado a um aumento múltiplo nas concentrações de bradicinina e seus metabólitos. Os resultados de um grande estudo multicêntrico OCTAVE (n=25.302), que foi projetado especificamente para estudar a incidência de angioedema, mostraram que a incidência desse efeito colateral durante o tratamento com omapatrilat excede a do grupo enalapril - 2,17% vs. 0,68% (risco relativo 3,4). Isso foi explicado pelo efeito aumentado no nível de cininas durante a inibição sinérgica da ECA e NEP, associada à inibição da aminopeptidase P, que está envolvida na degradação da bradicinina.
Um novo inibidor duplo de vasopeptidase bloqueador da ECA/NEP, o ilepatril, tem uma afinidade maior para a ECA do que para a NEP. Ao estudar os efeitos farmacodinâmicos do ilepatril sobre o efeito na atividade do RAAS e do peptídeo natriurético em voluntários saudáveis, verificou-se que o medicamento dose-dependente (em doses de 5 e 25 mg) e significativamente (mais de 88%) suprime ECA no plasma por mais de 48 horas, independentemente da sensibilidade ao sal. Ao mesmo tempo, a droga aumentou significativamente a atividade da renina plasmática por 48 horas e reduziu o nível de aldosterona. Esses resultados mostraram uma supressão pronunciada e mais longa do SRAA, em contraste com o inibidor da ECA ramipril na dose de 10 mg, o que foi explicado por um efeito tecidual mais significativo do ilepatril na ECA e uma maior afinidade pela ECA, e um grau comparável de bloqueio do SRAA em comparação com a combinação de irbesartan 150 mg + 10 mg de ramipril. Em contraste com o efeito sobre o RAAS, o efeito do ilepatril sobre o peptídeo natriurético se manifestou por um aumento transitório no nível de sua excreção no período de 4-8 horas após uma dose de 25 mg, o que indica uma afinidade menor e mais fraca para NEP e o distingue de omapatrilat. Além disso, em relação ao nível de excreção de eletrólitos, a droga não apresenta efeito natriurético adicional em relação ao ramipril ou irbesartan, assim como outros inibidores da vasopeptidase. O efeito hipotensor máximo se desenvolve 6-12 horas após a ingestão do medicamento, e a diminuição da pressão arterial média é de 5±5 e 10±4 mm Hg. em baixa e alta sensibilidade ao sal, respectivamente. De acordo com as características farmacocinéticas, o ilepatril é um pró-fármaco com metabólito ativo, que se forma rapidamente com concentração máxima em 1-1,5 horas e é eliminado lentamente. Os ensaios clínicos de fase III estão atualmente em andamento.
Uma rota alternativa para a supressão dupla de RAAS e NEP é representada por uma combinação de bloqueio dos receptores ATII e NEP (Fig. 2) . Os bloqueadores dos receptores ATII não afetam o metabolismo das cininas, ao contrário dos inibidores da ECA, portanto, eles têm um risco potencialmente menor de desenvolver angioedema. Atualmente, a primeira droga, um bloqueador do receptor ATII com efeito de inibição da NEP na proporção de 1:1, LCZ696, está em fase III de ensaios clínicos. A molécula de droga combinada contém valsartan e um inibidor de NEP (AHU377) na forma de uma pró-droga. Em um grande estudo em pacientes com hipertensão (n=1328), LCZ696 em doses de 200-400 mg mostrou uma vantagem no efeito hipotensor sobre valsartan em doses de 160-320 mg na forma de uma diminuição adicional na pressão arterial em 5 /3 e 6/3 mmHg. . . O efeito hipotensor do LCZ696 foi acompanhado por uma diminuição mais pronunciada na pressão de pulso: em 2,25 e 3,32 mm Hg. em doses de 200 e 400 mg, respectivamente, o que atualmente é considerado um fator prognóstico positivo para o efeito na rigidez da parede vascular e desfechos cardiovasculares. Ao mesmo tempo, o estudo de biomarcadores neuro-humorais durante o tratamento com LCZ696 mostrou um aumento no nível de peptídeo natriurético com um grau comparável de aumento no nível de renina e aldosterona em comparação com valsartan. A tolerabilidade em pacientes com hipertensão foi boa e nenhum caso de angioedema foi observado. O estudo PARAMOUMT já foi concluído em 685 pacientes com ICC e FE intacta. Os resultados do estudo mostraram que o LCZ696 reduz o nível de NT-proBNP de forma mais rápida e pronunciada (o endpoint primário é um marcador de aumento da atividade do peptídeo natriurético e mau prognóstico na ICC) em comparação com o valsartan e também reduz o tamanho do átrio esquerdo , o que indica uma regressão da sua remodelação . Está em andamento um estudo em pacientes com ICC e FE reduzida (o estudo PARADIGM-HF).
Inibidores do sistema da endotelina
O sistema da endotelina desempenha um papel importante na regulação do tônus ​​vascular e do fluxo sanguíneo regional. Entre as três isoformas conhecidas, a endotelina-1 é a mais ativa. Além dos conhecidos efeitos vasoconstritores, a endotelina estimula a proliferação e a síntese da matriz intercelular e também, por efeito direto sobre o tônus ​​dos vasos renais, está envolvida na regulação da homeostase hídrica e eletrolítica. Os efeitos da endotelina são realizados através da interação com receptores específicos do tipo A e tipo B, cujas funções são mutuamente opostas: a vasoconstrição ocorre através dos receptores do tipo A e a vasodilatação ocorre através do tipo B. Nos últimos anos, foi estabelecido que os receptores do tipo B desempenham um papel importante na depuração da endotelina-1, ou seja, o bloqueio desses receptores interrompe a depuração dependente do receptor da endotelina-1 e aumenta sua concentração. Além disso, os receptores do tipo B estão envolvidos na regulação dos efeitos renais da endotelina-1 e na manutenção da homeostase hídrica e eletrolítica, o que é importante.
Atualmente, o papel da endotelina foi comprovado no desenvolvimento de várias doenças, incl. HA, ICC, hipertensão pulmonar, doença renal crônica; mostra uma estreita relação entre o nível de endotelina e síndrome metabólica, disfunção endotelial e aterogênese. Desde a década de 1990 está em andamento uma busca por antagonistas do receptor de endotelina adequados para uso clínico; Já são conhecidas 10 drogas (“sentans”) com graus variados de seletividade para os receptores do tipo A/B. O primeiro antagonista não seletivo do receptor da endotelina - bosentan - em um estudo clínico em pacientes com hipertensão mostrou eficácia hipotensora comparável à do inibidor da ECA enalapril. Estudos adicionais sobre a eficácia dos antagonistas da endotelina na hipertensão mostraram sua relevância clínica no tratamento da hipertensão resistente e de alto risco cardiovascular. Esses dados foram obtidos em dois grandes ensaios clínicos DORADO (n=379) e DORADO-AC (n=849), nos quais a darusentana foi adicionada à terapia de combinação tripla em pacientes com hipertensão resistente. No estudo DORADO, pacientes com hipertensão resistente foram associados a doença renal crônica e proteinúria e, como resultado da adição de darusentan, foi observada não apenas uma diminuição significativa da pressão arterial, mas também uma diminuição da excreção de proteínas. O efeito antiproteinúrico dos antagonistas dos receptores da endotelina foi posteriormente confirmado em um estudo em pacientes com nefropatia diabética usando avocentan. No entanto, no estudo DORADO-AC, não houve vantagem na redução adicional da PA em relação aos comparadores e placebo, razão pela qual os estudos posteriores foram encerrados. Além disso, em 4 grandes estudos de antagonistas da endotelina (bosentan, darusentan, enrasentan) em pacientes com ICC, resultados conflitantes foram obtidos, o que foi explicado por um aumento na concentração de endotelina-1. O estudo posterior dos antagonistas dos receptores da endotelina foi suspenso devido a efeitos adversos associados à retenção de líquidos (edema periférico, sobrecarga de volume). O desenvolvimento desses efeitos está associado ao efeito dos antagonistas da endotelina sobre os receptores do tipo B, o que mudou a busca por drogas que afetem o sistema da endotelina por outras vias; e os antagonistas dos receptores da endotelina têm atualmente apenas uma indicação, o tratamento da hipertensão pulmonar.
Tendo em vista a grande importância do sistema endotelínico na regulação do tônus ​​vascular, busca-se outro mecanismo de ação através da vasopeptidase - EPF, que está envolvida na formação da endotelina-1 ativa (fig. 3) . O bloqueio da ECA e a combinação com a inibição da NEP podem efetivamente suprimir a formação de endotelina-1 e potencializar os efeitos do peptídeo natriurético. As vantagens de um duplo mecanismo de ação são, por um lado, prevenir as desvantagens dos inibidores da NEP associadas a uma possível vasoconstrição mediada pela ativação da endotelina; por outro lado, a atividade natriurética dos inibidores da NEP permite compensar a retenção de líquidos associada ao bloqueio não seletivo dos receptores de endotelina. Daglutril é um inibidor duplo de NEP e EPF, que está em fase II de ensaios clínicos. Estudos demonstraram efeitos cardioprotetores pronunciados da droga devido à diminuição da remodelação cardíaca e vascular, regressão da hipertrofia e fibrose.
Inibidores diretos da renina
Sabe-se que os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores ATII aumentam a atividade da renina por um mecanismo de feedback, razão pela qual escapam da eficácia dos bloqueadores do SRAA. A renina representa o primeiro passo na cascata do RAAS; é produzido pelas células justaglomerulares dos rins. A renina através do angiotensinogênio promove a formação de ATII, vasoconstrição e secreção de aldosterona, além de regular mecanismos de feedback. Portanto, a inibição da renina possibilita um bloqueio mais completo do sistema RAAS. A busca por inibidores de renina vem ocorrendo desde a década de 1970; por muito tempo, não foi possível obter uma forma oral de inibidores de renina devido à sua baixa biodisponibilidade no trato gastrointestinal (menos de 2%). O primeiro inibidor direto da renina adequado para administração oral, o alisquireno, foi registrado em 2007. O alisquireno tem baixa biodisponibilidade (2,6%), meia-vida longa (24-40 horas), via de eliminação extrarrenal. A farmacodinâmica do aliscireno está associada a uma diminuição de 80% no nível de ATII. Em estudos clínicos em pacientes com hipertensão, o alisquireno em doses de 150-300 mg / dia levou a uma diminuição da PAS em 8,7-13 e 14,1-15,8 mm Hg. respectivamente, e PAD - por 7,8-10,3 e 10,3-12,3 mm Hg. . O efeito hipotensor do alisquireno foi observado em diferentes subgrupos de pacientes, incluindo pacientes com síndrome metabólica, obesidade; em termos de gravidade, foi comparável ao efeito dos inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores ATII, e um efeito aditivo foi observado em combinação com valsartan, hidroclorotiazida e amlodipina. Vários estudos clínicos demonstraram efeitos organoprotetores da droga: efeito antiproteinúrico em pacientes com nefropatia diabética (estudo AVOID, n=599), regressão da hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com hipertensão (estudo ALLAY, n=465). Assim, no estudo AVOID, após 3 meses de tratamento com losartana na dose de 100 mg/dia e atingindo o nível alvo de pressão arterial (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Além disso, está sendo realizada uma série de estudos clínicos de alisquireno no tratamento de outras doenças cardiovasculares com avaliação do impacto no prognóstico dos pacientes: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=320), =7000) em pacientes com ICC, o estudo ALTITUDE em pacientes com diabetes mellitus e alto risco cardiovascular, o estudo ASPIRE em pacientes com remodelação pós-infarto.
Conclusão
Para resolver os problemas de prevenção das doenças cardiovasculares, continua a criação de novos fármacos com um complexo mecanismo de ação múltiplo, que permite um bloqueio mais completo do SRAA através de uma cascata de mecanismos de regulação hemodinâmica e neuro-humoral. Os potenciais efeitos dessas drogas permitem não apenas fornecer um efeito anti-hipertensivo adicional, mas também alcançar o controle dos níveis pressóricos em pacientes de alto risco, incluindo hipertensão resistente. Drogas com mecanismo de ação múltiplo apresentam vantagens em um efeito organoprotetor mais pronunciado, o que evitará maiores danos ao sistema cardiovascular. Estudar os benefícios de novas drogas que bloqueiam o SRAA requer mais pesquisas e avaliação de seu impacto no prognóstico de pacientes com hipertensão e outras doenças cardiovasculares.

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Que é formado em células especiais do aparelho justaglomerular do rim (JUGA). A secreção de renina é estimulada pela diminuição do volume de sangue circulante, diminuição da pressão arterial, b 2 -agonistas, prostaglandinas E 2, I 2, íons de potássio. Um aumento na atividade da renina no sangue causa a formação de angiotensina I - um peptídeo de 10 aminoácidos que é clivado do angiotensinogênio. A angiotensina I sob a ação da enzima conversora de angiotensina (ECA) nos pulmões e no plasma sanguíneo é convertida em angiotensina II.

Causa a síntese do hormônio aldosterona na zona glomerular do córtex adrenal. A aldosterona entra na corrente sanguínea, é transportada até o rim e atua por meio de seus receptores nos túbulos distais da medula renal. O efeito biológico total da aldosterona é a retenção de NaCl, água. Como resultado, o volume de fluido circulante no sistema circulatório é restaurado, incluindo um aumento no fluxo sanguíneo renal. Isso fecha o feedback negativo e a síntese de renina para. Além disso, a aldosterona causa perda de Mg 2+ , K + , H + com a urina.Normalmente, esse sistema mantém a pressão sanguínea (Fig. 25).

Arroz. 25. Sistema renina-angiotensina-aldoster

Excesso de aldosterona - aldosteronismo , é primário e secundário. O aldosteronismo primário pode ser causado por hipertrofia da zona glomerular das glândulas supra-renais, epitologia endócrina, tumor (aldosteronoma). O aldosteronismo secundário é observado em doenças hepáticas (a aldosterona não é neutralizada e não excretada) ou em doenças do sistema cardiovascular, como resultado da piora do suprimento sanguíneo para os rins.

O resultado é o mesmo - hipertensão, e no processo crônico, a aldosterona causa proliferação, hipertrofia e fibrose dos vasos sanguíneos e do miocárdio (remodelação), o que leva à insuficiência cardíaca crônica. Se estiver associado a um excesso de aldosterona, são prescritos bloqueadores dos receptores de aldosterona. Por exemplo, espironolactona, eplerenona são diuréticos poupadores de potássio, promovem a excreção de sódio e água.

O hipoaldosteronismo é a falta de aldosterona que ocorre com certas doenças. As causas do hipoaldosteronismo primário podem ser tuberculose, inflamação autoimune das glândulas adrenais, metástases tumorais e retirada abrupta de esteroides. Como regra, isso é insuficiência de todo o córtex adrenal. A insuficiência aguda pode ser causada por necrose glomerular, hemorragia ou infecção aguda. Em crianças, uma forma fulminante pode ser observada em muitas doenças infecciosas (gripe, meningite), quando uma criança pode morrer em um dia.

Com insuficiência da zona glomerular, a reabsorção de sódio e água diminui, o volume de plasma circulante diminui; aumenta a reabsorção de K + , H + . Como resultado, a pressão arterial cai drasticamente, o equilíbrio eletrolítico e o equilíbrio ácido-base são perturbados, a condição é fatal. Tratamento: solução salina intravenosa e agonistas da aldosterona (fludrocortisona).

O principal elo no RAAS é a angiotensina II, que:

Atua na zona glomerular e aumenta a secreção de aldosterona;

Atua no rim e causa retenção de Na + , Cl - e água;

Atua nos neurônios simpáticos e provoca a liberação de norepinefrina, um poderoso vasoconstritor;

Causa vasoconstrição - contrai os vasos sanguíneos (dezenas de vezes mais ativo que a norepinefrina);

Estimula o apetite e a sede de sal.

Assim, esse sistema normaliza a pressão sanguínea quando ela diminui. O excesso de angiotensina II afeta o coração, assim como o excesso de CA e tromboxanos, causa hipertrofia e fibrose miocárdica, contribui para hipertensão e insuficiência cardíaca crônica.

Com o aumento da pressão arterial, três hormônios começam a funcionar principalmente: NUP (peptídeos natriuréticos), dopamina, adrenomedulina. Seus efeitos são opostos aos da aldosterona e AT II. NUP causa a excreção de Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatação, aumenta a permeabilidade vascular e reduz a formação de renina.

Adrenomedulina age da mesma forma que o NUP: é a excreção de Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatação. A dopamina é sintetizada pelos túbulos proximais dos rins e atua como um hormônio parácrino. Seus efeitos: excreção de Na + e H 2 O. A dopamina reduz a síntese de aldosterona, a ação da angiotensina II e da aldosterona, causa vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo renal. Juntos, esses efeitos levam a uma diminuição da pressão arterial.

O nível da pressão arterial depende de muitos fatores: o trabalho do coração, o tom dos vasos periféricos e sua elasticidade, bem como o volume da composição eletrolítica e a viscosidade do sangue circulante. Tudo isso é controlado pelo sistema nervoso e humoral. A hipertensão no processo de cronificação e estabilização está associada a efeitos tardios (nucleares) dos hormônios. Nesse caso, ocorre remodelamento vascular, sua hipertrofia e proliferação, fibrose vascular e miocárdica.

Atualmente, drogas anti-hipertensivas eficazes são inibidores da vasopeptidase ACE e endopeptidase neutra. A endopeptidase neutra está envolvida na destruição de bradicinina, NUP, adrenomedulina. Todos os três peptídeos são vasodilatadores, reduzem a pressão arterial. Por exemplo, os inibidores da ECA (perindo-, enalopril) reduzem a pressão arterial reduzindo a formação de AT II e retardando a degradação da bradicinina.

Os inibidores neutros da endopeptidase (omapatrilat), que são inibidores da ECA e inibidores neutros da endopeptidase, foram descobertos. Eles não apenas reduzem a formação de AT II, ​​mas também evitam a quebra de hormônios que reduzem a pressão arterial - adrenomedulina, NUP, bradicinina. Os inibidores da ECA não desligam completamente o RAAS. Um desligamento mais completo desse sistema pode ser obtido com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (losartana, eprosartana).

A aldosterona em humanos é o principal representante dos hormônios mineralocorticóides derivados do colesterol.

Síntese

É realizada na zona glomerular do córtex adrenal. Formada a partir do colesterol, a progesterona sofre oxidação sequencial a caminho da aldosterona. 21-hidroxilase, 11-hidroxilase e 18-hidroxilase. Finalmente, a aldosterona é formada.

Esquema da síntese de hormônios esteróides (esquema completo)

Regulação da síntese e secreção

Ativar:

• angiotensina II liberada durante a ativação do sistema renina-angiotensina,
• concentração aumentada íons de potássio no sangue (associado à despolarização da membrana, abertura dos canais de cálcio e ativação da adenilato ciclase).

Ativação do sistema renina-angiotensina

1. Existem dois pontos de partida para ativar este sistema:

• redução de pressão nas arteríolas aferentes dos rins, que é determinada barorreceptores células do aparelho justaglomerular. A razão para isso pode ser qualquer violação do fluxo sanguíneo renal - aterosclerose das artérias renais, aumento da viscosidade do sangue, desidratação, perda de sangue, etc.
• diminuição na concentração de íons Na + na urina primária nos túbulos distais dos rins, que é determinado pelos osmorreceptores das células do aparelho justaglomerular. Ocorre como resultado de uma dieta sem sal, com uso prolongado de diuréticos.

A secreção de renina (básica) é mantida pelo sistema nervoso simpático, constante e independente do fluxo sanguíneo renal.

1. Ao executar um ou ambos os itens da célula Aparelho justaglomerular são ativados e a partir deles a enzima é secretada no plasma sanguíneo renina.
2. Existe um substrato para a renina no plasma - uma proteína da fração α2-globulina angiotensinogênio. Como resultado da proteólise, um decapeptídeo chamado angiotensina I. Além disso, a angiotensina I com a participação enzima conversora de angiotensina(ACE) se transforma em angiotensina II.
3. Os principais alvos da angiotensina II são os miócitos lisos. veias de sangue E córtex glomerular glândulas adrenais:

• a estimulação dos vasos sanguíneos causa espasmo e recuperação pressão arterial.
• secretado pelas glândulas adrenais após estimulação aldosterona atuando nos túbulos distais dos rins.

Quando expostos à aldosterona, os túbulos dos rins aumentam a reabsorção Na + íons, seguindo movimentos de sódio água. Como resultado, a pressão no sistema circulatório é restaurada e a concentração de íons sódio aumenta no plasma sanguíneo e, portanto, na urina primária, o que reduz a atividade do SRAA.

Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Mecanismo de ação

citosólico.

Alvos e efeitos

Afeta as glândulas salivares, os túbulos distais e os ductos coletores dos rins. Melhora nos rins reabsorção de íons sódio e perda de íons de potássio através dos seguintes efeitos:

• aumenta a quantidade de Na +, K + -ATPase na membrana basal das células epiteliais,
• estimula a síntese de proteínas mitocondriais e um aumento na quantidade de energia produzida na célula para a operação de Na +, K + -ATPase,
• estimula a formação de canais de Na na membrana apical das células epiteliais renais.

Patologia

hiperfunção

Síndrome de Conn(aldosteronismo primário) - ocorre com adenomas da zona glomerular. É caracterizada por uma tríade de sinais: hipertensão, hipernatremia, alcalose.

Secundário hiperaldosteronismo - hiperplasia e hiperfunção das células justaglomerulares e secreção excessiva de renina e angiotensina II. Há aumento da pressão arterial e aparecimento de edema.

prof. Kruglov Sergei Vladimirovich (à esquerda), Kutenko Vladimir Sergeevich (à direita)

Editor de página: Kutenko Vladimir Sergeevich

Kudinov Vladimir Ivanovich

Kudinov Vladimir Ivanovich, Candidato em Ciências Médicas, Professor Associado da Rostov State Medical University, Presidente da Associação de Endocrinologistas da Região de Rostov, Endocrinologista da mais alta categoria

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doutor em Ciências Médicas, Professor Associado, Endocrinologista

CAPÍTULO 6. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

Em 1898 Tigerstedt et al. apontaram que os rins secretam uma substância pressora, que mais tarde recebeu o nome de "renina". Verificou-se que a mesma substância através da formação de angiotensina estimula a secreção de aldosterona pelas glândulas adrenais. O advento dos métodos de determinação biológica e, posteriormente, radioimunológica da atividade da renina contribuiu amplamente para a elucidação do papel da renina e da aldosterona na regulação da pressão arterial tanto em condições normais quanto na hipertensão. Além disso, como a renina é produzida nas arteríolas aferentes dos rins, a influência da renina e da angiotensina na taxa de filtração glomerular em condições normais e quando diminui em condições de patologia renal tem sido amplamente estudada. Este capítulo apresenta o conhecimento atual sobre a regulação da secreção de renina, a interação da renina com seu substrato, resultando na formação de angiotensina, e o papel do sistema renina-angiotensina na regulação da pressão arterial e TFG.

SECREÇÃO DE RENINA

A renina é formada naquela parte das arteríolas aferentes dos rins, adjacente ao segmento inicial dos túbulos contorcidos distais - a mácula densa. O aparelho justaglomerular inclui o segmento produtor de renina da arteríola aferente e a mácula densa. Enzimas semelhantes à renina - isoreninas - também são formadas em vários outros tecidos, por exemplo: no útero grávido, cérebro, córtex adrenal, paredes de grandes artérias e veias e nas glândulas submandibulares. No entanto, muitas vezes faltam evidências de que essas enzimas sejam idênticas à renina renal e não há evidências de que as isoreninas estejam envolvidas na regulação da pressão arterial. Após a nefrectomia bilateral, os níveis de renina plasmática caem acentuadamente ou até mesmo se tornam indetectáveis.

BARORRECEPTOR RENAL

A secreção de renina pelo rim é controlada por pelo menos duas estruturas independentes: o barorreceptor renal e a mácula densa. Com o aumento da pressão na arteríola aferente ou a tensão de suas paredes, a secreção de renina é inibida, enquanto que com a redução da tensão das paredes da arteríola, ela aumenta. A evidência mais convincente para a existência de um mecanismo barorreceptor veio de um modelo experimental em que não há filtração glomerular e, portanto, nenhum fluxo de fluido tubular. O rim, privado de sua função de filtração, retém a capacidade de secretar renina em resposta à sangria e ao estreitamento da aorta (acima da origem das artérias renais). A infusão na artéria renal de papaverina, que dilata as arteríolas renais, bloqueia a resposta da renina no rim desnervado e não filtrante para sangrar e estreitar a veia cava na cavidade torácica. Isso indica a reação dos receptores vasculares especificamente a mudanças na tensão das paredes das arteríolas.

PONTO DENSO

A secreção de renina também depende da composição do fluido nos túbulos ao nível do ponto denso; a infusão na artéria renal de cloreto de sódio e cloreto de potássio inibe a secreção de renina enquanto mantém a função de filtração do rim. Aumentar o volume do líquido filtrado com cloreto de sódio inibe a secreção de renina mais fortemente do que o mesmo aumento de volume com dextrana, o que aparentemente se deve ao efeito do cloreto de sódio na mancha dura. Supõe-se que a diminuição da atividade da renina plasmática (PRA) com a introdução de sódio dependa da presença simultânea de cloreto. Quando administrado com outros ânions, o sódio não reduz o ARP. ARP também diminui com a introdução de cloreto de potássio, cloreto de colina, cloreto de lisina e HCl, mas não bicarbonato de potássio, glutamato de lisina ou H 2 SO 4 . O principal sinal é, aparentemente, o transporte do cloreto de sódio pela parede do túbulo, e não sua entrada no filtrado; a secreção de renina está inversamente relacionada ao transporte de cloreto na porção espessa do ramo ascendente da alça de Henle. A secreção de renina é inibida não apenas pelo cloreto de sódio, mas também por seu brometo, cujo transporte, em maior extensão do que outros halogênios, se assemelha ao transporte de cloreto. O transporte de brometo inibe competitivamente o transporte de cloreto através da parede da porção espessa do ramo ascendente da alça de Henle, e o brometo pode ser ativamente reabsorvido em condições de baixa depuração de cloreto. À luz dos dados sobre o transporte ativo de cloreto no ramo ascendente da alça de Henle, esses resultados podem ser interpretados como suporte à hipótese de que a secreção de renina é inibida pelo transporte ativo de cloreto na mácula densa. A inibição da secreção de renina pelo brometo de sódio pode refletir a incapacidade do receptor localizado na área da mancha densa de distinguir entre brometo e cloreto. Essa hipótese também é consistente com dados diretos de experimentos de micropunção, nos quais uma diminuição da ARP durante a infusão de NaCl foi acompanhada por um aumento da reabsorção de cloreto na alça de Henle. Tanto a depleção de potássio quanto os diuréticos que atuam no nível da alça de Henle podem estimular a secreção de renina pela inibição do transporte de cloreto na parte espessa da alça ascendente dessa alça.

Com base nos resultados de vários estudos com microperfusão retrógrada e determinação do conteúdo de renina no aparelho justaglomerular de um único néfron, Thurau também concluiu que o transporte de cloreto através da mácula serve como o principal sinal para a "ativação" da renina. Em aparente contradição com as observações in vivo, Thurau descobriu que a renina JGA de um único néfron é "ativada" não por uma diminuição, mas por um aumento no transporte de cloreto de sódio. No entanto, a ativação da renina no JGA de um único néfron pode não refletir mudanças na secreção de renina por todo o rim. De fato, Thurau acredita que o aumento da atividade da renina JGA reflete a ativação da renina pré-formada, e não um aumento de sua secreção. Por outro lado, pode-se supor que o aumento do conteúdo de renina na JGA reflita uma inibição aguda da secreção dessa substância.

SISTEMA NERVOSO

A secreção de renina é modulada pelo SNC principalmente por meio do sistema nervoso simpático. Os terminais nervosos estão presentes no aparelho justaglomerular e a secreção de renina é aumentada pela estimulação elétrica dos nervos renais, infusão de catecolaminas e aumento da atividade do sistema nervoso simpático por meio de uma variedade de técnicas (por exemplo, indução de hipoglicemia, estimulação de mecanorreceptores cardiopulmonares , oclusão das artérias carótidas, sangramento não hipotensivo, vagotomia cervical ou resfriamento do nervo vago). Com base principalmente nos resultados de experimentos com o uso de antagonistas e agonistas adrenérgicos, pode-se concluir que as influências neurais na secreção de renina são mediadas por receptores β-adrenérgicos (mais especificamente receptores β 1) e que a estimulação β-adrenérgica da secreção de renina pode ser realizada através da ativação da adenilato ciclase e acúmulo de adenosina monofosfato cíclico. Dados obtidos de cortes renais in vitro e de estudos em rins isolados perfundidos indicam que a ativação dos receptores α-adrenérgicos renais inibe a secreção de renina. No entanto, os resultados do estudo do papel dos receptores α-adrenérgicos na regulação da secreção de renina in vivo são contraditórios. Além dos adenorreceptores renais, os receptores de estiramento atrial e cardiopulmonar estão envolvidos na regulação da secreção de renina; os sinais aferentes desses receptores passam pelo nervo vago e os sinais eferentes pelos nervos simpáticos dos rins. Em uma pessoa saudável, a imersão em água ou "subida" em uma câmara de pressão suprime a secreção de renina, possivelmente devido a um aumento no volume sanguíneo central. Assim como na secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), há uma periodicidade diurna na secreção de renina, indicando a presença de influências de alguns fatores ainda não identificados do sistema nervoso central.

PROSTAGLANDINAS

As prostaglandinas também modulam a secreção de renina. Ácido araquidônico, PGE 2 , 13,14-dihidro-PGE 2 (um metabólito da PGE 2) e prostaciclina estimulam a produção de renina por seções corticais renais in vitro e por rins filtrantes e não filtrantes in vivo. A dependência da estimulação da secreção de renina pela prostaglandina na formação de cAMP permanece obscura. A indometacina e outros inibidores da prostaglandina sintetase prejudicam a secreção basal de renina e sua resposta a dietas com baixo teor de sódio, diuréticos, hidralazina, posição ortostática, flebotomia e constrição aórtica. Os dados sobre a inibição da resposta da renina à infusão de catecolaminas pela indometacina são contraditórios. A inibição da síntese de prostaglandinas reduz o aumento de ARP observado em cães e com diminuição do nível de potássio no corpo, bem como em pacientes com síndrome de Bartter. A diminuição da secreção de renina sob a influência de inibidores da síntese de prostaglandinas independe da retenção de sódio e é observada até mesmo no rim, desprovido de função filtrante. A supressão das respostas da renina sob condições de inibição da síntese de prostaglandinas a todos esses vários estímulos é consistente com a suposição de que a estimulação da secreção de renina através do barorreceptor renal, da mácula densa e possivelmente do sistema nervoso simpático é mediada pelas prostaglandinas. No que diz respeito à interação das prostaglandinas com o mecanismo de regulação da secreção de renina através da mácula, recentemente foi demonstrado que a PGE 2 inibe o transporte de cloreto ativo através da parte espessa do ramo ascendente da alça de Henle na medula renal. É possível que o efeito estimulante da PGE 2 sobre a secreção de renina esteja associado a esse efeito.

CÁLCIO

Embora haja uma série de dados negativos, mas nas experiências da maioria dos pesquisadores, um aumento da concentração extracelular de cálcio inibiu a secreção de renina in vitro e in vivo e enfraqueceu o efeito estimulante das catecolaminas sobre ela. Isso distingue nitidamente as células JGA de outras células secretoras, nas quais o cálcio estimula a produção de hormônios. Entretanto, embora altas concentrações de cálcio extracelular inibam a liberação de renina, níveis mínimos desse íon podem ser necessários para sua secreção. A deficiência prolongada de cálcio impede o aumento da secreção de renina pelas catecolaminas e a diminuição da pressão de perfusão.

In vivo, a inibição da secreção de renina pelo cálcio é independente do fluxo de líquido tubular. O cálcio pode afetar diretamente as células justaglomerulares, e alterações em sua concentração intracelular podem mediar a ação de vários estímulos para a secreção de renina. Supõe-se que a despolarização da membrana celular justaglomerular permite a penetração do cálcio, seguida da inibição da secreção de renina, enquanto a hiperpolarização da membrana reduz o nível de cálcio intracelular e estimula a secreção de renina. O potássio, por exemplo, despolariza as células justaglomerulares e inibe a liberação de renina. Essa inibição se manifesta apenas em um meio contendo cálcio. Os ionóforos de cálcio também enfraquecem a secreção de renina, o que provavelmente se deve ao aumento da concentração intracelular do íon. Sob a influência da estimulação β-adrenérgica, ocorre hiperpolarização das células justaglomerulares, levando a uma saída de cálcio e aumento da secreção de renina. Embora a hipótese de relacionar alterações na secreção de renina com o transporte de cálcio para as células justaglomerulares seja atraente, é difícil testá-la devido às dificuldades metodológicas de determinar o nível de cálcio intracelular e avaliar seu transporte para as células correspondentes.

Verapamil e D-600 (metoxiverapamil) bloqueiam os canais de cálcio dependentes de carga elétrica (canais lentos), e a administração aguda dessas substâncias interfere no efeito inibitório da despolarização do potássio na secreção de renina. Essas substâncias, entretanto, não interferem na diminuição da secreção de renina causada pelo hormônio antidiurético ou pela angiotensina II, embora ambos mostrem seu efeito apenas em meio contendo cálcio. Esses dados indicam a existência de vias dependentes e independentes de carga para a penetração do cálcio nas células justaglomerulares, e a entrada de cálcio por qualquer uma dessas vias causa inibição da secreção de renina.

Embora o efeito direto do cálcio nas células justaglomerulares seja enfraquecer a secreção de renina, várias reações sistêmicas que ocorrem com a administração de cálcio poderiam teoricamente ser acompanhadas pela estimulação desse processo. Essas reações incluem: 1) estreitamento dos vasos renais; 2) inibição da captação de cloreto na alça de Henle; 3) aumento da liberação de catecolaminas da medula adrenal e das terminações dos nervos renais. Portanto, as reações da renina in vivo ao cálcio ou a substâncias farmacológicas que afetem seu transporte podem depender da gravidade dos efeitos sistêmicos desse íon, o que deve mascarar seu efeito inibitório direto nas células justaglomerulares. Também foi observado que o efeito do cálcio na secreção de renina pode depender dos ânions fornecidos com esse cátion. O cloreto de cálcio inibe a secreção de renina em maior extensão do que o gluconato de cálcio. É possível que, além de um efeito inibitório direto sobre o aparelho justaglomerular, efeitos experimentais que aumentam o fluxo de cloreto para a mácula densa inibam ainda mais a secreção de renina.

A secreção de renina depende de muitas outras substâncias. A angiotensina II inibe esse processo afetando diretamente o aparelho justaglomerular. Um efeito semelhante é exercido pela infusão intravenosa de somatostatina, bem como pela infusão de ADH na artéria renal.

REAÇÃO ENTRE A RENINA E SEU SUBSTRATO

O peso molecular da renina ativa contida no sangue é de 42.000 daltons. O metabolismo da renina ocorre principalmente no fígado, e a meia-vida da renina ativa no sangue em humanos é de aproximadamente 10-20 minutos, embora alguns autores acreditem que chegue a 165 minutos. Em várias condições (por exemplo, síndrome nefrótica ou doença hepática alcoólica), um aumento na ARP pode ser determinado por alterações no metabolismo da renina hepática, mas isso não desempenha um papel significativo na hipertensão renovascular.

Várias formas de renina foram identificadas no plasma sanguíneo, rins, cérebro e glândulas submandibulares. Sua atividade enzimática aumenta tanto quando o plasma é acidificado quanto quando armazenado por muito tempo a -4°C. A renina ativada por ácido também está presente no plasma de pessoas sem rins. A ativação ácida é considerada uma consequência da transformação da renina, que possui maior mol. massa, em uma enzima menor, porém mais ativa, embora a acidificação possa aumentar a atividade da renina sem reduzir seu mol. massas. Tripsina, pepsina, calicreína urinária, calicreína glandular, fator de Hageman, plasmina, catepsina D, fator de crescimento nervoso (arginina éter peptidase) e veneno de cascavel (uma enzima que ativa serina proteinases) também aumentam a atividade da renina plasmática. Alguns inibidores da protease farmacologicamente neutros bloqueiam o efeito estimulador do congelamento e (parcialmente) do ácido na atividade da renina. No próprio plasma também estão presentes inibidores de proteinase, limitando o efeito das enzimas proteolíticas sobre a renina. Segue-se que a crioativação e a ativação ácida podem ser reduzidas a uma diminuição na concentração de inibidores neutros de serina protease, geralmente presentes no plasma, e após a restauração de seu pH alcalino, uma protease (por exemplo, fator de Hageman, calicreína) pode ser liberada, convertendo a renina inativa em ativa. O fator de Hageman na ausência de um inibidor (após a ação de um ácido) é capaz de ativar a pró-renina indiretamente através da estimulação da conversão da pré-calicreína em calicreína, que por sua vez converte a pró-renina em renina ativa. A acidificação também pode ativar a protease ácida, que converte a renina inativa em ativa.

A atividade enzimática da renina suína e humana altamente purificada não aumenta após a adição de ácido. Os inibidores da renina também foram encontrados em extratos de plasma e rim, e alguns autores acreditam que a ativação da renina por acidificação ou exposição ao frio se deve (pelo menos em parte) à desnaturação desses inibidores. Acredita-se também que a renina inativa de alto peso molecular esteja reversivelmente ligada a outra proteína, e essa ligação é quebrada em um ambiente ácido.

Apesar do estudo cuidadoso da renina inativa in vitro, seu significado fisiológico in vivo permanece desconhecido. Existem poucos dados sobre a possível ativação da renina in vivo e sua intensidade. A concentração plasmática de prorenina varia, em indivíduos saudáveis ​​pode representar mais de 90-95% do conteúdo total de renina plasmática. Via de regra, tanto em pessoas com pressão arterial normal quanto naquelas com hipertensão ou alterações no balanço de sódio, observa-se uma correlação entre as concentrações de pró-renina e renina ativa. Em pacientes com diabetes, essa relação pode ser interrompida. Concentrações relativamente altas de renina inativa (ou pró-renina) e baixas concentrações de renina ativa são observadas no plasma e rins de pacientes diabéticos e animais diabéticos experimentais. O plasma de pacientes com deficiência de fatores de coagulação (XII, VII, V e especialmente X) também contém pequenas quantidades de renina ativa, o que sugere uma violação da conversão de renina inativa em ativa.

Estando no sangue, a renina ativa cliva a ligação leucina-leucina na molécula de seu substrato α 2 -globulina, sintetizada no fígado, e a converte em um angiodecapeptídeo. tensina I. O km desta reação é de aproximadamente 1200 ng/ml, e a uma concentração de substrato de cerca de 800-1800 ng/ml (em fosso humanos) a taxa de produção de angiotensina depende tanto do nível do substrato quanto da concentração da enzima. Com base nas determinações da atividade enzimática da renina, alguns investigadores acreditam que os inibidores da renina estão presentes no plasma, com compostos inibidores da renina identificados (por exemplo, fosfolipídios, lipídios neutros e ácidos graxos insaturados, análogos poliinsaturados sintéticos de lipofosfatidiletanolamina e análogos sintéticos do substrato natural da renina). No plasma de pacientes com hipertensão ou insuficiência renal, foi encontrado um aumento da atividade enzimática da renina; sugerem que isso se deve a uma deficiência de inibidores de renina normalmente presentes no sangue. A presença de fator ativador da renina no plasma de pacientes hipertensos também foi relatada. O surgimento de agentes farmacológicos que inibem a atividade do sistema renina-angiotensina aumentou o interesse na síntese de inibidores da renina.

O peso molecular do substrato de renina em humanos é de 66.000 a 110.000 daltons. Sua concentração plasmática aumenta com a introdução de glicocorticoides, estrogênios, angiotensina II, com nefrectomia bilateral e hipóxia. Em pacientes com doença hepática e insuficiência adrenal, as concentrações plasmáticas do substrato são reduzidas. O plasma pode conter vários substratos de renina com diferentes afinidades pela enzima. A administração de estrogênios, por exemplo, pode estimular a produção de um substrato de alto peso molecular com maior afinidade pela renina. No entanto, pouco se sabe sobre o significado fisiológico das mudanças na concentração do substrato de renina. Embora os estrogênios estimulem a síntese de substratos, ainda não há evidências convincentes do papel desse processo na gênese da hipertensão induzida por estrogênio.

METABOLISMO DA ANGIOTENSINA

A enzima conversora de angiotensina cliva a histidil leucina da porção COOH-terminal da molécula de angiotensina I, convertendo-a em octapeptídeo de angiotensina II. A atividade da enzima conversora depende da presença de cloreto e cátions divalentes. Aproximadamente 20-40% desta enzima vem dos pulmões em uma passagem de sangue por eles. A enzima conversora também é encontrada no plasma e no endotélio vascular de outras localizações, incluindo os rins. A enzima purificada dos pulmões humanos tem um píer. uma massa de aproximadamente 200.000 daltons. Com deficiência de sódio, hipóxia, bem como em pacientes com lesões pulmonares obstrutivas crônicas, a atividade da enzima conversora pode diminuir. Em pacientes com sarcoidose, o nível dessa enzima aumenta. No entanto, é amplamente distribuído no sangue e nos tecidos e tem uma capacidade muito elevada de converter a angiotensina I em angiotensina II. Além disso, acredita-se que a etapa de conversão não limite a taxa de produção de angiotensina II. Portanto, uma alteração na atividade da enzima conversora não deve ter significado fisiológico. A enzima conversora de angiotensina inativa simultaneamente o vasodilatador bradicinina. Assim, a mesma enzima promove a formação da substância pressora angiotensina II e inativa as cininas depressoras.

A angiotensina II é eliminada do sangue por hidrólise enzimática. As angiotensinases (peptidases ou enzimas proteolíticas) estão presentes tanto no plasma quanto nos tecidos. O primeiro produto da ação da aminopeptidase sobre a angiotensina II é a angiotensina III (des-asp-angiotensina II) - hectapeptídeo COOH-terminal da angiotensina I, que possui atividade biológica significativa. As aminopeptidases também convertem a angiotensina I no nonapeptídeo des-asp-angiotensina I; entretanto, as atividades pressora e esteroidogênica dessa substância dependem de sua conversão em angiotensina III. Assim como a enzima conversora, as angiotensinases estão tão disseminadas no corpo que uma alteração em sua atividade não deve afetar a atividade geral do sistema renina-angiotensina-aldosterona de maneira visível.

EFEITOS FISIOLÓGICOS DA ANGIOTENSINA

Os efeitos fisiológicos da própria renina são desconhecidos. Todos eles estão associados à formação de angiotensina. As respostas fisiológicas à angiotensina podem ser determinadas tanto pela sensibilidade de seus órgãos-alvo quanto por sua concentração no plasma, e a variabilidade das respostas é atribuída a alterações no número e (ou) afinidade dos receptores de angiotensina. Os receptores adrenais e vasculares da angiotensina não são os mesmos. Os receptores de angiotensina também são encontrados em glomérulos renais isolados, e a reatividade dos receptores glomerulares difere daquela dos receptores vasculares renais.

Tanto a angiotensina II quanto a angiotensina III estimulam a biossíntese de aldosterona na zona glomerular do córtex adrenal e, em seu efeito esteroidogênico, a angiotensina III é pelo menos tão boa quanto a angiotensina II. Por outro lado, a atividade pressora da angiotensina III é apenas 30-50% daquela da angiotensina II. Este último é um forte vasoconstritor, e sua infusão leva a um aumento da pressão arterial, tanto por efeito direto na musculatura lisa vascular, quanto por efeito indireto através do sistema nervoso central e do sistema nervoso simpático periférico. A angiotensina II nas doses que não alteram a pressão arterial durante a infusão sistêmica, quando infundida na artéria vertebral leva ao seu aumento. Sensíveis à angiotensina são a área postrema e, provavelmente, a área localizada no tronco cerebral um pouco mais alta. A angiotensina II também estimula a liberação de catecolaminas da medula adrenal e das terminações nervosas simpáticas. Em animais experimentais, a infusão intra-arterial sistêmica crônica de quantidades subpressoras de angiotensina II leva a um aumento da pressão arterial e retenção de sódio, independentemente das alterações na secreção de aldosterona. Segue-se que, no mecanismo do efeito hipertensivo da angiotensina, seu efeito direto nos rins, acompanhado de retenção de sódio, também pode desempenhar um papel. Quando infundida em grandes doses, a angiotensina tem efeito natriurético.

A atividade do sistema renina-angiotensina pode ser prejudicada em vários elos, e estudos com inibidores farmacológicos forneceram dados que indicam o papel desse sistema na regulação da circulação sanguínea em condições normais e em várias doenças acompanhadas de hipertensão. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos inibem a secreção de renina. Peptídeos que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II foram extraídos do veneno da serpente Bothrops jararca e de outras serpentes. Alguns dos peptídeos presentes no veneno de cobra foram sintetizados. Estes incluem, em particular, SQ20881 (teprotida). Uma substância oralmente ativa SQ14225 (captopril), que é um inibidor da enzima de conversão, também foi obtida. Sintetizou e análogos da angiotensina II, competindo com ela pela ligação aos receptores periféricos. O antagonista da angiotensina II mais amplamente utilizado deste tipo é a capcosina-1, valina-5, alanina-8-angiotensina (saralazina).

A dificuldade de interpretação dos resultados obtidos com o uso desses agentes farmacológicos deve-se ao fato de que as reações hemodinâmicas que ocorrem após sua administração podem não ser consequência específica da inibição do sistema renina-giotensina. A resposta hipotensora aos antagonistas β-adrenérgicos está associada não apenas à inibição da secreção de renina, mas também ao seu efeito no sistema nervoso central, bem como à diminuição do débito cardíaco da enzima, portanto, o efeito anti-hipertensivo dos inibidores desta última também pode ser devido ao acúmulo de bradicinina com aumento de seu efeito. Em condições de aumento da concentração de angiotensina II no sangue, a saralizina atua como seu antagonista, mas a própria saralazina é um agonista fraco da angiotensina. Como consequência, a resposta da pressão arterial à infusão de saralazina pode não fornecer um quadro completo do papel do sistema renina-angiotensina na manutenção da hipertensão.

No entanto, o uso de tais agentes permitiu elucidar o papel da angiotensina na regulação da pressão arterial e da função renal normal. Em humanos sem hipertensão ou em animais experimentais com uma ingestão dietética normal de sódio, essas substâncias têm pouco ou nenhum efeito sobre a pressão sanguínea (independentemente da posição do corpo). No contexto da deficiência de sódio, reduzem a pressão em grau moderado, e a postura vertical potencializa a reação hipotensora. Isso indica o papel da angiotensina na manutenção da pressão arterial em ortostase na deficiência de sódio.

Semelhante à pressão na ausência de hipertensão, em humanos e animais alimentados com uma dieta rica em sódio, os vasos renais também são relativamente refratários ao bloqueio farmacológico de partes individuais do sistema renina-angiotensina. Além disso, na ausência de hiperreninemia, a saralazina pode até aumentar a resistência vascular nos rins, aparentemente devido ao seu efeito agonista ou ativação do sistema nervoso simpático. No entanto, sob condições de restrição de sódio, tanto a saralazina quanto os inibidores da enzima conversora causam um aumento dependente da dose no fluxo sanguíneo renal. O aumento desta última em resposta à inibição da enzima conversora com SQ20881 na hipertensão pode ser mais pronunciado do que na pressão arterial normal.

No mecanismo de feedback entre os processos glomerulares e tubulares no rim, um papel importante pertence ao transporte de cloreto ao nível da mácula densa. Isso foi constatado em estudos com perfusão de néfron único, em que o aumento da oferta de soluções (principalmente de cloreto) para a mácula densa causava diminuição da TFG no néfron, reduzindo o volume da fração filtrada e seu fluxo para os túbulos correspondentes região e, assim, fechando o ciclo de feedback. Existe controvérsia sobre o papel da renina neste processo. Dados sobre a inibição da secreção de renina pelo cloreto, bem como os resultados de experimentos com micropunção, que mostraram que o cloreto desempenha um papel importante no mecanismo de feedback tubular glomerular, indicam uma possível conexão entre esses fenômenos.

Thurau et ai. aderem à hipótese de que a renina atua como um regulador hormonal intrarrenal da TFG. Os autores acreditam que um aumento do nível de cloreto de sódio na mácula densa "ativa" a renina presente no aparelho justaglomerular, levando à formação intrarrenal de angiotensina II com constrição subsequente das arteríolas aferentes. No entanto, conforme demonstrado por outros pesquisadores, o efeito do cloreto de sódio na área da mácula é inibir, em vez de estimular, a secreção de renina. Se for esse o caso, e se o sistema renina-angiotensina estiver realmente envolvido na regulação da TFG fechando o ciclo de retroalimentação, então o efeito principal da angiotensina II deve ser direcionado às arteríolas eferentes, em vez das aferentes. Estudos recentes apóiam essa possibilidade. Assim, a sequência esperada de eventos pode ser assim: promoção; o conteúdo de cloreto de sódio na área do ponto denso causa uma diminuição na produção de renina e, consequentemente, o nível de angiotensina II intrarrenal, como resultado da expansão das arteríolas eferentes dos rins e diminuição da TFG.

Várias observações indicam que a autorregulação geralmente é realizada independentemente do fluxo de fluido na área do ponto denso e do sistema renina-angiotensina.

DEFINIÇÃO DE RENINA

A atividade da renina plasmática é determinada pela taxa de formação de angiotensina durante a incubação in vitro. O pH ótimo para a renina humana é 5,5. A incubação do plasma pode ser realizada em meio ácido para aumentar a sensibilidade das determinações ou em pH 7,4, que é mais fisiológico. Na maioria dos laboratórios, a angiotensina II formada é atualmente determinada por radioimunoensaio e não por método biológico. Inibidores apropriados são adicionados ao meio de incubação in vitro para suprimir a angiotensinase e a atividade da enzima conversora. Porque velocidade. a formação da angiotensina depende não apenas da concentração da enzima, mas também do nível do substrato renina, um excesso de substrato exógeno pode ser adicionado ao plasma antes da incubação para criar condições de cinética de ordem zero em relação à sua concentração. Com tais definições, fala-se frequentemente da "concentração" de renina. No passado, não era incomum que as determinações começassem com a acidificação para desnaturar o substrato endógeno, seguida da adição do substrato exógeno. No entanto, sabe-se agora que um ambiente ácido ativa a renina inativa, e a suplementação ácida é atualmente usada para fornecer dados sobre a renina total plasmática (ativa mais inativa) em vez da "concentração" de renina. O conteúdo de renina inativa é calculado a partir da diferença entre a renina total e ativa. Para evitar a influência de diferenças na concentração do substrato endógeno, a taxa de formação de angiotensina no plasma também pode ser determinada na ausência e na presença de várias concentrações conhecidas do padrão de renina. Um recente estudo colaborativo mostrou que, apesar da variabilidade dos métodos utilizados, os resultados obtidos em diferentes laboratórios para altos, normais e baixos níveis de renina são consistentes entre si.

Embora preparações altamente purificadas de renina renal e anticorpos para ela tenham sido obtidas em alguns laboratórios, as tentativas de determinar diretamente o nível de renina no sangue por radioimunoensaio ainda não tiveram muito sucesso. Normalmente, a concentração de renina no sangue é extremamente baixa e não atinge os limites de sensibilidade de tais métodos. Além disso, as técnicas de radioimunoensaio podem não ser capazes de separar a renina ativa da inativa. No entanto, o desenvolvimento de um método para a determinação direta de renina no sangue (ao invés de sua determinação indireta pela taxa de formação de angiotensina) poderia contribuir muito para o estudo da secreção de renina e da reação entre esta enzima e seu substrato.

Foram desenvolvidos métodos para determinações radioimunológicas diretas das concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II. Embora um método semelhante tenha sido proposto recentemente para o substrato de renina, a maioria dos laboratórios continua a medi-lo em termos de equivalentes de angiotensina, ou seja, as concentrações de angiotensina formadas após a depleção da incubação do plasma com renina exógena. A atividade da enzima conversora foi previamente determinada por fragmentos de angiotensina I. Atualmente, a maioria dos métodos se baseia no registro da capacidade da enzima conversora de clivar substratos sintéticos menores; é possível determinar tanto a quantidade de dipéptido separado do substrato tripéptido como o aminoácido N-terminal protegido formado por hidrólise da molécula de substrato.

A renina plasmática é afetada pela ingestão de sal, posição corporal, exercício, ciclo menstrual e praticamente todos os agentes anti-hipertensivos. Portanto, para que as determinações apropriadas forneçam informações clínicas úteis, elas devem ser realizadas em condições controladas padrão. Uma abordagem comumente usada é comparar os resultados de ARP com a excreção urinária diária de sódio, especialmente em ambientes de ingestão restrita de sódio. Em tais pesquisas, verificou-se que aproximadamente 20-25% dos pacientes com pressão arterial elevada têm ARP baixo em relação à excreção de sódio, e em 10-15% desses pacientes, o ARP está aumentado em comparação com pessoas com pressão arterial normal . Em pacientes com hipertensão, a resposta da renina a estímulos agudos, como a furosemida, também foi determinada; em geral, houve uma boa concordância entre os resultados de vários métodos de classificação da hipertensão de acordo com o estado do sistema renina-angiotensina. Com o tempo, os pacientes podem passar de um grupo para outro. Como há uma tendência de diminuição da ARP com a idade e como os níveis de renina plasmática são mais baixos em negros do que em brancos, a classificação da renina de pacientes com hipertensão deve levar em consideração as taxas correspondentes em indivíduos saudáveis ​​de acordo com idade, sexo e raça .

RENINA E HIPERTENSÃO

A classificação de pacientes com hipertensão de acordo com o nível de renina é de grande interesse. Em princípio, com base neste indicador, pode-se julgar os mecanismos da hipertensão, esclarecer o diagnóstico e escolher abordagens racionais para a terapia. A opinião inicial sobre a menor incidência de complicações cardiovasculares na hipertensão com baixa renina não foi suficientemente confirmada.

Mecanismos da hipertensão com renina alta e baixa renina

Pacientes com hipertensão por renina elevada são mais sensíveis aos efeitos hipotensivos do bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina do que pacientes com hipertensão por normorenina, o que indica o papel desse sistema na manutenção da pressão arterial elevada em pacientes do primeiro grupo. Por outro lado, os pacientes com hipertensão de baixa renina são relativamente resistentes ao bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina, mas têm uma sensibilidade aumentada aos efeitos hipotensivos dos diuréticos, incluindo antagonistas de mineralocorticoides e preparações tiazídicas. Em outras palavras, pacientes com baixos níveis de renina reagem como se tivessem um aumento no volume de fluido corporal, embora as medições dos volumes de plasma e líquido extracelular nem sempre detectem seu aumento. Defensores ativos da hipótese volume-vasoconstritora do aumento da pressão arterial em pacientes com hipertensão são Laragh et al. De acordo com essa hipótese atraente, tanto a pressão arterial normal quanto a maioria dos tipos de hipertensão são mantidas predominantemente por um mecanismo vasoconstritor dependente de angiotensina II, por um mecanismo dependente de sódio ou volume e pela interação dos efeitos de volume e angiotensina. A forma de hipertensão na qual os agentes que bloqueiam a produção de renina ou angiotensina têm efeito terapêutico é denominada vasoconstritora, enquanto a forma sensível aos diuréticos é denominada volumétrica. Um aumento na pressão arterial pode ser devido a condições intermediárias, ou seja, graus variados de vasoconstrição e expansão de volume.

A hipertensão com renina elevada pode estar associada a danos em vasos renais grandes ou pequenos. Existem evidências convincentes do papel do aumento da secreção de renina pelo rim isquêmico no mecanismo da hipertensão renovascular. Embora o aumento mais pronunciado dos níveis de renina seja observado nos estágios agudos da hipertensão, no entanto, com base nos resultados de um estudo com bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina, pode-se supor que sua ativação desempenha um papel igualmente importante na manutenção pressão arterial cronicamente elevada na hipertensão renovascular clínica e experimental. Em ratos, a remissão da hipertensão induzida pela remoção de um rim isquêmico pode ser evitada pela infusão de renina a uma taxa que produza uma PRR semelhante à observada antes da nefrectomia. Em ratos com hipertensão tipo 1C2H, a sensibilidade aos efeitos pressores da renina e da angiotensina também aumenta. Na hipertensão experimental tipo 1C1P (remoção do rim contralateral), o aumento da pressão arterial no contexto de baixo ARP está aparentemente associado à ingestão de sódio. Nesse caso, o bloqueio do sistema renina-angiotensina em condições de alta ingestão de sódio tem pouco efeito sobre a pressão arterial, embora possa reduzir a pressão arterial com restrição de sódio. Em pacientes com hipertensão por renina alta sem sinais óbvios de doença vascular renal (a julgar pelos resultados da arteriografia), Hollenberg et al. com o auxílio da técnica do xenônio, detectou-se isquemia da camada cortical dos rins. Acredita-se também que em pacientes hipertensos com renina elevada haja um aumento simultâneo da atividade do sistema nervoso simpático e que um nível elevado de renina sirva como marcador da gênese neurogênica do aumento da pressão arterial. Este ponto de vista é consistente com o aumento da sensibilidade dos pacientes com hipertensão por renina elevada ao efeito hipotensor do bloqueio β-adrenérgico.

Vários esquemas foram propostos para explicar a redução da ARP na hipertensão com baixa renina, e essa doença provavelmente não é uma forma nosológica separada. Uma pequena porcentagem de pacientes com baixos níveis de renina apresenta secreção elevada de aldosterona e aldosteronismo primário. Na maioria dos pacientes desse grupo, a taxa de produção de aldosterona é normal ou reduzida; com poucas exceções, não há evidências convincentes de que o aumento da pressão arterial nesses casos seja devido à aldosterona ou a algum outro mineralocorticoide adrenal. No entanto, vários casos de hipertensão foram descritos em crianças com hipocalemia e baixos níveis de renina, em que a secreção de algum mineralocorticóide ainda não identificado está aumentada. Além do aumento do volume de líquidos, outros mecanismos têm sido sugeridos para a diminuição da ARP em pacientes com hipertensão por renina baixa. Estes incluem neuropatia autonômica, aumento da concentração de um inibidor de renina no sangue e produção prejudicada de renina devido à nefrosclerose. Vários estudos populacionais encontraram uma correlação inversa entre pressão arterial e ARP; como mostrado recentemente, em jovens com pressão arterial relativamente alta que persiste por mais de 6 anos, a atividade física aumenta a RDA em menor extensão do que em controles com PA mais baixa. Tais dados sugerem que a diminuição dos níveis de renina é uma resposta fisiológica adequada ao aumento da pressão arterial e que em pacientes com hipertensão "normorenin" essa resposta é insuficiente, ou seja, o nível de renina permanece inapropriadamente alto.

Em muitos pacientes hipertensos, as respostas da renina e da aldosterona estão alteradas, embora não tenha sido estabelecida a correlação dessas alterações com o aumento da pressão arterial. Os pacientes com hipertensão de baixo peso molecular respondem à angiotensina II com maior aumento da pressão e secreção de aldosterona do que os do grupo controle. Respostas adrenais e pressoras elevadas também foram observadas em pacientes com hipertensão normorenina que receberam uma dieta com conteúdo normal de sódio, indicando um aumento na afinidade dos receptores vasculares e adrenais (na zona glomerular) para a angiotensina II. A supressão da secreção de renina e aldosterona sob a influência da carga de cloreto de sódio em pacientes com hipertensão é menos pronunciada. Eles também têm um efeito enfraquecido de converter os inibidores da enzima na secreção de renina.

Em pacientes com aldosteronismo primário, a secreção de aldosterona não depende do sistema renina-angiotensina, e o efeito de retenção de sódio dos mineralocorticóides causa uma diminuição na secreção de renina. Nesses pacientes, os níveis baixos de renina são relativamente insensíveis à estimulação, e os níveis altos de aldosterona não são reduzidos pela carga de sal. No aldosteronismo secundário, o aumento da secreção de aldosterona se deve ao aumento da produção de renina e, conseqüentemente, de angiotensina. Assim, em contraste com pacientes com aldosteronismo primário, no aldosteronismo secundário, o ARP está aumentado. O aldosteronismo secundário nem sempre é acompanhado por aumento da pressão arterial, como na insuficiência cardíaca congestiva, ascite ou síndrome de Bartter.

O diagnóstico de hipertensão geralmente não requer a determinação de ARP. Como 20 a 25% dos pacientes hipertensos têm ARP reduzido, essas medições são muito inespecíficas para serem um teste diagnóstico útil na triagem de rotina para aldosteronismo primário. Um indicador mais confiável na hipertensão mineralocorticoide pode ser os níveis séricos de potássio; a detecção em pessoas com pressão alta de hipocalemia não provocada (não associada ao uso de diuréticos) torna possível suspeitar de aldosteronismo primário com alta probabilidade. Pacientes com hipertensão renovascular frequentemente também apresentam aumento de ARP, mas outros testes diagnósticos mais sensíveis e específicos (p.

Em pacientes hipertensos com estenose da artéria renal estabelecida radiologicamente, a determinação de ARP no sangue da veia renal pode ser útil para resolver a questão do significado funcional das alterações oclusivas no vaso. A sensibilidade deste indicador aumenta se a determinação de ARP no sangue da veia renal for realizada em ortostase, no contexto de vasodilatação ou restrição de sódio. Se o ARP na saída venosa do rim isquêmico for mais de 1,5 vezes maior do que no sangue venoso do rim contralateral, isso serve como uma garantia bastante confiável de que a restauração cirúrgica da vascularização do órgão em pessoas com função renal levará a uma diminuição da pressão arterial. A probabilidade de sucesso do tratamento cirúrgico da hipertensão aumenta se a proporção de ARP no fluxo venoso do rim não isquêmico (contralateral) e no sangue da veia cava inferior sob a boca das veias renais for 1,0. Isso indica que a produção de renina pelo rim contralateral é inibida pela angiotensina, que é formada sob a influência do aumento da secreção de renina pelo rim isquêmico. Em pacientes com lesões unilaterais do parênquima renal na ausência de distúrbios renovasculares, a razão entre o conteúdo de renina no sangue de ambas as veias renais também pode servir como sinal prognóstico do efeito hipotensor da nefrectomia unilateral. No entanto, a experiência a esse respeito não é tão grande quanto em pacientes com hipertensão renovascular, e a evidência do valor prognóstico dos resultados da dosagem de renina nas veias renais nesses casos é menos convincente.

Outro exemplo de hipertensão com renina elevada é a hipertensão maligna. Essa síndrome geralmente ocorre com aldosteronismo secundário grave, e vários pesquisadores consideram o aumento da secreção de renina a causa da hipertensão maligna. Em ratos com hipertensão tipo 1C2H, o início da hipertensão maligna coincide com um aumento da natriurese e secreção de renina; em resposta à ingestão de água salgada ou infusão de anti-soro para angiotensina II, a pressão arterial diminui e os sinais de hipertensão maligna são enfraquecidos. Com base nessas observações, Mohring; chegou à conclusão de que, com um aumento crítico da pressão arterial, a perda de sódio ativa o sistema renina-angiotensina e isso, por sua vez, contribui para a transição da hipertensão para uma fase maligna. Entretanto, em outro modelo experimental de hipertensão maligna induzida em ratos por ligadura da aorta sobre a origem da artéria renal esquerda, Rojo-Ortega et al. demonstraram recentemente que a administração de cloreto de sódio com supressão parcial da secreção de renina não só não tem efeito benéfico, mas, ao contrário, piora o curso da hipertensão e o estado das artérias. Por outro lado, é possível que hipertensão grave em combinação com vasculite necrosante leve à isquemia renal e estimule a secreção de renina secundária. Seja qual for o processo inicial na hipertensão maligna, acaba por se criar um círculo vicioso: hipertensão grave - isquemia renal - estimulação da secreção de renina - formação de angiotensina II - hipertensão grave. De acordo com esse esquema, o loop de feedback curto, devido ao qual a angiotensina II inibe diretamente a secreção de renina, neste caso não funciona ou seu efeito não se manifesta devido à maior força do estímulo à secreção de renina. Para quebrar esse círculo vicioso, uma abordagem terapêutica dupla é possível: 1) supressão da atividade do sistema renina-angiotensina ou 2) uso de agentes anti-hipertensivos potentes que atuam principalmente fora desse sistema.

Níveis elevados de renina podem causar hipertensão em uma porcentagem relativamente pequena de pacientes com doença renal terminal. Na grande maioria desses pacientes, a magnitude da pressão arterial é determinada principalmente pelo estado de equilíbrio do sódio, porém, em cerca de 10% deles, não é possível obter uma redução suficiente da pressão arterial por meio de diálise e alteração do sódio conteúdo na dieta. A hipertensão geralmente atinge um grau grave e a ARP está acentuadamente aumentada. A diálise intensiva pode levar a um aumento adicional da pressão ou a uma hipotensão transitória, mas a hipertensão grave logo retorna. A elevação da pressão arterial nesses pacientes diminui em condições de bloqueio da ação da angiotensina pela saralazina, e um aumento do nível de renina no plasma e uma resposta hipotensiva à saralazina são, aparentemente, sinais que indicam a necessidade de nefrectomia bilateral. Em outros casos, a redução da pressão arterial pode ser obtida com captopril ou altas doses de propranolol. Portanto, a questão da necessidade de nefrectomia bilateral para o tratamento da hipertensão com renina alta só deve ser levantada em pacientes com doença renal irreversível terminal. Em pacientes com insuficiência renal menos grave, a hipertensão é passível de tratamento com inibidores da enzima conversora, mesmo na ausência de aumento da ARP; isso indica que o nível normal de renina pode não corresponder ao grau de retenção de sódio. Dados sobre concentrações excessivamente altas de renina e angiotensina II em relação ao nível de sódio trocável no corpo de pacientes com uremia são consistentes com essa suposição.

Em 1967, Robertson descreveu um paciente cuja hipertensão desapareceu após a remoção de um hemangiopericitoma benigno do córtex renal contendo grande quantidade de renina. Posteriormente, vários outros pacientes com tumores produtores de renina foram relatados; todos eles apresentavam aldosteronismo secundário pronunciado, hipocalemia e níveis elevados de renina no sangue que flui do rim afetado, em comparação com o contralateral, tendo como pano de fundo a ausência de alterações nos vasos renais. O tumor renal de Wilms também pode produzir renina; após a remoção do tumor, a pressão arterial geralmente volta ao normal.

Com base em dados de diminuição da pressão arterial com supressão farmacológica da atividade do sistema renina-angiotensina, o papel da renina na ocorrência de hipertensão também é visto em casos de uropatia obstrutiva, coarctação aórtica e doença de Cushing. Na doença de Cushing, um aumento no ARP está associado a um aumento no nível do substrato da renina sob a influência de glicocorticóides. A hiperreninemia reativa em resposta à restrição de sódio e/ou diuréticos pode prejudicar o efeito anti-hipertensivo dessas terapias em pacientes hipertensos.

RENINA E INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA

Os níveis plasmáticos de renina e angiotensina na insuficiência renal aguda em humanos frequentemente aumentam e logo após a eliminação dessa insuficiência são normalizados. Vários dados indicam o possível envolvimento do sistema renina-angiotensina na patogênese da insuficiência renal aguda causada experimentalmente por glicerol e cloreto de mercúrio. Medidas que levam à diminuição tanto do ARP quanto do conteúdo de renina nos próprios rins (cargas crônicas de sódio ou cloreto de potássio) previnem o desenvolvimento de insuficiência renal sob a influência dessas substâncias. Foi demonstrado que a redução (imunização com renina) ou supressão aguda (carga aguda de cloreto de sódio) de ARP isoladamente, sem redução simultânea do teor de renina nos próprios rins, não tem efeito protetor. Assim, se as alterações funcionais características da insuficiência renal causada por glicerol ou cloreto de mercúrio estiverem associadas ao sistema renina-angiotensina, então, aparentemente, apenas com renina intrarrenal (e não contida no sangue).

Na insuficiência renal aguda induzida por glicerol acompanhada de mioglobinúria, a saralazina e o SQ20881 aumentam o fluxo sanguíneo renal, mas não a taxa de filtração glomerular. Da mesma forma, apesar do aumento do fluxo sanguíneo renal com a infusão de solução salina 48 horas após a administração de cloreto de mercúrio, a taxa de filtração glomerular não é restaurada. Portanto, a interrupção inicial do processo de filtração é irreversível.

O carregamento crônico de bicarbonato de sódio não reduz os níveis de ARP ou de renina intrarrenal; ao contrário do cloreto de sódio, o bicarbonato de sódio tem um efeito protetor relativamente fraco na insuficiência renal aguda causada por cloreto de mercúrio, apesar do carregamento com ambos os sais de sódio causar reações semelhantes em animais: balanço positivo de sódio, aumento do volume plasmático e excreção de solutos. O carregamento de cloreto de sódio (mas não de bicarbonato) reduz os níveis de renina intrarrenal e altera o curso dessas formas nefrotóxicas de insuficiência renal experimental, destacando a importância da supressão da renina em vez do carregamento de sódio per se no efeito protetor. Em aparente contradição com esses resultados, Thiel et al. constataram que ratos que mantinham alto fluxo urinário após a administração de cloreto de mercúrio também não evoluíam para insuficiência renal, independentemente de alterações no nível de renina no córtex renal ou no plasma.

Acredita-se que o papel da renina intrarrenal na patogênese da insuficiência renal aguda seja alterar o equilíbrio túbulo-glomerular. Em vários tipos de insuficiência renal aguda experimental, o nível de renina em um único néfron aumenta, provavelmente devido ao transporte prejudicado de cloreto de sódio ao nível da mácula densa. Essa suposição é consistente com uma diminuição da TFG sob a influência da ativação da renina em um único néfron.

Em contraste com seu efeito nas formas nefrotóxicas de insuficiência renal aguda, a carga crônica de sal não protege os animais da insuficiência renal aguda induzida por norepinefrina. Se o ponto de partida na patogênese da falha de filtração é o estreitamento da arteríola aferente, então pode-se entender a semelhança dos efeitos da noradrenalina e da angiotensina, bem como o fato de que cada uma dessas substâncias vasoativas é capaz de iniciar uma cascata de reações que levam à insuficiência renal.

SÍNDROME DE TROCA

Pessoas com síndrome de Bartter

A síndrome de Bartter é outro exemplo de aldosteronismo secundário sem hipertensão. Essa síndrome é caracterizada por alcalose hipocalêmica, perda renal de potássio, hiperplasia do aparelho justaglomerular, insensibilidade vascular à angiotensina administrada e secreção elevada de ARP e aldosterona na ausência de hipertensão, edema ou ascite. A princípio, acreditava-se que o aldosteronismo secundário grave estava associado à perda de sódio pelos rins ou à insensibilidade vascular à angiotensina II. No entanto, alguns pacientes com essa síndrome mantêm a capacidade de reter adequadamente o sódio no corpo, e sua insensibilidade à angiotensina pode ser secundária ao aumento de sua concentração no sangue. Em pacientes com síndrome de Bartter, a excreção urinária de PGE é aumentada, e o bloqueio farmacológico da biossíntese de prostaglandina reduz a perda de potássio pelos rins e a gravidade do aldosteronismo secundário. Em cães com baixo teor de potássio no organismo, Galves et al. identificaram muitas das anormalidades bioquímicas necessárias da síndrome de Bartter, incluindo aumento de ARP, aumento da excreção de PGE e insensibilidade vascular à angiotensina. A indometacina reduziu a excreção urinária de ARP e PGE e restaurou a sensibilidade à angiotensina. Pacientes com a síndrome de Bartter têm depuração de água livre prejudicada, indicando alteração no transporte de cloreto no ramo ascendente da alça de Henle. Restaurar o nível de potássio no corpo não leva à eliminação desse defeito. Nos músculos e eritrócitos de pacientes com síndrome de Bartter, também houve violação dos processos de transporte catalisados ​​por Na, K-ATPase. Isso sugere a presença de um defeito mais generalizado no sistema de transporte nesses pacientes. Evidências experimentais recentes sugerem que o transporte de cloreto no ramo ascendente da alça de Henle é inibido por prostaglandinas na medula renal; o aumento da produção renal de prostaglandinas também pode estar envolvido no mecanismo de transporte deficiente de cloreto em pacientes com síndrome de Bartter. Entretanto, após a administração de indometacina ou ibuprofeno, apesar da inibição da síntese de prostaglandinas nos rins, persiste a diminuição da depuração de água livre.

Um defeito específico no transporte de cloreto na alça ascendente de Henle causa estimulação da secreção de renina e, consequentemente, da produção de aldosterona. Este único defeito poderia "desencadear" toda uma cascata de reações que levam ao desenvolvimento da síndrome de Bartter. A interrupção do transporte ativo no joelho ascendente poderia não apenas estimular a secreção de renina, mas também aumentar o fluxo de sódio e potássio para o túbulo distal. O aumento da ingestão de sódio no néfron distal pode, além do aldosteronismo, ser a causa direta da perda de potássio na urina. A deficiência de potássio através da estimulação da produção de PGE pode exacerbar o transporte deficiente de cloreto na alça de Henle. Portanto, a inibição da síntese de PGE deve levar apenas a um enfraquecimento parcial dos sintomas da síndrome. Se o suposto defeito na reabsorção de sódio no túbulo proximal existir, ele também pode mediar uma aceleração da troca de sódio para potássio no néfron mais distal.

HIPOALDOSTERONISMO HIPORENINÊMICO

Como se sabe, o hipoaldosteronismo seletivo é observado em pacientes com nefrite intersticial e em pacientes diabéticos com nefropatia. No contexto de hipercalemia, hipercloremia e acidose metabólica, eles têm reações enfraquecidas da renina e aldosterona a estímulos provocativos e uma resposta normal do cortisol ao ACTH. A hipercalemia distingue nitidamente esses pacientes dos pacientes com hipertensão por baixa renina, nos quais o conteúdo de potássio no sangue permanece normal. A hipercalemia responde à terapia mineralocorticoide.

Níveis baixos de renina em pacientes diabéticos são atribuídos à neuropatia autonômica, nefrosclerose e conversão deficiente de renina inativa em ativa. No diabetes com hipoaldosteronismo hiporreninêmico, também são encontrados sinais de defeito enzimático nas glândulas adrenais, levando à interrupção da biossíntese da aldosterona. Recentemente, um paciente diabético também foi descrito com níveis elevados de renina, mas secreção pobre de aldosterona devido à insensibilidade adrenal à angiotensina II.

CONCLUSÃO

A secreção de renina parece ser regulada por vários mecanismos diferentes, e sua interação ainda não está clara. A sequência de reações que levam à produção de angiotensina II e aldosterona revelou-se mais complexa do que se pensava. O plasma contém renina inativa, ou pró-renina, e possivelmente inibidores da reação entre a renina e seu substrato. Potencialmente, todos esses compostos podem influenciar fortemente a atividade geral da renina. Os testes farmacológicos propostos com a supressão da atividade do sistema renina-angiotensina permitiram obter evidências convincentes da importância da angiotensina II na patogênese da hipertensão que acompanha várias doenças. O envolvimento do sistema renina-aldosterona nos mecanismos de aumento e diminuição da pressão arterial continua sendo uma área de intensa pesquisa visando elucidar a patogênese da hipertensão. Os dados sobre o papel da renina na regulação da TFG são contraditórios. A existência de síndromes caracterizadas por excesso e deficiência de renina na ausência de hipertensão indica um importante papel do sistema renina-aldosterona na regulação do metabolismo eletrolítico.

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A aldosterona em humanos é o principal representante dos hormônios mineralocorticóides derivados do colesterol.

Síntese

É realizada na zona glomerular do córtex adrenal. Formada a partir do colesterol, a progesterona sofre oxidação sequencial a caminho da aldosterona. 21-hidroxilase, 11-hidroxilase e 18-hidroxilase. Finalmente, a aldosterona é formada.

Esquema da síntese de hormônios esteróides (esquema completo)

Regulação da síntese e secreção

Ativar:

• angiotensina II liberada durante a ativação do sistema renina-angiotensina,
• concentração aumentada íons de potássio no sangue (associado à despolarização da membrana, abertura dos canais de cálcio e ativação da adenilato ciclase).

Ativação do sistema renina-angiotensina

1. Existem dois pontos de partida para ativar este sistema:

• redução de pressão nas arteríolas aferentes dos rins, que é determinada barorreceptores células do aparelho justaglomerular. A razão para isso pode ser qualquer violação do fluxo sanguíneo renal - aterosclerose das artérias renais, aumento da viscosidade do sangue, desidratação, perda de sangue, etc.
• diminuição na concentração de íons Na + na urina primária nos túbulos distais dos rins, que é determinado pelos osmorreceptores das células do aparelho justaglomerular. Ocorre como resultado de uma dieta sem sal, com uso prolongado de diuréticos.

A secreção de renina (básica) é mantida pelo sistema nervoso simpático, constante e independente do fluxo sanguíneo renal.

1. Ao executar um ou ambos os itens da célula Aparelho justaglomerular são ativados e a partir deles a enzima é secretada no plasma sanguíneo renina.
2. Existe um substrato para a renina no plasma - uma proteína da fração α2-globulina angiotensinogênio. Como resultado da proteólise, um decapeptídeo chamado angiotensina I. Além disso, a angiotensina I com a participação enzima conversora de angiotensina(ACE) se transforma em angiotensina II.
3. Os principais alvos da angiotensina II são os miócitos lisos. veias de sangue E córtex glomerular glândulas adrenais:

• a estimulação dos vasos sanguíneos causa espasmo e recuperação pressão arterial.
• secretado pelas glândulas adrenais após estimulação aldosterona atuando nos túbulos distais dos rins.

Quando expostos à aldosterona, os túbulos dos rins aumentam a reabsorção Na + íons, seguindo movimentos de sódio água. Como resultado, a pressão no sistema circulatório é restaurada e a concentração de íons sódio aumenta no plasma sanguíneo e, portanto, na urina primária, o que reduz a atividade do SRAA.

Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Mecanismo de ação

citosólico.

Alvos e efeitos

Afeta as glândulas salivares, os túbulos distais e os ductos coletores dos rins. Melhora nos rins reabsorção de íons sódio e perda de íons de potássio através dos seguintes efeitos:

• aumenta a quantidade de Na +, K + -ATPase na membrana basal das células epiteliais,
• estimula a síntese de proteínas mitocondriais e um aumento na quantidade de energia produzida na célula para a operação de Na +, K + -ATPase,
• estimula a formação de canais de Na na membrana apical das células epiteliais renais.

Patologia

hiperfunção

Síndrome de Conn(aldosteronismo primário) - ocorre com adenomas da zona glomerular. É caracterizada por uma tríade de sinais: hipertensão, hipernatremia, alcalose.

Secundário hiperaldosteronismo - hiperplasia e hiperfunção das células justaglomerulares e secreção excessiva de renina e angiotensina II. Há aumento da pressão arterial e aparecimento de edema.