A versatilidade do impacto dos alimentos no corpo humano deve-se não só à presença de materiais energéticos e plásticos, mas também a uma enorme quantidade de alimentos, incluindo componentes menores, bem como compostos não nutritivos. Estes últimos podem ter atividade farmacológica ou efeitos adversos.

O conceito de biotransformação de substâncias estranhas inclui, por um lado, os processos de seu transporte, metabolismo e toxicidade, por outro lado, a possibilidade de influência de nutrientes individuais e seus complexos nestes sistemas, o que em última análise garante a neutralização e eliminação de xenobióticos. Porém, alguns deles são altamente resistentes à biotransformação e causam danos à saúde. Neste aspecto, o termo também deve ser observado desintoxicação - o processo de neutralização de substâncias nocivas que entraram em um sistema biológico. Atualmente, acumulou-se uma grande quantidade de material científico sobre a existência de mecanismos gerais de toxicidade e biotransformação de substâncias estranhas, tendo em conta a sua natureza química e o estado do corpo. Mais estudado mecanismo de desintoxicação em duas fases de xenobióticos.

No primeiro estágio, como resposta do organismo, ocorrem suas transformações metabólicas em diversos compostos intermediários. Esta etapa está associada à implementação de reações enzimáticas de oxidação, redução e hidrólise, que geralmente ocorrem em órgãos e tecidos vitais: fígado, rins, pulmões, sangue, etc.

Oxidação os xenobióticos são catalisados ​​por enzimas hepáticas microssomais com a participação do citocromo P-450. A enzima possui um grande número de isoformas específicas, o que explica a variedade de substâncias tóxicas que sofrem oxidação.

Recuperação realizado com a participação da flavoproteína dependente de NADON e do citocromo P-450. Como exemplo, podemos citar as reações de redução de compostos nitro e azo em aminas e de cetonas em álcoois secundários.

Decomposição hidrolítica Via de regra, ésteres e amidas são submetidos a subsequente desesterificação e desaminação.

As vias de biotransformação acima levam a mudanças na molécula xenobiótica - aumento de polaridade, solubilidade, etc.. Isso contribui para sua remoção do corpo, reduzindo ou eliminando o efeito tóxico.

No entanto, os metabólitos primários podem ser altamente reativos e mais tóxicos do que as substâncias tóxicas originais. Este fenômeno é chamado de ativação metabólica. Os metabólitos reativos atingem as células-alvo, desencadeiam uma cadeia de processos catobioquímicos secundários que fundamentam o mecanismo de efeitos hepatotóxicos, nefrotóxicos, carcinogênicos, mutagênicos, imunogênicos e doenças correspondentes.

De particular importância quando se considera a toxicidade dos xenobióticos é a formação de produtos de oxidação intermediária de radicais livres, que, juntamente com a produção de metabólitos reativos de oxigênio, levam à indução de peroxidação lipídica (LPO) de membranas biológicas e danos às células vivas. Neste caso, um papel importante é desempenhado pelo estado do sistema antioxidante do corpo.

A segunda fase da desintoxicação está associada à chamada reações de conjugação. Um exemplo são as reações de ligação do -OH ativo; -NH2; -COOH; Grupos SH de metabólitos xenobióticos. Os participantes mais ativos nas reações de neutralização são enzimas da família das glutationa transferases, glucoroniltransferases, sulfotransferases, aciltransferases, etc.

Na Fig. A Figura 6 mostra um diagrama geral do metabolismo e mecanismo de toxicidade de substâncias estranhas.

Arroz. 6.

O metabolismo dos xenobióticos pode ser influenciado por muitos fatores: genéticos, fisiológicos, ambientais, etc.

É de interesse teórico e prático insistir no papel dos componentes individuais dos alimentos na regulação dos processos metabólicos e na implementação da toxicidade de substâncias estranhas. Tal participação pode ocorrer nas fases de absorção no trato gastrointestinal, circulação hepático-intestinal, transporte sanguíneo, localização em tecidos e células.

Dentre os principais mecanismos de biotransformação dos xenobióticos, são importantes os processos de conjugação com a glutationa reduzida - T-y-glutamil-D-cisteinil glicina (TSH) - principal componente tiol da maioria das células vivas. O TSH tem a capacidade de reduzir hidroperóxidos na reação da glutationa peroxidase e é um cofator na formaldeído desidrogenase e na glioxilase. A sua concentração na célula (pool celular) depende significativamente das proteínas e dos aminoácidos contendo enxofre (cisteína e metionina) presentes na dieta, pelo que a deficiência destes nutrientes aumenta a toxicidade de uma vasta gama de produtos químicos perigosos.

Como observado acima, um papel importante na preservação da estrutura e das funções de uma célula viva quando exposta a metabólitos ativos de oxigênio e produtos de oxidação de radicais livres de substâncias estranhas é desempenhado pelo sistema antioxidante do corpo. Consiste nos seguintes componentes principais: superóxido dismutase (SOD), glutationa reduzida, algumas formas de glutationa-B-transferase, vitaminas E, C, p-caroteno, o oligoelemento selênio - como cofator da glutationa peroxidase, bem como componentes alimentares não nutritivos - uma ampla gama de fitocompostos (bioflavonóides).

Cada um desses compostos tem ação específica na esteira metabólica geral, formando o sistema de defesa antioxidante do organismo:

• A SOD, em suas duas formas - Cu-Zn-SOD citoplasmática e dependente de Mn mitocondrial, catalisa a reação de dismutação de 0 2 _ em peróxido de hidrogênio e oxigênio;
• O ESH (levando em consideração as funções acima) realiza sua ação em diversas direções: mantém os grupos sulfidrila das proteínas em estado reduzido, serve como doador de prótons para glutationa peroxidase e glutationa-D-transferase, atua como um não enzimático inespecífico supressor de radicais livres de oxigênio, convertendo-o em última análise, em glutationa oxidativa (TSSr). Sua redução é catalisada pela glutationa redutase solúvel dependente de NADPH, cuja coenzima é a vitamina B2, que determina o papel desta em uma das vias de biotransformação dos xenobióticos.

Vitamina E (os-tocoferol). O papel mais significativo no sistema de regulação da peroxidação lipídica pertence à vitamina E, que neutraliza os radicais livres dos ácidos graxos e reduz os metabólitos do oxigênio. O papel protetor do tocoferol tem sido demonstrado sob a influência de vários poluentes ambientais que induzem a peroxidação lipídica: ozônio, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb, etc.

Juntamente com a atividade antioxidante, a vitamina E tem propriedades anticarcinogênicas - inibe a N-nitrosação de aminas secundárias e terciárias no trato gastrointestinal com a formação de N-nitrosaminas cancerígenas, tem a capacidade de bloquear a mutagenicidade de xenobióticos e afeta a atividade do sistema monooxigenase.

Vitamina C. O efeito antioxidante do ácido ascórbico sob condições de exposição a substâncias tóxicas que induzem a peroxidação lipídica se manifesta no aumento do nível do citocromo P-450, da atividade de sua redutase e da taxa de hidroxilação de substratos nos microssomas hepáticos.

As propriedades mais importantes da vitamina C associadas ao metabolismo de compostos estranhos também são:

• a capacidade de inibir a ligação covalente a macromoléculas de compostos intermediários ativos de vários xenobióticos - acetomionofeno, benzeno, fenol, etc.;
• bloquear (semelhante à vitamina E) a nitrosação de aminas e a formação de compostos cancerígenos sob exposição ao nitrito.

Muitas substâncias estranhas, como componentes da fumaça do tabaco, oxidam o ácido ascórbico em desidroascorbato, reduzindo assim seu conteúdo no corpo. Este mecanismo é a base para determinar o fornecimento de vitamina C de fumantes, grupos organizados, incluindo trabalhadores de empresas industriais que estão em contato com substâncias estranhas nocivas.

Para prevenir a carcinogênese química, o ganhador do Prêmio Nobel L. Pauling recomendou o uso de megadoses que excedem a necessidade diária em 10 ou mais vezes. A viabilidade e eficácia de tais quantidades permanecem controversas, uma vez que a saturação dos tecidos do corpo humano nestas condições é garantida pelo consumo diário de 200 mg de ácido ascórbico.

Os componentes alimentares não nutritivos que formam o sistema antioxidante do corpo incluem fibras dietéticas e fitocompostos biologicamente ativos.

Fibra alimentar. Estes incluem celulose, hemicelulose, pectinas e lignina, que são de origem vegetal e não são afetadas por enzimas digestivas.

A fibra dietética pode influenciar a biotransformação de substâncias estranhas nas seguintes áreas:

• influenciando o peristaltismo intestinal, aceleram a passagem do conteúdo e, assim, reduzem o tempo de contato das substâncias tóxicas com a mucosa;
• alterar a composição da microflora e a atividade das enzimas microbianas envolvidas no metabolismo dos xenobióticos ou seus conjugados;
• possuem propriedades de adsorção e troca catiônica, o que permite ligar agentes químicos, retardar sua absorção e acelerar a excreção do organismo. Essas propriedades também influenciam a circulação hepático-intestinal e garantem o metabolismo dos xenobióticos que entram no corpo por diversas vias.

Estudos experimentais e clínicos estabeleceram que a inclusão de celulose, carragenina, goma guar, pectina e farelo de trigo na dieta leva à inibição de (3-glucuronidase e mucinase de microrganismos intestinais. Este efeito deve ser considerado como outra capacidade da fibra alimentar transformar substâncias estranhas, evitando a hidrólise dos conjugados dessas substâncias, retirando-as da circulação hepático-intestinal e aumentando a excreção do corpo com produtos metabólicos.

Há evidências da capacidade da pectina pouco metoxilada de se ligar ao mercúrio, cobalto, chumbo, níquel, cádmio, manganês e estrôncio. No entanto, esta capacidade das pectinas individuais depende da sua origem e requer estudo e uso seletivo. Por exemplo, a pectina cítrica não apresenta efeito de adsorção visível, ativa fracamente a 3-glucuronidase da microflora intestinal e é caracterizada pela falta de propriedades preventivas em caso de carcinogênese química induzida.

Fitocompostos biologicamente ativos. A neutralização de substâncias tóxicas com a participação de fitocompostos está associada às suas propriedades básicas:

• influenciar processos metabólicos e neutralizar substâncias estranhas;
• têm a capacidade de se ligar a radicais livres e metabólitos reativos de xenobióticos;
• inibir enzimas que ativam substâncias estranhas e ativam enzimas de desintoxicação.

Muitos dos fitocompostos naturais possuem propriedades específicas como indutores ou inibidores de agentes tóxicos. Compostos orgânicos contidos em abobrinha, couve-flor e couve de Bruxelas e brócolis são capazes de induzir o metabolismo de substâncias estranhas, o que é confirmado pela aceleração do metabolismo da fenacetina e pela aceleração da meia-vida da antipirina no plasma sanguíneo de indivíduos que receberam vegetais crucíferos em sua dieta.

É dada especial atenção às propriedades destes compostos, bem como aos fitocompostos do chá e do café - catequinas e diterpenos (cafeol e cafestol) - estimulando a atividade do sistema monooxigenase e glutationa-S-transferase do fígado e da mucosa intestinal. Este último está subjacente ao seu efeito antioxidante quando exposto a agentes cancerígenos e atividade anticancerígena.

É aconselhável insistir no papel biológico de outras vitaminas nos processos de biotransformação de substâncias estranhas que não estão associadas ao sistema antioxidante.

Muitas vitaminas desempenham as funções de coenzimas diretamente em sistemas enzimáticos associados ao metabolismo de xenobióticos, bem como em enzimas para a biossíntese de componentes de sistemas de biotransformação.

Tiamina (vitamina B t). Sabe-se que a deficiência de tiamina provoca aumento da atividade e do conteúdo de componentes do sistema monooxigenase, o que é considerado um fator desfavorável que contribui para a ativação metabólica de substâncias estranhas. Portanto, o fornecimento de vitaminas na dieta pode desempenhar um certo papel no mecanismo de desintoxicação de xenobióticos, incluindo venenos industriais.

Riboflavina (vitamina B 2). As funções da riboflavina nos processos de biotransformação de substâncias estranhas são realizadas principalmente através dos seguintes processos metabólicos:

• participação no metabolismo das flavoproteínas microssomais NADPH-citocromo P-450 redutase, NADPH-citocromo b 5 redutase;
• garantindo o trabalho das aldeído oxidases, bem como da glutationa redutase através do papel da coenzima FAD com a geração de TSH a partir da glutationa oxidada.

Um experimento em animais mostrou que a deficiência de vitaminas leva a uma diminuição na atividade da UDP-glucuroniltransferase em microssomas hepáticos com base em uma diminuição na taxa de conjugação de glicuronídeo de /7-nitrofenol e o-aminofenol. Há evidências de aumento no conteúdo de citocromo P-450 e na taxa de hidroxilação de aminopirina e anilina em microssomas com deficiência nutricional de riboflavina em camundongos.

Cobalaminas (vitamina B 12) e ácido fólico. O efeito sinérgico das vitaminas consideradas nos processos de biotransformação dos xenobióticos é explicado pelo efeito lipotrópico do complexo desses nutrientes, cujo elemento mais importante é a ativação da glutationa-D-transferase e a indução orgânica do sistema monooxigenase .

Ensaios clínicos demonstraram o desenvolvimento de deficiência de vitamina B12 quando o corpo é exposto ao óxido nitroso, o que é explicado pela oxidação do CO 2+ no anel CO e+ corrin da cobalamina e sua inativação. Este último provoca deficiência de ácido fólico, que se baseia na falta de regeneração das suas formas metabolicamente ativas nestas condições.

As formas coenzimáticas do ácido tetrahidrofólico, juntamente com a vitamina B 12 e a Z-metionina, estão envolvidas na oxidação do formaldeído, portanto, uma deficiência dessas vitaminas pode levar ao aumento da toxicidade do formaldeído e de outros compostos de um carbono, incluindo o metanol.

De forma geral, podemos concluir que o fator nutricional pode desempenhar um papel importante nos processos de biotransformação de substâncias estranhas e na prevenção de seus efeitos adversos no organismo. Muito material teórico e dados factuais foram acumulados nessa direção, mas muitas questões permanecem em aberto e requerem mais pesquisas experimentais e confirmação clínica.

É necessário enfatizar a necessidade de formas práticas de implementar o papel preventivo do fator nutricional nos processos de metabolismo de substâncias estranhas. Isto inclui o desenvolvimento de dietas baseadas na ciência para determinados grupos populacionais onde existe um risco de exposição a vários xenobióticos alimentares e seus complexos sob a forma de suplementos dietéticos, alimentos especializados e dietas.

2.4.7. Maneiras de remover substâncias estranhas do corpo

As formas e meios de remoção natural de compostos estranhos do corpo são diferentes. De acordo com seu significado prático, estão localizados da seguinte forma: rins - intestinos - pulmões - pele.

A liberação de substâncias tóxicas pelos rins ocorre por meio de dois mecanismos principais - difusão passiva e transporte ativo.

Como resultado da filtração passiva, forma-se um ultrafiltrado nos glomérulos renais, que contém muitas substâncias tóxicas, incluindo não eletrólitos, na mesma concentração do plasma. Todo o néfron pode ser considerado um longo tubo semipermeável, através das paredes das quais ocorre uma troca difusa entre o sangue que flui e a urina em formação. Simultaneamente com o fluxo convectivo ao longo do néfron, as substâncias tóxicas se difundem, obedecendo à lei de Fick, através da parede do néfron de volta ao sangue (uma vez que sua concentração dentro do néfron é 3-4 vezes maior do que no plasma) ao longo de um gradiente de concentração. A quantidade de substância que sai do corpo na urina depende da intensidade da reabsorção reversa. Se a permeabilidade da parede do néfron para uma determinada substância for alta, então na saída as concentrações na urina e no sangue são equalizadas. Isso significa que a taxa de excreção será diretamente proporcional à taxa de formação de urina, e a quantidade de substância excretada será igual ao produto da concentração da forma livre do veneno no plasma e a taxa de diurese.

eu=kV m.

Este é o valor mínimo da substância removida.

Se a parede do túbulo renal for completamente impermeável a uma substância tóxica, então a quantidade da substância liberada é máxima, não depende da taxa de diurese e é igual ao produto do volume de filtração pela concentração da forma livre da substância tóxica no plasma:

eu=kVf.

A saída real está mais próxima dos valores mínimos do que do máximo. A permeabilidade da parede do túbulo renal aos eletrólitos solúveis em água é determinada pelos mecanismos de “difusão não iônica”, ou seja, é proporcional, em primeiro lugar, à concentração da forma indissociada; em segundo lugar, o grau de solubilidade da substância em lipídios. Estas duas circunstâncias permitem não só prever a eficiência da excreção renal, mas também controlar, ainda que de forma limitada, o processo de reabsorção. Nos túbulos renais, os não eletrólitos, altamente solúveis em gorduras, podem penetrar por difusão passiva em duas direções: dos túbulos para o sangue e do sangue para os túbulos. O fator determinante para a excreção renal é o índice de concentração (K):

K = C na urina / C no plasma,

onde C é a concentração da substância tóxica. Valor K<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 – vice-versa.

A direção da difusão tubular passiva de eletrólitos orgânicos ionizados depende do pH da urina: se a urina tubular for mais alcalina que o plasma, os ácidos orgânicos fracos penetram facilmente na urina; se a reação da urina for mais ácida, bases orgânicas fracas passam para ela.

Além disso, os túbulos renais realizam transporte ativo de ácidos orgânicos fortes e bases de origem endógena (por exemplo, ácido úrico, colina, histamina, etc.), bem como compostos estranhos de estrutura semelhante com a participação dos mesmos transportadores (por exemplo, compostos estranhos contendo grupo amino). Os conjugados com ácidos glicurônico, sulfúrico e outros ácidos formados durante o metabolismo de muitas substâncias tóxicas também se concentram na urina devido ao transporte tubular ativo.

Os metais são excretados principalmente pelos rins, não apenas no estado livre, se circularem na forma de íons, mas também no estado ligado, na forma de complexos orgânicos que sofrem ultrafiltração glomerular e depois passam pelos túbulos por meio de transporte ativo. .

A liberação de substâncias tóxicas ingeridas por via oral inicia-se na cavidade oral, onde se encontram na saliva muitos eletrólitos, metais pesados, etc.. Porém, a ingestão de saliva geralmente contribui para o retorno dessas substâncias ao estômago.

Muitos venenos orgânicos e seus metabólitos formados no fígado entram no intestino com a bile, alguns deles são excretados do corpo nas fezes e alguns são reabsorvidos no sangue e excretados na urina. Um caminho ainda mais complexo é possível, encontrado, por exemplo, na morfina, quando uma substância estranha entra no sangue vinda do intestino e retorna novamente ao fígado (circulação intra-hepática do veneno).

A maioria dos metais retidos no fígado pode se ligar aos ácidos biliares (manganês) e ser excretada pelos intestinos junto com a bile. Nesse caso, a forma como esse metal se deposita nos tecidos desempenha um papel importante. Por exemplo, os metais em estado coloidal permanecem por muito tempo no fígado e são excretados principalmente nas fezes.

Assim, pelo intestino são eliminadas pelas fezes: 1) substâncias que não são absorvidas pelo sangue quando ingeridas por via oral; 2) isolado com bile do fígado; 3) entrou no intestino através das membranas de sua parede. Neste último caso, o principal método de transporte de venenos é a sua difusão passiva ao longo de um gradiente de concentração.

A maioria dos não eletrólitos voláteis são excretados do corpo principalmente inalterados no ar exalado. A taxa inicial de liberação de gases e vapores pelos pulmões é determinada por suas propriedades físico-químicas: quanto menor o coeficiente de solubilidade em água, mais rápida ocorre sua liberação, principalmente da parte que está no sangue circulante. A liberação de sua fração depositada no tecido adiposo é retardada e ocorre de forma muito mais lenta, principalmente porque essa quantidade pode ser muito significativa, já que o tecido adiposo pode representar mais de 20% da massa total de uma pessoa. Por exemplo, cerca de 50% do clorofórmio ingerido por inalação é liberado durante as primeiras 8 a 12 horas, e o restante é liberado na segunda fase de liberação, que dura vários dias.

Muitos não eletrólitos, passando por lenta biotransformação no corpo, são liberados na forma dos principais produtos de degradação: água e dióxido de carbono, que é liberado com o ar exalado. Este último é formado durante o metabolismo de muitos compostos orgânicos, incluindo benzeno, estireno, tetracloreto de carbono, álcool metílico, etilenoglicol, acetona, etc.

Através da pele, principalmente com o suor, muitas substâncias - não eletrólitos, saem do corpo, a saber: álcool etílico, acetona, fenóis, hidrocarbonetos clorados, etc. Porém, com raras exceções (por exemplo, a concentração de dissulfeto de carbono no suor é várias vezes maior do que na urina), a quantidade total de substância tóxica removida desta forma é pequena e não desempenha um papel significativo.

Durante a amamentação, existe o risco de algumas substâncias tóxicas solúveis em gordura entrarem no corpo do bebê com o leite, especialmente pesticidas, solventes orgânicos e seus metabólitos.

Os venenos que penetram no corpo, como outros compostos estranhos, podem sofrer uma variedade de transformações bioquímicas ( biotransformação), o que na maioria das vezes resulta na formação de substâncias menos tóxicas ( neutralização, ou desintoxicação). Mas há muitos casos conhecidos de aumento da toxicidade de venenos quando sua estrutura no corpo muda. Existem também compostos cujas propriedades características começam a aparecer apenas como resultado da biotransformação. Ao mesmo tempo, uma determinada parte das moléculas do veneno é liberada do corpo sem quaisquer alterações ou mesmo permanece nele por um período mais ou menos longo, fixada por proteínas do plasma sanguíneo e dos tecidos. Dependendo da força do complexo “veneno-proteína” formado, o efeito do veneno diminui ou é completamente perdido. Além disso, a estrutura da proteína só pode ser transportadora de uma substância tóxica, entregando-a aos receptores correspondentes. *

* (Pelo termo “receptor” (ou “estrutura receptora”) designaremos o “ponto de aplicação” dos venenos: a enzima, objeto de sua ação catalítica (substrato), bem como proteínas, lipídios, mucopolissacarídeos e outros corpos que constituem a estrutura das células ou participam do metabolismo. Ideias farmacológicas moleculares sobre a essência desses conceitos serão discutidas no Capítulo. 2)

O estudo dos processos de biotransformação permite resolver uma série de questões práticas em toxicologia. Em primeiro lugar, o conhecimento da essência molecular da desintoxicação de venenos permite isolar os mecanismos de defesa do organismo e, a partir disso, delinear formas de influência direcionada no processo tóxico. Em segundo lugar, o tamanho da dose de veneno (medicamento) que entra no corpo pode ser avaliado pela quantidade de seus produtos de transformação liberados pelos rins, intestinos e pulmões - metabólitos, * o que permite monitorar o estado de saúde das pessoas envolvidas em a produção e utilização de substâncias tóxicas; Além disso, em várias doenças, a formação e liberação do corpo de muitos produtos de biotransformação de substâncias estranhas são significativamente prejudicadas. Em terceiro lugar, o aparecimento de venenos no corpo é frequentemente acompanhado pela indução de enzimas que catalisam (aceleram) as suas transformações. Portanto, ao influenciar a atividade de enzimas induzidas com o auxílio de certas substâncias, é possível acelerar ou inibir os processos bioquímicos de transformação de compostos estranhos.

* (Os metabólitos também são comumente entendidos como vários produtos bioquímicos do metabolismo normal (metabolismo))

Foi agora estabelecido que os processos de biotransformação de substâncias estranhas ocorrem no fígado, trato gastrointestinal, pulmões e rins (Fig. 1). Além disso, de acordo com os resultados da pesquisa do Professor I. D. Gadaskina, * um número considerável de compostos tóxicos sofre transformações irreversíveis no tecido adiposo. Porém, a principal importância aqui é o fígado, ou mais precisamente, a fração microssomal de suas células. É nas células do fígado, em seu retículo endoplasmático, que se localiza a maioria das enzimas que catalisam a transformação de substâncias estranhas. O próprio retículo é um plexo de túbulos de linoproteínas que penetram no citoplasma (Fig. 2). A maior atividade enzimática está associada ao chamado retículo liso, que, diferentemente do retículo rugoso, não possui ribossomos em sua superfície. ** Não é surpreendente, portanto, que nas doenças hepáticas a sensibilidade do corpo a muitas substâncias estranhas aumente acentuadamente. Deve-se notar que, embora o número de enzimas microssomais seja pequeno, elas possuem uma propriedade muito importante - alta afinidade por diversas substâncias estranhas com relativa inespecificidade química. Isso cria a oportunidade para eles entrarem em reações de neutralização com quase todos os compostos químicos que entram no ambiente interno do corpo. Recentemente, a presença de várias dessas enzimas foi comprovada em outras organelas celulares (por exemplo, nas mitocôndrias), bem como no plasma sanguíneo e em microrganismos intestinais.

* (Gadaskina I. D. Tecido adiposo e venenos. - No livro: Questões atuais em toxicologia industrial/Ed. NV Lazareva, AA Golubeva, E. T. Lykhipoy. L., 1970, pág. 21-43)

** (Os ribossomos são formações celulares esféricas com diâmetro de 15-30 nm, que são centros de síntese de proteínas, inclusive enzimas; contém ácido ribonucleico (RNA))

Acredita-se que o princípio fundamental da transformação de compostos estranhos no corpo é garantir a maior velocidade de sua eliminação, transferindo-os de estruturas químicas solúveis em gordura para estruturas químicas mais solúveis em água. Nos últimos 10-15 anos, ao estudar a essência das transformações bioquímicas de compostos estranhos de solúveis em gordura para solúveis em água, tem sido dada importância crescente ao chamado sistema enzimático monooxigenase com função mista, que contém uma proteína especial - citocromo P-450. Tem estrutura próxima à hemoglobina (em particular, contém átomos de ferro com valência variável) e é o elo final do grupo das enzimas microssomais oxidantes - biotransformadores, concentrados principalmente nas células do fígado. * No corpo, o citocromo P-450 pode ser encontrado em 2 formas: oxidado e reduzido. No estado oxidado, forma primeiro um composto complexo com uma substância estranha, que é então reduzida por uma enzima especial - a citocromo redutase. Este composto reduzido reage então com o oxigênio ativado, resultando na formação de uma substância oxidada e, via de regra, não tóxica.

* (Kovalev I. E., Malenkov A. G. Fluxo de substâncias estranhas: impacto na humanidade, - Nature, 1980, No. 90-101)

A biotransformação de substâncias tóxicas baseia-se em diversos tipos de reações químicas, que resultam na adição ou eliminação de radicais metila (-CH 3), acetil (CH 3 COO-), carboxila (-COOH), hidroxila (-OH) ( grupos), bem como átomos de enxofre e grupos contendo enxofre. De considerável importância são os processos de decomposição de moléculas de veneno até a transformação irreversível de seus radicais cíclicos. Mas um papel especial entre os mecanismos de neutralização de venenos é desempenhado por reações de síntese, ou conjugação, como resultado da formação de complexos não tóxicos - conjugados. Ao mesmo tempo, os componentes bioquímicos do ambiente interno do corpo que entram em interação irreversível com os venenos são: ácido glucurônico (C 5 H 9 O 5 COOH), cisteína ​​( ), glicina (NH 2 -CH 2 -COOH), ácido sulfúrico, etc. Moléculas de venenos contendo vários grupos funcionais podem ser transformadas através de 2 ou mais reações metabólicas. De passagem, notamos uma circunstância significativa: como a transformação e desintoxicação de substâncias tóxicas por reações de conjugação estão associadas ao consumo de substâncias importantes para a vida, esses processos podem causar deficiência destas últimas no organismo. Assim, surge um tipo diferente de perigo - a possibilidade de desenvolver condições dolorosas secundárias devido à falta de metabólitos necessários. Assim, a desintoxicação de muitas substâncias estranhas depende das reservas de glicogênio no fígado, uma vez que a partir dele se forma o ácido glucurônico. Portanto, quando grandes doses de substâncias entram no corpo, cuja neutralização é realizada através da formação de ésteres de ácido glucurônico (por exemplo, derivados de benzeno), o conteúdo de glicogênio, principal reserva de carboidratos facilmente mobilizável, diminui. Por outro lado, existem substâncias que, sob a influência de enzimas, são capazes de decompor as moléculas do ácido glucurônico e, assim, ajudar a neutralizar os venenos. Uma dessas substâncias acabou sendo a glicirrizina, que faz parte da raiz de alcaçuz. A glicirrizina contém 2 moléculas de ácido glucurônico em estado ligado, que são liberadas no corpo, e isso, aparentemente, determina as propriedades protetoras da raiz de alcaçuz contra muitos envenenamentos, conhecidos há muito tempo pela medicina da China, Tibete e Japão. . *

* (Salo V. M. Plantas e remédios. M.: Nauka, 1968)

Quanto à remoção de substâncias tóxicas e seus produtos de transformação do corpo, os pulmões, os órgãos digestivos, a pele e diversas glândulas desempenham um certo papel nesse processo. Mas as noites são as mais importantes aqui. É por isso que, no caso de muitas intoxicações, com a ajuda de meios especiais que melhoram a separação da urina, conseguem a remoção mais rápida dos compostos tóxicos do corpo. Ao mesmo tempo, deve-se também levar em consideração os efeitos prejudiciais sobre os rins de alguns venenos excretados na urina (por exemplo, o mercúrio). Além disso, os produtos da transformação de substâncias tóxicas podem ficar retidos nos rins, como é o caso da intoxicação grave por etilenoglicol. * Quando é oxidado, forma-se ácido oxálico no corpo e cristais de oxalato de cálcio caem nos túbulos renais, impedindo a micção. Em geral, tais fenômenos são observados quando a concentração de substâncias excretadas pelos rins é elevada.

* (O etilenoglicol é usado como anticongelante - uma substância que reduz o ponto de congelamento de líquidos inflamáveis ​​​​em motores de combustão interna.)

Para compreender a essência bioquímica dos processos de transformação de substâncias tóxicas no corpo, consideremos vários exemplos relativos aos componentes comuns do ambiente químico do homem moderno.

Então, benzeno, que, como outros hidrocarbonetos aromáticos, é amplamente utilizado como solvente para diversas substâncias e como produto intermediário na síntese de corantes, plásticos, medicamentos e outros compostos, é transformado no organismo em 3 direções com a formação de metabólitos tóxicos ( Figura 3). Estes últimos são excretados pelos rins. O benzeno pode permanecer no corpo por muito tempo (segundo alguns relatos, até 10 anos), principalmente no tecido adiposo.

De particular interesse é o estudo dos processos de transformação no corpo metais tóxicos, que têm um impacto cada vez mais generalizado nas pessoas em conexão com o desenvolvimento da ciência e da tecnologia e o desenvolvimento dos recursos naturais. Em primeiro lugar, deve-se notar que, como resultado da interação com os sistemas tampão redox da célula, durante os quais ocorre a transferência de elétrons, a valência dos metais muda. Neste caso, a transição para um estado de menor valência está geralmente associada a uma diminuição da toxicidade dos metais. Por exemplo, os íons hexavalentes de cromo se transformam no corpo em uma forma trivalente pouco tóxica, e o cromo trivalente pode ser rapidamente removido do corpo com a ajuda de certas substâncias (pirossulfato de sódio, ácido tartárico, etc.). Vários metais (mercúrio, cádmio, cobre, níquel) ligam-se ativamente a biocomplexos, principalmente a grupos funcionais de enzimas (-SH, -NH 2, -COOH, etc.), o que às vezes determina a seletividade de sua ação biológica.

Entre pesticidas- substâncias destinadas a destruir seres vivos e plantas nocivas, existem representantes de várias classes de compostos químicos que são tóxicos para o homem em um grau ou outro: organoclorados, organofosforados, organometálicos, nitrofenol, cianeto, etc. Atualmente, 10% de todas as intoxicações fatais são causadas por pesticidas. Os mais significativos deles, como se sabe, são os FOS. Ao hidrolisar, geralmente perdem sua toxicidade. Ao contrário da hidrólise, a oxidação do FOS é quase sempre acompanhada por um aumento na sua toxicidade. Isso pode ser visto se compararmos a biotransformação de 2 inseticidas - fluorofosfato de diisopropil, que perde suas propriedades tóxicas ao remover um átomo de flúor durante a hidrólise, e tiofos (um derivado do ácido tiofosfórico), que é oxidado no muito mais tóxico fosfacol (um derivado do ácido ortofosfórico).

* (Buslovich S. Yu., Zakharov G. G. Clínica e tratamento de intoxicações agudas com pesticidas (pesticidas). Minsk: Bielorrússia, 1972)

Entre os amplamente utilizados substâncias medicinais pílulas para dormir são as fontes mais comuns de envenenamento. Os processos de suas transformações no corpo foram bastante bem estudados. Em particular, foi demonstrado que a biotransformação de um dos derivados comuns do ácido barbitúrico - luminal (Fig. 4) - ocorre lentamente, e isso está subjacente ao seu efeito hipnótico de longo prazo, uma vez que depende do número de luminal inalterado moléculas em contato com células nervosas. A desintegração do anel barbitúrico leva à cessação da ação do luminal (assim como de outros barbitúricos), que em doses terapêuticas provoca um sono de até 6 horas. Nesse sentido, o destino no corpo de outro representante dos barbitúricos - hexobarbital - não deixa de ter interesse. Seu efeito hipnótico é muito mais curto, mesmo quando se utiliza doses significativamente maiores que o Luminal. Acredita-se que isso depende da maior velocidade e do maior número de formas de inativação do hexobarbital no organismo (formação de álcoois, cetonas, desmetilados e outros derivados). Por outro lado, os barbitúricos que permanecem quase inalterados no corpo, como o barbital, têm um efeito hipnótico mais duradouro do que o luminal. Conclui-se que as substâncias excretadas inalteradas na urina podem causar intoxicação se os rins não conseguirem lidar com a sua remoção do corpo.

É importante ressaltar também que para compreender o efeito tóxico inesperado do uso simultâneo de vários medicamentos, deve-se dar a devida importância às enzimas que afetam a atividade das substâncias combinadas. Por exemplo, o medicamento fisostigmina, quando usado em conjunto com a novocaína, torna esta uma substância muito tóxica, pois bloqueia a enzima (esterase) que hidrolisa a novocaína no organismo. A efedrina se manifesta de forma semelhante, ligando-se à oxidase, que inativa a adrenalina, prolongando e potencializando o efeito desta.

Um papel importante na biotransformação de drogas é desempenhado pelos processos de indução (ativação) e inibição da atividade de enzimas microssomais por diversas substâncias estranhas. Assim, o álcool etílico, alguns inseticidas e a nicotina aceleram a inativação de muitos medicamentos. Portanto, os farmacologistas ficam atentos às consequências indesejáveis ​​do contato com essas substâncias durante a terapia medicamentosa, na qual o efeito terapêutico de uma série de medicamentos é reduzido. Ao mesmo tempo, deve-se levar em consideração que a interrupção repentina do contato com o indutor de enzimas microssomais pode levar a um efeito tóxico dos medicamentos e exigirá redução de suas doses.

Deve-se ter em mente também que, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 2,5% da população apresenta risco significativamente aumentado de toxicidade medicamentosa, uma vez que sua meia-vida geneticamente determinada no plasma sanguíneo neste grupo de pessoas é 3 vezes mais que a média. Além disso, cerca de um terço de todas as enzimas descritas em humanos em muitos grupos étnicos são representadas por variantes de diferentes atividades. Conseqüentemente - diferenças individuais nas reações a um ou outro agente farmacológico, dependendo da interação de muitos fatores genéticos. Assim, descobriu-se que aproximadamente uma em cada 1-2 mil pessoas apresenta uma atividade acentuadamente reduzida da colinesterase sérica, que hidrolisa a ditilina, medicamento usado para relaxar os músculos esqueléticos por vários minutos durante algumas intervenções cirúrgicas. Nessas pessoas, o efeito da ditilina é bastante prolongado (até 2 horas ou mais) e pode se tornar uma fonte de doenças graves.

Entre as pessoas que vivem nos países mediterrâneos, na África e no Sudeste Asiático, existe uma deficiência geneticamente determinada na atividade da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase dos eritrócitos (uma diminuição de até 20% do normal). Esse recurso torna os glóbulos vermelhos menos resistentes a vários medicamentos: sulfonamidas, alguns antibióticos, fenacetina. Devido à degradação dos glóbulos vermelhos nesses indivíduos, ocorrem anemia hemolítica e icterícia durante o tratamento medicamentoso. É bastante óbvio que a prevenção destas complicações deve consistir numa determinação preliminar da atividade das enzimas correspondentes nos pacientes.

Embora o material acima dê apenas uma ideia geral do problema da biotransformação de substâncias tóxicas, mostra que o corpo humano possui diversos mecanismos bioquímicos protetores que, em certa medida, o protegem dos efeitos indesejados dessas substâncias, pelo menos a partir de pequenas doses. O funcionamento de um sistema de barreira tão complexo é assegurado por numerosas estruturas enzimáticas, cuja influência ativa permite alterar o curso dos processos de transformação e neutralização dos venenos. Mas este já é um dos nossos próximos tópicos. Numa apresentação posterior, voltaremos à consideração de aspectos individuais da transformação de certas substâncias tóxicas no corpo na medida necessária para a compreensão dos mecanismos moleculares de sua ação biológica.

O sangue consiste em elementos figurados - glóbulos vermelhos, leucócitos, plaquetas sanguíneas e fluido plasmático.

glóbulos vermelhos A maioria dos mamíferos possui células anucleadas que vivem de 30 a 120 dias.

Combinando-se com o oxigênio, a hemoglobina nos glóbulos vermelhos forma a oxiemoglobina, que transporta oxigênio para os tecidos e dióxido de carbono dos tecidos para os pulmões. Existem 5-7 milhões de glóbulos vermelhos em 1 mm3 em bovinos, 7-9 em ovinos, 5-8 em suínos e 8-10 milhões de glóbulos vermelhos em cavalos.

Leucócitos capazes de movimento independente, passam pelas paredes dos capilares. Eles são divididos em dois grupos: granulares - granulócitos e não granulares - agranulócitos. Os leucócitos granulares são divididos em: eosinófilos, basófilos e neutrófilos. Os eosinófilos neutralizam proteínas estranhas. Os basófilos transportam substâncias biologicamente ativas e participam da coagulação sanguínea. Os neutrófilos realizam a fagocitose - a absorção de micróbios e células mortas.

Agranulócitos consistem em linfócitos e monócitos. Por tamanho, os linfócitos são divididos em grandes, médios e pequenos, e por função em linfócitos B e linfócitos T. Os linfócitos B ou imunócitos formam proteínas protetoras - anticorpos que neutralizam os venenos de micróbios e vírus. Os linfócitos T ou linfócitos dependentes do timo detectam substâncias estranhas no corpo e regulam as funções protetoras com a ajuda dos linfócitos B. Os monócitos são capazes de fagocitose, absorvendo células mortas, micróbios e partículas estranhas.

Placas de sangue participam da coagulação sanguínea e secretam serotonina, que contrai os vasos sanguíneos.

O sangue, juntamente com a linfa e o fluido tecidual, forma o ambiente interno do corpo. Para condições normais de vida é necessário manter um ambiente interno constante. O corpo mantém em um nível relativamente constante a quantidade de sangue e fluido tecidual, a pressão osmótica, a reação do sangue e fluido tecidual, a temperatura corporal, etc. homeostase. É mantido devido ao funcionamento contínuo dos órgãos e tecidos do corpo.

O plasma contém proteínas, glicose, lipídios, ácidos láctico e pirúvico, substâncias nitrogenadas não proteicas, sais minerais, enzimas, hormônios, vitaminas, pigmentos, oxigênio, dióxido de carbono, nitrogênio. A maioria das proteínas no plasma (6-8%) são albuminas e globulinas. A globulina fibronogênio está envolvida na coagulação do sangue. As proteínas, criando pressão oncótica, mantêm o volume sanguíneo normal e uma quantidade constante de água nos tecidos. Os anticorpos são formados a partir de gamaglobulinas, que criam imunidade no corpo e o protegem de bactérias e vírus.

O sangue desempenha as seguintes funções:

• nutritivo- transporta nutrientes (produtos da degradação de proteínas, carboidratos, lipídios, além de vitaminas, hormônios, sais minerais e água) do trato digestivo para as células do corpo;
• excretor- remoção de produtos metabólicos das células do corpo. Eles entram no fluido tecidual a partir das células e, a partir dele, na linfa e no sangue. Eles são transportados pelo sangue até os órgãos excretores – rins e pele – e eliminados do corpo;
• respiratório- transporta oxigênio dos pulmões para os tecidos e o dióxido de carbono formado neles para os pulmões. Passando pelos capilares dos pulmões, o sangue libera dióxido de carbono e absorve oxigênio;
• regulatório- realiza comunicação humoral entre órgãos. As glândulas endócrinas secretam hormônios no sangue. Essas substâncias são transportadas pelo sangue para o corpo, agindo nos órgãos, alterando sua atividade;
• protetor. Os leucócitos do sangue têm a capacidade de absorver micróbios e outras substâncias estranhas que entram no corpo; eles produzem anticorpos que são formados quando os micróbios, seus venenos, proteínas estranhas e outras substâncias penetram no sangue ou na linfa. A presença de anticorpos no organismo proporciona sua imunidade;
• termorregulador. O sangue realiza termorregulação devido à circulação contínua e alta capacidade térmica. Em um órgão em funcionamento, como resultado do metabolismo, a energia térmica é liberada. O calor é absorvido pelo sangue e distribuído por todo o corpo, como resultado o sangue ajuda a espalhar o calor por todo o corpo e a manter uma determinada temperatura corporal.

Em animais em repouso, aproximadamente metade de todo o sangue circula nos vasos sanguíneos, e a outra metade fica retida no baço, fígado, pele - no depósito de sangue. Se necessário, o corpo fornece sangue à corrente sanguínea. A quantidade de colheita nos animais é em média 8% do peso corporal. A perda de 1/3-1/2 de sangue pode levar à morte do animal.

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Como você sabe, quase todas as substâncias estranhas que entram no corpo, incluindo drogas, são metabolizadas nele e depois excretadas. Sabe-se que os indivíduos diferem entre si na taxa de metabolização dos medicamentos e na sua eliminação do organismo: dependendo da natureza da substância química, essa diferença pode ser de 4 a 40 vezes. Quando metabolizado e eliminado lentamente, determinado medicamento pode se acumular no organismo e, inversamente, alguns indivíduos podem eliminar rapidamente a substância estranha do organismo.

A remoção de substâncias estranhas é facilitada por enzimas que as mebolizam. No entanto, a presença destes últimos no organismo depende principalmente de fatores hereditários, embora a sua atividade possa ser afetada pela idade, sexo, alimentação, doença, etc.

É uma suposição razoável que uma pessoa cujo sistema enzimático converte os carcinógenos em suas formas finais mais rapidamente e em maior extensão tenha maior probabilidade de desenvolver câncer do que uma pessoa que metaboliza os carcinógenos mais lentamente. E neste caso foram encontradas diferenças muito grandes entre os indivíduos. Por exemplo, a actividade da enzima epóxido hidratase, que metaboliza os PAH cancerígenos, que se encontram nos microssomas hepáticos de mais de setenta indivíduos, numa pessoa com a taxa metabólica mais elevada pode ser 17 vezes mais elevada do que numa pessoa com a taxa metabólica mais baixa. avaliar. Outras enzimas associadas ao metabolismo cancerígeno também apresentam grandes diferenças interindividuais.

Deve-se lembrar que essas enzimas variam muito em sua ação nos diferentes tecidos de um mesmo indivíduo (pulmões, fígado ou células sanguíneas). Mas sua atividade também pode mudar no mesmo tecido do mesmo indivíduo (devido ao envelhecimento, sob influência de doenças, como resultado da ação de medicamentos, sob influência de alimentos ou indução enzimática). Também não vale ressaltar que a atividade das enzimas associadas ao metabolismo dos carcinógenos nos tecidos dos diferentes animais é diferente; A diferença entre os tecidos animais e humanos é ainda maior.

No entanto, os investigadores ainda tentaram determinar aproximadamente o perigo cancerígeno para os indivíduos com base na acção de enzimas que convertem substâncias nocivas no corpo nas suas formas finais (a chamada activação metabólica). Supõe-se, embora esta suposição não seja totalmente justificada, que a atividade de enzimas tóxicas e desintoxicantes cancerígenas nos linfócitos sanguíneos reflete o estado das enzimas também em outros tecidos.

Ao determinar a ação da benzo[a]pireno hidroxilase, verificou-se que os homogenatos de linfócitos de fumantes continham 52% mais dela do que homogenatos semelhantes de não fumantes. Maior atividade dessa enzima, causando ativação metabólica de PAHs, também foi encontrada em microssomas de linfócitos de fumantes e indivíduos em uso de medicamentos (até 93%). Mas, ao mesmo tempo, constatou-se que a atividade da enzima glutationa-S-transferase, que neutraliza os PAHs no organismo, no homogeneizado de linfócitos de todos os grupos (fumantes, não fumantes e indivíduos em uso de medicamentos) permaneceu aproximadamente mesmo. Duas conclusões podem ser tiradas disso:

1. Fumar afeta mais do que apenas os pulmões. Também pode causar alterações em outros tecidos, como os linfócitos do sangue. Isto significa que a prontidão de um tecido para metabolizar carcinógenos só poderia ser avaliada com base na determinação da atividade das enzimas correspondentes em outros tecidos, por exemplo, linfócitos.
2. Embora fumar aumente a atividade da enzima “tóxica” AGG, a atividade da enzima “desintoxicante” glutationa-β-transferase permanece inalterada. Isto pode significar que nos fumadores, a maioria dos carcinógenos presentes sofre ativação metabólica, enquanto a atividade neutralizante não se altera. Isto poderia, em termos muito gerais, explicar o facto de os fumadores terem uma maior incidência de cancro do que os não fumadores, não só como resultado de um aumento da ingestão de agentes cancerígenos, mas também devido ao aumento da actividade de enzimas que convertem os agentes cancerígenos nos seus formas últimas.

Enzimas e sua indução

Assim, pode-se razoavelmente supor que os indivíduos que possuem alta atividade de enzimas que convertem carcinógenos químicos em seus derivados finais apresentam maior suscetibilidade ao câncer do que outros. Portanto, a identificação de indivíduos com atividade aumentada dessas enzimas tóxicas permitiria a seleção daqueles com alto risco de câncer. A implementação de medidas preventivas adequadas para esses indivíduos - eliminando o seu contacto com agentes químicos cancerígenos, tomando medicamentos que protegem contra o cancro - permitiria reduzir a incidência.

A ativação destas enzimas (por exemplo, AGG, benzo[a]pireno hidroxilase) pode ser uma consequência das propriedades hereditárias de um determinado indivíduo, ou devido à indução, isto é, um aumento na atividade destas enzimas por certos produtos químicos. DV Nebart sugere a presença do locus do gene Ar no camundongo, que é responsável por fornecer tal sistema de enzimas. O organismo dos animais que possuem essa característica genética (locus Ag) reage aos PAHs carcinogênicos com sua metabolização acelerada e, consequentemente, com aumento da incidência de câncer. Por outro lado, em animais que não apresentam essa característica hereditária, o metabolismo é muito lento e a incidência de doenças é baixa. Pode-se presumir que existem características genéticas semelhantes em outras espécies animais ou humanos.

Outro fator que poderia aumentar o risco desta doença, aumentando a atividade enzimática tóxica, é a indução de produtos químicos. Estas incluem, por exemplo, enzimas policloradas, que por si só não são cancerígenas, mas, ao aumentarem a atividade das enzimas tóxicas e induzi-las, podem contribuir para um risco aumentado de carcinogénese em indivíduos expostos à sua ação.

Assim, a identificação daqueles indivíduos que se presume terem uma maior susceptibilidade ao cancro como resultado da exposição a carcinógenos químicos poderia ser feita testando a actividade de uma enzima tóxica (por exemplo, benzo[a]-pireno hidroxilase) nos seus linfócitos. Tal teste é tecnicamente muito difícil de implementar; além disso, de acordo com muitos pesquisadores, é pouco confiável. Como já foi mencionado, é muito difícil, com base na atividade de uma enzima nos linfócitos, julgar a atividade de várias enzimas em outros tecidos, especialmente se ela for facilmente alterada de acordo com o sexo pela ação de outros produtos químicos, idade, alimentação, doença. e outros fatores. Portanto, é necessária cautela na determinação do risco de câncer em indivíduos com base na atividade enzimática em suas células.