Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

O aparelho justaglomerular (JGA) está envolvido na regulação do volume e da pressão sanguínea. A enzima proteolítica renina formada nos grânulos das células JGA catalisa a conversão do angiotensinogênio (uma das proteínas plasmáticas) em decapeptídeo angiotensina I, que não possui atividade pressora. Sob a ação da enzima conversora de angiotensina (ECA), ela é decomposta (principalmente nos pulmões, rins, cérebro) em octapeptídeo angiotensina II, que atua como um potente vasoconstritor e também estimula a produção de aldosterona pelo córtex adrenal. A aldosterona aumenta a reabsorção de Na + nos túbulos renais e estimula a produção do hormônio antidiurético. Como resultado, há retenção de Na + e água, o que leva ao aumento da pressão arterial. Além disso, o plasma sanguíneo contém angiotensina III (um heptapeptídeo que não contém ácido aspártico), que também estimula ativamente a liberação de aldosterona, mas tem um efeito pressor menos pronunciado do que a angiotensina II. Deve-se notar que quanto mais angiotensina II é formada, mais pronunciada é a vasoconstrição e, portanto, mais pronunciado é o aumento da pressão arterial.

A secreção de renina é regulada pelos seguintes mecanismos, que não são mutuamente exclusivos:

• 1) barorreceptores dos vasos renais, que obviamente respondem a mudanças na tensão da parede das arteríolas aferentes,
• 2) receptores da mácula densa, que parecem ser sensíveis a mudanças na taxa de entrada ou concentração de NaCl nos túbulos distais,
• 3) feedback negativo entre a concentração de angiotensina no sangue e a secreção de renina
• 4) o sistema nervoso simpático, que estimula a secreção de renina como resultado da ativação dos receptores β-adrenérgicos do nervo renal.

Sistema de manutenção da homeostase do sódio. Inclui a taxa de filtração glomerular (GFR) e os fatores de natriurese (excreção de íons de sódio na urina). Com a diminuição do BCC, a TFG também diminui, o que, por sua vez, leva a um aumento da reabsorção de sódio no néfron proximal. Os fatores de natriurese incluem um grupo de peptídeos com propriedades semelhantes e um nome comum - peptídeo natriurético (ou atriopeptídeo) produzido pelo miocárdio atrial em resposta à sua expansão. O efeito do atriopeptídeo é reduzir a reabsorção de sódio nos túbulos distais e a vasodilatação.

O sistema de substâncias vasodepressoras renais inclui: prostaglandinas, sistema calicreína-cinina, NO, fator ativador de plaquetas, que por sua ação equilibram o efeito vasopressor da angiotensina.

Além disso, um certo papel na manifestação da hipertensão é desempenhado por fatores ambientais (Fig. 1 ponto 6), como sedentarismo, tabagismo, estresse crônico, consumo excessivo de sal com alimentos.

Etiologia da Hipertensão Arterial:

A etiologia da hipertensão primária ou essencial é desconhecida. E é improvável que um motivo possa explicar tamanha variedade de distúrbios hemodinâmicos e fisiopatológicos observados nessa doença. Atualmente, muitos autores aderem à teoria do mosaico do desenvolvimento da hipertensão, segundo a qual a manutenção da hipertensão se deve à participação de muitos fatores, mesmo que inicialmente algum deles domine (por exemplo, a interação do sistema simpático sistema nervoso central e sistema renina-angiotensina-aldosterona).

Não há dúvida de que existe uma predisposição genética para a hipertensão, mas seu mecanismo exato ainda não está claro. É possível que fatores ambientais (como a quantidade de sódio nos alimentos, dieta e estilo de vida que contribuem para a obesidade, estresse crônico) tenham efeito apenas em indivíduos geneticamente predispostos.

As principais razões para o desenvolvimento de hipertensão essencial (ou hipertensão essencial), que representa 85-90% dos casos de toda a hipertensão, são as seguintes:

• - ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona com alterações nos genes que codificam o angiotensinogênio ou outras proteínas RAAS,
• - ativação do sistema nervoso simpático, que leva a um aumento da pressão arterial principalmente por vasoconstrição,
• - violação do transporte de Na + através das membranas celulares das células musculares lisas dos vasos sanguíneos (como resultado da inibição da bomba Na + -K + ou aumento da permeabilidade da membrana para Na + com aumento do conteúdo de Ca2 + intracelular ),
• - deficiência de vasodilatadores (como NO, componentes do sistema calicreína-cinina, prostaglandinas, fator natriurético atrial, etc.).

Entre as principais causas de hipertensão sintomática estão:

• - dano renal primário bilateral (que pode ser acompanhado por hipertensão devido tanto ao aumento da secreção de renina quanto à ativação do SRAA com retenção de sódio e líquidos e diminuição da secreção de vasodilatadores) em doenças como glomerulonefrite aguda e crônica, pielonefrite crônica, rim policístico doença, amiloidose, tumores renais , uropatia obstrutiva, colagenose, etc.
• - doenças endócrinas (potencialmente curáveis), como hiperaldosteronismo primário e secundário, doença e síndrome de Itsenko-Cushing, bócio tireotóxico difuso (doença de Basedow ou doença de Graves), feocromocitoma, tumores renais produtores de renina.
• - doenças neurogênicas, inclusive aquelas acompanhadas de aumento da pressão intracraniana (trauma, tumor, abscesso, hemorragia), danos ao hipotálamo e tronco encefálico, associados a fatores psicogênicos.
• - doenças vasculares (vasculite, coarctação da aorta e outras anomalias vasculares), policitemia, aumento do CBC de natureza iatrogênica (com transfusão excessiva de hemoderivados e soluções).

Morfologia da hipertensão arterial:

Forma benigna de hipertensão:

Nos estágios iniciais da hipertensão, nenhuma alteração estrutural pode ser detectada. Por fim, desenvolve-se a esclerose arteriolar generalizada.

Dado o longo curso da doença, existem três estágios que apresentam certas diferenças morfológicas e são consistentes com os estágios propostos pelos especialistas da OMS (indicados entre parênteses):

• 1) pré-clínica (curso leve),
• 2) alterações generalizadas nas artérias (moderadas),
• 3) alterações nos órgãos devido a alterações nas artérias e comprometimento do fluxo sanguíneo dos órgãos (grave) estágio pré-clínico.

Manifesta-se clinicamente por hipertensão transitória (episódios de aumento da pressão arterial). No estágio inicial e lábil da doença, o CO aumenta, o TPVR permanece dentro da faixa normal por algum tempo, mas é inadequado para esse nível de CO. Então, provavelmente como resultado de processos de autorregulação, o OPVR começa a aumentar e o CO retorna aos níveis normais.

Nas arteríolas e pequenas artérias, revela-se hipertrofia da camada muscular e das estruturas elásticas > aumento gradual da espessura da parede do vaso com diminuição do seu lúmen, que se manifesta clinicamente na OPSS. Depois de algum tempo, no contexto de catecolemia, hematócrito, hipóxia (elementos da parede arterial e arteríolas), a permeabilidade vascular aumenta, o que leva à impregnação plasmática da parede vascular > uma diminuição de sua elasticidade e um ^ OPSS ainda maior. As alterações morfológicas nesta fase são completamente reversíveis e, com o início oportuno da terapia anti-hipertensiva, é possível prevenir o desenvolvimento de lesões em órgãos-alvo.

No coração, devido à pós-carga transitória ^, ocorre hipertrofia compensatória moderada do ventrículo esquerdo, na qual o tamanho do coração e a espessura da parede do ventrículo esquerdo ^, e o tamanho da cavidade do ventrículo esquerdo não alterar ou pode diminuir ligeiramente - hipertrofia concêntrica (caracteriza o estágio de compensação da atividade cardíaca).

Fase de alterações generalizadas nas artérias. Manifesta-se clinicamente por um aumento persistente da pressão arterial.

Nas arteríolas e pequenas artérias do tipo muscular, detecta-se hialinose generalizada, que se desenvolveu como resultado da impregnação do plasma (um tipo simples de hialina vascular), ou arteriolosclerose da média e íntima das arteríolas em resposta à liberação de plasma e proteínas. A arteriologialinose é observada nos rins, cérebro, retina, pâncreas, intestinos, cápsula adrenal. Vasos hialinizados macroscopicamente parecem tubos vítreos com paredes espessas e lúmen pontiagudo, consistência densa. Microscopicamente, massas eosinófilas homogêneas são detectadas na parede das arteríolas, as camadas da parede podem ser praticamente indistinguíveis.

Nas artérias dos tipos elástico, músculo-elástico e muscular, desenvolve-se: - elastofibrose - hiperplasia e divisão da membrana elástica interna, esclerose - aterosclerose, que apresenta várias características:

• a) é mais comum, capta as artérias do tipo muscular,
• b) as placas fibrosas são de natureza circular (em vez de segmentares), o que leva a um estreitamento mais significativo do lúmen do vaso.

No coração, o grau de hipertrofia miocárdica aumenta, a massa do coração pode chegar a 900-1000 g e a espessura da parede do ventrículo esquerdo é de 2-3 cm (cor bovinum). No entanto, devido à relativa insuficiência do suprimento sanguíneo (aumento do tamanho dos cardiomiócitos, hialinose das arteríolas e artérias) e aumento da hipóxia, ocorre degeneração gordurosa do miocárdio e expansão miogênica das cavidades - hipertrofia miocárdica excêntrica, cardioesclerose difusa de foco pequeno , aparecem sinais de descompensação cardíaca.

3) O estágio de alterações nos órgãos devido a alterações nas artérias e fluxo sanguíneo prejudicado nos órgãos.

As alterações secundárias de órgãos na doença arteriológica não complicada e na aterosclerose podem se desenvolver lentamente, levando à atrofia do parênquima e à esclerose estromal.

Com a adição de trombose, espasmo, necrose fibrinoide durante uma crise, ocorrem distúrbios circulatórios agudos - hemorragias, ataques cardíacos.

Alterações no cérebro:

Múltiplas pequenas hemorragias focais (hemorragia por diapedesina).

Hematomas - hemorragias com destruição do tecido cerebral (hemorragia por microanaurismos de rexina, que ocorrem mais frequentemente no contexto de hialinose com necrose fibrinoide da parede de pequenas artérias perfurantes do cérebro, principalmente núcleos subcorticais e camada subcortical). Como resultado de hemorragias, cistos enferrujados se formam no tecido cerebral (a cor é devida à hemossiderina).

Nos rins, desenvolve-se nefroesclerose arteriolosclerótica ou enrugamento primário dos rins, que se baseia em arteriologialinose > desolação com esclerose e hialinose dos capilares glomerulares > esclerose estromal devido à hipóxia prolongada > atrofia do epitélio dos túbulos dos rins.

Imagem macroscópica: os rins estão significativamente reduzidos de tamanho (um tipo de atrofia local devido à falta de irrigação sanguínea), a superfície é granular fina, densa, nota-se adelgaçamento do córtex e da medula no corte, proliferação de tecido adiposo ao redor a pélvis. Áreas de retração na superfície dos rins correspondem a néfrons atrofiados, e focos abaulados correspondem a néfrons funcionantes em estado de hipertrofia compensatória.

Imagem microscópica: as paredes das arteríolas são significativamente espessadas devido ao acúmulo de massas hialinas homogêneas, fracamente oxifílicas e sem estrutura, na camada íntima e média (em alguns casos, os componentes estruturais da parede da arteríola, com exceção do endotélio, são não diferenciado), o lúmen é estreitado (até a completa obliteração). Os glomérulos são colapsados ​​(colapsados), muitos são substituídos por tecido conjuntivo ou massas hialinas (na forma de "medalhões" homogêneos fracamente oxifílicos). Os túbulos estão atrofiados. A quantidade de tecido intersticial é aumentada. Os néfrons sobreviventes são hipertrofiados compensatórios.

A nefrosclerose arteriolosclerótica pode resultar no desenvolvimento de insuficiência renal crônica.

Forma maligna de hipertensão:

Raramente visto no momento.

Ocorre principalmente ou complica a hipertensão benigna (crise hipertensiva).

Clinicamente: Nível Rdiast? 110-120 mmHg Art., distúrbios visuais (devido a edema bilateral do disco óptico), fortes dores de cabeça e hematúria (menos frequentemente - anúria).

O nível de renina e angiotensina II no soro sanguíneo é alto, hiperaldsteronismo secundário significativo (acompanhado de hipocalemia).

Ocorre mais frequentemente em homens de meia-idade (35-50 anos, raramente até 30 anos).

Progride rapidamente, sem tratamento leva ao desenvolvimento de insuficiência renal crônica (IRC) e morte dentro de 1-2 anos.

Imagem morfológica:

Um curto estágio de impregnação plasmática é seguido por necrose fibrinóide da parede da arteríola > dano endotelial > adição de trombose > alterações de órgãos: distrofia isquêmica e ataques cardíacos, hemorragias.

Do lado da retina: edema bilateral do disco óptico, acompanhado de derrame proteináceo e hemorragias retinianas

Nos rins: nefroesclerose maligna (Fara), que se caracteriza por necrose fibrinóide das paredes das arteríolas e alças capilares dos glomérulos, edema do interstício, hemorragias > reação celular e esclerose nas arteríolas, glomérulos e estroma, degeneração proteinácea do epitélio dos túbulos renais.

Quadro macroscópico: o aspecto dos rins depende da duração da fase pré-existente de hipertensão benigna. A este respeito, a superfície pode ser lisa ou granular. As hemorragias petequiais são muito características, o que confere ao rim um aspecto mosqueado. A progressão dos processos distróficos e necróticos leva rapidamente ao desenvolvimento de IRC e morte.

No cérebro: necrose fibrinóide das paredes das arteríolas com adição de trombose e desenvolvimento de infartos isquêmicos e hemorrágicos, hemorragias, edema.

A crise hipertensiva - um aumento acentuado da pressão arterial associado ao espasmo das arteríolas - pode ocorrer em qualquer estágio da hipertensão.

Alterações morfológicas na crise hipertensiva:

Espasmo das arteríolas: ondulação e destruição da membrana basal do endotélio com sua localização em paliçada.

Impregnação de plasma.

Necrose fibrinóide das paredes das arteríolas.

Hemorragias diapedéticas.

Formas clínicas e morfológicas da HA:

Dependendo da predominância de processos vasculares, distróficos, necróticos, hemorrágicos e escleróticos em um determinado órgão, distinguem-se as seguintes formas:

Forma cardíaca - é a essência da doença cardíaca coronária (como a forma cardíaca da aterosclerose)

Forma cerebral - subjacente à maioria das doenças cerebrovasculares (bem como aterosclerose cerebral)

A forma renal é caracterizada por alterações agudas (arteriolonecrose - uma manifestação morfológica da hipertensão maligna) e crônicas (nefrosclerose arteriolosclerótica).

Arroz. 1

Lista de abreviações para a palestra "Hipertensão"

AG - hipertensão arterial.

PA - pressão arterial.

CBC é o volume de sangue circulante.

CO - débito cardíaco.

OPSS - resistência vascular periférica total.

VS - volume de ejeção.

FC - frequência cardíaca.

SNS - sistema nervoso simpático.

PSNS - sistema nervoso parassimpático.

RAAS - sistema renina-angiotensina-aldosterona.

JUGA - aparelho justaglomerular.

A ECA é uma enzima conversora de angiotensina.

TFG - taxa de filtração glomerular.

A OMS é a organização mundial de saúde.

IRC - insuficiência renal crônica.

A aldosterona em humanos é o principal representante dos hormônios mineralocorticóides derivados do colesterol.

Síntese

É realizada na zona glomerular do córtex adrenal. Formada a partir do colesterol, a progesterona sofre oxidação sequencial a caminho da aldosterona. 21-hidroxilase, 11-hidroxilase e 18-hidroxilase. Finalmente, a aldosterona é formada.

Esquema da síntese de hormônios esteróides (esquema completo)

Regulação da síntese e secreção

Ativar:

• angiotensina II liberada durante a ativação do sistema renina-angiotensina,
• concentração aumentada íons de potássio no sangue (associado à despolarização da membrana, abertura dos canais de cálcio e ativação da adenilato ciclase).

Ativação do sistema renina-angiotensina

1. Existem dois pontos de partida para ativar este sistema:

• redução de pressão nas arteríolas aferentes dos rins, que é determinada barorreceptores células do aparelho justaglomerular. A razão para isso pode ser qualquer violação do fluxo sanguíneo renal - aterosclerose das artérias renais, aumento da viscosidade do sangue, desidratação, perda de sangue, etc.
• diminuição na concentração de íons Na + na urina primária nos túbulos distais dos rins, que é determinado pelos osmorreceptores das células do aparelho justaglomerular. Ocorre como resultado de uma dieta sem sal, com uso prolongado de diuréticos.

A secreção de renina (básica) é mantida pelo sistema nervoso simpático, constante e independente do fluxo sanguíneo renal.

1. Ao executar um ou ambos os itens da célula Aparelho justaglomerular são ativados e a partir deles a enzima é secretada no plasma sanguíneo renina.
2. Existe um substrato para a renina no plasma - uma proteína da fração α2-globulina angiotensinogênio. Como resultado da proteólise, um decapeptídeo chamado angiotensina I. Além disso, a angiotensina I com a participação enzima conversora de angiotensina(ACE) se transforma em angiotensina II.
3. Os principais alvos da angiotensina II são os miócitos lisos. veias de sangue E córtex glomerular glândulas adrenais:

• a estimulação dos vasos sanguíneos causa espasmo e recuperação pressão arterial.
• secretado pelas glândulas adrenais após estimulação aldosterona atuando nos túbulos distais dos rins.

Quando expostos à aldosterona, os túbulos dos rins aumentam a reabsorção Na + íons, seguindo movimentos de sódio água. Como resultado, a pressão no sistema circulatório é restaurada e a concentração de íons sódio aumenta no plasma sanguíneo e, portanto, na urina primária, o que reduz a atividade do SRAA.

Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Mecanismo de ação

citosólico.

Alvos e efeitos

Afeta as glândulas salivares, os túbulos distais e os ductos coletores dos rins. Melhora nos rins reabsorção de íons sódio e perda de íons de potássio através dos seguintes efeitos:

• aumenta a quantidade de Na +, K + -ATPase na membrana basal das células epiteliais,
• estimula a síntese de proteínas mitocondriais e um aumento na quantidade de energia produzida na célula para a operação de Na +, K + -ATPase,
• estimula a formação de canais de Na na membrana apical das células epiteliais renais.

Patologia

hiperfunção

Síndrome de Conn(aldosteronismo primário) - ocorre com adenomas da zona glomerular. É caracterizada por uma tríade de sinais: hipertensão, hipernatremia, alcalose.

Secundário hiperaldosteronismo - hiperplasia e hiperfunção das células justaglomerulares e secreção excessiva de renina e angiotensina II. Há aumento da pressão arterial e aparecimento de edema.

desempenha um papel central no desenvolvimento da hipertensão renal. Qualquer dano ao parênquima renal (esclerose, cistos, cicatrizes, lesões microangiopáticas, inflamação túbulo-intersticial ou glomerular) causa perfusão glomerular prejudicada e aumenta a secreção de renina.

A hiperreninemia leva à vasoconstrição dependente da angiotensina II, bem como à retenção de sódio dependente da aldosterona. Assim, tanto a resistência periférica total quanto o volume de sangue circulante aumentam. Em 90% dos pacientes com insuficiência renal terminal, a HA é dependente do volume e, em 10%, o fator principal é o aumento da atividade do SRA. Além disso, altos níveis de angiotensina II desencadeiam inflamação, hipertrofia miocárdica, dano endotelial, proliferação de células mesangiais e fibrose intersticial.

Um impacto significativo no volume de líquido extracelular e na pressão arterial tem uma ingestão descontrolada de sódio com alimentos. A retenção de sódio na DRC pode ser decorrente tanto da diminuição da TFG quanto do aumento de sua reabsorção nos túbulos, independente e independente da ativação do SRAA (na glomerulonefrite com síndrome nefrótica).

Em crianças hipertensas em diálise, a diurese geralmente é menor do que em pacientes normotensos da mesma idade, e o ganho de peso interdialítico correlaciona-se moderadamente com o aumento da PA interdialítica (r = 0,41). A nefrectomia em crianças em diálise com hipertensão dependente de renina reduz a PA média e a hipertensão torna-se dependente do volume.

Um mecanismo importante da hipertensão é o aumento da atividade do sistema nervoso simpático, observado em pacientes com DRC e principalmente na DRC. Os mecanismos subjacentes a esse fenômeno ainda não estão claros e podem incluir sinais aferentes dos rins, distúrbios dopaminérgicos e acúmulo de leptina. Não apenas o bloqueio dos β-receptores, mas também a inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) pode reduzir a hiperativação simpática na DRC. Parece que a isquemia renal de qualquer origem (incluindo local) causa hiperativação simpática.

Drogas utilizadas no tratamento de pacientes com DRC podem causar hipertensão arterial iatrogênica. Por exemplo, o uso de eritropoietina por várias semanas leva a um aumento da pressão arterial em 20% dos pacientes. Os glicocorticóides causam retenção de líquidos devido à sua atividade mineralocorticóide. A ciclosporina A causa aumento das arteríolas aferentes glomerulares e hiperplasia do aparelho justaglomerular, seguida de aumento da liberação de renina e angiotensina II.

Assim, todas as crianças com DRC correm o risco de desenvolver HA. O grupo de alto risco inclui pacientes com insuficiência renal terminal, receptores de transplante renal, pacientes com glomerulonefrite rapidamente progressiva.

O diagnóstico precoce da hipertensão é uma tarefa extremamente importante para prevenir os efeitos a longo prazo da hipertensão. Para tanto, é necessário o uso de métodos de triagem ativa, pois os sintomas clínicos da hipertensão muitas vezes estão ausentes.

O método de triagem mais simples para a detecção da hipertensão é a medição regular da pressão arterial, pelo menos a cada exame do paciente por um médico. O diagnóstico de hipertensão é válido se pelo menos 3 medições clínicas da pressão arterial estiverem acima do percentil 95 para idade e altura. (Anexo 1.). Atualmente, o método de monitoramento 24 horas (diário) da pressão arterial (MAPA) tornou-se difundido.

Este estudo permite diagnosticar "hipertensão oculta", ou seja, não detectável por medições clínicas únicas da pressão arterial, por exemplo, à noite, exclui a hipertensão do avental branco, que ocorre mesmo em crianças que ficam muito tempo no hospital. Neste último caso, é aconselhável realizar MAPA em nível ambulatorial, quando a criança estiver em seu ambiente doméstico habitual durante todo o estudo.

A MAPA é indicada para todas as crianças com DRC anualmente. Se for detectada hipertensão, também é necessário realizar um exame oftalmológico (para avaliar o estado dos vasos retinianos) e ecocardiografia (para excluir disfunção sistólica e diastólica, avaliar o grau de hipertrofia miocárdica). No futuro, esses estudos devem ser realizados pelo menos uma vez por ano.

O principal objetivo da terapia anti-hipertensiva é prevenir danos aos órgãos-alvo (especialmente hipertrofia ventricular esquerda) e retardar a progressão da DRC. Todas as crianças com DRC complicada por hipertensão são indicadas para terapia anti-hipertensiva até que os níveis de PA estejam abaixo do percentil 90 para idade e altura.

A terapia para a hipertensão inclui modificações no estilo de vida e na dieta e tratamento medicamentoso.

Na dieta de crianças com DRC complicada por hipertensão, antes de tudo, é necessário limitar a ingestão de sódio a 1-2 g/dia. Os alimentos são preparados sem adição de sal, que é dispensado em doses para adicionar sal aos alimentos no prato; todos os alimentos com alto teor de sódio (enlatados, salsichas, pão de centeio, etc.) devem ser excluídos. Tais restrições são muitas vezes difíceis de tolerar pelos pacientes, mas a ingestão descontrolada de sódio reduz significativamente a eficácia da terapia medicamentosa anti-hipertensiva.

A obesidade não é comum em crianças com DRC e geralmente está associada ao tratamento com esteroides. Uma diminuição gradual do peso corporal no contexto de uma dieta hipocalórica e atividade física dosada contribui para a normalização da pressão arterial. Na prática, a implementação de uma dieta hipocalórica é difícil devido às restrições alimentares já presentes em crianças com DRC e raramente é eficaz. No entanto, em crianças obesas com retenção de sódio, uma dieta combinada de baixa caloria e baixo teor de sódio pode ser benéfica.

Em pacientes hipertensos recebendo TRS, a alteração do regime de diálise pode melhorar o controle da PA antes do início do tratamento farmacológico. Na maioria dos casos, a normalização da pressão arterial em pacientes em diálise pode ser alcançada por meio de duração adequada da diálise, controle cuidadoso do equilíbrio do líquido extracelular e obtenção mais agressiva do peso seco. Acredita-se que a redução de sódio na dieta combinada com baixo teor de sódio no dialisato seja comparável em eficácia a um aumento no tempo de diálise e pode atingir uma redução modesta na pressão arterial.

Em todos os estágios da DRC, a base da terapia anti-hipertensiva é o tratamento farmacológico. O controle da PA abaixo do percentil 90 pode ser obtido com monoterapia em não mais de 75% das crianças com DRC em estágio 2. Outros pacientes requerem o uso de 2 ou mais drogas. Em crianças com insuficiência renal terminal, é difícil obter controle adequado da PA, e 50% das crianças em diálise têm hipertensão não controlada.

Em crianças com hipertensão, recomenda-se iniciar o tratamento com um único medicamento em dose terapêutica baixa ou moderada e aumentá-la gradativamente até o controle da PA. Na ausência de efeito suficiente da monoterapia, é indicado o uso de uma combinação de 2 ou mais drogas. Uma exceção são as condições de emergência na hipertensão, como crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva, quando o tratamento deve ser iniciado com administração intravenosa de drogas até que um efeito clínico seja alcançado.

Atualmente, uma ampla gama de medicamentos é utilizada no tratamento da hipertensão arterial (Tabela 2.1).

Em primeiro lugar, são utilizados medicamentos dos seguintes grupos:

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA)

Bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs)

bloqueadores dos canais de cálcio

β-bloqueadores

diuréticos

Drogas de reserva incluem:

α β - bloqueadores

α-antagonistas centrais

antagonistas α periféricos

vasodilatadores periféricos.

Em crianças com doença renal crônica, é mais razoável iniciar a terapia com um inibidor da ECA ou ARA. Esses medicamentos não apenas têm efeito anti-hipertensivo, mas também retardam a progressão da insuficiência renal de forma mais eficaz do que os medicamentos de outros grupos farmacológicos. O efeito renoprotetor do bloqueio do SRAA se deve à diminuição da hipertensão intraglomerular por dilatação seletiva da arteríola eferente, diminuição da proteinúria e enfraquecimento da ação pró-inflamatória e proesclerótica da angiotensina II. Um efeito adicional do bloqueio do SRAA é reduzir a hiperatividade simpática.

Como a proteinúria é um fator independente na progressão da DRC, os pacientes com DRC e proteinúria devem receber bloqueadores do SRAA mesmo na ausência de hipertensão. Não houve vantagem clara do uso de BRAs sobre os inibidores da ECA. Se a proteinúria persistir com a monoterapia, pode-se considerar uma combinação de inibidores da ECA e BRAs, pois essa combinação é eficaz na redução da proteinúria e no retardo da progressão da DRC.

O uso de IECA e BRA é contraindicado em pacientes com diminuição da TFG ≤ 20 ml/min, com hipercalemia e com estenose bilateral da artéria renal. Ao prescrever esses grupos de medicamentos para crianças com DRC em estágio 3-4, é necessário controlar o nível de azotemia e potássio após o início da terapia e a cada aumento de dose. A terapia com uma combinação de inibidores da ECA e BRA aumenta o risco de queda da taxa de filtração glomerular e hipercalemia. Em crianças com insuficiência renal crônica, pode ser aconselhável o uso de fosinopril (monopril), porque. esta droga (ao contrário de outras e da ECA) é metabolizada principalmente no fígado, não é excretada na urina e é mais segura para pacientes com comprometimento significativo da função renal. Observa-se que a tosse induzida por ECA em crianças é menos comum do que em adultos; se ocorrer esse efeito colateral, é possível substituir o inibidor da ECA por um BRA.

Os b-bloqueadores são drogas de segunda linha para o tratamento de crianças com hipertensão renal. Os β-bloqueadores devem ser usados ​​com cautela na insuficiência cardíaca e em pacientes diabéticos devido aos efeitos metabólicos negativos. Os b-bloqueadores não seletivos são contra-indicados em doenças pulmonares acompanhadas de obstrução brônquica. Em lactentes, o propranolol tem um bom efeito. A forma retardada deste medicamento permite prescrevê-lo uma vez ao dia em crianças mais velhas. É preferível prescrever b1-bloqueadores seletivos, como o atenolol, que também tem ação prolongada.

O uso de b-bloqueadores é indicado na presença de sintomas de hiperativação do sistema nervoso simpático: taquicardia, vasoconstrição, frequência cardíaca elevada.

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCCs) são usados ​​como terapia adjuvante em crianças com hipertensão resistente. Drogas diidropiridínicas (nifedipina, amlodipina, etc.) atuam principalmente como vasodilatadores. As doses de anlodipino são indicadas para pediatria e não requerem ajuste dependendo da função renal, entretanto, os BCCs diidropiridínicos (nifedipina) aumentam a pressão intraglomerular e podem aumentar a proteinúria, portanto, sem efeito renoprotetor. Os CCBs não diidropiridínicos (derivados de fenilalquilamina - verapamil, benzodiazepínico - diltiazem) têm um efeito antiproteinúrico adicional.

Em estudos em pacientes idosos com diabetes mellitus tipo 2, os BCCs não digropiridínicos mostraram-se eficazes na redução da proteinúria e da pressão arterial e no retardo da progressão da DRC, sendo sua eficácia nesse aspecto comparável ao inibidor da ECA - lisinopril. Uma vez que tais estudos não foram conduzidos em crianças, os BCCs não digdropiridínicos devem ser usados ​​com cautela na infância, dados seus efeitos colaterais (prolongamento do intervalo PQ, bradiarritmias).

Em estudos em pacientes com diabetes mellitus, hipertensão e proteinúria, a combinação de um inibidor da ECA com um diidropiridina de terceira geração, manidipina, teve um efeito antiproteinúrico adicional em comparação com a monoterapia com um inibidor da ECA. Foi demonstrado o efeito benéfico da manidipina na hemodinâmica renal e na proteinúria.

A nicardipina intravenosa é o tratamento de escolha para o tratamento de uma crise hipertensiva, especialmente quando a função renal é desconhecida ou muda rapidamente. Este medicamento pode ser usado com segurança mesmo em crianças muito pequenas com hipertensão.

Os diuréticos são indicados principalmente para pacientes com retenção de sódio, hipervolemia e edema e não são medicamentos de primeira linha no tratamento da hipertensão em crianças com DRC. Deve ser lembrado que os diuréticos tiazídicos tornam-se ineficazes na TFG.

Que é formado em células especiais do aparelho justaglomerular do rim (JUGA). A secreção de renina é estimulada por uma diminuição no volume de sangue circulante, uma diminuição na pressão sanguínea, b 2 -agonistas, prostaglandinas E 2, I 2, íons de potássio. Um aumento na atividade da renina no sangue causa a formação de angiotensina I - um peptídeo de 10 aminoácidos que é clivado do angiotensinogênio. A angiotensina I sob a ação da enzima conversora de angiotensina (ECA) nos pulmões e no plasma sanguíneo é convertida em angiotensina II.

Causa a síntese do hormônio aldosterona na zona glomerular do córtex adrenal. A aldosterona entra na corrente sanguínea, é transportada até o rim e atua por meio de seus receptores nos túbulos distais da medula renal. O efeito biológico total da aldosterona é a retenção de NaCl, água. Como resultado, o volume de fluido circulante no sistema circulatório é restaurado, incluindo um aumento no fluxo sanguíneo renal. Isso fecha o feedback negativo e a síntese de renina para. Além disso, a aldosterona causa perda de Mg 2+ , K + , H + com a urina.Normalmente, esse sistema mantém a pressão sanguínea (Fig. 25).

Arroz. 25. Sistema renina-angiotensina-aldoster

Excesso de aldosterona - aldosteronismo , é primário e secundário. O aldosteronismo primário pode ser causado por hipertrofia da zona glomerular das glândulas supra-renais, epitologia endócrina, tumor (aldosteronoma). O aldosteronismo secundário é observado em doenças hepáticas (a aldosterona não é neutralizada e não excretada) ou em doenças do sistema cardiovascular, como resultado da piora do suprimento sanguíneo para os rins.

O resultado é o mesmo - hipertensão, e no processo crônico, a aldosterona causa proliferação, hipertrofia e fibrose dos vasos sanguíneos e do miocárdio (remodelação), o que leva à insuficiência cardíaca crônica. Se estiver associado a um excesso de aldosterona, são prescritos bloqueadores dos receptores de aldosterona. Por exemplo, espironolactona, eplerenona são diuréticos poupadores de potássio, promovem a excreção de sódio e água.

O hipoaldosteronismo é a falta de aldosterona que ocorre com certas doenças. As causas do hipoaldosteronismo primário podem ser tuberculose, inflamação autoimune das glândulas adrenais, metástases tumorais e retirada abrupta de esteroides. Como regra, isso é insuficiência de todo o córtex adrenal. A insuficiência aguda pode ser causada por necrose glomerular, hemorragia ou infecção aguda. Em crianças, uma forma fulminante pode ser observada em muitas doenças infecciosas (gripe, meningite), quando uma criança pode morrer em um dia.

Com insuficiência da zona glomerular, a reabsorção de sódio e água diminui, o volume de plasma circulante diminui; aumenta a reabsorção de K + , H + . Como resultado, a pressão arterial cai drasticamente, o equilíbrio eletrolítico e o equilíbrio ácido-base são perturbados, a condição é fatal. Tratamento: solução salina intravenosa e agonistas da aldosterona (fludrocortisona).

O principal elo no RAAS é a angiotensina II, que:

Atua na zona glomerular e aumenta a secreção de aldosterona;

Atua no rim e causa retenção de Na + , Cl - e água;

Atua nos neurônios simpáticos e provoca a liberação de norepinefrina, um poderoso vasoconstritor;

Causa vasoconstrição - contrai os vasos sanguíneos (dezenas de vezes mais ativo que a norepinefrina);

Estimula o apetite e a sede de sal.

Assim, esse sistema normaliza a pressão sanguínea quando ela diminui. O excesso de angiotensina II afeta o coração, assim como o excesso de CA e tromboxanos, causa hipertrofia e fibrose miocárdica, contribui para hipertensão e insuficiência cardíaca crônica.

Com o aumento da pressão arterial, três hormônios começam a funcionar principalmente: NUP (peptídeos natriuréticos), dopamina, adrenomedulina. Seus efeitos são opostos aos da aldosterona e AT II. NUP causa a excreção de Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatação, aumenta a permeabilidade vascular e reduz a formação de renina.

Adrenomedulina age da mesma forma que o NUP: é a excreção de Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatação. A dopamina é sintetizada pelos túbulos proximais dos rins e atua como um hormônio parácrino. Seus efeitos: excreção de Na + e H 2 O. A dopamina reduz a síntese de aldosterona, a ação da angiotensina II e da aldosterona, causa vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo renal. Juntos, esses efeitos levam a uma diminuição da pressão arterial.

O nível da pressão arterial depende de muitos fatores: o trabalho do coração, o tom dos vasos periféricos e sua elasticidade, bem como o volume da composição eletrolítica e a viscosidade do sangue circulante. Tudo isso é controlado pelo sistema nervoso e humoral. A hipertensão no processo de cronificação e estabilização está associada a efeitos tardios (nucleares) dos hormônios. Nesse caso, ocorre remodelamento vascular, sua hipertrofia e proliferação, fibrose vascular e miocárdica.

Atualmente, drogas anti-hipertensivas eficazes são inibidores da vasopeptidase ACE e endopeptidase neutra. A endopeptidase neutra está envolvida na destruição de bradicinina, NUP, adrenomedulina. Todos os três peptídeos são vasodilatadores, reduzem a pressão arterial. Por exemplo, os inibidores da ECA (perindo-, enalopril) reduzem a pressão arterial reduzindo a formação de AT II e retardando a degradação da bradicinina.

Os inibidores neutros da endopeptidase (omapatrilat), que são inibidores da ECA e inibidores neutros da endopeptidase, foram descobertos. Eles não apenas reduzem a formação de AT II, ​​mas também evitam a quebra de hormônios que reduzem a pressão arterial - adrenomedulina, NUP, bradicinina. Os inibidores da ECA não desligam completamente o RAAS. Um desligamento mais completo desse sistema pode ser obtido com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (losartana, eprosartana).

A ação farmacodinâmica dos inibidores da ECA está associada ao bloqueio da ECA, que converte a angiotensina I em angiotensina II no sangue e nos tecidos, o que leva à eliminação do pressor e outros efeitos neuro-humorais da ATII, e também impede a inativação da bradicinina, o que aumenta a efeito vasodilatador.

A maioria dos inibidores da ECA são pró-drogas (exceto captopril, lisinopril), cuja ação é realizada por metabólitos ativos. Os inibidores da ECA diferem em sua afinidade pela ECA, seu efeito no tecido RAAS, lipofilicidade e vias de eliminação.

O principal efeito farmacodinâmico é hemodinâmico, associado à vasodilatação arterial e venosa periférica, que, ao contrário de outros vasodilatadores, não é acompanhada de aumento da frequência cardíaca devido à diminuição da atividade do SAS. Os efeitos renais dos inibidores da ECA estão associados à dilatação das arteríolas glomerulares, aumento da natriurese e retenção de potássio como resultado da diminuição da secreção de aldosterona.

Os efeitos hemodinâmicos dos inibidores da ECA fundamentam sua ação hipotensora; em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva - na redução da dilatação do coração e aumento do débito cardíaco.

Os inibidores da ECA têm efeito organoprotetor (cardio, vaso e nefroprotetor); afetam favoravelmente o metabolismo dos carboidratos (reduz a resistência à insulina) e o metabolismo lipídico (aumentam os níveis de HDL).

Os inibidores da ECA são usados ​​para tratar hipertensão arterial, disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca, são usados ​​no infarto agudo do miocárdio, diabetes mellitus, nefropatia e proteinúria.

Efeitos colaterais específicos da classe - tosse, hipotensão da primeira dose e angioedema, azotemia.

Palavras-chave: angiotensina II, inibidores da ECA, efeito hipotensor, efeito organoprotetor, efeito cardioprotetor, efeito nefroprotetor, farmacodinâmica, farmacocinética, efeitos colaterais, interações medicamentosas.

ESTRUTURA E FUNÇÕES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINALDOSTERONA

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) tem um importante efeito humoral no sistema cardiovascular e está envolvido na regulação da pressão arterial. O elo central do SRAA é a angiotensina II (AT11) (Esquema 1), que tem um poderoso efeito vasoconstritor direto principalmente nas artérias e um efeito mediado no sistema nervoso central, a liberação de catecolaminas das glândulas adrenais e causa um aumento na resistência vascular periférica total, estimula a secreção de aldosterona e leva à retenção de líquidos e aumento do CBC ), estimula a liberação de catecolaminas (norepinefrina) e outros neuro-hormônios das terminações simpáticas. O efeito do AT11 sobre o nível da pressão arterial deve-se ao efeito sobre o tônus ​​vascular, bem como pela reestruturação estrutural e remodelação do coração e dos vasos sanguíneos (Tabela 6.1). Em particular, ATII também é um fator de crescimento (ou modulador de crescimento) para cardiomiócitos e células musculares lisas vasculares.

Esquema 1. A estrutura do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Funções de outras formas de angiotensina. A angiotensina I tem pouca importância no sistema RAAS, pois se transforma rapidamente em ATP, além disso, sua atividade é 100 vezes menor que a do ATP. A angiotensina III age como o ATP, mas sua atividade pressora é 4 vezes mais fraca que o ATP. A angiotensina 1-7 é formada como resultado da conversão da angiotensina I. Em termos de funções, difere significativamente do ATP: não causa efeito pressor, mas, ao contrário, leva à diminuição da pressão arterial devido a secreção de ADH, estimulação da síntese de prostaglandinas e natriurese.

O RAAS tem um efeito regulador na função renal. O ATP causa um poderoso espasmo da arteríola aferente e uma diminuição da pressão nos capilares do glomérulo, uma diminuição da filtração no néfron. Como resultado da diminuição da filtração, a reabsorção de sódio no néfron proximal diminui, o que leva a um aumento na concentração de sódio nos túbulos distais e ativação de receptores sensíveis ao Na no densus macula no néfron. por fur-

De acordo com o feedback, isso é acompanhado por inibição da liberação de renina e aumento da taxa de filtração glomerular.

O funcionamento do RAAS está associado à aldosterona e por meio de um mecanismo de feedback. A aldosterona é o regulador mais importante do volume do líquido extracelular e da homeostase do potássio. A aldosterona não tem um efeito direto na secreção de renina e ATP, mas um efeito indireto é possível através da retenção de sódio no organismo. O ATP e os eletrólitos estão envolvidos na regulação da secreção de aldosterona, com o ATP estimulando, e o sódio e o potássio reduzindo sua formação.

A homeostase eletrolítica está intimamente relacionada à atividade do SRAA. O sódio e o potássio não afetam apenas a atividade da renina, mas também alteram a sensibilidade dos tecidos ao ATP. Ao mesmo tempo, na regulação da atividade

renina, o sódio desempenha um papel importante e, na regulação da secreção de aldosterona, o potássio e o sódio têm a mesma influência.

A ativação fisiológica do RAAS é observada com perda de sódio e líquido, diminuição significativa da pressão arterial, acompanhada de queda da pressão de filtração nos rins, aumento da atividade do sistema nervoso simpático e também sob a influência de muitos agentes humorais (vasopressina, hormônio natriurético atrial, hormônio antidiurético).

Várias doenças cardiovasculares podem contribuir para a estimulação patológica do SRAA, em particular na hipertensão, na insuficiência cardíaca congestiva e no infarto agudo do miocárdio.

Sabe-se agora que o RAS funciona não apenas no plasma (função endócrina), mas também em muitos tecidos (cérebro, parede vascular, coração, rins, glândulas supra-renais, pulmões). Esses sistemas teciduais podem funcionar independentemente do plasma, no nível celular (regulação parácrina). Portanto, existem efeitos de curto prazo da ATII, devido à sua fração livremente circulante na circulação sistêmica, e efeitos tardios, regulados pelo SRA tecidual e afetando os mecanismos estrutural-adaptativos de lesão orgânica (Tabela 6.2).

Tabela 6.2

Diferentes frações do RAAS e seus efeitos

A enzima chave do RAAS é a enzima conversora de angiotensina (ECA), que garante a conversão de ΑTI em ATII. A maior quantidade de ACE está presente na circulação sistêmica, proporcionando a formação de ATII circulante e efeitos geodinâmicos de curto prazo. A conversão de AT em ATII nos tecidos pode ser realizada não apenas com a ajuda da ECA, mas também com outras enzimas.

tami (quimases, endoperóxidos, catepsina G, etc.); acreditam que eles desempenham um papel importante no funcionamento do SRA tecidual e no desenvolvimento de efeitos a longo prazo da modelagem da função e estrutura dos órgãos-alvo.

A ECA é idêntica à enzima quininase II envolvida na degradação da bradicinina (Esquema 1). A bradicinina é um potente vasodilatador envolvido na regulação da microcirculação e no transporte de íons. A bradicinina tem uma vida útil muito curta e está presente na corrente sanguínea (tecidos) em baixas concentrações; portanto, mostrará seus efeitos como hormônio local (parácrino). A bradicinina promove aumento do Ca 2 + intracelular, cofator da NO sintetase envolvida na formação do fator relaxante endotelial (óxido nítrico ou NO). O fator relaxante do endotélio, que bloqueia a contração do músculo vascular e a agregação plaquetária, também é um inibidor da mitose e da proliferação do músculo liso vascular, o que proporciona um efeito antiaterogênico. A bradicinina também estimula a síntese de PGE no endotélio vascular. 2 e IGP 2 (prostaciclina) - potentes vasodilatadores e agentes antiplaquetários plaquetários.

Assim, a bradicinina e todo o sistema cinina são anti-SRAA. O bloqueio da ECA aumenta potencialmente o nível de cininas nos tecidos do coração e da parede vascular, o que proporciona efeitos antiproliferativos, antiisquêmicos, antiaterogênicos e antiplaquetários. As cininas contribuem para o aumento do fluxo sanguíneo, diurese e natriurese sem alteração significativa da taxa de filtração glomerular. PG E 2 e IGP 2 também têm efeitos diuréticos e natriuréticos e aumentam o fluxo sanguíneo renal.

A enzima chave do RAAS é a enzima conversora de angiotensina (ECA), que fornece a conversão de ATI em ATII, e também está envolvida na degradação da bradicinina.

MECANISMO DE AÇÃO E FARMACOLOGIA DOS INIBIDORES DA ECA

Os efeitos farmacodinâmicos dos inibidores da ECA estão associados ao bloqueio da ECA e à diminuição da formação de ATS no sangue e nos tecidos,

eliminação de efeitos pressores e outros efeitos neuro-humorais. Ao mesmo tempo, de acordo com o mecanismo de feedback, o nível de renina plasmática e ATI pode aumentar, bem como uma diminuição transitória do nível de aldosterona. Os inibidores da ECA impedem a destruição da bradicinina, que complementa e potencializa seu efeito vasodilatador.

Existem muitos inibidores da ECA diferentes e várias características importantes que distinguem as drogas neste grupo (Tabela 6.3):

1) estrutura química (presença de grupo Sff, grupo carboxila, contendo fósforo);

2) atividade da droga (medicamento ou pró-fármaco);

3) influência no tecido RAAS;

4) propriedades farmacocinéticas (lipofilicidade).

Tabela 6.3

Caracterização dos inibidores da ECA

A natureza da distribuição nos tecidos (especificidade tecidual) dos inibidores da ECA depende do grau de lipofilicidade, que determina a penetração em diferentes tecidos, e da força de ligação à ECA tecidual. A potência relativa (afinidade) dos inibidores da ECA foi estudada em vitro. Os dados sobre a potência comparativa de diferentes inibidores da ECA são apresentados abaixo:

Quinaprilato = Benazeprilato = Trandaloprilato = Cilazaprilato = Ramiprilato = Perindoprilato > Lisinopril > Enalaprilato > Fosinoprilato > Captopril.

A força de ligação à ECA determina não apenas a força da ação dos inibidores da ECA, mas também sua duração de ação.

Os efeitos farmacodinâmicos dos inibidores da ECA são classe-específicos e estão associados ao bloqueio da ECA e à redução da formação de ATP no sangue e nos tecidos, eliminando seus efeitos pressores e outros efeitos neuro-humorais, além de prevenir a destruição da bradicinina, que contribui para a formação de fatores vasodilatadores (PG, NO), complementa o efeito vasodilatador.

FARMACODINÂMICA DOS INIBIDORES DA ECA

O principal efeito farmacodinâmico dos inibidores da ECA é hemodinâmico, associado à vasodilatação arterial e venosa periférica e desenvolvendo-se como resultado de alterações complexas na regulação neuro-humoral do sistema cardiovascular (supressão da atividade do RAAS e SAS). De acordo com o mecanismo de ação, eles diferem fundamentalmente tanto dos vasodilatadores diretos e antagonistas do cálcio que atuam diretamente na parede vascular quanto dos vasodilatadores que atuam no receptor (bloqueadores α e β). Reduzem a resistência vascular periférica, aumentam o débito cardíaco e não afetam a frequência cardíaca devido à eliminação do efeito estimulante do ATP sobre o SAS. O efeito hemodinâmico dos inibidores da ECA é observado independentemente da atividade da renina no sangue. O efeito vasodilatador dos inibidores da ECA se manifesta por uma melhora no fluxo sanguíneo regional nos órgãos e tecidos do cérebro, coração e rins. No tecido renal, os inibidores da ECA têm um efeito dilatador nas arteríolas eferentes (eferentes) dos glomérulos e reduzem a hipertensão intraglomerular. Eles também causam natriurese e retenção de potássio como resultado da diminuição da secreção de aldosterona.

OS EFEITOS HEMODINÂMICOS DOS INIBIDORES DA ECA SÃO A BASE DE SUA AÇÃO HIPOTENSIVA

O efeito hipotensor deve-se não só à diminuição da formação de ATP, mas também à prevenção da degradação da bradiquinina, que potencia o relaxamento endotélio-dependente da musculatura lisa vascular, através da formação de prostaglandinas vasodilatadoras e fator relaxante endotelial (NO ).

Para a maioria dos inibidores da ECA, o efeito hipotensor começa após 1-2 horas, o efeito máximo se desenvolve em média após 2-6 horas, a duração da ação chega a 24 horas (exceto para o captopril e enalapril de ação mais curta, cujo efeito dura 6-12 horas) (Tabela 6.4). A taxa de início do efeito hemodinâmico dos inibidores afeta diretamente a tolerabilidade e a gravidade da hipotensão da "primeira dose".

Tabela 6.4

Duração da ação hipotensora dos inibidores da ECA

A distribuição do efeito hipotensor dos inibidores da ECA ao longo do tempo nem sempre depende exatamente da farmacocinética, e nem todos os medicamentos, mesmo os de ação prolongada, são caracterizados por um alto índice T / p (Tabela 6.5).

Tabela 6.5

Razão T/p de inibidores da ECA

Os inibidores da ECA reduzem a liberação de norepinefrina e a reatividade da parede vascular à ativação simpática vasoconstritora, que é usada em pacientes com doença cardíaca coronária no infarto agudo do miocárdio e na ameaça de arritmias de reperfusão. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, uma diminuição da resistência sistêmica periférica (pós-carga), resistência vascular pulmonar e pressão capilar (pré-carga) leva a uma diminuição da dilatação das cavidades cardíacas, melhora do enchimento diastólico, aumento do débito cardíaco, e aumento da tolerância ao exercício. Além disso, os efeitos neuro-humorais dos inibidores da ECA retardam a remodelação do coração e dos vasos sanguíneos.

Ao bloquear os efeitos neuro-humorais do ATII, os inibidores da ECA têm um efeito organoprotetor pronunciado: cardioprotetor, vasoprotetor e nefroprotetor; eles causam uma série de efeitos metabólicos benéficos, melhorando o metabolismo de carboidratos e lipídios. Os efeitos potenciais dos inibidores da ECA são apresentados na tabela. 6.6.

Os inibidores da ECA apresentam efeito cardioprotetor, causando regressão da HVE, prevenindo o remodelamento, a lesão isquêmica e de reperfusão do miocárdio. O efeito cardioprotetor é classe-específico para todos os IECA e se deve, por um lado, à eliminação do efeito trófico do AT11 sobre o miocárdio e, por outro lado, à modulação da atividade simpática, uma vez que o AT11 é um importante regulador da liberação de

Tabela 6.6

Efeitos farmacodinâmicos dos inibidores da ECA

catecolaminas e a inibição do ATP leva a uma diminuição do efeito simpático no coração e nos vasos sanguíneos. Na implementação dos efeitos cardioprotetores dos inibidores da ECA, um determinado lugar pertence às cininas. Bradicinina e prostaglandinas devido à ação anti-isquêmica, dilatação dos capilares e aumento

a entrega de oxigênio ao miocárdio contribui para o aumento da microcirculação, restauração do metabolismo e função de bombeamento do miocárdio no contexto da regressão da HVE e no período pós-infarto.

Está comprovado o papel predominante dos IECA na redução da HVE em relação a outras classes de anti-hipertensivos, não havendo relação entre a gravidade do efeito hipotensor e a regressão da HVE (podem prevenir o desenvolvimento de HVE e fibrose miocárdica mesmo na ausência de diminuição da pressão arterial).

Os inibidores da ECA apresentam um efeito vasoprotetor, cancelando os efeitos da ATII nos receptores AT 1 dos vasos sanguíneos, por um lado, e por outro lado, ativando o sistema bradicinina, melhorando a função endotelial e exercendo um efeito antiproliferativo no músculo liso vascular.

Os inibidores da ECA têm um efeito antiaterogênico, cujo mecanismo é efeitos antiproliferativos e antimigratórios nas células musculares lisas vasculares e monócitos, diminuição na formação de uma matriz de colágeno, efeito antioxidante e antiinflamatório. O efeito antiaterogênico é complementado pela potencialização da fibrinólise endógena pelos inibidores da ECA e ação antiplaquetária (inibição da agregação plaquetária); diminuição da aterogenicidade plasmática (diminuição de LDL e triglicerídeos e aumento de HDL); previnem a ruptura da placa aterosclerótica e a aterotrombose. Propriedades antiaterogênicas em estudos clínicos são mostradas para ramipril, quinapril.

Os inibidores da ECA têm um importante efeito nefroprotetor, impedindo a progressão da insuficiência renal e reduzindo a proteinúria. O efeito nefroprotetor é específico da classe e é característico de todas as drogas. A dilatação das arteríolas predominantemente eferentes do glomérulo renal é acompanhada por diminuição da pressão de filtração intraglomerular, fração de filtração e hiperfiltração, resultando em diminuição da proteinúria (principalmente proteínas de baixo peso molecular) em pacientes com nefropatia diabética e hipertensiva. Os efeitos renais, devido à alta sensibilidade dos vasos renais ao efeito vasodilatador dos inibidores da ECA, aparecem antes da diminuição da resistência vascular periférica e são apenas parcialmente mediados pelo efeito hipotensor. O mecanismo do efeito antiproteinúrico dos inibidores da ECA baseia-se no efeito anti-inflamatório na membrana basal glomerular e no efeito antiproliferativo.

nas células mesangiais do glomérulo, o que reduz sua permeabilidade a proteínas de médio e alto peso molecular. Além disso, os inibidores da ECA eliminam os efeitos tróficos da ATII, que, ao estimular o crescimento das células mesangiais, sua produção de colágeno e fator de crescimento epidérmico dos túbulos renais, acelera o desenvolvimento da nefroesclerose.

Foi estabelecido que a lipofilicidade dos inibidores da ECA determina o efeito sobre o SRA tecidual e, possivelmente, os efeitos organoprotetores (Tabela 6.8).

A farmacocinética comparativa dos inibidores da ECA é apresentada na tabela. 6.9.

Uma característica farmacocinética distinta da maioria dos inibidores da ECA (exceto captopril e lisinopril) é

Tabela 6.8

Índice de lipofilicidade das formas ativas dos principais inibidores da ECA

Observação. Um valor negativo indica hidrofilicidade.

metabolismo pronunciado no fígado, inclusive pré-sistêmico, levando à formação de metabólitos ativos e acompanhado de significativa variabilidade individual. Esta farmacocinética torna os inibidores da ECA semelhantes aos "pró-fármacos", cuja ação farmacológica, após administração oral, se deve à formação de metabólitos ativos no fígado. Na Rússia, é registrada uma forma parenteral de enalapril - um análogo sintético do enalaprilato, usado para aliviar crises hipertensivas.

A concentração máxima de inibidores da ECA é alcançada no plasma sanguíneo após 1-2 horas e afeta a taxa de desenvolvimento de hipotensão. Os inibidores da ECA ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas (70-90%). A meia-vida é variável: de 3 horas a 24 horas ou mais, embora a farmacocinética tenha menos efeito sobre a duração do efeito hemodinâmico. Existem três fases iniciais

seu rápido declínio, refletindo o estágio de distribuição (T 1/2 a); a fase inicial de eliminação, refletindo a eliminação da fração não associada à ECA tecidual (T 1/2 b); uma longa fase de eliminação terminal, refletindo a eliminação da fração dissociada de metabólitos ativos do complexo com a ECA, que pode chegar a 50 horas (para o ramipril) e determina o intervalo de dosagem.

As drogas são posteriormente metabolizadas para formar glicuronídeos (exceto lisinopril e cilazapril). As vias de eliminação dos inibidores da ECA são da maior importância clínica:

predominantemente renal (mais de 60%) - lisinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; biliar (espirapril, trandolapril) ou misto. A excreção biliar é uma importante alternativa à eliminação renal, especialmente na presença de DRC.

INDICAÇÕES

hipertensão arterial(Tabela 6.9). Os inibidores da ECA têm um efeito hipotensor em quase todas as formas de hipertensão, independentemente da atividade da renina plasmática. O barorreflexo e outros reflexos cardiovasculares não se modificam, não há hipotensão ortostática. Essa classe de medicamentos é classificada como medicamentos de primeira linha no tratamento da hipertensão. A monoterapia é eficaz em 50% dos pacientes com hipertensão. Além de seu efeito hipotensor, os inibidores da ECA em pacientes hipertensos reduzem o risco de eventos cardiovasculares (talvez mais do que outros medicamentos anti-hipertensivos). Os inibidores da ECA são as drogas de escolha na combinação de hipertensão e diabetes mellitus devido a uma redução significativa no risco cardiovascular.

Disfunção sistólica ventricular esquerda e insuficiência cardíaca crônica. Os inibidores da ECA devem ser prescritos a todos os pacientes com disfunção ventricular esquerda, independentemente da presença de sintomas de insuficiência cardíaca. Os inibidores da ECA previnem e retardam o desenvolvimento de ICC, reduzem o risco de IAM e morte súbita e reduzem a necessidade de hospitalização. Os inibidores da ECA reduzem a dilatação ventricular esquerda e previnem a remodelação miocárdica, reduzem a cardioesclerose. A eficácia dos inibidores da ECA aumenta com a gravidade da disfunção ventricular esquerda.

Infarto agudo do miocárdio. O uso de inibidores da ECA nas fases iniciais do infarto agudo do miocárdio reduz a mortalidade dos pacientes. Os inibidores da ECA são especialmente eficazes no contexto de hipertensão, diabetes mellitus e pacientes de alto risco.

Diabetes melito e nefropatia diabética. Todos os inibidores da ECA retardam a progressão do dano renal no diabetes mellitus tipo I e tipo II, independentemente dos níveis de pressão arterial. Os inibidores da ECA retardam a progressão da insuficiência renal crônica em outras nefropatias. O uso prolongado de inibidores da ECA é acompanhado por uma diminuição na incidência de complicações de diabetes mellitus e doenças cardiovasculares

Tabela 6.9

Indicações dos inibidores da ECA

complicações. O uso de inibidores da ECA é acompanhado por uma menor incidência de novos casos de diabetes mellitus do que outros medicamentos anti-hipertensivos (diuréticos, β-bloqueadores, antagonistas do cálcio).

CONTRAINDICAÇÕES

Os inibidores da ECA são contraindicados em pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose em um único rim, bem como após transplante renal (risco de desenvolver insuficiência renal); em pacientes com insuficiência renal grave; hipercalemia; com estenose aórtica grave (com hemodinâmica prejudicada); com angioedema, inclusive após o uso de qualquer um dos inibidores da ECA.

Os inibidores da ECA são contra-indicados na gravidez. O uso de IECA durante a gravidez leva a efeitos embriotóxicos: no primeiro trimestre, são descritas malformações do coração, vasos sanguíneos, rins e cérebro; nos trimestres II e III - leva à hipotensão fetal, hipoplasia craniana, insuficiência renal, anúria e até morte fetal, portanto os inibidores da ECA devem ser cancelados imediatamente após o estabelecimento da gravidez.

É necessária cautela em doenças autoimunes, colagenoses, especialmente lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia

(o risco de desenvolver neutropenia ou agranulocitose aumenta); depressão da medula óssea.

Princípios de dosagem. A dosagem de inibidores da ECA tem características próprias associadas ao risco de efeito hemodinâmico pronunciado (hipotensor) e envolve o uso do método de titulação da dose - o uso de uma dose inicial baixa do medicamento, seguida de seu aumento em intervalos de 2 semanas até que a dose terapêutica média (alvo) seja atingida. É importante atingir a dose-alvo tanto para o tratamento de hipertensão, ICC e nefropatias, pois é nessas doses que se observa o máximo efeito organoprotetor dos IECA.

Tabela 6.10

Dosagem de inibidores da ECA

EFEITOS COLATERAIS DOS INIBIDORES DA ECA

Os inibidores da ECA, devido ao mecanismo de ação comum associado ao bloqueio não seletivo da enzima ECA, apresentam os mesmos efeitos colaterais (EP) específicos de classe. específico da classe K

Kim PE ACE inibidores incluem: 1) o mais frequente - hipotensão, tosse, erupção cutânea, hipercalemia; 2) menos frequente - angioedema, distúrbios da hematopoiese, paladar e função renal prejudicada (em particular, em pacientes com estenose bilateral das artérias renais e com insuficiência cardíaca congestiva recebendo diuréticos).

A hipotensão da "primeira dose" e a tontura associada são comuns a todos os inibidores da ECA; são uma manifestação do efeito hemodinâmico (frequência de até 2%, com insuficiência cardíaca - até 10%). Especialmente frequente após a primeira dose, em pacientes idosos, em pacientes com alta atividade da renina plasmática, com insuficiência cardíaca crônica, com hiponatremia e uso concomitante de diuréticos. Para reduzir a gravidade da hipotensão da "primeira dose", recomenda-se a titulação lenta das doses do medicamento.

A tosse é uma EP específica da classe dos inibidores da ECA; a frequência de sua ocorrência varia amplamente de 5 a 20%, mais frequentemente não depende da dose de drogas, ocorre principalmente em mulheres. O mecanismo de desenvolvimento da tosse está associado à ativação do sistema cinina-calicreína devido ao bloqueio da ECA. Ao mesmo tempo, a bradicinina pode se acumular localmente na parede brônquica e ativar outros peptídeos pró-inflamatórios (por exemplo, substância P, neuropeptídeo Y), bem como a histamina, que afetam a função broncomotora e provocam tosse. O cancelamento dos inibidores da ECA interrompe completamente a tosse.

A hipercalemia (acima de 5,5 mmol / l) é o resultado de uma diminuição na secreção de aldosterona que ocorre ao bloquear a formação de ATP, pode ser observada em pacientes com insuficiência renal crônica, enquanto tomam diuréticos poupadores de potássio, preparações de potássio.

Erupção cutânea e angioedema (edema de Quincke) estão associados a um aumento nos níveis de bradicinina.

A função renal prejudicada (aumento da creatinina e nitrogênio residual no plasma sanguíneo) pode ser observada no início do tratamento com inibidores da ECA, é transitória. Um aumento significativo da creatinina plasmática pode ser observado em pacientes com ICC e estenose da artéria renal, acompanhado por alta atividade da renina plasmática e espasmo das arteríolas eferentes; nesses casos, a suspensão da droga é necessária.

Neicopenia, trombocitopenia e agranulocitose são extremamente raras (menos de 0,5%).

Tabela 6.11

Interações medicamentosas com inibidores da ECA

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os inibidores da ECA não possuem interações farmacocinéticas; todas as interações medicamentosas com eles são farmacodinâmicas.

Os inibidores da ECA interagem com anti-inflamatórios não esteróides, diuréticos, preparações de potássio, medicamentos anti-hipertensivos (Tabela 6.11). A combinação de IECA com diuréticos e outros medicamentos anti-hipertensivos pode levar a um aumento do efeito hipotensor, enquanto diuréticos são usados ​​para potencializar o efeito hipotensor dos IECA. Quando combinado com anti-inflamatórios não esteróides (exceto aspirina em doses antiplaquetárias inferiores a 150 mg / dia), pode levar a um enfraquecimento do efeito hipotensor dos inibidores da ECA devido à retenção de líquidos e bloqueio da síntese de PG no sistema vascular parede. Diuréticos poupadores de potássio e outros agentes contendo K+ (por exemplo, KCl, suplementos de potássio) podem aumentar o risco de hipercalemia. Drogas contendo estrogênio podem reduzir o efeito hipotensor dos inibidores da ECA. É necessária cautela ao administrar concomitantemente medicamentos com efeitos mielodepressivos.

Tabela 6.12

Farmacocinética dos inibidores da ECA