Mecanismo de ação do tanino como antídoto. Antídotos para envenenamento. Antídotos usados ​​na prática clínica

1. Introdução
   1. História do assunto, relevância.
2. Características dos antídotos modernos
   1. Breve descrição dos mecanismos de ação do antídoto
      1. 1. Interação química direta
         2. Neutralização química indireta.
      2. Antagonismo bioquímico
      3. Antagonismo fisiológico.
      4. Antídotos que modificam o metabolismo dos xenobióticos.
   2. Aplicação de antídotos
3. Desenvolvimento de novos antídotos.
   1. Marca de eficiência.
      1. Experiências em vitro
      2. Experiências na Vivo.
   2. Criação de formulações complexas de antídotos
   3. Introdução de novos antídotos na prática
   4. Perspectivas, conclusões.

Lista de fontes

1. Introdução

“Quem toma este remédio melhora,
excluindo aqueles a quem não ajuda e eles morrem.
Portanto, é claro que é ineficaz
apenas em casos incuráveis. »
Galeno

A farmacologia moderna é dinâmica e reflete o progresso das ciências biomédicas e farmacêuticas. Todos os anos, dezenas de novos medicamentos originais e centenas de medicamentos com novos nomes comerciais em diversas formas farmacêuticas entram no mercado farmacêutico. À medida que o número de medicamentos aumenta, o atendimento ao paciente torna-se mais complexo. É preciso lembrar que os medicamentos, juntamente com seu efeito terapêutico, podem causar diversos efeitos colaterais. Desde triviais (náuseas e vômitos leves) até fatais (anemia aplástica, choque anafilático e outros que podem levar à morte do paciente). A taxa de mortalidade de pacientes submetidos a tratamento hospitalar devido a efeitos colaterais ou overdose de medicamentos é inferior a 1% (crônica da OMS). No entanto, os medicamentos estão se tornando facilmente acessíveis ao consumidor médio que não possui formação médica, pelo que cerca de 5% dos casos de internação de emergência por intoxicação estão associados ao desenvolvimento de efeitos colaterais dos medicamentos.

Em caso de intoxicação por determinados medicamentos e diversos produtos químicos, é realizada terapia sintomática, sendo mais aconselhável o uso de antídotos para a eliminação adequada do veneno do organismo. Os antídotos têm como objetivo alterar as propriedades cinéticas das substâncias tóxicas, sua absorção ou remoção do organismo, reduzindo o efeito tóxico nos receptores e, consequentemente, melhorando o prognóstico funcional e de vida das intoxicações. Existem antídotos específicos para apenas alguns grupos de substâncias medicinais; existem também mais dois grupos de antídotos: antídotos que são antagonistas farmacológicos e antídotos que aceleram a biotransformação do veneno em metabólitos não tóxicos. De acordo com a classificação proposta por E. A. Luzhnikov. Existem 4 grupos principais de antídotos:

1. Antídotos químicos (toxicotrópicos);

2. Antídotos bioquímicos (tóxico-cinéticos);

3. Antídotos farmacológicos (sintomáticos);

4. Imunodrogas antitóxicas.

O desenvolvimento de métodos de reanimação e terapia sintomática trouxe mudanças significativas no tratamento das intoxicações agudas e aumentou o papel dos antídotos na toxicologia clínica.

Na toxicologia clínica, como em outras áreas da medicina prática, agentes terapêuticos sintomáticos, patogenéticos e etiotrópicos são utilizados como agentes terapêuticos (Tabela 1). A razão para a administração de medicamentos etiotrópicos é o conhecimento da causa imediata da intoxicação e da toxicocinética do veneno. Substâncias sintomáticas e patogenéticas são prescritas com base nas manifestações de intoxicação, enquanto o mesmo medicamento às vezes pode ser administrado a pessoas envenenadas por substâncias tóxicas completamente diferentes.

Tabela 1. ALGUNS MECANISMOS DE AÇÃO DOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS NA INTOXICAÇÃO AGUDA

A especificidade dos medicamentos em relação aos tóxicos ativos diminui na seguinte ordem: remédio etiotrópico - patogenético - sintomático. Na mesma sequência, a eficácia dos meios utilizados diminui. Os medicamentos etiotrópicos, administrados na hora certa e na dose necessária, às vezes eliminam quase completamente as manifestações de intoxicação. Os remédios sintomáticos eliminam apenas as manifestações individuais da intoxicação e facilitam seu curso (Tabela 2).

Tabela 2. Diferenças nos efeitos esperados do uso de tratamento etiotrópico, patogenético e sintomático de intoxicações agudas

Em toxicologia, o termo medicamento etiotrópico de terapia é idêntico ao termo antídoto (antídoto).

Antídoto (de Antidotum, “administrado contra”) é um medicamento utilizado no tratamento de intoxicações e ajuda a neutralizar o veneno ou prevenir e eliminar o efeito tóxico que ele causa (V.M. Karasik, 1961).

1.1. Histórico de perguntas.

Na medicina antiga, muitas doenças eram vistas como envenenamento e, portanto, os medicamentos eficazes contra elas eram chamados de antídotos. Veneno era geralmente entendido como qualquer coisa que causasse doenças, incluindo infecções desconhecidas na época. As ideias sobre os mecanismos de ação dos venenos até o final do século XVIII também diferiam das modernas. O envenenamento foi considerado o resultado de danos mecânicos aos órgãos por partículas invisíveis de veneno. A ideia de que existem substâncias que possuem uma nitidez invisível que fere o corpo vivo foi posteriormente “reforçada” pelo fato de que, ao microscopiar vários sais, foram descobertos cristais em forma de espadas, lanças, etc. Tais ideias incentivavam o uso de substâncias como antídotos que pudessem amenizar a severidade venenosa. É por isso que os médicos prescrevem com tanta frequência emolientes - gorduras e muco - para envenenamento, por exemplo, com arsênico. A esses antídotos foi atribuída a capacidade de ter não apenas um efeito local, mas também benéfico durante a reabsorção.

Outra visão comum sobre envenenamento baseava-se na teoria humoral da patologia. A classificação dos venenos, proposta por Galeno, distinguia entre grupos de venenos refrescantes, quentes e apodrecidos, e os antídotos contra eles eram considerados substâncias que, segundo a visão da teoria humoralista, poderiam restaurar o equilíbrio das qualidades perturbadas no corpo: quente versus frio (corrente de castor - remédio quente - contra ópio - produto frio).

Acreditava-se que o antídoto deveria expelir o veneno do corpo, já que o distúrbio era causado por alguma matéria causadora de doença que precisava ser removida. Essa ideia está associada ao uso generalizado de medicamentos que causam vômito, sudorese e salivação. A medida terapêutica mais importante durante muitos séculos foi a sangria.

Devem ser feitas menções aos antídotos, aos quais foram atribuídos poderes fabulosos durante séculos. Estes foram os famosos theriaki - antídotos da Idade Média e do Renascimento. Theriac continha numerosos componentes (até 200) da natureza mais incrível. O método de preparo era mantido em segredo e demorava muito, pois a poção precisava “infundir”.

A história moderna dos antídotos começou no século XIX, quando, com o desenvolvimento da química e a introdução da experimentação na prática da pesquisa médica, o desenvolvimento desses agentes ganhou base científica.

2. Características dos antídotos modernos

Na verdade, qualquer antídoto é uma substância química destinada a ser administrada antes, no momento ou após a entrada do tóxico no corpo, ou seja, um coergista, cuja propriedade obrigatória deveria ser o antagonismo ao veneno. O antagonismo nunca é absoluto e a sua gravidade depende essencialmente da sequência de administração das substâncias, das suas doses e do intervalo entre injeções. Muitas vezes, o antagonismo é de natureza unilateral: um dos compostos enfraquece o efeito do outro no corpo, mas não vice-versa. Assim, os inibidores reversíveis da colinesterase, quando administrados profilaticamente, enfraquecem a ação das substâncias organofosforadas, mas as substâncias organofosforadas não são antagonistas dos inibidores reversíveis. Nesse sentido, os antídotos são introduzidos na prática após seleção cuidadosa do momento e das doses ideais de administração, com base em um estudo aprofundado da toxicocinética dos venenos e dos mecanismos de sua ação tóxica.

Atualmente, foram desenvolvidos antídotos apenas para um grupo limitado de substâncias tóxicas. De acordo com o tipo de antagonismo ao tóxico, podem ser classificados em diversos grupos (Tabela 3).

Tabela 3. Antídotos utilizados na prática clínica

2.1. Breve descrição dos mecanismos de ação do antídoto

Normalmente, distinguem-se os seguintes mecanismos de relações antagônicas entre dois produtos químicos:

1. Químico;

2. Bioquímico;

3. Fisiológico;

4. Baseado na modificação de processos metabólicos xenobióticos.

Antídotos com antagonismo químico entrar em contato direto com substâncias tóxicas. Isso neutraliza o veneno que circula livremente.

Antagonistas bioquímicos deslocar o tóxico de sua associação com biomoléculas alvo e restaurar o curso normal dos processos bioquímicos no corpo.

Antídotos fisiológicos, via de regra, normalizam a condução dos impulsos nervosos nas sinapses que foram atacadas por substâncias tóxicas.

Modificadores do metabolismo prevenir a transformação de xenobióticos em metabólitos altamente tóxicos ou acelerar a biodesintoxicação da substância.

2.1.1. Antídotos que se ligam ao tóxico (antagonistas químicos)

No século XIX, acreditava-se que o âmbito de ação dos antídotos baseados na capacidade de interagir quimicamente com um tóxico era limitado. Acreditava-se que os antídotos só poderiam ser benéficos nos casos em que o veneno ainda estivesse no canal intestinal, mas se conseguisse penetrar no sistema circulatório, todos os remédios desse tipo seriam inúteis. Somente em 1945, Thompson e seus colegas conseguiram criar uma droga que neutraliza substâncias tóxicas nos ambientes internos do corpo e refuta a suposição incorreta. O medicamento criado foi o 2,3-dimercaptopropanol – antilewisite britânico (BAL).

Atualmente, antídotos com antagonismo químico são amplamente utilizados na prática de atendimento a pessoas intoxicadas.

2.1.1.1. Interação química direta

Os antídotos deste grupo ligam-se diretamente aos tóxicos. Neste caso, são possíveis:

Neutralização química de substâncias tóxicas em livre circulação;

Formação de um complexo pouco tóxico;

Liberação da estrutura receptora da ligação com o tóxico;

Remoção acelerada de um tóxico do corpo devido à sua “lavagem” do depósito.

Tais antídotos incluem gluconato de cálcio, usado para envenenamento por flúor, agentes quelantes, usados ​​para intoxicação por metais pesados, e Co-EDTA e hidroxocobalamina, os antídotos de cianeto. Os medicamentos deste grupo também incluem anticorpos monoclonais que se ligam a glicosídeos cardíacos (digoxina), FOS (soman) e toxinas (toxina botulínica).

Agentes quelantes - agentes complexantes(Imagem 1) .

Figura 1. Estrutura de alguns agentes complexantes

Esses medicamentos incluem um grande grupo de substâncias que mobilizam e aceleram a eliminação de metais do organismo, formando com eles complexos solúveis em água e pouco tóxicos, facilmente excretados pelos rins (Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de ação antídoto do agente complexante (BAL) em caso de intoxicação por metal (Me)

Com base na sua estrutura química, os agentes complexantes são classificados nos seguintes grupos:

1. Derivados de ácidos poliamina policarboxílicos (EDTA, pentácido, etc.);

2. Ditióis (BAL, unitiol, 2,3-dimercaptosuccinato);

3. Monotióis (d-penicilamina, N-acetilpenicilamina);

4. Vários (desferrioxamina, azul da Prússia, etc.).

Os derivados do ácido poliamina policarboxílico ligam-se ativamente ao chumbo, zinco, cádmio, níquel, cromo, cobre, manganês e cobalto. Agentes complexantes de ditiol são usados ​​para remover arsênico, mercúrio, antimônio, cobalto, zinco, cromo e níquel do corpo (Tabela 4).

Tabela 4. Afinidade predominante de agentes complexantes para determinados metais

Os compostos monotiol formam complexos menos estáveis ​​com metais do que os compostos ditiol, mas ao contrário destes últimos, são absorvidos no trato gastrointestinal e, portanto, podem ser administrados por via oral. A desferrioxamina liga-se seletivamente ao ferro e o azul da Prússia (ferrocianato de potássio) liga-se ao tálio.

Preparações contendo cobalto. Sabe-se que o cobalto forma ligações fortes com o íon cianogênio. Isto deu origem a testes de sais metálicos (cloreto de cobalto) como antídoto para envenenamento por cianeto. Um efeito positivo foi obtido. Entretanto, os compostos inorgânicos de cobalto apresentam alta toxicidade e, portanto, baixo alcance terapêutico, o que torna questionável a viabilidade de seu uso na prática clínica. A situação mudou depois que experimentos com animais demonstraram a eficácia da hidroxocobalamina no tratamento da intoxicação por cianeto de potássio. O medicamento é muito eficaz, tem pouca toxicidade, mas é caro, o que exigiu a busca por outros compostos. Entre os agentes testados estavam: acetato, gluconato, glutamato, histidinato de cobalto e sal de cobalto EDTA. O último medicamento revelou-se o menos tóxico e eficaz (Paulet, 1952), utilizado na prática clínica em alguns países (Figura 3).

Figura 3. Interação do Co-EDTA com íon cianogênio

Anticorpos para tóxicos. Para a maioria dos tóxicos, não foram encontrados antídotos eficazes e bem tolerados. Nesse sentido, surgiu a ideia de criar uma abordagem universal para o problema do desenvolvimento de antídotos que ligam xenobióticos com base na produção de anticorpos contra eles. Teoricamente, esta abordagem pode ser usada para intoxicação com qualquer substância tóxica, com base na qual um antígeno complexo pode ser sintetizado (ver seção “Imunotoxicidade”). Porém, na prática, existem limitações significativas ao uso de anticorpos (inclusive monoclonais) para o tratamento e prevenção de intoxicações. Isso é devido ao:

A dificuldade (às vezes intransponível) de obtenção de soros imunes de alta afinidade e com alto título de anticorpos ao tóxico;

A dificuldade técnica de isolar IgG altamente purificada ou seus fragmentos Fab (parte da molécula proteica da imunoglobulina diretamente envolvida na interação com o antígeno);

- “toupeira a toupeira” - a interação de um tóxico e um anticorpo (em caso de toxicidade moderada de um xenobiótico, em caso de intoxicação grave, será necessária uma grande quantidade de anticorpos para neutralizá-lo);

O efeito dos anticorpos na toxicocinética de um xenobiótico nem sempre é benéfico;

Métodos limitados de administração de anticorpos;

A imunogenicidade dos anticorpos e a capacidade de causar reações alérgicas agudas.

Atualmente, o experimento mostrou a possibilidade de criação de antídotos de acordo com o princípio em consideração para alguns compostos organofosforados (soman, malatião, fosfacol), glicosídeos (digoxina), dipiridilas (paraquat), etc. princípio são utilizados principalmente em caso de envenenamento por toxinas proteicas (toxinas bacterianas, venenos de cobra, etc.).

2.1.1.2. Neutralização química indireta.

Algumas substâncias não entram em interação química com o tóxico quando introduzidas no corpo, mas ampliam significativamente a gama de receptores “silenciosos” do veneno.

Esses antídotos incluem formadores de metemoglobina - antídotos para cianetos e sulfetos, em particular: nitrito de sódio, nitrito de amila, 4-metilaminofenol, 4-etilaminofenol (antician), etc. estado.

Como se sabe, o principal mecanismo do efeito tóxico dos cianetos e sulfetos que entram no sangue é a penetração nos tecidos e a interação com o ferro férrico da citocromo oxidase, que perde assim sua atividade fisiológica (ver seção “Mecanismo de ação”). Esses tóxicos não reagem com o ferro em estado divalente (hemoglobina). Se uma pessoa envenenada receber rapidamente um agente formador de metemoglobina na quantidade necessária, a metemoglobina resultante (ferro trivalente) entrará em uma interação química com os venenos, ligando-os e impedindo-os de entrar nos tecidos. Além disso, a concentração de tóxicos livres no plasma sanguíneo diminuirá e surgirão condições para a destruição da ligação reversível dos íons sulfeto e/ou cianeto com a citocromo oxidase (Figura 4).

Figura 4. O mecanismo de ação antídoto dos formadores de metemoglobina (NaNO 2) na intoxicação por cianeto

2.1.2. Antagonismo bioquímico

O processo tóxico se desenvolve como resultado da interação do tóxico com moléculas alvo (ou complexos moleculares). Essa interação leva à perturbação das propriedades das moléculas e à perda de atividade fisiológica específica. Substâncias químicas que destroem a ligação alvo-tóxico e, assim, restauram a atividade fisiológica de moléculas biologicamente significativas (complexos moleculares) ou previnem a formação de tal ligação podem ser usadas como antídotos.

Este tipo de antagonismo está subjacente à atividade antídoto do oxigênio em caso de envenenamento por monóxido de carbono, reativadores da colinesterase e inibidores reversíveis da colinesterase em caso de envenenamento por FOS, fosfato de piridoxal em caso de envenenamento por hidrazina e seus derivados.

Oxigênio usado para intoxicação por diversas substâncias, mas é um antídoto específico para monóxido de carbono. O monóxido de carbono (monóxido de carbono) tem alta afinidade pelo ferro ferroso da hemoglobina, com o qual forma um complexo forte, embora reversível - a carboxiemoglobina. A carboxihemoglobina não é capaz de desempenhar funções de transporte de oxigênio. O oxigênio compete com o monóxido de carbono pela ligação à hemoglobina e, em alta pressão parcial, o desloca:

A relação entre o conteúdo de carboxihemoglobina no sangue e a pressão parcial de O2 e CO é expressa pela equação de Holden:

COHb/O 2 Hb = (m)pCO/pO 2

Devido à alta afinidade da hemoglobina pelo CO (240 vezes maior que pelo O2), é necessário um alto teor de oxigênio no ar inalado para reduzir rapidamente o teor de carboxihemoglobina no sangue. Um efeito pronunciado pode ser obtido com a oxigenação hiperbárica:

21% de O2 no ar inspirado = 0,3 ml de O2 / 100 ml de sangue

100% O 2 no ar inspirado = 2 ml O 2 / 100 ml de sangue

2 ATM O 2 no ar inspirado = 4,3 ml O 2 / 100 ml de sangue

Como o CO se liga não apenas à hemoglobina, mas também à mioglobina do músculo cardíaco e aos citocromos dos tecidos, acredita-se que o efeito Holden também seja verdadeiro para esses receptores de CO.

Reagentes de colinesterase. Os compostos organofosforados, que incluem alguns agentes de guerra química, inseticidas e medicamentos, são inibidores competitivos das colinesterases. Com intoxicação leve com essas substâncias, a atividade enzimática é inibida em mais de 50%, e com intoxicação grave - em mais de 90%. A inativação das colinesterases leva ao acúmulo de acetilcolina envenenada no sangue e nos tecidos, que, agindo nos receptores colinérgicos, perturba a condução normal dos impulsos nervosos nas sinapses colinérgicas. A interação do FOS com o centro ativo da enzima ocorre em duas etapas. Na primeira fase (com duração de vários minutos a horas para diferentes OPCs), o complexo resultante é reversível. No segundo, transforma-se em um forte complexo irreversível (“envelhecimento” da colinesterase fosforilada). Existem substâncias, em particular aquelas que contêm um grupo oxima na molécula (Figura 5), ​​capazes de destruir o complexo reversível FOS-enzima (primeira etapa da interação), ou seja, desfosforilar colinesterase. As oximas utilizadas com sucesso na prática clínica para prestar assistência a pessoas intoxicadas por OPs: pralidoxima (2PAM), dipiroxima (TMB-4), toxogonina (LuH6), etc., são chamadas de reativadores da colinesterase. Esses medicamentos são ineficazes contra a intoxicação por substâncias que causam o rápido “envelhecimento” da enzima inibida (soman), e são praticamente ineficazes contra a intoxicação por carbamatos - inibidores reversíveis da colinesterase.

Figura 5. Estrutura de alguns reativadores da colinesterase (A) e diagrama do mecanismo de sua ação antídoto (B). E - colinesterase

Segundo alguns dados, as oximas são capazes de entrar em reação química com o FOS que circula livremente no sangue e, portanto, atuam como antagonistas químicos de substâncias tóxicas.

Inibidores reversíveis da colinesterase. Para prevenir a intoxicação por FOS, que acaba se ligando de forma irreversível à colinesterase (ver acima), outro grupo de inibidores enzimáticos é utilizado, formando um complexo reversível com seu centro ativo. Essas substâncias, que pertencem à classe dos carbamatos (Figura 6), também são compostos altamente tóxicos. Mas quando usados ​​​​para fins profiláticos nas doses recomendadas (inibição da atividade da colinesterase em 50 - 60%) juntamente com anticolinérgicos (veja abaixo), aumentam significativamente a resistência do organismo ao FOS. O efeito protetor dos carbamatos é baseado na capacidade de “proteger” o centro ativo da colinesterase (pelo próprio inibidor reversível e pela quantidade excessiva de substrato - acetilcolina, acumulada na fenda sináptica) da interação irreversível com o FOS. Substâncias como fisostigmina, galantamina, piridostigmina, aminostigmina, etc. podem ser usadas como componentes de formulações protetoras.As substâncias que podem penetrar na barreira hematoencefálica são mais ativas.

Figura 6. Estrutura dos inibidores reversíveis da colinesterase

Priridoxina. Na intoxicação aguda grave com hidrazina e seus derivados, o conteúdo de fosfato de piridoxal nos tecidos diminui drasticamente. O efeito é baseado na capacidade da hidrazina de interagir com o grupo aldeído do piridoxal para formar piridoxalgilrazona (Figura 7).

Figura 7. Esquema de interação do piridoxal com hidrazina

A piridoxalhidrazona é um inibidor competitivo da piridoxal quinase, uma enzima que ativa a fosforilação do piridoxal. O piridoxal fosfato é cofator de mais de 20 enzimas, cuja atividade, quando intoxicada com hidrazina, também é significativamente reduzida. Entre eles estão transaminases, aminoácidos descarboxilases, amina oxidases, etc. O metabolismo do GABA, um neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, é especialmente afetado. A piridoxina é um antagonista da hidrazina em sua ação no organismo. Quando introduzida no corpo de uma pessoa envenenada para fins terapêuticos, essa substância, transformando-se em piridoxal, pode deslocar a piridoxal hidrazona de sua ligação com a piridoxal quinase, restaurando sua atividade. Como resultado, o conteúdo de fosfato de piridoxal nos tecidos é normalizado e muitos dos efeitos adversos da hidrazina, em particular convulsões, são eliminados.

Azul de metileno. Outro exemplo de antagonista bioquímico é o azul de metileno, usado para intoxicação por formadores de metemoglobina. Este medicamento, quando administrado por via intravenosa na forma de solução a 1%, aumenta a atividade das redutases de metemoglobina dependentes de NADH e, assim, ajuda a diminuir o nível de metemoglobina no sangue de pessoas envenenadas. Deve-se lembrar que quando administrado em excesso, o próprio azul de metileno pode causar formação de metemoglobina.

2.1.3. Antagonismo fisiológico.

O mecanismo de ação de muitos tóxicos está associado à capacidade de interromper a condução dos impulsos nervosos nas sinapses centrais e periféricas (ver seções “Mecanismo de ação”, “Neurotoxicidade”). Em última análise, apesar das peculiaridades da ação, esta se manifesta por superexcitação ou bloqueio dos receptores pós-sinápticos, hiperpolarização ou despolarização persistente das membranas pós-sinápticas, fortalecimento ou supressão da percepção do sinal regulatório pelas estruturas inervadas. Substâncias que têm efeito oposto ao tóxico nas sinapses cuja função é interrompida por um tóxico podem ser classificadas como antídotos com antagonismo fisiológico. Essas drogas não entram em interação química com o veneno e não o deslocam de sua conexão com as enzimas. O efeito antídoto é baseado em: um efeito direto nos receptores pós-sinápticos ou uma mudança na taxa de renovação de um neurotransmissor na sinapse (acetilcolina, GABA, serotonina, etc.).

Pela primeira vez, a possibilidade de utilização de antídotos com tal mecanismo de ação foi estabelecida por Schmiedeberg e Koppe (1869), que isolaram a muscarina do agárico-mosca e mostraram que os efeitos do alcalóide são opostos aos causados ​​​​no organismo pela atropina e que a atropina previne e elimina os sintomas do envenenamento por muscarina. Posteriormente, soube-se que a atropina enfraquece os efeitos tóxicos também causados ​​pela pilocarpina e pela fisostigmina, e esta, por sua vez, pode enfraquecer os efeitos causados ​​pelas doses tóxicas de atropina. Essas descobertas serviram de base para a formação da doutrina do “antagonismo fisiológico dos venenos” e dos “antídotos fisiológicos”. É claro que a especificidade dos antídotos fisiológicos é inferior à das substâncias com antagonismo químico e bioquímico. Quase qualquer composto que estimule a condução de um impulso nervoso na sinapse será eficaz em um grau ou outro em caso de intoxicação com substâncias que inibem a condução do impulso e vice-versa. Assim, os anticolinérgicos revelam-se bastante eficazes em caso de intoxicação pela maioria dos colinomiméticos, e os colinomiméticos, por sua vez, podem ser utilizados em caso de intoxicação por tóxicos anticolinérgicos. Ao mesmo tempo, está firmemente estabelecido: a gravidade do antagonismo observado de um determinado par de substância tóxica e “antídoto” varia amplamente, de muito significativo a mínimo. O antagonismo nunca é completo. Isso é devido ao:

Heterogeneidade dos receptores sinápticos afetados pelo tóxico e pelo antídoto;

Afinidade e atividade interna desiguais de substâncias em relação a diferentes subpopulações de receptores;

Diferenças na acessibilidade das sinapses (centrais e periféricas) para substâncias tóxicas e antídotos;

Características da toxicologia e farmacocinética das substâncias.

Quanto mais a ação do tóxico e do antídoto nos biossistemas coincide no espaço e no tempo, mais pronunciado é o antagonismo entre eles.

Os seguintes são atualmente usados ​​como antídotos fisiológicos (Figura 8):

Atropina e outros anticolinérgicos para intoxicação por compostos organofosforados (clorofós, diclorvós, fosfacol, sarin, soman, etc.) e carbamatos (prozerin, baygon, dioxacarbe, etc.);

Galantamina, priridostigmina, aminostigmina (inibidores reversíveis de ChE) para intoxicação por atropina, escopolamina, BZ, ditrano e outras substâncias com atividade anticolinérgica (incluindo antidepressivos tricíclicos e alguns antipsicóticos);

Benzodiazepínicos, barbitúricos para intoxicação com GABA-líticos (bicuculina, norbornano, biciclofosfatos, picrotoxina, etc.);

Flumazenil (antagonista do receptor GABA A-benzodiazepínico) para intoxicação por benzodiazepínicos;

A naloxona (um antagonista competitivo dos receptores µ opioides) é um antídoto para analgésicos narcóticos.

Os mecanismos de ação dos antídotos fisiológicos são determinados pela sua atividade farmacológica (ver as seções relevantes dos manuais de farmacologia). No entanto, as doses e os esquemas de uso de substâncias como antídotos às vezes diferem significativamente daqueles recomendados para uso em outros tipos de patologia. Assim, a dose diária máxima de atropina para um adulto é de 1 mg. Em caso de intoxicação grave por FOS, o medicamento às vezes tem que ser administrado por um longo período, por via intravenosa, em uma dose total superior a 100 mg por dia.

Figura 8. Estrutura de alguns antídotos

2.1.4. Antídotos que modificam o metabolismo dos xenobióticos.

Como se sabe, muitos xenobióticos sofrem transformações metabólicas no corpo. Via de regra, isso está associado à formação de produtos que diferem significativamente em toxicidade das substâncias originais, tanto no sentido de diminuí-la quanto, às vezes, no sentido de aumentá-la. Acelerar o metabolismo dos xenobióticos desintoxicados e inibir a transformação de substâncias submetidas à bioativação é uma das abordagens possíveis para o desenvolvimento de antídotos. Como meio de modificar o metabolismo, podem ser utilizados medicamentos que alteram a atividade de enzimas da primeira e segunda fases do metabolismo: indutores e inibidores de enzimas microssomais, ativadores de processos de conjugação, bem como substâncias que modificam a atividade de enzimas que atuam bastante especificamente e, portanto, são ativos apenas durante a intoxicação por substâncias muito específicas.

Os medicamentos utilizados na prática de atendimento a pessoas intoxicadas podem ser classificados em um dos seguintes grupos:

A. Acelerando a desintoxicação.

Tiossulfato de sódio – usado para envenenamento por cianeto;

Benzanal e outros indutores de enzimas microssomais podem ser recomendados como meios de prevenir danos por substâncias tóxicas organofosforadas;

A acetilcisteína e outros precursores da glutationa são usados ​​​​como antídotos terapêuticos para envenenamento por dicloroetano, alguns outros hidrocarbonetos clorados e paracetamol.

B. Inibidores metabólicos.

Álcool etílico, 4-metilpirazol - antídotos para metanol, etilenoglicol.

Tiossulfato de sódio. Instalado. Que uma das formas de transformação do cianeto no organismo é a formação de compostos de ródânio ao interagir com substâncias endógenas contendo enxofre. Os tiocianatos resultantes, excretados do corpo na urina, são aproximadamente 300 vezes menos tóxicos que os cianetos.

Figura 9. Mecanismos propostos para a formação de compostos de tiocianato no corpo envenenado por cianeto

O verdadeiro mecanismo de formação dos compostos de ródânio não foi totalmente estabelecido (Figura 9), mas foi demonstrado que com a introdução do tiossulfato de sódio a taxa do processo aumenta de 15 a 30 vezes, o que justifica a conveniência do uso do substância como antídoto adicional (além dos medicamentos discutidos acima) em casos de intoxicação por cianeto.

Acetilcisteína

Acetilcisteína. Sabe-se que algumas substâncias são metabolizadas com formação de produtos intermediários reativos, cuja interação com biomoléculas é responsável pelo seu efeito tóxico. Estes incluem, em particular, paracetamol. O processo tóxico se manifesta por necrose centrolobular das células do fígado seguida pelo desenvolvimento de fibrose. Foi estabelecido que um dos mecanismos de ligação dos produtos intermediários ativos da substância é a interação com a glutationa e outras moléculas contendo enxofre (Figura 10). Nesse sentido, para prevenir danos hepáticos na intoxicação por paracetamol, recomenda-se prescrever precursores de glutationa e tióis individuais, como L-cisteína, cisteamina e acetilcisteína.

Figura 10. Diagrama do metabolismo do paracetamol.

Etanol. 4-metilpirazol. No corpo humano, os álcoois e, em particular, o metil e o etilenoglicol, sob a influência das enzimas álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase, são convertidos nos aldeídos correspondentes e depois nos ácidos. Esses produtos metabólicos apresentam toxicidade relativamente alta. É ao seu acúmulo no corpo das pessoas envenenadas que estão associadas as consequências nefastas da intoxicação por metanol e etilenoglicol (Figura 11)

Figura 11. Esquema do metabolismo do álcool metílico com a participação da álcool desidrogenase (ADH) e aldeído desidrogenase (AlDH)

Para prevenir a formação de produtos tóxicos do metabolismo do álcool em órgãos e tecidos, recomenda-se o uso de inibidores de ADH (4-metilpirosol) ou álcool etílico, que tem maior afinidade pelas enzimas do que os álcoois tóxicos e forma produtos absorvidos pelos tecidos (íon acetato) durante a biotransformação.

2.2. Aplicação de antídotos

Como qualquer antídoto é o mesmo produto químico que o tóxico contra o qual é usado, via de regra, ele não apresenta antagonismo completo com o tóxico, a administração prematura, uma dose incorreta do antídoto e um regime incorreto podem ter o efeito mais prejudicial sobre a condição da vítima. As tentativas de ajustar os métodos recomendados de uso de antídotos com base nas condições da vítima ao lado do leito são permitidas apenas por um especialista altamente qualificado e com vasta experiência no uso de um antídoto específico. O erro mais comum associado ao uso de antídotos deve-se à tentativa de aumentar sua eficácia aumentando a dose administrada. Esta abordagem só é possível com a utilização de certos antagonistas fisiológicos, mas mesmo aqui existem limitações estritas limitadas pela tolerabilidade do medicamento. Em condições reais, como acontece com muitos outros medicamentos etiotrópicos, o regime de uso de antídotos é primeiro testado experimentalmente e só então recomendado para cuidados práticos de saúde. Elaborar o regime correto de uso do medicamento é um elemento crítico no desenvolvimento e seleção de um antídoto eficaz. Como alguns tipos de intoxicação ocorrem com pouca frequência, às vezes passa muito tempo antes que seja possível finalmente formular a estratégia ideal para o uso do medicamento em ambiente clínico.

As formas farmacêuticas e os regimes de uso dos principais antídotos são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5. Formas farmacêuticas e regimes posológicos de alguns antídotos

3. Desenvolvimento de novos antídotos.

A razão para a criação de um antídoto eficaz é a descoberta acidental do fato do antagonismo das substâncias, ou um estudo direcionado e aprofundado dos mecanismos de ação de um tóxico, das características de sua toxicocinética e do estabelecimento nesta base do possibilidade de modificação química da toxicidade. De qualquer forma, até que um antagonista relativamente ativo seja encontrado, o processo de desenvolvimento de antídotos é difícil.

Depois de identificar o antagonista, planejar e conduzir estudos direcionados, às vezes demorados, começam a selecionar, entre um grande número de análogos da substância original, os agentes que melhor atendem aos requisitos:

Alta eficiência,

Boa tolerância

Barato.

Um exemplo de tal abordagem é o desenvolvimento de antídotos para arsênico e compostos organoarsênicos. O primeiro de uma série de medicamentos desse grupo foi o dimercaptopropanol (BAL - British anti-lewisite), substância desenvolvida pelo grupo de Thompson durante a 2ª Guerra Mundial na Grã-Bretanha. A substância é um ditiol quelante solúvel em gordura, bastante tóxico, mas que se liga ativamente ao arsênico, que faz parte da estrutura da substância tóxica lewisita. O 2,3-dimercaptosuccinato e o ácido dimercaptopropanossulfônico, introduzidos posteriormente, também contêm grupos dissulfeto na molécula, mas são mais solúveis em água (portanto, mais convenientes para uso) e compostos menos tóxicos. A própria ideia de utilizar ditióis como antídotos para substâncias contendo arsénico nasceu de ideias sobre os mecanismos de acção da lewisite, nomeadamente a sua capacidade de interagir com grupos dissulfureto de moléculas biológicas.

3.1. Marca de eficiência.

A eficácia de agentes considerados potenciais antídotos pode ser avaliada experimentalmente em vitro E na Vivo.

3.1.1. Experiências em vitro

Algumas propriedades dos antídotos podem ser avaliadas em vitro. Isto é especialmente verdadeiro para medicamentos cuja ação se baseia no antagonismo químico e bioquímico.

Assim, em experimentos com objetos biológicos simples (protozoários, crustáceos primitivos, culturas celulares, etc.), é possível avaliar a eficácia de agentes quelantes em relação a determinados metais. À primeira vista, a atividade antídoto dessas drogas pode ser prevista com base em conceitos teóricos sobre a formação da ligação de coordenação correspondente e na análise das constantes de estabilidade do complexo quelante-metal. No entanto, como salientam Jokel e Kostenbauder, a eficácia de um agente complexante é determinada, além da sua afinidade pelo metal, também pela sua solubilidade em água, lipofilicidade e capacidade de se acumular em locais celulares onde os metais se acumulam, e por algumas outras características. da interação do agente complexante com biossistemas. Nesse sentido, experimentos com objetos biológicos simples podem ser um elemento importante na avaliação preliminar de medicamentos antes de um exame detalhado na Vivo.

A atividade de alguns antídotos está associada a um efeito inibitório nas enzimas. Neste sentido, torna-se possível rastrear substâncias através da análise das suas propriedades inibitórias. Assim, é possível, em particular, avaliar a eficácia dos inibidores reversíveis da colinesterase (ChEIs) como potenciais componentes de formulações de antídotos profiláticos para lesões de FOS ou antídotos terapêuticos para intoxicações com anticolinérgicos. Pesquisas úteis podem ser realizadas em vitro avaliar a eficácia dos reativadores da colinesterase. Em tais experimentos, é estudada a cinética de restauração da atividade de enzimas inibidas por vários OPCs. Foi nesses experimentos que foi possível estabelecer o fenômeno da ação bifásica do FOS sobre a enzima, determinar as características da taxa de “envelhecimento” e reativação espontânea (espontânea) do ChE e selecionar medicamentos eficazes para uso em a clínica. A vantagem de tais estudos não é apenas a facilidade de obtenção de grande quantidade de dados importantes, mas também a capacidade de trabalhar com acetilcolinesterase humana, o que simplifica o processo de extrapolação de dados experimentais para condições clínicas.

Para caracterizar antídotos com antagonismo fisiológico, experimentos em vitro nem sempre informativo. Contudo, em alguns casos, antagonistas eficazes de uma substância tóxica podem ser encontrados em experiências com órgãos isolados contendo receptores para certos neurotransmissores. Experimentos deste tipo têm sido amplamente realizados na avaliação de drogas anticolinérgicas como potenciais antídotos para substâncias tóxicas organofosforadas.

Dados importantes na caracterização de antídotos que competem com tóxicos pela interação com biorreceptores podem ser obtidos em vitro usando métodos de pesquisa de radioligantes.

No entanto, experimentos em vitro não pode fornecer informações abrangentes sobre a atividade potencial dos medicamentos em estudo. Assim, sabe-se que os formadores de metemoglobina provocam um efeito tanto atuando diretamente na hemoglobina (fenilhidroxilamina, 4-aminofenol, 4-dimetilaminofenol, etc.) quanto após correspondentes transformações metabólicas no organismo (anilina). A este respeito, uma simples comparação da cinética em vitro A formação de metemoglobina causada, por exemplo, pelo 4-dimetilaminofenol e por uma substância como a anilina não fornecerá informações objectivas sobre a eficácia relativa destes compostos como antídotos para o envenenamento por cianeto.

As limitações do método são especialmente óbvias quando se tenta comparar a eficácia de agentes com diferentes mecanismos de ação.

3.1.2. Experiências na Vivo.

Antes de introduzir um antídoto na prática clínica, é necessário comprovar sua eficácia em experimentos. na Vivo. É em experimentos com animais de laboratório que é possível determinar com clareza as condições de interação entre o tóxico e o antídoto, selecionar as doses ideais, levar em consideração as características temporais do desenvolvimento da intoxicação e, assim, obter características quantitativas do esperado efeito antídoto. Um estudo de eficácia é um experimento científico típico que deve ser desenhado de forma a obter o máximo de informações necessárias com um custo mínimo. Os dados devem ser confiáveis ​​e para isso o número de animais nos grupos deve ser suficiente. A escolha dos animais deve ser cuidadosamente pensada, levando em consideração o conhecimento das características da espécie do objeto biológico. É necessário que os efeitos do tóxico e os mecanismos de ação do antídoto sejam os mesmos no animal experimental e no homem. Deve-se esforçar-se para garantir que a sequência de entrada do tóxico e do antídoto no corpo imite a situação esperada em condições reais de uso do antídoto na prática. Um protocolo típico para estudar a eficácia dos antídotos é apresentado na Tabela 6.

Tabela 6. Protocolo experimental típico para estudar a eficácia do antídoto

Tóxico. Um fator importante que influencia o desenho do experimento é a dose do tóxico e as condições de sua administração. É possível testar a eficácia do antídoto sob condições de administração de uma dose fixa de veneno, ou determinando as características da relação dose-efeito (por exemplo, LD 50) em animais intactos e tratados com antídoto, com posterior comparação de valores (por exemplo, cálculo do coeficiente de proteção). A vantagem da segunda abordagem é que o resultado obtido se baseia em uma grande amostra de dados e é inequívoco. A desvantagem do método é a necessidade de utilizar um grande número de animais no experimento. Portanto, os experimentos são realizados, via de regra, em pequenos roedores. Em contraste, as experiências com uma dose fixa são realizadas num número limitado de animais de grande porte altamente organizados.

O método de determinação dos parâmetros da relação dose-efeito não difere daquele descrito na seção “Toxicmetria”. Podem surgir dificuldades na interpretação dos resultados obtidos. Uma dessas dificuldades está associada à inclinação desigual das retas de toxicidade experimental nas coordenadas “logaritmo da dose - letalidade probit” de animais intactos e protegidos por antídoto (Figura 12).

Figura 12. Opções para alterar a curva dose-efeito de um tóxico (A) quando administrado a animais tratados com um antídoto (B).

Neste caso, é necessário lembrar que o coeficiente de proteção, definido como a razão LD 50*/LD 50 (onde LD 50* é a dose letal média em animais protegidos pelo antídoto), caracteriza a eficácia do antídoto em apenas um ponto (LD 50). Como o pesquisador está interessado na eficácia do medicamento em outras doses eficazes do tóxico, o coeficiente de proteção pode se tornar fonte de dados superestimados ou subestimados, dependendo da direção da divergência das curvas dose-efeito e das condições de intoxicação (grandes ou pequenas doses de exposição).

Uma maneira simples de contornar o problema é encontrar outra característica da eficácia do antídoto com base na razão dos valores de LD 10 */LD 90 (LD 10 * é o valor determinado em animais protegidos). Se esta relação for superior a 1, a eficácia do antídoto é considerada satisfatória (outras abordagens também são possíveis).

Como já foi indicado, o factor de protecção não é normalmente determinado em experiências com animais de grande porte. Nesses casos, é utilizado um método no qual uma dose fixa de um tóxico é administrada tanto a animais intactos como a animais protegidos por antídoto. Normalmente, a dose é escolhida tendo em conta o conhecimento do valor de LD 50 (1, 2, 3 ou mais LD) e a eficácia esperada do antídoto. A principal dificuldade do experimento é selecionar uma dose do tóxico na qual a letalidade máxima possível seria observada no grupo de animais controle, mas ao mesmo tempo o efeito protetor do antídoto (se houver) seria claramente revelado. Para verificação científica dos resultados obtidos, foram desenvolvidos métodos paramétricos e não paramétricos de análise estatística de dados. Essa abordagem é amplamente utilizada em toxicologia, principalmente nas etapas finais de avaliação da eficácia do produto em desenvolvimento.

Antídoto. A escolha da dose do antídoto em desenvolvimento geralmente é feita de forma empírica. Nas fases iniciais do estudo, sua eficácia é avaliada quando administrada aos animais em diversas doses. Nestas experiências, são desenvolvidos regimes óptimos, que são posteriormente ajustados pelos resultados dos estudos de tolerabilidade dos medicamentos. Nas fases finais, é avaliada a eficácia do regime recomendado (dose). O método de administração do antídoto durante o seu estudo experimental deve corresponder ao método de utilização na prática clínica.

Uma característica importante dos medicamentos é a estabilidade de suas formas farmacêuticas. Os medicamentos instáveis ​​em termos de armazenamento, apesar da sua eficácia por vezes elevada, não conseguem ser amplamente utilizados na prática. Por esta razão, o reativador de colinesterase altamente eficaz HI-6 não é amplamente utilizado.

Fator tempo. Um fator importante que influencia a eficácia dos antídotos é o intervalo de tempo entre o início de sua administração e o momento de ação do tóxico (ver os conceitos de “combinação”, “sucessão”; seção “Coergismo”). Isto é especialmente importante no caso de intoxicação por substâncias de ação rápida, como cianetos, compostos organofosforados, etc. Portanto, ao testar o antídoto em desenvolvimento, ele deve ser administrado levando-se em consideração o fator tempo. Durante os ensaios, os antídotos podem ser prescritos antes da administração de um tóxico, após um certo tempo após o tóxico ou quando aparecerem os primeiros sinais de intoxicação.

Os antídotos prescritos antes do contato com uma substância tóxica são chamados de profiláticos. Esses fundos encontraram aplicação na medicina militar. Em particular, foram desenvolvidos antídotos profiláticos para o FOV (ver acima). A sua utilização para fins medicinais é inaceitável. Os antídotos usados ​​após a exposição a um agente tóxico são chamados de medicinais. A grande maioria dos antídotos existentes são medicinais. As condições para testar a eficácia do antiveneno devem corresponder às condições para as quais se destina a ser utilizado num ambiente real.

Indicador de atividade. Na maioria dos estudos, a eficácia de um antídoto é avaliada pelo seu efeito na sobrevivência de animais experimentais envenenados com uma substância tóxica (ver acima).

Outro critério de eficácia é muitas vezes a esperança de vida do animal de laboratório envenenado. Um aumento significativo no indicador indica a eficácia do produto testado.

É bastante aceitável usar todo um arsenal de outras técnicas metodológicas (métodos de pesquisa bioquímica, fisiológica, morfológica) para avaliar a eficácia do antídoto. É preciso levar em conta que em caso de envenenamento por muitas substâncias não é possível criar antídotos que protejam contra doses letais, porém, é bem possível desenvolver antídotos que facilitem significativamente o curso de danos não letais, encurtem o duração da hospitalização, reduzir a probabilidade de complicações e incapacidades em pessoas envenenadas, aumentar significativamente a eficácia de outros medicamentos e métodos de terapia envenenamento Nestes casos, a utilização de métodos de precisão para avaliar o estado funcional de animais experimentais é absolutamente necessária. Na escolha dos métodos bioquímicos e fisiológicos, deve-se levar em consideração o mecanismo do efeito tóxico do veneno, as características da patogênese da intoxicação, pois neste caso os resultados obtidos serão de particular interesse. Assim, o nível de metemoglobina em caso de envenenamento por formadores de metemoglobina, acidose em caso de envenenamento por metanol, atividade da colinesterase em caso de envenenamento por carbamatos e FOS, o número de glóbulos vermelhos no sangue em caso de envenenamento por hemolíticos, etc. ., permitirá tirar uma conclusão razoável sobre a eficácia dos antídotos das substâncias correspondentes. Muitas vezes, para avaliar a eficácia dos antídotos, são utilizados métodos clássicos de pesquisa instrumental: pressão arterial, ECG, EEG, miografia, velocidade de condução do impulso nervoso ao longo da fibra nervosa, frequência respiratória, etc.

Se um tóxico causar alterações morfológicas específicas em órgãos e tecidos, informações valiosas podem ser obtidas usando métodos de pesquisa macroscópicos e microscópicos.

Outra abordagem para avaliar o produto que está sendo desenvolvido poderia ser estudar o comportamento de animais de laboratório. Esta abordagem revela-se especialmente valiosa no desenvolvimento de antídotos que previnem o desenvolvimento de efeitos psicodislépticos de substâncias tóxicas, ou destinados a prevenir as consequências adversas de intoxicações associadas à disfunção do sistema nervoso central.

Ao avaliar antídotos que interagem quimicamente com tóxicos (por exemplo, novos agentes complexantes) ou afetam seu metabolismo (por exemplo, indutores de enzimas microssomais), a toxicocinética do veneno pode se tornar indicadores objetivos de sua atividade: meia-vida, valor de depuração, volume de distribuição, conteúdo de metabólitos no sangue, urina. Dados que indicam aceleração da eliminação de substâncias ou inibição da formação de metabólitos tóxicos comprovam a eficácia dos antídotos em desenvolvimento.

3.2. Criação de formulações complexas de antídotos

Em alguns casos, são impostos requisitos especialmente rigorosos aos antídotos que estão a ser desenvolvidos. Assim, os antídotos para os agentes de guerra química devem ter não apenas alta eficiência, mas também excelente tolerabilidade, uma vez que os medicamentos são distribuídos aos soldados e é muito difícil organizar um controle claro sobre seu uso correto. Uma das maneiras de resolver esse problema é criar formulações de antídotos. Tais formulações incluem medicamentos antagonistas da ação do tóxico em diferentes subtipos de estruturas-alvo, substâncias com diferentes mecanismos de antagonismo e, às vezes, meios para corrigir os efeitos adversos dos antagonistas. Com isso, é possível reduzir significativamente as doses dos medicamentos incluídos na formulação, aumentando a amplitude terapêutica (tolerabilidade) do antídoto. Os antídotos para FOV são desenvolvidos de acordo com este princípio. Assim, as formulações preventivas incluem substâncias com antagonismo bioquímico e fisiológico: inibidores reversíveis da colinesterase e anticolinérgicos; Vários anticolinérgicos, “cobrindo” vários tipos de receptores colinérgicos e reativadores da colinesterase, são introduzidos na composição do antídoto de autoajuda e ajuda mútua.

Desafios adicionais são encontrados no desenvolvimento de formulações. Os medicamentos incluídos na formulação devem ser quimicamente compatíveis e apresentar características toxicocinéticas semelhantes (meia-vida, etc.).

3.3. Introdução de novos antídotos na prática

Antes de introduzir novos agentes na prática clínica, estes devem ser comparados detalhadamente com os existentes. Os indicadores de comparação são: eficácia, portabilidade, facilidade de uso, prazo de validade, custo. Apenas as vantagens significativas de um novo produto sobre o existente são a razão para a sua introdução na produção.

O procedimento para realização de estudos de tolerabilidade, organização e realização de ensaios clínicos de novos antídotos é realizado de acordo com regras gerais, segundo as quais são avaliados todos os medicamentos em desenvolvimento.

3.4. perspectivas

Até o momento, foram estudadas as características toxicométricas, toxicocinéticas e toxicodinâmicas de dezenas de milhares de xenobióticos. Os toxicologistas estão constantemente “monitorando” o papel dos produtos químicos como causas de intoxicações agudas na população. Os dados acumulados permitem formular uma previsão quanto às perspectivas de desenvolvimento de novos antídotos.

1. Antídotos pode ser desenvolvido apenas para um número limitado de xenobióticos.

Em primeiro lugar, o desenvolvimento de antídotos terapêuticos para substâncias tóxicas cujo mecanismo de acção se baseia na alteração de sistemas biológicos (por exemplo, desnaturação de macromoléculas, destruição de membranas biológicas) e na formação de fortes ligações covalentes com biomoléculas (por exemplo, a acção de alquilação agentes em proteínas e ácidos nucleicos) é improvável. O período durante o qual os antagonistas de tais substâncias são eficazes é extremamente curto e limitado pelo tempo necessário para a interação do tóxico com as moléculas alvo (minutos).

Em segundo lugar, os antídotos para substâncias tóxicas pouco tóxicas (mas por vezes muito perigosas) raramente são bastante eficazes. Foi estabelecido que quanto menos tóxica é uma substância, menos específica é a sua ação e mais mecanismos ela inicia o desenvolvimento de um processo tóxico. Como o antagonismo das substâncias nunca é absoluto (ver acima) e, via de regra, se desenvolve de acordo com um mecanismo muito específico, os antídotos para substâncias pouco tóxicas, na maioria dos casos, são capazes de “cobrir” apenas um dos muitos mecanismos de ação de o veneno e, portanto, não fornecem proteção adequada ao corpo. A grande maioria dos produtos químicos é pouco tóxica.

2. Antídotos deve desenvolver-se apenas para um número limitado de xenobióticos e condições de cuidados muito específicas.

São conhecidos mais de 10 milhões de compostos químicos, muitos dos quais podem, teoricamente, causar intoxicação aguda. O grande número de potenciais tóxicos mostra quão irrealista é estabelecer o objectivo de desenvolver antídotos para qualquer um deles. Na verdade, tal tarefa não é correta nem do ponto de vista teórico nem prático.

Ao mesmo tempo, é sempre necessário um antídoto quando a assistência deve ser prestada rapidamente a um grande número de vítimas, quando não é possível fazê-lo numa clínica especializada e bem equipada. Os critérios para identificar substâncias para as quais o desenvolvimento de antídotos faz sentido nas condições modernas podem ser:

Potencial uso do tóxico para fins militares e policiais;

Grande escala de produção e alta probabilidade de causar vítimas em massa durante acidentes e desastres;

Alta toxicidade do xenobiótico, combinada com a reversibilidade do efeito nos sistemas alvo;

Mecanismos de ação tóxica estabelecidos, sugerindo a possibilidade de desenvolvimento de um antídoto;

Disponibilidade de dados sobre a existência de substâncias antagonistas.

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EDUCAÇÃO PROFISSIONAL SUPERIOR

"UNIVERSIDADE MÉDICA DO ESTADO DE SAMARA DO MINISTÉRIO DA SAÚDE E DESENVOLVIMENTO SOCIAL DA RF"

Departamento de Treinamento de Mobilização em Saúde e Medicina de Desastres

Resumo sobre o tema: “O mecanismo de ação dos antídotos”.
Samara 2012

I. Características dos antídotos …………………………. 3

II.Mecanismos de ação dos antídotos……………..….....5

1) O mecanismo de ligação do veneno…………………..…….. 6

2) Mecanismo de deslocamento de veneno………………………..8

3) O mecanismo de compensação de substâncias biologicamente ativas……………………………………………………..…. 9

4) Mecanismo de substituição de substâncias biologicamente ativas………………………………………………………..…10

Lista de referências………………....11

Características dos antídotos

Antídotos (antídotos) são medicamentos utilizados no tratamento de intoxicações, cujo mecanismo de ação se baseia na neutralização do veneno ou na prevenção e eliminação do efeito tóxico por ele causado.

Certas substâncias ou misturas são utilizadas como antídotos, dependendo da natureza do veneno (toxina):

• 
  etanol pode ser usado para envenenamento álcool metílico
• 
  atropina - usada para envenenamento com M-colinomiméticos (muscarina e inibidores da acetilcolinesterase(venenos organofosforados).
• 
  a glicose é um antídoto auxiliar para muitos tipos de intoxicações, administrada por via intravenosa ou oral. Capaz de vincular ácido cianídrico .
• 
  Naloxona – usada para intoxicação por opioides e overdose

• 
  Unithiol é um doador de grupo SH de baixo peso molecular, um antídoto universal. Tem um amplo efeito terapêutico e é pouco tóxico. Usado como antídoto para intoxicação aguda com lewisita, sais metais pesados(cobre, chumbo), em caso de sobredosagem de glicosídeos cardíacos, intoxicação por hidrocarbonetos clorados.
• 
  EDTA-tetacina-cálcio, Cuprenil - refere-se a complexonas ( agentes quelantes). Forma complexos facilmente solúveis de baixo peso molecular com metais, que são rapidamente excretados do corpo pelos rins. Usado para intoxicação aguda metais pesados(chumbo, cobre).
• 
  As oximas (aloxima, dipiroxima) são reativadores da colinesterase. Usado para envenenamento com venenos anticolinesterásicos, como FOV. Mais eficaz nas primeiras 24 horas.
• 
  O sulfato de atropina é um antagonista da acetilcolina. É utilizado para intoxicações agudas por FOV, quando a acetilcolina se acumula em excesso. Em caso de sobredosagem de pilocarpina, prozerina, glicosídeos, clonidina, betabloqueadores; bem como em caso de intoxicação por venenos que causam bradicardia e broncorreia.
• 
  O álcool etílico é um antídoto para envenenamento álcool metílico, etilenoglicol.
• 
  Vitamina B6 - antídoto para envenenamento anti-tuberculose medicamentos (isoniazida, ftivazida); hidrazina
• 
  A acetilcisteína é um antídoto para o envenenamento por dicloroetano. Acelera a descloração do dicloroetano, neutraliza seus metabólitos tóxicos. Também é usado para envenenamento por paracetamol.
• 
  A nalorfina é um antídoto para envenenamento por morfina, omnopon, benzodiazepínicos .
• 
  Citocromo-C - eficaz contra o envenenamento por monóxido de carbono.
• 
  Ácido lipoico- usado para envenenamento cogumelo venenoso como antídoto para a amanitina.
• 
  Sulfato de protamina- antagonista da heparina.
• 
  Ácido ascórbico- antídoto para envenenamento permanganato de potássio. É usado para desintoxicação terapia inespecífica para todos os tipos de envenenamento.
• 
  Tiossulfato de sódio- antídoto para envenenamento por sais de metais pesados ​​​​e cianetos.
• 
  Soro anti-cobra- usado para picadas de cobra.
• 
  B 12 - antídoto para envenenamento por cianeto e overdose de nitroprussiato de sódio.

A ação dos antídotos pode incluir:

1) na ligação do veneno (através de reações químicas e físico-químicas);

2) no deslocamento do veneno de seus compostos com o substrato;

3) na substituição de substâncias biologicamente ativas destruídas sob a influência de veneno;

4) no antagonismo funcional, neutralizando o efeito tóxico do veneno.

Mecanismo de ligação do veneno

A terapia com antídotos é amplamente utilizada em um complexo de medidas terapêuticas para intoxicações ocupacionais. Assim, para evitar a absorção do veneno e sua remoção do trato gastrointestinal, são utilizados antídotos de ação física e química, por exemplo, o carvão ativado, que adsorve alguns venenos em sua superfície (nicotina, tálio, etc.). Outros antídotos têm efeito neutralizante ao entrar em reação química com o veneno, por meio de neutralização, precipitação, oxidação, redução ou ligação do veneno. Assim, o método de neutralização é utilizado para envenenamento com ácidos (por exemplo, é administrada uma solução de óxido de magnésio - magnésia queimada) e álcalis (é prescrita uma solução fraca de ácido acético).

Para precipitar alguns metais (em caso de envenenamento por mercúrio, sublimado, arsênico), utiliza-se água protéica, clara de ovo, leite, convertendo soluções salinas em albuminatos insolúveis, ou um antídoto especial contra metais (Antidotum metallorum), que inclui sulfeto de hidrogênio estabilizado , que forma sulfetos metálicos praticamente insolúveis

Um exemplo de antídoto que atua por oxidação é o permanganato de potássio, ativo no envenenamento por fenol.

O princípio da ligação química do veneno está subjacente ao efeito antídoto da glicose e do tiossulfato de sódio em caso de envenenamento por cianeto (o ácido cianídrico é convertido em cianidrinas ou tiocianetos, respectivamente).

Em caso de intoxicação por metais pesados, substâncias complexantes são amplamente utilizadas para ligar o veneno já absorvido, por exemplo, unitiol, tetacina-cálcio, pentacina, tetoxação, que formam compostos complexos não tóxicos estáveis ​​​​com íons de muitos metais que são excretados em a urina.

Para fins terapêuticos, a tetacina e a pentacina são utilizadas para intoxicação ocupacional por chumbo. A terapia complexa (tetacina, tetoxacina) também ajuda a eliminar do corpo certos elementos radioativos e isótopos radioativos de metais pesados, como ítrio e cério.

A administração de complexonas também é recomendada para fins diagnósticos, por exemplo, nos casos em que há suspeita de intoxicação por chumbo, mas a concentração de chumbo no sangue e na urina não está aumentada. Um aumento acentuado na excreção de chumbo na urina após uma injeção intravenosa de complexona indica a presença de veneno no corpo.

O efeito antídoto dos ditióis em caso de envenenamento por certos compostos orgânicos e inorgânicos de metais pesados ​​​​e outras substâncias (gás mostarda e seus análogos nitrogenados, iodoacetato, etc.) pertencentes ao grupo dos chamados venenos tiólicos baseia-se no princípio de complexação. Dos ditióis atualmente estudados, o unitiol e o succimer encontraram a maior aplicação prática. Esses produtos são antídotos eficazes para arsênico, mercúrio, cádmio, níquel, antimônio e cromo. Como resultado da interação de ditióis com sais de metais pesados, formam-se fortes complexos cíclicos solúveis em água, que são facilmente excretados pelos rins.

Mecaptide serve como antídoto para envenenamento por hidrogênio arsenoso. Recentemente, foi demonstrado que o agente complexante α-penicilamina tem um alto efeito antídoto em caso de envenenamento por compostos de chumbo, mercúrio, arsênico e alguns metais pesados. O tetacincálcio está incluído em pomadas e pastas utilizadas para proteger a pele dos trabalhadores que têm contato com cromo, níquel e cobalto.

Para reduzir a absorção de chumbo, manganês e alguns outros metais do trato gastrointestinal, que entram no intestino com o pó ingerido, bem como como resultado da excreção na bile, o uso da pectina é eficaz.

Para a prevenção e tratamento da intoxicação por dissulfeto de carbono, recomenda-se o ácido glutâmico, que reage com o veneno e potencializa sua excreção na urina. Como tratamento antídoto, considera-se o uso de agentes que inibem a conversão do veneno em metabólitos altamente tóxicos.

Mecanismo de deslocamento de veneno

Um exemplo de antídoto, cujo efeito é deslocar o veneno de sua ligação com um substrato biológico, pode ser o oxigênio em caso de envenenamento por monóxido de carbono. Quando a concentração de oxigênio no sangue aumenta, o monóxido de carbono é deslocado. Para envenenamento com nitritos, nitrobenzeno, anilina. recorrer à influência dos processos biológicos envolvidos na restauração da metemoglobina em hemoglobina. O processo de desmetemoglobinização é acelerado pelo azul de metileno, cistamina, ácido nicotínico e lipamida. Antídotos eficazes para envenenamento por pesticidas organofosforados são um grupo de agentes que podem reativar a colinesterase bloqueada pelo veneno (por exemplo, 2-PAM, toxagonina, brometo de dipiroxima).

O papel dos antídotos pode ser desempenhado por algumas vitaminas e microelementos que interagem com o centro catalítico das enzimas inibidas pelo veneno e restauram sua atividade.

Mecanismo de substituição de substâncias biologicamente ativas

Um antídoto pode ser um remédio que não desloca o veneno de sua conexão com o substrato, mas ao interagir com algum outro substrato biológico torna este último capaz de se ligar ao veneno, protegendo outros sistemas biológicos vitais. Assim, em caso de intoxicação por cianeto, são utilizadas substâncias formadoras de metemoglobina. Nesse caso, a metemoglobina, ligando-se ao cianogênio, forma a cianometemoglobina e, assim, protege as enzimas teciduais que contêm ferro da inativação pelo veneno.

Antagonismo funcional

Junto com antídotos, antagonistas funcionais de venenos são frequentemente usados ​​no tratamento de intoxicações agudas, ou seja, substâncias que afetam as mesmas funções corporais que o veneno, mas exatamente de maneira oposta. Assim, em caso de intoxicação por analépticos e outras substâncias estimuladoras do sistema nervoso central, os anestésicos são utilizados como antagonistas. Em caso de envenenamento por venenos que causam inibição da colinesterase (muitos compostos organofosforados, etc.), são amplamente utilizados medicamentos anticolinérgicos, que são antagonistas funcionais da acetilcolina, por exemplo, atropina, tropacina, peptafen.

Para alguns medicamentos existem antagonistas específicos. Por exemplo, a nalorfina é um antagonista específico da morfina e de outros analgésicos narcóticos, e o cloreto de cálcio é um antagonista do sulfato de magnésio.

Lista de literatura usada

1. 
   Kutsenko S.A. - Toxicologia militar, radiobiologia e proteção médica "Foliant" 2004 266 páginas.
2. 
   Nechaev E.A. - Instruções para atendimento de emergência para doenças e lesões agudas 82 páginas.
3. 
   Kiryushin V.A., Motalova T.V. - Toxicologia de substâncias quimicamente perigosas e medidas nos centros de danos químicos "RGMU" 2000 165 páginas
4. 
   Fonte eletrônica

ABSTRATO

sobre o tema:

__________________________________________________________

Concluído por: aluno do grupo 23

A. A. Firman

Verificado:

Novosibirsk, 2010

1. O conceito de antídoto

2. Substâncias tóxicas de ação retardada

3. Terapia antídoto para danos causados ​​por substâncias de ação lenta

Conceito de antídoto

Antídoto ou antídoto (do grego antigo ἀντίδοτον, lit. - administrado contra) é um medicamento que interrompe ou enfraquece o efeito do veneno no corpo.

Antídotos (antídotos)- substâncias capazes de reduzir a toxicidade de um veneno por ação física ou química sobre ele ou por competir com ele ao atuar sobre enzimas e receptores.

A escolha do antídoto é determinada pelo tipo e natureza da ação das substâncias que causaram a intoxicação, a eficácia do uso depende da precisão da identificação da substância que causou a intoxicação, bem como da rapidez com que o atendimento é prestado.

Dependendo do mecanismo de ação, vários grupos de antídotos são diferenciados:

· Os sorventes são antídotos cuja ação se baseia em processos físicos (carvão ativado, vaselina, polifepano).

· Antídotos que neutralizam o veneno por interação química com ele (permanganato de potássio, hipoclorito de sódio), o que leva à formação de substâncias menos tóxicas.

Os antídotos são projetados para influenciar a cinética da entrada de uma substância tóxica no corpo, sua absorção ou eliminação, reduzir o efeito do veneno nos receptores, prevenir o metabolismo perigoso e eliminar distúrbios ameaçadores das funções de órgãos e sistemas causados ​​​​pelo envenenamento. Na prática clínica, antídotos e outros medicamentos usados ​​​​para envenenamento são usados ​​​​em paralelo com métodos gerais de tratamento de reanimação e desintoxicação. E nos casos em que as medidas de reanimação não possam ser realizadas, a vida da vítima só poderá ser salva através da administração de um antídoto.

Atualmente, foram desenvolvidos antídotos apenas para um grupo limitado de substâncias tóxicas. De acordo com o tipo de antagonismo ao tóxico, podem ser classificados em diversos grupos (Tabela 1).

Tabela 1. Antídotos utilizados na prática clínica

Não existem antídotos verdadeiros, ou seja, substâncias que neutralizem completamente o efeito do veneno no organismo.

Os métodos ativos de desintoxicação de emergência do corpo em caso de envenenamento agudo incluem terapia com antídotos específicos. Sua finalidade é ligar o veneno que circula no corpo com substâncias apropriadas (antídotos). Além disso, para limitar significativamente o efeito do veneno nos receptores correspondentes, são utilizados medicamentos que apresentam características antagônicas, ou seja, um efeito competitivo nesses receptores para um agente tóxico (antagonistas farmacológicos). Antídotos para intoxicações e antagonistas farmacológicos são utilizados somente quando se estabelece com precisão qual substância causou a intoxicação aguda.

A opinião existente sobre a disponibilidade de antídotos para qualquer substância tóxica não é confirmada pela realidade. Existem antídotos eficazes relativamente seletivos para apenas algumas classes de substâncias tóxicas. Os principais antídotos e antagonistas são apresentados na tabela.

Antídotos básicos para envenenamento

Os principais antídotos e antagonistas farmacológicos utilizados nas intoxicações agudas por agentes químicos - tabela

Tabela dos principais antídotos e meios equivalentes para o tratamento de intoxicações

Complexões

Complexons (compostos quelatos) devem ser considerados os antídotos mais eficazes para envenenamento por metais. Devido à presença de grupos funcionais como OH, -SH e -NH em sua estrutura, eles podem doar elétrons para se ligarem a cátions metálicos, ou seja, formar ligações covalentes de coordenação. Nesta forma, os compostos tóxicos são removidos do corpo.

A eficácia de um composto quelato é largamente determinada pelo número de ligantes em sua base que podem se ligar ao metal. Quanto mais deles, mais estável e menos tóxico é o complexo quelato metálico. Deve-se lembrar que as complexonas como antídotos apresentam baixa seletividade de ação. Junto com agentes tóxicos, eles podem ligar íons endógenos necessários ao corpo, como cálcio e zinco.

O resultado final dessa interação é determinado pela afinidade de metais tóxicos exógenos e essenciais (endógenos) em compostos quelatos. Para que ocorra uma redução significativa no nível de metais endógenos, a sua afinidade pelas complexonas deve exceder a sua afinidade pelo ligando endógeno. Por sua vez, a taxa relativa de troca metálica entre ligantes endógenos e compostos quelatos deve exceder a taxa de eliminação de complexonas complexadas com metais. Se as complexonas forem eliminadas mais rapidamente do que o complexo metal-ligante endógeno, sua concentração pode não atingir o nível necessário para competir efetivamente com os sítios de ligação endógenos.

Este fator é especialmente significativo no caso em que a retirada é realizada através da formação de um complexo ternário, ou seja, complexo exógeno ligante-metal endógeno.

Os complexos incluem:

• deferoxamina,
• tetacina-cálcio,
• dimercaprol,
• penicilamina,
• unitiol, etc.

Deferoxamina (desferal)- um complexona que se liga ativamente ao ferro e, em pequena medida - microelementos essenciais. Pode ser usado para acelerar a liberação de alumínio do corpo em caso de insuficiência renal. Competindo pelo ferro fracamente ligado em proteínas contendo ferro, como hemossiderina e ferritina, a deferoxamina não é capaz de competir pelo ferro contido em complexos quelatos biológicos: citocromos microssomais e mitocondriais, hemoproteínas, etc.

Feroxamina(complexo de ferro com deferoxamina) é apresentado para demonstrar seus grupos funcionais. Aqui, o ferro está ativamente contido em um sistema fechado. O dimercaprol, um succimero, retém o metal (m) em um anel heterocíclico estável por ligação covalente.

Duas moléculas de penicilamina são capazes de se ligar a uma molécula de cobre ou outro metal.

Os produtos metabólicos da deferoxamina são excretados pelos rins, tornando a urina vermelha escura. Durante o tratamento com deferoxamina, podem ocorrer reações alérgicas (urticária, erupção cutânea), colapso (com injeção rápida na veia), surdez, visão turva e turvação do cristalino. Também ocorrem coagulopatia, insuficiência hepática e renal e infarto intestinal.

Tetacina-cálcio (sal cálcio-dissódico do ácido etileno-diamintetraóctico)- um complexon eficaz para muitos metais pesados ​​​​divalentes e trivalentes e elementos de terras raras, em particular para chumbo, cádmio, cobalto, urânio, ítrio, césio, etc. Penetra relativamente mal nas membranas celulares, portanto, liga-se mais eficazmente aos íons metálicos extracelulares. As propriedades iônicas altamente polares da tetacina cálcio impedem sua absorção enteral de forma mais ou menos significativa, por isso é usada principalmente para administração intramuscular ou intravenosa lenta.

No tetacina-cálcio, o cálcio é substituído apenas por íons daqueles metais e elementos de terras raras que formam um complexo mais durável (chumbo, tório, etc.) do que o próprio cálcio. O bário e o estrôncio, cuja constante de estabilidade complexa é inferior à do cálcio, não reagem com a tetacina-cálcio. O uso do antídoto tetacina-cálcio para mobilizar o mercúrio também é ineficaz, aparentemente devido à entrada insignificante dessa complexona nos tecidos onde o mercúrio está concentrado, bem como por sua competição menos bem-sucedida com o cálcio ligado.

Em grandes doses, a tetacina cálcio pode causar danos aos rins, especialmente aos túbulos renais.

Pentacina— o sal cálcio-trissódico do ácido dietilenotriamina-pentaoctico também é eficaz como complexona. Ao contrário da tetacina-cálcio, não afeta a liberação de urânio, polônio, rádio e estrôncio radioativo. Com administração prolongada, a eliminação de metais do organismo diminui.

Após a administração de pentacina, são possíveis tonturas, dor de cabeça, dores no peito e nos membros e danos nos rins.

Dimercaprol (2,3-dimercaptopropanol, anti-lewisite britânico, BAL). Disponível como solução a 10% em óleo de amendoim; É administrado por via intramuscular, as injeções são dolorosas. Com seus grupos SH, o dimercaprol forma fortes complexos quelatos com íons mercúrio, arsênico, chumbo e ouro, acelerando sua remoção do corpo e a restauração de proteínas funcionais suprimidas pelo veneno. A eficácia deste antídoto aumenta com um período mínimo de uso após o envenenamento. É ineficaz se o tratamento for administrado após 24 horas ou mais.

Portanto, acredita-se que os efeitos terapêuticos do BAL se devem à prevenção da ligação de metais aos componentes das células, sangue e fluido tecidual, e não à remoção do veneno já ligado.

Alguns derivados de dimercaprol revelaram-se menos tóxicos, em particular o succimer (succinato de dimercaprol) e o 2,3-dimercapropano-1-sulfonato. Eles são mais polares que o BAL; são distribuídos predominantemente no líquido extracelular, portanto danificam em menor grau as estruturas celulares do sangue e dos tecidos.

Penicilamina - cloridrato de D-3,3-dimetilcisteína (cuprenil)- um produto solúvel em água do metabolismo da penicilina. Seu isômero D é relativamente não tóxico. Resistente à degradação metabólica. É utilizado principalmente para envenenamento por compostos de cobre ou para prevenir seu acúmulo, bem como para o tratamento da doença de Wilson.

Como adjuvante, a penicilamina às vezes é usada no tratamento de envenenamento por chumbo, ouro e arsênico. Assim como as preparações de ouro, esse antídoto inibe a progressão da destruição óssea e cartilaginosa, por isso é utilizado no tratamento da artrite reumatóide. Pode causar reações alérgicas, dispepsia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, etc.

Tiossulfato de sódio- antídoto contendo enxofre. Ao contrário dos medicamentos anteriores, não forma compostos complexos com metais. Neutraliza halogênios, cianetos, arsênico, mercúrio e compostos de chumbo.

Agentes oxidantes e adsorventes também são amplamente utilizados como antídotos. Soluções fracas de ácidos, geralmente orgânicos, eram anteriormente amplamente utilizadas para neutralizar álcalis, e prados (bicarbonato de sódio, óxido de magnésio) eram usados ​​​​para envenenamento ácido. Agora a vantagem não é dada à neutralização de ácidos e álcalis, mas à sua diluição.

Permanganato de potássio eficaz contra envenenamento por morfina e outros alcalóides, fósforo; tanino - alcalóides e metais pesados. O carvão ativado é amplamente utilizado para envenenamento oral com vários medicamentos, bem como alcalóides, sais de metais pesados, toxinas bacterianas, etc. Não adsorve ferro, lítio, potássio e apenas em pequena extensão - álcool e cianeto. Completamente ineficaz para envenenamento com ácidos e álcalis, ácido bórico, tolbutamida, etc.

Doses repetidas de carvão ativado a cada 4 horas são eficazes para envenenamento por carbamazepina, digitoxina, teofilina, etc.

Enterosorbentes

Nos últimos anos, para eliminar a intoxicação exógena (e também endógena), começaram a ser utilizados enterosorbentes. Esses medicamentos têm a capacidade de absorver (reter em sua superfície) agentes tóxicos localizados na luz do trato gastrointestinal. Substâncias tóxicas podem entrar aqui vindas de fora, ser liberadas por difusão do sangue, estar presentes nos sucos digestivos e na bile ou ser formadas aqui. Os enterosorbentes, embora não sejam antídotos completos, ajudam a reduzir o nível de intoxicação, protegendo assim o corpo dos danos causados ​​pelo veneno.

Além disso, os enterosorbentes melhoram a digestão no estômago e intestinos, pois contribuem para uma ação mais racional das enzimas digestivas sobre os elementos alimentares, principalmente as proteínas. Eles ajudam a neutralizar agentes tóxicos no fígado, melhorar processos oxidativos, processos de degradação de compostos peróxidos, etc. Sua alta eficácia foi comprovada em intoxicações agudas com toxinas microbianas, atropina, sibazon, cogumelos e gasolina.

Na prática médica, principalmente sorventes de carbono e polímeros são utilizados como antídotos, em particular carbono SKN (carbonita esférica saturada) e silício - Polysorb, Enterosgel.

A experiência clínica mostra que a enterossorção é eficaz na intoxicação alimentar, medicamentosa e industrial. Os enterosorbentes também são eficazes para doenças acompanhadas de endotoxicose, em particular os sistemas digestivo, cardiovascular, respiratório e endócrino, doenças alérgicas e toxicose da gravidez.

Antagonistas farmacológicos de muitas drogas

Em particular, em caso de intoxicação por medicamentos que tenham efeito depressor do sistema nervoso central, são utilizados estimulantes e analépticos do sistema nervoso central:

• benzoato de sódio da cafeína,
• cloridrato de efedrina,
• cordiamina,
• bemegrid,
• citon, etc.

Em caso de intoxicação por venenos que excitam o sistema nervoso central, utilizam-se como antagonistas medicamentos de ação supressora, em especial éter para anestesia, muitas vezes barbitúricos, sibazon, etc. usado (geralmente sulfato de atropina, bromidrato de escopolamina) e em caso de envenenamento por atropina e gangliolíticos - medicamentos anticolinesterásicos (especialmente prozerina).

• O antagonista da morfina e de outros analgésicos narcóticos é a naloxona;
• monóxido de carbono, sulfeto de hidrogênio, dissulfeto de carbono, etc. - oxigênio na inalação.

A naloxona é prescrita em dose inicial de 1-2 mg por via parenteral. As doses são aumentadas em caso de intoxicação por codeína e fentanil. O uso de salicilato de fisostigmina é contraindicado em caso de intoxicação por antidepressivos tricíclicos.

Tópico da aula: Meios médicos de prevenção e assistência em caso de lesões por radiação química

Lições objetivas:

1. Dê uma ideia sobre antídotos, radioprotetores e seu mecanismo de ação.

2. Familiarizar-se com os princípios do atendimento de emergência nas intoxicações agudas, nas lesões por radiação na fonte e nas fases da evacuação médica.

3. Mostrar as conquistas da medicina nacional na pesquisa e desenvolvimento de novos antídotos e radioprotetores.

Perguntas para a aula prática:

6. Meios de prevenir a reação primária geral à radiação, transitória precoce

7. Princípios básicos de primeiros socorros, pré-médicos e primeiros socorros para intoxicações agudas e lesões por radiação.

Perguntas para fazer anotações em sua apostila

1. Antídotos, mecanismos de ação dos antídotos.

2. Características dos antídotos modernos.

3. Princípios gerais de atendimento de emergência em intoxicações agudas.

Procedimento para uso de antídotos.

4. Radioprotetores. Indicadores da eficácia protetora dos radioprotetores.

5. Mecanismos de ação radioprotetora. Breve descrição e procedimento de inscrição

nia. Meios para manutenção a longo prazo do aumento da radiorresistência do corpo.

7. Meios de prevenir a reação primária geral à radiação, transitória precoce

mais incapacidade. Tratamento pré-hospitalar da RSA.

Antídotos, mecanismos de ação do antídoto

Antídoto (do grego. Antídoto- administrados contra) são substâncias medicinais utilizadas no tratamento de intoxicações e que auxiliam na neutralização do veneno ou na prevenção e eliminação do efeito tóxico por ele causado.

Uma definição mais ampliada é dada por especialistas do Programa Internacional de Segurança Química da OMS (1996). Eles acreditam que antídoto é um medicamento que pode eliminar ou enfraquecer o efeito específico dos xenobióticos devido à sua imobilização (agentes quelantes), reduzindo a penetração do veneno nos receptores efetores, reduzindo sua concentração (adsorventes) ou neutralizando ao nível do receptor ( antagonistas fisiológicos e farmacológicos).

Os antídotos de acordo com sua ação são divididos em inespecíficos e específicos. Antídotos inespecíficos são compostos que neutralizam muitos xenobióticos por meio de ação física ou físico-química. Antídotos específicos atuam em alvos específicos, neutralizando assim o veneno ou eliminando seus efeitos.

Existem antídotos específicos para um pequeno número de produtos químicos altamente tóxicos e diferem nos seus mecanismos de ação. Deve-se notar que a sua nomeação está longe de ser uma tarefa segura. Alguns antídotos causam reações adversas graves, portanto o risco de usá-los deve ser ponderado em relação ao provável benefício de seu uso. A meia-vida de muitos deles é menor que a do veneno (opiáceos e naloxona), portanto, após uma melhora inicial do quadro do paciente, pode piorar novamente. Fica claro que mesmo após o uso de antídotos é necessário continuar o monitoramento cuidadoso dos pacientes. Esses antídotos são mais eficazes quando usados ​​no estágio toxicogênico inicial do envenenamento do que em um período posterior. Porém, alguns deles têm excelente efeito na fase somatogênica da intoxicação (soro antitóxico “anticobra”).

Na toxicologia, como em outras áreas da medicina prática, agentes etiotrópicos, patogenéticos e sintomáticos são utilizados para prestar assistência. A razão para a administração de medicamentos etiotrópicos é o conhecimento da causa imediata da intoxicação e da toxicocinética do veneno. Substâncias sintomáticas e patogenéticas são prescritas com base nas manifestações de intoxicação.