Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)

Jukstaglomerüler aparat (JGA), kan hacminin ve basıncının düzenlenmesinde rol oynar. JGA hücrelerinin granüllerinde oluşan proteolitik enzim renin, anjiyotensinojenin (plazma proteinlerinden biri) presör aktivitesi olmayan dekapeptit anjiyotensin I'e dönüşümünü katalize eder. Anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisi altında, (esas olarak akciğerlerde, böbreklerde ve beyinde) güçlü bir vazokonstriktör görevi gören ve aynı zamanda adrenal korteks tarafından aldosteron üretimini uyaran oktapeptit anjiyotensin II'ye parçalanır. . Aldosteron böbrek tübüllerinde Na+'nın yeniden emilimini arttırır ve antidiüretik hormon üretimini uyarır. Bunun sonucunda Na+ ve su tutulur ve bu da kan basıncının artmasına neden olur. Ek olarak, kan plazması, aynı zamanda aldosteron salınımını aktif olarak uyaran, ancak anjiyotensin II'den daha az belirgin bir baskı etkisine sahip olan anjiyotensin III'ü (aspartik asit içermeyen bir heptapeptit) içerir. Anjiyotensin II ne kadar fazla oluşursa, vazokonstriksiyon o kadar belirgin olur ve sonuç olarak kan basıncındaki artış da o kadar belirgin olur.

Renin salgılanması birbirini dışlamayan aşağıdaki mekanizmalar tarafından düzenlenir:

• 1) afferent arteriyollerin duvarının gerilimindeki değişikliklere açıkça yanıt veren böbrek damarlarının baroreseptörleri,
• 2) distal tübüllere NaCl'nin giriş hızı veya konsantrasyonundaki değişikliklere duyarlı olduğu görünen makula densa reseptörleri,
• 3) kandaki anjiyotensin konsantrasyonu ile renin salgılanması arasındaki negatif geri besleme
• 4) böbrek sinirinin β-adrenerjik reseptörlerinin aktivasyonu sonucu renin salgılanmasını uyaran sempatik sinir sistemi.

Sodyum homeostazisini korumak için sistem. Glomerüler filtrasyon hızını (GFR) ve natriürez faktörlerini (idrarda sodyum iyonlarının atılımı) içerir. Kan hacminin azalmasıyla GFR de azalır ve bu da proksimal nefronda sodyumun yeniden emiliminin artmasına neden olur. Natriüretik faktörler, benzer özelliklere sahip bir grup peptidi ve atriyal miyokard tarafından genişlemelerine yanıt olarak üretilen ortak adı olan natriüretik peptidi (veya atriopeptidi) içerir. Atriyopeptidin etkisi distal tübüllerde sodyum yeniden emilimini ve vazodilatasyonu azaltmaktır.

Renal vazodepresör maddeler sistemi şunları içerir: prostaglandinler, kallikrein-kinin sistemi, NO, trombosit aktive edici faktör, eylemleriyle anjiyotensinin vazopresör etkisini dengeler.

Ayrıca fiziksel hareketsizlik, sigara içme, kronik stres ve diyetle aşırı tuz tüketimi gibi çevresel faktörler de hipertansiyonun ortaya çıkmasında belirli bir rol oynamaktadır (Şekil 1, nokta 6).

Arteriyel hipertansiyonun etiyolojisi:

Primer veya esansiyel hipertansiyonun etiyolojisi bilinmemektedir. Ve bu hastalıkta gözlenen bu kadar çeşitli hemodinamik ve patofizyolojik bozuklukları tek bir nedenin açıklayabilmesi pek olası değildir. Şu anda, birçok yazar, hipertansiyon gelişimi ile ilgili mozaik teorisine bağlı kalmaktadır; buna göre, yüksek tansiyonun sürdürülmesi, başlangıçta bunlardan biri baskın olsa bile (örneğin, sempatik sinirlerin etkileşimi) birçok faktörün katılımından kaynaklanmaktadır. sinir sistemi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi).

Hipertansiyona genetik yatkınlığın olduğuna şüphe yoktur ancak kesin mekanizma hala belirsizdir. Çevresel faktörlerin (diyetteki sodyum, obeziteyi teşvik eden diyetler ve yaşam tarzları ve kronik stres gibi) yalnızca genetik olarak yatkın bireyleri etkilemesi mümkündür.

Tüm hipertansiyon vakalarının %85-90'ını oluşturan esansiyel hipertansiyonun (veya hipertansiyonun) gelişmesinin ana nedenleri şunlardır:

• - Anjiyotensinojeni veya diğer RAAS proteinlerini kodlayan genlerdeki değişikliklere bağlı olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu,
• - Esas olarak vazokonstriksiyon yoluyla kan basıncında artışa yol açan sempatik sinir sisteminin aktivasyonu,
• - kan damarlarının düz kas hücrelerinin hücre zarları yoluyla Na+ taşınmasının bozulması (Na+-K+ pompasının inhibisyonu veya hücre içi Ca2+ içeriğinin artmasıyla birlikte Na+ için membran geçirgenliğinin artması sonucu),
• - vazodilatörlerin eksikliği (NO, kallikrein-kinin sisteminin bileşenleri, prostaglandinler, atriyal natriüretik faktör vb. gibi).

Semptomatik hipertansiyonun ana nedenleri arasında şunlar vardır:

• - Akut ve kronik glomerülonefrit, kronik piyelonefrit, polikistik böbrek hastalığı gibi hastalıklarda primer iki taraflı böbrek hasarı (hem artan renin salgılanması hem de sodyum ve sıvı tutulmasıyla RAAS'ın aktivasyonu ve vazodilatörlerin salgılanmasının azalması nedeniyle hipertansiyon eşlik edebilir) , amiloidoz, böbrek tümörleri, obstrüktif üropati, kollajenoz vb.
• - Birincil ve ikincil hiperaldosteronizm, Cushing hastalığı ve sendromu, yaygın tirotoksik guatr (Graves hastalığı veya Graves hastalığı), feokromasitoma, renin üreten böbrek tümörleri gibi endokrin (potansiyel olarak tedavi edilebilir) hastalıklar.
• - Artmış kafa içi basıncın (travma, tümör, apse, kanama) eşlik ettiği nörojenik hastalıklar, psikojenik faktörlerle ilişkili hipotalamus ve beyin sapı hasarı.
• - damar hastalıkları (vaskülit, aort koarktasyonu ve diğer vasküler anomaliler), polisitemi, iatrojenik nitelikte kan hacminde artış (aşırı kan ürünleri ve solüsyon transfüzyonu ile).

Arteriyel hipertansiyonun morfolojisi:

Hipertansiyonun iyi huylu formu:

Hipertansiyonun erken evrelerinde herhangi bir yapısal değişiklik tespit edilemez. Sonuçta genelleştirilmiş arteriolar skleroz gelişir.

Hastalığın uzun seyri dikkate alındığında, belirli morfolojik farklılıklara sahip olan ve DSÖ uzmanları tarafından önerilen aşamalarla (parantez içinde belirtilmiştir) tutarlı olan üç aşama ayırt edilir:

• 1) klinik öncesi (hafif seyirli),
• 2) Arterlerde yaygın değişiklikler (orta şiddette),
• 3) arterlerdeki değişikliklere ve organ kan akışının bozulmasına bağlı olarak organlardaki değişiklikler (şiddetli seyir) klinik öncesi aşama.

Klinik olarak geçici hipertansiyon (artmış kan basıncı dönemleri) ile kendini gösterir. Hastalığın erken, kararsız evresinde CO artar, OPSS bir süre normal sınırlar içinde kalır ancak bu CO düzeyi için yetersizdir. Daha sonra muhtemelen otoregülasyon süreçlerinin bir sonucu olarak OPSS artmaya başlar ve CO normal seviyelere döner.

Arteriollerde ve küçük arterlerde, kas tabakasının ve elastik yapıların hipertrofisi ortaya çıkar>, ^ OPSS'de klinik olarak ortaya çıkan, lümeninde bir azalma ile damar duvarının kademeli ^ kalınlığı ortaya çıkar. Bir süre sonra, katekolemi, hematokrit, hipoksi (atardamarların ve arteriyollerin duvarlarının elemanları) arka planına karşı, damar geçirgenliği artar, bu da damar duvarının plazmatik doygunluğuna> elastikiyetinde bir azalmaya ve daha da büyük bir BPSS'ye yol açar. Bu aşamadaki morfolojik değişiklikler tamamen geri dönüşümlüdür ve antihipertansif tedavinin zamanında başlatılmasıyla hedef organ hasarının gelişmesini önlemek mümkündür.

Kalpte, geçici ^ artyükün bir sonucu olarak, kalbin büyüklüğü ve sol ventrikül duvarının kalınlığı ^ ve sol ventrikül boşluğunun büyüklüğü olan sol ventrikülün orta derecede telafi edici hipertrofisi meydana gelir. değişmez veya biraz azalabilir - konsantrik hipertrofi (kardiyak aktivitenin telafisi aşamasını karakterize eder).

Yaygın arteriyel değişikliklerin aşaması. Klinik olarak kan basıncında kalıcı bir artışla kendini gösterir.

Arteriyollerde ve kas tipindeki küçük arterlerde, plazma emdirilmesi (basit bir vasküler hiyalin türü) veya orta tunik ve arteriyollerin intimasının plazma salınımına yanıt olarak arteriolosklerozu sonucu gelişen yaygın hyalinoz tespit edilir ve proteinler. Arteriolohyalinosis böbreklerde, beyinde, retinada, pankreasta, bağırsaklarda ve adrenal kapsülde görülür. Makroskobik olarak hyalinize damarlar kalın duvarlı, yoğun kıvamlı, noktasal lümenli camsı tüpler şeklinde görünür. Mikroskobik olarak arteriyollerin duvarında homojen eozinofilik kitleler tespit edilir; duvarın katmanları pratik olarak ayırt edilemez.

Elastik, kas-elastik ve kas tiplerinin arterlerinde aşağıdakiler gelişir: - elastofibroz - iç elastik zarın hiperplazisi ve bölünmesi, skleroz - bir dizi özelliğe sahip ateroskleroz:

• a) Daha yaygındır, kas arterlerini tutar,
• b) lifli plaklar doğası gereği daireseldir (segmental yerine), bu da damarın lümeninin daha belirgin bir şekilde daralmasına yol açar.

Kalpte miyokardiyal hipertrofinin derecesi artar, kalbin ağırlığı 900-1000 g'a ulaşabilir ve sol ventrikül duvarının kalınlığı 2-3 cm'dir (cor bovinum). Bununla birlikte, kan akışının göreceli yetersizliği (kardiyomiyositlerin boyutunda artış, arteriyollerin ve arterlerin hiyalinozu) ve artan hipoksi nedeniyle, miyokardın yağlı dejenerasyonu ve boşlukların miyojenik genişlemesi gelişir - eksantrik miyokard hipertrofisi, yaygın küçük odaklı kardiyoskleroz ve kardiyak dekompansasyon belirtileri ortaya çıkar.

3) Atardamarlardaki değişiklikler ve organ kan akışının bozulması nedeniyle organlarda meydana gelen değişikliklerin aşaması.

Komplike olmayan arteriolohiyalinoz ve aterosklerozlu organlarda ikincil değişiklikler yavaş yavaş gelişebilir, bu da parankimal atrofi ve stromal skleroza yol açar.

Bir kriz sırasında tromboz, spazm veya fibrinoid nekroz meydana geldiğinde, akut dolaşım bozuklukları ortaya çıkar - kanamalar, kalp krizleri.

Beyindeki değişiklikler:

Çoklu küçük fokal kanamalar (diapedesin başına hemoraji).

Hematomlar, beyin dokusunun tahrip olduğu kanamalardır (beynin küçük perforan arterlerinin duvarının, özellikle subkortikal çekirdeklerin ve subkortikal tabakanın fibrinoid nekrozu ile hyalinozun arka planında daha sık ortaya çıkan, reksin mikroanavrizmaları başına hemoraji). Kanamalar sonucunda beyin dokusunda paslı kistler oluşur (renk hemosiderine bağlıdır).

Böbreklerde, arteriyolosklerotik nefroskleroz veya primer böbrek büzülmesi gelişir; bu, arteriolohiyalinoz > skleroz ile ıssızlık ve glomerüler kılcal damarların hyalinozu > uzun süreli hipoksiye bağlı stromal skleroz > böbrek tübüllerinin epitelinin atrofisine dayanır.

Makroskobik resim: böbreklerin boyutları önemli ölçüde küçülmüştür (kanlanma eksikliğinden kaynaklanan bir tür lokal atrofi), yüzey ince tanelidir, yoğundur, kesitte kortikal ve medulla katmanlarında incelme, böbrek çevresinde yağ dokusunun büyümesi görülür. leğen kemiği. Böbreklerin yüzeyindeki geri çekilme alanları atrofik nefronlara karşılık gelir ve şişkinlik alanları, telafi edici hipertrofi durumunda çalışan nefronlara karşılık gelir.

Mikroskobik resim: Arteriyollerin duvarları, intima ve tunika ortamlarında homojen, zayıf oksifilik yapısız hiyalin kütlelerinin birikmesi nedeniyle önemli ölçüde kalınlaşmıştır (bazı durumlarda, endotel hariç arteriyol duvarının yapısal bileşenleri, farklılaşmamış), lümen daralmıştır (tamamen yok olana kadar). Glomerüller çöker (çöker), birçoğunun yerini bağ dokusu veya hiyalin kütleleri alır (zayıf oksifilik homojen "madalyonlar" formunda). Tübüller atrofiktir. İnterstisyel doku miktarı artar. Geriye kalan nefronlar telafi edici hipertrofiktir.

Arteriolosklerotik nefroskleroz, kronik böbrek yetmezliğinin gelişmesine neden olabilir.

Hipertansiyonun malign formu:

Şu anda nadir.

Öncelikle oluşur veya iyi huylu hipertansiyonu (hipertansif kriz) zorlaştırır.

Klinik olarak: Rdiast düzeyi? 110-120 mmHg. Art., görme bozuklukları (iki taraflı papil ödem nedeniyle), şiddetli baş ağrıları ve hematüri (daha az sıklıkla anüri).

Serum renin ve anjiyotensin II düzeyleri yüksektir ve belirgin sekonder hiperalsteronizm (hipokalemi ile birlikte) vardır.

Daha çok orta yaşlı erkeklerde (35-50 yaş arası, nadiren 30 yaş altı) görülür.

Hızla ilerler, tedavi edilmezse kronik böbrek yetmezliğinin (CRF) gelişmesine ve 1-2 yıl içinde ölüme yol açar.

Morfolojik resim:

Kısa bir plazma emdirme aşamasını, arteriyoler duvarın fibrinoid nekrozu > endotel hasarı > tromboz eklenmesi > organ değişiklikleri takip eder: iskemik distrofi ve enfarktüs, kanama.

Retinadan: protein efüzyonu ve retina kanamalarının eşlik ettiği iki taraflı papil ödemi

Böbreklerde: Arteriol duvarlarının ve glomerüllerin kılcal halkalarının fibrinoid nekrozu, interstisyel ödem, kanamalar > hücresel reaksiyon ve arteriyoller, glomerüller ve stromada skleroz, epitelyumda protein dejenerasyonu ile karakterize malign nefroskleroz (Fara) böbrek tübüllerinden.

Makroskopik resim: Böbreklerin görünümü, önceden var olan benign hipertansiyon fazının süresine bağlıdır. Bu bakımdan yüzey pürüzsüz veya granüler olabilir. Peteşiyal kanamalar çok karakteristiktir ve böbreğe benekli bir görünüm kazandırır. Distrofik ve nekrotik süreçlerin ilerlemesi hızla kronik böbrek yetmezliği ve ölümün gelişmesine yol açar.

Beyinde: tromboz eklenmesi ve iskemik ve hemorajik enfarktüs, kanama, ödem gelişimi ile birlikte arteriol duvarlarının fibrinoid nekrozu.

Hipertansiyon krizi (arteriyoler spazmla ilişkili kan basıncında keskin bir artış) hipertansiyonun herhangi bir aşamasında ortaya çıkabilir.

Hipertansif kriz sırasında morfolojik değişiklikler:

Arteriyollerin spazmı: endotelin bazal membranının bir palisade şeklinde düzenlenmesi ile oluklanması ve tahrip edilmesi.

Plazma emprenyesi.

Arteriyol duvarlarının fibrinoid nekrozu.

Diapedetik kanamalar.

Hipertansiyonun klinik ve morfolojik formları:

Belirli bir organdaki vasküler, distrofik, nekrotik, hemorajik ve sklerotik süreçlerin baskınlığına bağlı olarak aşağıdaki formlar ayırt edilir:

Kardiyak form - koroner kalp hastalığının özünü oluşturur (aynı zamanda aterosklerozun kardiyak formunu)

Beyin formu - çoğu serebrovasküler hastalığın (aynı zamanda serebral aterosklerozun) temelini oluşturur

Böbrek formu hem akut (arteriyolonekroz - malign hipertansiyonun morfolojik bir belirtisi) hem de kronik değişiklikler (arteriyosklerotik nefroskleroz) ile karakterize edilir.

Pirinç. 1

“Hipertansiyon” dersinin kısaltmalarının listesi

AH - arteriyel hipertansiyon.

BP - kan basıncı.

BCC dolaşan kanın hacmidir.

CO - kalp çıkışı.

TPVR - toplam periferik vasküler direnç.

SV - strok hacmi.

HR - kalp atış hızı.

SNS - sempatik sinir sistemi.

PSNS - parasempatik sinir sistemi.

RAAS - renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi.

YUGA - jukstaglomerüler aparat.

ACE - anjiyotensin dönüştürücü enzim.

GFR - glomerüler filtrasyon hızı.

DSÖ dünya sağlık örgütüdür.

CRF - kronik böbrek yetmezliği.

İnsanlarda aldosteron, kolesterol türevleri olan mineralokortikoid hormonların ana temsilcisidir.

Sentez

Adrenal korteksin zona glomerulosa bölgesinde gerçekleştirilir. Kolesterolden oluşan progesteron, aldosterona giderken sıralı oksidasyona uğrar. 21-hidroksilaz, 11-hidroksilaz ve 18-hidroksilaz. Sonuçta aldosteron oluşur.

Steroid hormonlarının sentez şeması (tam şema)

Sentez ve salgılamanın düzenlenmesi

Etkinleştir:

• anjiyotensin II renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu üzerine salınır,
• artan konsantrasyon potasyum iyonları kanda (membran depolarizasyonu, kalsiyum kanallarının açılması ve adenilat siklazın aktivasyonu ile ilişkili).

Renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu

1. Bu sistemi etkinleştirmek için iki başlangıç ​​noktası vardır:

• basınçta azalma böbreklerin afferent arteriollerinde belirlenir baroreseptörler Jukstaglomerüler aparatın hücreleri. Bunun nedeni böbrek kan akışının herhangi bir ihlali olabilir - böbrek arterlerinin aterosklerozu, artan kan viskozitesi, dehidrasyon, kan kaybı vb.
• Na + iyonlarının konsantrasyonunda azalma jukstaglomerüler aparatın hücrelerinin osmoreseptörleri tarafından belirlenen böbreklerin distal tübüllerindeki birincil idrarda. Uzun süreli diüretik kullanımı ile tuzsuz bir diyetin bir sonucu olarak ortaya çıkar.

Reninin kan akışından bağımsız ve sürekli olarak renin salgılanması (bazal) sempatik sinir sistemi tarafından sağlanır.

1. Hücrenin bir veya her iki noktasını gerçekleştirirken jukstaglomerüler aparat aktive edilir ve onlardan enzim kan plazmasına salgılanır renin.
2. Plazmadaki renin için α2-globulin fraksiyonunun bir substrat proteini vardır anjiyotensinojen. Proteoliz sonucunda dekapeptit adı verilen bir madde oluşur. anjiyotensin I. Daha sonra, katılımla birlikte anjiyotensin I Anjiyotensin dönüştürücü enzim(APF) dönüşür anjiyotensin II.
3. Anjiyotensin II'nin ana hedefleri düz miyositlerdir. kan damarları Ve zona glomerulosa korteksi adrenal bezler:

• kan damarlarının uyarılması spazmlarına ve restorasyonlarına neden olur tansiyon.
• Uyarıldıktan sonra adrenal bezlerden salgılanır aldosteron böbreklerin distal tübüllerine etki eder.

Aldosteron böbrek tübüllerine etki ettiğinde yeniden emilim artar. Na+ iyonları, sodyumu takip eder su. Sonuç olarak, dolaşım sistemindeki basınç yeniden sağlanır ve kan plazmasındaki ve dolayısıyla birincil idrardaki sodyum iyonlarının konsantrasyonu artar, bu da RAAS'ın aktivitesini azaltır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu

Hareket mekanizması

Sitosolik.

Hedefler ve etkiler

Böbreklerin tükürük bezlerini, distal tübüllerini ve toplayıcı kanallarını etkiler. Böbrekleri güçlendirir sodyum iyonlarının yeniden emilmesi ve aşağıdaki etkilerle potasyum iyonlarının kaybı:

• Epitel hücrelerinin bazal membranındaki Na+,K+-ATPaz miktarını arttırır,
• mitokondriyal proteinlerin sentezini ve Na +, K + -ATPaz'ın çalışması için hücrede üretilen enerji miktarında bir artışı uyarır,
• Renal epitel hücrelerinin apikal membranında Na kanallarının oluşumunu uyarır.

Patoloji

Hiperfonksiyon

Conn sendromu(birincil aldosteronizm) - zona glomerulosa adenomlarında ortaya çıkar. Üç semptomla karakterizedir: hipertansiyon, hipernatremi, alkaloz.

İkincil hiperaldosteronizm - jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazisi ve hiperfonksiyonu ve aşırı renin ve anjiyotensin II salgılanması. Kan basıncında artış ve ödem görünümü var.

Böbrek hipertansiyonunun gelişiminde merkezi bir rol oynar. Böbrek parankimindeki herhangi bir hasar (skleroz, kistler, skarlar, mikroanjiyopatik lezyonlar, tübülointerstisyel veya glomerüler inflamasyon) glomerüler perfüzyonun bozulmasına neden olur ve renin sekresyonunu arttırır.

Hiperreninemi, anjiyotensin II'ye bağlı vazokonstriksiyona ve ayrıca aldosterona bağımlı sodyum tutulmasına yol açar. Böylece hem toplam periferik direnç hem de dolaşımdaki kan hacmi artar. SDBY hastalarının %90'ında hipertansiyon doğası gereği hacme bağımlıdır ve %10'unda önde gelen faktör RAS aktivitesindeki artıştır. Ek olarak, yüksek düzeydeki anjiyotensin II inflamasyonu, miyokardiyal hipertrofiyi, endotel hasarını, mezangial hücre proliferasyonunu ve interstisyel fibrozisi tetikler.

Kontrolsüz diyet sodyum alımının hücre dışı sıvı hacmi ve kan basıncı üzerinde önemli bir etkisi vardır. KBH'de sodyum tutulması, RAAS aktivasyonundan bağımsız ve bağımsız olarak (nefrotik sendromlu glomerülonefritte) hem GFR'deki bir azalma hem de tübüllerde yeniden emilimindeki bir artıştan kaynaklanabilir.

Diyalizdeki hipertansiyonlu çocuklarda diürez genellikle aynı yaştaki normotansif hastalara göre daha azdır ve diyalizler arası kilo alımı, diyalizler arası kan basıncındaki artışla orta derecede ilişkilidir (r = 0.41). Renin bağımlı hipertansiyonu olan diyalizdeki çocuklarda nefrektomi, ortalama kan basıncını azaltır ve hipertansiyon, hacme bağımlı hale gelir.

Hipertansiyonun önemli bir mekanizması, KBH hastalarında ve özellikle kronik böbrek yetmezliğinde gözlenen sempatik sinir sistemi aktivitesinin artmasıdır. Bu fenomenin altında yatan mekanizmalar henüz açık değildir ve renal afferent sinyalleri, dopaminerjik bozuklukları ve leptin birikimini içerebilir. Sadece β-reseptör blokajı değil, aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibisyonu da KBH'de sempatik hiperaktivasyonu azaltabilir. Herhangi bir kökene sahip (lokal dahil) böbrek iskemisinin sempatik hiperaktivasyona neden olduğu görülmektedir.

KBH hastalarının tedavisinde kullanılan ilaçlar iatrojenik hipertansiyona neden olabilir. Örneğin birkaç hafta boyunca eritropoietin kullanımı hastaların %20'sinde kan basıncında artışa neden olur. Glukokortikoidler mineralokortikoid aktiviteleri nedeniyle sıvı tutulmasına neden olur. Siklosporin A, glomerüler afferent arteriyollerde ve jukstaglomerüler hiperplazide bir artışa ve ardından renin ve anjiyotensin II salınımında artışa neden olur.

Bu nedenle, KBH'li tüm çocuklar hipertansiyon geliştirme riski altındadır. Yüksek risk grupları SDBY'li hastaları, böbrek nakli alıcılarını ve hızla ilerleyen glomerülonefriti olan hastaları içerir.

Hipertansiyonun erken tanısı, hipertansiyonun uzun vadeli sonuçlarının önlenmesi açısından son derece önemli bir görev gibi görünmektedir. Bu amaçla hipertansiyonun klinik semptomları sıklıkla bulunmadığından aktif tarama yöntemlerinin kullanılması gerekmektedir.

Hipertansiyonu belirlemenin en basit tarama yöntemi, en azından hastanın bir doktor tarafından muayene edildiği her seferde kan basıncını düzenli olarak ölçmektir. Belirli bir yaş ve boy için en az 3 klinik kan basıncı ölçümü 95. persentil üzerinde ise hipertansiyon tanısı geçerlidir. (Ek 1.). Günümüzde 24 saatlik (24 saat) kan basıncı izleme (ABPM) yöntemi yaygınlaşmıştır.

Bu çalışma “gizli hipertansiyon” teşhisini mümkün kılmaktadır; Kan basıncının tek seferlik klinik ölçümleri sırasında (örneğin geceleri) tespit edilmemesi, uzun süre hastanede yatan çocuklarda bile ortaya çıkan "beyaz önlük" hipertansiyonunu hariç tutar. İkinci durumda, çocuk çalışma sırasında olağan ev ortamındayken ABPM'nin ayakta tedavi bazında yapılması tavsiye edilir.

AKBM her yıl KBH'li tüm çocuklara önerilmektedir. Hipertansiyon tespit edilirse, oftalmolojik muayene (retina damarlarının durumunu değerlendirmek için) ve ekokardiyografi (sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğunu dışlamak, miyokard hipertrofisinin derecesini değerlendirmek için) yapılması da gereklidir. Gelecekte bu çalışmaların en az yılda bir kez yapılması gerekmektedir.

Antihipertansif tedavinin temel amacı uç organ hasarını (özellikle sol ventriküler hipertrofiyi) önlemek ve KBH'nın ilerlemesini yavaşlatmaktır. Antihipertansif tedavi, kan basıncı düzeyleri yaşa ve boya göre yüzde 90'ın altına düşene kadar hipertansiyonla komplike olan KBH'li tüm çocuklara endikedir.

Hipertansiyon tedavisi yaşam tarzı ve diyet ayarlamalarını ve ilaç tedavisini içerir.

Hipertansiyonla komplike olan KBH'li çocukların beslenmesinde öncelikle sodyum alımının 1-2 g/gün ile sınırlandırılması gerekir. Yemekler tuz eklenmeden hazırlanır, tabaktaki yemeğe tuz katacak dozlarda verilir; sodyum içeriği yüksek tüm yiyecekler (konserve, sosis, çavdar ekmeği vb.) hariç tutulmalıdır. Bu tür bir kısıtlamanın hastalar tarafından tolere edilmesi genellikle zordur, ancak kontrolsüz sodyum alımı, ilaç antihipertansif tedavisinin etkinliğini önemli ölçüde azaltır.

Obezite KBH'li çocuklarda nadirdir ve genellikle steroid tedavisiyle ilişkilidir. Düşük kalorili bir diyet ve dozda fiziksel aktivitenin arka planına karşı vücut ağırlığındaki kademeli bir azalma, kan basıncını normalleştirmeye yardımcı olur. Uygulamada, düşük kalorili diyetin kullanımı, KBH'li çocuklarda önceden var olan diyet kısıtlamaları nedeniyle zordur ve nadiren etkilidir. Bununla birlikte, sodyum tutulumu olan obez çocuklar, düşük kalorili, düşük sodyumlu kombinasyon diyetinden fayda görebilir.

RRT alan hipertansif hastalarda diyaliz rejimindeki değişiklikler, farmakolojik tedaviye başlamadan önce KB kontrolünü iyileştirebilir. Çoğu durumda, diyaliz hastalarında kan basıncının normalleştirilmesi, yeterli diyaliz süresi, hücre dışı sıvı dengesinin dikkatli bir şekilde izlenmesi ve kuru ağırlığa daha agresif bir şekilde ulaşılmasıyla sağlanabilir. Düşük diyalizat sodyumu ile kombinasyon halinde diyetteki sodyumun azaltılmasının, etkinlik açısından diyaliz süresinin arttırılması ve kan basıncında orta düzeyde azalma sağlanması ile karşılaştırılabilir olduğuna inanılmaktadır.

KBH'nin tüm aşamalarında antihipertansif tedavinin temeli farmakolojik tedavidir. Evre 2 KBH'li çocukların en fazla %75'inde monoterapi ile kan basıncının 90. persentil altında kontrolü sağlanabilmektedir. Diğer hastalarda ise 2 veya daha fazla ilacın kullanılması gerekmektedir. SDBY'li çocuklarda yeterli kan basıncı kontrolünü sağlamak zordur ve diyalize giren çocukların %50'sinde kontrolsüz hipertansiyon vardır.

Hipertansiyonlu çocuklarda tedaviye düşük veya orta terapötik dozda tek bir ilaçla başlanması ve kan basıncı kontrol altına alınıncaya kadar dozun kademeli olarak artırılması önerilir. Monoterapiden yeterli etki alınamadığında 2 veya daha fazla ilacın kombinasyonunun kullanılması endikedir. Bir istisna, hipertansif kriz, hipertansif ensefalopati gibi hipertansiyon için acil durumlar olup, tedavinin klinik bir etki elde edilinceye kadar intravenöz ilaç uygulamasıyla başlaması gerekir.

Günümüzde arteriyel hipertansiyon tedavisinde çok çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır (Tablo 2.1).

Her şeyden önce, aşağıdaki ilaç grupları kullanılır:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE inhibitörleri)

Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler)

Kalsiyum kanal blokerleri

β - adrenerjik blokerler

· diüretikler

Rezerv ilaçlar şunları içerir:

· α β – adrenerjik blokerler

merkezi α – antagonistler

periferik α-antagonistleri

Periferik vazodilatörler.

Kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda tedaviye ACEI veya ARB ile başlanması en tavsiye edilir. Bu ilaçlar sadece hipotansif etkiye sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda böbrek yetmezliğinin ilerlemesini diğer farmakolojik gruptaki ilaçlara göre daha etkili bir şekilde yavaşlatır. RAAS blokajının renoprotektif etkisi, efferent arteriyolün seçici dilatasyonu yoluyla intraglomerüler hipertansiyondaki bir azalmaya, proteinüride bir azalmaya ve ayrıca anjiyotensin II'nin proinflamatuar ve prosklerotik etkilerinin zayıflamasına bağlıdır. RAAS blokajının ek bir etkisi sempatik hiperaktivitede azalmadır.

Proteinüri, KBH'nin ilerlemesinde bağımsız bir faktör olduğundan, KBH ve proteinürisi olan hastalar, hipertansiyon olmasa bile RAAS blokerleri almalıdır. ARB kullanmanın ACEI'lere göre belirgin bir avantajı yoktu. Monoterapi sırasında proteinüri devam ederse, ACE inhibitörleri ve ARB'lerden oluşan bir kombinasyon kullanılabilir; çünkü bu kombinasyon, proteinüriyi azaltmada ve KBH'nin ilerlemesini yavaşlatmada etkilidir.

ACE inhibitörlerinin ve ARB'lerin kullanımı, GFR'de ≤ 20 ml/dk azalma, hiperkalemi ve iki taraflı renal arter stenozu olan hastalarda kontrendikedir. Evre 3-4 KBH'li çocuklara bu gruplardan ilaç reçete ederken, tedaviye başladıktan sonra ve her doz artışında azotemi ve potasyum düzeyinin izlenmesi gerekir. ACE inhibitörleri ve ARB'lerin kombinasyonu ile tedavi, glomerüler filtrasyon hızında azalma ve hiperkalemi riskini artırır. Kronik böbrek yetmezliği olan çocuklarda fosinopril (monopril) kullanımı önerilebilir, çünkü bu ilaç (diğerlerinden ve ACE'den farklı olarak) esas olarak karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılmaz ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için daha güvenlidir. ACE inhibitörlerinin neden olduğu öksürüğün çocuklarda yetişkinlere göre daha az yaygın olduğu kaydedilmiştir; Bu yan etki ortaya çıkarsa ACEI'yi bir ARB ile değiştirmek mümkündür.

β-blokerler böbrek hipertansiyonu olan çocukların tedavisinde ikinci basamak ilaçlardır. β-blokerler, olumsuz metabolik etkileri nedeniyle kalp yetmezliğinde ve diyabetli hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Seçici olmayan beta blokerler bronkoobstrüksiyonun eşlik ettiği akciğer hastalıklarında kontrendikedir. Bebeklerde propranolol uygulamasının iyi bir etkisi vardır. Bu ilacın geciktirilmiş formu, daha büyük çocuklarda günde bir kez reçete edilmesine izin verir. Aynı zamanda uzun süreli bir etkiye sahip olan atenolol gibi seçici β1 blokerlerin reçete edilmesi tercih edilir.

B-blokerlerin kullanımı, sempatik sinir sisteminin hiperaktivasyon semptomlarının varlığında endikedir: taşikardi, vazokonstriksiyon, yüksek kalp hızı.

Kalsiyum kanal blokerleri (CCB'ler) dirençli hipertansiyonu olan çocuklarda yardımcı tedavi olarak kullanılır. Dihidropiridin ilaçları (nifedipin, amlodipin, vb.) esas olarak vazodilatör görevi görür. Amlodipin dozları pediatrik kullanıma yöneliktir ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlama gerektirmez, ancak dihidropiridin KKB'ler (nifedipin) intraglomerüler basıncı artırarak proteinüriyi arttırabilir, dolayısıyla böbrek koruyucu etki sağlamaz. Dihidropiridin olmayan CCB'ler (fenilalkilamin türevleri - verapamil, benzodiazepin - diltiazem) ek bir antiprotein-ürik etkiye sahiptir.

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda yapılan çalışmalarda, digdropiridin olmayan KKB'lerin proteinüriyi ve kan basıncını azaltmada ve KBH'nin ilerlemesini yavaşlatmada etkili olduklarını gösterdiler; bu bağlamda etkinlikleri, ACE inhibitörü lisinopril ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. Çocuklarda benzer çalışmalar yapılmadığından, digdropiridin dışı KKB'lerin yan etkileri (PQ aralığının uzaması, bradiaritmiler) dikkate alınarak çocukluk çağında dikkatli kullanılması gerekmektedir.

Diyabet, hipertansiyon ve proteinürisi olan hastalarda yapılan çalışmalarda, bir ACE inhibitörünün üçüncü kuşak dihidropiridin CCB (manidipin) ile kombinasyonu, ACE inhibitörü monoterapisine kıyasla ek bir antiproteinürik etkiye sahipti. Manidipinin böbrek hemodinamikleri ve proteinüri üzerinde yararlı bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

İntravenöz nikardipin, özellikle böbrek fonksiyonunun bilinmediği veya hızla değiştiği durumlarda hipertansif krizin tedavisinde tercih edilen tedavi yöntemidir. Bu ilaç hipertansiyonu olan çok küçük çocuklarda bile güvenle kullanılabilir.

Diüretikler öncelikle sodyum tutulumu, hipervolemi ve ödemi olan hastalar için endikedir ve KBH'li çocuklarda hipertansiyon tedavisinde birinci basamak ilaçlar değildir. Tiyazid diüretiklerinin GFR'de etkisiz hale geldiği unutulmamalıdır.

Böbreğin jukstaglomerüler aparatının (JGA) özel hücrelerinde oluşur. Renin sekresyonu, dolaşımdaki kan hacminde bir azalma, kan basıncında bir azalma, b2-agonistler, prostaglandinler E2, I2 ve potasyum iyonları ile uyarılır. Kandaki renin aktivitesindeki artış, anjiyotensinojenden ayrılan 10 amino asitlik bir peptid olan anjiyotensin I'in oluşumuna neden olur. Anjiyotensin I, akciğerlerde ve kan plazmasında anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisi altında anjiyotensin'e dönüşür II.

Adrenal korteksin zona glomerulosa bölgesinde aldosteron hormonunun sentezine neden olur. Aldosteron kana girer, böbreğe taşınır ve böbrek medullasının distal tübülleri üzerindeki reseptörleri aracılığıyla etki eder. Aldosteronun genel biyolojik etkisi NaCl ve suyun tutulmasıdır. Sonuç olarak dolaşım sisteminde dolaşan sıvı hacmi, böbrek kan akışındaki artış da dahil olmak üzere yeniden sağlanır. Bu, negatif geri besleme döngüsünü tamamlar ve renin sentezi durur. Ayrıca aldosteron idrarda Mg2+, K+, H+ kaybına neden olur.Normalde bu sistem kan basıncını korur (Şekil 25).

Pirinç. 25. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi

Aşırı aldosteron - aldosteronizm , birincil veya ikincil olabilir. Primer aldosteronizm, adrenal bezlerin zona glomerulosa hipertrofisi, endokrin patolojisi veya tümörden (aldosteronoma) kaynaklanabilir. İkincil aldosteronizm, karaciğer hastalıklarında (aldosteron nötralize edilmez ve atılmaz) veya kardiyovasküler sistem hastalıklarında gözlenir ve bunun sonucunda böbreğe kan akışı bozulur.

Sonuç aynıdır - hipertansiyon ve kronik süreçte aldosteron, kan damarlarının ve miyokardın proliferasyonuna, hipertrofisine ve fibrozuna (yeniden yapılanma) neden olur ve bu da kronik kalp yetmezliğine yol açar. Aşırı aldosteron ile ilişkili ise aldosteron reseptör blokerleri reçete edilir. Örneğin spironolakton ve eplerenon potasyum tutucu diüretiklerdir; sodyum ve su atılımını desteklerler.

Hipoaldosteronizm, bazı hastalıklarda ortaya çıkan aldosteron eksikliğidir. Primer hipoaldosteronizmin nedenleri tüberküloz, adrenal bezlerin otoimmün inflamasyonu, tümör metastazları ve steroidlerin aniden kesilmesi olabilir. Kural olarak, bu tüm adrenal korteksin yetersizliğidir. Akut başarısızlığa zona glomerüler nekroz, kanama veya akut enfeksiyon neden olabilir. Çocuklarda birçok bulaşıcı hastalıkta (grip, menenjit) fulminan form görülebilmekte, çocuk bir gün içinde ölebilmektedir.

Zona glomerulosa'nın yetersizliği ile sodyum ve suyun yeniden emilimi azalır ve dolaşımdaki plazma hacmi azalır; K+, H+'ın yeniden emilimi artar. Bunun sonucunda kan basıncı keskin bir şekilde düşer, elektrolit dengesi ve asit-baz dengesi bozulur, bu da hayati tehlike oluşturan bir durumdur. Tedavi: intravenöz salin solüsyonları ve aldosteron agonistleri (fludrokortizon).

RAAS'taki anahtar bağlantı anjiyotensin II'dir ve bu:

Zona glomerulosa'ya etki eder ve aldosteron salgısını arttırır;

Böbreğe etki eder ve Na +, Cl - ve suyun tutulmasına neden olur;

Sempatik nöronlar üzerinde etki gösterir ve güçlü bir vazokonstriktör olan norepinefrinin salınmasına neden olur;

Vazokonstriksiyona neden olur - kan damarlarını daraltır (norepinefrinden onlarca kat daha aktif);

Tuz iştahını ve susuzluğunu uyarır.

Böylece bu sistem kan basıncını düştüğünde normale getirir. Aşırı anjiyotensin II, tıpkı aşırı CA ve tromboksanlar gibi kalbi etkileyerek miyokardiyal hipertrofiye ve fibroza neden olur, hipertansiyona ve kronik kalp yetmezliğine katkıda bulunur.

Kan basıncı yükseldiğinde esas olarak üç hormon çalışmaya başlar: NUP (natriüretik peptitler), dopamin ve adrenomedullin. Etkileri aldosteron ve AT II'ninkinin tersidir. NUP'ler Na+, Cl-, H2O atılımına, vazodilatasyona neden olur, damar geçirgenliğini artırır ve renin oluşumunu azaltır.

Adrenomedullin NUP ile aynı şekilde hareket eder: Na +, Cl -, H 2 O'nun atılımı, vazodilatasyondur. Dopamin böbreklerin proksimal tübüllerinde sentezlenir ve parakrin hormonu olarak görev yapar. Etkileri: Na + ve H20'nun atılımı. Dopamin, aldosteron sentezini, anjiyotensin II ve aldosteronun etkisini azaltır, vazodilatasyona ve böbrek kan akışında artışa neden olur. Bu etkiler birlikte kan basıncında düşüşe yol açar.

Kan basıncı seviyesi birçok faktöre bağlıdır: kalbin çalışması, periferik damarların tonu ve elastikiyetinin yanı sıra elektrolit bileşiminin hacmi ve dolaşımdaki kanın viskozitesi. Bütün bunlar sinir ve humoral sistem tarafından kontrol edilir. Hipertansiyonun kronikleşme ve stabilizasyon sürecinde hormonların geç (nükleer) etkileri ile ilişkilidir. Bu durumda damarlarda yeniden şekillenme, hipertrofi ve proliferasyon, vasküler ve miyokardiyal fibrozis meydana gelir.

Günümüzde etkili antihipertansif ilaçlar vazopeptidaz inhibitörleri, ACE ve nötr endopeptidazdır. Nötr endopeptidaz, bradikinin, NUP ve adrenomedullinin yok edilmesinde rol oynar. Her üç peptid de vazodilatörlerdir ve kan basıncını düşürür. Örneğin ACE inhibitörleri (perindo-, enalopril), AT II oluşumunu azaltarak ve bradikinin parçalanmasını geciktirerek kan basıncını düşürür.

Hem ACE hem de nötr endopeptidaz inhibitörleri olan nötr endopeptidaz inhibitörleri (omapatrilat) keşfedilmiştir. Sadece AT II oluşumunu azaltmakla kalmaz, aynı zamanda kan basıncını düşüren hormonların (adrenomedullin, NUP, bradikinin) parçalanmasını da önlerler. ACE inhibitörleri RAAS'ı tamamen kapatmaz. Anjiyotensin II reseptör blokerleri (losartan, eprosartan) ile bu sistemin daha komple kapatılması sağlanabilir.

ACE inhibitörlerinin farmakodinamik etkisi, kanda ve dokularda anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren, ATII'nin baskılayıcı ve diğer nörohumoral etkilerinin ortadan kaldırılmasına yol açan ve ayrıca bradikinin'in inaktivasyonunu önleyen ACE'nin bloke edilmesiyle ilişkilidir. damar genişletici etki.

ACE inhibitörlerinin çoğu, etkisi aktif metabolitler tarafından gerçekleştirilen ön ilaçlardır (kaptopril, lisinopril hariç). ACE inhibitörleri, ACE'ye olan afiniteleri, doku RAAS'ı üzerindeki etkileri, lipofilisitesi ve eliminasyon yolları bakımından farklılık gösterir.

Ana farmakodinamik etki, diğer vazodilatörlerin aksine, SAS aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak kalp atış hızında bir artışa eşlik etmeyen periferik arteriyel ve venöz vazodilatasyon ile ilişkili hemodinamiktir. ACE inhibitörlerinin renal etkileri, glomerüler arteriyollerin dilatasyonu, artmış natriürez ve azalan aldosteron sekresyonunun bir sonucu olarak potasyum tutulumu ile ilişkilidir.

ACE inhibitörlerinin hemodinamik etkileri hipotansif etkilerinin temelini oluşturur; konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda - kalp dilatasyonunu azaltmada ve kalp debisini arttırmada.

ACE inhibitörlerinin organo-koruyucu (kardiyo-, vazo- ve nefroprotektif) etkileri vardır; karbonhidrat metabolizması (insülin direncini azaltır) ve lipit metabolizması (HDL düzeylerini artırır) üzerinde faydalı bir etkiye sahiptir.

ACE inhibitörleri arteriyel hipertansiyon, sol ventriküler disfonksiyon ve kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılır ve akut miyokard enfarktüsü, diyabet, nefropatiler ve proteinüri için kullanılır.

Sınıfa özgü advers olaylar arasında öksürük, ilk doz hipotansiyonu ve anjiyoödem, azotemi yer alır.

Anahtar Kelimeler: anjiyotensin II, ACE inhibitörleri, hipotansif etki, organoprotektif etki, kardiyoprotektif etki, nefroprotektif etki, farmakodinamik, farmakokinetik, yan etkiler, ilaç etkileşimleri.

RENİN-ANJİOTENSİNAL DOSTERON SİSTEMİNİN YAPISI VE İŞLEVLERİ

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) kardiyovasküler sistem üzerinde önemli humoral etkileri vardır ve kan basıncının düzenlenmesinde rol oynar. RAAS'ın merkezi bağlantısı, esas olarak arterler üzerinde güçlü bir doğrudan vazokonstriktör etkiye ve merkezi sinir sistemi üzerinde dolaylı bir etkiye sahip olan, adrenal bezlerden katekolaminleri serbest bırakan ve periferik kanda bir artışa neden olan anjiyotensin II'dir (AT11) (Şema 1). Aldosteron salgılanmasını uyaran ve sıvı tutulmasına ve kan hacminde artışa yol açan damar direnci, sempatik uçlardan katekolaminlerin (norepinefrin) ve diğer nörohormonların salınmasını uyarır. AT11'in kan basıncı düzeyleri üzerindeki etkisi, damar tonusu üzerindeki etkisinin yanı sıra kalp ve kan damarlarının yapısal yeniden yapılanması ve yeniden şekillenmesi yoluyla da kaynaklanmaktadır (Tablo 6.1). ATII özellikle kardiyomiyositler ve vasküler düz kas hücreleri için bir büyüme faktörüdür (veya büyüme modülatörüdür).

Şema 1. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin yapısı

Diğer anjiyotensin formlarının işlevleri. Anjiyotensin I'in RAAS sisteminde çok az önemi vardır, çünkü hızla ATP'ye dönüştürülür, ayrıca aktivitesi ATP aktivitesinden 100 kat daha azdır. Anjiyotensin III, ATP'ye benzer şekilde etki eder ancak baskılayıcı aktivitesi ATP'den 4 kat daha zayıftır. Anjiyotensin 1-7, anjiyotensin I'in dönüşümü sonucu oluşur. İşlevleri açısından ATP'den önemli ölçüde farklıdır: baskı etkisi yaratmaz, aksine kan basıncında azalmaya neden olur. ADH salgılanmasına, prostaglandin sentezinin uyarılmasına ve natriüreze.

RAAS'ın böbrek fonksiyonu üzerinde düzenleyici bir etkisi vardır. ATP, afferent arteriyolün güçlü bir spazmına ve glomerulusun kılcal damarlarındaki basınçta bir azalmaya, nefronda filtrasyonda bir azalmaya neden olur. Filtrasyonun azalması sonucu proksimal nefronda sodyum geri emilimi azalır, bu da distal tübüllerde sodyum konsantrasyonunun artmasına ve nefronda Na'ya duyarlı makula densa reseptörlerinin aktivasyonuna yol açar. Kürk tarafından

Düşük geri bildirime, renin salınımının inhibisyonu ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış eşlik eder.

RAAS'ın işleyişi aldosteronla ve bir geri bildirim mekanizmasıyla ilişkilidir. Aldosteron, hücre dışı sıvı hacminin ve potasyum homeostazisinin en önemli düzenleyicisidir. Aldosteronun renin ve ATP salgılanması üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur, ancak vücutta sodyum tutulması yoluyla dolaylı bir etkisi olabilir. ATP ve elektrolitler aldosteron salgısının düzenlenmesine katılır ve ATP uyarır ve sodyum ve potasyum oluşumunu azaltır.

Elektrolit homeostazisi RAAS'ın aktivitesiyle yakından ilişkilidir. Sodyum ve potasyum sadece renin aktivitesini etkilemez, aynı zamanda dokuların ATP'ye duyarlılığını da değiştirir. Aynı zamanda faaliyet düzenlemesinde

renin, sodyum önemli bir rol oynar ve aldosteron salgısının düzenlenmesinde potasyum ve sodyum aynı etkiye sahiptir.

RAAS'ın fizyolojik aktivasyonu, sodyum ve sıvı kaybı, kan basıncında önemli bir azalma, böbreklerdeki filtrasyon basıncında bir düşüş, sempatik sinir sisteminin aktivitesinde artış ve ayrıca birçok humoral ajanın etkisi altında gözlenir ( vazopressin, atriyal natriüretik hormon, antidiüretik hormon).

Bir dizi kardiyovasküler hastalık, özellikle hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği ve akut miyokard enfarktüsünde RAAS'ın patolojik uyarılmasına katkıda bulunabilir.

Artık RAS'ın sadece plazmada (endokrin fonksiyon) değil aynı zamanda birçok dokuda (beyin, damar duvarı, kalp, böbrekler, adrenal bezler, akciğerler) fonksiyon gösterdiği bilinmektedir. Bu doku sistemleri hücresel düzeyde (parakrin düzenleme) plazma sisteminden bağımsız olarak çalışabilmektedir. Bu nedenle, ATII'nin sistemik dolaşımda serbestçe dolaşan fraksiyonunun neden olduğu kısa vadeli etkileri ile doku RAS yoluyla düzenlenen ve organ hasarının yapısal ve adaptif mekanizmalarını etkileyen gecikmiş etkileri arasında bir ayrım yapılır (Tablo 6.2).

Tablo 6.2

RAAS'ın farklı fraksiyonları ve etkileri

RAAS'ın anahtar enzimi, ATI'nin ATII'ye dönüşümünü sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimdir (ACE). ACE'nin ana miktarı sistemik dolaşımda mevcut olup, dolaşımdaki ATII'nin oluşumunu ve kısa vadeli jeodinamik etkileri sağlar. AT'nin dokularda ATII'ye dönüşümü sadece ACE yardımıyla değil diğer enzimlerle de gerçekleştirilebilir.

tami (kimazlar, endoperoksitler, katepsin G, vb.); doku RAS'ın işleyişinde ve hedef organların fonksiyon ve yapısının modellenmesinin uzun vadeli etkilerinin geliştirilmesinde öncü rol oynadıklarına inanıyorlar.

ACE, bradikininin parçalanmasında rol oynayan kininaz II enzimiyle aynıdır (Şema 1). Bradikinin, mikro dolaşımın ve iyon taşınmasının düzenlenmesinde rol oynayan güçlü bir vazodilatördür. Bradykinin'in ömrü çok kısadır ve kan dolaşımında (dokularda) düşük konsantrasyonlarda bulunur; bu nedenle etkilerini lokal bir hormon (parakrin) olarak gösterecektir. Bradikinin, endotel gevşetici faktörün (nitrik oksit veya NO) oluşumunda rol oynayan NO sentetazın kofaktörü olan hücre içi Ca2+ artışını destekler. Damar kaslarının kasılmasını ve trombosit agregasyonunu bloke eden endotel gevşetici faktör aynı zamanda vasküler düz kasların mitoz ve proliferasyonunu da inhibe ederek antiaterojenik etki sağlar. Bradikinin ayrıca vasküler endotelde PGE sentezini de uyarır. 2 ve PGI 2 (prostasiklin) - güçlü vazodilatörler ve trombosit antitrombosit ajanları.

Bu nedenle bradikinin ve kinin sisteminin tamamı RAAS'a karşı etkilidir. ACE'nin bloke edilmesi, kalp dokularında ve damar duvarında antiproliferatif, anti-iskemik, antiaterojenik ve antiplatelet etkiler sağlayan kinin seviyesini potansiyel olarak artırır. Kininler, glomerüler filtrasyon hızını önemli ölçüde değiştirmeden kan akışını, diürezi ve natriürezi artırmaya yardımcı olur. PGE 2 ve PGI 2 ayrıca idrar söktürücü ve natriüretik etkileri vardır ve böbrek kan akışını arttırır.

RAAS'ın anahtar enzimi anjiyotensin dönüştürücü enzimdir (ACE), ATI'nin ATII'ye dönüşümünü sağlar ve ayrıca bradikininin parçalanmasında rol oynar.

ACE İNHİBİTÖRLERİNİN ETKİ MEKANİZMASI VE FARMAKOLOJİSİ

ACE inhibitörlerinin farmakodinamik etkileri, ACE'nin bloke edilmesi ve kan ve dokularda ATS oluşumunun azaltılması ile ilişkilidir.

baskılayıcı ve diğer nörohumoral etkilerini ortadan kaldırır. Aynı zamanda geri bildirim mekanizmasına göre plazma renin ve ATI düzeyi artabileceği gibi aldosteron düzeyi de geçici olarak azalabilir. ACE inhibitörleri, vazodilatör etkilerini tamamlayan ve artıran bradikinin yıkımını önler.

Bu gruptaki ilaçları birbirinden ayıran birçok farklı ACE inhibitörü ve birkaç önemli özellik vardır (Tablo 6.3):

1) kimyasal yapı (Sff grubunun, karboksil grubunun, fosfor içeren varlığı);

2) tıbbi aktivite (arkadaş veya ön ilaç);

3) doku RAAS'ı üzerindeki etki;

4) farmakokinetik özellikler (lipofillik).

Tablo 6.3

ACE inhibitörlerinin özellikleri

ACE inhibitörlerinin doku dağılımının doğası (doku spesifikliği), farklı dokulara penetrasyonu belirleyen lipofiliklik derecesine ve doku ACE inhibitörlerine bağlanma gücüne bağlıdır. ACE inhibitörlerinin göreceli gücü (afinitesi) incelenmiştir laboratuvar ortamında. Farklı ACE inhibitörlerinin karşılaştırmalı potansiyeline ilişkin veriler aşağıda sunulmaktadır:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Kaptopril.

ACE'ye bağlanma gücü, ACE inhibitörlerinin yalnızca etki gücünü değil, aynı zamanda etki sürelerini de belirler.

ACE inhibitörlerinin farmakodinamik etkileri sınıfa özgüdür ve ACE'nin bloke edilmesi ve kan ve dokularda ATP oluşumunun azaltılması, bunun yanı sıra baskılayıcı ve diğer nörohumoral etkilerin ortadan kaldırılması ve ayrıca bradikinin oluşumunu teşvik eden bradikinin yıkımının önlenmesi ile ilişkilidir. Damar genişletici faktörler (PG, NO), damar genişletici Etkiyi tamamlar.

ACE İNHİBİTÖRLERİNİN FARMAKODİNAMİĞİ

ACE inhibitörlerinin ana farmakodinamik etkisi, periferik arteriyel ve venöz vazodilatasyonla ilişkili hemodinamiktir ve kardiyovasküler sistemin nörohumoral düzenlemesindeki karmaşık değişikliklerin (RAAS ve SAS aktivitesinin baskılanması) bir sonucu olarak gelişir. Etki mekanizmasına göre, doğrudan damar duvarına etki eden doğrudan vazodilatörlerden ve kalsiyum antagonistlerinden ve reseptör vazodilatörlerinden (α- ve β-blokerler) temel olarak farklıdırlar. Periferik vasküler direnci azaltırlar, kalp debisini arttırırlar ve ATP'nin SAS üzerindeki uyarıcı etkisinin ortadan kaldırılması nedeniyle kalp atış hızını etkilemezler. ACE inhibitörlerinin hemodinamik etkisi, kandaki renin aktivitesinden bağımsız olarak gözlenir. ACE inhibitörlerinin damar genişletici etkisi, beyin, kalp ve böbreklerdeki organ ve dokulardaki bölgesel kan akışındaki iyileşmeyle kendini gösterir. Böbrek dokusunda, ACE inhibitörlerinin efferent (efferent) glomerüler arteriyoller üzerinde genişletici etkisi vardır ve intraglomerüler hipertansiyonu azaltır. Ayrıca aldosteron salgısının azalması sonucu natriürez ve potasyum tutulumuna neden olurlar.

ACE İNHİBİTÖRLERİNİN HEMODİNAMİK ETKİLERİ HİPOTANSİF ETKİLERİNİN TEMELİNİ OLUŞTURUR

Hipotansif etki sadece ATP oluşumundaki bir azalmaya değil, aynı zamanda vazodilatör prostalandinler ve endotelyal gevşetici faktörün (NO) oluşumu yoluyla vasküler düz kasın endotel bağımlı gevşemesini güçlendiren bradikinin bozunmasının önlenmesine de bağlıdır. .

Çoğu ACE inhibitörü için, hipotansif etki 1-2 saat sonra başlar, maksimum etki ortalama 2-6 saat sonra gelişir, etki süresi 24 saate ulaşır (en kısa etkili olanlar hariç - kaptopril ve enalapril, eylem 6-12 saat süren) (Tablo 6.4). İnhibitörlerin hemodinamik etkisinin başlama hızı, "ilk dozun" tolere edilebilirliğini ve hipotansiyonun şiddetini doğrudan etkiler.

Tablo 6.4

ACE inhibitörlerinin hipotansif etki süresi

ACE inhibitörlerinin hipotansif etkisinin zaman içindeki dağılımı her zaman tam olarak farmakokinetiğe bağlı değildir ve tüm ilaçlar, hatta uzun etkili olanlar bile yüksek bir T/p indeksi ile karakterize edilmez (Tablo 6.5).

Tablo 6.5

ACE inhibitörlerinin T/p oranı

ACE inhibitörleri, norepinefrin salınımını ve damar duvarının, akut miyokard enfarktüsü sırasında koroner kalp hastalığı olan hastalarda ve reperfüzyon aritmi tehdidi sırasında kullanılan vazokonstriktör sempatik aktivasyona karşı reaktivitesini azaltır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda periferik sistemik dirençte (ardyük), pulmoner vasküler dirençte ve kılcal basınçta (önyük) azalma, kalp odacıklarının dilatasyonunun azalmasına, diyastolik doluşun iyileşmesine, kalp debisinin artmasına ve egzersiz toleransının artmasına neden olur. Ayrıca ACE inhibitörlerinin nörohumoral etkileri kalp ve damardaki yeniden yapılanmayı yavaşlatır.

ATII'nin nörohumoral etkilerini bloke ederek, ACE inhibitörleri belirgin bir organo-koruyucu etkiye sahiptir: kardiyoprotektif, vazoprotektif ve nefroprotektif; karbonhidrat ve lipit metabolizmasını iyileştirerek bir dizi faydalı metabolik etkiye neden olurlar. ACE inhibitörlerinin potansiyel etkileri tabloda sunulmaktadır. 6.6.

ACE inhibitörleri, SVH'nin gerilemesine neden olan, miyokardın yeniden şekillenmesini, iskemik ve reperfüzyon hasarını önleyen kardiyoprotektif bir etki sergiler. Kardiyo koruyucu etki tüm ACE inhibitörleri için sınıfa özgüdür ve bir yandan AT11'in miyokard üzerindeki trofik etkisinin ortadan kaldırılmasına, diğer yandan AT11 önemli bir inhibitör olduğundan sempatik aktivitenin modülasyonuna bağlıdır. serbest bırakma düzenleyicisi

Tablo 6.6

ACE inhibitörlerinin farmakodinamik etkileri

katekolaminler ve ATP'nin inhibisyonu, kalp ve kan damarları üzerindeki sempatik etkinin azalmasına yol açar. ACE inhibitörlerinin kardiyoprotektif etkilerinin uygulanmasında kininlerin önemli bir yeri vardır. Anti-iskemik etkileri, kılcal damarların genişlemesi ve artması nedeniyle bradikinin ve prostaglandinler

Miyokarda oksijen verilmesi, mikro dolaşımın artmasına, metabolizmanın restorasyonuna ve miyokardın pompalama fonksiyonunun, LVH'nin gerilemesinin arka planına karşı ve enfarktüs sonrası dönemde katkıda bulunur.

ACE inhibitörlerinin SVH'yi azaltmadaki diğer antihipertansif ilaç sınıflarına göre baskın rolü kanıtlanmıştır ve hipotansif etkinin şiddeti ile SlVH'nin gerilemesi arasında hiçbir bağlantı yoktur (yokluğunda bile SlVH ve miyokard fibrozisinin gelişimini önleyebilirler) kan basıncında azalma).

ACE inhibitörleri, bir yandan ATII'nin vasküler AT1 reseptörleri üzerindeki etkilerini iptal ederek, diğer yandan bradikinin sistemini aktive ederek, endotel fonksiyonunu iyileştirerek ve vasküler düz kas üzerinde antiproliferatif bir etkiye sahip olarak vazoprotektif bir etki sergiler.

ACE inhibitörleri, mekanizması vasküler düz kas hücreleri ve monositler üzerinde antiproliferatif ve antimigrasyon etkileri olan, kollajen matrisinin oluşumunda azalma, antioksidan ve antiinflamatuar etkiler olan antiaterojenik bir etkiye sahiptir. Antiaterojenik etki, endojen fibrinolizin ve antiplatelet etkinin (trombosit agregasyonunun inhibisyonu) ACE inhibitörleri tarafından güçlendirilmesiyle tamamlanır; plazma aterojenitesinde azalma (LDL ve trigliseritlerde azalma ve HDL'de artış); aterosklerotik plak rüptürünü ve aterotrombozu önlerler. Ramipril ve kinapril için klinik çalışmalarda antiaterojenik özellikler gösterilmiştir.

ACE inhibitörleri böbrek yetmezliğinin ilerlemesini önleyen ve proteinüriyi azaltan önemli bir nefroprotektif etkiye sahiptir. Nefroprotektif etki sınıfa özgüdür ve tüm ilaçların özelliğidir. Renal glomerulusun baskın olarak efferent arteriollerinin dilatasyonuna intraglomerüler filtrasyon basıncında, filtrasyon fraksiyonunda ve hiperfiltrasyonda bir azalma eşlik eder, bu da diyabetik ve hipertansif nefropatili hastalarda proteinüride (esas olarak düşük moleküler ağırlıklı proteinler) bir azalmaya neden olur. Böbrek damarlarının ACE inhibitörlerinin damar genişletici etkisine karşı yüksek hassasiyeti nedeniyle böbrek etkileri, periferik damar direncindeki azalmadan daha erken ortaya çıkar ve hipotansif etki yalnızca kısmen aracılık eder. ACE inhibitörlerinin antiproteinürik etkisinin mekanizması, glomerüler bazal membran üzerindeki antiinflamatuar etki ve antiproliferatif etkidir.

orta ve yüksek moleküler ağırlıklı proteinlere geçirgenliğini azaltan glomerulusun mezenjiyal hücreleri üzerinde. Ek olarak, ACE inhibitörleri, mezangial hücrelerin büyümesini, kollajen ve renal tübüler epidermal büyüme faktörünün üretimini uyararak nefroskleroz gelişimini hızlandıran ATII'nin trofik etkilerini ortadan kaldırır.

ACE inhibitörlerinin lipofilisitesinin doku RAS üzerindeki etkisini ve muhtemelen organo koruyucu etkilerini belirlediği tespit edilmiştir (Tablo 6.8).

ACE inhibitörlerinin karşılaştırmalı farmakokinetiği tabloda sunulmaktadır. 6.9.

Çoğu ACE inhibitörünün (kaptopril ve lisinopril hariç) ayırt edici bir farmakokinetik özelliği

Tablo 6.8

Ana ACE inhibitörlerinin aktif formlarının lipofilik indeksi

Not. Negatif bir değer hidrofiliteyi gösterir.

Presistemik de dahil olmak üzere karaciğerde belirgin metabolizma, aktif metabolitlerin oluşumuna yol açar ve buna önemli bireysel değişkenlik eşlik eder. Bu farmakokinetik, ACE inhibitörlerini, oral uygulamadan sonra farmakolojik etkisi karaciğerde aktif metabolitlerin oluşumundan kaynaklanan "ön ilaçlara" benzer hale getirir. Enalapril'in parenteral formu, hipertansif krizleri hafifletmek için kullanılan enalaprilatın sentetik bir analoğu olan Rusya'da kayıtlıdır.

ACE inhibitörlerinin maksimum konsantrasyonuna 1-2 saat sonra kan plazmasında ulaşılır ve hipotansiyon gelişme hızını etkiler. ACE inhibitörleri plazma proteinlerine yüksek oranda (%70-90) bağlanır. Yarı ömür değişkendir: 3 saatten 24 saate kadar veya daha fazla, ancak farmakokinetiğin hemodinamik etkinin süresi üzerinde daha az etkisi vardır. Yaralanmanın üç aşaması vardır

dağıtım aşamasını yansıtan hızlı düşüş (T 1/2 a); doku ACE'si ile ilgisi olmayan kısmın eliminasyonunu yansıtan eliminasyonun başlangıç ​​aşaması (T 1/2 b); aktif metabolitlerin ayrışmış fraksiyonunun ACE kompleksinden elimine edilmesini yansıtan, 50 saate (ramipril için) ulaşabilen ve doz aralığını belirleyen uzun bir terminal eliminasyon fazı.

İlaçlar ayrıca glukuronidleri (lisinopril ve silazapril hariç) oluşturmak üzere metabolize edilir. ACE inhibitörlerini ortadan kaldırmaya yönelik yollar büyük klinik öneme sahiptir:

ağırlıklı olarak böbrek (% 60'tan fazla) - lisinopril, silazapril, enalapril, kinapril, perindopril; safra yolu (spirapril, trandolapril) veya karışık. Biliyer atılım, özellikle kronik böbrek yetmezliği varlığında renal eliminasyona önemli bir alternatiftir.

BELİRTEÇLER

Arteriyel hipertansiyon(Tablo 6.9). ACE inhibitörleri, plazma renin aktivitesinden bağımsız olarak hemen hemen tüm hipertansiyon türlerinde hipotansif etkiye sahiptir. Barorefleks ve diğer kardiyovasküler refleksler değişmez ve ortostatik hipotansiyon olmaz. Bu ilaç sınıfı, hipertansiyon tedavisinde birinci basamak ilaçlar olarak sınıflandırılır. Monoterapi hipertansiyonlu hastaların %50'sinde etkilidir. Hipotansif etkilerine ek olarak, hipertansiyonu olan hastalarda ACE inhibitörleri kardiyovasküler komplikasyon riskini azaltır (muhtemelen diğer antihipertansif ilaçlardan daha fazla). ACE inhibitörleri, kardiyovasküler riskte önemli bir azalma nedeniyle hipertansiyon ve diyabet kombinasyonu için tercih edilen ilaçlardır.

Sol ventriküler sistolik fonksiyon bozukluğu ve kronik kalp yetmezliği. ACE inhibitörleri, kalp yetmezliği semptomlarının varlığına bakılmaksızın, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan tüm hastalara reçete edilmelidir. ACE inhibitörleri KKY gelişimini önler ve yavaşlatır, AMI ve ani ölüm riskini azaltır ve hastaneye kaldırılma ihtiyacını azaltır. ACE inhibitörleri sol ventriküler dilatasyonu azaltır ve miyokardın yeniden şekillenmesini önler, kardiyosklerozu azaltır. ACE inhibitörlerinin etkinliği, sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun ciddiyeti arttıkça artar.

Akut miyokard infarktüsü. Akut miyokard enfarktüsünün erken evrelerinde ACE inhibitörlerinin kullanılması hastaların mortalitesini azaltır. ACE inhibitörleri özellikle hipertansiyon, diyabet ve yüksek riskli hastaların geçmişine karşı etkilidir.

Diabetes Mellitus ve diyabetik nefropati. Tüm ACE inhibitörleri, tip I ve II diyabette, kan basıncı seviyelerinden bağımsız olarak böbrek hasarının ilerlemesini yavaşlatır. ACE inhibitörleri diğer nefropatilerde kronik böbrek yetmezliğinin ilerlemesini yavaşlatır. ACE inhibitörlerinin uzun süreli kullanımına diyabet ve kardiyovasküler komplikasyonların görülme sıklığında azalma eşlik eder

Tablo 6.9

ACE inhibitörlerinin kullanımı için endikasyonlar

komplikasyonlar. ACE inhibitörlerinin kullanımına, diğer antihipertansif ilaçlara (diüretikler, beta blokerler, kalsiyum antagonistleri) göre daha düşük yeni diyabet vakası vakaları eşlik eder.

KONTRENDİKASYONLAR

ACE inhibitörleri, iki taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte stenozu olan hastalarda ve ayrıca böbrek transplantasyonundan sonra (böbrek yetmezliği gelişme riski) kontrendikedir; şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda; hiperkalemi; şiddetli aort darlığı ile (hemodinamik bozukluklarla); Herhangi bir ACE inhibitörünün kullanımından sonra da dahil olmak üzere anjiyoödem ile.

ACE inhibitörleri gebelik sırasında kontrendikedir. Hamilelik sırasında ACE inhibitörlerinin kullanımı embriyotoksik etkilere yol açar: ilk trimesterde kalp, kan damarları, böbrekler ve beyinde malformasyonlar tanımlanır; II ve III trimesterde - fetal hipotansiyona, kafatası kemiklerinin hipoplazisine, böbrek yetmezliğine, anüriye ve hatta fetal ölüme yol açar, bu nedenle ACE inhibitörleri hamilelik oluştuktan hemen sonra kesilmelidir.

Otoimmün hastalıklar, kollajenozlar, özellikle sistemik lupus eritematozus veya skleroderma durumunda dikkatli olunmalıdır.

(nötropeni veya agranülositoz gelişme riskini artırır); kemik iliği depresyonu.

Dozaj prensipleri. ACE inhibitörlerinin dozlanması, belirgin bir hemodinamik (hipotansif) etki riski ile ilişkili kendi özelliklerine sahiptir ve ilacın başlangıçta düşük bir dozunun kullanılması ve ardından ortalama 2 haftalık aralıklarla arttırılmasının ardından bir doz titrasyonu yönteminin kullanılmasını içerir. terapötik (hedef) doza ulaşılır. Hem hipertansiyon, KKY hem de nefropati tedavisinde hedef doza ulaşmak önemlidir, çünkü ACE inhibitörlerinin maksimum organoprotektif etkisi bu dozlarda gözlenir.

Tablo 6.10

ACE inhibitörlerinin dozajı

ACE İNHİBİTÖRLERİNİN YAN ETKİLERİ

ACE inhibitörleri, ACE enziminin seçici olmayan bloke edilmesiyle ilişkili ortak etki mekanizması nedeniyle aynı sınıfa özgü yan etkilere (AE) sahiptir. K sınıfına özgü

ACE inhibitörlerinin bazı yan etkileri şunlardır: 1) en yaygın olanları hipotansiyon, öksürük, döküntü, hiperkalemidir; 2) daha az sıklıkta - anjiyoödem, hematopoez bozuklukları, tat ve bozulmuş böbrek fonksiyonu (özellikle, iki taraflı renal arter stenozu ve diüretik alan konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda).

"İlk doz" hipotansiyonu ve buna bağlı baş dönmesi, tüm ACE inhibitörlerinin karakteristiğidir; hemodinamik etkinin bir tezahürüdür (kalp yetmezliğinde% 2'ye kadar sıklık -% 10'a kadar). Özellikle yaşlı hastalarda, plazma renin aktivitesi yüksek olan hastalarda, kronik kalp yetmezliği olan, hiponatremisi olan ve diüretiklerin eş zamanlı kullanımı olan hastalarda ilk dozun alınmasından sonra yaygındır. “İlk doz” hipotansiyonunun ciddiyetini azaltmak için ilaç dozlarının yavaş titrasyonu önerilir.

Öksürük - ACE inhibitörlerinin sınıfa özgü AE'si; görülme sıklığı %5 ila %20 arasında değişmektedir, çoğu zaman ilaçların dozuna bağlı değildir ve çoğunlukla kadınlarda görülür. Öksürüğün gelişim mekanizması, ACE'nin bloke edilmesi nedeniyle kinin-kallikrein sisteminin aktivasyonu ile ilişkilidir. Bu durumda, bradikinin bronş duvarında lokal olarak birikebilir ve bronkomotoru etkileyen ve öksürüğü tetikleyen diğer pro-inflamatuar peptidleri (örneğin, P maddesi, nöropeptid Y) ve ayrıca histamini aktive edebilir. ACE inhibitörlerinin bırakılması öksürüğü tamamen durdurur.

Hiperkalemi (5,5 mmol/l'nin üzerinde), ATP oluşumunun engellenmesiyle ortaya çıkan aldosteron salgısındaki azalmanın bir sonucudur ve kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, potasyum tutucu diüretikler ve potasyum takviyelerinin birlikte alınması sırasında gözlenebilmektedir.

Deri döküntüsü ve anjiyoödem (Quincke ödemi) artan bradikinin düzeyleriyle ilişkilidir.

ACE inhibitörleriyle tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunda bozulma (kreatinin artışı ve kan plazmasındaki artık nitrojen) gözlemlenebilir ve geçicidir. KKY ve renal arter stenozu olan hastalarda, yüksek plazma renin aktivitesi ve efferent arteriol spazmının eşlik ettiği plazma kreatinin düzeyinde anlamlı bir artış gözlemlenebilir; bu durumlarda ilacın kesilmesi gerekir.

Nökopeni, trombositopeni ve agranülositoz çok nadir (%0,5'ten az) ortaya çıkar.

Tablo 6.11

ACE inhibitörlerinin ilaç etkileşimleri

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

ACE inhibitörlerinin farmakokinetik etkileşimleri yoktur; onlarla olan tüm ilaç etkileşimleri farmakodinamiktir.

ACE inhibitörleri, steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, diüretikler, potasyum takviyeleri ve antihipertansif ilaçlarla etkileşime girer (Tablo 6.11). ACE inhibitörlerinin diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlarla kombinasyonu hipotansif etkinin artmasına yol açabilirken, diüretikler ACE inhibitörlerinin hipotansif etkisini güçlendirmek için kullanılır. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlarla birlikte kullanıldığında (150 mg/gün'ün altındaki antiplatelet dozlarda aspirin hariç), sıvı tutulması ve PG sentezinin bloke edilmesi nedeniyle ACE inhibitörlerinin hipotansif etkisinin zayıflamasına yol açabilir. damar duvarı. Potasyum tutucu diüretikler ve diğer K+ içeren ajanlar (örn. KCl, potasyum takviyeleri) hiperkalemi riskini artırabilir. Östrojen içeren ilaçlar ACE inhibitörlerinin hipotansif etkisini azaltabilir. Miyelosupresif etkisi olan ilaçların birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Tablo 6.12

ACE inhibitörlerinin farmakokinetiği