Хромосомні хвороби пов'язані із зміною числа хромосом у людини. Хромосомні хвороби Хромосомні хвороби

Загальні питання

Хромосомні хвороби – це велика група вроджених спадкових хвороб із множинними вродженими вадами розвитку. У їх основі лежать хромосомні чи геномні мутації. Ці два різні типи мутацій для стислості об'єднують терміном «хромосомні аномалії».

Нозологічне виділення щонайменше трьох хромосомних хвороб як клінічних синдромів уроджених порушень розвитку зроблено до встановлення їхньої хромосомної природи.

Найбільш часто зустрічається хвороба, трисомія 21, клінічно була описана в 1866 англійським педіатром Л. Дауном і отримала назву «синдром Дауна». Надалі причина синдрому неодноразово піддавалася генетичному аналізу. Висловлювалися припущення про домінантну мутацію, про вроджену інфекцію, про хромосомну природу.

Перший клінічний опис синдрому моносомії по Х-хромосомі як окремої форми хвороби було зроблено російським клініцистом Н.А. Шерешевським у 1925 р., а 1938 р. Г. Тернер також описав цей синдром. На прізвище цих учених моносомію за Х-хромосомою називають синдромом Шерешевського-Тернера. У зарубіжній літературі переважно використовують назву «синдром Тернера», хоча ніхто не заперечує заслуги Н.А. Шерешевського.

Аномалії у системі статевих хромосом у чоловіків (трисомія XXY) як клінічний синдром вперше описав Г. Клайнфелтер у 1942 р.

Перелічені захворювання стали об'єктом перших клінікоцитогенетичних досліджень, проведених у 1959 р. Розшифровка етіології синдромів Дауна, Шерешевського-Тернера та Клайнфелтера відкрила новий розділ у медицині – хромосомні хвороби.

У 60-х роках XX століття завдяки широкому розгортанню цитогенетичних досліджень у клініці повністю склалася клінічна цитогенетика. Було показано роль хромосомних і геномних мутацій в патології людини, розшифровано хромосомну етіологію багатьох синдромів вроджених вад розвитку.

тия, визначено частоту хромосомних хвороб серед новонароджених і при спонтанних абортах.

Поряд із вивченням хромосомних хвороб як уроджених станів почалися інтенсивні цитогенетичні дослідження в онкології, особливо при лейкозах. Роль хромосомних змін у пухлинному зростанні виявилася дуже значною.

У міру вдосконалення цитогенетичних методів, особливо таких, як диференціальне забарвлення та молекулярна цитогенетика, відкривалися нові можливості для виявлення раніше не описаних хромосомних синдромів та встановлення зв'язку між каріотипом та фенотипом при невеликих змінах хромосом.

В результаті інтенсивного вивчення хромосом людини та хромосомних хвороб протягом 35-40 років склалося вчення про хромосомну патологію, яка має велике значення у сучасній медицині. Даний напрямок у медицині включає не тільки хромосомні хвороби, а й патологію внутрішньоутробного періоду (спонтанні аборти, викидні), а також соматичну патологію (лейкози, променева хвороба). Число описаних типів хромосомних аномалій наближається до 1000, їх понад 100 форм мають клінічно окреслену картину і називаються синдромами. Діагностика хромосомних аномалій необхідна у практиці лікарів різних спеціальностей (генетик, акушер-гінеколог, педіатр, невропатолог, ендокринолог та ін.). У всіх сучасних багатопрофільних лікарнях (більше 1000 ліжок) в розвинених країнах є цитогенетичні лабораторії.

Етіологія та класифікація

Етіологічними факторами хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій та деякі геномні мутації. Хоча геномні мутації в тваринному та рослинному світі різноманітні, у людини виявлено лише 3 типи геномних мутацій: тетраплоідія, триплоїдія та анеуплоїдія. З усіх варіантів анеуплоїдій зустрічаються тільки трисомії по аутосомах, полісомії за статевими хромосомами (три-, тетра-і пентасомії), та якщо з моносомій зустрічається тільки моносомія Х.

Що стосується хромосомних мутацій, то у людини виявлені всі типи (делеції, дуплікації, інверсії, транслокації). З

клініко-цитогенетичної точки зору делеціяв одній з гомологічних хромосом означає нестачу ділянки або часткову моносомію по цій ділянці, а дуплікація- Надлишок або часткову трисомію. Сучасні методи молекулярної цитогенетики дозволяють виявляти дрібні делеції лише на рівні гена. Таким чином, стирається грань між генною та хромосомною патологією.

Якщо транслокація реципрокна(взаємна) без втрати ділянок залучених до неї хромосом, вона називається збалансованою.

Як і інверсія, вона дає патологічних ефектів у носія. Однак у результаті складних механізмів кросинговеру та редукції числа хромосом при утворенні гамет у носіїв збалансованих транслокацій та інверсій можуть утворюватися незбалансовані гамети,тобто. гамети з частковою дисомією або з частковою нулісомією або з тією та іншою аномалією з різних ділянок (у нормі кожна гамета моносомна).

Транслокація між двома акроцентричними хромосомами із втратою їхніх коротких плеч призводить до утворення однієї метаїлі субметацентричної хромосоми замість двох акроцентричних. Такі транслокації називаються робертсонівськими. Формально їх носії мають моносомію по коротких плечах двох акроцентричних хромосом. Однак такі носії здорові, тому що втрата коротких плечей двох акроцентричних хромосом компенсується роботою таких же генів в решті 8 акроцентричних хромосом. У носіїв робертсонівських транслокацій може утворюватися 6 типів гамет (рис. 5.1), але нулісомні гамети повинні призводити до моносомії за аутосомами в зиготі, а такі зиготи не розвиваються.

Клінічна картина простих та транслокаційних форм трисомії за акроцентричними хромосомами однакова.

Мал. 5.1.Типи гамет у носіїв робертсонівської транслокації 21/14.

1 - моносомія 14 та 21 (норма); 2 - моносомія 14 та 21 з робертсонівською транслокацією; 3 - дисомія 14 та моносомія 21; 4 - дисомія 21, моносомія 14; 5 - нулісомія 21; 6 – нулісомія 14.

Мал. 5.2.Ізохромосоми Х за довгим і коротким плечем.

У разі кінцевих делецій в обох плечах хромосоми виникає кільцева хромосома.У індивіда, який успадкував кільцеву хромосому від одного з батьків, буде часткова моносомія по двох кінцевих ділянках хромосоми.

Іноді розрив хромосоми проходить через центромір. Кожне плече, роз'єднане після реплікації, має дві сестринські хроматиди, з'єднані частиною центроміри, що залишилася. Сестринські хроматиди одного й того плеча стають плечима однієї хромосоми (рис. 5.2). З наступного мітозу ця хромосома починає реплікуватися і передаватися з клітини в клітину як само-

стійка одиниця поруч із іншим набором хромосом. Такі хромосоми називають ізохромосоми.Вони однакові за набором генів плечі. Яким би не був механізм утворення ізохромосом (він ще повністю не з'ясований), їх наявність викликає хромосомну патологію, тому що це одночасно і часткова моносомія (відсутнє плече), і часткова трисомія (присутнє плече).

Нещодавно у людини виявлено явище однобатьківських дисомій.У таких індивідів число хромосом по всіх парах нормальне, але одна пара представлена ​​хромосомами одного з батьків. В основі цього явища можуть лежати кілька механізмів: нулісомна за певною хромосомою набору гамета зливається з дисомною за цією ж хромосомою іншою гаметою; у спочатку трисомного за якоюсь хромосомою зародка (або навіть у зиготі) втрачається єдина хромосома, що походить від одного з батьків, а дві хромосоми від іншого з батьків зберігаються (редукція трисомії); у моносомної по будь-якій хромосомі зиготи при мітозах в процесі дроблення дана хромосома дублюється і відтворюється в наступних поділах в подвійному від одного з батьків набору (постзиготична дуплікація моносомії).

В основі класифікації хромосомної патології лежать 3 принципи, що дозволяють точно охарактеризувати форму хромосомної патології та її варіанти у обстежуваного.

Перший принцип - характеристика хромосомної чи геномної мутації(триплоїдія, проста трисомія за хромосомою 21, часткова моносомія і т.д.) з урахуванням конкретної хромосоми. Цей принцип можна назвати етіологічним.

Клінічна картина хромосомної патології визначається типом геномної чи хромосомної мутації, з одного боку, та індивідуальною хромосомою – з іншого. Нозологічне підрозділ хромосомної патології ґрунтується, таким чином, на етіологічному та патогенетичному принципі: для кожної форми хромосомної патології встановлюється, яка структура залучена до патологічного процесу (хромосома, сегмент) і в чому полягає генетичне порушення (недолік чи надлишок хромосомного матеріалу). Диференціація хромосомної патології виходячи з клінічної картини немає істотного значення, оскільки різним хромосомним аномаліям властива велика спільність порушень розвитку.

Другий принцип - визначення типу клітин, у яких виникла мутація(У гаметах або зиготі). Гаметичні мутації ведуть до повних форм хромосомних хвороб. У таких індивідів усі клітини несуть успадковану з гаметою хромосомну аномалію.

Якщо хромосомна аномалія виникає у зиготі чи ранніх стадіях дроблення (такі мутації називають соматичними, на відміну гаметичних), то розвивається організм із клітинами різної хромосомної конституції (два і більше). Такі форми хромосомних хвороб називають мозаїчними.

Для виникнення мозаїчних форм, що за клінічною картиною збігаються з повними формами, потрібно не менше 10% клітин з аномальним набором.

Третій принцип – це виявлення покоління, у якому виникла мутація:виникла вона наново у гаметах здорових батьків (спорадичні випадки) або батьки вже мали таку аномалію (успадковані, або сімейні форми).

Про успадкованих хромосомних хворобкажуть тоді, коли мутація є у клітинах батька, зокрема й у гонадах. Це можуть бути й випадки трисомії. Наприклад, у індивідів із синдромами Дауна та трипло-Х утворюються нормальні та дисомні гамети. Таке походження дисомних гамет – наслідок вторинної нерозбіжності, тобто. нерозбіжності хромосом у індивіда з трисомією. Більшість наслідуваних випадків хромосомних хвороб пов'язана з робертсонівськими транслокаціями, збалансованими реципрокними транслокаціями між двома (рідше)

хромосомами та інверсіями у здорових батьків. Клінічно значущі хромосомні аномалії у випадках виникли у зв'язку з складними перебудовами хромосом у процесі мейозу (кон'югація, кросинговер).

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: тип мутації; 2) залучену до процесу хромосому; 3) форму (повна чи мозаїчна); 4) зустрічальність у родоводі - спорадичний чи спадковий випадок. Така діагностика можлива лише за цитогенетичному обстеженні пацієнта, котрий іноді його батьків і сибсов.

Ефекти хромосомних аномалій в онтогенезі

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тієї скоординованості у роботі генів та системності регуляції, що склалися у процесі еволюції кожного виду. Не дивно, що патологічні ефекти хромосомних та геномних мутацій проявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на рівні гамет, впливаючи на їхнє формування (особливо у чоловіків).

Вивчення первинних ефектів хромосомних аномалій почалося на початку 60-х років невдовзі після відкриття хромосомних хвороб і продовжується досі. Головні ефекти хромосомних аномалій проявляються у двох пов'язаних між собою варіантах: летальності та вроджених вад розвитку.

Летальність.Існують переконливі свідчення того, що патологічні ефекти хромосомних аномалій починають проявлятися вже зі стадії зиготи. Летальність - один із головних факторів внутрішньоутробної загибелі, досить високої у людини.

Виявити кількісний внесок хромосомних аномалій у загибель зигот та бластоцист (перші 2 тижні після запліднення) повною мірою важко, оскільки в цей період вагітність ні клінічно, ні лабораторно ще не діагностується. Проте деякі прямі дослідження бластоцист та результати екстраполяцій дозволяють припустити, що 30-40% запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи – бластоцисти, тобто бластоцисти. до імплантації та, отже, до лабораторного чи клінічного встановлення вагітності. У цих випадках відбувається різке порушення ранніх морфогенетичних процесів (до гаструляції та

формування зародкових листків). Такі випадки ранньої зупинки розвитку можна пояснити тим, що порушення геномного балансу внаслідок розвитку певної форми хромосомної аномалії призводить до дискоординації включення та виключення генів на відповідній стадії розвитку (тимчасовий фактор) або у відповідному місці бластоцисти (просторовий фактор). Це цілком зрозуміло: оскільки у процесах розвитку на ранніх стадіях беруть участь приблизно 1000 генів, локалізованих у всіх хромосомах, хромосомна аномалія порушує взаємодію генів та інактивує якісь конкретні процеси розвитку (міжклітинні взаємодії, диференціювання клітин та ін.).

Численні цитогенетичні дослідження матеріалу спонтанних абортів, викиднів та мертвонароджених дозволяють об'єктивно судити про ефекти різних типів хромосомних аномалій у внутрішньоутробному періоді індивідуального розвитку. Летальний або дизморфогенетичний ефект хромосомних аномалій виявляється на всіх стадіях внутрішньоутробного онтогенезу (імплантація, ембріогенез, органогенез, ріст та розвиток плода). Сумарний вклад хромосомних аномалій у внутрішньоутробну загибель (після імплантації) у людини становить 45%. При цьому чим раніше переривається вагітність, тим ймовірніше, що це зумовлено аномаліями розвитку ембріона, спричиненими хромосомним дисбалансом. У 2-4-тижневих абортусів (ембріон та його оболонки) хромосомні аномалії виявляють у 60-70% випадків. У І триместрі гестації хромосомні аномалії зустрічаються у 50% абортусів. У плодів-викиднів II триместру такі аномалії знаходять у 25-30% випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, - у 7% випадків.

Серед перинатально загиблих плодів частота хромосомних аномалій становить 6%.

Найбільш важкі форми дисбалансу хромосомного набору зустрічаються у ранніх абортусів. Це поліплоїдії (25%), повні трисомії за аутосомами (50%). Трисомії за деякими аутосомами (1; 5; 6; 11; 19) зустрічаються вкрай рідко навіть у елімінованих ембріонів та плодів, що свідчить про велику морфогенетичну значущість цих аутосом. Дані аномалії переривають розвиток у доімплантаційному періоді або порушують гаметогенез.

Висока морфогенетична значущість аутосом ще виразніша при повних аутосомних моносоміях. Останні рідко

виявляються навіть у матеріалі ранніх спонтанних абортів через летальний ефект такого дисбалансу.

Вроджені вади розвитку.Якщо хромосомна аномалія не дає летального ефекту на ранніх стадіях розвитку, її наслідки проявляються у вигляді вроджених вад розвитку. Практично всі хромосомні аномалії (крім збалансованих) призводять до вроджених вад розвитку, поєднання яких відомі як нозологічні форми хромосомних хвороб та синдромів.

Ефекти однобатьківських дисомій.Явище однобатьківських дисомій небайдуже для індивіда. По-перше, може бути гомозиготизація по рецесивним патологічним генам, тобто. хворобу буде отримано від одного з батьків. По-друге, за деякими хромосомами однобатьківські дисомії призводять до синдромів або внутрішньоутробної затримки зростання плода у зв'язку з імпринтингом локусу в батьківській або материнській хромосомі (моноалельна, а не біалельна експресія). Приклади впливу однобатьківських дисомій в розвитку індивіда наведено у табл. 5.1.

Таблиця 5.1.Приклади однобатьківських дисомій людини, що призводять до аномалій фенотипу

Ефекти хромосомних аномалій у соматичних клітинах.Роль хромосомних та геномних мутацій не обмежується їх впливом на розвиток патологічних процесів у ранніх періодах онтогенезу (незачаття, спонтанний аборт, мертвіння, хромосомна хвороба). Їхні ефекти простежуються протягом усього життя.

Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель клітини, активувати поділ клітини, змінити функцію. Хромосомні аномалії виникають у соматичних клітинах постійно з невисокою частотою (близько 2%). У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, якщо вони проявляють себе чужорідно. Однак у деяких випадках (активація онкогенів при транслокаціях, делеціях) хромосомні аномалії стають причиною злоякісного зростання. Наприклад, транслокація між хромосомами 9 та 22 викликає мієлолейкоз. Опромінення та хімічні мутагени індукують хромосомні аберації. Такі клітини гинуть, що з дією інших чинників сприяє розвитку променевої хвороби, аплазії кісткового мозку. Є експериментальні докази накопичення клітин із хромосомними абераціями у процесі старіння.

Патогенез

Незважаючи на хорошу вивченість клініки та цитогенетики хромосомних хвороб, їх патогенез навіть загалом ще не зрозумілий. Не розроблено загальну схему розвитку складних патологічних процесів, обумовлених хромосомними аномаліями, що призводять до появи найскладніших фенотипів хромосомних хвороб. Ключова ланка у розвитку хромосомної хвороби за жодної форми не виявлено. Деякі автори припускають, що це ланка - незбалансованість генотипу чи порушення загального генного балансу. Однак таке визначення нічого конструктивного не дає. Незбалансованість генотипу - умова, а чи не ланка патогенезу, вона має реалізовуватися через якісь специфічні біохімічні чи клітинні механізми у фенотип (клінічну картину) хвороби.

Систематизація даних про механізми порушень при хромосомних хворобах показує, що при будь-яких трисоміях і

них моносоміях можна виділити 3 типи генетичних ефектів: специфічні, напівспецифічні та неспецифічні.

Специфічні ефектиповинні бути пов'язані зі зміною числа структурних генів, що кодують синтез білка (при трисомії їхнє число збільшується, при моносомії зменшується). Численні спроби знайти специфічні біохімічні ефекти підтвердили це лише для небагатьох генів чи його продуктів. При трисомії 21 виявлено 50% підвищення активності супероксиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі). Подібний «ефект дози гена» виявлено для кількох десятків генів при трисомії різних хромосом.

Однак біохімічне вивчення фенотипу хромосомних хвороб поки що не призвело до розуміння шляхів патогенезу, що виникають внаслідок хромосомних аномалій уроджених порушень морфогенезу у сенсі слова. Виявлені біохімічні відхилення поки що важко пов'язати з фенотиповими характеристиками хвороб на органному та системному рівнях. Зміна числа алелей гена який завжди викликає пропорційне зміна продукції відповідного білка. При хромосомній хворобі завжди суттєво змінюється активність інших ферментів або кількість білків, гени яких локалізовані на не залученій до дисбалансу хромосомі. У жодному разі не виявлено білка-маркера при хромосомних хворобах.

Напівспецифічні ефектипри хромосомних хворобах можуть бути обумовлені зміною числа генів і в нормі представлених у вигляді численних копій. До таких генів відносяться гени рибосомних та транспортних РНК, гістонових та рибосомних білків, скорочувальних білків актину та тубуліна. Ці білки у нормі контролюють ключові етапи метаболізму клітини, процесів її поділу, міжклітинних взаємодій. Які фенотипічні ефекти дисбалансу цієї групи генів, як компенсується їх недолік чи надлишок, поки що невідомо.

Неспецифічні ефектихромосомних аномалій пов'язують із зміненим вмістом гетерохроматину у клітині. Важлива роль гетерохроматину у клітинних поділах, клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумнівів. Таким чином, неспецифічні та частково напівспецифічні ефекти наближають нас до клітинних механізмів патогенезу,

безумовно, що грає найважливішу роль при вроджених вадах розвитку.

Великий фактичний матеріал дозволяє провести зіставлення клінічного фенотипу хвороби із цитогенетичними змінами (фенокаріотипні кореляції).

Загальне для всіх форм хромосомних хвороб множинність поразки.Це черепно-лицеві дизморфії, вроджені вади розвитку внутрішніх та зовнішніх органів, уповільнені внутрішньоутробні та постнатальні зростання та розвиток, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. За кожної форми хромосомних хвороб спостерігається 30-80 різних відхилень, що перекривають форми. Лише невелика кількість хромосомних хвороб проявляється лише певним поєднанням відхилень у розвитку, але не специфічними вадами, що й використовують у клінічній та патологоанатомічній діагностиці.

Патогенез хромосомних хвороб розгортається в ранньому внутрішньоутробному і продовжується в постнатальному періоді. Множинні вроджені вади розвитку як головний фенотипічний прояв хромосомних хвороб формуються в ранньому ембріогенезі, тому до періоду постнатального онтогенезу всі основні вади розвитку вже очевидні (крім вади розвитку статевих органів). Раннє та множинне ураження систем організму пояснює деяку спільність клінічної картини різних хромосомних хвороб.

Фенотипове прояв хромосомних аномалій, тобто. формування клінічної картини залежить від наступних головних факторів: 1) індивідуальності залученої в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моносомія; повна, часткова); 3) розміру недостатнього (при делеції) або надлишкового (при частковій трисомії) матеріалу; 4) ступеня мозаїчності організму по аберантних клітин; 5) генотипу організму; 6) умов середовища (внутрішньоутробне або постнатальне).

Ступінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії. При дослідженні клінічних даних у людини повністю підтверджується доведена в інших видів відносно невисока біологічна цінність гетерохроматинових хромосомних районів. Повні трисомії у живонароджених спостерігаються тільки за аутосомами, багатими

гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21). Також пояснюється полісомія (до пентасомії) по статевих хромосомах, у якій Y-хромосома має мало генів, а додаткові Х-хромосоми бувають гетерохроматинізовані.

Клінічне зіставлення повних та мозаїчних форм хвороби показує, що мозаїчні форми протікають у середньому легше. Очевидно, це пояснюється присутністю нормальних клітин, які частково компенсують генетичний дисбаланс. В індивідуальному прогнозі прямого зв'язку тяжкості перебігу захворювання та співвідношення аномальних та нормальних клонів не виявляється.

Принаймні вивчення фено- і каріотипних кореляцій за різних протяжностях хромосомної мутації з'ясовується, що найбільш специфічні у тому чи іншого синдрому прояви обумовлені відхиленнями у змісті порівняно невеликих сегментів хромосом. Дисбаланс за значним обсягом хромосомного матеріалу робить клінічну картину більш неспецифічною. Так, специфічні клінічні симптоми синдрому Дауна виявляються при трисомії за сегментом довгого плеча хромосоми 21q22.1. Для розвитку синдрому «котячого крику» при делеціях короткого плеча аутосоми 5 найважливіша середня частина сегмента (5р15). Характерні риси синдрому Едвардса пов'язані із трисомією сегмента хромосоми 18q11.

Кожній хромосомній хворобі властивий клінічний поліморфізм, у загальній формі зумовлений генотипом організму та умовами середовища. Варіації у проявах патології можуть бути дуже широкими: від летального ефекту до незначних відхилень у розвитку. Так, 60-70% випадків трисомії 21 закінчуються загибеллю у внутрішньоутробному періоді, в 30% випадків народжуються діти із синдромом Дауна, що мають дуже різні клінічні прояви. Моносомія по Х-хромосомі серед новонароджених (синдром Шерешевського-Тернера) - це 10% всіх моносомних за Х-хромосомою зародків (інші гинуть), а якщо враховувати ще доімплантаційну загибель зигот Х0, то живонароджені з синдромом Шерешевського-Тернера.

Незважаючи на недостатнє розуміння закономірностей патогенезу хромосомних хвороб в цілому, деякі ланки загального ланцюга подій у розвитку окремих форм вже відомі та їхня кількість постійно збільшується.

Клініко-цитогенетичні характеристики найпоширеніших хромосомних хвороб

Синдром Дауна

Синдром Дауна, трисомія 21 - найбільш вивчена хромосомна хвороба. Частота синдрому Дауна серед новонароджених дорівнює 1:700-1:800, не має будь-якої тимчасової, етнічної чи географічної різниці за однакового віку батьків. Частота народження дітей із синдромом Дауна залежить від віку матері та щонайменше від віку батька (рис. 5.3).

З віком суттєво збільшується ймовірність народження дітей із синдромом Дауна. Так, у жінок віком 45 років вона становить близько 3%. Висока частота дітей з синдромом Дауна (близько 2%) спостерігається у жінок, що рано народжують (до 18 років). Отже, для популяційних порівнянь частоти народження дітей з синдромом Дауна треба брати до уваги распреде-

Мал. 5.3.Залежність частоти народження дітей із синдромом Дауна від віку матері.

лення жінок, що народжують за віком (частка жінок, що народжують після 30-35 років, в загальній кількості народжують). Цей розподіл іноді змінюється протягом 2-3 років для одного й того самого населення (наприклад, при різкій зміні економічної ситуації в країні). Зростання частоти синдрому Дауна зі збільшенням материнського віку відоме, але більшість дітей із синдромом Дауна все-таки народжені матерями молодше 30 років. Це з великим числом вагітностей у цій вікової групі проти жінками старшого віку.

У літературі описано «пучковість» народження дітей із синдромом Дауна у певні проміжки часу у деяких країнах (містах, провінціях). Ці випадки можна пояснити радше стохастичними коливаннями спонтанного рівня нерозбіжності хромосом, ніж впливом передбачуваних етіологічних чинників (вірусна інфекція, низькі дози радіації, хлорофос).

Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (94-95%) складають випадки простої повної трисомії 21 внаслідок нерозбіжності хромосом у мейозі. Внесок материнського нерозбіжності у ці гаметичні форми хвороби становить 80-90%, а батьківського - лише 10-20%. Причини такої різниці незрозумілі. Близько 2% дітей із синдромом Дауна мають мозаїчні форми (47+21/46). Приблизно 3-4% хворих із синдромом Дауна мають транслокаційну форму трисомії за типом робертсонівських транслокацій між акроцентриками (D/21 та G/21). Майже 50% транслокаційних форм успадковуються від батьків-носіїв, а 50% транслокацій виникають de novo.

Співвідношення хлопчиків та дівчаток із синдромом Дауна становить 1:1.

Клінічна симптоматикасиндром Дауна різноманітна: це і вроджені вади розвитку, і порушення постнатального розвитку нервової системи, і вторинний імунодефіцит і т.п. Діти з синдромом Дауна народжуються вчасно, але з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (на 8-10% нижче за середні величини). Багато симптомів синдрому Дауна помітні вже при народженні і надалі виявляються чіткіше. Кваліфікований педіатр встановлює правильний діагноз синдрому Дауна в пологовому будинку не менш як у 90% випадків. З черепно-лицьових дизморфій відзначаються монголоїдний розріз очей (з цієї причини синдром Дауна довго називали монголоїдизмом), брахіцефалія, кругле сплощене обличчя, плоска спинка носа, епікант, великий (зазвичай висунутий) язик,

деформовані вушні мушлі (рис. 5.4). М'язова гіпотонія поєднується із розболтаністю суглобів (рис. 5.5). Часто зустрічаються вроджена вада серця, клинодактилія, типові зміни дерматогліфіки [чотирипальцева, або «мавпяча», складка на долоні (рис. 5.6), дві шкірні складки замість трьох на мізинці, високе положення трирадіуса та ін.]. Пороки шлунково-кишкового тракту спостерігаються рідко.

Мал. 5.4.Діти різного віку з характерними рисами синдрому Дауна (брахіцефалія, кругла особа, макроглосія та відкритий рот, епікант, гіпертелоризм, широке перенісся, «карпий рот», косоокість).

Мал. 5.5.Різка гіпотонія у пацієнта із синдромом Дауна.

Мал. 5.6.Долоні дорослого чоловіка із синдромом Дауна (посилена зморшкуватість, на лівій руці чотирипальцева, або «мавпяча», складка).

Якісь симптоми, крім низького зростання, виявляються не у всіх хворих. У табл. 5.2 та 5.3 представлена ​​частота зовнішніх ознак та основних вроджених вад внутрішніх органів при синдромі Дауна.

Таблиця 5.2.Найчастіші зовнішні ознаки синдрому Дауна (за Г.І. Лазюком, з доповненнями)

Діагноз синдрому Дауна встановлюють виходячи з поєднання кількох симптомів. Наступні 10 ознак найбільш важливі для встановлення діагнозу, наявність 4-5 їх достовірно вказує на синдром Дауна: 1) уплощение профілю особи (90%); 2) відсутність смоктального рефлексу (85%); 3) м'язова гіпотонія (80%); 4) монголоїдний розріз очних щілин (80%); 5) надлишок шкіри на шиї (80%); 6) розбовтаність суглобів (80%); 7) диспластичний таз (70%); 8) диспластичні (деформовані) вушні раковини (60%); 9) клинодактилія мізинця (60%); 10) чотирипальцева згинальна складка (поперечна лінія) долоні (45%). Велике значення для діагностики має динаміка фізичного та розумового розвитку.

Таблиця 5.3.Основні вроджені вади внутрішніх органів при синдромі Дауна (за Г.І. Лазюком, з доповненнями)

тия дитини - при синдромі Дауна воно затримується. Зростання дорослих хворих на 20 см нижче середнього. Затримка розумового розвитку може досягати рівня імбецильності без особливих способів навчання. Діти із синдромом Дауна ласкаві, уважні, слухняні, терплячі під час навчання. Коефіцієнт розумового розвитку (англ. IQ) у дітей може становити від 25 до 75.

Реакція дітей із синдромом Дауна на впливи навколишнього середовища часто патологічна у зв'язку зі слабким клітинним та гуморальним імунітетом, зниженням репарації ДНК, недостатнім виробленням травних ферментів, обмеженими компенсаторними можливостями всіх систем. З цієї причини діти з синдромом Дауна часто хворіють на пневмонії, важко переносять дитячі інфекції. У них відзначається нестача маси тіла, виражений гіповітаміноз.

Вроджені вади внутрішніх органів, знижена пристосованість дітей із синдромом Дауна часто призводять до смерті у перші 5 років. Наслідком зміненого імунітету та недостатності репараційних систем (для пошкодженої ДНК) є лейкози, що часто виникають у хворих із синдромом Дауна.

Диференціальна діагностика проводиться із вродженим гіпотиреозом, іншими формами хромосомних аномалій. Цитогенетичне обстеження дітей показано не тільки при підозрі на синдром Дауна, але і при клінічно встановленому діагнозі, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров'я майбутніх дітей у батьків та їхніх родичів.

Етичні проблеми при синдромі Дауна багатопланові. Незважаючи на підвищення ризику народження дитини з синдромом Дауна та іншими хромосомними синдромами, лікар повинен уникати прямих рекомендацій щодо обмеження народження дітей у старшої вікової групи, оскільки ризик за віком залишається досить низьким, особливо з урахуванням можливостей пренатальної діагностики.

Незадоволеність у батьків часто викликає форма повідомлення лікарем про діагноз синдрому Дауна у дитини. Діагностувати синдром Дауна за фенотиповими ознаками зазвичай можна відразу після розродження. Лікар, який намагається відмовитися від встановлення діагнозу до дослідження каріотипу, може втратити повагу до родичів дитини. Важливо повідомити батьків якнайшвидше після народження дитини, принаймні про ваші підозри, але не слід повністю інформувати батьків дитини про діагноз. Потрібно дати достатньо відомостей, відповідаючи на безпосередні питання, і підтримувати контакти з батьками до того дня, коли стане можливим детальніше обговорення. Негайна інформація повинна включати пояснення етіології синдрому для виключення взаємних звинувачень подружжя та опис досліджень та процедур, необхідних для того, щоб повністю оцінити здоров'я дитини.

Повне обговорення діагнозу потрібно провести, як тільки породілля більш-менш одужає від стресу розродження, зазвичай у 1-у добу після пологів. До цього часу у матерів виникає безліч питань, на які необхідно відповідати точно та точно. Важливо докласти всіх зусиль, щоб на цій зустрічі були обидва батьки. Дитина стає предметом безпосереднього обговорення. У цей період ще рано навантажувати батьків усією інформацією про захворювання, оскільки нові та складні поняття потребують часу для осмислення.

Не намагайтеся прогнозувати. Марно намагатися точно передбачати майбутнє будь-якої дитини. Стародавні міфи на кшталт: «Принаймні він завжди любитиме і насолоджуватиметься музикою» - непробачні. Потрібно уявити картину, написану широкими мазками.

ми, і відзначити, що здібності кожної дитини розвиваються індивідуально.

90% дітей із синдромом Дауна, народжених у Росії, батьки залишають під опікою держави. Батьки (а часто й педіатри) не знають, що за правильного навчання такі діти можуть стати повноцінними членами суспільства.

Лікувальна допомога дітям із синдромом Дауна багатопланова та неспецифічна. Вроджені вади серця усуваються оперативно. Постійно проводиться загальнозміцнююче лікування. Харчування має бути повноцінним. Необхідний уважний догляд за хворою дитиною, захист від дії шкідливих факторів довкілля (застуда, інфекції). Великі успіхи у збереженні життя дітей із синдромом Дауна та їх розвитку забезпечують спеціальні методи навчання, зміцнення фізичного здоров'я з раннього дитинства, деякі форми лікарської терапії, спрямовані на покращення функцій ЦНС. Багато хворих з трисомією тепер здатні вести самостійне життя, опановують нескладні професії, створюють сім'ї.

Синдром Патау - трисомія 13

Синдром Патау виділено самостійну нозологічну форму в 1960 р. внаслідок генетичного дослідження в дітей із вродженими вадами розвитку. Частота синдрому Патау серед немовлят дорівнює 1:5000-1:7000. Цитогенетичні варіанти цього синдрому такі. Проста повна трисомія 13 як наслідок нерозбіжності хромосом в мейозі в одного з батьків (головним чином матері) зустрічається у 80-85% хворих. Інші випадки обумовлені, переважно, передачею додаткової хромосоми (точніше, її довгого плеча) в робертсонівських транслокаціях типу D/13 і G/13. Виявлено й інші цитогенетичні варіанти (мозаїцизм, ізохромосома, неробертсонівські транслокації), але вони трапляються вкрай рідко. Клінічна та патологоанатомічна картина простих трисомних форм та транслокаційних форм не відрізняється.

Співвідношення статей при синдромі Патау близько 1:1. Діти з синдромом Патау народжуються з істинною пренатальною гіпоплазією (на 25-30% нижче за середні величини), яку не можна пояснити невеликою недоношеністю (середній термін гестації 38,3 тижнів). Ха-

Мал. 5.7.Новонароджені із синдромом Патау [тригоноцефалія (б); двостороння ущелина верхньої губи та піднебіння (б); вузькі очні щілини (б); низько розташовані (б) та деформовані (а) вушні раковини; мікрогенія (а); флексорний стан пензлів].

рактерне ускладнення вагітності при виношуванні плода із синдромом Патау – багатоводдя: воно зустрічається майже у 50% випадків.

Синдром Патау супроводжується множинними вродженими вадами розвитку головного мозку та обличчя (рис. 5.7). Це патогенетично єдина група ранніх (і, отже, тяжких) порушень формування головного мозку, очних яблук, кісток мозкової та лицьової частин черепа. Окружність черепа зазвичай зменшена, зустрічається і тригоноцефалія. Лоб скошений, низький; очні щілини вузькі, перенесення запале, вушні раковини низько розташовані та деформовані. Типова ознака синдрому Патау - ущелини верхньої губи та піднебіння (зазвичай двосторонні). Завжди виявляються вади кількох внутрішніх органів у різних комбінаціях: дефекти перегородок серця, незавершений поворот кишечника, кісти нирок, аномалії внутрішніх статевих органів, дефекти підшлункової залози. Як правило, спостерігаються полідактилія (найчастіше двостороння і на руках) та флексорне положення кистей. Частота різних симптомів у дітей із синдромом Патау представлена ​​в табл. 5.4.

Таблиця 5.4.Основні вроджені вади при синдромі Патау (за Г.І. Лазюком)

Закінчення табл. 5.4

Клінічна діагностика синдрому Патау ґрунтується на поєднанні характерних вад розвитку. При підозрі на синдром Патау показано УЗД усіх внутрішніх органів.

У зв'язку з тяжкими вродженими вадами розвитку більшість дітей із синдромом Патау помирають у перші тижні або місяці життя (95% помирають до 1 року). Проте деякі хворі мешкають кілька років. Більше того, у розвинених країнах відзначається тенденція

збільшення тривалості життя хворих із синдромом Патау до 5 років (близько 15% хворих) і навіть до 10 років (2-3% хворих).

Інші синдроми вроджених вад розвитку (синдроми Меккеля і Мора, тригоноцефалія Опіца) за окремими ознаками збігаються з синдромом Патау. Вирішальний чинник у діагностиці – дослідження хромосом. Цитогенетичне дослідження показано у всіх випадках, у тому числі у померлих дітей. Точний цитогенетичний діагноз необхідний прогнозу здоров'я майбутніх дітей у ній.

Лікувальна допомога дітям із синдромом Патау неспецифічна: операції з приводу вроджених вад розвитку (за життєвими показаннями), загальнозміцнююче лікування, ретельний догляд, профілактика простудних та інфекційних хвороб. Діти із синдромом Патау практично завжди глибокі ідіоти.

Синдром Едвардса - трисомія 18

Майже завжди синдром Едвардса обумовлений простою трисомною формою (гаметична мутація в одного з батьків). Трапляються і мозаїчні форми (нерозбіжність на ранніх стадіях дроблення). Транслокаційні форми дуже рідкісні, і, як правило, це часткові, а не повні трисомії. Клінічних відмінностей між формами трисомії, що цитогенетично розрізняються, немає.

Частота синдрому Едвардса серед немовлят становить 1:5000-1:7000. Співвідношення хлопчиків та дівчаток 1:3. Причини переважання дівчаток серед хворих поки не зрозумілі.

При синдромі Едвардса відзначається виражена затримка пренатального розвитку за нормальної тривалості вагітності (пологи вчасно). На рис. 5.8-5.11 показані вади при синдромі Едвардса. Це множинні вроджені вади розвитку лицьової частини черепа, серця, кісткової системи, статевих органів. Череп доліхоцефалічної форми; нижня щелепа та отвір рота маленькі; очні щілини вузькі та короткі; вушні раковини деформовані та низько розташовані. З інших зовнішніх ознак відзначаються флексорне положення кистей, аномальна стопа (п'ята виступає, склепіння провисає), I палець стоп коротший за II пальці. Спинномозкова грижа та ущелина губи зустрічаються рідко (5% випадків синдрому Едвардса).

Мал. 5.8.Новонароджений із синдромом Едвардса (виступає потилиця, мікрогенія, флексорне положення кисті).

Мал. 5.9.Характерне для синдрому Едвардса становище пальців (вік дитини 2 місяці).

Мал. 5.10.Стопа-гойдалка (п'ята виступає, склепіння провисає).

Мал. 5.11.Гіпогеніталізм у хлопчика (крипторхізм, гіпоспадія).

Різноманітна симптоматика синдрому Едвардса у кожного хворого проявляється лише частково. Частота окремих вроджених вад наведена в табл. 5.5.

Таблиця 5.5.Основні вроджені вади при синдромі Едвардса (за Г.І. Лазюком)

Закінчення табл. 5.5

Як очевидно з табл. 5.5 найбільш значущі в діагностиці синдрому Едвардса зміни мозкового черепа та особи, опорно-рухового апарату, вади розвитку серцево-судинної системи.

Діти із синдромом Едвардса помирають у ранньому віці (90% до 1 року) від ускладнень, зумовлених вродженими вадами розвитку (асфіксія, пневмонія, кишкова непрохідність, серцево-судинна недостатність). Клінічна і навіть патологоанатомічна диференціальна діагностика синдрому Едвардса складна, тому завжди показано цитогенетичне дослідження. Показання йому ті самі, як і при трисомії 13 (див. вище).

Трисомія 8

Клінічна картина синдрому трисомії 8 вперше описана різними авторами у 1962 та 1963 роках. у дітей з відставанням у розумовому розвитку, відсутністю надколінка та іншими вродженими вадами розвитку. Цитогенетично було констатовано мозаїцизм по хромосомі групи С або D, оскільки індивідуальної ідентифікації хромосом у той період ще не було. Повна трисомія 8, як правило, летальна. Її часто виявляють у пренатально загиблих ембріонів та плодів. Серед новонароджених трисомія 8 зустрічається з частотою не більше ніж 1:5000, переважають хлопчики (співвідношення хлопчиків та дівчаток 5:2). Більшість описаних випадків (близько 90%) відноситься до мозаїчної форми. Висновок про повну трисомію у 10% хворих ґрунтувалося на дослідженні однієї тканини, чого в строгому сенсі недостатньо для виключення мозаїцизму.

Трисомія 8 - результат нової мутації (нерозбіжність хромосом) на ранніх стадіях бластули, за винятком рідкісних випадків нової мутації в гаметогенезі.

Відмінностей у клінічній картині повних та мозаїчних форм не виявлено. Тяжкість клінічної картини широко варіює. Причини таких варіацій невідомі. Кореляцій між тяжкістю захворювання та часткою трисомних клітин не виявлено.

Діти із трисомією 8 народжуються доношеними. Вік батьків із загальної вибірки не виділяється.

Для хвороби найбільш характерні відхилення у будові обличчя, вади опорно-рухового апарату та сечової системи (рис. 5.12-5.14). Це лоб, косоокість, епікант, глибоко посаджені очі, гіпертелоризм очей.

і сосків, високе піднебіння (іноді ущелина), товсті губи, вивернута нижня губа, великі вушні раковини з товстою мочкою, контрактури суглобів, камптодактилія, аплазія надколінка, глибокі борозни між міжпальцевими подушечками, чотирипальцева. При УЗД виявляються аномалії хребта (додаткові хребці, неповне закриття

Мал. 5.12.Трисомія 8 (мозаїцизм) (вивернута нижня губа, епікант, аномальна вушна раковина).

Мал. 5.13. 10-річний хлопчик із трисомією 8 (розумова недостатність, великі відстовбурчені вушні раковини зі спрощеним малюнком).

Мал. 5.14.Контрактури міжфалангових суглобів за трисомії 8.

дзвінкового каналу), аномалії форми та положення ребер або додаткові ребра. У табл. 5.6 наведено узагальнені дані про народження окремих симптомів (або пороків) при трисомії 8.

Таблиця 5.6.Основні ознаки трисомії 8 (за Г.І. Лазюком)

Закінчення табл. 5.6.

Примітка.Напівжирний шрифт виділено найбільш значущі для діагностики ознаки.

Число симптомів у новонароджених становить від 5 до 15 і більше.

При трисомії 8 прогноз фізичного, психічного розвитку та життя несприятливий, хоча описані пацієнти віком 17 років. Згодом у хворих проявляються розумова відсталість, гідроцефалія, пахова грижа, нові контрактури, аплазія мозолистого тіла, кіфоз, сколіоз, аномалії кульшового суглоба, вузький таз, вузькі плечі.

Методів специфічного лікування немає. Оперативні втручання проводять за життєвими показаннями.

Полісомії за статевими хромосомами

Це велика група хромосомних хвороб, представлена ​​різними комбінаціями додаткових Х або Y-хромосом, а у випадках мозаїцизму - комбінаціями різних клонів. Загальна

частота полісомії по Х- або Y-хромосом серед новонароджених становить 1,5:1000-2:1000. В основному це полісомії XXX, XXY та XYY. Мозаїчні форми становлять приблизно 25%. У табл. 5.7 представлені типи полісомій за статевими хромосомами.

Таблиця 5.7.Типи полісомій з статевих хромосом у людини

Синдром трипло-Х (47, ХХХ).Серед новонароджених дівчаток частота синдрому становить 1:1000. Жінки з каріотипом XXX в повному або мозаїчному варіанті мають переважно нормальний фізичний і психічний розвиток, зазвичай виявляються випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що в клітинах дві X-хромосоми гетерохроматинізовані (два тільця статевого хроматину), а функціонує лише одна, як і у нормальної жінки. Як правило, у жінки з каріотипом XXX немає відхилень у статевому розвитку, вона має нормальну плодючість, хоча ризик хромосомних порушень у потомства та виникнення спонтанних абортів підвищений. Інтелектуальний розвиток нормальний або на нижній межі норми. Лише в деяких жінок із трипло-Х є порушення репродуктивної функції (вторинна аменорея, дисменорея, рання менопауза та ін.). Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів (ознаки дизембріогенезу) виявляються лише при ретельному обстеженні, виражені незначно і не є приводом для звернення до лікаря.

Варіанти синдрому Х-полісомії без Y-хромосоми з числом Х-хромосом більше трьох зустрічаються рідко. Зі збільшенням числа додаткових Х-хромосом наростають відхилення від норми. У жінок з тетра- та пентасомією описані відхилення у розумовому розвитку, черепно-лицеві дизморфії, аномалії зубів, скелета та статевих органів. Однак жінки навіть із тетрасомією за Х-хромосомою мають потомство.

Синдром Клайнфелтеравключає випадки полісомії за статевими хромосомами, при яких є не менше двох Х-хромосом і не менше однієї Y-хромосоми. Найбільш часто зустрічається і типовий за клінічною картиною синдром - це синдром Клайнфелтера з набором 47, ХХY. Цей синдром (в повному та мозаїчному варіантах) зустрічається з частотою 1:500-1:750 новонароджених хлопчиків. Варіанти полісомії з великою кількістю Х- та Y-хромосом (див. табл. 5.7) зустрічаються рідко. Клінічно вони також належать до синдрому Клайнфелтера.

Присутність Y-хромосоми визначає формування чоловічої статі. До періоду статевого дозрівання хлопчики розвиваються майже нормально, лише з невеликим відставанням у психічному розвитку. Генетичний дисбаланс у зв'язку з додатковою Х-хромосомою клінічно проявляється в період статевого дозрівання у вигляді недорозвинення яєчок та вторинних чоловічих статевих ознак.

Хворі мають високий ріст, жіночий тип статури, гінекомастію, слабке оволосіння обличчя, пахвових западин та лобка (рис. 5.15). Яєчка зменшено, гістологічно виявляються дегенерація гермінативного епітелію та гіаліноз насіннєвих канатиків. Хворі безплідні (азооспермія, олігоспермія).

Синдром дисомії за Y-хромосомою(47, XYY) зустрічається із частотою 1:1000 новонароджених хлопчиків.

Мал. 5.15.Синдром Клайнфелтера. Високе зростання, гінекомастія, оволосіння на лобку за жіночим типом.

Більшість чоловіків з таким набором хромосом не відрізняються від норми з фізичного та розумового розвитку, мають зростання трохи вище за середнє. Помітних відхилень ні в статевому розвитку, ні в гормональному статусі, ні в плодючості більшість XYY-індивідів немає. Не виключені деякі особливості поведінки: схильність до агресивних та навіть кримінальних вчинків.

Синдром Шерешевського-Тернера(45,Х) - єдина форма моносомії у живонароджених. Не менше 90% зачаття з каріотипом 45Х абортується спонтанно. Моносомія Х становить 15-20% серед усіх аномальних каріотипів абортусів.

Частота синдрому Шерешевського-Тернера дорівнює 1: 2000-1: 5000 новонароджених дівчаток. Цитогенетика синдрому різноманітна. Поряд із істинною моносомією у всіх клітинах (45,X) зустрічаються інші форми хромосомних аномалій за статевими хромосомами. Це делеції короткого або довгого плеча Х-хромосоми, ізохромосоми, кільцеві хромосоми, а також різні варіанти мозаїцизму. Лише 50-60% пацієнток із синдромом Шерешевського-Тернера мають просту повну моносомію (45,Х). Єдина Х-хромосома у 80-85% випадків має материнське походження і лише у 15-20% – батьківське.

В інших випадках синдром обумовлений різноманітним мозаїцизмом (загалом 30-40%) та більш рідкісними варіантами делецій, ізохромосом, кільцевих хромосом.

Клінічно синдром Шерешевського-Тернера проявляється у 3 напрямках: 1) гіпогонадизм, недорозвинення статевих органів та вторинних статевих ознак; 2) вроджені вади розвитку; 3) низьке зростання.

З боку статевої системи відзначаються відсутність гонад (агенезія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна аменорея, убоге оволосіння лобка та пахвових западин, недорозвинення молочних залоз, недостатність естрогенів, надлишок гіпофізарних гонадотропінів. У дітей із синдромом Шерешевського-Тернера часто (до 25% випадків) зустрічаються різні вроджені вади серця та нирок.

Зовнішній вигляд хворих досить своєрідний (хоч і не завжди). У новонароджених та дітей грудного віку коротка шия з надлишком шкіри та крилоподібними складками, лімфатичний набряк стоп (рис. 5.16), гомілок, кистей рук та передпліч. У шкільному та особливо у підлітковому віці виявляється відставання у зростанні,

у розвитку вторинних статевих ознак (рис. 5.17). У дорослих відзначають порушення скелета, черепно-лицеві дизморфії, вальгусну девіацію колінних і ліктьових суглобів, укорочення метакарпальних і метатарзальних кісток, остеопороз, бочкоподібну грудну клітину, низький ріст волосся на шиї, антимонголоїдний розріз очних щілин, птоз. раковин. Зростання дорослих хворих на 20-30 см нижче за середнє. Тяжкість клінічних (фенотипічних) проявів залежить від багатьох поки невідомих чинників, зокрема від типу хромосомної патології (трисомія, делеція, ізохромосома). Мозаїчні форми хвороби, зазвичай, мають слабші прояви залежно від співвідношення клонів 46ХХ:45Х.

Мал. 5.16.Лімфатичний набряк стопи у новонародженого із синдромом Шерешевського-Тернера. Маленькі опуклі нігті.

Мал. 5.17.Дівчинка із синдромом Шерешевського-Тернера (шийні крилоподібні складки, широко розташовані та недорозвинені соски молочних залоз).

У табл. 5.8 подано дані про частоту основних симптомів при синдромі Шерешевського-Тернера.

Лікування хворих із синдромом Шерешевського-Тернера комплексне: 1) реконструктивна хірургія (вроджені вади внут-

ренних органів); 2) пластична хірургія (видалення крилоподібних складок тощо); 3) гормональне лікування (естрогени, гормон росту); 4) психотерапія. Своєчасне застосування всіх методів лікування, включаючи застосування генно-інженерного гормону росту, дає хворим можливість досягти прийнятного зростання та вести повноцінне життя.

Таблиця 5.8.Клінічні симптоми синдрому Шерешевського-Тернера та їхня зустрічальність

Синдроми часткових анеуплоїдій

Ця численна група синдромів обумовлена ​​хромосомними мутаціями. Який би вид хромосомної мутації був вихідно (інверсія, транслокація, дуплікація, делеція), виникнення клінічного хромосомного синдрому визначається або надлишком (часткова трисомія), або недоліком (часткова моносомія) генетичного матеріалу або одночасно тим і іншим ефектом різних змінених ділянок хромосомного набору. На цей час виявлено близько 1000 різних варіантів хромосомних мутацій, успадкованих від батьків або виникли в ранньому ембріогенезі. Однак клінічними формами хромосомних синдромів вважають лише ті перебудови (їх близько 100), за якими описано кілька пробандів із збігом характеру цитогенетичних змін та клінічної картини (кореляція каріотипу та фенотипу).

Часткові анеуплоїдії виникають головним чином у результаті неточного кросинговеру в хромосомах з інверсіями або транслокаціями. Лише в невеликій кількості випадків можливе первинне виникнення делецій у гаметі або в клітці на ранніх стадіях дроблення.

Часткові анеуплоїдії, як і повні, викликають різкі відхилення у розвитку, тому належать до групи хромосомних хвороб. Більшість форм часткових трисомій та моносомій не повторюють клінічну картину повних анеуплоїдій. Вони є самостійними нозологічними формами. Лише в невеликої кількості пацієнтів клінічний фенотип при часткових анеуплоїдіях збігається з таким при повних формах (синдром Шерешевського-Тернера, синдром Едвардса, синдром Дауна). У цих випадках йдеться про часткову анеуплоїдію за так званими критичними для розвитку синдрому районами хромосом.

Якоїсь залежності тяжкості клінічної картини хромосомного синдрому від форми часткової анеуплоїдії або від індивідуальної хромосоми немає. Величина залученої в перебудову ділянки хромосоми може мати значення, але подібні випадки (менша або більша довжина) повинні розглядатися як різні синдроми. Загальні закономірності кореляцій клінічної картини та характеру хромосомних мутацій виявити важко, тому що багато форм часткових анеуплоїдій елімінуються в ембріональному періоді.

Фенотипові прояви будь-яких аутосомних делеційних синдромів складаються з двох груп аномалій: неспецифічних знахідок, загальних для багатьох різних форм часткових аутосомних анеуплоїдій (затримка пренатального розвитку, мікроцефалія, гіпертелоризм, епікант, явно низькорозташовані вуха, тк; комбінації знахідок, типових для цього синдрому. Найбільш відповідне пояснення причин неспецифічних знахідок (більшість з яких не мають клінічного значення) - це неспецифічні ефекти аутосомного дисбалансу як такого, а не результати делецій або дуплікацій специфічних локусів.

Хромосомним синдромам, зумовленим частковими анеуплоїдіями, притаманні загальні властивості всіх хромосомних хвороб: уроджені порушення морфогенезу (вроджені вади розвитку, дизморфії), порушення постнатального онтогенезу, тяжкість клінічної картини, скорочена тривалість життя.

Синдром «котячого крику»- Часткова моносомія по короткому плечу хромосоми 5 (5р-). Синдром моносомії 5р- був першим описаним синдромом, зумовленим хромосомною мутацією (делецією). Це відкриття зробив Дж. Лежен 1963 р.

У дітей з такою хромосомною аномалією відзначається незвичайний плач, що нагадує вимогливе котяче нявкання або крик. Тому синдром спочатку був названий синдромом «котячого крику». Частота синдрому досить висока для делеційних синдромів – 1:45 000. Описано кілька сотень хворих, тому цитогенетика та клінічна картина цього синдрому вивчені добре.

Цитогенетично здебільшого виявляється делеція з втратою від 1/3 до 1/2 довжини короткого плеча хромосоми 5. Втрата всього короткого плеча чи, навпаки, незначної ділянки зустрічається рідко. Для розвитку клінічної картини синдрому 5р має значення не величина втраченої ділянки, а конкретний фрагмент хромосоми. За розвиток повного синдрому відповідальна лише незначна ділянка в короткому плечі хромосоми 5 . Крім простої делеції, при цьому синдромі виявлені інші цитогенетичні варіанти: кільцева хромосома 5 (природно, з делецією відповідної ділянки короткого плеча); мозаїцизм із делеції; реципрокна транслокація короткого плеча хромосоми 5 (з втратою критичної ділянки) з іншою хромосомою.

Клінічна картина синдрому 5р-досить сильно відрізняється в окремих хворих по поєднанню вроджених вад розвитку органів. Найбільш характерна ознака – «котячий крик» – обумовлений зміною гортані (звуження, м'якість хрящів, зменшення надгортанника, незвичайна складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є ті чи інші зміни мозкової частини черепа та особи: луноподібна особа, мікроцефалія, гіпертелоризм, мікрогенія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа (рис. 5.18, 5.19). Вушні раковини деформовані та розташовані низько. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та деяких інших внутрішніх органів, зміни кістково-м'язової системи (синдактилія стоп, клинодактилія V пальця кисті, клишоногість). Виявляють м'язову гіпотонію, інколи ж і діастаз прямих м'язів живота.

Виразність окремих ознак та клінічної картини в цілому змінюється з віком. Так, «котячий крик», м'язова гіпо-

Мал. 5.18.Дитина з вираженими ознаками синдрому «котячого крику» (мікроцефалія, луноподібна особа, епікант, гіпертелоризм, широка плоска спинка носа, низько розташовані вушні раковини).

Мал. 5.19.Дитина з маловираженими ознаками синдрому «котячого крику».

тонія, місяцеподібна особа з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія виявляється більш чітко, стають помітнішими психомоторне недорозвинення, косоокість. Тривалість життя хворих з синдромом 5р-залежить від тяжкості вроджених вад внутрішніх органів (особливо серця), вираженості клінічної картини в цілому, рівня медичної допомоги та повсякденного життя. Більшість хворих помирають у перші роки, близько 10% хворих досягають 10-річного віку. Є поодинокі описи хворих віком 50 років і більше.

У всіх випадках хворим та їхнім батькам показано цитогенетичне обстеження, тому що в одного з батьків може бути реципрокна збалансована транслокація, яка при проходженні через стадію мейозу може обумовлювати делецію ділянки 5р-(15,1-15,2).

Синдром Вольфа-Хіршхорна(часткова моносомія 4р-) обумовлений делецією сегмента короткого плеча хромосоми 4. Клінічно синдром Вольфа-Хіршхорна проявляється численні-

ми вродженими вадами з наступною різкою затримкою фізичного та психомоторного розвитку. Вже внутрішньоутробно відзначається гіпоплазія плода. Середня маса тіла дітей при народженні доношеної вагітності становить близько 2000 р, тобто. Пренатальна гіпоплазія виражена більше, ніж за інших часткових моносомії. У дітей з синдромом Вольфа-Хіршхорна відзначаються наступні ознаки (симптоми): мікроцефалія, дзьобоподібний ніс, гіпертелоризм, епікант, аномальні вушні раковини (часто з преаурикулярними складками), ущелини верхньої губи та піднебіння, аномалії очних яблук, антимон гіпоспадія, крипторхізм, сакральна ямка, деформація стоп та ін. (рис. 5.20). Поряд з вадами розвитку зовнішніх органів більш ніж у 50% дітей є вади внутрішніх органів (серця, нирок, ШКТ).

Життєздатність дітей різко знижена, більшість помирає у віці до 1 року. Описаний лише 1 хворий віком 25 років.

Цитогенетика синдрому досить характерна, як і багатьох делеційних синдромів. Приблизно 80% випадків у пробанда виявляється делеція частини короткого плеча хромосоми 4, а й у батьків каріотипи нормальні. Інші випадки обумовлені транслокаційними комбінаціями або кільцевими хромосомами, але завжди при цьому відзначається втрата фрагмента 4р16.

Мал. 5.20.Діти із синдромом Вольфа-Хіршхорна (мікроцефалія, гіпертелоризм, епікант, аномальні вушні раковини, косоокість, мікрогенія, птоз).

Цитогенетичне обстеження хворого та його батьків показано для уточнення діагнозу та прогнозу здоров'я майбутніх дітей, оскільки батьки можуть мати збалансовані транслокації. Частота народження дітей із синдромом Вольфа-Хіршхорна невисока (1:100 000).

Синдром часткової трисомії за коротким плечем хромосоми 9(9р+) - найбільш часта форма часткових трисомій (опубліковано близько 200 повідомлень про таких хворих), синдром клінічно виражений.

Клінічна картина різноманітна і включає внутрішньоутробні та постнатальні порушення розвитку: затримку росту, розумову відсталість, мікробрахіцефалію, антимонголоїдний розріз очей, енофтальм (глибоко посаджені очі), гіпертелоризм, округлий кінчик носа, опущені кути рота, низько розташовані відстовбурчені вуха (іноді дисплазію) нігтів (рис. 5.21). Уроджені вади серця виявлені у 25% хворих.

Рідше зустрічаються інші вроджені аномалії, властиві всім хромосомним хворобам: епікант, косоокість, мікрогнатія, високе аркоподібне піднебіння, сакральний синус, синдактилії.

Хворі із синдромом 9р+ народжуються вчасно. Пренатальна гіпоплазія виражена помірно (середня вага тіла новонароджених 2900-3000 р). Життєвий прогноз порівняно сприятливий. Хворі доживають до літнього та похилого віку.

Цитогенетика синдрому 9р+ різноманітна. Більшість випадків - результат незбалансованих транс-

Мал. 5.21.Синдром трисомії 9р+ (гіпертелоризм, птоз, епікант, цибулинний ніс, короткий фільтр, великі, низько розташовані вушні раковини, товсті губи, коротка шия).

а – дитина 3-х років; б – жінка 21 року.

локацій (сімейних чи спорадичних). Описані та прості дуплікації, ізохромосоми 9р. Клінічні прояви синдрому однотипні при різних цитогенетичних варіантах, що цілком зрозуміло, оскільки у всіх випадках є потрійний набір генів частини короткого хромосоми плеча 9.

Мікроцитогенетичні синдроми

До цієї нещодавно виділеної групи входять синдроми, зумовлені незначними делеціями або дуплікаціями строго певних ділянок хромосом. Відповідно їх називають мікроделеційнимиі мікродуплікаційними синдромами.Багато з цих синдромів спочатку були описані як домінантні захворювання (точкові мутації), але за допомогою сучасних високорозв'язних цитогенетичних методів (особливо молекулярно-цитогенетичних) встановлено справжню етіологію синдромів. Стало можливим виявляти делеції та дуплікації протяжністю до одного гена з областями, що примикають.

На прикладі розшифрування мікроцитогенетичних синдромів можна бачити взаємне проникнення цитогенетичних методів у генетичний аналіз, молекулярно-генетичних методів у цитогенетику. Це дозволяє розшифровувати природу раніше незрозумілих спадкових синдромів (хвороб), і навіть з'ясовувати функціональні залежності між генами. Термін "мікроцитогенетика" вже увійшов до літератури. Ще не встановлено, що лежить в основі розвитку мікроцитогенетичних синдромів - відсутність структурного гена або протяжнішої ділянки, що включає конкретний ген, як впливає на прояв мікроделеційного синдрому стан локусу в гомологічній хромосомі. Очевидно, природа клінічних проявів різних мікроделеційних синдромів різна. Патологічний процес при деяких з них розгортається через активацію онкогенів, клініка інших синдромів обумовлена ​​не тільки делеціями як такими, а й явищами хромосомного імпринтингу та однобатьківських дисомій. Клінічні та цитогенетичні характеристики мікроделеційних синдромів постійно уточнюються. У табл. 5.9 підсумовано відомості про мікроцитогенетичні синдроми (мікроделеційні та мікродуплікаційні).

Більшість мікроцитогенетичних синдромів трапляється рідко (1:50 000-1:100 000 новонароджених). Їхня клінічна картина,

Таблиця 5.9.Загальні відомості про мікроцитогенетичні синдроми

Мал. 5.22.Синдром Лангера-Гідеона. Множинні екзостози.

Мал. 5.23.Хлопчик із синдромом Прадера-Віллі.

Мал. 5.24.Дівчинка із синдромом Ангельмана.

Мал. 5.25.Дитина з синдромом ДіДжорджі.

Мал. 5.26.Поперечні насічки на вухо мочці (при синдромі Беквіта-Відемана - типовий симптом (вказані стрілкою).

як правило, виразна. Діагноз можна поставити за сукупністю симптомів. Однак у зв'язку з прогнозом здоров'я майбутніх дітей у сім'ї, у тому числі у родичів батьків пробанда, необхідно провести високодозвільне цитогенетичне дослідження у пробанда та його батьків.

Мал. 5.27.Три класи мутацій при синдромі Прадера-Віллі (СПВ) та Ангельмана (СА). М – мати; Про - батько; ОРД – однобатьківська дисомія.

Клінічні прояви мікроцитогенетичних синдромів сильно варіюють у зв'язку з різною протяжністю делеції або дуплікації, а також у зв'язку з батьківською приналежністю мікроперебудови - чи успадкована вона від батька чи матері. В останньому випадку йдеться про імпринтинг на хромосомному рівні.Це явище було відкрито при цитогенетичному вивченні двох клінічно різняться синдромів (Прадера-Віллі та Ангельмана). В обох випадках мікроделеція спостерігається у хромосомі 15 (ділянка q11-q12). Лише молекулярно-цитогенетичними методами встановлено справжню природу синдромів (див. табл. 5.9). Ділянка q11-q12 у хромосомі 15 дає настільки виражений ефект імпринтингу, що синдроми можуть бути викликані однобатьківськими дисоміями (рис. 5.27) або мутаціями з ефектом імпринтингу.

Як видно із рис. 5.27 дисомія по материнських хромосомах 15 викликає синдром Прадера-Віллі (бо відсутня ділянка q11-q12 батьківської хромосоми). Такий же ефект дає делеція цієї ділянки або мутація в батьківській хромосомі при разнородительской дисомії. Прямо протилежна ситуація спостерігається при синдромі Ангельмана.

Фактори підвищеного ризику народження дітей із хромосомними хворобами

В останні десятиліття багато дослідників зверталися до причин виникнення хромосомних хвороб. Не викликало зі-

думок, що освіта хромосомних аномалій (і хромосомних, і геномних мутацій) відбувається спонтанно. Екстраполювалися результати експериментальної генетики та передбачався індукований мутагенез у людини (іонізуюча радіація, хімічні мутагени, віруси). Однак реально причини виникнення хромосомних та геномних мутацій у зародкових клітинах або на ранніх стадіях розвитку зародка досі не розшифровані.

Перевірялося багато гіпотез нерозбіжності хромосом (сезонність, расово-етнічна приналежність, вік матері та батька, затримане запліднення, порядок народження, сімейне накопичення, лікарське лікування матерів, шкідливі звички, негормональна та гормональна контрацепція, флюридини, вірусні хвороби у жінок). Найчастіше ці гіпотези не підтвердилися, але генетична схильність до хвороби не виключається. Хоча в більшості випадків нерозбіжність хромосом у людини спорадична, можна припускати, що вона певною мірою генетично детермінована. Про це свідчать такі факти:

Потомство з трисомією з'являється в тих самих жінок повторно з частотою щонайменше 1%;

Родичі пробанда з трисомією або іншими анеуплоїдіями мають дещо підвищений ризик народження дитини з анеуплоїдією;

Кровне кревність батьків може підвищувати ризик трисомії у потомства;

Частота зачатків з подвійною анеуплоїдією може бути вищою, ніж передбачається, відповідно до частоти окремих анеуплоїдій.

До біологічних чинників підвищення ризику нерозбіжності хромосом належить вік матері, хоча механізми цього явища неясні (табл. 5.10, рис. 5.28). Як очевидно з табл. 5.10 ризик народження дитини з хромосомною хворобою, зумовленою анеуплоїдією, з віком матері поступово підвищується, але особливо різко після 35 років. У жінок старше 45 років кожна 5-та вагітність завершується народженням дитини з хромосомною хворобою. Найбільш чітко вікова залежність проявляється для трисомії 21 (хвороба Дауна). Для анеуплоїдій за статевими хромосомами вік батьків або не має значення, або його роль дуже незначна.

З рис. 5.28 видно, що з віком підвищується частота спонтанних абортів, яка до 45 років збільшується в 3 рази і більше. Таке становище можна пояснити тим, що спонтанні

Мал. 5.28.Залежність частоти хромосомних аномалій віком метри.

1 – спонтанні аборти при зареєстрованих вагітностях; 2 - загальна частота хромосомних аномалій у II триместрі; 3 – синдром Дауна у II триместрі; 4 – синдром Дауна серед живонароджених.

аборти багато в чому зумовлені (до 40-45%) хромосомними аномаліями, частота яких має вікову залежність.

Таблиця 5.10.Залежність частоти народження дітей із хромосомними хворобами від віку матері

Вище було розглянуто фактори підвищеного ризику анеуплоїдій у дітей від каріотипно нормальних батьків. Фактично, з численних передбачуваних чинників

тільки два мають значення для планування вагітності, а точніше є суворими показаннями для пренатальної діагностики. Це народження дитини з анеуплоїдією за аутосомами та вік матері старше 35 років.

Цитогенетичне дослідження у подружніх пар дозволяє виявити каріотипічні фактори ризику: анеуплоїдію (переважно в мозаїчній формі), робертсонівські транслокації, збалансовані реципрокні транслокації, кільцеві хромосоми, інверсії. Підвищення ризику залежить від типу аномалії (від 1 до 100%): наприклад, якщо в одного з батьків до робертсонівської транслокації залучені гомологічні хромосоми (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носія таких перебудов не може. Вагітності будуть закінчуватися або спонтанними абортами (у всіх випадках транслокацій 14/14, 15/15, 22/22 та частково при транслокаціях 13/13, 21/21), або народженням дітей із синдромом Патау (13/13) або синдромом Дауна ( 21/21).

Для розрахунку ризику народження дитини з хромосомною хворобою у разі аномального каріотипу у батьків було складено таблиці емпіричного ризику. Тепер у них майже немає потреби. Методи пренатальної цитогенетичної діагностики дозволили перейти від оцінки ризику встановлення діагнозу у ембріона або плода.

Ключові слова та поняттяІзохромосоми

Імпринтинг на хромосомному рівні. Історія відкриття хромосомних хвороб. Класифікація хромосомних хвороб. хромосомних та геномних мутацій Фактори ризику при хромосомних хворобах Хромосомні аномалії та спонтанні аборти Часткові анеуплоїдії

Часткові моносомії Часткові трисомії Частота хромосомних хвороб Ефекти хромосомних аномалій

Контрольні питання

1. Які види хромосомних аномалій не зустрічаються у живонароджених:

а) трисомії за аутосомами;

в) моносомії з аутосомів;

г) моносомія за Х-хромосомою;

д) нулісомія по Х-хромосомі.

2. Які мутації відносяться до геномних:

а) інверсії, транслокації, дуплікації, делеції;

б) поліплоїдії, анеуплоїдії;

в) триплоїдії, тетраплоідії;

г) внутрішньохромосомні та міжхромосомні перебудови.

3. Виберіть основні показання для дослідження каріотипу:

а) в анамнезі померлі діти з множинними вадами розвитку;

б) хронічний прогредієнтний перебіг хвороби з початком у дитячому віці;

в) неврологічні прояви (судоми, зниження чи підвищення м'язового тонусу, спастичні парези);

г) олігофренія у поєднанні з вадами розвитку.

4. Вкажіть формули каріотипу при синдромі Шерешевського-Тернера:

а) 46, ХХ/45, Х0;

5. Метод точної діагностики хромосомних хвороб:

а) клінічний;

б) дерматогліфічний;

в) цитогенетичний;

г) клініко-генеалогічний;

д) специфічна біохімічна діагностика.

6. Ризик народження дитини з хромосомними аномаліями істотно підвищується.

ється у вікових інтервалах:

а) 20-25 років;

б) 25-30 років;

г) 30-35 років;

д) 35-40 років.

7. До хромосомних відносяться мутації:

а) делеція;

б) триплоїдія;

в) інверсія;

г) ізохромосома.

8. Формула каріотипу при синдромі «котячого крику»:

б) 46, ХХ, 9р +;

в) 46, ХХ, 5р;

г) 46, ХХ/45, Х0.

9. Показання щодо цитогенетичного аналізу:

а) гепатоспленомегалія, катаракта, розумова відсталість;

б) звичне невиношування вагітності та мертвонародження в анамнезі;

в) нестерпність деяких харчових продуктів, гемолітичні кризи;

г) розумова відсталість, мікроаномалії розвитку чи вроджені вади розвитку.

10. Формули хромосомного набору у хворого із синдромом Клайнфелтера:

г) 46, ХУ, 5р-;

11. Поліплоїдія - це:

а) зменшення числа хромосом у наборі на кілька пар;

б) диплоїдний набір хромосом у гаметі;

в) збільшення числа хромосом, кратне гаплоїдного набору.

12. В основі хромосомних хвороб лежать хромосомні та геномні мутації, що виникають:

а) лише у статевих клітинах;

б) у соматичних та статевих клітинах;

в) лише у соматичних клітинах.

13. Вкажіть формулу каріотипу при синдромі Патау:

а) 47, ХХ, 18 +;

б) 47, ХY, 13+;

в) 46, ХХ, 5р;

14. Летальні порушення каріотипу:

а) моносомії за Х-хромосомою;

б) трисомії за статевими хромосомами;

в) моносомії з аутосомів;

г) трисомії з аутосомів.

15. Набір симптомів, що включає розумову відсталість, доліхоцефалію, деформовані вушні раковини, флексорне положення пальців рук, вроджену ваду серця, вказує на:

а) синдром Едвардса;

б) синдром Патау;

в) синдром Дауна;

г) синдром "котячого крику".

16. Показання для проведення каріотипування:

а) затримка фізичного та статевого розвитку, гіпогонадизм, гіпогеніталізм;

б) затримка психомоторного розвитку разом із диспластичным фенотипом;

в) набуті деформації хребта та грудини, помутніння рогівки, гепатоспленомегалія;

г) прогредієнтна втрата набутих навичок, судомний синдром, спастичні паралічі.

17. Анеуплоїдія – це:

а) збільшення хромосомного набору цілий гаплоїдний набір;

б) зміна числа хромосом у результаті додавання однієї чи кількох хромосом;

в) зміна числа хромосом внаслідок втрати однієї чи кількох хромосом;

г) зміна числа хромосом внаслідок втрати чи додавання однієї чи кількох хромосом.

18. Правильна формула каріотипу при синдромі Едвардса:

а) 46, ХY, 21 +;

в) 47, ХХ, 13 +;

г) 47, ХХ, 18 +;

д) 46, ХХ, 9р +;

е) 45, t (13/21).

19. Найбільш тяжкі наслідки викликають:

а) моносомії за статевими хромосомами;

б) трисомії за статевими хромосомами;

в) моносомії з аутосомів;

г) трисомії з аутосомів.

20. Симптомокомплекс, що включає мікроцефалію, ущелину губи та піднебіння, полідактилію та полікістоз нирок, найбільш характерний для:

а) синдрому Едвардса;

б) синдрому Дауна;

в) синдрому Вольфа-Хіршхорна;

г) синдрому Патау.

21. Клінічно хромосомні хвороби проявляються:

а) множинними ознаками дизморфогенезу;

б) уродженими вадами розвитку;

в) відставанням у розумовому розвитку;

г) незвичайним кольором та запахом сечі.

22. Можливі формули каріотипу при синдромі Дауна:

б) 47, ХХ, 22+;

в) 46, ХY, 14-, t (21/14);

д) 47, ХХ, 21 +;

23. Більш тяжкі клінічні прояви мають хромосомні хвороби, зумовлені:

а) недоліком генетичного матеріалу;

б) надлишком генетичного матеріалу.

24. Ознаки синдрому Беквіта-Відемана:

а) макроглоссія;

б) гіпоглікемія;

в) епілепсія;

г) екзостози;

д) великі зріст та маса тіла новонароджених.

25. Причини виникнення трисомій:

а) відставання хромосом в анафазі;

б) нерозбіжність хромосом;

в) точкові мутації.

26. Можливі формули каріотипу при симптомокомплексі, що включає низьке зростання, коротку шию, бочкоподібну грудну клітину, затримку статевого розвитку:

в) 46, ХХ/45, Х;

27. Дослідження каріотипу показано:

а) у жінки з одним спонтанним абортом в анамнезі;

б) у батьків дитини із простою формою трисомії 21;

в) у подружньої пари з мертвонародженням і 3 спонтанними абортами в анамнезі.

28. Носії робертсонівських транслокацій:

а) клінічно здорові;

б) мають каріотип, що складається з 45 хромосом;

в) мають ризик розвитку пухлин;

г) мають каріотип, що складається з 46 хромосом, одна з яких є результатом злиття довгих акроцентричних плечей хромосом, а інша - коротких;

д) мають ризик народження дитини із хромосомною хворобою.

29. Виберіть термін, що відповідає описаній ситуації:

а) премутація;

б) геномний імпринтинг;

в) однобатьківська дисомія.

1) У 7-річного хлопчика з розумовою відсталістю, низьким зростанням, маленькими кистями та стопами, поліфагією (синдром Прадера-Віллі) при молекулярно-генетичному дослідженні виявили 2 материнські хромосоми 15 і жодної батьківської.

2) При цитогенетичному обстеженні 6-річної дівчинки з тяжкою розумовою відсталістю, судомами, атаксією, прогенією (синдром Ангельмана) виявили інтерстиціальну мікроделецію материнської хромосоми 15 .

Хромосомні хвороби

Wikimedia Foundation. 2010 .

Дивитись що таке "Хромосомні хвороби" в інших словниках:

Спадкові захворювання, обумовлені змінами числа або конфігурації хромосом, частіше відсутністю в каріотипі однієї хромосоми з якоїсь пари гомологів (моносомія) або наявністю додаткової 3-ї хромосоми до пари гомологів (напр., Дауна… …). Великий Енциклопедичний словник

Хромосомні хвороби- Спадкові захворювання, обумовлені зміною числа або структури хромосом. Частота серед немовлят близько 1%. Багато змін хромосом несумісні з життям і є частою причиною спонтанних абортів та мертвонароджень. При… … Фізична антропологія. Ілюстрований тлумачний словник.

Спадкові захворювання, обумовлені змінами числа або конфігурації хромосом, частіше відсутністю в каріотипі однієї хромосоми з будь-якої пари гомологів (моносомія) або наявністю додаткової 3-ї хромосоми до пари гомологів (наприклад, Дауна. Енциклопедичний словник

Спадкові захворювання, зумовлені зміною числа чи структури хромосом. Частота Х. б. серед новонароджених дітей – близько 1%. Багато змін хромосом несумісні з життям і є частою причиною спонтанних. Велика Радянська Енциклопедія

Спадщин. захворювання, зумовлені змінами числа чи зміни хромосом, частіше відсутністю в каріотипі однієї хромосоми з к. л. пари гомологів (моносомія) або наявністю додаткової 3-ї хромосоми до пари гомологів (напр., Дауна хвороба). Природознавство. Енциклопедичний словник

ХРОМОСОМНІ ХВОРОБИ- Спадкові захворювання, обумовлені змінами числа або конфігурації хромосом, частіше відсутністю в каріотипі однієї хромосоми з якої л. пари гомологів (моносомія) або наявністю додаткової 3-ї хромосоми в парі гомологів (напр., Дауна… … Психомоторика: словник-довідник

ХВОРОБИ ХРОМОСОМНІ- Мед. Хромосомні хвороби – велика група захворювань (понад 300 синдромів), викликаних аномаліями у кількості або структурі хромосом. Патологічні зміни при хромосомних хворобах включають дуплікації, делеції та транслокації генетичного… Довідник з хвороб

До хромосомних належать хвороби, зумовлені геномними мутаціями чи структурними змінами окремих хромосом. Хромосомні хвороби виникають внаслідок мутацій у статевих клітинах одного з батьків. З покоління в покоління передаються не… … Вікіпедія

Хвороби хромосомні- * хвороби храмасомні * chromosomal diseases хвороби, обумовлені числовими та структурними порушеннями каріотипу ...

Хвороби спадкові- * хвороби спадчинні * hereditary diseases 1. Різноманітні спадкові порушення морфології (форми та будови) та життєвих функцій організмів. Хвороби, пов'язані із змінами спадкового матеріалу мутаціями (генні, хромосомні, … Генетика. Енциклопедичний словник

Книги

• Захворювання нервової системи в дітей віком. Том 2, У двотомному виданні систематизовано відомості про неонатальну неврологію в пренатальному, інтранатальному та постнатальному періодах. Детально освітлені хромосомні хвороби, мальформації нервової системи. Категорія: Неврологія. Нервова системаВидавець: