Catad_pgroup Засоби при еректильній дисфункції

Віагра таблетки дисперговані - інструкція застосування

Реєстраційний номер:

Торгове найменування лікарського засобу:

Міжнародне непатентоване найменування:

силденафіл

Лікарська форма:

таблетки, що диспергуються в порожнині рота

склад

1 таблетка містить:
Діюча речовина:
Силденафіл 50 мг у вигляді силденафілу цитрату 70,225 мг Допоміжні речовини:
лудифлеш 343,525 мг (містить манітол ~ 302,30 мг, кросповідон ~ 17.18 мг, полівінілацетат ~ 16,32 мг, повідон ~ 1,46 мг), кроскармелоза натрію 25,000 мг, 00 0 мг, сукралоза 5,000 мг, індигокармін (30-36%) 2,500 мг, підсолоджувач (Sweetness Enhancer) 5,000 мг (містить мальтодекстрин 3,565 мг, ароматизатор 0,790 мг, декстрин 0,395 мг, вода залишкова 0,250 мг0) кстрін 4,300 мг, пропіленгліколь 0,185 мг, гліцерол 0,180 мг, ароматизатор 0,085 мг, вода залишкова 0,250 мг), ароматизатор лимонний (Lemon Flavour) 5,000 мг (містить мальтодекстрин 4,0000 мг000,0 , вода залишкова 0,2500 мг, магнію стеарат 10,000 мг.

Опис

Пігулки блакитного кольору ромбоподібної форми з гравіюванням «V50» на одній стороні та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група:

засіб лікування еректильної дисфункції - ФДЕ5-інгібітор

Код ATX:

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка
Силденафіл – потужний селективний інгібітор циклогуанозинмонофосфату (цГМФ) специфічної фосфодіестерази 5-го типу (ФДЕ5).

Механізм дії
Реалізація фізіологічного механізму ерекції пов'язана із вивільненням оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі під час сексуальної стимуляції. Це, у свою чергу, призводить до збільшення рівня цГМФ, подальшого розслаблення гладком'язової тканини кавернозного тіла та збільшення припливу крові.

Силденафіл не має прямої розслаблюючої дії на ізольоване кавернозне тіло людини, але посилює ефект оксиду азоту (NO) за допомогою інгібування ФДЕ5, яка відповідальна за розпад цГМФ.

Силденафіл селективний щодо ФДЕ5 in vitro, його активність щодо ФДЕ5 перевищує активність щодо інших відомих ізоферментів фосфодіестерази: ФДЕ6 - у 10 разів; ФДЕ1 - більш ніж у 80 разів; ФДЕ2, ФДЕ4, ФДЕ7-ФДЕ11 - більш ніж у 700 разів. Силденафіл у 4000 разів більш селективний щодо ФДЕ5 порівняно з ФДЕЗ, що має найважливіше значення, оскільки ФДЕЗ є одним із ключових ферментів регуляції скоротливості міокарда.

Обов'язковою умовою ефективності силденафіл є сексуальна стимуляція. Силденафіл відновлює порушену еректильну функцію в умовах сексуальної стимуляції за рахунок збільшення припливу крові до кавернозних тіл статевого члена.

Клінічні дані
Кардіологічні дослідження
Застосування силденафілу в дозах до 100 мг не призводило до клінічно значимих змін ЕКГ у здорових добровольців. Максимальне зниження тиску систоли в положенні лежачи після прийому силденафілу в дозі 100 мг склало 8,3 мм рт. ст., а діастолічного тиску – 5,3 мм рт. ст. Більш виражений, але також тимчасовий ефект на артеріальний тиск (АТ) відзначався у пацієнтів, які приймали нітрати (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

У дослідженні гемодинамічного ефекту силденафілу в одноразовій дозі 100 мг у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (більш ніж у 70 % пацієнтів був стеноз, принаймні однієї коронарної артерії), систолічний та діастолічний тиск у стані спокою зменшувався на 7 % та 6 %, відповідно, а легеневий систолічний тиск знижувався на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид та не порушував кровотік у стенозованих коронарних артеріях, а також призводив до збільшення (приблизно на 13 %) аденозин-індукованого коронарного потоку як у стенозованих, так і в інтактних коронарних артеріях.

У подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні 144 пацієнти з еректильною дисфункцією та стабільною стенокардією, які приймають антиангінальні препарати (крім нітратів), виконували фізичні вправи до того моменту, коли вираженість симптомів стенокардії зменшилася. Тривалість виконання вправи була достовірно більшою (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пацієнтів, які приймали силденафіл в одноразовій дозі 100 мг порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні вивчали ефект зміною дози силденафілу (до 100 мг) у чоловіків (n = 568) з еректильною дисфункцією та артеріальною гіпертензією, які приймають більше двох антигіпертензивних препаратів. Силденафіл покращив ерекцію у 71% чоловіків у порівнянні з 18% у групі плацебо. Частота несприятливих ефектів була порівнянна з такою в інших групах пацієнтів, як і в осіб, які приймають більше трьох антигіпертензивних препаратів.

Дослідження зорових порушень
У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому силденафілу в дозі 100 мг за допомогою тесту Фарнсворта-Мунселя 100 виявлено легке та тимчасове порушення здатності розрізняти відтінки кольору (синього/зеленого). Через 2 години після прийому препарату ці зміни були відсутні. Вважається, що порушення колірного зору викликається пригніченням ФДЕ6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці ока. Силденафіл не впливав на гостроту зору, сприйняття контрастності, електроретинограму, внутрішньоочний тиск або діаметр зіниці.

У плацебоконтрольованому перехресному дослідженні пацієнтів з доведеною ранньовіковою макулярною дегенерацією (n = 9) силденафіл в одноразовій дозі 100 мг добре переносився. Не було виявлено жодних клінічно значущих змін зору, що оцінюються за спеціальними візуальними тестами (гострота зору, грати Амслер, колірне сприйняття, моделювання проходження кольору, периметр Хемфрі та фотострес).

Ефективність
Ефективність і безпека силденафілу оцінювали у 21 рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні тривалістю до 6 місяців у 3000 пацієнтів віком від 19 до 87, з еректильною дисфункцією різної етіології (органічної, психогенної чи змішаної). Ефективність препарату оцінювали глобально з використанням щоденника ерекцій, міжнародного індексу еректильної функції (валідований опитувальник про стан сексуальної функції) та опитування партнера.

Ефективність силденафілу, визначена як здатність досягати та підтримувати ерекцію, достатню для задовільного статевого акту, була продемонстрована у всіх проведених дослідженнях та була підтверджена у довгострокових дослідженнях тривалістю 1 рік. У дослідженнях із застосуванням фіксованої дози співвідношення пацієнтів, які повідомили, що терапія покращила їх ерекцію, становило: 62 % (доза силденафілу 25 мг), 74 % (доза силденафілу 50 мг) та 82 % (доза силденафілу 100 мг) у порівнянні з у групі плацебо. Аналіз міжнародного індексу еректильної функції показав, що додатково до покращення ерекції лікування силденафілом також підвищувало якість оргазму, дозволяло досягти задоволення від статевого акту та загального задоволення.

Згідно з узагальненими даними, серед пацієнтів, які повідомили про поліпшення ерекції при лікуванні силденафілом, були 59 % хворих на діабет, 43 % пацієнтів, які перенесли радикальну простатектомію та 83 % пацієнтів з ушкодженнями спинного мозку (проти 16 %, 15 % та 12 % у групі плацебо, відповідно ).

Фармакокінетика
Фармакокінетика силденафілу в діапазоні доз, що рекомендується, носить лінійний характер.

Всмоктування
Після прийому внутрішньо силденафіл швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність у середньому становить близько 40% (від 25 до 63%). In vitro силденафіл у концентрації близько 1,7 нг/мл (3,5 нМ) пригнічує активність людини ФДЕ5 на 50 %. Після одноразового прийому силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна концентрація вільного силденафілу в плазмі (Сmах) чоловіків становить близько 18 нг/мл (38 нМ). З max при прийомі силденафілу внутрішньо натще досягається в середньому протягом 60 хв (від 30 хв до 120 хв). При прийомі у поєднанні з жирною їжею швидкість всмоктування знижується: З mах зменшується в середньому на 29 %, а час досягнення максимальної концентрації (Т mах) збільшується на 60 хв, проте ступінь абсорбції достовірно не змінюється (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час (AUC) ) знижується на 11%).

Розподіл
Об'єм розподілу силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л. Зв'язок силденафілу та його основного циркулюючого N-деметильного метаболіту з білками плазми становить близько 96 % і не залежить від загальної концентрації препарату. Менше 0.0002% дози силденафілу (в середньому 188 нг) виявлено у спермі через 90 хв після прийому препарату.

Метаболізм
Силденафіл метаболізується головним чином у печінці під дією ізоферменту цитохрому CYP3A4 (основний шлях) та ізоферменту цитохрому CYP2C9 (мінорний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт, що утворюється внаслідок N-деметилювання силденафілу. піддається подальшому метаболізму. Селективність впливу цього метаболіту щодо ФДЕ порівнянна з такою силденафілу, яке активність щодо ФДЭ5 in vitro становить близько 50 % активності силденафілу. Концентрація метаболіту в плазмі здорових добровольців становила близько 40% від концентрації силденафілу. N-деметильний метаболіт піддається подальшому метаболізму; період його напіввиведення (Т1/2) становить близько 4 год.

Виведення
Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину, а кінцевий Т1/2 – 3-5 год. Після прийому внутрішньо також як після внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, в основному, кишечником (близько 80% пероральної дози) та. меншою мірою нирками (близько 13% пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Літні пацієнти
У здорових пацієнтів похилого віку (старше 65 років) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу в плазмі крові приблизно на 40% вище, ніж у молодих (18-45 років). Вік не впливає на клінічно значний вплив на частоту розвитку побічних ефектів.

Порушення функції нирок
При легкій (кліренс креатиніну (КК) 50-80 мл/хв) та помірному (КК 30-49 мл/хв) ступеню ниркової недостатності фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо в дозі 50 мг не змінюється. При тяжкій нирковій недостатності (КК ≤ 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижується, що призводить до приблизно дворазового збільшення значення AUC (100 %) та С mах (88 %) порівняно з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи. .

Порушення функції печінки
У пацієнтів з цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлд-П'ю) кліренс силденафілу знижується, що призводить до підвищення значення AUC (84 %) та С mах (47 %) порівняно з такими показниками при нормальній функції печінки у пацієнтів тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (клас З класифікації Чайлд-П'ю) не вивчалася.

Показання до застосування

Лікування порушень ерекції, що характеризуються нездатністю до досягнення або збереження ерекції статевого члена, достатньою для задовільного статевого акту.
Силденафіл ефективний лише при сексуальній стимуляції.

Протипоказання

Підвищена чутливість до силденафілу або будь-якого іншого компонента препарату.

Застосування у пацієнтів, які отримують постійно або з перервами донатори оксиду азоту, органічні нітрати або нітрити у будь-яких формах, оскільки силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Спільне застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, із стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, оскільки це може призводити до симптоматичної гіпотензії.

Безпека та ефективність препарату Віагра при сумісному застосуванні з іншими засобами лікування порушень ерекції не вивчалися, тому застосування подібних комбінацій не рекомендується (див. розділ «Особливі вказівки»).

Непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозогалактозна мальабсорбція.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю). Одночасний прийом ритонавіру.

Тяжкі серцево-судинні захворювання (важка серцева недостатність, нестабільна стенокардія, перенесені протягом останніх шести місяців інсульт або інфаркт міокарда, життєзагрозливі аритмії, гіпертензія (АТ > 170/100 мм рт. ст.) або артеріальна гіпотензія (АТ менше 90) рт.ст.)) (див. розділ «Особливі вказівки»). Пацієнти з епізодами розвитку неартеріїтної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва із втратою зору в одному оці.

Спадковий пігментний ретиніт (див. розділ «Особливі вказівки»).

За зареєстрованим показанням препарат Віагра не призначений для застосування у дітей віком до 18 років.

За зареєстрованим показанням препарат Віагра не призначений для застосування у жінок.

З обережністю

Анатомічна деформація статевого члена (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) (див. розділ «Особливі вказівки»).

Захворювання, що сприяють розвитку приапізму (серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома, лейкоз, тромбоцитемія) (див. розділ «Особливі вказівки»). Захворювання, що супроводжуються кровотечею.

Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення.

Порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (КК менше 30 мл/хв).

Пацієнти з епізодом розвитку передньої ішемічної неартеріїтної нейропатії зорового нерва в анамнезі (див. розділ «Особливі вказівки).

Одночасний прийом блокаторів альфа-адренорецепторів.

Вагітність та період лактації

За зареєстрованим показанням препарат не призначений для застосування у жінок

Спосіб застосування та дози

Всередину. Таблетки, що диспергуються в порожнині рота можна приймати запиваючи водою або без неї.

Рекомендована доза для більшості дорослих пацієнтів становить 50 мг приблизно за 1 годину до сексуальної активності. З урахуванням ефективності та переносимості доза може бути збільшена до 100 мг або знижена до 25 мг (слід приймати тільки таблетки, вкриті плівковою оболонкою відповідного дозування). Максимальна доза, що рекомендується, становить 100 мг. Пацієнтам, яким рекомендована доза силденафілу 100 мг, необхідно приймати дві таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині дозуванням 50 мг послідовно одну за одною. Максимальна рекомендована кратність застосування – один раз на добу. Слід враховувати, що абсорбція силденафілу сповільнюється при його застосуванні у поєднанні з жирною їжею.

При прийомі препарату слід покласти таблетку, що диспергується в ротовій порожнині на язик, після чого вона швидко розчиниться і її можна буде проковтнути.

Таблетку, що диспергується в ротовій порожнині слід прийняти негайно після розкриття блістера. Пацієнтам, яким рекомендовано дозу силденафілу 100 мг, другу таблетку силденафілу 50 мг слід прийняти після повного розчинення першої таблетки.

Порушення функції нирок
При легкому та середньотяжкому ступеню ниркової недостатності (КК 30-80 мл/хв) коригування дози не потрібно, при тяжкій нирковій недостатності (КК)< 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Порушення функції печінки
Оскільки виведення силденафілу порушується у пацієнтів із пошкодженням печінки (зокрема, при цирозі), дозу препарату Віагра слід зменшити до 25 мг.

Спільне застосування з іншими лікарськими засобами
Спільне застосування з ритонавіром не рекомендується. У будь-якому випадку максимальна доза препарату Віагра ® за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг, а кратність застосування – 1 раз на 48 год (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

При сумісному застосуванні з інгібіторами ізоферменту цитохрому CYP3A4 (еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол) початкова доза препарату Віагра повинна становити 25 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які приймають а-адреноблокатори, прийом препарату Віагра слід розпочинати тільки після досягнення стабілізації гемодинаміки у цих пацієнтів. Слід також розглянути доцільність зниження початкової дози силденафілу (див. розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Літні пацієнти
Коригування дози препарату Віагра не потрібно.

Побічна дія

Найчастішими побічними ефектами були біль голови і «припливи».

Зазвичай побічні ефекти препарату Віагра слабко або помірно виражені і мають тимчасовий характер.

У дослідженнях із застосуванням фіксованої дози показано, що частота деяких небажаних явищ підвищується із збільшенням дози.

Частота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією:

З боку органу зору:часто - затуманений зір, порушення зору, ціанопсія; нечасто – біль в очах, фотофобія, фотопсія, хроматопсія, почервоніння очей/ін'єкції склер, зміна яскравості світлосприйняття, мідріаз, кон'юнктивіт, крововилив у тканині ока, катаракта, порушення роботи слізного апарату; рідко - набряк повік і прилеглих тканин, відчуття сухості в очах, наявність райдужних кіл у полі зору навколо джерела світла; підвищена стомлюваність очей; бачення предметів у жовтому кольорі (ксантопсія); очей, неприємні відчуття у власних очах; частота невідома - неартеріїтна передня ішемічна невропатія зорового нерва, оклюзія вен сітківки, дефект полів зору, диплопія*, тимчасова втрата зору або зниження гостроти зору, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, захворювання судин сітківки, відшарування склоподібного тіла/вітре.

З боку органу слуху:нечасто – раптове зниження чи втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи:часто – «припливи»; нечасто – тахікардія, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, збільшення частоти серцевих скорочень, нестабільна стенокардія, атріовентрикулярна блокада, інфаркт міокарда, тромбоз судин головного мозку, зупинка серця, серцева недостатність, відхилення у показаннях електрокардіограми, кардіомія; рідко – фібриляція передсердь, раптова серцева смерть, шлуночкова аритмія.

З боку крові та лімфатичної системи:нечасто – анемія, лейкопенія.

З боку обміну речовин та харчування:нечасто – відчуття спраги, набряки, подагра, некомпенсований цукровий діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку дихальної системи:часто – закладеність носа; нечасто - носова кровотеча, риніт, астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, збільшення об'єму мокротиння, що відокремлюється, посилення кашлю; рідко - почуття стиснення в горлі, сухість слизової оболонки порожнини носа, набряк слизової оболонки порожнини носа.

З боку шлунково-кишкового тракту:часто – нудота, диспепсія; нечасто-гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у ділянці живота, сухість слизової оболонки порожнини рота. глосит, гінгівіт, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, відхилення «печінкових» функціональних тестів від норми, ректальна кровотеча; рідко – гіпестезія слизової оболонки порожнини рота.

З боку опорно-рухового апарату:часто – біль у спині; нечасто – міалгія, біль у кінцівках, артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку сечостатевої системи:нечасто – цистит, ніктурія, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, гематурія, порушення еякуляції, набряк геніталій, аноргазмія, гематоспермія, пошкодження тканин статевого члена; рідко - тривала ерекція та/або пріапізм.

З боку центральної та периферичної нервової системи:дуже часто – головний біль; часто – запаморочення; нечасто – сонливість, мігрень, атаксія, гіпертонус, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, симптоми депресії, безсоння, незвичайні сновидіння, підвищення рефлексів, гіпестезія; рідко - судоми *, повторні судоми *, непритомність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:нечасто - висипання на шкірі, кропив'янка, простий герпес, свербіж шкіри, підвищене потовиділення, виразка шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Інші:нечасто – відчуття жару, набряк обличчя, реакція фоточутливості, шок, астенія, підвищена стомлюваність, біль різної локалізації, озноб, випадкові падіння, біль у ділянці грудної клітки, випадкові травми; рідко – дратівливість.
* Побічні ефекти виявлені під час постмаркетингових досліджень.

У ході постмаркетингового застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції повідомлялося про такі небажані явища, як важкі серцево-судинні ускладнення (в т.ч. інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть, шлуночкова аритмія, геморагічний інсульт, транзитор які мали тимчасовий зв'язок із застосуванням силденафілу. Більшість цих пацієнтів, але не всі з них мали фактори ризику серцево-судинних ускладнень. Багато із зазначених небажаних явищ спостерігалися незабаром після сексуальної активності, і деякі з них відзначалися після прийому силденафілу без подальшої сексуальної активності. Неможливо встановити наявність прямого зв'язку між небажаними явищами, що відзначалися, і зазначеними або іншими факторами.

Зорові порушення
У поодиноких випадках під час постреєстраційного застосування всіх інгібіторів ФДЕ5, у тому числі силденафілу, повідомляли про неартеріїтну передню ішемічну невропатію зорового нерва (НПІНЗН) - рідкісне захворювання та причину зниження або втрати зору. Більшість із цих пацієнтів мали фактори ризику, зокрема зниження відношення діаметрів екскавації та диска зорового нерва («застійний диск»), вік старше 50 років, цукровий діабет, гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія та куріння. В обсерваційному дослідженні оцінювали, чи пов'язане недавнє застосування препаратів інгібіторів класу ФДЭ5 з гострим початком НПІНЗН. Результати вказують на приблизно 2-кратне підвищення ризику НПІНЗН у межах 5 періодів напіввиведення після застосування інгібітору ФДЕ5. Згідно з опублікованими літературними даними, річна частота виникнення НПІНЗН становить 2,5-11,8 випадків на 100 000 чоловіків у віці ≥ 50 років у загальній популяції. Слід рекомендувати пацієнтам у разі раптової втрати зору припинити терапію силденафілом та негайно проконсультуватися з лікарем. Особи, які вже мали випадок НПІНЗН, мають підвищений ризик рецидиву НПІНЗН. Тому лікарю слід обговорити цей ризик із такими пацієнтами, а також обговорити з ними потенційний шанс несприятливого впливу інгібіторів ФДЕ5. Інгібітори ФДЕ5, у тому числі силденафіл, у таких пацієнтів слід застосовувати з обережністю і лише у ситуаціях, коли очікувана користь переважує ризик.

При використанні препарату Віагра у дозах, що перевищували рекомендовані, небажані явища були подібними до зазначених вище, але зазвичай зустрічалися частіше.

Передозування

При одноразовому прийомі препарату Віагра у дозі до 800 мг небажані явища були такими ж, як і при прийомі препарату у нижчих дозах, але зустрічалися частіше. Застосування дози 200 мг не призводило до підвищення ефективності препарату, проте частота побічних реакцій (головний біль, «припливи», запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення зору) збільшувалася.

Лікування симптоматичне. Гемодіаліз не прискорює кліренс силденафілу, оскільки останній активно зв'язується з білками плазми та не виводиться нирками.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику силденафілу
Метаболізм силденафілу відбувається в основному під дією ізоферментів цитохрому CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9, тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори відповідно збільшити кліренс силденафілу. Відмічено зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні інгібіторів ізоферменту цитохрому CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор ізоферменту цитохрому CYP3A4, при сумісному прийомі з силденафілом (50 мг) викликає підвищення концентрації силденафілу в плазмі на 56%. Одноразовий прийом 100 мг силденафілу разом з еритроміцином (по 500 мг/добу 2 рази на день протягом 5 днів), помірним інгібітором ізоферменту цитохрому CYP3A4, на тлі досягнення постійної концентрації еритроміцину в крові, призводить до збільшення AUC сил8а При сумісному прийомі силденафілу (одноразово 100 мг) та саквінавіру (1200 мг/день 3 рази на день), інгібітору ВІЛ-протеази та ізоферменту цитохрому CYP3A4, на тлі досягнення постійної концентрації саквінавіру в крові З maХ силденафілу на 210%. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Більш сильні інгібітори ізоферменту цитохрому CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть викликати сильніші зміни фармакокінетики силденафілу.

Одночасне застосування силденафілу (одноразово 100 мг) та ритонавіру (по 500 мг 2 рази на добу), інгібітора ВІЛ-протеази та сильного інгібітора цитохрому Р450, на тлі досягнення постійної концентрації ритонавіру в крові призводить до збільшення С mах сил0 рази), a AUC на 1000% (11 разів). Через 24 години концентрація силденафілу в плазмі становить близько 200 нг/мл (після одноразового застосування одного силденафілу - 5 нг/мл). Це узгоджується з ефектом ритонавір на широкий діапазон субстратів цитохрому Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. Враховуючи ці дані, одночасний прийом ритонавіру та силденафілу не рекомендується. У будь-якому випадку максимальна доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одноразовий прийом антациду (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.

У дослідженнях за участю здорових добровольців при одночасному застосуванні антагоніста ендотелінових рецепторів, бозентану (індуктор ізоферменту CYP3A4 (помірний), CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) у рівноважній концентрації (125 мг двічі на добу) та силденафілу на добу) відзначалося зниження AUC та С mах силденафілу на 62,6 % та 52,4 %, відповідно. Силденафіл збільшував AUC та Сmах бозентана на 49,8 % та 42 %, відповідно. Передбачається, що одночасне застосування силденафілу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як рифампіцин, може призводити до збільшення концентрації силденафілу в плазмі крові.

Інгібітори ізоферменту цитохрому CYP2C9 (толбутамід, варфарин), ізоферменту цитохрому CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазидні та тіазидоподібні діуретики, інгі. денафілу. Азітроміцин (500 мг/добу протягом 3 днів) не впливає на AUC, С mах, Т mах, константу швидкості виведення та Т1/2 силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА4 (ІК50>150 мкмоль). При прийомі силденафілу в дозах, що його рекомендуються, С mах становить близько 1 мкмоль, тому малоймовірно, що силденафіл може вплинути на кліренс субстратів цих ізоферментів.

Силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів як при тривалому застосуванні останніх, так і за їх призначення за гострими показаннями. У зв'язку з цим застосування силденафілу у поєднанні з нітратами або донаторами оксиду азоту протипоказано.

При одночасному прийомі а-адреноблокатора доксазозину (4 мг і 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг і 100 мг) у пацієнтів з доброякісною гіперплазією простати зі стабільною гемодинамікою середнє додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ у положенні лежачи на спині. 7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст., відповідно, а в положенні стоячи - 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. та 4/5 мм рт. ст., відповідно. Повідомляється про поодинокі випадки розвитку у таких пацієнтів симптоматичної постуральної гіпотензії, що виявлялася у вигляді запаморочення (без непритомності). В окремих чутливих пацієнтів, які отримують а-адреноблокатори, одночасне застосування силденафілу може призвести до симптоматичної гіпотензії.

Ознаки значної взаємодії з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються ізоферментом цитохрому СУP2С9, не виявлено.
Силденафіл (100 мг) не впливає на фармакокінетику інгібітору ВІЛ-протеази, саквінавіру, що є субстратом ізоферменту цитохрому CYP3A4 при його постійному рівні в крові.

Одночасне застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг три рази на добу) призводить до підвищення AUC та С mах бозентану (125 мг двічі на добу) на 49,8 % та 42 % відповідно.

Силденафіл (50 мг) не викликає додаткового збільшення часу кровотечі при прийомі ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилює гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при максимальній концентрації алкоголю в крові в середньому 0,08% (80 мг/дл).

У пацієнтів із гіпертензією ознак взаємодії силденафілу (100 мг) з амлодипіном не виявлено. Середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи становить 8 мм рт. ст. (систолічного) та 7 мм рт. ст. (діастолічного).

Застосування силденафілу у поєднанні з антигіпертензивними засобами не призводить до додаткових побічних ефектів.

особливі вказівки

Для діагностики порушень ерекції, визначення їх можливих причин та вибору адекватного лікування необхідно зібрати повний медичний анамнез та провести ретельне фізикальне обстеження. Засоби лікування еректильної дисфункції повинні використовуватися з обережністю у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена (ангуляція, кавернозний фіброз, хвороба Пейроні), або у пацієнтів з факторами ризику розвитку приапізму (серповидноклітинна анемія, множинна мієлома), лей. ).

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки розвитку тривалої ерекції та пріапізму. У разі збереження ерекції протягом 4 годин слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо терапія приапізму не була проведена негайно, це може призвести до пошкодження тканин статевого члена та незворотної втрати потенції.

Препарати, призначені на лікування порушень ерекції, не слід призначати чоловікам, котрим сексуальна активність небажана.

Сексуальна активність становить певний ризик за наявності захворювань серця, тому перед початком будь-якої терапії щодо порушень ерекції лікаря слід направити пацієнта на обстеження стану серцево-судинної системи. Сексуальна активність небажана у пацієнтів із серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією, перенесеним протягом останніх 6 місяців інфарктом міокарда або інсультом, життєзагрозними аритміями, гіпертензією (АТ > 170/100 мм рт. ст.) або гіпотонією (АТ< 90/50 мм рт. ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших препарат Виагра ® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Серцево-судинні ускладнення
У ході постмаркетингового застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції повідомлялося про такі небажані явища, як важкі серцево-судинні ускладнення (в т.ч. інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть, шлуночкова аритмія, геморагічний інсульт, транзитор які мали тимчасовий зв'язок із застосуванням силденафілу. Більшість цих пацієнтів, але не всі з них мали фактори ризику серцево-судинних ускладнень. Багато з цих небажаних явищ спостерігалися незабаром після сексуальної активності, і деякі з них відзначалися після прийому силденафілу без подальшої сексуальної активності. Неможливо встановити наявність прямого зв'язку між небажаними явищами, що відзначалися, і зазначеними або іншими факторами.

Гіпотензія
Силденафіл має системну вазодилатуючу дію, що призводить до скороминущого зниження артеріального тиску, що не є клінічно значущим явищем і не призводить до будь-яких наслідків у більшості пацієнтів. Тим не менш, до призначення препарату Віагра лікар повинен ретельно оцінити ризик можливих небажаних проявів вазодилатируючої дії у пацієнтів з відповідними захворюваннями, особливо на тлі сексуальної активності. Підвищена сприйнятливість до вазодилататорів спостерігається у хворих з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія), а також з синдромом множинної системної атрофії, що рідко зустрічається, що проявляється важким порушенням регуляції АТ з боку вегет.

Оскільки спільне застосування силденафілу та а-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної гіпотензії у окремих чутливих пацієнтів, препарат Віагра слід з обережністю призначати хворим, які приймають а-адреноблокатори (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які приймають а-адреноблокатори, прийом препарату Віагра слід розпочинати лише після досягнення стабілізації показників гемодинаміки у цих пацієнтів. Слід також розглянути доцільність зниження початкової дози препарату Віагра (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікар повинен проінформувати пацієнтів про те, які дії слід вжити у разі появи симптомів постуральної гіпотензії.

Зорові порушення
У поодиноких випадках під час постреєстраційного застосування всіх інгібіторів ФДЕ5, у тому числі силденафілу, повідомляли про неартеріїтну передню ішемічну невропатію зорового нерва (НПІНЗН) - рідкісне захворювання та причину зниження або втрати зору. Більшість із цих пацієнтів мали фактори ризику, зокрема зниження відношення діаметрів екскавації та диска зорового нерва («застійний диск»), вік старше 50 років, цукровий діабет, гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія та куріння. В обсерваційному дослідженні оцінювали, чи пов'язане недавнє застосування препаратів інгібіторів класу ФДЭ5 з гострим початком НПІНЗН. Результати вказують на приблизно 2-кратне підвищення ризику НПІНЗН у межах 5 періодів напіввиведення після застосування інгібітору ФДЕ5. Згідно з опублікованими літературними даними, річна частота виникнення НПІНЗН становить 2,5-11,8 випадків на 100 000 чоловіків у віці ≥50 років у загальній популяції. Слід рекомендувати пацієнтам у разі раптової втрати зору припинити терапію силденафілом та негайно проконсультуватися з лікарем. Особи, які вже мали випадок НПІНЗН, мають підвищений ризик рецидиву НПІНЗН. Тому лікарю слід обговорити цей ризик із такими пацієнтами, а також обговорити з ними потенційний шанс несприятливого впливу інгібіторів ФДЕ5. Інгібітори ФДЕ5, у тому числі силденафіл, у таких пацієнтів слід застосовувати з обережністю і лише у ситуаціях, коли очікувана користь переважує ризик. У пацієнтів з епізодами розвитку НПІНЗН із втратою зору в одному оці прийом силденафілу протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

У невеликої кількості пацієнтів зі спадковим пігментним ретинітом є генетично детерміновані порушення функцій фосфодіестераз сітківки ока. Відомості про безпеку застосування препарату Віагра у хворих з пігментним ретинітом відсутні, тому у таких пацієнтів не слід застосовувати силденафіл (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення слуху
У деяких постмаркетингових та клінічних дослідженнях повідомляється про випадки раптового погіршення або втрати слуху, пов'язані із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Більшість цих пацієнтів мали фактори ризику раптового погіршення чи втрати слуху. Причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням інгібіторів ФДЕ5 і раптовим погіршенням слуху або втратою слуху не встановлено. У разі раптового погіршення слуху або втрати слуху на фоні прийому силденафілу слід негайно проконсультуватися з лікарем.

Кровотечі
Силденафіл посилює антиагрегантний ефект нітропрусиду натрію, донатора оксиду азоту на тромбоцити людини in vitro. Дані щодо безпеки застосування силденафілу у пацієнтів зі схильністю до кровоточивості або загостренням виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки відсутні, тому препарат Віагра у цих пацієнтів слід застосовувати з обережністю (див. розділ «З обережністю»). Частота носових кровотеч у пацієнтів з ЛГ, пов'язаної з дифузними захворюваннями сполучної тканини, була вищою (силденафіл 12,9 %, плацебо 0 %), ніж у пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (силденафіл 3,0 %, плацебо 2,4 %) . У пацієнтів, які отримували силденафіл у поєднанні з антагоністом вітаміну К, частота носових кровотеч була вищою (8,8%), ніж у пацієнтів, які не приймали антагоніст вітаміну К (1,7%).

Застосування спільно з іншими засобами лікування та порушення ерекції
Безпека та ефективність препарату Віагра ® спільно з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, що містять силденафіл (наприклад, Реваціо ®) або іншими засобами лікування порушень ерекції не вивчалися, тому застосування подібних комбінацій не рекомендується (див. розділ «Про ).

Вплив на здатність керувати автомобілем та керування механізмами

На тлі прийому силденафілу будь-якого негативного впливу на здатність керувати автомобілем або іншими технічними засобами не спостерігалося.

Однак оскільки при прийомі силденафілу можливий розвиток запаморочення, зниження артеріального тиску, розвиток хроматопсії, затуманеного зору тощо. побічних явищ, слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Також слід уважно ставитися до індивідуальної дії препарату у зазначених ситуаціях, особливо на початку лікування та при зміні режиму дозування.

Форма випуску

Таблетки, які диспергуються в порожнині рота 50 мг
По 4 таблетки в блістер із ПА/Алюміній/ПВХ плівки та алюмінієвої фольги.
1 блістер разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.
На лицьову сторону картонної пачки наноситься перфорований рядок контролю першого розтину.
Захисний стікер розташовується у верхньому правому кутку задньої поверхні пачки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С
Зберігати у недоступному для дітей місці

Термін придатності

3 роки
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці

Умови відпустки

Відпускають за рецептом

Утримувач реєстраційного посвідчення

Пфайзер Інк., США
Адреса: 235 Іст 42-а Стріт, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017 США

Виробник

«Фарева Амбуаз», Франція
Зон Ендюстріель, 29 рут дез Ендюстрі, 37530 Посе-Сюр-Сіс, Франція

Претензії споживачів надсилати на адресу ТОВ «Пфайзер»:

123112 Москва, Пресненська наб., Б. 10
БЦ «Вежа на Набережній» (Блок С)

J42 Хронічний бронхіт неуточнений L01 Імпетиго L02 Абсцес шкіри, фурункул та карбункул L03 Флегмона L08.0 Піодермія L30.3 Інфекційний дерматит N34 Уретрит та уретральний синдром N72 Запальна хвороба шийки матки. риках

Фармакологічна група

Антибіотик групи макролідів – азалід.

Фармакологічна дія

Бактеріостатичний антибіотик групи макролідів-азалідів. Має широкий спектр антимікробної дії. Механізм дії азитроміцину пов'язаний із пригніченням синтезу білка мікробної клітини. Зв'язуючись з 50S-субодиницею рибосоми, пригнічує пептидтранслоказу на стадії трансляції та пригнічує синтез білка, уповільнюючи ріст та розмноження бактерій. У високих концентраціях має бактерицидну дію.

Має активність щодо ряду грампозитивних, грамнегативних, анаеробів, внутрішньоклітинних та інших мікроорганізмів.

Мікроорганізми можуть спочатку бути стійкими до дії антибіотика або можуть набувати стійкості до нього.

Шкала чутливості мікроорганізмів до азитроміцину (МІК, мг/л)

У більшості випадків препарат Сумамед ® активний щодо аеробних грампозитивних бактерій: Staphylococcus aureus (метицилін-чутливі штами), Streptococcus pneumoniae (пеніцилін-чутливі штами), Streptococcus pyogenes; аеробних грамнегативних бактерій: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаеробних бактерій: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.; інших мікроорганізмів: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Borrelia burgdorferi.

Мікроорганізми, здатні розвинути стійкість до азитроміцину: грампозитивні аероби- Streptococcus pneumoniae (пеніцилін-стійкі штами).

Спочатку стійкімікроорганізми: грампозитивні аероби- Enterococcus faecalis, Staphylococci (метицилін-стійкі штами стафілококу виявляють дуже високий ступінь стійкості до макролідів); грампозитивні бактерії, стійкі до еритроміцину; анаероби- Bacteroides fragilis.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після прийому внутрішньо азитроміцин добре всмоктується та швидко розподіляється в організмі. Після одноразового прийому дози 500 мг біодоступність становить 37% за рахунок ефекту "першого проходження" через печінку. C max у плазмі досягається через 2-3 год і становить 0.4 мг/л.

Розподіл

Зв'язування з білками обернено пропорційно концентрації в плазмі крові і становить 7-50%. Здається V d становить 31.1 л/кг. Проникає через мембрани клітин (ефективний при інфекціях, спричинених внутрішньоклітинними збудниками). Транспортується фагоцитами до місця інфекції, де вивільняється у присутності бактерій. Легко проникає через гістогематичні бар'єри та надходить у тканини. Концентрація у тканинах і клітинах у 10-50 разів вища, ніж у плазмі, а в осередку інфекції – на 24-34% більше, ніж у здорових тканинах.

Метаболізм

У печінці деметилюється, втрачаючи активність.

Виведення

T 1/2 дуже довгий - 35-50 год. T 1/2 із тканин значно більше. Терапевтична концентрація азитроміцину зберігається до 5-7 днів після останньої дози. Азітроміцин виводиться, в основному, у незміненому вигляді – 50% через кишечник, 6% нирками.

Інфекційно-запальні захворювання, спричинені чутливими до препарату мікроорганізмами:

Інфекції верхніх дихальних шляхів та ЛОР-органів (фарингіт/тонзиліт, синусит, середній отит);

Інфекції нижніх дихальних шляхів (гострий бронхіт, загострення хронічного бронхіту, пневмонія, зокрема викликані атиповими збудниками);

Інфекції шкіри та м'яких тканин (бешиха, імпетиго, вдруге інфіковані дерматози);

Початкова стадія хвороби Лайма (бореліоз) – мігруюча еритема (erythema migrans);

Інфекції сечостатевих шляхів (уретрит, цервіцит), спричинені Chlamydia trachomatis.

Підвищена чутливість до азитроміцину, еритроміцину, інших макролідів або кетолідів, або інших компонентів препарату;

Порушення функції печінки тяжкого ступеня;

Фенілкетонурія;

Одночасний прийом з ерготаміном та дигідроерготаміном;

Дитячий вік віком до 3 років.

З обережністю:міастенія; порушення функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості; термінальна ниркова недостатність із ШКФ менше 10 мл/хв; у пацієнтів з наявністю проаритмогенних факторів (особливо у літніх пацієнтів) - з вродженим або набутим подовженням інтервалу QT, у пацієнтів, які отримують терапію антиаритмічними препаратами класів IA (хінідин, прокаїнамід) та III (дофетилід, аміодарон та соталол), цизаприді препаратами (пімозид), антидепресантами (циталопрам), фторхінолонами (моксифлоксацин та левофлоксацин), з порушеннями водно-електролітного балансу, особливо при гіпокаліємії або гіпомагніємії, з клінічно значущою брадикардією, аритмією або з тяжкою серцевою недостатністю; при одночасному застосуванні дигоксину, варфарину, циклоспорину.

Частота побічних ефектів класифікована відповідно до рекомендацій ВООЗ: дуже часто (≥10%), часто (≥1%,<10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Інфекційні захворювання:нечасто – кандидоз (в т.ч. слизової оболонки порожнини рота та геніталій), пневмонія, фарингіт, гастроентерит, респіраторні захворювання, риніт; невідома частота – псевдомембранозний коліт.

З боку крові та лімфатичної системи:нечасто – лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія; дуже рідко – тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

З боку обміну речовин:нечасто – анорексія.

Алергічні реакції:нечасто – ангіоневротичний набряк, реакція гіперчутливості; невідома частота – анафілактична реакція.

З боку нервової системи:часто – головний біль; нечасто – запаморочення, порушення смакових відчуттів, парестезія, сонливість, безсоння, нервозність; рідко – ажитація; невідома частота - гіпестезія, тривога, агресія, непритомність, судоми, психомоторна гіперактивність, втрата нюху, збочення нюху, втрата смакових відчуттів, міастенія, марення, галюцинації.

З боку органу зору:нечасто – порушення зору.

З боку органу слуху та лабіринтні порушення:нечасто – розлад слуху, вертиго; невідома частота - порушення слуху аж до глухоти та/або шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи:нечасто – відчуття серцебиття, припливи крові до обличчя; невідома частота - зниження артеріального тиску, збільшення інтервалу QT на ЕКГ, аритмія типу "пірует", шлуночкова тахікардія.

З боку дихальної системи:нечасто – задишка, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту:дуже часто – діарея; часто – нудота, блювання, біль у животі; нечасто - метеоризм, диспепсія, запор, гастрит, дисфагія, здуття живота, сухість слизової оболонки ротової порожнини, відрижка, виразки слизової оболонки порожнини рота, підвищення секреції слинних залоз; дуже рідко – зміна кольору мови, панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:нечасто – гепатит; рідко – порушення функції печінки, холестатична жовтяниця; невідома частота - печінкова недостатність (у поодиноких випадках з летальним кінцем в основному на тлі тяжкого порушення функції печінки), некроз печінки, фульмінантний гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин:нечасто - висипання на шкірі, свербіж, кропив'янка, дерматит, сухість шкіри, пітливість; рідко – реакція фотосенсибілізації; невідома частота – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема.

З боку опорно-рухового апарату:нечасто – остеоартрит, міалгія, біль у спині, біль у шиї; невідома частота – артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:нечасто – дизурія, біль у ділянці нирок; невідома частота – інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.

З боку статевих органів та молочної залози:нечасто – метрорагії, порушення функції яєчок.

Інші:нечасто – астенія, нездужання, відчуття втоми, набряк обличчя, біль у грудях, лихоманка, периферичні набряки.

Лабораторні дані:часто – зниження кількості лімфоцитів, підвищення кількості еозинофілів, підвищення кількості базофілів, підвищення кількості моноцитів, підвищення кількості нейтрофілів, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі; нечасто - підвищення активності АСТ, АЛТ, підвищення концентрації білірубіну в плазмі крові, підвищення концентрації сечовини в плазмі крові, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, зміна вмісту калію в плазмі крові, підвищення активності ЛФ в плазмі крові, підвищення вмісту хлору в плазмі крові, підвищення концентрації глюкози у крові, збільшення кількості тромбоцитів, підвищення гематокриту, підвищення концентрації бікарбонатів у плазмі крові, зміна вмісту натрію у плазмі крові.

Передозування

Симптоми:нудота, тимчасова втрата слуху, блювання, діарея.

Лікування:симптоматична терапія.

особливі вказівки

У разі пропуску прийому однієї дози препарату – пропущену дозу слід прийняти якомога раніше, а наступні – з перервами на 24 год.

Сумамед ® слід приймати принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому антацидних препаратів.

Сумамед ® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості через можливість розвитку фульмінантного гепатиту та печінкової недостатності тяжкого ступеня. При наявності симптомів порушення функції печінки, таких як астенія, що швидко наростає, жовтяниця, потемніння сечі, схильність до кровотеч, печінкова енцефалопатія терапію препаратом Сумамед ® слід припинити та провести дослідження функціонального стану печінки.

При порушенні функції нирок: у пацієнтів із ШКФ 10-80 мл/хв корекція дози не потрібна.

Як і при застосуванні інших антибактеріальних препаратів, при терапії препаратом Сумамед слід регулярно обстежувати пацієнтів на наявність несприйнятливих мікроорганізмів та ознаки розвитку суперінфекцій, в т.ч. грибкових.

Сумамед не слід застосовувати більш тривалими курсами, ніж зазначено в інструкції, т.к. Фармакокінетичні властивості азитроміцину дозволяють рекомендувати короткий та простий режим дозування.

Немає даних про можливу взаємодію між азитроміцином та похідними ерготаміну та дигідроерготаміну, але через розвиток ерготизму при одночасному використанні макролідів з похідними ерготаміну та дигідроерготаміну дана комбінація не рекомендована.

При тривалому прийомі препарату Сумамед ® можливий розвиток псевдомембранозного коліту, спричиненого Clostridium difficile як у вигляді легкої діареї, так і важкого коліту. При розвитку антибіотик-асоційованої діареї на фоні прийому препарату Сумамед, а також через 2 місяці після закінчення терапії слід виключити клостридіальний псевдомембранозний коліт. Препарати, що гальмують перистальтику кишечника, протипоказані.

При лікуванні макролідами, зокрема. азитроміцин, спостерігалося подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, що підвищують ризик розвитку серцевих аритмій, в т.ч. аритмії типу "пірует".

Слід бути обережними при застосуванні препарату Сумамед у пацієнтів з наявністю проаритмогенних факторів (особливо у літніх пацієнтів), в т.ч. з вродженим чи набутим подовженням інтервалу QT; у пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати класів IA (хінідин, прокаїнамід), III (дофетилід, аміодарон і соталол), цизаприд, терфенадин, антипсихотичні препарати (пімозид), антидепресанти (циталопрам), фторхінолони (моксифлоксацин) -електролітного балансу, особливо у разі гіпокаліємії або гіпомагніємії; у пацієнтів із клінічно значущою брадикардією, аритмією серця або тяжкою серцевою недостатністю. Застосування препарату Сумамед може спровокувати розвиток міастенічного синдрому або викликати загострення міастенії.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

При розвитку небажаних ефектів з боку нервової системи та органу зору слід бути обережним при виконанні дій, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

При нирковій недостатності

При порушення функції нирок

З обережністю:термінальна ниркова недостатність із ШКФ менше 10 мл/хв.

При порушенні функцій печінки

Протипоказання:порушення функції печінки тяжкого ступеня.

З обережністю:порушення функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

При вагітності та в період грудного вигодовування застосування препарату можливе лише в тому випадку, якщо очікувана потенційна користь терапії для матері перевершує потенційний ризик для плода та дитини.

При необхідності застосування препарату в період лактації грудне вигодовування слід призупинити.

Лікарська взаємодія

Антацидні препарати

Антацидні засоби не впливають на біодоступність азитроміцину, але зменшують Cmax у крові на 30%, тому Сумамед® слід приймати принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому цих препаратів та їжі.

Цетиризин

Одночасне застосування протягом 5 днів у здорових добровольців азитроміцину з цетиризином (20 мг) не призвело до фармакокінетичної взаємодії та суттєвої зміни інтервалу QT.

Діданозин (дідезоксіінозин)

Одночасне застосування азитроміцину (1200 мг на добу) та диданозину (400 мг на добу) у 6 ВІЛ-інфікованих пацієнтів не виявило змін фармакокінетичних показників диданозину порівняно з групою плацебо.

Дігоксин (субстрати P-глікопротеїну)

Одночасне застосування макролідних антибіотиків, зокрема. азитроміцину, з субстратами Р-глікопротеїну, такими як дигоксин, призводить до підвищення концентрації субстрату Р-глікопротеїну в сироватці крові. Таким чином, при одночасному застосуванні азитроміцину та дигоксину необхідно враховувати можливість підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові.

Зідовудін

Одночасне застосування азитроміцину (одноразовий прийом 1000 мг і багаторазовий прийом 1200 мг або 600 мг) незначно впливає на фармакокінетику, в т.ч. виведення нирками зидовудину або його глюкуронідного метаболіту. Однак застосування азитроміцину викликало збільшення концентрації фосфорильованого зидовудину, клінічно активного метаболіту в мононуклеарах периферичної крові. Клінічне значення цього факту неясно.

Азітроміцин слабо взаємодіє з ізоферментами системи цитохрому Р450. Не виявлено, що азитроміцин бере участь у фармакокінетичній взаємодії аналогічній еритроміцину та іншим макролідам. Азітроміцин не є інгібітором та індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450.

Алкалоїди ріжків

Враховуючи теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне застосування азитроміцину з похідними алкалоїдів ріжків не рекомендується.

Були проведені фармакокінетичні дослідження одночасного застосування азитроміцину та препаратів, метаболізм яких відбувається за участю ізоферментів системи цитохрому Р450.

Аторвастатин

Одночасне застосування аторвастатину (10 мг щодня) та азитроміцину (500 мг щодня) не викликало зміни концентрацій аторвастатину в плазмі крові (на основі аналізу інгібування ГМК-КоА-редуктази). Однак у післяреєстраційному періоді були отримані окремі повідомлення про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які отримують одночасно азитроміцин та статини.

Карбамазепін

У фармакокінетичних дослідженнях за участю здорових добровольців не виявлено суттєвого впливу на концентрацію карбамазепіну та його активного метаболіту у плазмі у пацієнтів, які отримували одночасно азитроміцин.

Ціметідін

У фармакокінетичних дослідженнях впливу разової дози циметидину на фармакокінетику азитроміцину не виявлено змін фармакокінетики азитроміцину за умови застосування циметидину за 2 години до азитроміцину.

Антикоагулянти непрямої дії (похідні кумарину)

У фармакокінетичних дослідженнях азитроміцин не впливав на антикоагулянтний ефект одноразової дози 15 мг варфарину, який приймали здорові добровольці. Повідомлялося про потенціювання антикоагулянтного ефекту після одночасного застосування азитроміцину та антикоагулянтів непрямої дії (похідні кумарину). Незважаючи на те, що причинний зв'язок не встановлений, слід враховувати необхідність проведення частого моніторингу часу протромбіну при застосуванні азитроміцину у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти непрямої дії (похідні кумарину).

Циклоспорин

У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які протягом 3 днів приймали внутрішньо азитроміцин (500 мг/добу одноразово), а потім циклоспорин (10 мг/кг/добу одноразово), було виявлено достовірне підвищення Cmax у плазмі крові та AUC 0- 5 циклоспорину. Слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід проводити моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі крові та відповідно коригувати дозу.

Ефавіренз

Одночасне застосування азитроміцину (600 мг на добу одноразово) та ефавірензу (400 мг на добу) щодня протягом 7 днів не викликало будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Флуконазол

Одночасне застосування азитроміцину (1200 мг одноразово) не змінювало фармакокінетику флуконазолу (800 мг одноразово). Загальна експозиція та T1/2 азитроміцину не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу, проте при цьому спостерігали зниження Cmax азитроміцину (на 18%), що не мало клінічного значення.

Індинавір

Одночасне застосування азитроміцину (1200 мг одноразово) не викликало статистично достовірного впливу на фармакокінетику індинавіру (по 800 мг 3 рази на добу протягом 5 днів).

Метилпреднізолон

Азитроміцин не істотно впливає на фармакокінетику метилпреднізолону.

Нелфінавір

Одночасне застосування азитроміцину (1200 мг) та нелфінавіру (по 750 мг 3 рази на добу) спричиняє підвищення Css азитроміцину у сироватці крові. Клінічно значущих побічних ефектів не спостерігалося і корекції дози азитроміцину при одночасному застосуванні з нелфінавіром не потрібно.

Рифабутін

Одночасне застосування азитроміцину та рифабутину не впливає на концентрацію кожного з препаратів у сироватці крові. При одночасному застосуванні азитроміцину та рифабутину іноді спостерігалась нейтропенія. Незважаючи на те, що нейтропенія асоціювалася із застосуванням рифабутину, причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням комбінації азитроміцину та рифабутину та нейтропенією не встановлено.

Сілденафіл

При застосуванні у здорових добровольців не отримано доказів впливу азитроміцину (500 мг на добу щодня протягом 3 днів) на AUC та Cmax силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.

Терфенадін

У фармакокінетичних дослідженнях не було отримано доказів взаємодії між азитроміцином та терфенадином. Повідомлялося про поодинокі випадки, коли можливість такої взаємодії не можна було виключити повністю, проте не було жодного конкретного доказу, що така взаємодія мала місце. Було встановлено, що одночасне застосування терфенадину та макролідів може спричинити аритмію та подовження інтервалу QT.

Теофілін

Не виявлено взаємодії між азитроміцином та теофіліном.

Тріазолам/мідазолам

Значних змін фармакокінетичних показників при одночасному застосуванні азитроміцину з триазоламом або мідазоламом у терапевтичних дозах не виявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

При одночасному застосуванні триметоприму/сульфаметоксазолу з азитроміцином не виявлено істотного впливу на C max , загальну експозицію або екскрецію нирками триметоприму або сульфаметоксазолу. Концентрації азитроміцину у сироватці крові відповідали виявленим в інших дослідженнях.

Препарат застосовують внутрішньо 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Диспергируемую таблетку можна проковтнути цілком і запитати водою, також можна розчинити таблетку, що диспергується, як мінімум, в 50 мл води. Перед прийомом слід ретельно перемішати одержану суспензію.

Дорослі та діти старше 12 років з масою тіла понад 45 кг

При інфекціях верхніх та нижніх відділів дихальних шляхів, ЛОР-органів, шкіри та м'яких тканин:призначають по 500 мг 1 раз на добу протягом 3 днів, курсова доза - 1.5 г.

При хвороби Лайма (початкова стадія бореліозу) - мігруючої еритеми (erythema migrans)призначають 1 раз на добу протягом 5 днів: в 1-й день - 1 г, потім з 2 по 5-й дні - по 500 мг; курсова доза – 3 р.

Інфекції сечостатевих шляхів, спричинених Chlamydia trachomatis (уретрит, цервіцит):при неускладнений уретрит/цервіцит - 1 г одноразово.

Діти віком від 3 до 12 років з масою тіла менше 45 кг

При інфекціях верхніх та нижніх відділів дихальних шляхів, ЛОР-органів, шкіри та м'яких тканин.препарат призначають із розрахунку 10 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом 3 днів, курсова доза – 30 мг/кг.

Таблиця 1. Розрахунок дози препарату Сумамед для дітей з масою тіла менше 45 кг

У дітей молодше 3 років рекомендується застосування препарату Сумамед у формі порошку для приготування суспензії для прийому внутрішньо 100 мг/5 мл або Сумамед форте у формі порошку для приготування суспензії для прийому внутрішньо 200 мг/5 мл.

При фарингіті/тонзиліті, викликаних Streptococcus pyogenesСумамед ® призначають у дозі 20 мг/кг/добу протягом 3 днів. Курсова доза – 60 мг/кг. Максимальна добова доза становить 500 мг.

При хвороби Лайма ( початковій стадіїбореліозу) - мігруючій еритемі (erythema migrans)призначають у 1-й день у дозі 20 мг/кг 1 раз на добу, потім з 2 по 5-й дні - з розрахунку 10 мг/кг 1 раз на добу.

Для зручності застосування у дітей курсової дози 60 мг/кг рекомендується застосування препарату Сумамед у формі порошку для приготування суспензії для прийому внутрішньо 100 мг/5 мл або Сумамед форте у формі порошку для приготування суспензії для прийому внутрішньо 200 мг/5 мл.

При порушення функції нирок: при застосуванні у пацієнтів із ШКФ 10-80 мл/хв корекція дози не потрібна.

При порушення функції печінки: при застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкостікорекція дози не потрібна.

Пацієнти похилого віку:корекція дози не потрібна. З обережністю слід застосовувати у пацієнтів похилого віку з постійними проаритмогенними факторами через високий ризик розвитку аритмій, у т.ч. аритмії типу "пірует".

Умови зберігання та термін придатності

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C. Термін придатності – 2 роки.

Область діяльності (техніки), до якої відноситься описуваний винахід

Даний винахід відноситься до композиції таблетки, що диспергується у воді, яка включає в себе терапевтично активну сполуку.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Терапевтично активні сполуки або ліки часто зводять в організм пацієнтів у формі таблетки, якщо ліки призначені для перорального введення в організм, оскільки таблетки є особливо зручною фармацевтичною формою для виробництва, зберігання та вживання. Однак, у разі введення таких таблеток в організм пацієнтів, у яких можливі складнощі при ковтанні таблеток (наприклад, у дітей або у більш серйозно хворих пацієнтів), можуть виникнути проблеми, особливо це часто відбувається при прийомі таблеток великих розмірів, зумовлених великими кількостями ліків , які повинні міститися у кожній із таблеток. Вирішенням таких проблем стало б виготовлення такої композиції у формі таблетки, яка здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, що включає ліки, яку потім може випити пацієнт.

Відомі дисперговані у воді таблетки включають піняться композиції, які утворюють газ, що призводить до швидкого руйнування таблетки, але їх виробництво дороге і вимагає дотримання суворих правил такого виробництва, в інших відомих таблетках, що диспергуються у воді, використані дезінтегруючі агенти, зокрема мікрокристалічна целюло яка входить до складу таблеток препарату "Фелден R", що диспергуються. Авторами цього винаходу були проведені випробування добре відомих дезінтегруючих агентів (вводяться як всередину, так і зовні в попередньо сформовані гранули), зокрема, натрійгліколатакрахмалу (наприклад, препарат "Експлотаб"), структурованого повідону (наприклад, препарату "Колідон CL") та структурованої карбоксиметилцелюлози натрію (наприклад, продуктів "Старч", "Авісел PH 102" і "Ac-Di-Sol") у таблетці ацикловіру, але було встановлено, що вони складаються з композиції, яка не має задовільного диспергування у воді. Крім того, авторами цього винаходу була випробувана іонообмінна смола (Амберліт I RP88) як дезінтегруючий агент і з метою підвищити змочуваність таблетки водою, посилити проникнення в неї води в процесі диспергування авторами були введені поверхнево-активні речовини [наприклад, лаурилсульфат ] , але в усіх тривалість дезінтеграції виявилася значною.

Після тривалих пошуків і досліджень авторами винаходу в даний час було встановлено, що застосування набрякуючої всередині грануляту композиції для виготовлення таблетки дозволяє отримати таблетку, яка має хорошу диспергування у воді, утворюючи дисперсію, яку здатний випити пацієнт.

Раніше вже були піддані дослідженням такі набрякуючі глини, як Вігам та інші магнійалюмінійсилікати, які були запропоновані для використання в якості дезінтегруючих агентів, наповнювачів і змащувальних речовин у виробництві таблеток, призначених для набухання, а на таблеток, що диспергуються у воді [Рубенштейн, Pharmac of Dosage Form Design (1990), дезінтегратори див. 312 та 314]. Більше того, відсутнє припущення про те, що глина могла б виявитися прийнятною для задоволення суворіших вимог, що пред'являються до таблеток, що диспергуються. Що стосується таблеток для набухання, то необхідно тільки щоб тривалість їх дезінтегрування у воді становила менше 15 хв і щоб вони при дезінтегруванні у воді утворювали частинки, які проходять через сито з розмірами осередків 2,00 мм. . Такий тривалий час дезінтегрування і великі розміри частинок повністю неприйнятні для таблеток, що диспергуються.

Навіть у тому випадку, коли набрякуючі глини пропонуються як дезінтегруючі агенти для набухання таблеток, їх не вважають дуже підходящими для такої галузі застосування, оскільки завдяки своєму не зовсім білому кольору вони часто видозмінюють забарвлення таблетки і їх ефективність поступається ефективності інших дезінтегруючих агентів [Бенкер і Андерсон - Theory and Practice of Industrial Pharmacy с. 328 (1986) і Бхаргва та ін Drug Development and Industrial Pharmacy 17 (15), 2003-2102 (1991)]. Справді, з десяти дезінтегруючих агентів, перерахованих Маршаллом і Рудником у роботі Nioderb Pharmaceutics (1990), з. 374, бентоніт є найменш набухаючим. У наведених вище посиланнях на підручники відсутні будь-які згадки про те, яким чином набряку глину слід вводити, тобто вводити її всередину гранули або поза гранули. У першому випадку глину слід додавати в суміш, з якої формують гранулят, а в останньому випадку глину необхідно додавати в попередньо сформований гранулят.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

У журналі представили огляд нижченаведених робіт, що відносяться до набухають глини, зокрема до продуктів Віг і бентоніт, як дезінтегруючих агентів: Уей та ін J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Гренберг та ін., J Am. Фарм. Assoc. Sci, 38, 648 (1949); Гросс та ін., J. Am Phapm. Assoc. Sci, 41, 157 (1952); Фірузабадьян та ін., J. Am Pharm. Assoc. Sci, 43, 248 (1954); Уорд та ін., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Нейр та ін., J. Am. Фарм. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) та Пейтел та ін., Indian J. Pharm., 19 січ. 1957 р. Потім Уей та ін., зіставили продукти Вігам трьох сортів, оцінюючи як позагранульне, так і внутрішньогранульне додавання, і дійшли висновку про те, що "глини не були хорошими дезінтегруючими агентами у разі мокрого гранулювання" (тобто внутрішньогранульного додавання) , внаслідок чого вони рекомендували позагранульне додавання. Більше того, на с. 19 у роботі співробітників фірми "Р.Т.Вандербілт енд Ко" (виробник продуктів Вігам) під назвою "Вігам - універсальний компонент для фармацевтичних композицій" опис композиції таблетки, до складу якої продукт "Вігам" додають після гранулювання (таблетка NO.2) . У цій публікації відсутні посилання на композицію таблеток, до якої продукт "Вігам" додають у процесі гранулювання.

На противагу вищевказаним рекомендаціям авторами цього винаходу було встановлено, що задоволення вимог стандарту Британської фармакопеї (БФ) на дисперговані таблетки (нині встановлена ​​тривалість диспергування становить 3 хв або менше) набряку глину, зокрема продукт "Вігам", слід додавати в процесі гранулування . У тому ж випадку, коли набряку глину додають тільки після гранулювання, тривалість диспергування виявляється надто великою для задоволення вимог вищезазначеного стандарту.

Використання продукту "Вігам" та інших набухаючих глин так, як це викладено вище, дозволило авторам цього винаходу приготувати вододисперговані таблетки, які містять різні терапевтично активні сполуки. Пігулки, що отримуються, можна легко диспергувати у воді з утворенням дисперсії, яка може бути легко випита пацієнтом.

Згідно з цим винаходом пропонується диспергована у воді таблетка, що включає в себе терапевтично активну сполуку, що вибирається з класу, який охоплює аналгетичну похідну пропіонової кислоти, транквілізуючий бензодіазепін, активірусне нуклеозидно-похідне (наприклад, ацикловірол, нафто антиконвульсивний 1,2,4-триазиновий похідний (наприклад, ламотригін) і триметоприм (можливо в поєднанні з сульфаметоксазолом), спільно з ефективною кількістю фармацевтично прийнятної набухає глини, що дозволяє виготовити таблетку, яка здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, здатної проходити через сито з розмірами отворів 710 мкм, що відповідає нормативам на випробування таблеток, що диспергуються, як це визначено British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, с.895.

Вищевказана терапевтично активна сполука, яка використовується у складі таблетки відповідно до цього винаходу, надалі носить назву "активнодіюча сполука".

У відповідності з цим винаходом пропонується, крім того, спосіб виготовлення диспергованої у воді таблетки, яка включає в себе терапевтично активну сполуку, що вибирається з класу, який охоплює аналгетичну похідну пропіонової кислоти, транквілізуючий бензодіазепін, антивірусне нуклеозидне похідне, нафт оксопуринол, протисудомне 1,2,4-триазиновое похідне і триметоприм (можливо в поєднанні з сульфаметоксазолом), спільно з ефективною кількістю фармацевтично прийнятної набухає глини, при здійсненні якого вищевказане активнодіє з'єднання ся у воді протягом 3-хвилинного періоду часу з утворенням дисперсії, яка здатна проходити через сито з розмірами отворів 710 мкм, що відповідає методу випробувань таблеток, що диспергуються, як це визначено вимогами Британської фармакопеї, 1988 р., т. 11, с. 895.

За кращим варіантом зазначений спосіб включає в себе стадії:

A) змішування в сухому тонкодисперсному стані активної сполуки з ефективною кількістю фармацевтично прийнятної набухає глини, можливо з додаванням одного або декількох інших фармацевтичних наповнювачів або основ для приготування ліків;

B) додавання фармацевтично прийнятної рідини у кількості, достатній для зволоження сухої суміші;

З) гранулювання отриманої вологої суміші з формуванням гранул;

D) сушіння гранул та можливого змішування цих гранул з іншими можливими наповнювачами або основами для приготування ліків, зокрема з мастильними добавками, добавками, що забезпечують ковзання, ароматизуючими або смаковими добавками та дезінтегруючими агентами;

E) пресування гранул з формуванням таблетки, яка здатна диспергуватися у воді протягом 3-хвилинного періоду часу з утворенням дисперсії, яка здатна проходити через сито з розмірами осередків 710 мкм, що відповідає випробуванню для таблеток, що диспергуються згідно Британської фармакопеї.

Крім швидкості диспергування у воді таблетки, пропонована у відповідності з цим винаходом, має додаткову гідність, що полягає в тому, що вона задовольняє вимогам випробування згідно Британської фармакопеї (БФ) для диспергованих таблеток щодо тривалості диспергування та якості дисперсій (тобто ця остання сито з розміром осередків (710 мкм).

За кращим варіантом тривалість диспергування таблетки згідно з цим винаходом повинна становити менше 2 хв, краще - менше приблизно 1,50 хв, а найбільш переважно - менше приблизно 1 хв.

Додаткова перевага таблеток у відповідності з цим винаходом полягає в тому, що завдяки утворенню відносно тонкої дисперсії час розчинення таблетки скорочується, внаслідок чого абсорбування ліками струмом крові може відбуватися зі значно більшою швидкістю. Крім того, короткочасна тривалість диспергування та відносно тонкі дисперсії, які утворюють таблетки, пропоновані згідно з цим винаходом, є також перевагами для таблеток, що ковтаються. Відповідно до даного винаходу, таблетки можуть бути, таким чином, призначені як для диспергування у воді, так і для безпосереднього ковтання. Таблетки, які у відповідності з цим винаходом призначені для набухання, за кращим варіантом повинні бути забезпечені плівковим покриттям, яке сприяє проковтуванню. Однак тривалість диспергування таких покритих плівкою таблеток збільшується до 5 хв, як це визначено відповідно до вищезазначеного випробування БФ.

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Даним винаходом додатково пропонується таблетка, що диспергується у статеве і забезпечена плівковим покриттям, що включає в себе терапевтично активну сполуку, вибрану з класу, який охоплює аналгетичну похідну пропіонової кислоти, транквілізуючий бензодіазепін, антивірусне нуклеозидних, нафтохінсин ное 1,2, 4-триазиновое похідне і триметоприм (можливо в поєднанні з сульфометоксазолом) спільно з ефективною кількістю фармацевтично прийнятної набухає глини, що дозволяє отримати забезпечену плівковим покриттям таблетку, яка здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, здатної проходити відповідає випробуванню Британської фармакопеї для таблеток, що диспергуються, де варіювання зазначеного періоду часу в процесі випробування становить від 3 до 5 хв. У цьому добірному описі містяться посилання на таблетки, які відносяться до таблеток, які містять плівкові покриття, так і не містять такого планкового покриття.

Після проходження дисперсії через сито з розмірами осередків 710 мкм не повинно залишатися практично ніякого залишку за винятком фрагментів покриття, що не розчинилося, або оболонки таблетки, які залишаються на ситі або прилипають до нижньої поверхні диска, якщо такий диск був використаний, причому в тому випадку, коли залишається будь-який залишок, він повинен являти собою м'яку масу, що не містить ніякої твердої, що відчутна, не піддалася змочування серцевини.

Розподіл частинок за розмірами дисперсії, особливо, у тому випадку, коли активнодіючим з'єднанням є ацикловір, наведено в табл. 1, причому зростання переваги величин представлений у напрямку зліва направо.

Такі таблетки можуть бути забезпечені плівковим покриттям, наприклад з оксипропилметилцелюлози, поліетиленгліколю або двоокису титану, та/або насічкою, та/або можуть бути відполіровані, наприклад, з використанням поліетиленгліколю 8000. У тому випадку, якщо таблетки забезпечені плівковим покриттям, це дозволяє проковтування або жування (тобто таблетки виявляються прийнятними або для диспергування у воді або для прямого ковтання або жування), але при цьому тривалість диспергування збільшується.

Відповідно до цього винаходу пропонуються також:

A) гранули, що містять активну речовину та фармацевтично прийнятну набрякальну глину, прийнятні для застосування при виготовленні таблетки, що диспергується у воді згідно з цим винаходу;

B) застосування гранул, які визначені вище, при виготовленні таблетки, що диспергується у воді згідно з цим винаходу; після гранулювання та перед пресуванням можливе додавання додаткової кількості набухає глини;

C) застосування фармацевтично прийнятної набрякуючої глини в якості диспергуючого агента при виготовленні таблетки, що диспергується у воді, що містить активну речовину (як визначено вище);

D) застосування в медичній терапії людини диспергованої у воді таблетки, яка включає активну речовину (як це визначено вище) спільно з ефективною кількістю фармацевтично прийнятної набухає глини всередині гранул цієї таблетки.

Прийнятна набухаюча глина цього винаходу являє собою фармацевтично прийнятну кристалічну мінеральну сполуку, зокрема алюмініймагнійсилікат (наприклад, продукт "Вігам").

Rnrnrn rnrnrn rnrnrn

Терапевтичне застосування таблетки цього винаходу включає як лікування, так і профілактику.

Було встановлено, що даний винахід може бути використаний у конкретній області застосування у поєднанні з ламотригіном внаслідок нестабільності ламотригіну протягом тривалого часу у воді. Більш того, було встановлено, що дисперговані таблетки, що містять ламотригін, утворюють більш тонку дисперсію, ніж таблетки, у складі яких використані більш звичайні дезінтегруючі агенти, зокрема продукт "Експлотаб".

Додаткові аспекти цього винаходу, проілюстровані щодо ламотригіну, наведені нижче:

E) гранули, прийнятні для використання при виготовленні диспергованої у воді пресованої таблетки, що включають ламотригін або його фармацевтично прийнятну сіль спільно з фармацевтично прийнятною кристалічною мінеральною глиною в якості диспергуючого агента;

F) застосування гранул, як вони визначені вище, при виготовленні пресованої таблетки, що диспергується у воді, де передбачена можливість додавання додаткової кількості кристалічного мінерального глинистого компонента після гранулювання і перед пресуванням;

G) застосування фармацевтично прийнятної кристалічної мінеральної глини як диспергуючого агента при виготовленні диспергованої у воді пресованої таблетки, що містить ламотригін або його фармацевтично прийнятної солі;

H) таблетка, що диспергується у воді, що включає ламотригін або його фармацевтично прийнятну сіль спільно з фармацевтично прийнятною кристалічною мінеральною глиною з гратчастою структурою, яка розширюється в процесі гідратації, в якості диспергуючого агента; ламотригін або його фармацевтично прийнятна сіль спільної з мінеральною глиною знаходяться усередині таблетки у гранульованій формі;

I) Спосіб виготовлення ламотригінової таблетки, що диспергується у воді, при здійсненні якого передбачені стадії:

Сухого змішування у тонкодисперсному вигляді ламотригіну або його фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятною кристалічною мінеральною глиною, яку можна вибрати з класу, що охоплює аттапульгітні, смектитні та монтмориллоноїдні глини або магнійалюмосилікат;

Можливе додавання інших фармацевтичних компонентів, зокрема наповнювачів (наприклад, лактози, авісела або маніту), дезінтегруючих агентів, сполучних компонентів тощо;

Додавання деякої кількості фармацевтично прийнятної рідини, достатньої для зволоження суміші;

Гранулювання вологої маси, що утворилася;

Сушіння гранул і змішування гранул з можливими змащувальними компонентами, агентами, що надають здатність до ковзання, ароматичними (смаковими) добавками, дезінтегруючими агентами тощо, формування суміші в таблетки;

J) застосування в медицині людини диспергованої у воді пресованої таблетки, що включає ламотригін або його фармацевтично прийнятну сіль спільно з фармацевтично прийнятною кристалічною мінеральною глиною в якості диспергуючого агента;

K) спосіб лікування людини при розладах центральної нервової системи, при здійсненні якого передбачено введення в організм диспергованої у воді пресованої таблетки, що включає ламотригін або його фармацевтично прийнятну сорль спільно з фармацевтично прийнятною кристалічною мінеральною глиною в якості диспергуючого агента.

Особливо доцільними таблетками є ті, які в якості основи містять ламотригін.

Вищезгадані таблетки можуть бути використані в медицині людини при лікуванні розладів центральної нервової системи, зокрема при лікуванні нападів епілепсії. Їх можна приймати по одному або кілька разів на день, наприклад до п'яти разів на день, на розсуд лікаря і в залежності від віку і стану пацієнта, особливо в залежності від захворювання, яке необхідно лікувати, обраного одиничного дозування та загальної необхідної дози. Прийнятна щоденна доза для лікування епілептичних нападів зазвичай знаходиться в інтервалі 5-500 мг, частіше в межах 25-400 мг, у перерахунку на активну основу.

Бажано, щоб фізичні розміри зазначених таблеток були такими, які дозволяли б їх диспергувати перед ковтанням у малому обсязі води. Так, наприклад, таблетка, що містить 5 мг /в перерахунку на активну основу) ламотригіну або його солі, дозу, яка особливо прийнятна для педіатричного застосування, повинна бути досить мала для диспергування в обсязі води, який утримується стандартною 5-мілілітровою медичною ложкою.

Дуже добре, коли таблетки цього винаходу, що містять ламотригін (або його сіль), включають магнійалюмосилікат, зокрема продукт "Вігам F", як набухаючу глину спільно з додатковими можливими фармацевтичними наповнювачами або компонентами ліків, перерахованими вище, наприклад зі сполучними композиціями , змащувальними добавками, наповнювачами, дезінтегруючими агентами тощо.

Успішні результати досягаються, коли в таких таблетках ці компоненти містяться в нижченаведених пропорціях: ламотригін 2 - 90 мас.%, переважно 5 - 40 мас.%; набухає глина 0,25 - 40 мас.%, переважно 0,25 - 10 мас.%.

Нижче наведена можлива прийнятна композиція таблетки, що диспергується, що містить 25 - 200 мг ламотригіну.

Ламотригін 30 - 50 мас.%, переважно 35 - 45 мас.%.

Карбонат кальцію 26 - 46 мас.%, переважно 31 - 41 мас.%.

LHPC-LHII або мікрокристалічна целюлоза (наприклад, продукт "Авісел PH 101") 5 - 30 мас.%, переважно 5 - 15 мас.%.

Магнійалюмосилікат (продукт "Вігам F або бентоніт) 0,25 - 30 мас.%, переважно 0,25 - 10 мас.%.

Повідон - від 0,25 до 5,0 мас.%, переважно 0,5 - 2 мас.%, або
Крохмаль, що набухає в холодній воді, 1,0 - 8,0 мас.%, переважно 2 - 5 мас.%.

Натрійгліколят крохмалю 0 - 8 мас.%, переважно 0 - 5 мас.%.

Стеарат магнію 0,25 – 2 мас.%. переважно 0,25 - 1 мас.% і, якщо можливо, з плівковим покриттям з: продукту "Опадрі" 0,1 - 2 мас. %, переважно 0,25 - 1 мас.% поліетиленгліколю 8000 - 0,1 до 0,5 мас. %, переважно 0,1 - 0,2 мас.%.

Нижче наведено можливий прийнятний склад диспергованої таблетки, що містить 5 - 50 мг ламотригіну (концентрація компонентів виражена в мас.%): ламотригін 3 - 13, переважно 5 - 11; лактоза або карбонат кальцію 50 - 60, переважно 53 - 69; мікрокристалічна целюлоза (наприклад, продукт "Авісел PH101") або LHPC-LHII 20 - 35, переважно 24 - 30; натрійгліколят крохмалю 0 - 8, переважно 0 - 5; магнійалюмосилікат (продукт "Вігам F" або бентоніт) - 0,25 - 30, переважно 0,25 - 10; повідон K30 0,25 - 5,0, переважно 0,5 - 2,0, або крохмаль, що набухає в холодній воді 1,0 - 8,0, переважно 2 - 5; докузат натрію 0 - 0,5, переважно 0,5 - 0,15; сахарин натрію 0 - 3, переважно 0,5 - 2; магнію стеарат 0,25 - 2, переважно 0,25 - 1 і, якщо можливо, з плівковим покриттям з: продукту "Опадрі" 0,1 - 2,0 переважно 0,25 - 1 поліетиленгліколю 8000 0,1 - 0,5 , переважно 0,1 - 0,2.

Як зазначено вище, даний винахід особливо прийнятно щодо композиції таблеток, що диспергуються у воді, які в якості активнодіючої речовини містять ацикловір.

Ацикловір є сполукою, яка, як це було встановлено, має сильний вплив проти вірусів сімейства герпесу, особливо простого герпесу і Lerpes varicella zoster. Така дія була продемонстрована видатним успіхом ацикловіру при терапевтичному лікуванні клінічного стану, зокрема при лікуванні герпесу статевих органів, спричиненого вірусом Lerpes varicella zoster.

При лікуванні деяких захворювань для досягнення ефективного терапевтичного рівня ліків у плазмі, особливо в тому випадку, коли бажано пероральне введення в організм, може виявитися необхідним введення в організм пацієнта ацикловіру відносно великих доз. Так, наприклад, при лікуванні лишаю, що оперізує, ацикловір рекомендується вводити в організм в режимі 800-міліграмових дозувань по п'ять разів на день. В даний час таблеткові препарати, що містять по 800 мг ацикловіру, доступні, але відносно великий розмір таблетки іноді викликає труднощі при її ковтанні літніми пацієнтами, причому такі пацієнти особливо чутливі до лишаю, що оперізує. Цю проблему дозволяють вирішити таблетки, що диспергуються у воді, згідно з цим винаходом, які дають можливість вводити в організм відносно великі дози ацикловіру у вигляді дисперсії для пиття при пероральному шляху.

Переваги диспергованості у воді таблеток згідно з цим винаходом, що містить ацикловір як активну речовину, особливо несподівані, якщо врахувати низьку диспергируемость у воді, що виявляється таблетками, які містять звичайні дезінтегруючі агенти, зокрема натрійгліколят крохмалометил-структурований

Проте щодо ацикловіру даний винахід характеризується нижченаведеними додатковими аспектами:

I) гранулят, що включає ацикловір спільно з фармацевтично прийнятні магнійалюмосилікатним з'єднанням;

M) застосування грануляту відповідно до вищенаведеного п.е) при приготуванні таблеткової композиції, що диспергується у воді;

N) застосування магнійалюмосилікату в процесі приготування таблеткової композиції, що диспергується у воді, з ацикловіром;

O) фармацевтична таблеткова композиція, що диспергується у воді, що включає в себе ацикловір спільно з фармацевтично прийнятною магнійалюмосилікатною сполукою;

P) спосіб приготування фармацевтичної пігулкової композиції, при здійсненні якого передбачені змішання ацикловіру з магнійалюмосилікатною сполукою і, можливо, одним або декількома додатковими фармацевтичними наповнювачами або компонентами ліки: гранулювання суміші, що утворилася спільно з фармацевтично прийнятною рідиною; сушіння приготовленого грануляту; можливе змішування висушеного грануляту з одним або декількома додатковими фармацевтичними наповнювачами або компонентами ліків та подальше пресування висушеного грануляту з формуванням таблеток; рідина, що використовується на вищевказаній стадії гранулювання, у кращому варіанті являє собою водну рідину, наприклад водну етанальну суміш; готові таблетки надалі можуть бути покриті плівкою, наприклад, з оксипропілметилцелюлози, двоокису титану або поліетиленгліколю і, якщо бажано, відполіровані, наприклад, поліетиленгліколь 8000.

Корисно, коли таблетки згідно з цим винаходом, що містять ацикловір, включають магнійалюмосилікат, зокрема продукт "Вігам F", як набухаючу глину, можливо спільно з додатковими фармацевтичними наповнювачами або компонентами ліки, згаданими вище, зокрема з дезінтегруючими агент сполучними компонентами, наповнювачами, мастильними компонентами тощо.

Корисно, коли в таких таблетках компоненти містяться в нижченаведених пропорціях: ацикловір 40 - 98 мас.%, переважно 75 - 85 мас.%, глина набухає 0,5 - 40 мас.%, переважно 0,5 - 10 мас.%.

Нижче наведено можливий прийнятний склад ацикловірної таблетки, що диспергується, що містить 200 - 800 мг ацикловіру:

• ацикловір - від 70 до 90 мас.%, переважно 75 - 85 мас.%;
• повідон або крохмаль, що набухає в холодній воді, 0,25 - 5 мас.%, переважно 0,5 - 2 мас.%;
• магнійалюмосилікат (продукт "Вігам F" або бентоніт) 0,5 - 30 мас.%, переважно 0,5 - 10 мас.%;
• мікрокристалічна целюлоза (продукт "Авісел PH101" або LHPC-LHII) 5 - 25 мас.%, переважно 5 - 15%;
• натрійглюколят крохмалю 0 - 8 мас.%, переважно 0,5 мас.%;
• магнію стеарат 0,25 - 2 мас.%, переважно 0,25 - 1,0 мас.% і, якщо можливо, забезпечені плівковим покриттям з продукту "Опадрі" 0,1 - 2 мас.%, переважно 0,25 - 1 0 мас.%;
• поліетиленгліколю 8000 0,1 - 0,5 мас.%, переважно 0,1 - 0,2 мас. %.

Сутність винаходу проілюстрована за допомогою наведених нижче прикладів (див. табл. 3 - 10). Приклади з 1 по 6 і 29 є порівняльними, тоді як приклади 7 - 28, 30 і 31 ілюструють процеси приготування таблеток згідно з цим винаходом, у складі яких активну речовину міститься ацикловір.

У відповідності з цим винаходом з метою ілюстрації того, що тривалість дезінтегрування залишається постійною при різній твердості таблетки композицію прикладу 7 піддавали пресуванню з зусиллями приблизно 8 кфунтів, 3629 кг (7a), 12 кфунтів, 5443 кг (7b), 8 (7c); результати, отримані, представлені нижче.

Приклади 32 - 40 ілюструють отримання таблеток відповідно до цього винаходу, у складі яких активнодіючим речовиною є ламотригін (див. табл. 11 і 12).

Приклади композицій таблеток, що включають інші активізуючі речовини, наведені в табл. 13.

Спосіб отримання. Таблетки, представлені в прикладах 1-45, були виготовлені відповідно до наступного загального способу:

A) суху суміш приготували з використанням усіх компонентів, за винятком продукту "Повідон" (полівінілпіролідону K30, докузату натрію (якщо передбачено це використання) та магнію стеарату;

B) повідон/полівінілпіролідон K30 і докузат натрію (якщо передбачено його використання) розчиняли в 50%-ному водному спиртовому розчині, готуючи розчин для гранулювання;

C) розчин для гранулювання додавали суху суміш з приготуванням гранул;

D) вологі гранули сушили в сушарці з псевдозрідженим шаром;

E) потім гранули просіювали через сито з діаметром отворів 1000 мкм;

F) висушені гранули змішували зі магнію стеаратом і піддавали пресуванню з формуванням таблеток.

У разі використання ароматичних (смакових) добавок їх вводили на стадії змішування (f).

Цей загальний спосіб проілюстровано щодо наведених нижче конкретних прикладів.

Приклад 8 (таблетки без покриття):

A) суху суміш приготували з використанням усіх компонентів, за винятком повідону/полівінілпіролідону K30 і магнію стеарату, за допомогою апарату "Діозна P100" (змішувач-гранулятор з високим зсувним зусиллям) протягом 3 хв;

B) повідон/полівінілпіролідон K30 розчинили в 50%-ному водному спиртовому розчині, приготувавши розчин для гранулювання;

C) розчин додавали до досягнення кількості приблизно 300 мл на кожний кілограм ваги сухої суміші для приготування гранул. Сухе змішування проводили протягом приблизно 5 хв;

D) мокрі гранули висушили в сушарці з псевдокиплячим шаром Аероматік T3 при температурі 70 o C протягом приблизно 30 хв. Вологовміст гранул становив приблизно 4%;

F) висушені гранули змішали зі магнію стеаратом за допомогою цангового змішувача протягом приблизно 10 хв і піддали пресуванню з формуванням таблеток за допомогою роторної таблет-машини Мейнестри D3, яка була забезпечена пуансонами caplet-форми довжиною приблизно 19,3 мм і шириною 9 мм. Таблетки отримували пресуванням таким чином, щоб вага кожної становила 1052 мг2%.

Такий гранулят можна використовувати для виготовлення таблеток, що диспергуються, з іншими дозами ацикловіру, наприклад по 200 і 400 мг, шляхом пресування висушених гранул з формуванням таблеток вагою відповідно по 263 і 256 мг за допомогою круглих пуансонів, діаметри яких становлять відповідно 11,0 і 8,6 мм.

Приклад 9 (пігулка з плівковим покриттям).

Здійснення стадій з a) f), які описані в прикладі 8, повторили з отриманням таблетки без покриття, яку потім забезпечили плівковим покриттям відповідно до нижченаведеної процедури.

Для цієї мети застосували установку для нанесення плівкового покриття Мейнестрі Акселлакота 10. Суспензію для нанесення покриття напиляли на серцевини таблеток з таким розрахунком, щоб приріст їхньої ваги знаходився в інтервалі 0,5-1,0, з дотриманням наступних прийнятних параметрів:

• швидкість обертання лотка - 8,5 об./ми,
• витрата матеріалу під час обприскування - 20 г/хв,
• температура на вході - 75 o C,
• температура на виході – 53 o C.

Потім таблетки з плівковим покриттям наносили поліруюче покриття з продукту "Поліетиленгліколь 8000" з додатковим приростом ваги 0,1-0,2%.

Приклади з 13 – 15.В ході проведення експерименту прикладу 13 Ацикловір, Авісел pH101, натрійгліколят крохмалю і Вігам F піддали сухому змішуванню в змішувачі. Після додавання достатнього об'єму 50% водного розчину спирту (IMS) суміш піддали гранулюванню. Приготовлені гранули висушили, змішали зі магнію стеаратом, а потім піддали пресуванню з формуванням таблеток.

приклад 14.Процедуру, викладену в прикладі 13 для приготування гранул і формування таблеток, здійснюють повністю, за винятком того, що гранулювання сухої суміші проводять з використанням Повідону в 50% водному розчині спирту. Нанесення покриття на відформовані таблетки можна проводити шляхом обробки таблетки дисперсією білого продукту "Опадрі" в очищеній воді та сушіння з покриттям таблеток, які надалі полірують з використанням розчину поліетиленгліколю 8000, USNF в 50% водному розчині спирту (IMS).

В ході проведення експерименту прикладу 15 процедуру, викладену в прикладі 13 для приготування гранул і формування таблеток, повторюють повністю, за винятком того, що операцію гранулювання сухої суміші з використанням Повідону в 50% водному розчині спирту.

Приклад 33:

A) суху суміш приготували з використанням всіх компонентів, за винятком Повідону/полівінілпіролідону K30 і магнію стеарату, за допомогою змішувача Мортона c-подібними лопатями мішалки шляхом низькошвидкісного перемішування протягом 10 хв;

B) повідон/порлівінілпіролідон K30 розчинили в 50%-ному водному розчині спирту, приготувавши для гранулювання;

D) мокру суміш провели протягом приблизно 10 хв. Мокрі гранули просіяли через сито з розмірами отворів 2000 мкм;

E) мокрі гранули висушили в сушарці з псевдозрідженим шаром Аероматік при температурі 70 o C протягом приблизно 25 хв;

F) гранули просіяли через сито з діаметром отворів 1000 мкм;

G) висушені гранули змішали зі магнію стеаратом за допомогою роторного змішувача Ротоміксер протягом 5 хв і піддали пресуванню з формуванням таблеток за допомогою роторного преса Мейнести D3, забезпеченому круглими пуансонами діаметром по 5,6 мм (нормальний радіус кривизни) матрицями. Пресування таблеток проводили з таким розрахунком, щоб вага кожної з них становила 62,55 мг2%.

На вищевказаній стадії g) змішування можуть бути додані ароматичні (смакові) добавки.

Для виготовлення 50-міліграмової таблетки здійснили ту ж процедуру, за винятком того, що в даному випадку застосовували матрицю діаметром 11,8 мм, а таблетки пресували з таким розрахунком, щоб вага кожної з них становила 625,5 мг 2%.

Ламотриговані таблетки можуть бути забезпечені плівковим покриттям із здійсненням такої самої процедури, що викладена в прикладі 9.

Таблетки, виготовлені відповідно до наведених вище прикладів, потім піддали нижченаведеним випробуванням.

Методи оцінки таблеток:

1. Середня вага таблеток. На аналітичних вагах зважили двадцять таблеток та розрахували середню вагу таблеток.

2. Межа міцності пігулок (кілофунти, кф 454 кг). Індивідуально випробували 5 таблеток за допомогою приладу для випробувань на роздавлювання Шлейнігера та за результатами обчислили середню межу міцності.

3. Пухкість (втрати у відсотках). 10 таблеток точно зважили та піддали 10-хвилинним випробуванням на пухкість за допомогою приладу Роча для випробувань на визначення пухкості. З таблеток видалили пил, знову їх зважили і втрати у вазі внаслідок пухкості розрахували як відсоткові втрати початкової ваги.

4. Тривалість дисперсійного дезінтегрування ДП (БФ 1988). 6 таблеток піддали випробуванню відповідно до вищевказаної методики БФ (без дисків) для таблеток, що диспергуються. При цьому використовували води із температурою 19-21 o C.

5. Якість дисперсії. Відповідно до методики випробування на однорідність дисперсії РФ для таблеток, що диспергуються (БФ 1988, т. 11, с. 895) дві таблетки помістили в 100 мл води при температурі 19-21 o C і дали їм диспергуватися. В результаті одержали однорідну дисперсію, яка проходила через сито з розмірами отворів 710 мкм.

Методи оцінки гранул:

1. Втрати при сушінні (ППЗ). Залишковий вміст вологи вмісту гранули (ППС) визначили з використанням 3-4грамового зразка за допомогою аналізатора вологості Компьютрек, налаштованого на 90 o C і працює відповідно до процедури, заданої виробником.

2. Середньоваговий діаметр (СВД). 10-грамовий зразок гранул піддали 2-хвилинному просіюванню при прийнятних пульсації амплітудах просіювання в звуковому просіювачі Аллена Бредлі відповідно до інструкцій виробника. При цьому використовували сита з розмірами отворів 710, 500, 355, 250, 150, 106 та 53 мкм. СВД розраховували за допомогою комп'ютерної програми за даними про розподіл частинок за розмірами та загальною процентною кількістю просіву.

Аналіз розмірів частинок провели з використанням дисперсії таблетки прикладу 9 відповідно до нижченаведеного методу.

Розподіл частинок за розмірами визначили за допомогою аналізатора частинок Малверн 2600 в такий спосіб. Прилад налаштували на аналіз частинок рідини із застосуванням магнітної мішалки. З цією метою використовували лінзу з фокусною відстанню 300 мм.

1. Диспергувати таблетку в 100 мл деіонізованої води.

2. Перемішати розчин протягом 2 год.

3. Профільтрувати або центрифугувати розчин з одержанням рідини, яка має бути насичена всіма компонентами, що входять до складу таблетки.

4. Диспергувати другу таблетку 50 мл ненасиченої рідини, витримуючи протягом 3 хв для повного диспергування. Інтенсивно перемішати та відібрати пробу дисперсії протягом 5 хв, ввівши в комірку Малверн PIL, що містить рідину, кількість, достатню з метою забезпечити спостерігається величину 0,15-0,30. Проаналізувати пробу.

формула винаходу

1. Диспергована у воді таблетка, сформована з гранул, що містять фармацевтично активне з'єднання антивірусна нуклеозидна похідна, нафтохінонова сполука проти найпростіших, алопуринол, оксопуринол, протисудомна 1,2,4-тріазинова похідна, триметоприм, триметоприм у поєднанні з сульфометоксазолом, фармацевтично прийнятна набухаюча ся у воді в протягом 3-хвилинного періоду часу з утворенням дисперсії, що складається з частинок розміром менше 710 мкм, причому таблетка містить зазначені компоненти в наступному співвідношенні, мас.%:

• Вказана фармацевтично активна сполука - 5 - 95
• Фармацевтично прийнятна набряка глина - 0,25 - 60,0
• Цільові добавки - Інше

2. Пігулка за п.1, яка відрізняється тим, що вона покрита плівковою мембраною і здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, що складається з частинок розміром менше 710 мкм.

3. Пігулка за п.1, що відрізняється тим, що вона здатна диспергуватися у воді протягом 2-хвилинного періоду часу.

4. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 3, що відрізняється тим, що вона здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, що складається з частинок, понад 50% яких мають розмір менше 310 мкм.

5. Таблетка по п.4, яка відрізняється тим, що вона здатна диспергуватися у воді з утворенням дисперсії, що складається з частинок, понад 70% яких мають розмір менше 310 мкм, і більше 50% яких менше 200 мкм.

6. Пігулка за пп. -1-інілурацил, 2--3-окси-1,4-нафтохінон, алопуринол, 3"-азидо-3"-дезокситимідин, 5-пропіл-1-ініл-1-(5-триметилацетил-β-D-арабінофуранозил )-урацил, 2--етилвалінат, 2",3"-дидезокси-5-етиніл-3"-фторуридин, 5-хлор-1-(2,3-дидезокси-3-фтор-β-еритропентофуранозил)-урацил, пенцикловір, фамцикловір, Е-5-(2-бромвініл)-1-β-арабінофуранозилурацил, декстрометорфан, псевдофедрин, акривастин, трипролідін, гуайфенезин, дигідрокодеїн, кодеінфосфат та аскорбінову кислоту.

7. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 6, що відрізняється тим, що в якості фармацевтично прийнятної набухає глини вона містить аттапульгіт.

8. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 6, що відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятна набухає глина вона містить глину з монтморилонітної групи.

9. Пігулка за п.8, що відрізняється тим, що вона містить як глину з монтморилонітної групи смектит або бентоніт або глину "Veegum F".

10. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 9, що відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятну набряку глину в кількості 0,25 - 40 мас.%.

11. Пігулка за п.10, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятну набряку глину в кількості 1 - 10 мас.%.

12. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 11, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично активну сполуку в кількості 5 - 90 мас.%.

13. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 12, яка відрізняється тим, що вона містить 5 - 90 мас.% фармацевтично активної сполуки, 0,25 - 60 мас.% фармацевтично прийнятної набрякуючої глини, 0,1 - 5 мас.% змащувального речовини та цільові добавки - решта, причому змащувальна речовина міститься поза гранулами.

14. Пігулка за п.13, яка відрізняється тим, що вона містить як цільові добавки не більше 25 мас.% сполучної речовини, не більше 20 мас.% дезінтегруючої речовини, не більше 95 мас.% водорозчинного наповнювача, не більше 95% нерозчинного у воді наповнювача, не більше 5 мас.% поверхнево-активної речовини, не більше 10 мас.% підсолоджувальних речовин, а також барвники та ароматизуючі (смакові) добавки.

15. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 14, яка відрізняється тим, що як фармацевтично активної сполуки вона містить ацикловір.

16. Пігулка за п.15, що відрізняється тим, що вона містить ацикловір у кількості 50 - 90 мас.%, а фармацевтично прийнятну набряку глину в кількості 0,5 - 40 мас.%.

17. Пігулка за п.16, яка відрізняється тим, що вона містить 200 - 800 мг ацикловіру.

18. Пігулка за п.16, яка відрізняється тим, що вона містить 70 - 90 мас.% ацикловіру, 0,5 - 30 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 0,25 - 5 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю , що набухає в холодній воді, 5 - 25 мас. % мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 0,25 - 2 мас.% магнію стеарату.

19. Пігулка за п.18, яка відрізняється тим, що вона містить додатково не більше 8 мас.% крохмалю натрійгліколяту.

20. Пігулка за п. 18 або 19, яка відрізняється тим, що вона покрита полімерною мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,1 - 2 мас.%, або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0, 1 - 0,5 мас.%.

21. Пігулка за п.18, яка відрізняється тим, що вона містить 75 - 85 мас.% ацикловіру, 0,5 - 10 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 0,5 - 2 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю , що набухає в холодній воді, 5 - 15 мас. % мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 0,25 - 2 мас.% магнію стеарату.

22. Таблетка за п.21, яка відрізняється тим, що вона додатково містить не більше 5 мас.% крохмалю натрійгліколяту.

23. Пігулка за п.21 або 22, яка відрізняється тим, що вона покрита плівковою мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,25 - 1 мас.% або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0,1 - 0,2 мас.%.

24. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 9, яка відрізняється тим, що як фармацевтично активної сполуки вона містить ацикловір у кількості 750 - 850 мг при загальній масі таблетки 1000 - 1200 мг.

25. Пігулка за п.24, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятну набряку глину в кількості 40 - 120 мг.

26. Пігулка за будь-яким з пп.1 - 14, яка відрізняється тим, що як фармацевтично активної сполуки вона містить ламотригін.

27. Пігулка за п.26, що відрізняється тим, що вона містить ламотригін у кількості 2 - 90 мас.%, а фармацевтично прийнятну набряку глину в кількості 0,25 - 40 мас.%.

28. Пігулка за п. 27, що відрізняється тим, що вона містить 25 - 200 мг ламотригіну.

29. Пігулка за п.27, що відрізняється тим, що вона містить 30 - 50 мас.% ламотригіну, 0,25 - 30 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 26 - 46 мас.% карбонату кальцію, 5 - 30 мас.% мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 1 - 8 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю, що набухає в холодній воді, 0,25 - 2 мас.% магнію стеарату.

30. Таблетка по п.29, яка відрізняється тим, що вона додатково містить не більше 8 мас.% крохмалю натрійгліколяту.

31. Пігулка за п.29 або 30, яка відрізняється тим, що вона покрита плівковою мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,25 - 1 мас.%, або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0, 1 - 0,5 мас.%.

32. Пігулка за п.29, яка відрізняється тим, що вона містить 35 - 45 мас.% ламотригіну, 0,25 - 10 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 31 - 41 мас.% карбонату кальцію, 5 - 15 мас.% мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 2 - 5 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю, що набухає в холодній воді, 0,25 - 1 мас.% магнію стеарату.

33. Таблетка по п.32, яка відрізняється тим, що вона додатково містить не більше 5 мас.% крохмалю натрійгліколяту.

34. Пігулка за п. 32 або 33, яка відрізняється тим, що вона покрита плівковою мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,25 - 1 мас.%, або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0, 1 - 0,2 мас.%.

35. Пігулка за п.27, що відрізняється тим, що вона містить 5 - 50 мг ламотригіну.

36. Пігулка за п.27, яка відрізняється тим, що вона містить 3 - 13 мас.% ламотригіну, 50 - 60 мас.% лактози або карбонату кальцію, 20 - 35 мас.% мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 0,2 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 1 - 8 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю, що набухає в холодній воді, 0,25 - 2 мас.% магнію стеарату.

37. Пігулка за п.36, яка відрізняється тим, що вона додатково містить не більше 8 мас.% натрійгліколяту крохмалю, не більше 0,5 мас.% докузату натрію і не більше 3 мас.% натрійсахарину.

38. Пігулка за п. 36 або 37, що відрізняється тим, що вона покрита полімерною плівковою мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,1 - 2 мас.%, або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0 1 - 05 мас.%.

39. Пігулка за п.36, що відрізняється тим, що вона містить 5 - 11 мас.% ламотригіну, 53 - 59 мас.% лактози або карбонату кальцію, 24 - 30 мас.% мікрокристалічної целюлози або низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози, 0,2 мас.% бентонітової глини або глини "Veegum F", 2 - 5 мас.% полівінілпіролідону або крохмалю, що набухає в холодній воді, 0,25 - 1 мас.% магнію стеарату.

40. Пігулка за п.39, яка відрізняється тим, що вона додатково містить не більше 5 мас.% натрійгліколяту крохмалю, 0,15 - 0,5 мас.% докузату натрію, 0,5 - 2 мас.% натрійсахарину.

41. Пігулка за п. 39 або 40, яка відрізняється тим, що вона покрита полімерною плівковою мембраною з продукту "Opadry" на основі гідроксипропілметилцелюлози, взятого в кількості 0,25 - 1 мас.%, або мембраною з поліетиленгліколю 8000, взятого в кількості 0 1 - 02 мас.%.

42. Спосіб отримання диспергованої у воді таблетки, що включає змішання в тонкоподрібненій формі фармацевтично активної сполуки з цільовими добавками і фармацевтично прийнятною набухає глиною, додавання фармацевтично прийнятної рідини в кількості, достатньому для зволоження сухої суміші, гранулювання утвореної гранул змішування цих гранул з цільовими добавками і пресування гранул з формуванням таблетки, який відрізняється тим, що використовують компоненти за п.1, фармацевтично прийнятна глина набухає міститься всередині гранул отриманої таблетки, яка здатна диспергуватися у воді протягом 3-хвилинного періоду часу з утворенням дисперсії, що складається з частинок розміром менше 710 мкм.

43. Гранули для таблетки, що диспергуються у воді, що містять фармацевтично активну сполуку, фармацевтично прийнятну набухаючу глину та цільові добавки, що відрізняються тим, що вони містять компоненти за будь-яким з пп. 1 - 41, а фармацевтично прийнятна набухаюча глина міститься всередині гранул.

44. Застосування фармацевтично прийнятної набухає глини як диспергуючого агента в таблетці, що диспергується у воді відповідно до будь-якого з пп.1 - 41.

Ім'я винахідника: Крістіна Ельжбета Фільден
Ім'я патентовласника: Дзе Веллкам Фаундейшн Лімітед (GB)
Дата початку відліку дії патенту: 1992.01.29

Діюча речовина препарату – периндоприл. Престаріум відноситься до групи медикаментів, що гальмують активність ферменту, що перетворює ангіотензин 1 на активний судинозвужувальний фактор – ангіотензин 2. Завдяки розширенню периферичних судин на фоні прийому цього засобу знижується тиск, зменшуються прояви ішемії міокарда та головного мозку, відновлюється робота серця.

Препарат допомагає контролювати рівень артеріального тиску, підтримуючи його на значеннях, що рекомендуються, а також знижує навантаження на серцевий м'яз за рахунок розширення периферичних судин. Ці властивості Престаріуму знайшли застосування при терапії таких захворювань:

• у разі порушення кровопостачання мозку;
• запобігання прогресу ішемії міокарда, зниження ймовірності;
• недостатність кровообігу та недопущення її декомпенсації;
• зменшення ризику ускладнень.

Рішення про корекцію лікування та переведення пацієнтів на прийом таблеток з більш високим вмістом периндоприлу приймається лікарем через 2-4 тижні від початку терапії. Максимальна доза становить 10 мг, її можна використовувати тривалий час для зниження ризику ускладнень гіпертонії, ішемії міокарда та головного мозку.

Можливі побічні реакції ліків

Найчастіше спостерігаються такі небажані ефекти при застосуванні:

Більшість цих проявів виникають через надмірне падіння тиску, у таких випадках препарат скасовується. Іншим приводом, через який доводиться призупинити терапію, є завзятий сухий кашель, властивий практично всім засобам групи інгібітори АПФ.

Застосування при вагітності

У зв'язку з можливою небезпекою для здоров'я майбутньої дитини, Престаріум не призначається в період підготовки вагітності, а якщо вона все ж таки настала на тлі лікування, то її слід скасувати якнайшвидше. Якщо продовжити терапію в пізні терміни, то у новонародженого може порушитись окостеніння черепа та робота нирок. Через ризик гіпотонії такі немовлята мають бути під постійним наглядом педіатрів протягом першого року життя.

Тому найчастіше для вагітних жінок Престаріум замінюють на медикаменти з доведеною безпекою, це правило застосовно і в період лактації, особливо якщо дитина народилася недоношеною або з низькою вагою. Так як немає достатнього підтвердження можливості призначення дітям до 18 років, то він не може бути рекомендований.

Дивіться на відео про лікарський препарат Престаріум від підвищеного тиску:

Вартість препарату

В аптечній мережі представлений периндоприл аргінін, що випускається французькою фірмою Серв'є під назвою Престаріум А в дозах по 5 та 10 мг в одній таблетці. За упаковку, яка містить 30 штук, у середньому потрібно заплатити:

Аналоги

Повністю ідентичних за хімічним складом аналогів Престаріуму А ні, у складі ідентичних за фармакологічною дією препаратів міститься периндоприл, але у вигляді іншої солі, тому їх дозування відрізняється (замість 5 та 10 мг у таблетці міститься – 4 та 8).

Торгові назви периндоприлу:

• Пренеса,
• Коверкс,
• Парнавел,
• Пірістар,
• Арентопрес,
• Гіперник,
• Промеприл,
• Стопрес,
• Перінєва.

Реєстраційний номер:ЛП 001805-160414
Торгова назва препарату:Престаріум® А
Міжнародна непатентована назва:периндоприлу аргінін (модифікована міжнародна непатентована назва)
Лікарська форма:таблетки дисперговані в ротовій порожнині
Склад:
Таблетка 2,5 мг
Активна речовина:периндоприлу аргініну 2,5 мг (1,698 мг у перерахуванні на периндоприл).
Допоміжні речовини:
Ацесульфам калію 0,1 мг, аспартам 0,1 мг, магнію стеарат 0,2 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний 0,2 мг, суха суміш лактози та крохмалю (лактози моногідрату 85 %, крохмалю кукурудзяного 15 %) 36,9 мг.
Таблетка 5 мг
Активна речовина:периндоприлу аргініну 5 мг (3,395 мг у перерахуванні на периндоприл).
Допоміжні речовини:
Ацесульфам калію 0,2 мг, аспартам 0,2 мг, магнію стеарат 0,4 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний 0,4 мг, суха суміш лактози та крохмалю (лактози моногідрату 85%, крохмалю кукурудзяного 15%) 73,8 мг.
Таблетка 10 мг
Активна речовина:периндоприлу аргініну 10 мг (6,790 мг у перерахуванні на периндоприл).
Допоміжні речовини:
Ацесульфам калію 0,4 мг, аспартам 0,4 мг, магнію стеарат 0,8 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний 0,8 мг, суха суміш лактози та крохмалю (лактози моногідрату 85 %, крохмалю кукурудзяного 15 %) 147,6 мг.
Опис
Круглі двоопуклі таблетки білого кольору.
Фармакотерапевтична група:інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
Код АТХ:С09АА04

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Фармакодинаміка
Механізм дії
Периндоприл - інгібітор ферменту, що перетворює ангіотензин I на ангіотензин II. АПФ, або кініназа II, є екзопептидазою, яка здійснює як перетворення ангіотензину I на судинозвужувальну речовину ангіотензин II, так і руйнування брадикініну, що має судинорозширювальну дію, до неактивного гептапептиду. Через війну периндоприл знижує секрецію альдостерону.
Оскільки ангіотензинперетворюючий фермент інактивує брадикінін, пригнічення АПФ супроводжується підвищенням активності як циркулюючої, так і тканинної калікреїн-кінінової системи, при цьому також активується система простагландинів. Можливо, що цей ефект є частиною механізму антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ, а також механізму розвитку
деяких побічних ефектів препаратів цього класу (наприклад, кашлю).
Периндоприл має терапевтичну дію завдяки активному метаболіту периндоприлату. Інші метаболіти не мають інгібуючої дії щодо АПФ in vitro.
Клінічна ефективність та безпека

Периндоприл ефективний у терапії артеріальної гіпертензії будь-якого ступеня тяжкості. На фоні застосування препарату відзначається зниження як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску (АТ) у положенні пацієнта «лежачи» та «стоячи».
Периндоприл зменшує загальний периферичний судинний опір (ОПСС), що призводить до зниження артеріального тиску, при цьому периферичний кровотік прискорюється без зміни частоти серцевих скорочень (ЧСС).
Як правило, периндоприл призводить до збільшення ниркового кровотоку, швидкість клубочкової фільтрації при цьому не змінюється.
Антигіпертензивна дія препарату досягає максимуму через 4-6 годин після одноразового прийому внутрішньо і зберігається протягом 24 годин.
Зниження АТ досягається досить швидко. У пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування нормалізація АТ настає протягом місяця та зберігається без розвитку тахікардії.
Припинення лікування не супроводжується розвитком синдрому "скасування".
Периндоприл має судинорозширювальну дію, сприяє відновленню еластичності великих артерій та структури судинної стінки дрібних артерій, а також зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.
Одночасне призначення тіазидних діуретиків посилює вираженість антигіпертензивного ефекту. Крім цього, комбінування інгібітору АПФ та тіазидного діуретика також призводить до зниження ризику розвитку гіпокаліємії на фоні прийому діуретиків.

Периндоприл нормалізує роботу серця, знижуючи переднавантаження та постнавантаження.
У пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, які отримували периндоприл, було виявлено:
- зниження тиску наповнення у лівому та правому шлуночках серця;
- Зниження загального периферичного опору судин;
- підвищення серцевого викиду та збільшення серцевого індексу.
Дослідження препарату в порівнянні з плацебо показало, що зміни артеріального тиску після першого прийому препарату Престаріум® А 2,5 мг у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II - III функціональний клас за класифікацією NYHA), статистично достовірно не відрізнялися від змін артеріального тиску, що спостерігалися після прийому плацебо.

Результати дослідження ПРОГРЕС, де оцінювався вплив активної терапії периндоприлом (монотерапія або у комбінації з індапамідом) протягом 4 років на ризик розвитку повторного інсульту у пацієнтів, які мають цереброваскулярні захворювання в анамнезі. Після вступного періоду застосування периндоприлу третбутиламіну по 2 мг (еквівалентно периндоприлу аргініну 2,5 мг) один раз на день протягом двох тижнів і потім по 4 мг (еквівалентно периндоприлу аргініну 5 мг) один раз на день протягом наступних двох тижнів, 6105 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: плацебо (n=3054) та периндоприл третбутиламін по 4 мг (відповідає 5 мг периндоприлу аргініну) (монотерапія) або у комбінації з індапамідом (n=3051). Індапамід додатково призначався пацієнтам, які не мали прямих показань або протипоказань для застосування діуретиків. Ця терапія призначалася додатково до стандартної терапії інсульту та/або артеріальної гіпертензії або інших патологічних станів. Усі рандомізовані пацієнти мали в анамнезі цереброваскулярні захворювання (інсульт або транзиторну ішемічну атаку) протягом останніх 5 років. Величина АТ не була критерієм включення: 2916 пацієнтів мали артеріальну гіпертензію та 3189 – нормальний АТ. Після 3,9 років терапії величина АТ (систолічний/діастолічний) знизилася в середньому на 9,0/4,0 мм рт.ст. Також було показано значне зниження ризику виникнення повторного інсульту (як ішемічного, так і геморагічного) близько 28% (95% CI (17; 38), р< 0,0001) по сравнению с плацебо (10,1 % и 13,8 %).
Додатково було показано значне зниження ризику:
- фатальних чи призводять до інвалідизації інсультів;
- Основні серцево-судинні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, в т.ч. з летальним кінцем;
- деменції, пов'язані з інсультом;
- Серйозних погіршень когнітивних функцій.
Це було зазначено як у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, так і при нормальному артеріальному тиску, незалежно від віку, статі, наявності або відсутності цукрового діабету та типу інсульту.

Показано, що на тлі прийому периндоприлу третбутиламіну в дозі 8 мг/добу (еквівалентно 10 мг периндоприлу аргініну) у пацієнтів зі стабільною ІХС, відзначається суттєве зниження абсолютного ризику ускладнень, передбачених основним критерієм ефективності (смертність від серцево-судинних захворювань). та/або зупинки серця з подальшою успішною реанімацією) на 1,9%. У пацієнтів, які раніше перенесли інфаркт міокарда або процедуру коронарної реваскуляризації, зниження абсолютного ризику склало 2,2% порівняно з групою плацебо.

Фармакокінетика
Всмоктування
При прийомі периндоприл швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті, максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається через 1 год. Період напіввиведення (Т1/2) периндоприлу з плазми крові становить 1 год.
Периндоприл не має фармакологічної активності. Приблизно 27% загальної кількості абсорбованого периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім периндоприлату, утворюються ще 5 метаболітів, які не мають фармакологічної активності. Сmax периндоприлату в плазмі досягається через 3-4 год після прийому внутрішньо.
Прийом їжі уповільнює перетворення периндоприлу на периндоприлат, таким чином, впливаючи на біодоступність. Тому препарат слід приймати внутрішньо 1 раз на добу, вранці, перед їдою.
Розподіл
Об'єм розподілу вільного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв'язок периндоприлату з білками плазми крові, головним чином з АПФ, незначний і має дозозалежний характер.
Виведення
Периндоприлат виводиться нирками. T1/2 вільної фракції становить 3-5 год. «Ефективний» Т1/2 становить приблизно 17 год, рівноважний стан досягається протягом 4 діб.
Особливі групи пацієнтів
Виведення периндоприлату сповільнене у літньому віці, а також у пацієнтів із серцевою та нирковою недостатністю.
Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.
У пацієнтів із цирозом печінки печінковий кліренс периндоприлу зменшується у 2 рази. Тим не менш, кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується, і корекції дози препарату не потрібно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі вказівки»).

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

Артеріальна гіпертензія;
- хронічна серцева недостатність;
- профілактика повторного інсульту (комбінована терапія з індапамідом) у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторне порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом;
- Стабільна ІХС: зниження ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів зі стабільною ІХС.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших інгібіторів АПФ та допоміжних речовин (див. розділ «Склад»), що входять до складу препарату;
- ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов'язаний із прийомом інгібітора АПФ;
- Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
- вагітність ();
- період грудного вигодовування ( див. розділ «Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування»);
- одночасне застосування з аліскіреном та аліскіренсодержащими препаратами у пацієнтів з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ))< 60 мл/мин/1,73м 2) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції;
- вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).

З ОБЕРЕЖНІСТЮ

(див. також розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»)
Двосторонній стеноз ниркових артерій або наявність тільки однієї функціонуючої нирки, ниркова недостатність, системні захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, склеродермія та ін.), терапія імуносупресорами, алопуринолом, прокаїнамідом (ризик розвитку нейтропенії, агранулоцит , безсолева дієта, блювання, діарея), стенокардія, цереброваскулярні захворювання, реноваскулярна гіпертензія, цукровий діабет, хронічна серцева недостатність IV функціонального класу за класифікацією NYHA, одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, калійвмісних замінників харчової солі/ загальна анестезія, гемодіаліз з використанням високопроточних мембран, десенсибілізуюча терапія, аферез ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), стан після трансплантації нирки, аортальний стеноз/мітральний стеноз/гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, застосування у пацієнтів негрів.

Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування

Вагітність
Престаріум А протипоказаний до застосування при вагітності (див. розділ «Протипоказання»).
Престаріум® А не слід застосовувати у І триместрі вагітності. При плануванні вагітності або при її настанні під час застосування Престаріуму А слід негайно припинити прийом препарату і, при необхідності, призначити іншу гіпотензивну терапію з доведеним профілем безпеки застосування при вагітності.
Відомо, що вплив інгібіторів АПФ на плід у ІІ та ІІІ триместрах вагітності може призводити до порушення його розвитку (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) та розвитку ускладнень у новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо пацієнтка отримувала інгібітори АПФ під час ІІ або ІІІ триместру вагітності, рекомендується провести ультразвукове обстеження новонародженого для оцінки стану кісток черепа та функції нирок.
Період грудного вигодовування
Невідомо, чи проникає периндоприл у грудне молоко. У зв'язку з чим застосування препарату Престаріум А в період годування груддю не рекомендується.
Якщо застосування препарату необхідне в період лактації, грудне вигодовування необхідно відмінити.
Фертильність
У доклінічних дослідженнях було показано відсутність впливу периндоприлу на репродуктивну функцію у щурів обох статей.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

Всередину по 1 таблетці 1 раз на добу, переважно вранці, перед їдою.
Таблетку слід покласти на язик і після того, як вона розпадеться на поверхні язика, проковтнути її зі слиною.
При виборі дози слід враховувати особливості клінічної ситуації (див. розділ «Особливі вказівки») та ступінь зниження артеріального тиску на тлі терапії.

Престаріум® А можна застосовувати як у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії.
Початкова доза, що рекомендується, становить 5 мг 1 раз на добу.
У пацієнтів з вираженою активністю системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) (особливо при реноваскулярній гіпертензії, гіповолемії та/або зниженні вмісту електролітів плазми крові, декомпенсації хронічної серцевої недостатності або тяжкого ступеня артеріальної гіпертензії) після прийому першої дози препарату може розвинутись виражене зниження . На початку терапії такі пацієнти повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Рекомендована початкова доза для таких пацієнтів становить 2,5 мг 1 раз на добу.
У разі потреби через місяць після початку терапії можна збільшити дозу препарату до 10 мг один раз на добу.
На початку терапії Престаріум® А може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія. У пацієнтів, які одночасно отримують діуретики, ризик розвитку артеріальної гіпотензії вищий у зв'язку з можливою гіповолемією та зниженням вмісту електролітів плазми крові. Слід бути обережними при застосуванні препарату Престаріум® А у цієї групи пацієнтів.
Рекомендується припинити прийом діуретиків за 2-3 дні до передбачуваного початку терапії препаратом Престаріум® А (див. розділ «Особливі вказівки»).
При неможливості відмінити діуретики початкова доза препарату Престаріум А повинна становити 2,5 мг. При цьому необхідно контролювати функцію нирок та вміст калію у сироватці крові. Надалі, у разі потреби, доза препарату може бути збільшена. За потреби прийом діуретиків можна відновити.
У пацієнтів похилого віку лікування слід розпочинати з дози 2,5 мг на добу. При необхідності через місяць після початку терапії дозу можна збільшити до 5 мг на добу, а потім до максимальної дози – 10 мг на добу з урахуванням стану нирок (див. табл. 1).
Максимальна добова доза становить 10 мг.

Лікування пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю препаратом Престаріум® А у комбінації з некалійзберігаючими діуретиками та/або дигоксином та/або бета-адреноблокаторами, рекомендується починати під ретельним медичним наглядом, призначаючи препарат у початковій дозі 2,5 мг один раз на день, вранці. Через два тижні лікування доза препарату може бути підвищена до 5 мг один раз на день за умови хорошої переносимості дози 2,5 мг та задовільної відповіді на терапію.
У пацієнтів з високим ризиком розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії, наприклад, зі зниженим вмістом електролітів за наявності або без гіпонатріємії, гіповолемії або прийому діуретиків перед початком прийому препарату Престаріум А, по можливості, перелічені стани повинні бути скориговані. Такі показники як величина АТ, функція нирок та вміст калію в плазмі крові повинні контролюватись як перед початком, так і в процесі терапії.

У пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, терапію препаратом Престаріум А слід починати з дози 2,5 мг протягом перших двох тижнів, потім, підвищуючи дозу до 5 мг протягом наступних двох тижнів до застосування індапаміду.
Терапію слід розпочинати у будь-який (від двох тижнів до кількох років) час після перенесеного інсульту.

У пацієнтів зі стабільним перебігом ІХС терапію препаратом Престаріум А слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу.
Через 2 тижні, при добрій переносимості препарату та з урахуванням стану функції нирок, доза може бути збільшена до 10 мг 1 раз на добу.
Літнім пацієнтам слід розпочинати терапію з дози 2,5 мг 1 раз на добу протягом одного тижня, потім по 5 мг 1 раз на добу протягом наступного тижня. Потім з урахуванням стану функції нирок дозу можна збільшити до 10 мг 1 раз на добу (див. табл. 1). Збільшувати дозу препарату можна лише при його добрій переносимості у раніше рекомендованій дозі.
Особливі групи пацієнтів

У пацієнтів з нирковою недостатністю дозу препарату слід вибирати з урахуванням кліренсу креатиніну (КК).

Таблиця 1. Дозування препарату Престаріум А при нирковій недостатності

* діалізний кліренс периндоприлату - 70 мл/хв. Препарат слід приймати після проведення діалізу.

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі вказівки»).

Престаріум® А не слід призначати дітям та підліткам до 18 років через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у пацієнтів цієї вікової групи.

ПОБІЧНА ДІЯ

Профіль безпеки периндоприлу узгоджується із профілем безпеки інгібіторів АПФ.
Найбільш частими небажаними явищами, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях і які спостерігалися при застосуванні периндоприлу, є: запаморочення, біль голови, парестезія, вертиго, порушення зору, шум у вухах, надмірне зниження артеріального тиску, кашель, задишка, біль у животі, запор, діарея, порушення смаку, диспепсія, нудота, блювання, свербіж шкіри, висипання на шкірі, спазми м'язів і астенія.
Частота побічних реакцій, зазначених у ході клінічних досліджень та/або післяреєстраційного застосування периндоприлу, наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Классификация показателей частоты рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
З боку крові та лімфатичної системи
Не часто*:еозинофілія.
Дуже рідко:зниження гемоглобіну та гематокриту, тромбоцитопенія, лейкопенія/нейтропенія, агранулоцитоз, панцитопенія, гемолітична анемія у пацієнтів з вродженим дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (див. розділ «Особливі вказівки»).
Метаболічні порушення
Не часто*:гіпоглікемія (див. розділи «Особливі вказівки» та «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»), гіперкаліємія, оборотна після відміни препарату (див. розділ «Особливі вказівки»), гіпонатріємія.
З боку центральної нервової системи
Часто:парестезія, біль голови, запаморочення, вертиго.
Не часто:порушення сну, лабільність настрою, сонливість*, непритомність*.
Дуже рідко:сплутаність свідомості.
З боку органу зору
Часто:порушення зору.
З боку органу слуху
Часто:шум в вухах.
З боку серцево-судинної системи
Часто:надмірне зниження АТ та пов'язані з цим симптоми.
Не часто*:васкуліт, тахікардія, відчуття серцебиття.
Дуже рідко:порушення серцевого ритму, стенокардія, інфаркт міокарда та інсульт, можливо, внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів із групи високого ризику (див. розділ «Особливі вказівки»).
З боку дихальної системи
Часто:кашель, задишка.
Не часто:бронхоспазм.
Дуже рідко:еозинофільна пневмонія, риніт.
З боку травної системи
Часто:запор, нудота, блювання, біль у животі, порушення смаку, диспепсія, діарея.
Не часто:сухість слизової оболонки ротової порожнини.
Дуже рідко:панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Дуже рідко:гепатит (холестатичний або цитолітичний) (див. розділ «Особливі вказівки»).
З боку шкірних покривів та підшкірно-жирової клітковини
Часто:свербіж шкіри, висип.
Не часто:ангіоневротичний набряк обличчя, губ, верхніх та нижніх кінцівок, слизових оболонок, язика, голосових складок та/або гортані; кропив'янка (див. розділ «Особливі вказівки»).
Дуже рідко:мультиформна еритема.
Не часто*:фотосенсибілізація, пухирчатка, підвищене потовиділення.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.
Часто:спазми м'язів.
Не часто*:артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Не часто:ниркова недостатність.
Дуже рідко:гостра ниркова недостатність.
З боку репродуктивної системи
Не часто:еректильна дисфункція.
Загальні розлади та симптоми
Часто:астенія.
Не часто:біль у грудній клітці*, периферичні набряки*, слабкість*, лихоманка*, падіння*.
Лабораторні показники
Рідко:підвищення активності «печінкових» трансаміназ та білірубіну в сироватці крові.
Не часто*:підвищення концентрації сечовини та креатиніну у плазмі крові.
* Оцінку частоти небажаних реакцій, виявлених за спонтанними повідомленнями, проведено на підставі даних результатів клінічних досліджень.
Небажані явища, зазначені у клінічних дослідженнях
У дослідженні EUROPA проводилася реєстрація лише серйозних небажаних явищ. Серйозні небажані явища були відзначені у 16 ​​(0,3%) пацієнтів у групі периндоприлу та у 12 (0,2%) пацієнтів у групі плацебо. У групі периндоприлу у 6 пацієнтів було відзначено виражене зниження артеріального тиску, у 3 пацієнтів – ангіоневротичний набряк, у 1 пацієнта раптова зупинка серця. Частота відміни препарату через кашль, виражене зниження АТ або інших випадків непереносимості була вищою в групі периндоприлу в порівнянні з групою плацебо.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Дані щодо передозування препарату обмежені.
Симптоми: виражене зниження артеріального тиску, шок, порушення водно-електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, брадикардія, запаморочення, неспокій, кашель.
Лікування
Заходи невідкладної допомоги зводяться до виведення препарату з організму: промивання шлунка та/або прийому активованого вугілля з подальшим відновленням водно-електролітного балансу.
При значному зниженні артеріального тиску слід перевести пацієнта в положення «лежачи» на спині з піднятими ногами. При необхідності слід внутрішньовенно ввести 0,9% розчин хлориду натрію. При необхідності можна ввести внутрішньовенно розчин катехоламінів. Периндоприлат, активний метаболіт периндоприлу, можна видалити з організму шляхом діалізу. При розвитку стійкої до терапії брадикардії може знадобитися встановлення штучного водія ритму. Необхідно постійно контролювати показники основних життєвих функцій організму, концентрацію креатиніну та електролітів у сироватці крові.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Деякі лікарські препарати або препарати інших фармакологічних класів можуть підвищувати ризик розвитку гіперкаліємії: аліскірен та аліскіренвмісні препарати, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II), нестероїдні протизапальні препарати. циклоспорин чи такролімус, триметоприм. Поєднання цих лікарських препаратів підвищує ризик гіперкаліємії.
(Див. розділ «Протипоказання»)
Аліскірен
У пацієнтів з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ менше 60 мл/хв) зростає ризик гіперкаліємії, погіршення функції нирок та підвищення частоти серцево-судинної захворюваності та смертності.
(Див. розділ «Особливі вказівки»)
Аліскірен
У пацієнтів, які не мають цукрового діабету або порушення функції нирок, можливе підвищення ризику гіперкаліємії, погіршення функції нирок та підвищення частоти серцево-судинної захворюваності та смертності.

У літературі повідомлялося, що у пацієнтів із встановленим атеросклеротичним захворюванням, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней, одночасна терапія інгібітором АПФ та АРА II пов'язана з вищою частотою розвитку гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи ) порівняно із застосуванням тільки одного препарату, що впливає на РААС. Подвійна блокада (наприклад, при поєднанні інгібітору АПФ з АРА II) повинна бути обмежена окремими випадками з ретельним моніторингом функції нирок, вмісту калію та АТ.
Естрамустін
Одночасне застосування може призвести до підвищення ризику побічних ефектів, таких як ангіоневротичний набряк.

Гіперкаліємія(з можливим летальним кінцем), особливо при порушенні функції нирок (додаткові ефекти, пов'язані з гіперкаліємією).
Поєднання периндоприлу з вищезазначеними лікарськими засобами не рекомендується (див. розділ «Особливі вказівки»). Якщо, однак, одночасне застосування показано, їх слід застосовувати, дотримуючись запобіжних заходів і регулярно контролюючи вміст калію в сироватці крові.
Особливості застосування спіронолактон при серцевій недостатності описані далі за текстом.
Препарати літію
При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ може спостерігатися оборотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та пов'язані з цим токсичні ефекти. Одночасне застосування периндоприлу та препаратів літію не рекомендується. За необхідності проведення такої терапії слід проводити регулярний контроль концентрації літію в плазмі (див. розділ «Особливі вказівки»).
Одночасне застосування, яке потребує особливої ​​обережності
Гіпоглікемічні засоби (інсулін, гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо)
Застосування інгібіторів АПФ може посилювати гіпоглікемічний ефект інсуліну та гіпоглікемічних засобів для прийому внутрішньо аж до розвитку гіпоглікемії. Як правило, це спостерігається у перші тижні проведення одночасної терапії та у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Баклофен
Посилює антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Слід ретельно контролювати рівень артеріального тиску і, у разі потреби, дозування гіпотензивних препаратів.

У пацієнтів, які отримують діуретики, що особливо виводять рідину та/або солі, на початку терапії периндоприлом може спостерігатися надмірне зниження АТ, ризик розвитку якого можна зменшити шляхом відміни діуретичного засобу, заповненням втрати рідини або солей перед початком терапії периндоприлом, а також призначенням периндоприлу в низькій дозі з подальшим поступовим збільшенням.
При артеріальній гіпертензіїу пацієнтів, які отримують діуретики, особливо виводять рідину та/або солі, діуретики повинні бути або скасовані до початку застосування інгібітора АПФ, (при цьому калійнесберігаючий діуретик може бути пізніше знову призначений), або інгібітор АПФ повинен бути призначений у низькій дозі з подальшим поступовим її збільшенням.
При застосуванні діуретиків у разі хронічної серцевої недостатностіінгібітор АПФ повинен бути призначений у низькій дозі, можливо після зменшення дози одночасного калійнесберігаючого діуретика. У всіх випадках функція нирок (концентрація креатиніну) повинна контролюватись у перші тижні застосування інгібіторів АПФ.
Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)
Застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 32,5 мг до 50 мг на добу та низьких доз інгібіторів АПФ:
При терапії серцевої недостатності ІІ - ІV функціонального класу за класифікацією NYHA з фракцією викиду лівого шлуночка Перед застосуванням даної комбінації лікарських препаратів необхідно переконатися у відсутності гіперкаліємії та порушень функції нирок.
Рекомендується регулярно контролювати концентрацію креатиніну та калію в крові: щотижня в перший місяць лікування та щомісяця у подальшому.
НПЗЗ, включаючи високі дози ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу)
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з нестероїдними протизапальними засобами (ацетилсаліцилова кислота в дозі, що має протизапальну дію, інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) та неселективні нестероїдні протизапальні засоби), може призвести до зниження антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та нестероїдних протизапальних засобів може призводити до погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, та збільшення вмісту калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Слід бути обережними при призначенні даної комбінації, особливо у літніх пацієнтів. Пацієнти повинні отримувати адекватну кількість рідини, і рекомендується ретельно контролювати функцію нирок як на початку, так і в процесі лікування.
Одночасне застосування, яке потребує певної обережності
Гіпотензивні препарати та вазодилататори
Антигіпертензивний ефект периндоприлу може посилюватися при одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними, судинорозширювальними засобами, включаючи нітрати короткої та пролонгованої дії.
Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вітагліптин)
Спільне застосування з інгібіторами АПФ може збільшувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку внаслідок пригнічення активності дипептидилпептидази IV (ДПП-IV) гліптином.
Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби (нейролептики) та засоби для загальної анестезії
Одночасне застосування з інгібіторами АПФ може призводити до посилення антигіпертензивної дії (див. розділ «Особливі вказівки»).
Симпатоміметики
Можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.
Препарати золота
При застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, пацієнтами, які отримують внутрішньовенно препарат золота (натрію ауротіомалат), був описаний симптомокомплекс, що включає гіперемію шкіри обличчя, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію.

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ

ІХС: зниження ризику серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які раніше перенесли інфаркт міокарда та/або коронарну реваскуляризацію
При розвитку нестабільної стенокардії протягом першого місяця терапії Престаріум® А слід оцінити переваги та ризик до продовження терапії.
Артеріальна гіпотензія
Інгібітори АПФ можуть викликати різке зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія рідко розвивається у пацієнтів з неускладненим перебігом артеріальної гіпертензії. Ризик надмірного зниження АТ підвищений у пацієнтів зі зниженим ОЦК, що може відзначатися на фоні терапії діуретиками, при дотриманні суворої дієти без солі, гемодіалізі, діареї та блюванні, а також у пацієнтів з тяжким ступенем артеріальної гіпертензії з високою активністю реніну (див. розділи «В з іншими лікарськими препаратами» та «Побічна дія»). У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії необхідно ретельно контролювати АТ, функцію нирок та вміст калію у сироватці крові під час терапії Престаріумом А.
Подібний підхід застосовується і у пацієнтів з ІХС та цереброваскулярними захворюваннями, у яких виражена гіпотензія може призвести до інфаркту міокарда або порушення мозкового кровообігу.
У разі розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід перевести в положення «лежачи» на спині з піднятими ногами. При необхідності слід заповнити об'єм циркулюючої крові за допомогою внутрішньовенного введення 0,9% розчину хлориду натрію. Минуща артеріальна гіпотензія не є перешкодою для подальшого прийому препарату. Після відновлення ОЦК та АТ лікування може бути продовжено.
У деяких пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нормальним або зниженим АТ Престаріум® А може викликати додаткове зниження АТ. Цей ефект передбачуваний і не вимагає припинення терапії. При появі симптомів вираженого зниження артеріального тиску слід зменшити дозу препарату або припинити його прийом.
Мітральний стеноз/аортальний стеноз/гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія
Престаріум А, як і інші інгібітори АПФ, повинен з обережністю призначатися пацієнтам з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (аортальний стеноз, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія), а також пацієнтам з мітральним стенозом.
Порушення функції нирок
Пацієнтам з нирковою недостатністю (КК менше 60 мл/хв) початкову дозу препарату Престаріум А вибирають в залежності від значення КК (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і потім залежно від терапевтичного ефекту. Для таких пацієнтів необхідний регулярний контроль концентрації креатиніну та калію у сироватці крові (див. розділ «Побічна дія»).
Артеріальна гіпотензія, яка іноді розвивається на початку прийому інгібіторів АПФ у пацієнтів із симптоматичною ХСН, може призвести до погіршення функції нирок. Можливий розвиток гострої ниркової недостатності, як правило, оборотний. У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки (особливо за наявності ниркової недостатності) на фоні терапії інгібіторами АПФ можливе підвищення концентрації сечовини та креатиніну у сироватці крові, що зазвичай відбувається при відміні терапії. Додаткова наявність реноваскулярної гіпертензії зумовлює підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності у таких пацієнтів.
Лікування таких пацієнтів починають під ретельним медичним наглядом із застосуванням низьких доз препарату та подальшим адекватним підбором доз. Слід тимчасово припинити лікування діуретиками та проводити регулярний контроль вмісту калію та креатиніну в плазмі протягом перших кількох тижнів терапії.
У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без вказівки на наявність попереднього захворювання судин нирок може підвищуватись концентрація сечовини та креатиніну у сироватці крові, особливо при одночасному застосуванні діуретичних засобів. Дані зміни зазвичай виражені незначно і мають оборотний характер. Ймовірність розвитку цих порушень вища у пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі. У таких випадках може знадобитися відміна або зменшення дози Престаріум® А та/або діуретика.
Гемодіаліз
У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад, AN69®), були виявлені випадки розвитку анафілактичних реакцій на фоні терапії інгібіторами АПФ. Слід уникати призначення інгібіторів АПФ при використанні такого типу мембран.
Трансплантація нирки
Дані про застосування Престаріуму А у пацієнтів після трансплантації нирки відсутні.
Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк
При прийомі інгібіторів АПФ, у тому числі і периндоприлу, в окремих випадках і в будь-якому періоді терапії може спостерігатися розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, верхніх та нижніх кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосових складок та/або гортані (див. розділ «Побічна». дія"). При появі симптомів прийом препарату має бути негайно припинено, а пацієнт повинен спостерігатися доти, доки ознаки набряку не зникнуть повністю. Якщо набряк зачіпає лише обличчя та губи, то його прояви зазвичай проходять самостійно, хоча для лікування симптомів можуть застосовуватися антигістамінні засоби.
Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до смерті. Набряк мови, голосових складок або гортані може призвести до обструкції дихальних шляхів. При появі таких симптомів потрібна невідкладна терапія, у тому числі підшкірне введення епінефрину (адреналіну) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного та стійкого зникнення симптомів.
У пацієнтів з набряком Квінке в анамнезі, не пов'язаним із прийомом інгібіторів АПФ, може бути підвищений ризик його розвитку при прийомі препаратів цієї групи (див. розділ «Протипоказання»).
У поодиноких випадках на тлі терапії інгібіторами АПФ розвивається ангіоневротичний набряк кишечника. При цьому у пацієнтів відзначається біль у животі як ізольований симптом або у поєднанні зі нудотою та блюванням, у деяких випадках без попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та при нормальному рівні C1-естерази. Діагноз встановлювався за допомогою комп'ютерної томографії черевної області, ультразвукового дослідження або за хірургічного втручання. Симптоми зникали після припинення інгібіторів АПФ. Тому у пацієнтів з болем у животі, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні диференціальної діагностики необхідно враховувати можливість розвитку ангіоневротичного набряку кишечника (див. розділ «Побічна дія»).
Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)
У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні процедури аферезу ЛПНЩ з використанням декстрин сульфату можуть розвиватися анафілактоїдні реакції, що загрожують життю. Для запобігання анафілактоїдної реакції слід тимчасово припинити терапію інгібітором АПФ перед кожною процедурою аферезу.
Анафілактоїдні реакції при проведенні десенсибілізації
Є окремі повідомлення про розвиток анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії, наприклад, отрутою перетинчастокрилих комах. Інгібітори АПФ необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, схильних до алергічних реакцій, які проходять процедури десенсибілізації. Слід уникати застосування інгібіторів АПФ пацієнтам, які отримують імунотерапію бджолиною отрутою. Проте, цієї реакції можна уникнути шляхом тимчасової відміни інгібітору АПФ до початку процедури десенсибілізації.
Порушення функції печінки
У поодиноких випадках на фоні прийому інгібіторів АПФ спостерігався синдром розвитку холестатичної жовтяниці з переходом у фульмінантний некроз печінки, іноді з летальним кінцем. Механізм розвитку цього синдрому незрозумілий. При появі жовтяниці або значного підвищення активності «печінкових» ферментів на фоні прийому інгібіторів АПФ слід припинити прийом препарату (див. розділ «Побічна дія»), пацієнт повинен перебувати під відповідним медичним наглядом.
Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія
На фоні прийому інгібіторів АПФ можуть виникати нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія та анемія. У пацієнтів із нормальною функцією нирок та за відсутності інших обтяжливих факторів нейтропенія розвивається рідко. З особливою обережністю слід застосовувати Престаріум А у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини, на фоні прийому імунодепресантів, алопуринолу або прокаїнаміду, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок.
У деяких пацієнтів виникали важкі інфекції, у ряді випадків стійкі до інтенсивної антибіотикотерапії. При призначенні препарату Престаріум А таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати вміст лейкоцитів у крові. Пацієнти повинні повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекційних захворювань (наприклад, біль у горлі, лихоманка).
Етнічні відмінності
Слід враховувати, що у пацієнтів негроїдної раси ризик розвитку ангіоневротичного набряку є вищим. Як і інші інгібітори АПФ, Престаріум А менш ефективний щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси.
Даний ефект можливо пов'язаний з вираженим переважанням низькоренінового статусу у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією.
Кашель
На тлі терапії інгібітором АПФ може виникати завзятий сухий кашель, який припиняється після відміни препарату. Це слід враховувати під час проведення диференціальної діагностики кашлю.
Хірургічне втручання/загальна анестезія
Застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів, які мають хірургічне втручання із застосуванням загальної анестезії, може призвести до вираженого зниження артеріального тиску, особливо при застосуванні препаратів для загальної анестезії, які мають антигіпертензивну дію. Прийом препарату Престаріум А слід припинити за добу до хірургічного втручання. При розвитку артеріальної гіпотензії слід підтримувати артеріальний тиск шляхом заповнення ОЦК. Необхідно попередити хірурга/анестезіолога про те, що пацієнт приймає інгібітори АПФ.
Гіперкаліємія
Гіперкаліємія може розвиватися під час лікування інгібіторами АПФ, у тому числі периндоприлом. Факторами ризику гіперкаліємії є ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік старше 70 років, цукровий діабет, деякі супутні стани (дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз), одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон та його похідний еплерен) , харчових добавок/препаратів калію або замінників калій містять харчової солі, а також застосування інших препаратів, що сприяють підвищенню вмісту калію в крові (наприклад, гепарин). Застосування харчових добавок/препаратів калію, калійзберігаючих діуретиків, замінників харчових солей, що містять калій, може призвести до значного підвищення вмісту калію в крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Гіперкаліємія може призвести до серйозних, іноді фатальних порушень серцевого ритму. Якщо необхідний одночасний прийом препарату Престаріум® А та зазначених вище препаратів, лікування має проводитися з обережністю на фоні регулярного контролю вмісту калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Пацієнти з цукровим діабетом
При призначенні препарату пацієнтам з цукровим діабетом, які отримують гіпоглікемічні засоби для внутрішнього застосування або інсуліну, протягом першого місяця терапії необхідно регулярно контролювати концентрацію глюкози в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»).
Препарати літію
Одночасне застосування Престаріуму® А та препаратів літію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»).
Калійзберігаючі діуретики, препарати калію, замінники харчової солі та харчові добавки, що містять калій.
Не рекомендується одночасне призначення препарату Престаріум® А та калійзберігаючих діуретиків, а також препаратів калію, калій, що містять замінників харчової солі та харчових добавок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами»).
Подвійна блокада РААС
Повідомлялося про випадки артеріальної гіпотензії, непритомність, інсульт, гіперкаліємію та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у сприйнятливих пацієнтів, особливо при одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, які впливають на цю систему. Тому подвійна блокада РААС внаслідок поєднання інгібітору АПФ з АРАII або аліскіреном не рекомендується.
Поєднання з аліскіреном протипоказане у пацієнтів із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (СКФ

Вплив на здатність керувати автотранспортом та виконувати роботи, що вимагають високої швидкості психічних та фізичних реакцій
Престаріум® А слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які керують автотранспортом та займаються видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкої реакції у зв'язку з небезпекою розвитку артеріальної гіпотензії та запаморочення.