Механизъм на действие на танин като антидот. Антидоти при отравяне. Антидоти, използвани в клиничната практика

1. Въведение
   1. История на проблема, актуалност.
2. Характеристики на съвременните антидоти
   1. Кратко описание на механизмите на действие на антидота
      1. 1. Директно химично взаимодействие
         2. Индиректна химична неутрализация.
      2. Биохимичен антагонизъм
      3. физиологичен антагонизъм.
      4. Антидоти, които променят метаболизма на ксенобиотиците.
   2. Приложение на антидоти
3. Разработване на нови антидоти.
   1. Знак за ефективност.
      1. Преживявания инвитро
      2. Преживявания in vivo.
   2. Създаване на сложни антидотни формулировки
   3. Въвеждане на нови антидоти в практиката
   4. Гледни точки, изводи.

Списък на източниците

1. Въведение

„Който пие това лекарство, оздравява,
с изключение на тези, които не помагат и те умират.
Следователно е ясно, че е неефективно
само в нелечими случаи. »
Гален

Съвременната фармакология е динамична и отразява напредъка на биомедицинските и фармацевтичните науки. Всяка година на фармацевтичния пазар навлизат десетки нови оригинални лекарства, стотици лекарства с нови търговски имена в различни лекарствени форми. С нарастването на броя на лекарствата става все по-трудно да се осигури грижа за пациентите. Трябва да се помни, че лекарствата, наред с терапевтичния ефект, могат да причинят редица странични ефекти. От тривиални (леко гадене и повръщане) до фатални (апластична анемия, анафилактичен шок и други, които могат да доведат до смърт на пациента). Смъртността при хоспитализирани пациенти в резултат на странични ефекти или предозиране на лекарства е под 1% (хроника на СЗО). Въпреки това лекарствата стават лесно достъпни за обикновения потребител без медицинско образование, което води до около 5% от спешните хоспитализации за отравяне поради развитието на странични ефекти на лекарствата.

При отравяне с определени лекарства и различни химикали се провежда симптоматично лечение, като най-подходящо е използването на антидоти за адекватно елиминиране на отровата от организма. Антидотите са предназначени да променят кинетичните свойства на токсичните вещества, тяхната абсорбция или отстраняване от тялото, да намалят токсичния ефект върху рецепторите и в резултат на това да подобрят функционалната и жизнената прогноза на отравянето. Специфични антидоти съществуват само за няколко групи лекарствени вещества и има още две групи антидоти: антидоти, които са фармакологични антагонисти, и антидоти, които ускоряват биотрансформацията на отровата в нетоксични метаболити. Според класификацията, предложена от Лужников Е.А. Има 4 основни групи антидоти:

1. Химични (токсикотропни) антидоти;

2. Биохимични (токсико-кинетични) антидоти;

3. Фармакологични (симптоматични) антидоти;

4. Антитоксични имунопрепарати.

Развитието на методите за реанимация и симптоматична терапия направи значителни промени в тактиката на лечение на остри отравяния и увеличи ролята на антидотите в клиничната токсикология.

В клиничната токсикология, както и в други области на практическата медицина, като терапевтични средства се използват симптоматични, патогенетични и етиотропни терапии (Таблица 1). Причината за въвеждането на етиотропни лекарства е познаването на пряката причина за отравяне, характеристиките на токсикокинетиката на отровата. Симптоматични и патогенетични вещества се предписват, като се фокусират върху проявите на интоксикация, докато едно и също лекарство понякога може да се предписва на отровени от напълно различни токсични вещества.

Таблица 1. НЯКОИ МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ОСТРИ ИНТОКСИКАЦИИ

Специфичността на лекарствата по отношение на активните токсиканти намалява в следния ред: етиотропно - патогенетично - симптоматично средство. В същата последователност намалява и ефективността на използваните средства. Етиотропните лекарства, приложени навреме и в правилната доза, понякога почти напълно премахват проявите на интоксикация. Симптоматичните средства елиминират само отделни прояви на отравяне, улесняват неговия ход (Таблица 2).

Таблица 2. Разлики в очакваните ефекти от използването на етиотропна, патогенетична и симптоматична терапия на остра интоксикация

В токсикологията терминът етиотропен агент на терапията е идентичен с термина антидот (противоотрова).

Антидот (от Antidotum, „дава се срещу“) е лекарство, което се използва при лечение на отравяне и помага да се неутрализира отровата или да се предотврати и елиминира токсичният ефект, който причинява (VM Karasik, 1961).

1.1. История на въпросите.

В старата медицина много болести се смятаха за отравяния и затова лекарствата, ефективни срещу тях, се наричаха антидоти. Под отрова обикновено се разбира всичко, което причинява болести, включително инфекции, непознати по това време. Представите за механизмите на действие на отровите до края на 18 век също се различават от съвременните. Отравянето се счита за резултат от механично увреждане на органите от невидими частици отрова. Идеята, че има вещества, които имат невидима острота, която наранява живото тяло, по-късно беше „подсилена“ от факта, че при микроскопиране на различни соли бяха открити кристали с форма на мечове, копия и др. Такива идеи подтикнаха използването на вещества като противоотрови, които биха могли да смекчат отровната лютивина. Ето защо лекарите толкова често предписват емолиенти - мазнини и слуз за отравяне, например с арсен. На такива антидоти се приписва способността да имат не само локален, но и благоприятен ефект по време на резорбция.

Друг общ възглед за отравянето се основава на хуморалната теория за патологията. В класификацията на отровите, предложена от Гален, се разграничават групи от охлаждащи, затоплящи, гнилостни отрови и антидоти срещу тях се считат за вещества, които според възгледите на хуморалистичната теория могат да възстановят баланса на нарушените качества в тялото: топло срещу студ (боброва струя - топъл лек - срещу опиум - настинка).

Имаше идея, че противоотровата трябва да изхвърли отровата от тялото, тъй като нарушението на здравето е причинено от някаква болестотворна материя, която трябва да бъде отстранена. Тази идея е свързана с широкото използване на лекарства, които предизвикват повръщане, изпотяване, слюноотделяне. Кръвопускането е най-важната терапевтична мярка в продължение на много векове.

Трябва да се споменат противоотровите, на които от векове са приписвани приказни сили. Те се смятаха за известните териаци - антидоти от Средновековието и Ренесанса. Theriac съдържа многобройни компоненти (до 200) от най-невероятната природа. Методът на приготвянето им се пазеше в тайна и изискваше дълго време, тъй като отварата трябваше да се "влива".

Съвременната история на антидотите започва през 19 век, когато с развитието на химията и въвеждането на експеримента в практиката на медицинските изследвания, разработването на тези лекарства придобива научна основа.

2. Характеристики на съвременните антидоти

Всъщност всеки антидот е химическо вещество, предназначено да се прилага преди, по време или след като токсикантът навлезе в тялото, т.е. коергист, чието задължително свойство трябва да бъде антагонизъм към отровата. Антагонизмът никога не е абсолютен и неговата тежест зависи основно от последователността на прилагане на веществата, техните дози и времето между инжекциите. Много често антагонизмът има едностранен характер: едно от съединенията отслабва ефекта върху тялото на другото, но не и обратното. По този начин обратимите инхибитори на холинестеразата, когато се прилагат профилактично, отслабват действието на органофосфорните вещества, но органофосфорните вещества не са антагонисти на обратимите инхибитори. В тази връзка антидотите се въвеждат в практиката след внимателен подбор на оптималното време и дози на приложение въз основа на задълбочено изследване на токсикокинетиката на отровите и механизмите на тяхното токсично действие.

Понастоящем са разработени антидоти само за ограничена група токсични вещества. Според вида на антагонизма към токсиканта те могат да бъдат класифицирани в няколко групи (табл. 3).

Таблица 3. Антидоти, използвани в клиничната практика

2.1. Кратко описание на механизмите на действие на антидота

Обикновено се разграничават следните механизми на антагонистични отношения на две химикали:

1. Химически;

2. Биохимичен;

3. Физиологичен;

4. Въз основа на модификация на ксенобиотичните метаболитни процеси.

Антидоти със химически антагонизъмсе свързват директно с токсичните вещества. В този случай свободно циркулиращата отрова се неутрализира.

Биохимични антагонистиизместване на токсиканта от връзката му с целевите биомолекули и възстановяване на нормалния ход на биохимичните процеси в тялото.

физиологични антидоти,като правило те нормализират провеждането на нервните импулси в синапсите, които са били атакувани от токсични вещества.

Модификатори на метаболизмапредотвратяват превръщането на ксенобиотика в силно токсични метаболити или ускоряват биодетоксикацията на веществото.

2.1.1. Антидоти, които свързват токсиканта (химични антагонисти)

През 19-ти век се смяташе, че обхватът на антидотите въз основа на способността за химическо взаимодействие с токсикант е ограничен. Смята се, че антидотите могат да бъдат полезни само в случаите, когато отровата все още е в чревния канал, но ако успя да проникне в кръвоносната система, тогава всички средства от този вид са безполезни. Едва през 1945 г. Томпсън и колеги успяха да създадат лекарство, което неутрализира токсичното вещество във вътрешната среда на тялото и опровергаха грешното предположение. Създаденото лекарство е 2,3-димеркаптопропанол - британски антилевизит (BAL).

Понастоящем антидотите с химически антагонизъм се използват широко в практиката за подпомагане на отровените.

2.1.1.1. Директно химично взаимодействие

Антидотите от тази група са пряко свързани с токсиканти. В този случай е възможно:

Химическа неутрализация на свободно циркулиращ токсикант;

Образуване на ниско токсичен комплекс;

Освобождаване на рецепторната структура от връзката й с токсиканта;

Ускорено отстраняване на токсиканта от тялото поради неговото "отмиване" от депото.

Тези антидоти включват калциев глюконат, използван при отравяне с флуорид, хелатиращи агенти, използвани при интоксикации с тежки метали, и Co-EDTA и хидроксикобаламин, цианидни антидоти. Сред средствата от разглежданата група са и моноклоналните антитела, които свързват сърдечните гликозиди (дигоксин), FOS (зоман), токсините (ботулинов токсин).

Хелатиращи агенти - комплексообразуватели(снимка 1) .

Фигура 1. Структура на някои комплексообразователи

Тези лекарства включват голяма група вещества, които мобилизират и ускоряват елиминирането на металите от тялото, като образуват с тях водоразтворими нискотоксични комплекси, които лесно се екскретират през бъбреците (Фигура 2).

Фигура 2. Механизмът на антидотното действие на комплексообразователя (BAL) при отравяне с метал (Me)

Според химическата си структура комплексообразователите се класифицират в следните групи:

1. Производни на полиамин поликарбоксилни киселини (EDTA, пентацид и др.);

2. Дитиоли (BAL, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);

3. Монотиоли (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);

4. Разни (десфериоксамин, пруско синьо и др.).

Производните на полиамин поликарбоксилните киселини активно свързват олово, цинк, кадмий, никел, хром, мед, манган, кобалт. Дитиоловите комплексообразователи се използват за отстраняване на арсен, живак, антимон, кобалт, цинк, хром и никел от тялото (Таблица 4).

Таблица 4. Първичен афинитет на комплексообразователите към някои метали

Монотиолните съединения образуват по-малко стабилни комплекси с метали от дитиоловите съединения, но за разлика от последните, те се абсорбират в стомашно-чревния тракт и следователно могат да се прилагат перорално. Десфериоксаминът селективно свързва желязото, а пруското синьо (калиев фероцианат) селективно свързва талия.

Препарати, съдържащи кобалт.Известно е, че кобалтът образува силни връзки с циан йона. Това даде основание да се изследват метални соли (кобалтов хлорид) като антидот при отравяне с цианид. Имаше положителен ефект. Неорганичните кобалтови съединения обаче са силно токсични и следователно имат нисък терапевтичен диапазон, което прави употребата им в клиничната практика съмнителна. Ситуацията се промени, след като експерименти с животни показаха ефективността на хидроксикобаламин за лечение на отравяне с калиев цианид. Лекарството е много ефективно, леко токсично, но скъпо, което изисква търсене на други съединения. Сред тестваните агенти бяха: ацетат, глюконат, глутамат, кобалтов хистидинат и кобалтов EDTA. Най-малко токсично и ефективно е последното лекарство (Paulet, 1952), което се използва в някои страни в клиничната практика (Фигура 3).

Фигура 3. Взаимодействие на Co-EDTA с циан-йон

Антитела срещу токсични вещества.За повечето токсични вещества не са открити ефективни и добре поносими антидоти. В тази връзка възниква идеята да се създаде универсален подход към проблема с разработването на антидоти, свързващи ксенобиотици, въз основа на получаване на антитела към тях. Теоретично този подход може да се използва при интоксикация с всеки токсикант, на базата на който може да се синтезира комплексен антиген (вижте раздела "Имунотоксичност"). На практика обаче има значителни ограничения за възможността за използване на антитела (включително моноклонални) за лечение и профилактика на интоксикация. Това се дължи на:

Сложността (понякога непреодолима) на получаване на имунни серуми с висок афинитет с висок титър на антитела срещу токсиканта;

Техническата трудност при изолирането на високо пречистени IgG или техните Fab фрагменти (част от молекулата на имуноглобулин протеин, пряко участваща във взаимодействието с антигена);

- "mol per mol" - взаимодействието на токсикант и антитяло (с умерена токсичност на ксенобиотик, в случай на тежка интоксикация ще е необходимо голямо количество антитела за неутрализирането му);

Не винаги благоприятният ефект на антителата върху токсикокинетиката на ксенобиотика;

Ограничени начини за въвеждане на антитела;

Имуногенността на антителата и способността да предизвикват остри алергични реакции.

Понастоящем експериментът показва възможността за създаване на антидоти на базата на този принцип по отношение на някои органофосфорни съединения (зоман, малатион, фосфакол), гликозиди (дигоксин), дипиридили (паракват) и др. Въпреки това, в клиничната практика, лекарства, разработени на този принцип, се използват предимно при отравяне с токсини от белтъчен характер (бактериални токсини, змийски отрови и др.).

2.1.1.2. Индиректна химична неутрализация.

Някои вещества не влизат в химично взаимодействие с токсиканта, когато се въвеждат в тялото, но значително разширяват обхвата на "тихите" рецептори за отровата.

Тези антидоти включват образуващи метхемоглобин - антидоти на цианиди и сулфиди, по-специално: натриев нитрит, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-етиламинофенол (антициан) и др. Подобно на други образуващи метхемоглобин, тези вещества окисляват двувалентното желязо на хемоглобина до тривалентен състояние.

Както е известно, основният механизъм на токсичния ефект на цианидите и сулфидите, които са влезли в кръвта, е проникването в тъканите и взаимодействието с желязото на цитохромоксидазата, която в този случай губи своята физиологична активност (вижте раздела "Механизъм на действие "). С желязото, което е в двувалентно състояние (хемоглобин), тези токсиканти не реагират. Ако отровен човек бързо се инжектира с образуващ метхемоглобин в необходимото количество, тогава полученият метхемоглобин (желязо) ще влезе в химическо взаимодействие с отрови, свързвайки ги и предотвратявайки навлизането им в тъканите. Освен това концентрацията на свободни токсиканти в кръвната плазма ще намалее и ще възникнат условия за разрушаване на обратимата връзка на сулфидния и / или циан йон с цитохромоксидазата (Фигура 4).

Фигура 4. Механизмът на антидотното действие на образуващите метхемоглобин (NaNO 2) в случай на отравяне с цианид

2.1.2. Биохимичен антагонизъм

Токсичният процес се развива в резултат на взаимодействието на токсиканта с молекули (или молекулни комплекси) - мишени. Това взаимодействие води до нарушаване на свойствата на молекулите и загуба на тяхната специфична физиологична активност. Като антидоти могат да се използват химични вещества, които разрушават връзката „цел-токсикант“ и по този начин възстановяват физиологичната активност на биологично значими молекули (молекулни комплекси) или предотвратяват образуването на такава връзка.

Този тип антагонизъм е в основата на антидотната активност на кислорода при отравяне с въглероден окис, холинестеразните реактиватори и обратимите инхибитори на холинестеразата при отравяне с FOS, пиридоксал фосфата при отравяне с хидразин и неговите производни.

Кислородизползва се при интоксикация с различни вещества, но е специфичен антидот за въглеродния окис. Въглеродният окис (въглероден окис) има висок афинитет към двувалентното желязо на хемоглобина, с което образува силен, макар и обратим комплекс - карбоксихемоглобин. Карбоксихемоглобинът не е в състояние да изпълнява функциите за пренос на кислород. Кислородът се конкурира с въглеродния окис за свързване с хемоглобина и го измества при високо парциално налягане:

Връзката между съдържанието на карбоксихемоглобин в кръвта и парциалното налягане на O 2 и CO се изразява с уравнението на Холдън:

COHb / O 2 Hb \u003d (m) pCO / pO 2

Поради високия афинитет на хемоглобина към CO (240 пъти по-висок от този към O 2), е необходимо високо съдържание на кислород във вдишания въздух, за да се намали бързо съдържанието на карбоксихемоглобин в кръвта. Изразен ефект може да се постигне с хипербарна кислородна терапия:

21% O 2 във вдишания въздух = 0,3 ml O 2 / 100 ml кръв

100% O 2 във вдишания въздух = 2 ml O 2 / 100 ml кръв

2 ATM O 2 във вдишания въздух \u003d 4,3 ml O 2 / 100 ml кръв

Тъй като CO се свързва не само с хемоглобина, но и с миоглобина на сърдечния мускул, тъканните цитохроми, се смята, че ефектът на Holden е валиден и за тези CO рецептори.

Реактиватори на холинестераза.Органофосфорните съединения, които включват някои химически бойни агенти, инсектициди, лекарства, са конкурентни инхибитори на холинестеразите. При лека интоксикация с тези вещества активността на ензимите се инхибира с повече от 50%, а при тежка интоксикация - с повече от 90%. Инактивирането на холинестеразите води до натрупване на отровен ацетилхолин в кръвта и тъканите, който, действайки върху холинергичните рецептори, нарушава нормалното провеждане на нервните импулси в холинергичните синапси. Взаимодействието на FOS с активния център на ензима протича на два етапа. На първия етап (с продължителност от няколко минути до часове за различни FOS), полученият комплекс е обратим. На втория се трансформира в силен необратим комплекс ("стареене" на фосфорилираната холинестераза). Има вещества, по-специално, съдържащи оксимна група в молекулата (Фигура 5), способни да разрушат обратимия FOS-ензимен комплекс (първият етап на взаимодействие), т.е. дефосфорилирана холинестераза. Оксимите, успешно използвани в клиничната практика за подпомагане на отровени FOS: пралидоксим (2PAM), дипироксим (TMB-4), токсогонин (LuH6) и др., се наричат ​​холинестеразни реактиватори. Тези лекарства са неефективни при интоксикация с вещества, които причиняват бързо "стареене" на инхибирания ензим (зоман), и са практически неефективни при отравяне с карбамати - обратими инхибитори на холинестеразата.

Фигура 5. Структурата на някои холинестеразни реактиватори (А) и схемата на механизма на тяхното антидотно действие (Б). Е - холинестераза

Според някои данни оксимите могат да влизат в химична реакция с ОП, свободно циркулиращи в кръвта, и следователно действат като химически антагонисти на токсиканти.

Обратими холинестеразни инхибитори.За да се предотврати отравяне на FOS, които в крайна сметка се свързват необратимо с холинестеразата (виж по-горе), се използва друга група ензимни инхибитори, които образуват обратим комплекс с активния си център. Тези вещества, принадлежащи към класа на карбаматите (Фигура 6), също са силно токсични съединения. Но когато се използват за профилактични цели в препоръчителните дози (инхибиране на холинестеразната активност с 50-60%) заедно с антихолинергици (виж по-долу), те значително повишават устойчивостта на организма към FOS. Защитният ефект на карбаматите се основава на способността за "екраниране" на активния център на холинестеразата (от самия обратим инхибитор и излишното количество субстрат - ацетилхолин, натрупващ се в синаптичната цепнатина) от необратимо взаимодействие с FOS. Като компоненти на защитните формулировки могат да се използват вещества като физостигмин, галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др.. Най-голяма активност имат веществата, способни да проникнат през кръвно-мозъчната бариера.

Фигура 6. Структура на обратими холинестеразни инхибитори

приридоксин. При тежко остро отравяне с хидразин и неговите производни съдържанието на пиридоксал фосфат в тъканите рязко намалява. Ефектът се основава на способността на хидразина да взаимодейства с алдехидната група на пиридоксал, за да образува пиридоксалгилразон (Фигура 7).

Фигура 7. Схема на взаимодействие на пиридоксал с хидразин

Пиридоксалхидразонът е конкурентен инхибитор на пиридоксалкиназата, ензим, който активира процеса на пиридоксалово фосфорилиране. Пиридоксал фосфатът е кофактор на повече от 20 ензима, чиято активност при интоксикация с хидразин също е значително намалена. Сред тях са трансаминази, аминокиселинни декарбоксилази, аминооксидази и др. Обмяната на GABA, инхибиторния невротрансмитер на централната нервна система, е особено засегната. Пиридоксинът е антагонист на хидразин в действие върху тялото. Когато отровно вещество се въведе в тялото за терапевтични цели, това вещество, превръщайки се в пиридоксал, може да измести пиридоксалхидразона от връзката му с пиридоксалкиназата, възстановявайки неговата активност. В резултат на това съдържанието на пиридоксал фосфат в тъканите се нормализира, много от неблагоприятните ефекти на хидразина се елиминират, по-специално конвулсивен синдром.

метиленово синьо.Друг пример за биохимичен антагонист е метиленово синьо, използвано при интоксикации с метхемоглобин. Това лекарство, когато се прилага интравенозно под формата на 1% разтвор, повишава активността на NADH-зависимите метхемоглобин редуктази и по този начин спомага за понижаване на нивото на метхемоглобин в кръвта на отровени хора. Трябва да се помни, че когато се прилага в излишък, самото метиленово синьо може да предизвика образуване на метхемоглобин.

2.1.3. физиологичен антагонизъм.

Механизмът на действие на много токсиканти е свързан със способността да нарушават проводимостта на нервните импулси в централните и периферните синапси (виж раздели "Механизъм на действие", "Невротоксичност"). В крайна сметка, въпреки особеностите на действието, това се проявява чрез свръхвъзбуждане или блокада на постсинаптичните рецептори, персистираща хиперполяризация или деполяризация на постсинаптичните мембрани, повишено или потиснато възприемане на регулаторния сигнал от инервираните структури. Веществата, които имат противоположен ефект върху синапсите, чиято функция е нарушена от токсикант, могат да бъдат класифицирани като антидоти с физиологичен антагонизъм. Тези лекарства не влизат в химично взаимодействие с отровата, не я изместват от връзката й с ензимите. Антидотният ефект се основава на: директен ефект върху постсинаптичните рецептори или промяна в скоростта на оборот на невротрансмитер в синапса (ацетилхолин, GABA, серотонин и др.).

За първи път възможността за използване на антидоти с такъв механизъм на действие е установена от Schmiedeberg и Koppe (1869), които изолират мускарин от мухоморка и показват, че ефектите на алкалоида са противоположни на тези, причинени в организма от атропин. и че атропинът предотвратява и елиминира симптомите на отравяне с мускарин. По-късно стана известно, че атропинът отслабва токсичните ефекти, причинени от пилокарпин и физостигмин, а последният от своя страна може да отслаби ефектите, причинени от токсични дози атропин. Тези открития формират основата за формирането на доктрината за "физиологичния антагонизъм на отровите" и "физиологичните противоотрови". Ясно е, че специфичността на физиологичните антидоти е по-ниска от тази на веществата с химичен и биохимичен антагонизъм. Почти всяко съединение, което възбужда провеждането на нервен импулс в синапса, ще бъде ефективно в една или друга степен в случай на интоксикация с вещества, които инхибират провеждането на импулс, и обратно. Така че антихолинергиците са доста ефективни в случай на отравяне с повечето холиномиметици, а холиномиметиците от своя страна могат да се използват в случай на отравяне с антихолинергични токсични вещества. В същото време е твърдо установено, че тежестта на наблюдавания антагонизъм на определена двойка токсикант и "антидот" варира в широки граници, от много значителна до минимална. Антагонизмът никога не е пълен. Това се дължи на:

Хетерогенността на синаптичните рецептори, които са засегнати от токсиканта и антидота;

Неравен афинитет и вътрешна активност на веществата по отношение на различни субпопулационни рецептори;

Разлики в наличието на синапси (централни и периферни) за токсиканти и антидоти;

Характеристики на токсико- и фармакокинетиката на веществата.

Колкото повече действието на токсиканта и антидота върху биосистемите съвпада в пространството и времето, толкова по-изразен е антагонизмът между тях.

Понастоящем се използват като физиологични антидоти (Фигура 8):

Атропин и други антихолинергици при отравяне с органофосфорни съединения (хлорофос, дихлорвос, фосфакол, зарин, зоман и др.) И карбамати (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

Галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратими инхибитори на ChE) при отравяне с атропин, скополамин, BZ, дитран и други вещества с антихолинергична активност (включително трициклични антидепресанти и някои антипсихотици);

Бензодиазепини, барбитурати при интоксикация с GABA-литици (бикукулин, норборнан, бициклофосфати, пикротоксин и др.);

Флумазенил (GABA A-бензодиазепин рецепторен антагонист) за интоксикация с бензодиазепини;

Налоксон (конкурентен опиоиден μ-рецепторен антагонист) е антидот на наркотичните аналгетици.

Механизмите на действие на физиологичните антидоти се определят от тяхната фармакологична активност (вижте съответните раздели на фармакологичните указания). Въпреки това, дозите и схемите за използване на вещества като антидоти понякога се различават значително от тези, препоръчани за употреба при други видове патология. По този начин максималната дневна доза атропин за възрастен е 1 mg. При тежки ОР интоксикации понякога се налага лекарството да се прилага продължително време, интравенозно в обща доза над 100 mg на ден.

Фигура 8. Структура на някои антидоти

2.1.4. Антидоти, които променят метаболизма на ксенобиотиците.

Както е известно, много ксенобиотици претърпяват метаболитни трансформации в организма. По правило това е свързано с образуването на продукти, които се различават значително по токсичност от изходните вещества, както в посока на намаляване, така и понякога в посока на увеличаване. Ускоряването на метаболизма на детоксикируемите ксенобиотици и инхибирането на трансформацията на вещества, подложени на биоактивация, е един от възможните подходи за разработване на антидоти. Като средство за модифициране на метаболизма могат да се използват лекарства, които променят активността на ензимите от първата и втората фаза на метаболизма: индуктори и инхибитори на микрозомални ензими, активатори на процесите на конюгация, както и вещества, които променят активността на доста специфични ензими. , и следователно са активни само при интоксикация с много специфични вещества.

Лекарствата, използвани в практиката за подпомагане на отровените, могат да бъдат причислени към една от следните групи:

А. Ускоряване на детоксикацията.

Натриев тиосулфат - използва се при отравяне с цианид;

Бензанал и други индуктори на микрозомални ензими - могат да се препоръчат като средство за предотвратяване на увреждане от органофосфорни отровни вещества;

Ацетилцистеинът и други прекурсори на глутатиона се използват като терапевтични антидоти при отравяне с дихлоретан, някои други хлорирани въглеводороди и ацетаминофен.

Б. Инхибитори на метаболизма.

Етилов алкохол, 4-метилпиразол - антидоти на метанол, етилен гликол.

натриев тиосулфат.Инсталиран. Че един от пътищата за трансформация на цианидите в тялото е образуването на роданови съединения при взаимодействие с ендогенни сяросъдържащи вещества. Получените тиоцианати, екскретирани от тялото с урината, са около 300 пъти по-малко токсични от цианидите.

Фигура 9. Предложени механизми за образуване на роданиеви съединения в тялото на тези, отровени с цианиди

Истинският механизъм за образуване на роданидни съединения не е напълно установен (Фигура 9), но е показано, че с въвеждането на натриев тиосулфат скоростта на процеса се увеличава 15-30 пъти, което оправдава целесъобразността на използването веществото като допълнителен антидот (в допълнение към обсъдените по-горе лекарства) при отравяне с цианид.

Ацетилцистеин

Ацетилцистеин.Известно е, че някои вещества се метаболизират с образуването на реактивни междинни продукти, чието взаимодействие с биомолекулите е отговорно за техния токсичен ефект. Едно такова лекарство е ацетаминофен. Токсичният процес се проявява с центрилобуларна некроза на чернодробните клетки, последвана от развитие на фиброза. Установено е, че един от механизмите на свързване на активните междинни продукти на веществото е взаимодействието с глутатион и други сяросъдържащи молекули (Фигура 10). В тази връзка, за предотвратяване на увреждане на черния дроб в случай на отравяне с ацетаминофен, се препоръчва предписването на прекурсори на глутатион и някои тиоли, като L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин.

Фигура 10. Диаграма на метаболизма на ацетаминофен

Етанол. 4-метилпиразол.В човешкото тяло алкохолите и по-специално метиловият и етиленгликолът под въздействието на ензимите алкохолдехидрогеназа и алдехиддехидрогеназа се превръщат в съответните алдехиди и след това в киселини. Тези метаболитни продукти имат относително висока токсичност. Именно с натрупването им в организма на отровените се свързват вредните ефекти от интоксикацията с метанол и етиленгликол (Фигура 11).

Фигура 11. Схема на метаболизма на метилов алкохол с участието на алкохолна дехидрогеназа (ADH) и алдехид дехидрогеназа (AlDH)

За да се предотврати образуването на токсични продукти от метаболизма на алкохола в органите и тъканите, се препоръчва използването на ADH инхибитори (4-метилпиразол) или етилов алкохол, който има по-голям афинитет към ензимите от токсичните алкохоли и образува продукти, абсорбирани от тъканите по време на биотрансформация (ацетатен йон) .

2.2. Приложение на антидоти

Тъй като всеки антидот е същото химическо вещество като токсиканта, срещу който се използва, като правило, той няма пълен антагонизъм с токсиканта, ненавременното приложение, грешната доза на антидота и неправилният режим могат да повлияят най-неблагоприятно на състоянието на жертвата. Опитите за коригиране на препоръчаните начини за използване на антидоти, като се фокусира върху състоянието на жертвата до леглото му, са допустими само за висококвалифициран специалист, който има богат опит в използването на конкретен антидот. Най-честата грешка, свързана с употребата на антидоти, се дължи на опит за повишаване на тяхната ефективност чрез увеличаване на приложената доза. Този подход е възможен само с използването на определени физиологични антагонисти, но има сериозни ограничения, ограничени от поносимостта на лекарството. В реални условия, както и при много други етиотропни лекарства, схемата за използване на антидоти е предварително разработена в експеримента и едва след това се препоръчва на практическото обществено здраве. Разработването на правилния режим на употреба на лекарството е съществен елемент при разработването и избора на ефективен антидот. Тъй като някои видове интоксикация са редки, понякога отнема много време, преди клиниката да успее най-накрая да формира оптималната стратегия за употреба на лекарството.

Дозираните форми и схемите за използване на основните антидоти са представени в таблица 5.

Таблица 5. Дозирани форми и схеми за използване на някои антидоти

3. Разработване на нови антидоти.

Причината за създаването на ефективен антидот е или случайно откриване на факта на антагонизма на веществата, или целенасочено и задълбочено изследване на механизмите на действие на токсиканта, характеристиките на неговата токсикокинетика и на тази основа установяването на на възможността за химична модификация на токсичността. Във всеки случай, докато не се намери относително активен антагонист, процесът на разработване на антидоти е труден.

След идентифициране на антагониста, планирането и провеждането на целенасочени, понякога дълги проучвания започват да избират от голям брой аналози на оригиналното вещество такива агенти, които най-добре отговарят на изискванията:

Висока ефективност,

добра поносимост,

евтиност.

Пример за този подход е разработването на антидоти за арсен и органоарсенови съединения. Първият от поредицата лекарства в тази група е димеркаптопропанол (BAL - британски антилюизит), вещество, разработено от групата Thompson по време на Втората световна война във Великобритания. Веществото е мастноразтворим хелатиращ дитиол, доста токсичен, но активно свързващ арсен, който е част от структурата на отровното вещество люизит. 2,3-димеркаптосукцинатът и димеркаптопропансулфоновата киселина, въведени в практиката по-късно, също съдържат дисулфидни групи в молекулата, но те са по-разтворими във вода (следователно по-удобни за употреба) и по-малко токсични съединения. Самата идея за използване на дитиоли като антидоти за вещества, съдържащи арсен, се ражда от идеи за механизмите на действие на люизит, а именно способността му да взаимодейства с дисулфидни групи от биологични молекули.

3.1. Знак за ефективност.

Оценката на ефективността на лекарствата, считани за потенциални антидоти, може да се извърши в експерименти. инвитроИ in vivo.

3.1.1. Преживявания инвитро

Някои свойства на антидотите могат да бъдат оценени инвитро. Това важи особено за лекарствата, чието действие се основава на химичен и биохимичен антагонизъм.

Така при експерименти с прости биологични обекти (протозои, примитивни ракообразни, клетъчни култури и др.) е възможно да се провери ефективността на хелатиращите агенти по отношение на определени метали. На пръв поглед, антидотната активност на тези лекарства може да се предскаже и въз основа на теоретични идеи за образуването на съответната координационна връзка, анализ на стойностите на константите на стабилност на комплекса хелатор-метал. Въпреки това, както посочват Jokel и Kostenbauder, ефективността на комплексообразуващия агент се определя, в допълнение към неговия афинитет към метала, също и от неговата разтворимост във вода, липофилност и способност за натрупване в клетъчните места, където се натрупват метали, и някои други характеристики на взаимодействието на комплексообразователя с биосистемите. В тази връзка експериментите с прости биологични обекти могат да бъдат важен елемент от предварителната оценка на препаратите преди детайлно изследване. in vivo.

Активността на някои антидоти е свързана с инхибиторен ефект върху ензимите. В тази връзка става възможно да се изследват веществата чрез анализиране на техните инхибиторни свойства. По този начин е възможно по-специално да се оцени ефективността на обратимите холинестеразни инхибитори (ChE) като потенциални компоненти на профилактични антидотни формулировки за OPC лезии или терапевтични антидоти за отравяне с антихолинергици. Могат да се направят полезни изследвания инвитроза оценка на ефективността на реактиваторите на холинестеразата. В такива експерименти се изследва кинетиката на възстановяване на активността на ензимите, инхибирани от различни ОП. Именно в такива експерименти беше възможно да се установи феноменът на двуфазно действие на ОП върху ензима, да се определят характеристиките на скоростта на "стареене" и спонтанно (спонтанно) реактивиране на ХЕ и да се изберат ефективни препарати за клинична употреба. Предимството на такива изследвания е не само лесното получаване на голямо количество важни данни, но и възможността за работа с човешка ацетилхолинестераза, което опростява процеса на екстраполиране на експериментални данни към клиничната практика.

За да се характеризират антидоти с физиологичен антагонизъм, експерименти инвитроне винаги е информативен. Въпреки това, в редица случаи, ефективни токсични антагонисти могат да бъдат открити в експерименти с изолирани органи, съдържащи рецептори за определени невротрансмитери. Експерименти от този вид бяха широко провеждани при оценката на антихолинергиците като потенциални антидоти за органофосфорни отровни вещества.

Могат да бъдат получени важни данни при характеризирането на антидотите, които се конкурират с токсикантите за взаимодействие с биорецепторите инвитроизползване на радиолигандни изследователски методи.

Експерименти обаче инвитроне може да предостави изчерпателна информация за потенциалната активност на изследваните агенти. И така, известно е, че метхемоглобин-образуващите агенти предизвикват ефект както директно върху хемоглобина (фенилхидроксиламин, 4-аминофенол, 4-диметиламинофенол и др.), така и след съответните метаболитни трансформации в тялото (анилин). В тази връзка, просто сравнение на кинетиката инвитрообразуването на метхемоглобин, причинено например от 4-диметиламинофенол и вещество като анилин, няма да даде обективна информация за съотношението на ефективността на тези съединения като антидоти при отравяне с цианид.

Ограниченията на метода са особено очевидни, когато се опитваме да сравним ефективността на агенти с различни механизми на действие.

3.1.2. Преживявания in vivo.

Преди да се въведе антидот в клиничната практика, е необходимо да се докаже неговата ефективност в експерименти. in vivo. Именно в експерименти върху лабораторни животни е възможно ясно да се определят условията за взаимодействие на токсикант и противоотрова, да се изберат оптималните дози, да се вземат предвид времевите характеристики на развитието на интоксикация и по този начин да се получат количествени характеристики на очаквания антидот. ефект. Изследването на ефективността е типичен научен експеримент, който трябва да бъде планиран по такъв начин, че да получи максимално количество необходима информация с минимални разходи. Данните трябва да са достоверни, а за това - броят на животните в групите - достатъчен. Изборът на животни трябва да бъде внимателно обмислен, като се вземат предвид познаването на видовите характеристики на биологичния обект. Необходимо е ефектите на токсиканта и механизмите на действие на антидота да са еднакви при опитното животно и при човека. Човек трябва да се стреми да гарантира, че последователността на навлизане на токсиканта и антидота в тялото имитира ситуацията, очаквана в реалните условия на използване на антидота на практика. Типичен протокол за изследване на ефективността на антидотите е представен в таблица 6.

Таблица 6. Типичен експериментален протокол за изследване на ефективността на антидот

токсикант. Важен фактор, влияещ върху дизайна на експеримента, е дозата на токсиканта и условията за неговото приложение. Възможно е да се тества ефективността на антидота при условия на прилагане на фиксирана доза отрова или чрез определяне на характеристиките на връзката доза-ефект (например LD 50) при интактни и третирани с антидот животни, последвано от сравнение на стойностите (например изчисляване на защитния фактор). Предимството на втория подход е, че полученият резултат се основава на голяма извадка от данни и е недвусмислен. Недостатъкът на метода е необходимостта от използване на голям брой животни в експеримента. Следователно експериментите се провеждат, като правило, върху малки гризачи. Обратно, експериментите с фиксирана доза се извършват върху ограничен брой високоорганизирани големи животни.

Методологията за определяне на параметрите на зависимостта "доза-ефект" не се различава от описаната в раздел "Токсикметрия". Могат да възникнат трудности при тълкуването на получените резултати. Една от тези трудности е свързана с неравномерния наклон на експерименталните линии на токсичност в координатите "логаритъм на дозата - вероятност за леталност" на интактни и защитени с антидот животни (Фигура 12).

Фигура 12. Опции за изместване на кривата доза-отговор на токсикант (A), когато се прилага на животни, третирани с антидот (B).

В този случай трябва да се помни, че коефициентът на защита, определен като съотношението LD 50 * / LD 50 (където LD 50 * е средната смъртоносна доза при животни, защитени с антидот), характеризира само ефективността на антидота в една точка (LD 50). Тъй като изследователят също се интересува от ефективността на лекарството при други ефективни дози от токсиканта, факторът на защита може да се превърне в източник на надценени или подценени данни, в зависимост от посоката на отклонение на кривите доза-отговор и условията на интоксикация (големи или малки дози експозиция).

Един прост начин за заобикаляне на проблема е да се намери друга мярка за ефикасността на антидота по отношение на съотношението на стойностите LD 10 */LD 90 (LD 10 * е стойността, определена при защитени животни). Ако това съотношение е по-голямо от 1, ефективността на антидота се счита за задоволителна (възможни са и други подходи).

Както вече беше споменато, защитният фактор обикновено не се определя при експерименти с големи животни. В такива случаи се използва метод, при който една фиксирана доза от токсиканта се прилага както на интактни, така и на защитени с антидот животни. Обикновено дозата се избира, като се вземат предвид познанията за стойността на LD 50 (1, 2, 3 или повече LD) и очакваната ефективност на антидота. Основната трудност на експеримента е да се избере такава доза от токсиканта, която да доведе до максималната възможна смъртност в контролната група животни, но в същото време защитният ефект на антидота (ако има такъв) ще бъде ясно разкрит . За научна проверка на получените резултати са разработени параметрични и непараметрични методи за статистически анализ на данни. Подобен подход се използва широко в токсикологията, особено в последните етапи на оценка на ефективността на разработения агент.

противоотрова.Изборът на дозата на разработения антидот се извършва, като правило, емпирично. В ранните етапи на изследването неговата ефективност се оценява, когато се прилага на животни в няколко дози. В тези експерименти се разработват оптимални схеми, които допълнително се коригират от резултатите от проучванията за поносимост на лекарствата. В крайните етапи се оценява ефективността на препоръчания режим (доза). Методът на прилагане на противоотровата при експерименталното му изследване трябва да съответства на метода на приложение в клиничната практика.

Важна характеристика на лекарствата е стабилността на дозираните им форми. Препарати, нестабилни по време на съхранение, въпреки тяхната понякога висока ефективност, не могат да бъдат широко използвани в практиката. Поради тази причина високоефективният реактиватор на холинестераза HI-6 не се използва широко.

Времеви фактор.Важен фактор, влияещ върху ефективността на антидотите, е интервалът от време между началото на приложението му и момента на действие на токсиканта (виж понятията "комбинация", "последователност"; раздел "Коергизъм"). Това е особено важно при интоксикация с бързодействащи вещества като цианиди, органофосфорни съединения и др. Следователно, когато се тества разработеният антидот, той трябва да се прилага, като се вземе предвид факторът време. По време на тестването антиотровите могат да се прилагат преди прилагането на токсиканта, известно време след токсиканта или при първите признаци на интоксикация.

Антидотите, дадени преди контакт с токсикант, се наричат ​​профилактични. Такива средства са намерили приложение във военната медицина. По-специално са разработени превантивни антидоти за FOV (виж по-горе). Използването им за медицински цели е недопустимо. Антидотите, използвани след излагане на токсикант, се наричат ​​лечебни. По-голямата част от съществуващите антидоти са терапевтични. Условията за тестване на ефективността на антиотровата трябва да бъдат тези, за които е предвидено да се използва в реална среда.

Индикатор за активност.В повечето проучвания ефективността на антидота се оценява по ефекта му върху оцеляването на експериментални животни, отровени с токсикант (виж по-горе).

Друг критерий за ефективност често е продължителността на живота на отровено лабораторно животно. Значително увеличение на показателя свидетелства за ефективността на тестваните средства.

Напълно приемливо е да се използва цял арсенал от други методологични техники (биохимични, физиологични, морфологични методи за изследване) за оценка на ефективността на антидота. Трябва да се има предвид, че в случай на отравяне с много вещества не е възможно да се създадат антидоти, които предпазват от смъртоносни дози, но е напълно възможно да се разработят антидоти, които значително улесняват хода на нефаталните увреждания, намаляват продължителността на хоспитализацията, намаляват вероятността от усложнения и увреждане на отровените, значително повишават ефективността на други средства и методи на лечение отравяне. В тези случаи използването на прецизни методи за оценка на функционалното състояние на опитните животни е абсолютно необходимо. При избора на биохимични и физиологични методи трябва да се вземе предвид механизмът на токсичното действие на отровата, характеристиките на патогенезата на интоксикацията, тъй като в този случай получените резултати ще бъдат от особен интерес. Така нивото на метхемоглобин при отравяне с метхемоглобин-образуващи агенти, ацидоза при отравяне с метанол, активност на холинестеразата при отравяне с карбамат и FOS, броят на червените кръвни клетки в кръвта при хемолитично отравяне и др. , ще позволи да се направи разумно заключение за ефективността на антидотите на съответните вещества. Често, за да се оцени ефективността на антидотите, се използват класически инструментални методи за изследване: кръвно налягане, ЕКГ, ЕЕГ, миография, скорост на нервния импулс по нервните влакна, честота на дишане и др.

Ако даден токсикант причинява специфични морфологични промени в органи и тъкани, ценна информация може да бъде получена с помощта на макроскопски и микроскопски методи на изследване.

Друг подход за оценка на разработения инструмент може да бъде изследване на поведението на лабораторни животни. Този подход е особено ценен при разработването на антидоти, които предотвратяват развитието на психодислептични ефекти на токсиканти или предназначени да предотвратят неблагоприятните ефекти от интоксикация, свързани с нарушени функции на ЦНС.

При оценка на антидоти, които влизат в химично взаимодействие с токсични вещества (например нови комплексообразователи) или засягат техния метаболизъм (например индуктори на микрозомални ензими), показателите за токсикокинетиката на отровата могат да станат обективни показатели за тяхната активност: полуживот , клирънс, обем на разпределение, съдържание на метаболити в кръвта, урината. Данните, показващи ускоряването на елиминирането на веществата или инхибирането на образуването на токсични метаболити, са доказателство за ефективността на разработените антидоти.

3.2. Създаване на сложни антидотни формулировки

В някои случаи се налагат особено строги изисквания към разработените антидоти. По този начин антидотите за химически бойни агенти трябва да бъдат не само високоефективни, но и отлично поносими, тъй като лекарствата се раздават на бойците и е много трудно да се организира ясен контрол върху правилното им използване. Един от начините за решаване на този проблем е създаването на антидотни формулировки. Такива формулировки включват лекарства, които антагонизират действието на токсикант върху различни подтипове целеви структури, вещества с различни механизми на антагонизъм и понякога дори средства за коригиране на неблагоприятните ефекти на антагонистите. Поради това е възможно значително да се намалят дозите на лекарствата, включени във формулировката, което ще увеличи терапевтичния обхват (толерантност) на антидота. Съгласно този принцип се разработват FOV антидоти. И така, съставът на превантивните формулировки включва вещества с биохимичен и физиологичен антагонизъм: обратими инхибитори на холинестеразата и антихолинергици; в състава на антидота за самопомощ и взаимопомощ са въведени няколко антихолинергични средства, "покриващи" различни видове холинергични рецептори и холинестеразни реактиватори.

При разработването на рецепти се срещат допълнителни трудности. Лекарствата, включени във формулировката, трябва да бъдат химически съвместими и да имат подобни токсикокинетични характеристики (време на полуразпад и др.).

3.3. Въвеждане на нови антидоти в практиката

Преди да се въведат нови лекарства в клиничната практика, те трябва да бъдат подробно сравнени със съществуващите. Показателите за сравнение са: ефикасност, поносимост, лекота на употреба, срок на годност, цена. Само значителните предимства на новия инструмент пред съществуващия са причина за въвеждането му в производство.

Процедурата за провеждане на проучвания за толерантност, организиране и провеждане на клинични изпитвания на нови антидоти се извършва съгласно общите правила, в съответствие с които се оценяват всички разработени лекарства.

3.4. перспективи

Към днешна дата са изследвани токсикометричните, токсикокинетичните и токсикодинамичните характеристики на десетки хиляди ксенобиотици. Токсиколозите непрекъснато „следят“ ролята на химикалите като причинители на остра интоксикация сред населението. Натрупаните данни ни позволяват да формулираме прогноза относно перспективите за разработване на нови антидоти.

1. Антидоти може да бъдеразработен само за ограничен брой ксенобиотици.

Първо, разработването на терапевтични антидоти за токсиканти е малко вероятно, чийто механизъм на действие се основава на промяна на биологичните системи (например денатурация на макромолекули, разрушаване на биологични мембрани) и образуването на силни ковалентни връзки с биомолекули (например , действието на алкилиращите агенти върху протеини и нуклеинови киселини). Периодите, през които антагонистите на такива вещества са ефективни, са изключително кратки и ограничени от времето, необходимо за взаимодействие на токсиканта с целевите молекули (минути).

Второ, антидотите срещу нискотоксични (но понякога много опасни) токсиканти рядко са достатъчно ефективни. Установено е, че колкото по-малко токсично е едно вещество, толкова по-малко специфично е неговото действие, толкова повече са механизмите, чрез които то инициира развитието на токсичен процес. Тъй като антагонизмът на веществата никога не е абсолютен (виж по-горе) и като правило се развива по много специфичен механизъм, антидотите на нискотоксични вещества в повечето случаи са в състояние да "покрият" само един от многобройните механизми на действие на отровата и следователно не осигуряват адекватна защита на тялото. По-голямата част от химикалите са класифицирани като нискотоксични.

2 Антидоти Трябваразвиват само за ограничен брой ксенобиотици и за много специфични условия на помощ.

Известни са повече от 10 милиона химични съединения, повечето от които теоретично могат да причинят остро отравяне. Броят на потенциалните токсиканти сам по себе си показва колко нереалистично е да се постави задачата да се разработят антидоти за който и да е от тях. Наистина такъв проблем не е правилен нито от теоретична, нито от практическа гледна точка.

В същото време антидот винаги е необходим, когато трябва да се осигури бърза помощ и на голям брой жертви, когато не е възможно да се направи това в добре оборудвана специализирана клиника. Критериите за определяне на веществата, разработването на антидоти за които има смисъл в съвременните условия, могат да бъдат:

Потенциална употреба на токсиканта за военни и полицейски цели;

Голям мащаб на производство и висока вероятност от образуване на масови наранявания на хора при аварии и бедствия;

Висока токсичност на ксенобиотика, съчетана с обратимост на действието върху целевите системи;

Установени механизми на токсично действие, предполагащи възможността за разработване на антидот;

Наличие на данни за съществуването на вещества-антагонисти.

Списък с източници:

Литература

1. Браташ В.И. Диагностика, клиника и лечение на критични състояния при остри отравяния и ендотоксикози. - М.: Медицина, 1998. - стр.112 -124.

2. Дон Х. Вземане на решения в интензивно лечение. - М.: Медицина, 1995. - ss. 24-25

3. Ершов A.F. Клиника, диагностика, патогенеза и лечение на остро отравяне с производни на барбитуровата киселина. (Клинично и експериментално изследване). Резюме дис. … д-р мед. Науки - М., 1984.

4. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Основи на патохимията. - Санкт Петербург, 2000. - 687 с.

5. Комаров Б.Д., Лужников Е.А., Шимашко И.И. Хирургични методи за лечение на остро отравяне, М .: Медицина, 1981. - стр. 21-24

6. Компендиум. Лекарства 1999/2000 - Киев, 1999. - 1200 с.

7. Копосов E.S. // в книгата. Цибуляка Г.Н. (ред.): Реанимация - М. Медицина. 1976. - сс. 217 - 242.

8. Людевич Р., Клос К. Остро отравяне. - М.: Медицина, 1983. - 560 с.

9. Лужников Е. А. // в кн. Голикова С.Н. (ред.): Спешна помощ при остри отравяния. - М.: Медицина, 1977. - ss. 72-81.

10. Лужников Е. А. Съвременни принципи на детоксикационната терапия при остро отравяне. // Гнездо. и реанимация. - 1988. - № 6. - ss. 4-6.

11. Лужников Е.А. Клинична токсикология. - М., 1994. - сс. 113-118

12. Лужников Е.А., Голдфарб Ю.С., Муселиус С.Г. Детокс терапия. - Санкт Петербург, 2000.-192 с.

13. Марино П. Л. Интензивно лечение (превод от английски допълнен), - М., 1998. - 639 с.

14. Михайлов И.Б. Основи на рационалната фармакотерапия. - Санкт Петербург, 1999. - 480 с.

15. Неговски V.A. Основи на реанимацията. - Ташкент: Медицина, 1977. - 590 с.

16. Спешни състояния при деца // Sidelnikov V.M., Киев: Здраве, 1983. - pp225-241

17. Пал Чики // в кн. Петър Варж и др.(ред.): Теория и практика на интензивното лечение, - Киев: Здраве, 1983. - ss.646 - 650.

18. Реанимация // Tsibulnyak G.N., М.: Медицина, 1976., - ss. 217-242

19. Савина А.С. Остро отравяне с лекарства. - М., 1992. - стр.73-79

20. Сметнев A.S., Петрова L.I. Спешни състояния в клиниката по вътрешни болести. - М.: Медицина, 1977. - ss. 158-179

21. Справочник VIDAL, 1995. - 1168 с.

22. Справочник VIDAL, 1998. - 1600 с.

23. Ръководство за мерки за първа помощ и предотвратяване на отравяния, свързани с превоз на опасни товари по море // Лобенко А.А., Владика А.С., Борозенко О.В., Новиков А.А., Папенко А.В., Олешко А.А. - Одеса, 1992. - 82 с.

24. Наръчник по реанимация. изд. Клявзуника И.В. - Минск: Беларус, 1978. - ss. 133-155

25. Susla G.M., Mazur G., Kunnon R.E., Saffredini E.F., Orzhiben F.P., Hoffman V.D., Shelhamer D.G. Фармакотерапия на спешни състояния. - SPb.- M., 1999. - 633 с.

26. Трешчински А.И., Заброда Г.С. // в книгата. Буднастян (ред.): Наръчник по анестезиология и реанимация. - М. Медицина, 1982. - ss. 310 - 317.

27. Тараховски М.Л., Коган Ю.С., Мизюкова И.Г., Светли С.С., Терехов И.Т. Лечение на остро отравяне. - Киев: Здраве, 1982. - 231 с.

28. Fried M., Grines S. Кардиология в таблици и диаграми. - М., 1996. - 736 с.

29. Чепкий Л.П., Жалко-Титаренко В.Ф. Анестезиология и реанимация. - Училище К. Вища, 1984. - сс. 327-338.

30. Цибульняк Г.Н. Реанимация на доболничния етап, - Л .: "Медицина", 1980. - 232 с.

Интернет източници

1. http://ais.khstu.ru/Referats/
2. http://referat.comintern.ru/
3. http:/ /www.medline.ru/
4. http://www. медии. en/
5. http://www.referat.ru/
6. http://www.referatov.net/index.html
7. http://www.students.ru/referats/

ВИСШЕ ПРОФЕСИОНАЛНО ОБРАЗОВАНИЕ

САМАРСКИ ДЪРЖАВЕН МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ НА МИНИСТЕРСТВОТО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО И СОЦИАЛНОТО РАЗВИТИЕ НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

Катедра за мобилизационно обучение по обществено здраве и медицина на бедствията

Резюме по темата: "Механизмът на действие на антидотите."
Самара 2012 г

I. Характеристики на антидотите …………………………. 3

II Механизми на действие на антидотите ……………..….....5

1) Механизъм за свързване на отровата…………………..…….. 6

2) Механизъм за изместване на отровата…………………………..8

3) Механизмът на компенсация на биологично активните вещества………………………………………………..…. 9

4) Механизмът на компенсация на биологично активните вещества ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Списък на използваната литература………………..11

Характеристики на антидотите

Антидоти (антидоти) - лекарства, използвани при лечението на отравяне, чийто механизъм на действие е неутрализиране на отровата или предотвратяване и елиминиране на токсичния ефект, причинен от нея.

Като антидоти се използват определени вещества или смеси в зависимост от естеството на отровата (токсина):

• 
  етанолът може да се използва за отравяне метилов алкохол
• 
  атропин - използва се при отравяне с М-холиномиметици (мускарин и инхибитори на ацетилхолинестеразата(фосфорорганични отрови).
• 
  глюкозата е спомагателен антидот за много видове отравяния, прилаган интравенозно или перорално. Способен за обвързване циановодородна киселина .
• 
  налоксон - използва се при отравяне и предозиране на опиоиди

• 
  Unithiol е нискомолекулен донор на SH-групи, универсален антидот. Има широк терапевтичен ефект, ниска токсичност. Използва се като антидот при остро отравяне с люизит, соли тежки метали(, мед, олово), с предозиране на сърдечни гликозиди, отравяне с хлорирани въглеводороди.
• 
  EDTA - тетацин-калций, Купренил - се отнася до комплексони ( хелатиращи агенти). Образува лесно разтворими нискомолекулни комплекси с метали, които бързо се отделят от организма през бъбреците. Използва се при остро отравяне тежки метали(олово, мед).
• 
  Оксимите (алоксим, дипироксим) са реактиватори на холинестеразата. Използва се при отравяне с антихолинестеразни отрови като FOV. Най-ефективен през първите 24 часа.
• 
  Атропин сулфатът е ацетилхолинов антагонист. Използва се при остро FOV отравяне, когато ацетилхолинът се натрупва в излишък. При предозиране на пилокарпин, прозерин, гликозиди, клонидин, бета-блокери; както и при отравяне с отрови, предизвикващи брадикардия и бронхорея.
• 
  Етилов алкохол - антидот при отравяне метилов алкохол, етиленов гликол .
• 
  Витамин B6 - антидот при отравяне туберкулозалекарства (изониазид, фтивазид); хидразин.
• 
  Ацетилцистеинът е антидот при отравяне с дихлоретан. Ускорява дехлорирането на дихлоретана, неутрализира токсичните му метаболити. Използва се и при отравяне с парацетамол.
• 
  Налорфин - антидот при отравяне с морфин, омнопон, бензодиазепини .
• 
  Цитохром-С - ефективен при отравяне с въглероден окис.
• 
  Липоева киселина- използва се при отравяне блед гмурецкато антидот за аманитин.
• 
  протамин сулфате хепаринов антагонист.
• 
  Аскорбинова киселина- противоотрова при отравяне калиев перманганат. Използва се за детоксикация неспецифична терапияза всички видове отравяния.
• 
  Натриев тиосулфат- антидот при отравяне със соли на тежки метали и цианиди.
• 
  Серум против змии- използва се при ухапвания от змии.
• 
  б 12 - антидот при отравяне с цианид и предозиране на натриев нитропрусид.

Действието на антидотите може да бъде:

1) при свързване на отрова (чрез химични и физико-химични реакции);

2) при изместването на отровата от нейните съединения със субстрата;

3) при компенсиране на биологично активни вещества, унищожени под въздействието на отрова;

4) във функционален антагонизъм, противодействащ на токсичния ефект на отровата.

Механизъм за свързване на отровата

Антидотната терапия се използва широко в комплекса от терапевтични мерки при професионални отравяния. Така че, за да се предотврати абсорбцията на отровата и нейното отстраняване от стомашно-чревния тракт, се използват антидоти на физическо и химическо действие, например активен въглен, който адсорбира някои отрови (никотин, талий и др.) На повърхността си. Други антидоти имат детоксикиращ ефект, като реагират химически с отровата чрез неутрализиране, утаяване, окисляване, редуциране или свързване на отровата. И така, методът на неутрализация се използва за отравяне с киселини (например, инжектира се разтвор на магнезиев оксид - изгорен магнезий) и алкали (предписва се слаб разтвор на оцетна киселина).

За утаяване на определени метали (при отравяне с живак, сублимат, арсен) се използват протеинова вода, яйчен белтък, мляко, превръщащи солните разтвори в неразтворими албуминати или специален антидот срещу метали (Antidotum metallorum), който включва стабилизиран сероводород , който образува практически неразтворими сулфидни метали.

Пример за антидот, действащ чрез окисляване, е калиевият перманганат, който е активен при отравяне с фенол.

Принципът на химичното свързване на отровата е в основата на антидотното действие на глюкозата и натриевия тиосулфат при отравяне с цианид (циановодородната киселина се превръща съответно в цианохидрини или тиоцианати).

В случай на отравяне с тежки метали широко се използват комплексообразуващи вещества за свързване на вече абсорбираната отрова, например унитиол, тетацин-калций, пентацин, тетоксации, които образуват стабилни нетоксични комплексни съединения с йони на много метали, които се екскретират в урината.

За терапевтични цели тетацин и пентацин се използват за професионална интоксикация с олово. Комплексната терапия (тетацин, тетоксацин) също допринася за отделянето от тялото на някои радиоактивни елементи и радиоактивни изотопи на тежки метали, като итрий, церий.

Въвеждането на комплексони се препоръчва и за диагностични цели, например, когато има съмнение за интоксикация с олово, но концентрацията на олово в кръвта и урината не се повишава. Рязкото увеличаване на екскрецията на олово в урината след интравенозно инжектиране на комплексон показва наличието на отрова в тялото.

Антидотният ефект на дитиолите се основава на принципа на комплексообразуване при отравяне с някои органични и неорганични съединения на тежки метали и други вещества (иприт и неговите азотни аналози, йодоацетат и др.), принадлежащи към групата на т.нар. тиолови отрови. От изследваните в момента дитиоли най-голямо практическо приложение са намерили унитиолът и сукцимерът. Тези средства са ефективни антидоти за арсен, живак, кадмий, никел, антимон, хром. В резултат на взаимодействието на дитиолите със соли на тежки метали се образуват стабилни водоразтворими циклични комплекси, които лесно се екскретират от бъбреците.

Антидотът при отравяне с арсенов водород е мекаптид. Напоследък е показан силен антидотен ефект на комплексообразователя а-пенициламин в случай на отравяне със съединения на олово, живак, арсен и някои тежки метали. Тетацинкалций влиза в състава на мехлеми и пасти, използвани за защита на кожата на работници, които имат контакт с хром, никел, кобалт.

За да се намали абсорбцията от стомашно-чревния тракт на олово, манган и някои други метали, които влизат в червата с погълнат прах, както и в резултат на отделяне с жлъчка, използването на пектин е ефективно.

За профилактика и лечение на отравяне с въглероден дисулфид се препоръчва глутаминова киселина, която реагира с отровата и засилва отделянето й с урината. Като антидотно лечение се разглежда използването на агенти, които инхибират превръщането на отровата в силно токсични метаболити.

Механизъм за изхвърляне на отрова

Пример за антидот, чието действие е да измести отровата от комбинацията й с биологичен субстрат, е кислородът в случай на отравяне с въглероден окис. Когато концентрацията на кислород в кръвта се повиши, въглеродният окис се измества. При отравяне с нитрити, нитробензен, анилин. прибягват до повлияване на биологичните процеси, свързани с възстановяването на метхемоглобина до хемоглобин. Метиленово синьо, цистамин, никотинова киселина, липамид ускоряват процеса на деметхемоглобинизация. Ефективните антидоти при отравяне с органофосфорни пестициди са група агенти, способни да активират повторно холинестеразата, блокирана от отровата (например 2-PAM, токсогонин, дипироксим бромид).

Ролята на антидоти могат да играят някои витамини и микроелементи, които взаимодействат с каталитичния център на инхибираните от отровата ензими и възстановяват тяхната активност.

Механизмът на компенсация на биологично активните вещества

Антидотът може да бъде агент, който не измества отровата от нейната комбинация със субстрата, но чрез взаимодействие с някой друг биологичен субстрат прави последния способен да свързва отровата, като защитава други жизненоважни биологични системи. Така че, в случай на отравяне с цианид, се използват вещества, образуващи метхемоглобин. В същото време метхемоглобинът, свързвайки се с циан, образува цианметхемоглобин и по този начин предпазва тъканните ензими, съдържащи желязо, от инактивиране от отровата.

Функционален антагонизъм

Наред с антидотите, при лечението на остри отравяния често се използват функционални антагонисти на отрови, т.е. вещества, които засягат същите функции на тялото като отровата, но по точно обратния начин. Така че, в случай на отравяне с аналептици и други вещества, които стимулират централната нервна система, анестетиците се използват като антагонисти. В случай на отравяне с отрови, които причиняват инхибиране на холинестеразата (много органофосфорни съединения и др.), Широко се използват антихолинергични лекарства, които са функционални антагонисти на ацетилхолин, като атропин, тропацин, пептафен.

Някои лекарства имат специфични антагонисти. Например налорфинът е специфичен антагонист на морфина и други наркотични аналгетици, а калциевият хлорид е антагонист на магнезиев сулфат.

Списък на използваната литература

1. 
   Куценко С.А. - Военна токсикология, радиобиология и медицинска защита "Фолиант" 2004 266стр.
2. 
   Нечаев Е.А. - Инструкции за спешна помощ при остри заболявания, наранявания 82стр.
3. 
   Кирюшин В.А., Моталова Т.В. - Токсикология на химически опасни вещества и мерки в центровете за химическо увреждане "RGMU" 2000 165str
4. 
   Електронен източник

РЕЗЮМЕ

по темата за:

__________________________________________________________

Изпълнител: ученик от 23 група

А.А.Фирман

Проверено:

Новосибирск, 2010 г

1. Концепцията за противоотрова

2. Забавени отрови

3. Антидотна терапия при увреждане от вещества със забавено действие

Понятие за противоотрова

Противоотрова или противоотрова (от др. гръцки ἀντίδοτον, буквално - дадено срещу) е лекарство, което спира или отслабва ефекта на отровата върху тялото.

Антидоти (антидоти)- вещества, способни да намалят токсичността на отровата чрез физическо или химическо въздействие върху нея или чрез конкуренция с нея, когато действат върху ензими и рецептори.

Изборът на антидот се определя от вида и естеството на действието на веществата, които са причинили отравяне, ефективността на приложението зависи от това колко точно е установено веществото, което е причинило отравяне, както и от това колко бързо е оказана помощ.

В зависимост от механизма на действие се разграничават няколко групи антидоти:

· Сорбенти - антидоти, чието действие се основава на физични процеси (активен въглен, вазелиново масло, полифепан).

Антидоти, които неутрализират отровата чрез химично взаимодействие с нея (калиев перманганат, натриев хипохлорит), което води до образуването на по-малко токсични вещества.

Антидотите са предназначени да повлияят на кинетиката на токсично вещество, което е влязло в тялото, неговото усвояване или елиминиране, намаляване на ефекта на отровата върху рецепторите, предотвратяване на опасен метаболизъм и премахване на заплашителни нарушения на функциите на органите и системите, причинени от отравяне. В клиничната практика антидоти и други лекарства, използвани за отравяне, се използват успоредно с общите реанимационни и детоксикационни методи на лечение. И в случаите, когато е невъзможно да се извърши реанимация, животът на жертвата може да бъде спасен само чрез въвеждането на антидот.

Понастоящем са разработени антидоти само за ограничена група токсични вещества. Според вида на антагонизма към токсиканта те могат да бъдат класифицирани в няколко групи (табл. 1).

Таблица 1. Антидоти, използвани в клиничната практика

Няма истински антидоти, тоест вещества, които напълно неутрализират ефекта на отровата в тялото.

Специфичната антидотна терапия принадлежи към активните методи за спешна детоксикация на тялото в случай на остро отравяне. Целта му е да свърже циркулиращата в тялото отрова с подходящи вещества (антидоти). Освен това, за да се ограничи значително ефектът на отровата върху съответните рецептори, се използват лекарства, които проявяват антагонистични, т.е. конкурентен за токсичен агент, ефектът върху тези рецептори (фармакологични антагонисти). Антидоти за отравяне и фармакологични антагонисти се използват само когато е точно установено кое вещество е причинило остро отравяне.

Съществуващото мнение, че има антидоти за всяко токсично вещество, не се подкрепя от реалността. Сравнително селективни ефективни антидоти съществуват само за няколко класа токсични вещества. Основните антидоти и антагонисти са представени в таблицата.

Основните антидоти при отравяне

Основните антидоти и фармакологични антагонисти, използвани при остро отравяне с химични агенти - таблица

Таблица на основните антидоти и приравнени лекарства за лечение на отравяне

Комплексони

Комплексоните (хелатни съединения) трябва да се считат за най-ефективните антидоти при отравяне с метали. Поради наличието в тяхната структура на такива функционални групи като OH, -SH и -NH, те могат да дарят електрони за свързване с метални катиони, т.е. образуват ковалентни връзки. В тази форма токсичните съединения се екскретират от тялото.

Ефективността на хелатното съединение до голяма степен се определя от количеството лиганд в неговата основа, способен да се свърже с метала. Колкото повече от тях, толкова по-стабилен и по-малко токсичен е металният хелатен комплекс. Трябва да се помни, че комплексоните като антидоти имат ниска селективност на действие. Наред с токсичните агенти, те могат да свързват ендогенни йони, необходими за тялото, като калций и цинк.

Крайният резултат от такова взаимодействие се определя от афинитета на токсичните екзогенни и есенциалните (ендогенни) метали в хелатните съединения. За да настъпи значително намаляване на нивото на ендогенните метали, техният афинитет към хелаторите трябва да надвишава афинитета им към ендогенните лиганди. На свой ред, относителната скорост на обмен на метал между ендогенни лиганди и хелатни съединения трябва да надвишава скоростта на елиминиране на хелатиращи агенти в комплекс с метали. Ако комплексоните се изчистват по-бързо от металендогенния лиганден комплекс, неговата концентрация може да не достигне нивото, необходимо за ефективна конкуренция с ендогенните места на свързване.

Този фактор е особено важен в случая, когато изтеглянето се извършва чрез образуване на троичен комплекс, т.е. ендогенен екзогенен комплекс лиганд-метал.

Комплексите включват:

• дефероксамин,
• тетацин-калций,
• димеркапрол,
• пенициламин,
• унитиол и др.

Дефероксамин (десферал)- комплексон, който активно свързва желязото, в малка степен - основни микроелементи. Може да се използва за ускоряване на отделянето на алуминий от организма при бъбречна недостатъчност. Конкурирайки се за слабо свързано желязо в такива желязосъдържащи протеини като хемосидерин и феритин, дефероксаминът не е в състояние да се конкурира за желязото, съдържащо се в биологичните хелатни комплекси: микрозомални и митохондриални цитохроми, хемопротеини и др.

фероксамин(железен комплекс с дефероксамин) е представен, за да се демонстрират неговите функционални групи. Тук желязото се съдържа активно в затворена система. Димеркапрол, чрез сукцимер, улавя метала (m) в стабилен хетероцикличен пръстен чрез ковалентна връзка.

Две молекули пенициламин са в състояние да свържат една молекула мед или друг метал.

Метаболитните продукти на дефероксамин се екскретират чрез бъбреците, оцветявайки урината в тъмно червено. В процеса на лечение с дефероксамин могат да се появят алергични реакции (уртикария, кожен обрив), колапс (с бързо въвеждане във вената), глухота, зрително увреждане, помътняване на лещата. Има и коагулопатия, чернодробна и бъбречна недостатъчност, чревен инфаркт.

Тетацин-калций- ефективен комплексообразуващ агент за много дву- и тривалентни тежки метали и редкоземни елементи, по-специално за олово, кадмий, кобалт, уран, итрий, цезий и др. Сравнително слабо прониква през клетъчните мембрани, поради което по-ефективно свързва извънклетъчните метални йони . Силно полярните йонни свойства на тетацин-калций предотвратяват неговата повече или по-малко ентерална абсорбция, така че той се използва главно за бавно интрамускулно или интравенозно приложение.

В тетацин-калция калцият се заменя само с йони на онези метали и редкоземни елементи, които образуват по-силен комплекс (олово, торий и др.) от самия калций. Барий и стронций, чиято константа на стабилност на комплекса е по-ниска от тази на калций, не реагират с тетацин-калций. Използването на тетацин-калциевия антидот за мобилизиране на живак също е неефективно, очевидно поради незначителния прием на този комплексон в тези тъкани, където е концентриран живак, както и поради по-малко успешната му конкуренция със свързания калций.

В големи дози тетацин-калций може да причини увреждане на бъбреците, особено на техните тубули.

Пентацин- калциево-тринатриевата сол на диетилентриамин-пентаовата киселина също е ефективна като хелатиращ агент. За разлика от тетацин-калция, той не влияе на освобождаването на уран, полоний, радий и радиоактивен стронций. При продължителен прием се намалява елиминирането на металите от организма.

След въвеждането на пентацин са възможни замаяност, главоболие, болка в гърдите и крайниците, увреждане на бъбреците.

Димеркапрол (2,3-димеркаптопропанол, британски антилюизит, BAL). Предлага се като 10% разтвор във фъстъчено масло; прилага се интрамускулно, инжекциите са болезнени. Със своите SH-групи димеркапролът образува силни хелатни комплекси с живачни, арсенови, оловни и златни йони, ускорява изхвърлянето им от организма и възстановяването на потиснатите от отровата функционални протеини. Ефективността на този антидот се увеличава с минималния период на употреба след отравяне. Неефективно е, ако лечението се проведе след 24 часа или повече.

Следователно се смята, че терапевтичните ефекти на БАЛ се дължат повече на предотвратяването на свързването на метала с компонентите на клетките, кръвта и тъканната течност, а не на отстраняването на вече свързаната отрова.

Някои производни на димеркапрол се оказаха по-малко токсични, по-специално сукцимер (димеркапрол сукцинат) и 2,3-димеркапропан-1-сулфонат. Те са по-полярни от BAL; се разпределят главно в извънклетъчната течност, следователно в по-малка степен увреждат клетъчните структури на кръвта и тъканите.

Пенициламин - D-3,3-диметилцистеин хидрохлорид (купренил)- водоразтворим продукт от метаболизма на пеницилина. Неговият D-изомер е относително нетоксичен. Устойчив на метаболитно разграждане. Използва се предимно при отравяне с медни съединения или за предотвратяване на натрупването им, както и за лечение на болестта на Уилсън.

Като адювант пенициламинът понякога се използва при лечението на отравяне с олово, злато и арсен. Подобно на златните препарати, този антидот инхибира прогресията на разрушаването на костите и хрущялите, поради което се използва при лечението на ревматоиден артрит. Може да предизвика алергични реакции, диспепсия, тромбоцитопения, левкопения, анемия и др.

Натриев тиосулфат- антидот, съдържащ сяра. За разлика от предишните препарати, той не образува комплексни съединения с метали. Неутрализира халогениди, цианиди, съединения на арсен, живак, олово.

Като антидоти широко се използват и окислители и адсорбенти. Слаби разтвори на киселини, обикновено органични, преди това бяха широко използвани за неутрализиране на алкали, а ливадите (натриев бикарбонат, магнезиев оксид) бяха използвани за киселинно отравяне. Сега предимството е не да се неутрализират киселини и основи, а да се разреждат.

Калиев перманганатефективен при отравяне с морфин и други алкалоиди, фосфор; танин - алкалоиди и тежки метали. Активният въглен се използва широко за орални отравяния с различни лекарства, както и алкалоиди, соли на тежки метали, бактериални токсини и др. Той не адсорбира желязо, литий, калий и само в малка степен - алкохол и цианиди. Напълно неефективен е при отравяне с киселини и основи, борна киселина, толбутамид и др.

Многократните дози активен въглен на всеки 4 часа са ефективни при отравяне с карбамазепин, дигитоксин, теофилин и др.

Ентеросорбенти

През последните години, за да се елиминира екзогенната (както и ендогенната) интоксикация, започнаха да се използват ентеросорбенти. Тези лекарства са склонни да абсорбират (задържат на повърхността си) токсични агенти, които са в лумена на стомашно-чревния тракт. Токсичните вещества могат да попаднат тук отвън, да се отделят чрез дифузия от кръвта, да бъдат в състава на храносмилателните сокове и жлъчката или да се образуват тук. Ентеросорбентите, които не са пълни антидоти, спомагат за намаляване на нивото на интоксикация, като по този начин предпазват тялото от увреждане на отровата.

В допълнение, ентеросорбентите подобряват храносмилането в стомаха и червата, тъй като допринасят за по-рационалното действие на храносмилателните ензими върху хранителните елементи, особено протеините. Те допринасят за неутрализирането на токсичните агенти в черния дроб, подобряват окислителните процеси, процесите на разграждане на пероксидните съединения и др. Доказано е, че са много ефективни при остра интоксикация с микробни токсини, атропин, сибазон, гъби и бензин.

В медицинската практика като антидоти се използват предимно въглеродни и полимерни сорбенти, по-специално въглероден SKN (наситен сферичен карбонит) и силиций - Polysorb, enterosgel.

Клиничният опит показва, че ентеросорбцията е ефективна при хранителни, лекарствени, промишлени отравяния. Ентеросорбентите са ефективни и при заболявания, придружени от ендотоксикоза, по-специално на храносмилателната система, сърдечно-съдовата, дихателната и ендокринната система, алергични заболявания, токсикоза на бременността.

Фармакологични антагонисти на много лекарства

По-специално, в случай на отравяне с лекарства, които имат потискащ ефект върху централната нервна система, се използват стимуланти на ЦНС и аналептици:

• кофеин натриев бензоат,
• ефедрин хидрохлорид,
• кордиамин,
• бемегрид,
• цититон и др.

При интоксикация с отрови, които възбуждат централната нервна система, като антагонисти се използват лекарства с инхибиторен тип действие, по-специално етер за анестезия, често барбитурати, сибазон и др., а при отравяне с атропин и ганглиолитик - антихолинестеразни лекарства (особено прозерин).

• Антагонистът на морфина и други наркотични болкоуспокояващи е налоксон;
• въглероден окис, сероводород, въглероден дисулфид и др. - кислород при вдишване.

Налоксон се предписва в начална доза от 1-2 mg парентерално. Дозите се увеличават при интоксикация с кодеин и фентанил. Употребата на физостигмин салицилат е противопоказана при отравяне с трициклични антидепресанти.

Тема на урока: Медицински средства за превенция и помощ при химически радиационни увреждания

Цели на урока:

1. Дайте представа за антидоти, радиопротектори и техния механизъм на действие.

2. Запознайте се с принципите на спешна помощ при остра интоксикация, радиационни увреждания във фокуса и на етапите на медицинска евакуация.

3. Покажете постиженията на местната медицина в изследването и разработването на нови антидоти и радиопротектори.

Въпроси към практическото занятие:

6. Средства за предотвратяване на общата първична реакция на радиация, ранно преходно

7. Основни принципи за оказване на първа, долекарска и първа медицинска помощ при остри отравяния и радиационни увреждания.

Въпроси за водене на бележки в работната тетрадка

1. Антидоти, механизми на антидотно действие.

2. Характеристики на съвременните антидоти.

3. Общи принципи на спешна помощ при остра интоксикация.

Как да използвате антидоти.

4. Радиопротектори. Индикатори за защитната ефективност на радиопротекторите.

5. Механизми на радиопротективно действие. Кратко описание и процедура за кандидатстване

ния. Средства за дълготрайно поддържане на повишена радиоустойчивост на организма.

7. Средства за предотвратяване на общата първична реакция на радиация, ранно преходно

повече неспособност. Средства за доболнично лечение на ARS.

Антидоти, механизми на антидотно действие

Противоотрова (от гръцки. Антидотум- дадени срещу) се наричат ​​лекарствени вещества, използвани при лечението на отравяне и допринасящи за неутрализирането на отровата или предотвратяването и елиминирането на причинения от нея токсичен ефект.

По-разширено определение е дадено от експерти от Международната програма за химическа безопасност на СЗО (1996 г.). Те вярват, че антидотът е лекарство, което може да елиминира или отслаби специфичния ефект на ксенобиотиците поради неговата имобилизация (хелиращи агенти), намалявайки проникването на отровата към ефекторните рецептори чрез намаляване на концентрацията му (адсорбенти) или противодейства на рецепторно ниво ( физиологични и фармакологични антагонисти).

Антидотите според тяхното действие се делят на неспецифични и специфични. Неспецифичните антидоти са съединения, които неутрализират много ксенобиотици чрез физически или физико-химични ефекти. Специфичните антидоти действат върху определени цели, като по този начин причиняват неутрализация на отровата или елиминират нейните ефекти.

Съществуват специфични антидоти за малък брой силно токсични химикали и те се различават по механизмите си на действие. Трябва да се отбележи, че назначаването им далеч не е безопасна мярка. Някои антидоти причиняват сериозни нежелани реакции, така че рискът от предписването им трябва да се претегли спрямо вероятните ползи от употребата им. Полуживотът на много от тях е по-кратък от този на отровата (опиати и налоксон), така че след първоначалното подобрение на състоянието на пациента, то може да се влоши отново. Оттук е ясно, че дори след употребата на антидоти е необходимо да продължи внимателното наблюдение на пациентите. Тези антидоти са по-ефективни в началния токсикогенен стадий на отравяне, отколкото в по-късен период. Въпреки това, някои от тях имат отличен ефект в соматогенния стадий на отравяне (антитоксичен серум "anticobra").

В токсикологията, както и в други области на практическата медицина, за оказване на помощ се използват етиотропни, патогенетични и симптоматични средства. Причината за въвеждането на етиотропни лекарства е познаването на пряката причина за отравяне, характеристиките на токсикокинетиката на отровата. Предписват се симптоматични и патогенетични вещества, насочени към проявите на интоксикация.