Új és ígéretes gyógyszerek, amelyek blokkolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (raas.) A raas különböző frakciói és hatásaik

Az idézethez: Leonova M.V. Új és ígéretes gyógyszerek, amelyek blokkolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert // RMJ. Orvosi felülvizsgálat. 2013. 17. sz. S. 886

Jelenleg a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) szerepe az artériás hipertónia (AH) és más szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában dominánsnak tekinthető. A kardiovaszkuláris kontinuumban a magas vérnyomás a rizikófaktorok közé tartozik, a kardiovaszkuláris rendszer károsodásának fő patofiziológiai mechanizmusa az angiotenzin II (ATII). Az ATII a RAAS kulcsfontosságú összetevője – egy effektor, amely érszűkületet, nátrium-visszatartást, a szimpatikus idegrendszer aktiválását, sejtproliferációt és hipertrófiát, oxidatív stressz kialakulását és az érfal gyulladását valósítja meg.

Jelenleg két olyan gyógyszercsoportot fejlesztettek ki és széles körben alkalmaznak klinikailag, amelyek blokkolják a RAAS-t: az ACE-gátlókat és az ATII receptor blokkolókat. Ezen osztályok farmakológiai és klinikai hatásai eltérőek. Az ACE egy cink-metalloproteináz peptidáz, amely metabolizálja az ATI-t, AT1-7-et, bradikinint, P-anyagot és sok más peptidet. Az ACE-gátlók hatásmechanizmusa elsősorban az ATII képződésének megelőzésével függ össze, ami elősegíti az értágulatot, a natriurézist és megszünteti az ATII pro-gyulladásos, proliferatív és egyéb hatásait. Ezenkívül az ACE-gátlók megakadályozzák a bradikinin lebomlását és növelik annak szintjét. A bradikinin erős értágító, potencírozza a natriurézist, és ami a legfontosabb, kardioprotektív (megakadályozza a hipertrófiát, csökkenti a szívizom ischaemiás károsodását, javítja a koszorúér-vérellátást) és érvédő hatása, javítja az endothel működését. Ugyanakkor a bradikinin magas szintje az angioödéma kialakulásának oka, amely az ACE-gátlók egyik súlyos hátránya, amelyek jelentősen növelik a kininszintet.
Az ACE-gátlók nem mindig képesek teljesen blokkolni az ATII képződését a szövetekben. Megállapítást nyert, hogy más, az ACE-hez nem kapcsolódó enzimek, elsősorban az endopeptidázok, amelyekre nem hatnak az ACE-gátlók, szintén részt vehetnek annak szövetekben történő átalakulásában. Ennek eredményeként az ACE-gátlók nem tudják teljesen kiküszöbölni az ATII hatásait, ami lehet az oka a hatékonyság hiányának.
A probléma megoldását az ATII-receptorok és az AT1-receptorokat szelektíven blokkoló gyógyszerek első osztályának felfedezése segítette elő. Az AT1 receptorokon keresztül valósulnak meg az ATII kedvezőtlen hatásai: érszűkület, aldoszteron, vazopresszin, noradrenalin szekréció, folyadékretenció, simaizomsejtek és kardiomiociták proliferációja, a SAS aktiválása, valamint a negatív visszacsatolási mechanizmus - renin képződés . Az AT2 receptorok „jótékony” funkciókat látnak el, mint például értágító, helyreállítási és regenerációs folyamatok, antiproliferatív hatás, differenciálódás és embrionális szövetek fejlődése. Az ATII receptor blokkolók klinikai hatásait az ATII „káros” hatásainak az AT1 receptorok szintjén történő megszüntetése közvetíti, ami az ATII káros hatásainak teljesebb blokkolását és az ATII AT2 receptorokra kifejtett hatásának fokozását biztosítja. , amely kiegészíti az értágító és antiproliferatív hatást. Az ATII receptor blokkolók specifikus hatást gyakorolnak a RAAS-ra anélkül, hogy megzavarnák a kinin rendszert. A kinin rendszer aktivitására gyakorolt ​​hatás hiánya egyrészt csökkenti a nemkívánatos hatások (köhögés, angioödéma) súlyosságát, másrészt megfosztja az ATII receptor blokkolókat egy fontos anti-ischaemiás és érvédő hatástól, ami megkülönbözteti őket az ACE-gátlóktól. Emiatt az ATII-receptor-blokkolók alkalmazására vonatkozó javallatok többségében megismétlik az ACE-gátlók kijelölésére vonatkozó javallatokat, így alternatív gyógyszerekké válnak.
Annak ellenére, hogy a RAAS-blokkolókat bevezették a magas vérnyomás kezelésének széles körben elterjedt gyakorlatába, továbbra is fennállnak az eredmények és a prognózis javításával kapcsolatos problémák. Ide tartozik: a lakosság vérnyomáskontrolljának javításának lehetősége, a rezisztens magas vérnyomás kezelésének hatékonysága, a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának további csökkentésének lehetősége.
A RAAS befolyásolásának új módjainak keresése aktívan folyik; más, egymással szorosan kölcsönható rendszereket tanulmányoznak, és többféle hatásmechanizmusú gyógyszereket fejlesztenek ki, mint például az ACE-gátlók és a neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok, az endotelin-konvertáló enzim (EPF) és a NEP-gátlók, az ACE/NEP/EPF-gátlók.
Vasopeptidáz inhibitorok
A jól ismert ACE mellett a vazopeptidázok közé tartozik még 2 cink metalloproteináz - a neprilizin (neutrális endopeptidáz, NEP) és az endotelint konvertáló enzim, amelyek farmakológiai hatások célpontjai is lehetnek.
A neprilizin a vaszkuláris endotélium által termelt enzim, amely részt vesz a natriuretikus peptid, valamint a bradikinin lebontásában.
A natriuretikus peptidrendszert három különböző izoforma képviseli: a pitvari natriuretikus peptid (A-típus), az agyi nátriuretikus peptid (B-típus), amelyek a pitvarban és a szívizomban szintetizálódnak, valamint az endothel C-peptid, amelyek endogén RAAS-gátlók biológiai funkcióik és az endotelin-1 (1. táblázat). A natriuretikus peptid kardiovaszkuláris és vese hatásai a vérnyomás csökkentésére irányulnak az értónusra és a víz- és elektrolit egyensúlyra gyakorolt ​​hatása révén, valamint a célszervekre gyakorolt ​​antiproliferatív és antifibrotikus hatásai révén. Legutóbb a natriuretikus peptidrendszer a lipidoxidáció, a zsírsejtek képződése és differenciálódása, az adiponektin aktiváció, az inzulin szekréció és a szénhidrát tolerancia metabolikus szabályozásában vesz részt, ami védelmet jelenthet a metabolikus szindróma kialakulása ellen.
Mára ismertté vált, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása a nátriuretikus peptidrendszer szabályozási zavarával jár. Tehát magas vérnyomás esetén a natriuretikus peptid hiánya áll fenn, ami sóérzékenységhez és a nátriurézis károsodásához vezet; krónikus szívelégtelenségben (CHF) a hiány hátterében a natriuretikus peptidrendszer hormonjainak rendellenes működése figyelhető meg.
Ezért a NEP-gátlók felhasználhatók a natriuretikus peptidrendszer potencírozására, további vérnyomáscsökkentő és protektív kardiorenális hatások elérése érdekében. A neprilizin gátlása az endogén natriuretikus peptid nátriuretikus, vizelethajtó és értágító hatásának fokozásához, ennek eredményeként a vérnyomás csökkenéséhez vezet. A NEP azonban más vazoaktív peptidek, különösen az ATI, ATII és az endotelin-1 lebontásában is részt vesz. Ezért a NEP-gátlók értónusra gyakorolt ​​hatásának egyensúlya változó, és a szűkítő és a tágító hatások túlsúlyától függ. Hosszan tartó használat esetén a neprilizin-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatása gyengén kifejeződik az ATII és az endotelin-1 képződésének kompenzációs aktiválása miatt.
Ebben a tekintetben az ACE-gátlók és a NEP-gátlók hatásának kombinációja egy kiegészítő hatásmechanizmus eredményeként jelentősen felerősítheti a hemodinamikai és antiproliferatív hatásokat, aminek eredményeként kettős hatásmechanizmusú gyógyszerek születtek, amelyek néven egyesülnek. - vazopeptidáz inhibitorok (2. táblázat, 1. ábra).
A vazopeptidázok ismert inhibitorait a NEP/ACE-val szembeni szelektivitásuk különböző foka jellemzi: omapatrilát - 8,9:0,5; fazidoprilát - 5,1:9,8; szampatrilát - 8,0:1,2. Ennek eredményeként a vazopeptidáz inhibitorok sokkal nagyobb lehetőséget kaptak a vérnyomáscsökkentő hatás elérésére, függetlenül a RAAS aktivitásától és a nátrium-visszatartás mértékétől, valamint a szervvédelemben (hipertrófia regressziója, albuminuria, érmerevség). A klinikai vizsgálatok során leginkább az omapatrilátot vizsgálták, amely magasabb vérnyomáscsökkentő hatékonyságot mutatott az ACE-gátlókhoz képest, és CHF-ben szenvedő betegeknél az ejekciós frakció növekedéséhez és a klinikai eredmények javulásához vezetett (IMPRESS, OVERTURE vizsgálatok), de előnyök nélkül az ACE-gátlókhoz képest.
Az omapatrilát alkalmazásával végzett nagy klinikai vizsgálatok során azonban az angioödéma gyakoribb előfordulását találták az ACE-gátlókhoz képest. Ismeretes, hogy az angioödéma előfordulási gyakorisága ACE-gátlók alkalmazásakor a populációban 0,1-0,5%, ebből az esetek 20% -a életveszélyes, ami a bradikinin és metabolitjai koncentrációjának többszörös növekedésével jár. Az OCTAVE (n=25 302) nagy multicentrikus vizsgálat eredményei, amelyet kifejezetten az angioödéma előfordulási gyakoriságának tanulmányozására terveztek, azt mutatták, hogy ennek a mellékhatásnak az előfordulása az omapatrilát-kezelés során meghaladja az enalapril-csoportban tapasztaltét – 2,17% vs. 0,68% (relatív kockázat 3,4). Ez azzal magyarázható, hogy az ACE és a NEP szinergikus gátlása során a kininek szintjére kifejtett hatás a bradikinin lebontásában szerepet játszó aminopeptidáz P gátlásával függ össze.
Egy új, kettős ACE/NEP-blokkoló vazopeptidáz inhibitor, az ilepatril nagyobb affinitást mutat az ACE-hoz, mint a NEP. Az ilepatril farmakodinámiás hatásainak a RAAS és a natriuretikus peptid aktivitására gyakorolt ​​hatásának vizsgálatakor egészséges önkénteseken azt találták, hogy a gyógyszer dózisfüggően (5 és 25 mg-os dózisokban) és szignifikánsan (több mint 88%-ban) elnyomja az ACE-t. a vérplazmában több mint 48 órán keresztül, függetlenül a sóérzékenységtől. Ugyanakkor a gyógyszer 48 órán keresztül jelentősen növelte a plazma renin aktivitását és csökkentette az aldoszteron szintjét. Ezek az eredmények a RAAS kifejezett és hosszabb szuppresszióját mutatták, ellentétben az ACE-gátló ramipril 10 mg-os dózisával, ami az ilepatril ACE-re gyakorolt ​​jelentősebb szöveti hatásával, valamint az ACE-hoz való nagyobb affinitással és hasonló mértékben magyarázható. a RAAS gátlása az irbezartán 150 mg + 10 mg ramipril kombinációjához képest. Ellentétben a RAAS-ra gyakorolt ​​hatásával, az ilepatril natriuretikus peptidre gyakorolt ​​hatása a 25 mg-os adag bevételét követő 4-8 órában a kiválasztódás mértékének átmeneti növekedésében nyilvánult meg, ami alacsonyabb és gyengébb hatást jelez. affinitása a NEP-hez, és megkülönbözteti az omapatriláttól. Ezenkívül az elektrolit-kiválasztás szintjét tekintve a gyógyszernek nincs további natriuretikus hatása a ramiprilhez vagy az irbezartánhoz, valamint más vazopeptidáz inhibitorokhoz képest. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a gyógyszer bevétele után 6-12 órával alakul ki, az átlagos vérnyomás csökkenése 5±5 és 10±4 Hgmm. alacsony, illetve nagy sóérzékenységnél. Farmakokinetikai jellemzői szerint az ilepatril egy aktív metabolittal rendelkező prodrug, amely gyorsan képződik, maximális koncentrációja 1-1,5 óra alatt alakul, és lassan eliminálódik. Jelenleg folynak a III. fázisú klinikai vizsgálatok.
A RAAS és a NEP kettős elnyomásának alternatív módja az ATII receptorok és a NEP blokkolásának kombinációja (2. ábra). Az ATII receptor blokkolók az ACE-gátlókkal ellentétben nem befolyásolják a kininek metabolizmusát, ezért potenciálisan kisebb az angioödéma kialakulásának kockázata. Jelenleg az első gyógyszer, egy ATII receptor blokkoló, amely 1:1 arányban gátolja a NEP-t, az LCZ696, III. fázisú klinikai vizsgálatokon megy keresztül. A kombinált gyógyszermolekula prodrug formájában valzartánt és NEP-gátlót (AHU377) tartalmaz. Egy hipertóniás betegeken (n=1328) végzett nagy vizsgálatban az LCZ696 200-400 mg-os dózisban a vérnyomáscsökkentő hatásban előnyt mutatott a 160-320 mg-os valzartánhoz képest a vérnyomás további 5-ös csökkenése formájában. /3 és 6/3 Hgmm. . Az LCZ696 vérnyomáscsökkentő hatását a pulzusnyomás kifejezettebb csökkenése kísérte: 2,25 és 3,32 Hgmm-rel. 200, illetve 400 mg-os dózisban, ami jelenleg pozitív prognosztikai tényezőnek tekinthető az érfal merevségére és a kardiovaszkuláris kimenetelekre gyakorolt ​​hatás tekintetében. Ugyanakkor a neurohumorális biomarkerek vizsgálata az LCZ696-kezelés során a natriuretikus peptid szintjének növekedését mutatta, a renin és az aldoszteron szintjének hasonló mértékű növekedésével a valzartánhoz képest. A magas vérnyomásban szenvedő betegek tolerálhatósága jó volt, és angioödéma eseteit sem észlelték. A PARAMOUMT vizsgálat mostanra befejeződött 685 CHF-ben szenvedő és nem károsodott EF-ben szenvedő betegen. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az LCZ696 gyorsabban és kifejezettebben csökkenti az NT-proBNP szintjét (az elsődleges végpont a megnövekedett natriuretikus peptid aktivitás és a CHF rossz prognózisának markere) a valzartánhoz képest, valamint csökkenti a bal pitvar méretét is. , ami az átalakítás visszafejlődését jelzi. A CHF-ben és csökkent EF-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálat folyamatban van (a PARADIGM-HF vizsgálat).
Endothelin rendszer inhibitorok
Az endotelin rendszer fontos szerepet játszik a vaszkuláris tónus és a regionális véráramlás szabályozásában. A három ismert izoforma közül az endotelin-1 a legaktívabb. Az ismert érszűkítő hatások mellett az endotelin serkenti az intercelluláris mátrix proliferációját és szintézisét, valamint a veseerek tónusára gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt részt vesz a víz és elektrolit homeosztázis szabályozásában. Az endotelin hatása specifikus A-típusú és B-típusú receptorokkal való kölcsönhatáson keresztül valósul meg, amelyek funkciói kölcsönösen ellentétesek: az A-típusú receptorokon keresztül érszűkület, a B-típusú receptorokon keresztül értágulás következik be. Az elmúlt években megállapítást nyert, hogy a B-típusú receptorok fontos szerepet játszanak az endothelin-1 kiürülésében, i.e. ezeknek a receptoroknak a blokkolása megzavarja az endotelin-1 receptorfüggő clearance-ét és növeli annak koncentrációját. Emellett a B-típusú receptorok részt vesznek az endothelin-1 renális hatásának szabályozásában, valamint a víz és elektrolit homeosztázis fenntartásában, ami fontos.
Jelenleg az endotelin szerepe számos betegség kialakulásában bizonyított, pl. AH, CHF, pulmonalis hipertónia, krónikus vesebetegség; szoros kapcsolatot mutat az endotelin szintje és a metabolikus szindróma, az endothel diszfunkció és az atherogenezis között. Az 1990-es évek óta klinikai felhasználásra alkalmas endotelinreceptor antagonisták keresése folyamatban van; Már 10 gyógyszer ismert („sentans”), amelyek különböző fokú szelektivitással rendelkeznek az A/B típusú receptorok iránt. Az első nem szelektív endotelinreceptor antagonista – a boszentán – magas vérnyomásban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban az ACE-gátló enalaprilhoz hasonló vérnyomáscsökkentő hatást mutatott. Az endotelin antagonisták magas vérnyomásban való hatékonyságára vonatkozó további vizsgálatok kimutatták klinikai relevanciájukat a rezisztens magas vérnyomás és a magas kardiovaszkuláris kockázat kezelésében. Ezeket az adatokat a DORADO (n=379) és a DORADO-AC (n=849) két nagy klinikai vizsgálat során szerezték be, amelyekben a darusentánt a rezisztens hipertóniában szenvedő betegek hármas kombinációs terápiájához adták. A DORADO vizsgálatban rezisztens hipertóniában szenvedő betegeknél krónikus vesebetegség és proteinuria társult, és a darusentán hozzáadása következtében nemcsak a vérnyomás, hanem a fehérjekiválasztás csökkenése is megfigyelhető volt. Az endotelinreceptor-antagonisták antiproteinurikus hatását ezt követően egy, az avocentánt alkalmazó, diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeken végzett vizsgálat megerősítette. A DORADO-AC vizsgálatban azonban nem volt előny a további vérnyomáscsökkentésben a komparátorokkal és a placebóval szemben, ami a további vizsgálatok leállításának oka volt. Ezen túlmenően a CHF-ben szenvedő betegeken végzett 4 endotelin antagonistákkal (boszentán, darusentán, enrazentán) végzett nagy vizsgálatban egymásnak ellentmondó eredmények születtek, amit az endotelin-1 koncentrációjának növekedésével magyaráztak. Az endotelinreceptor antagonisták további vizsgálatát a folyadékretencióval összefüggő káros hatások (perifériás ödéma, térfogat-túlterhelés) miatt felfüggesztették. Ezeknek a hatásoknak a kialakulása az endotelin antagonisták B-típusú receptorokra kifejtett hatásával függ össze, ami megváltoztatta az endotelin rendszert más utakon keresztül befolyásoló gyógyszerek keresését; és az endotelinreceptor antagonistáknak jelenleg egyetlen javallata van, a pulmonalis hypertonia kezelése.
Figyelembe véve az endotelin rendszer nagy jelentőségét a vaszkuláris tónus szabályozásában, egy másik hatásmechanizmus keresése folyik a vazopeptidáz - EPF-en keresztül, amely részt vesz az aktív endotelin-1 képződésében (3. ábra). Az ACE blokkolása és a NEP gátlásával való kombináció hatékonyan gátolja az endothelin-1 képződését és fokozza a natriuretikus peptid hatását. A kettős hatásmechanizmus előnyei egyrészt abban rejlenek, hogy kivédik a NEP-gátlók esetleges, endotelin aktiváció által közvetített érszűkülettel járó hátrányait, másrészt a NEP-gátlók natriuretikus aktivitása lehetővé teszi a folyadékretenció kompenzálását. az endotelin receptorok nem szelektív blokkolásával jár. A daglutril a NEP és az EPF kettős inhibitora, amely II. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll. A vizsgálatok kimutatták a gyógyszer kifejezett kardioprotektív hatását a szív- és érrendszeri átépülés csökkenése, a hipertrófia és a fibrózis visszafejlődése miatt.
Közvetlen renin inhibitorok
Ismeretes, hogy az ACE-gátlók és az ATII-receptor-blokkolók visszacsatolási mechanizmussal növelik a renin aktivitást, ami az oka a RAAS-blokkolók hatékonyságának elkerülésének. A Renin a RAAS-kaszkád legelső lépése; a vesék juxtaglomeruláris sejtjei termelik. A renin az angiotenzinogén révén elősegíti az ATII képződését, az érszűkületet és az aldoszteron szekréciót, valamint szabályozza a visszacsatolási mechanizmusokat. Ezért a renin gátlása lehetővé teszi a RAAS rendszer teljesebb blokkolását. A renininhibitorok keresése az 1970-es évek óta folyik; hosszú ideig nem lehetett beszerezni a renin-inhibitorok orális formáját a gyomor-bél traktusban való alacsony biohasznosulásuk miatt (kevesebb, mint 2%). Az első orális adagolásra alkalmas direkt renin inhibitort, az aliszkirent 2007-ben regisztrálták. Az aliszkiren biohasznosulása alacsony (2,6%), hosszú felezési ideje (24-40 óra), extrarenális eliminációs útja van. Az aliszkiren farmakodinámiája az ATII szintjének 80%-os csökkenésével jár. A magas vérnyomásban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az aliszkiren napi 150-300 mg dózisban az SBP 8,7-13 és 14,1-15,8 Hgmm-es csökkenéséhez vezetett. rendre, és a DBP - 7,8-10,3 és 10,3-12,3 Hgmm-rel. . Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását a betegek különböző alcsoportjaiban figyelték meg, beleértve a metabolikus szindrómában szenvedőket, elhízást; súlyosságát tekintve összehasonlítható volt az ACE-gátlók, ATII-receptor-blokkolók hatásával, és additív hatást figyeltek meg valzartánnal, hidroklorotiaziddal és amlodipinnel kombinálva. Számos klinikai vizsgálat kimutatta a gyógyszer organoprotektív hatását: antiproteinurikus hatás diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél (AVOID vizsgálat, n=599), bal kamrai hipertrófia regressziója magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (ALLAY vizsgálat, n=465). Így az AVOID vizsgálatban 3 hónapos lozartán-kezelés után 100 mg/nap dózisban és a vérnyomás célszintjének elérése után (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Emellett egy sor klinikai vizsgálatot végeznek az aliszkirenről egyéb szív- és érrendszeri betegségek kezelésében a betegek prognózisára gyakorolt ​​hatás felmérésével: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n). =7000) CHF-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok, az ALTITUDE vizsgálat diabetes mellitusban szenvedő és magas kardiovaszkuláris kockázattal küzdő betegeken, az ASPIRE vizsgálat infarktus utáni átalakuláson átesett betegeken.
Következtetés
A szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzésének problémáinak megoldására folytatódik új, összetett, többszörös hatásmechanizmusú gyógyszerek létrehozása, amelyek lehetővé teszik a RAAS teljesebb blokkolását a hemodinamikai és neurohumorális szabályozási mechanizmusok kaszkádján keresztül. Az ilyen gyógyszerek lehetséges hatásai nemcsak további vérnyomáscsökkentő hatást tesznek lehetővé, hanem a magas kockázatú betegek vérnyomásszintjének szabályozását is lehetővé teszik, beleértve a rezisztens magas vérnyomást is. A többféle hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszerek előnye a kifejezettebb organoprotektív hatás, amely megakadályozza a szív- és érrendszer további károsodását. A RAAS-t blokkoló új gyógyszerek előnyeinek tanulmányozása további kutatást igényel, és értékelni kell a magas vérnyomásban és más szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek prognózisára gyakorolt ​​hatásukat.

Irodalom
1 Campbell D.J. Vasopeptidáz gátlás: kétélű kard? // Hipertónia. 2003. évf. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Új gyógyszerek, eljárások és eszközök a magas vérnyomás kezelésére // Lancet. 2012. évf. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidáz inhibitorok: új terápiás koncepció a szív- és érrendszeri betegségekben? // Forgalom. 2001. évf. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. A semleges endopeptidáz gátlás és a natriuretikus peptidrendszer: fejlődő stratégia a kardiovaszkuláris terápiában // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. A vazopeptidáz inhibitor, az omapatrilát és a lizinopril összehasonlítása a szívelégtelenségben szenvedő betegek terhelési toleranciájával és morbiditásával: IMPRESS randomizált vizsgálat // Lancet. 2000 évf. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Az omapatrilat és az enalapril összehasonlítása krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: Az Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. évf. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzin II receptor blokkolók ACE-gátló által kiváltott angioödémában szenvedő betegeknél // Ann. Pharmacother. 2000 évf. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat és enalapril magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: az Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) vizsgálat // Am. J. Hypertens. 2004. évf. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Az AVE7688 vazopeptidáz inhibitor farmakokinetikája és farmakodinámiája emberekben // Clin. Pharmacol. Ott. 2006. évf. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Az LCZ696, egy új, kettős hatású angiotenzin receptor-neprilizin inhibitor (ARNi) farmakokinetikája és farmakodinámiája // J. Clin. Pharmacol. 2010. évf. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Vérnyomáscsökkentés az LCZ696-tal, az angiotenzin II receptor és a neprilizin új kettős hatású inhibitorával: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, aktív összehasonlító vizsgálat // Lancet. 2010. évf. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Az angiotenzin receptor neprilizin inhibitor LCZ696 szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval: 2. fázisú kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat // Lancet. 2012. évf. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. évf. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Az endothelin-1 szerepe a klinikai magas vérnyomásban: 20 év után // Hypertonia. 2008. évf. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonisták: hely az esszenciális hipertónia kezelésében? // Nephrol. Tárcsa. transzplantáció. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Egy endotelin-receptor antagonista, a boszentán hatása esszenciális hipertóniában szenvedő betegek vérnyomására. Boszentán Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. évf. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Szelektív endotelin-receptor antagonista a vérnyomás csökkentésére kezelésre rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat // Lancet. 2009. évf. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Eltérő eredmények a klinikai és ambuláns vérnyomás használatával: jelentés a darusentán-rezisztens magas vérnyomásos vizsgálatról // Hypertonia. 2010. évf. 56. P. 824-830.
19. Mann J. F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan nyilvánvaló diabéteszes nephropathiára // J. Am. szoc. Nephrol. 2010. évf. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Az endotelinkonvertáló enzim/semleges endopeptidáz-inhibitor SLV338 megakadályozza a hipertóniás szív remodellációját a vérnyomástól független módon // Hypertonia. 2011. évf. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotenzin II szuppresszió emberekben az elméletileg aktív renin inhibitor aliszkiren (SPP100) által: összehasonlítás az enalaprillal // Hipertónia. 2002. évf. 39. (1) bekezdése alapján. P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin és a szív- és érrendszeri betegségek: elhasználódott út, vagy új irány? // World J. Cardiol. 2011. évf. 3. (3) bekezdése alapján. P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren és kettős terápia 2-es típusú diabetes mellitusban // N. Engl. J. Med. 2008. évf. 358. (23) bekezdés. P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (az ALLAY nyomozók számára). Az aldoszteron elnyomása közvetíti a bal kamrai hipertrófia regresszióját magas vérnyomásban szenvedő betegeknél // J. Renin-Angiotenzin-Aldoszteron rendszer. 2011. évf. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Az aliszkiren, egy új renininhibitor, renoprotektív a patkányok előrehaladott diabéteszes nefropátiájának modelljében // Diabetol. 2007. évf. 50. P. 2398-2404.

Amely a vese juxtaglomeruláris apparátusának (JUGA) speciális sejtjeiben képződik. A renin szekrécióját a keringő vér térfogatának csökkenése, a vérnyomás csökkenése, b 2 -agonisták, prosztaglandinok E 2, I 2, káliumionok serkentik. A renin aktivitásának növekedése a vérben angiotenzin I képződését okozza - egy 10 aminosavból álló peptid, amely lehasad az angiotenzinogéntől. Az angiotenzin I az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására a tüdőben és a vérplazmában angiotenzinné alakul II.

Az aldoszteron hormon szintézisét okozza a mellékvesekéreg glomeruláris zónájában. Az aldoszteron bejut a véráramba, a vesébe kerül, és receptorain keresztül hat a vesevelő distalis tubulusaira. Az aldoszteron teljes biológiai hatása a NaCl, víz visszatartása. Ennek eredményeként helyreáll a keringési rendszerben keringő folyadék térfogata, beleértve a vese véráramlásának növekedését. Ez lezárja a negatív visszacsatolást, és leáll a reninszintézis. Ezenkívül az aldoszteron Mg 2+, K +, H + elvesztését okozza a vizelettel. Általában ez a rendszer tartja fenn a vérnyomást (25. ábra).

Rizs. 25. Renin-angiotenzin-aldoszter rendszer

Túl sok aldoszteron - aldoszteronizmus , elsődleges és másodlagos. Az elsődleges aldoszteronizmust a mellékvesék glomeruláris zónájának hipertrófiája, endokrin epitológia, daganat (aldosteronoma) okozhatja. Másodlagos aldoszteronizmus figyelhető meg májbetegségekben (az aldoszteron nem semlegesül és nem ürül ki), vagy a szív- és érrendszeri betegségekben, aminek következtében a vese vérellátása romlik.

Az eredmény ugyanaz - magas vérnyomás, és a krónikus folyamatban az aldoszteron az erek és a szívizom proliferációját, hipertrófiáját és fibrózisát okozza (remodelling), ami krónikus szívelégtelenséghez vezet. Ha az aldoszteron feleslegével jár, aldoszteron receptor blokkolókat írnak fel. Például a spironolakton, az eplerenon kálium-megtakarító vízhajtók, elősegítik a nátrium és a víz kiválasztását.

A hipoaldoszteronizmus az aldoszteron hiánya, amely bizonyos betegségek esetén fordul elő. Az elsődleges hypoaldoszteronizmus okai lehetnek a tuberkulózis, a mellékvese autoimmun gyulladása, a daganatos áttétek és a szteroidok hirtelen megvonása. Általában ez a teljes mellékvesekéreg elégtelensége. Az akut kudarcot glomeruláris nekrózis, vérzés vagy akut fertőzés okozhatja. Gyermekeknél számos fertőző betegségben (influenza, agyhártyagyulladás) figyelhető meg a fulmináns forma, amikor a gyermek egy nap alatt meghalhat.

A glomeruláris zóna elégtelenségével a nátrium és a víz reabszorpciója csökken, a keringő plazma térfogata csökken; növeli a K + , H + reabszorpcióját. Emiatt a vérnyomás meredeken csökken, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly megbomlik, az állapot életveszélyes. Kezelés: intravénás sóoldat és aldoszteron agonisták (fludrokortizon).

A RAAS kulcsfontosságú láncszeme az angiotenzin II, amely:

A glomeruláris zónára hat, és növeli az aldoszteron szekrécióját;

A vesére hat, és a Na +, Cl - és víz visszatartását okozza;

A szimpatikus idegsejtekre hat, és noradrenalin felszabadulását okozza, amely egy erős érszűkítő;

Érszűkületet okoz – összehúzza az ereket (tízszer aktívabb, mint a noradrenalin);

Serkenti a só étvágyat és a szomjúságot.

Így ez a rendszer normalizálja a vérnyomást, ha csökken. A túlzott angiotenzin II hatással van a szívre, valamint a CA és a tromboxánok feleslege, szívizom hipertrófiát és fibrózist okoz, hozzájárul a magas vérnyomáshoz és a krónikus szívelégtelenséghez.

A vérnyomás emelkedésével három hormon kezd főként működni: NUP (natriuretikus peptidek), dopamin, adrenomedullin. Hatásuk ellentétes az aldoszteron és az AT II hatásával. A NUP a Na +, Cl -, H 2 O kiválasztását, értágulatot, növeli az érpermeabilitást és csökkenti a renin képződését.

Adrenomedullin ugyanúgy hat, mint a NUP: Na +, Cl -, H 2 O kiválasztása, értágító. A dopamint a vesék proximális tubulusai szintetizálják, és parakrin hormonként működik. Hatásai: Na + és H 2 O kiválasztása. A dopamin csökkenti az aldoszteron szintézisét, az angiotenzin II és az aldoszteron hatását, értágulatot és a vese véráramlásának fokozódását okozza. Ezek a hatások együttesen a vérnyomás csökkenéséhez vezetnek.

A vérnyomás szintje számos tényezőtől függ: a szív munkájától, a perifériás erek tónusától és rugalmasságától, valamint a keringő vér elektrolit-összetételének térfogatától és viszkozitásától. Mindezt az ideg- és humorális rendszer szabályozza. A krónikussá váló és stabilizálódó hipertónia a hormonok késői (nukleáris) hatásaihoz kapcsolódik. Ilyenkor vaszkuláris remodelling, ezek hipertrófiája és proliferációja, ér- és szívizomfibrózis lép fel.

Jelenleg a hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a vazopeptidáz ACE és a semleges endopeptidáz inhibitorai. A semleges endopeptidáz részt vesz a bradikinin, NUP, adrenomedullin lebontásában. Mindhárom peptid értágító, csökkenti a vérnyomást. Például az ACE-gátlók (perindo-, enalopril) csökkentik a vérnyomást az AT II képződésének csökkentésével és a bradikinin lebomlásának késleltetésével.

Felfedezték a semleges endopeptidáz inhibitorokat (omapatrilát), amelyek ACE-gátlók és semleges endopeptidáz-gátlók is. Nemcsak az AT II képződését csökkentik, hanem megakadályozzák a vérnyomást csökkentő hormonok - adrenomedullin, NUP, bradikinin - lebomlását is. Az ACE-gátlók nem kapcsolják ki teljesen a RAAS-t. Ennek a rendszernek a teljesebb leállítása angiotenzin II receptor blokkolókkal (lozartán, eprozartán) érhető el.

Az emberben az aldoszteron a koleszterinből származó mineralokortikoid hormonok fő képviselője.

Szintézis

A mellékvesekéreg glomeruláris zónájában végzik. A koleszterinből képződő progeszteron szekvenciális oxidáción megy keresztül az aldoszteron felé vezető úton. 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül aldoszteron képződik.

A szteroid hormonok szintézisének sémája (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválása során szabadul fel,
• fokozott koncentráció kálium-ionok a vérben (membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát-cikláz aktiválásával összefüggésben).

A renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásának két kiindulópontja van:

• nyomáscsökkentés a vesék afferens arterioláiban, amely meghatározza baroreceptorok juxtaglomeruláris apparátus sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a veseartériák ateroszklerózisa, megnövekedett vér viszkozitása, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + ionok koncentrációjának csökkenése a primer vizeletben a vesék distalis tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeinek ozmoreceptorai határoznak meg. Sómentes diéta eredményeként, vízhajtók hosszan tartó alkalmazása mellett fordul elő.

A renin (bázis) szekrécióját a szimpatikus idegrendszer tartja fenn, állandó és független a vese véráramlásától.

1. A cella egyik vagy mindkét elemének végrehajtásakor juxtaglomeruláris apparátus aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában van a renin szubsztrátja - az α2-globulin frakció fehérje angiotenzinogén. A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I. Továbbá az angiotenzin I részvételével angiotenzin konvertáló enzim(ACE) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták. véredényÉs glomeruláris kéreg mellékvese:

• az erek stimulálása görcsüket és gyógyulásukat okozza vérnyomás.
• stimuláció után kiválasztódik a mellékvesékből aldoszteron a vesék disztális tubulusaira ható.

Aldoszteron hatására a vese tubulusai fokozzák a reabszorpciót Na + ionok, nátriummozgásokat követően víz. Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a nátriumionok koncentrációja nő a vérplazmában, és ezáltal az elsődleges vizeletben, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citoszolikus.

Célok és hatások

A nyálmirigyeket, a distalis tubulusokat és a vesék gyűjtőcsatornáit érinti. Javítja a vesékben nátriumionok reabszorpciójaés a káliumionok elvesztése a következő hatások miatt:

• növeli a Na +, K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek alapmembránján,
• serkenti a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben termelt energia mennyiségének növekedését a Na +, K + -ATPáz működéséhez,
• serkenti a Na-csatornák képződését a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

hiperfunkció

Conn szindróma(elsődleges aldoszteronizmus) - a glomeruláris zóna adenomáival fordul elő. Jellemzője a jelek hármasa: magas vérnyomás, hypernatraemia, alkalózis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperpláziája és túlműködése, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Megemelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.

prof. Kruglov Szergej Vlagyimirovics (balra), Kutenko Vlagyimir Szergejevics (jobbra)

Oldal szerkesztő: Kutenko Vlagyimir Szergejevics

Kudinov Vlagyimir Ivanovics

Kudinov Vlagyimir Ivanovics, az orvostudományok kandidátusa, a Rosztovi Állami Orvostudományi Egyetem docense, a Rosztovi Régió Endokrinológusok Szövetségének elnöke, a legmagasabb kategóriájú endokrinológus

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Az orvostudományok doktora, egyetemi docens, endokrinológus

6. FEJEZET RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. Kotchen,M. W.ROY)

1898-ban Tigerstedt et al. rámutatott, hogy a vesék nyomóanyagot választanak ki, amely később a „renin” nevet kapta. Azt találták, hogy ugyanaz az anyag az angiotenzin képződésén keresztül serkenti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesékben. A reninaktivitás biológiai, majd később radioimmunológiai meghatározására szolgáló módszerek megjelenése nagyban hozzájárult a renin és az aldoszteron vérnyomás szabályozásban betöltött szerepének tisztázásához mind normál körülmények között, mind magas vérnyomásban. Ezen túlmenően, mivel a renin a vesék afferens arterioláiban termelődik, széles körben tanulmányozták a renin és az angiotenzin hatását a glomeruláris filtrációs rátára normál körülmények között, és amikor az csökken vesepatológiás körülmények között. Ez a fejezet a renin szekréció szabályozásáról, a renin és szubsztrátjának kölcsönhatásáról, ami az angiotenzin képződését eredményezi, valamint a renin-angiotenzin rendszer vérnyomás és GFR szabályozásában betöltött szerepéről mutatja be a jelenlegi ismereteket.

RENIN SZEKRECIÓ

A renin a vese afferens arterioláinak abban a részében képződik, amely szomszédos a disztális csavart tubulusok kezdeti szegmensével - a macula densa-val. A juxtaglomeruláris apparátus az afferens arteriola renintermelő szegmensét és a macula densa-t tartalmazza. Reninszerű enzimek - izoreninek - számos más szövetben is képződnek, például: a terhes méhben, az agyban, a mellékvesekéregben, a nagy artériák és vénák falában, valamint a submandibularis mirigyekben. Azonban gyakran nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ezek az enzimek azonosak a renális reninnel, és nincs bizonyíték arra, hogy az izoreninek részt vesznek a vérnyomás szabályozásában. Kétoldali nephrectomia után a plazma reninszintje meredeken csökken, vagy akár kimutathatatlanná válik.

VESEBAROCEPTOR

A renin vese általi szekrécióját legalább két független struktúra szabályozza: a vese baroreceptor és a macula densa. Az afferens arteriola nyomásának növekedésével vagy falainak feszültségével a renin szekréciója gátolt, míg az arteriola falainak feszültségének csökkenésével fokozódik. A baroreceptor mechanizmus létezésének legmeggyőzőbb bizonyítéka egy olyan kísérleti modellből származik, amelyben nincs glomeruláris filtráció, és így nincs tubuláris folyadékáramlás sem. A szűrési funkciójától megfosztott vese megtartja azt a képességét, hogy renint választ ki a vérzésre és az aorta szűkületére (a veseartériák kiindulópontja felett). A veseartériába beadott papaverin, amely kitágítja a vese arteriolákat, blokkolja a renin válaszát a denervált és nem szűrődő vesében a vérzésre, és szűkíti a vena cava-t a mellkasi üregben. Ez a vaszkuláris receptorok specifikus reakcióját jelzi az arteriolák falának feszültségének változásaira.

SŰRŰ FOLT

A renin szekréciója a sűrű folt szintjén a tubulusokban lévő folyadék összetételétől is függ; nátrium-klorid és kálium-klorid infúziója a veseartériába gátolja a renin szekrécióját, miközben fenntartja a vese szűrési funkcióját. A szűrt folyadék térfogatának növelése nátrium-kloriddal erősebben gátolja a renin szekréciót, mint a dextrán azonos térfogatnövekedése, ami nyilvánvalóan a nátrium-klorid kemény foltra gyakorolt ​​hatásának köszönhető. Feltételezhető, hogy a plazma renin aktivitásának (PRA) csökkenése nátrium bevezetésével a klorid egyidejű jelenlététől függ. Más anionokkal együtt alkalmazva a nátrium nem csökkenti az ARP-t. Az ARP is csökken kálium-klorid, kolin-klorid, lizin-klorid és HCl bevezetésével, de nem kálium-hidrogén-karbonát, lizin-glutamát vagy H 2 SO 4. A fő jel nyilvánvalóan a nátrium-kloridnak a tubulus falán keresztül történő szállítása, és nem a szűrletbe való bejutása; A renin szekréciója fordítottan kapcsolódik a Henle-hurok felszálló végtagjának vastag részében történő kloridtranszporthoz. A renin szekrécióját nemcsak a nátrium-klorid, hanem annak bromidja is gátolja, melynek transzportja más halogéneknél nagyobb mértékben a klorid transzportjához hasonlít. A bromid transzport kompetitív módon gátolja a klorid transzportját a Henle-hurok felszálló ágának vastag részének falán keresztül, és a bromid aktívan felszívódhat alacsony klorid-clearance mellett. A Henle-hurok felszálló végtagjának aktív kloridtranszportjára vonatkozó adatok fényében ezek az eredmények azt a hipotézist alátámasztják, hogy a reninszekréciót gátolja az aktív klorid transzport a macula densa-ban. A renin szekréciójának nátrium-bromid általi gátlása azt tükrözheti, hogy a sűrű folt területén lokalizált receptor nem képes megkülönböztetni a bromidot és a kloridot. Ez a hipotézis összhangban van a mikropunkciós kísérletekből származó közvetlen adatokkal is, amelyekben az ARP csökkenését NaCl infúzió alatt a Henle-hurokban a klorid reabszorpció növekedése kísérte. Mind a káliumkiürítés, mind a Henle hurok szintjén ható diuretikumok serkenthetik a renin szekréciót azáltal, hogy gátolják a klorid transzportot a hurok felszálló hurok vastag részében.

Számos retrográd mikroperfúzióval és egyetlen nefron juxtaglomeruláris apparátusában a renintartalom meghatározásával végzett tanulmány eredményei alapján Thurau arra a következtetésre jutott, hogy a kloridnak a makulán keresztül történő szállítása a renin "aktiválásának" fő jele. Az in vivo megfigyeléseknek látszólag ellentmondva, Thurau azt találta, hogy egyetlen nefron JGA reninjét nem a nátrium-klorid transzport csökkenése, hanem növekedése "aktiválja". Azonban a renin aktiválása egyetlen nefron JGA-jában nem feltétlenül tükrözi az egész vese reninszekréciójának változásait. Valójában Thurau úgy véli, hogy a JGA renin aktivitásának növekedése az előre kialakított renin aktiválódását tükrözi, nem pedig szekréciójának növekedését. Másrészt feltételezhető, hogy a renintartalom növekedése a JGA-ban ennek az anyagnak a szekréciójának akut gátlását tükrözi.

IDEGRENDSZER

A renin szekrécióját a központi idegrendszer modulálja, elsősorban a szimpatikus idegrendszeren keresztül. Az idegvégződések jelen vannak a juxtaglomeruláris apparátusban, és a renin szekréciót fokozza a vese idegeinek elektromos stimulációja, katekolaminok infúziója, valamint a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása különféle technikák révén (pl. hipoglikémia kiváltása, kardiopulmonális mechanoreceptorok stimulálása). , nyaki artériák elzáródása, nem hipotenzív véralvadás, nyaki vagotómia vagy vagus ideg lehűlése). Főleg az adrenerg antagonisták és agonisták alkalmazásával végzett kísérletek eredményei alapján megállapítható, hogy a renin szekrécióra gyakorolt ​​idegi hatásokat a β-adrenerg receptorok (pontosabban a β 1 ​​receptorok) közvetítik, illetve a renin szekréció β-adrenerg stimulációja. Az adenilát-cikláz aktiválása és a ciklikus adenozin-monofoszfát felhalmozódása révén valósítható meg. Az in vitro vesemetszetekből és izolált perfundált vesékben végzett vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a vese α-adrenerg receptorainak aktiválása gátolja a renin szekréciót. Az α-adrenerg receptorok in vivo reninszekréció szabályozásában betöltött szerepének vizsgálata azonban ellentmondásos eredményeket hozott. A renin szekréció szabályozásában a renális adenoreceptorok mellett a pitvari és a kardiopulmonális stretch receptorok vesznek részt; ezekből a receptorokból származó afferens jelek a vagus idegen, az efferens jelek pedig a vesék szimpatikus idegein haladnak át. Egészséges embernél a vízbe merítés vagy a nyomáskamrában való „felemelkedés” elnyomja a renin szekréciót, valószínűleg a központi vértérfogat növekedése miatt. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekréciójához hasonlóan a renin szekréciója is napi periodicitást mutat, ami a központi idegrendszer egyes, még nem azonosított tényezőinek hatásának jelenlétére utal.

PROSZTAGLANDINOK

A prosztaglandinok a renin szekréciót is módosítják. Az arachidonsav, a PGE 2, 13,14-dihidro-PGE 2 (a PGE 2 metabolitja) és a prosztaciklin serkentik a renin termelést a vesekéreg metszetei révén in vitro, valamint a vesék szűrésével és nem szűrésével in vivo. A renin szekréció prosztaglandin stimulációjának függése a cAMP képződéstől továbbra is tisztázatlan. Az indometacin és más prosztaglandin szintetáz gátlók rontják a bazális renin szekréciót és annak válaszát az alacsony nátriumtartalmú étrendre, diuretikumokra, hidralazinra, ortosztatikus helyzetre, phlebotomiára és aorta szűkületre. A katekolamin-infúzióra adott reninválasz indometacin általi gátlására vonatkozó adatok ellentmondásosak. A prosztaglandin szintézis gátlása csökkenti a kutyáknál megfigyelt ARP növekedését és a szervezet káliumszintjének csökkenését, valamint a Bartter-szindrómás betegeket. A renin szekréciójának csökkenése a prosztaglandin szintézis gátlóinak hatására nem függ a nátrium-visszatartástól, és még a vesében is megfigyelhető, ahol nincs szűrési funkció. A reninreakciók elnyomása a prosztaglandinszintézis gátlásának körülményei között mindezen különféle ingerekre összhangban van azzal a feltételezéssel, hogy a renin szekréciójának stimulálását a vese baroreceptorán, a macula densa-n és esetleg a szimpatikus idegrendszeren keresztül a prosztaglandinok közvetítik. Ami a prosztaglandinok és a makulán keresztüli reninszekréció szabályozásának mechanizmusát illeti, a PGE2-ről a közelmúltban kimutatták, hogy gátolja az aktív klorid-transzportot a Henle-hurok felszálló végtagjának vastag részén keresztül a vesevelőben. Lehetséges, hogy a PGE 2 renin szekrécióra gyakorolt ​​serkentő hatása összefügg ezzel a hatással.

KALCIUM

Bár számos negatív adat van, de a legtöbb kutató kísérletei szerint a megnövekedett extracelluláris kalciumkoncentráció mind in vitro, mind in vivo gátolta a renin szekréciót és gyengítette a katekolaminok stimuláló hatását. Ez élesen megkülönbözteti a JGA sejteket más szekréciós sejtektől, amelyekben a kalcium serkenti a hormontermelést. Bár a magas extracelluláris kalciumkoncentráció gátolja a renin felszabadulását, ennek az ionnak a minimális szintje szükséges lehet a szekréciójához. A hosszan tartó kalciumhiány megakadályozza a katekolaminok fokozott reninszekrécióját és a perfúziós nyomás csökkenését.

In vivo a renin szekréciójának kalcium-gátlása független a tubuláris folyadékáramlástól. A kalcium közvetlenül befolyásolhatja a juxtaglomeruláris sejteket, és intracelluláris koncentrációjának változása közvetítheti a renin szekrécióját elősegítő különböző ingerek hatását. Feltételezhető, hogy a juxtaglomeruláris sejtmembrán depolarizációja lehetővé teszi a kalcium behatolását, amit a renin szekréció gátlása követ, míg a membrán hiperpolarizációja csökkenti az intracelluláris kalcium szintet és serkenti a renin szekréciót. A kálium például depolarizálja a juxtaglomeruláris sejteket és gátolja a renin felszabadulását. Az ilyen gátlás csak kalciumot tartalmazó tápközegben nyilvánul meg. A kalcium-ionoforok a renin szekrécióját is gyengítik, ami valószínűleg az ion intracelluláris koncentrációjának növekedésével magyarázható. A β-adrenerg stimuláció hatására a juxtaglomeruláris sejtek hiperpolarizációja következik be, ami a kalcium kiáramlásához és a renin szekréciójának növekedéséhez vezet. Bár a renin szekréció változását a kalcium juxtaglomeruláris sejtekbe történő transzportjával összekapcsoló hipotézis vonzó, nehéz tesztelni az intracelluláris kalcium szintjének meghatározásának és a megfelelő sejtekbe történő szállításának értékelése módszertani nehézségei miatt.

A verapamil és a D-600 (metoxiverapamil) blokkolja az elektromos töltéstől függő kalciumcsatornákat (lassú csatornákat), és ezen anyagok akut adagolása megzavarja a kálium-depolarizáció reninszekréciót gátló hatását. Ezek az anyagok azonban nem zavarják az antidiuretikus hormon vagy az angiotenzin II okozta reninszekréció-csökkenést, bár mindkettő csak kalciumtartalmú közegben fejti ki hatását. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a kalcium juxtaglomeruláris sejtekbe való behatolásában töltésfüggő és töltésfüggetlen útvonalak is léteznek, és az ezen útvonalak bármelyikén bejutó kalcium gátolja a renin szekréciót.

Bár a kalciumnak a juxtaglomeruláris sejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatása a renin szekréciójának csökkentése, a kalcium beadásakor fellépő számos szisztémás reakció elméletileg együtt járhat e folyamat stimulálásával. Ezek a reakciók a következők: 1) a veseerek szűkülése; 2) a kloridfelvétel gátlása a Henle-hurokban; 3) a katekolaminok fokozott felszabadulása a mellékvesevelőből és a vese idegeinek végződéseiből. Ezért a renin in vivo reakciói a kalciummal vagy a transzportját befolyásoló farmakológiai anyagokkal függhetnek ezen ion szisztémás hatásának súlyosságától, amely elfedi a juxtaglomeruláris sejtekre gyakorolt ​​közvetlen gátló hatását. Azt is megjegyezték, hogy a kalcium renin szekrécióra gyakorolt ​​hatása a kationnal ellátott anionoktól függhet. A kalcium-klorid nagyobb mértékben gátolja a renin szekréciót, mint a kalcium-glükonát. Elképzelhető, hogy a juxtaglomeruláris apparátusra gyakorolt ​​közvetlen gátló hatás mellett a macula densa klorid-ellátását növelő kísérleti hatások tovább gátolják a renin szekréciót.

A renin szekréciója sok más anyagtól függ. Az angiotenzin II gátolja ezt a folyamatot azáltal, hogy közvetlenül befolyásolja a juxtaglomeruláris apparátust. Hasonló hatást fejt ki a szomatosztatin intravénás infúziója, valamint az ADH infúziója a veseartériába.

REAKCIÓ A RENIN ÉS ALJZATJA KÖZÖTT

A vérben lévő aktív renin molekulatömege 42 000 dalton. A renin metabolizmusa főként a májban megy végbe, és az aktív renin felezési ideje a vérben emberben körülbelül 10-20 perc, bár egyes szerzők úgy vélik, hogy ez akár 165 perc is. Számos esetben (például nephrosis szindróma vagy alkoholos májbetegség) az ARP növekedését meghatározhatják a máj renin metabolizmusának változásai, de ez nem játszik jelentős szerepet a renovascularis hipertóniában.

A renin különféle formáit azonosították a vérplazmában, a vesében, az agyban és a submandibularis mirigyekben. Enzimatikus aktivitása mind a plazma savanyításakor, mind pedig hosszú ideig -4°C-on történő tároláskor fokozódik. Savval aktivált renin a vese nélküli emberek plazmájában is jelen van. A savas aktivációt a magasabb mol molekulájú renin átalakulásának a következménye. kisebb, de aktívabb enzimmé alakul, bár a savanyítás növelheti a renin aktivitását anélkül, hogy csökkentené a mol mennyiségét. tömegek. A tripszin, a pepszin, a vizelet kallikrein, a mirigyes kallikrein, a Hageman-faktor, a plazmin, a katepszin D, az idegnövekedési faktor (arginin-éter-peptidáz) és a csörgőkígyóméreg (szerin-proteinázokat aktiváló enzim) szintén növeli a plazma reninaktivitását. Egyes farmakológiailag semleges proteázgátlók blokkolják a fagyasztás és (részben) a sav reninaktivitásra gyakorolt ​​serkentő hatását. Magában a plazmában proteináz inhibitorok is jelen vannak, korlátozva a proteolitikus enzimek reninre gyakorolt ​​hatását. Ebből következik, hogy a krio- és savas aktiváció lecsökkenthető a plazmában általában jelen lévő semleges szerin-proteáz inhibitorok koncentrációjának csökkentésére, és lúgos pH-jának helyreállítása után egy proteáz (pl. Hageman faktor, kallikrein) képződhet. felszabadul, az inaktív renint aktívvá alakítja. A Hageman-faktor inhibitor hiányában (sav hatása után) képes közvetetten aktiválni a prorenint a prekallikrein kallikreinné való átalakulásának stimulálásával, ami viszont a prorenint aktív reninné alakítja. A savasítás aktiválhatja a savas proteázt is, amely az inaktív renint aktívvá alakítja.

A nagy tisztaságú sertés és humán renin enzimaktivitása sav hozzáadása után nem növekszik. Renininhibitorokat találtak plazmában és vesekivonatokban is, és egyes szerzők úgy vélik, hogy a renin savasítás vagy hideg hatás általi aktiválása (legalábbis részben) ezen inhibitorok denaturálódásának köszönhető. Azt is tartják, hogy a nagy molekulatömegű inaktív renin reverzibilisen kötődik egy másik fehérjéhez, és ez a kötés savas környezetben felbomlik.

Az inaktív renin in vitro alapos vizsgálata ellenére fiziológiai jelentősége in vivo továbbra is ismeretlen. Kevés adat áll rendelkezésre a renin in vivo lehetséges aktiválódásáról és intenzitásáról. A plazma prorenin koncentrációja változó, egészséges egyénekben a plazma teljes renintartalmának több mint 90-95%-át teheti ki. Általános szabály, hogy mind a normál vérnyomású, mind a magas vérnyomásban szenvedőknél vagy a nátriumháztartás változásaiban szenvedőknél korreláció figyelhető meg a prorenin és az aktív renin koncentrációja között. Cukorbetegeknél ez a kapcsolat megszakadhat. A cukorbetegek és kísérleti cukorbeteg állatok plazmájában és veséjében viszonylag magas inaktív renin (vagy prorenin) és alacsony koncentrációjú aktív renin található. A véralvadási faktorok (XII, VII, V és különösen X) hiányában szenvedő betegek plazmája kis mennyiségű aktív renint is tartalmaz, ami az inaktív renin aktívvá történő átalakulásának megsértésére utal.

A vérben lévő aktív renin felhasítja a leucin-leucin kötést a májban szintetizált α 2 -globulin szubsztrátjának molekulájában, és angio-dekapeptiddé alakítja. tenzin I. Ennek a reakciónak a km-értéke körülbelül 1200 ng/ml, és körülbelül 800-1800 ng/ml szubsztrátkoncentrációnál (egészségeseknél árok emberben) az angiotenzin termelés sebessége mind a szubsztrát szintjétől, mind az enzim koncentrációjától függ. A renin enzimatikus aktivitásának meghatározása alapján egyes kutatók úgy vélik, hogy a renin inhibitorok jelen vannak a plazmában, és egyedi reningátló vegyületeket azonosítottak (pl. foszfolipidek, semleges lipidek és telítetlen zsírsavak, szintetikus többszörösen telítetlen analógok, lipofoszfatidil-etanolamin és a szinteteanolamin szintetikus analógjai). a renin természetes szubsztrátja). A magas vérnyomásban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek plazmájában a renin megnövekedett enzimatikus aktivitását találták; azt sugallják, hogy ennek oka a vérben általában jelenlévő renininhibitorok hiánya. A hipertóniás betegek plazmájában renin-aktiváló faktor jelenlétéről is beszámoltak. A renin-angiotenzin rendszer aktivitását gátló farmakológiai szerek megjelenése megnövelte az érdeklődést a renin inhibitorok szintézise iránt.

A renin szubsztrát molekulatömege emberben 66 000-110 000 dalton. Plazmakoncentrációja növekszik a glükokortikoidok, ösztrogének, angiotenzin II bevezetésével, kétoldali nefrektómiával és hipoxiával. Májbetegségben és mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél a szubsztrát plazmakoncentrációja csökken. A plazma különféle renin szubsztrátokat tartalmazhat, amelyek eltérő affinitással rendelkeznek az enzimhez. Az ösztrogének beadása például serkentheti egy nagy molekulatömegű szubsztrát termelését, amely fokozott affinitással rendelkezik a renin iránt. Keveset tudunk azonban a renin szubsztrát koncentrációjában bekövetkező eltolódások élettani jelentőségéről. Bár az ösztrogének serkentik a szubsztrát szintézist, még mindig nincs meggyőző bizonyíték ennek a folyamatnak az ösztrogén által kiváltott magas vérnyomás kialakulásában betöltött szerepére.

ANGIOTENZIN ANYAGCSERE

Az angiotenzin-konvertáló enzim lehasítja a hisztidil-leucint az angiotenzin I molekula COOH-terminális részéből, és angiotenzin II oktapeptiddé alakítja. A konvertáló enzim aktivitása a klorid és a kétértékű kationok jelenlététől függ. Ennek az enzimnek körülbelül 20-40%-a a tüdőből származik, egyetlen véráthaladással. A konvertáló enzim más lokalizációjú plazmában és vaszkuláris endotéliumban is megtalálható, beleértve a vesét is. Az emberi tüdőből származó tisztított enzimnek van egy mólója. körülbelül 200 000 dalton tömegű. Nátriumhiány, hipoxia, valamint krónikus obstruktív tüdőelváltozások esetén a konvertáló enzim aktivitása csökkenhet. Szarkoidózisban szenvedő betegeknél ennek az enzimnek a szintje megemelkedik. Széles körben elterjedt azonban a vérben és a szövetekben, és nagyon magas az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakító képessége. Ezenkívül úgy gondolják, hogy az átalakítási lépés nem korlátozza az angiotenzin II termelésének sebességét. Ezért a konvertáló enzim aktivitásában bekövetkezett változásnak nem lehet fiziológiai jelentősége. Az angiotenzin-konvertáló enzim egyidejűleg inaktiválja az értágító bradikinint. Így ugyanez az enzim elősegíti az angiotenzin II nyomást okozó anyag képződését és inaktiválja a depresszor kinineket.

Az angiotenzin II enzimes hidrolízissel ürül ki a vérből. Az angiotenzinázok (peptidázok vagy proteolitikus enzimek) mind a plazmában, mind a szövetekben jelen vannak. Az aminopeptidáz angiotenzin II-re kifejtett hatásának első terméke az angiotenzin III (des-asp-angiotenzin II) - COOH-terminális angiotenzin I hektapeptid, amely jelentős biológiai aktivitással rendelkezik. Az aminopeptidázok az angiotenzin I-et is nonapeptid des-asp-angiotenzin I-vé alakítják; ennek az anyagnak a presszó- és szteroidogenikus hatása azonban attól függ, hogy angiotenzin III-vá alakul. A konvertáló enzimhez hasonlóan az angiotenzinázok is annyira elterjedtek a szervezetben, hogy aktivitásukban bekövetkező változásnak nem szabad láthatóan befolyásolnia a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer általános aktivitását.

AZ ANGIOTENZIN ÉLETTANI HATÁSAI

Magának a reninnek élettani hatásai nem ismertek. Mindegyik kapcsolódik az angiotenzin képződéséhez. Az angiotenzinre adott élettani válaszok mind a célszervek érzékenysége, mind a plazmakoncentráció alapján határozhatók meg, a válaszok változékonysága pedig az angiotenzin receptorok számának és (vagy) affinitásának változásának tulajdonítható. A mellékvese és a vaszkuláris angiotenzin receptorok nem ugyanazok. Az angiotenzin receptorok izolált vese glomerulusokban is megtalálhatók, és a glomeruláris receptorok reaktivitása eltér a vese vaszkuláris receptorokétól.

Az angiotenzin II és az angiotenzin III egyaránt serkenti az aldoszteron bioszintézist a mellékvesekéreg glomeruláris zónájában, és szteroidogenikus hatásában az angiotenzin III legalább olyan jó, mint az angiotenzin II. Másrészt az angiotenzin III presszoros aktivitása csak 30-50%-a az angiotenzin II-nek. Ez utóbbi erős érszűkítő, infúziója vérnyomás-emelkedéshez vezet, mind az erek simaizomzatára gyakorolt ​​közvetlen hatás, mind a központi idegrendszeren és a perifériás szimpatikus idegrendszeren keresztüli közvetett hatás miatt. Az angiotenzin II azokban a dózisokban, amelyek nem változtatják meg a vérnyomást a szisztémás infúzió során, amikor a vertebralis artériába infundálják, annak növekedéséhez vezet. Az angiotenzinre érzékeny a postrema terület, és valószínűleg az agytörzsben valamivel magasabban található terület. Az angiotenzin II emellett serkenti a katekolaminok felszabadulását a mellékvese velőből és a szimpatikus idegvégződésekből. Kísérleti állatokban az angiotenzin II szubpresszor mennyiségének krónikus szisztémás intraartériás infúziója a vérnyomás növekedéséhez és a nátrium-visszatartáshoz vezet, függetlenül az aldoszteron szekréció változásaitól. Ebből következik, hogy az angiotenzin hipertóniás hatásának mechanizmusában a vesére gyakorolt ​​közvetlen, nátriumretencióval kísért hatása is szerepet játszhat. Nagy dózisú infúzió esetén az angiotenzin nátriuretikus hatást fejt ki.

A renin-angiotenzin rendszer aktivitása számos összefüggésben sérülhet, és a farmakológiai inhibitorokat alkalmazó tanulmányok olyan adatokat szolgáltattak, amelyek jelzik e rendszer szerepét a vérkeringés szabályozásában normál körülmények között és számos magas vérnyomással járó betegségben. A β-adrenerg receptorok antagonistái gátolják a renin szekrécióját. Az angiotenzin I angiotenzin II átalakulását gátló peptideket a Bothrops jararca kígyó és más kígyók mérgéből vonták ki. A kígyóméregben jelenlévő peptidek egy részét szintetizálták. Ide tartozik különösen az SQ20881 (teprotid). Ugyancsak előállítottak egy orális hatóanyagot, az SQ14225-öt (kaptopril), amely a konvertáló enzim inhibitora. Az angiotenzin II szintetizált és analógjai, versengve vele a perifériás receptorokhoz való kötődésért. A legszélesebb körben alkalmazott ilyen típusú angiotenzin II antagonista a capcosin-1, valin-5, alanin-8-angiotenzin (saralazin).

Az ezen farmakológiai szerek alkalmazásával kapott eredmények értelmezésének nehézsége abból adódik, hogy a beadásuk után fellépő hemodinamikai reakciók nem feltétlenül a renin-giotenzin rendszer gátlásának specifikus következményei. A β-adrenerg antagonistákra adott vérnyomáscsökkentő válasz nemcsak a renin szekréció gátlásával jár, hanem a központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásukkal, valamint a perctérfogat csökkenésével is. oka lehet a bradikinin felhalmozódása is, melynek hatása fokozódik. Az angiotenzin II koncentrációjának növekedése esetén a saralizin antagonistájaként működik, de maga a saralazin gyenge angiotenzin agonista. Ennek következtében előfordulhat, hogy a saralazin infúzióra adott vérnyomásra adott válasz nem ad teljes képet a renin-angiotenzin rendszer szerepéről a magas vérnyomás fenntartásában.

Mindazonáltal az ilyen szerek alkalmazása lehetővé tette az angiotenzin szerepének tisztázását a vérnyomás és a normál veseműködés szabályozásában. Magas vérnyomásban nem szenvedő embereknél vagy normál nátriumbevitellel rendelkező kísérleti állatoknál ezek az anyagok csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a vérnyomást (a testhelyzettől függetlenül). A nátriumhiány hátterében mérsékelten csökkentik a nyomást, a függőleges testtartás pedig felerősíti a vérnyomáscsökkentő reakciót. Ez jelzi az angiotenzin szerepét az artériás nyomás fenntartásában nátriumhiány esetén az ortosztázisban.

Hasonlóan a magas vérnyomás hiányában fellépő nyomáshoz, a magas nátriumtartalmú táplálékkal etetett embereknél és állatoknál a veseerek viszonylag ellenállóak a renin-angiotenzin rendszer egyes részeinek farmakológiai blokádjával szemben. Sőt, hiperreninémia hiányában a saralazin még növelheti is a vesék vaszkuláris rezisztenciáját, nyilvánvalóan agonista hatása vagy a szimpatikus idegrendszer aktiválása miatt. A nátrium-korlátozás körülményei között azonban mind a saralazin, mind a konvertáló enzim-gátlók dózisfüggő növekedést okoznak a vese véráramlásában. Ez utóbbi növekedése az SQ20881 konvertáló enzim gátlására válaszul magas vérnyomásban kifejezettebb lehet, mint normál vérnyomás esetén.

A vese glomeruláris és tubuláris folyamatai közötti visszacsatolási mechanizmusban fontos szerepet játszik a klorid transzport a macula densa szintjén. Ezt egyetlen nephron perfúzióval végzett vizsgálatokban találták meg, amelyekben a macula densa megnövekedett oldat-ellátása (különösen a klorid) a GFR csökkenését okozta a nephronban, csökkentve a szűrt frakció térfogatát és a megfelelő tubulusba való áramlását. régiót, és ezzel lezárja a visszacsatolási hurkot. Vita van a renin szerepével kapcsolatban ebben a folyamatban. A renin szekréció klorid általi gátlására vonatkozó adatok, valamint a mikropunkciós kísérletek eredményei, amelyek azt mutatták, hogy a kloridnak nagy szerepe van a glomeruláris tubuláris visszacsatolás mechanizmusában, e jelenségek közötti lehetséges összefüggésre utalnak.

Thurau et al. ragaszkodnak ahhoz a hipotézishez, hogy a renin a GFR intrarenális hormonszabályozójaként működik. A szerzők úgy vélik, hogy a macula densa megnövekedett nátrium-klorid szintje "aktiválja" a juxtaglomeruláris apparátusban jelenlévő renint, ami az angiotenzin II intrarenális képződéséhez vezet, majd az afferens arteriolák összehúzódásához. Amint azonban más kutatók kimutatták, a nátrium-klorid hatása a makula területén inkább gátolja, mint serkenti a renin szekrécióját. Ha ez a helyzet, és ha a renin-angiotenzin rendszer valóban részt vesz a GFR szabályozásában a visszacsatolási hurok lezárásával, akkor az angiotenzin II fő hatását nem afferens, hanem efferens arteriolákra kell irányítani. A legújabb tanulmányok alátámasztják ezt a lehetőséget. Így az események várható sorrendje így nézhet ki: promóció; a nátrium-klorid tartalom a sűrű folt területén a renin termelés csökkenését és ennek megfelelően az intrarenális angiotenzin II szintjét okozza, aminek következtében a vesék efferens arteriolái kitágulnak és a GFR csökken.

Számos megfigyelés arra utal, hogy az autoreguláció általában a sűrű folt és a renin-angiotenzin rendszer folyadékáramlásától függetlenül történik.

A RENIN MEGHATÁROZÁSA

A plazma renin aktivitását az angiotenzin képződés sebessége határozza meg az in vitro inkubáció során. A humán renin pH-optimuma 5,5. A plazma inkubálást végezhetjük savas közegben a meghatározások érzékenységének növelése érdekében, vagy pH 7,4-en, ami fiziológiásabb. A legtöbb laboratóriumban a képződött angiotenzin II-t jelenleg radioimmunoassay-vel, nem pedig biológiai módszerrel határozzák meg. Megfelelő inhibitorokat adunk az in vitro inkubációs közeghez az angiotenzináz és a konvertáló enzim aktivitásának elnyomására. Mert a sebesség. Az angiotenzin képződése nem csak az enzim koncentrációjától függ, hanem a szubsztrát renin szintjétől is, az inkubálás előtt exogén szubsztrát feleslegben adható a plazmához, hogy a koncentrációjához képest nulladrendű kinetikai feltételeket teremtsünk. Az ilyen definíciókkal gyakran a renin "koncentrációjáról" beszélünk. Korábban nem volt ritka, hogy a meghatározásokat savanyítással kezdték az endogén szubsztrát denaturálására, majd ezt követték az exogén szubsztrát hozzáadása. Ma már azonban ismert, hogy a savas környezet aktiválja az inaktív renint, és jelenleg savkiegészítést alkalmaznak a plazma teljes renin (aktív és inaktív) adatainak a renin „koncentrációja” helyett. Az inaktív renin tartalmát a teljes és az aktív renin különbségéből számítják ki. Az endogén szubsztrát koncentrációbeli különbségeinek hatásának elkerülése érdekében az angiotenzin képződésének sebessége a plazmában a renin standard számos ismert koncentrációja hiányában és jelenlétében is meghatározható. Egy közelmúltban végzett kollaboratív vizsgálat kimutatta, hogy az alkalmazott módszerek változatossága ellenére a különböző laboratóriumokban magas, normál és alacsony reninszintre kapott eredmények összhangban vannak egymással.

Bár egyes laboratóriumokban nagy tisztaságú renin-készítményeket és az ellene termelt antitesteket sikerült előállítani, a vér reninszintjének radioimmunoassay segítségével történő közvetlen meghatározására tett kísérletek még nem jártak sikerrel. Normális esetben a renin koncentrációja a vérben rendkívül alacsony, és nem éri el az ilyen módszerek érzékenységi határait. Ezenkívül előfordulhat, hogy a radioimmunoassay technikák nem tudják elkülöníteni az aktív és az inaktív renint. Mindazonáltal a vérben lévő renin közvetlen meghatározására szolgáló módszer kidolgozása (nem pedig az angiotenzin képződés sebességével történő közvetett meghatározás) nagyban hozzájárulhat a reninszekréció, valamint ezen enzim és szubsztrátja közötti reakció vizsgálatához.

Módszereket dolgoztak ki az angiotenzin I és angiotenzin II plazmakoncentrációjának közvetlen radioimmunológiai meghatározására. Bár a közelmúltban hasonló módszert javasoltak a renin szubsztrátra, a legtöbb laboratórium továbbra is angiotenzin ekvivalensben méri, azaz a plazma exogén reninnel való kimerítő inkubációja után képződött angiotenzin koncentrációban. A konvertáló enzim aktivitását korábban az angiotenzin I fragmentumai határozták meg. Jelenleg a legtöbb módszer a konvertáló enzim kisebb szintetikus szubsztrátok hasítási képességének rögzítésén alapul; meghatározható mind a tripeptid szubsztráttól elválasztott dipeptid mennyisége, mind a szubsztrát molekula hidrolízise során keletkező védett N-terminális aminosav.

A plazma renint befolyásolja a sóbevitel, a testhelyzet, a testmozgás, a menstruációs ciklus és gyakorlatilag az összes vérnyomáscsökkentő szer. Ezért ahhoz, hogy a megfelelő meghatározásokat hasznos klinikai információkkal szolgálják, szabványos ellenőrzött körülmények között kell elvégezni. Egy általánosan használt megközelítés az ARP eredmények és a napi vizelet nátriumkiválasztás összehasonlítása, különösen korlátozott nátriumbevitel esetén. Az ilyen felmérések során azt találták, hogy a magas vérnyomásban szenvedő betegek körülbelül 20-25%-ánál alacsony az ARP a nátriumkiválasztáshoz képest, és ezeknek a betegeknek 10-15%-ánál az ARP emelkedett a normál vérnyomásúakéhoz képest. . Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az akut ingerekre, például furoszemidre adott reninreakciót is meghatározták; általában jó egyezés mutatkozott az eredmények között a magas vérnyomás különböző renin-angiotenzin rendszer állapota szerinti osztályozási módszereinél. Idővel a betegek egyik csoportból a másikba léphetnek. Mivel az ARP az életkor előrehaladtával csökken, és a plazma reninszintje alacsonyabb a feketékben, mint a fehérekben, a magas vérnyomásban szenvedő betegek reninbesorolásánál figyelembe kell venni az egészséges egyének megfelelő arányát életkor, nem és rassz szerint. .

RENIN ÉS HIPERTONIA

Nagy érdeklődésre tart számot a hypertoniás betegek reninszint szerinti osztályozása. Elvileg ezen mutató alapján meg lehet ítélni a hipertónia mechanizmusait, tisztázni lehet a diagnózist és racionális terápiás megközelítéseket lehet választani. Az alacsony reninszintű hipertóniában a kardiovaszkuláris szövődmények alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról szóló kezdeti véleményt nem erősítették meg kellően.

A magas és alacsony reninszintű hipertónia mechanizmusai

A magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegek érzékenyebbek a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjának hipotenzív hatásaira, mint a normorenin hipertóniában szenvedő betegek, ami jelzi ennek a rendszernek a szerepét a magas vérnyomás fenntartásában az első csoportba tartozó betegeknél. Ezzel szemben az alacsony renintartalmú hipertóniában szenvedő betegek viszonylag rezisztensek a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjával szemben, de fokozott érzékenységük van a diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásaira, beleértve mind a mineralokortikoid antagonistákat, mind a tiazid készítményeket. Más szavakkal, az alacsony reninszintű betegek úgy reagálnak, mintha a testfolyadék térfogata nőtt volna, bár a plazma és az extracelluláris folyadék térfogatának mérése nem mindig észleli növekedésüket. A hypertoniás betegek megnövekedett vérnyomásának volumen-vazokonstriktor hipotézisének aktív támogatói Laragh et al. E vonzó hipotézis szerint mind a normál vérnyomást, mind a legtöbb magas vérnyomást túlnyomórészt angiotenzin II-függő érösszehúzó mechanizmus, nátrium- vagy térfogatfüggő mechanizmus, valamint a térfogat és az angiotenzin hatások kölcsönhatása tartja fenn. A hipertónia azon formáját, amelyben a renin vagy angiotenzin termelését gátló szerek terápiás hatást fejtenek ki, érszűkítőnek, míg a diuretikumokra érzékeny formát volumetrikusnak nevezzük. A vérnyomás emelkedése köztes állapotoknak, azaz különböző mértékű érszűkületnek és térfogat-tágulásnak tudható be.

A magas reninszintű magas vérnyomás a nagy vagy kis veseerek károsodásával járhat. Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre az ischaemiás vese fokozott reninszekréciójának szerepére a renovascularis hypertonia mechanizmusában. Bár a renin szintjének legegyértelműbb emelkedése a hypertonia akut stádiumában figyelhető meg, a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjával végzett vizsgálat eredményei alapján feltételezhető, hogy aktiválódása ugyanolyan fontos szerepet játszik krónikusan emelkedett vérnyomás fenntartása klinikai és kísérleti renovascularis hipertóniában. Patkányokban az ischaemiás vese eltávolítása által kiváltott magas vérnyomás remissziója megelőzhető renin olyan sebességű infúzióval, amely a nephrectomia előtt tapasztalthoz hasonló RRP-t eredményez. Az 1C2H típusú hipertóniában szenvedő patkányokban a renin és az angiotenzin nyomást kiváltó hatásaival szembeni érzékenység is fokozódik. Kísérleti típusú 1C1P hipertóniában (az ellenoldali vese eltávolítása) az alacsony ARP hátterében megemelkedett vérnyomás nyilvánvalóan nátriumbevitellel jár. Ebben az esetben a renin-angiotenzin rendszer blokkolása magas nátriumbevitel mellett csekély hatással van a vérnyomásra, bár nátriumkorlátozással csökkentheti a vérnyomást. Magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél, akiknél a vese érbetegség nyilvánvaló jelei nem mutatkoznak (az arteriográfia eredményei alapján), Hollenberg et al. xenon technika segítségével a vesék kérgi rétegének ischaemiáját mutatták ki. Azt is tartják, hogy a magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél a szimpatikus idegrendszer aktivitása egyidejűleg megnövekszik, és a magas reninszint a vérnyomás-emelkedés neurogén genezisének markereként szolgál. Ez a nézőpont összhangban van a magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegek fokozott érzékenységével a β-adrenerg blokád vérnyomáscsökkentő hatására.

Különféle sémákat javasoltak az alacsony reninszintű hipertónia csökkent ARP-jének magyarázatára, és ez a betegség valószínűleg nem különálló nozológiai forma. Az alacsony reninszintű betegek kis százalékánál emelkedett aldoszteronszekréció és primer aldoszteronizmus. Az ebbe a csoportba tartozó betegek többségében az aldoszterontermelés mértéke normális vagy csökkent; néhány kivételtől eltekintve nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy ezekben az esetekben a vérnyomás emelkedése az aldoszteronnak vagy más mellékvese mineralokortikoidnak tudható be. Ugyanakkor számos hypertoniás esetet írtak le hypokalaemiás és alacsony reninszintű gyermekeknél, amelyekben egyes, még nem azonosított mineralokortikoidok szekréciója ténylegesen megnövekszik. A folyadéktérfogat növekedésén kívül más mechanizmusokat is javasoltak az ARP csökkenésére alacsony reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél. Ezek közé tartozik az autonóm neuropátia, a renininhibitor koncentrációjának növekedése a vérben, valamint a nephrosclerosis miatti renintermelés károsodása. Számos populáción alapuló tanulmány fordított összefüggést talált a vérnyomás és az ARP között; amint a közelmúltban kimutatták, a 6 évnél hosszabb ideig fennálló, viszonylag magas vérnyomású fiataloknál a fizikai aktivitás kevésbé növeli az RDA-t, mint az alacsonyabb vérnyomású kontrolloknál. Az ilyen adatok arra utalnak, hogy a reninszint csökkenése megfelelő fiziológiai válasz a vérnyomás emelkedésére, és a „normorenin” hipertóniában szenvedő betegeknél ez a válasz nem kielégítő, azaz a renin szintje nem megfelelően magas marad.

Sok hipertóniás betegben a renin- és az aldoszteronválasz megváltozik, bár az ilyen változások és a vérnyomás-emelkedés közötti összefüggést nem állapították meg. Az alacsony molekulatömegű hipertóniában szenvedő betegek nagyobb nyomás- és aldoszteron-szekréció-növekedéssel reagálnak az angiotenzin II-re, mint a kontrollcsoportban. Emelkedett mellékvese- és nyomásválaszt figyeltek meg olyan normorenin-hipertóniában szenvedő betegeknél is, akik normál nátriumtartalmú étrendet kaptak, ami arra utal, hogy a vaszkuláris és a mellékvese (a glomeruláris zónában) receptorok affinitása megnőtt az angiotenzin II iránt. A renin és az aldoszteron szekréciójának elnyomása nátrium-klorid terhelés hatására hipertóniás betegekben kevésbé kifejezett. Gyengébb hatást fejtenek ki a konvertáló enzimgátlók reninszekréciójára is.

Primer aldoszteronizmusban szenvedő betegeknél az aldoszteron szekréció nem függ a renin-angiotenzin rendszertől, a mineralokortikoidok nátrium-visszatartó hatása pedig a renin szekréció csökkenését okozza. Az ilyen betegeknél az alacsony reninszint viszonylag érzéketlen a stimulációra, és a magas aldoszteronszintet nem csökkenti a sóterhelés. Másodlagos aldoszteronizmusban az aldoszteron fokozott szekréciója a renin és ennek következtében az angiotenzin fokozott termelése miatt következik be. Így a primer aldosteronismusban szenvedő betegekkel ellentétben a másodlagos aldoszteronizmusban az ARP megnövekedett. A másodlagos aldoszteronizmust nem mindig kíséri vérnyomás-emelkedés, például pangásos szívelégtelenség, ascites vagy Bartter-szindróma esetén.

A hypertonia diagnózisa általában nem igényli az ARP meghatározását. Mivel a hipertóniás betegek 20-25%-ánál csökkent az ARP, ezek a mérések túlságosan nem specifikusak ahhoz, hogy hasznos diagnosztikai tesztek lehessenek az elsődleges aldoszteronizmus rutin szűrésében. A mineralokortikoid hipertónia megbízhatóbb indikátora lehet a szérum káliumszintje; a magas vérnyomásban szenvedőknél a nem provokált (diuretikumok szedésével nem összefüggő) hypokalaemia kimutatása nagy valószínűséggel lehetővé teszi az elsődleges aldoszteronizmus gyanúját. A renovascularis hypertoniás betegeknél gyakran az ARP is megemelkedik, de más, érzékenyebb és specifikusabb diagnosztikai tesztek (pl. gyors intravénás pyelogram sorozatok, vesearteriográfia) is alkalmazhatók, ha a klinikai helyzet indokolja.

Radiológiailag megállapított veseartéria szűkületben szenvedő hipertóniás betegeknél a renalis véna vérében az ARP meghatározása hasznos lehet az ér elzáródásának funkcionális jelentőségének kérdésében. Ennek a mutatónak az érzékenysége növekszik, ha az ARP meghatározását a vesevéna vérében ortosztázisban, értágulat vagy nátrium-korlátozás hátterében végzik. Ha az ischaemiás vese vénás kiáramlásában az ARP több mint 1,5-szer magasabb, mint az ellenoldali vese vénás vérében, akkor ez meglehetősen megbízható garancia arra, hogy a szerv vaszkularizációjának műtéti helyreállítása normális állapotú embereknél a veseműködés a vérnyomás csökkenéséhez vezet. A hipertónia sikeres műtéti kezelésének valószínűsége nő, ha a nem ischaemiás (kontralaterális) vese vénás kiáramlásában és a vesevénák szája alatti vena cava inferior vérében az ARP aránya 1,0. Ez azt jelzi, hogy az ellenoldali vese renintermelését gátolja az angiotenzin, amely az ischaemiás vese fokozott reninszekréciójának hatására képződik. Renovascularis rendellenességek hiányában a vese parenchyma egyoldali elváltozásában szenvedő betegeknél mindkét vesevéna renintartalmának aránya az unilaterális nephrectomia hipotenzív hatásának prognosztikai jeleként is szolgálhat. Ezzel kapcsolatos tapasztalatok azonban nem olyan nagyok, mint a renovascularis hypertoniás betegeknél, és a renin vénákban végzett renin-meghatározási eredmények prognosztikai értékére vonatkozó bizonyítékok ilyen esetekben kevésbé meggyőzőek.

A magas reninszintű hipertónia másik példája a rosszindulatú magas vérnyomás. Ez a szindróma általában súlyos másodlagos aldoszteronizmus esetén fordul elő, és számos kutató úgy véli, hogy a renin fokozott szekréciója a rosszindulatú magas vérnyomás oka. Az 1C2H típusú hipertóniában szenvedő patkányokban a rosszindulatú magas vérnyomás kialakulása egybeesik a natriuresis és a renin szekréció növekedésével; sós víz lenyelése vagy angiotenzin II elleni antiszérum infúziója hatására csökken a vérnyomás, és gyengülnek a rosszindulatú magas vérnyomás jelei. Ilyen megfigyelések alapján Mohring; Arra a következtetésre jutott, hogy a vérnyomás kritikus emelkedésével a nátriumvesztés aktiválja a renin-angiotenzin rendszert, és ez pedig hozzájárul a magas vérnyomás rosszindulatú fázisba való átmenetéhez. Azonban egy másik kísérleti modellben a rosszindulatú magas vérnyomás patkányokban az aorta lekötésével a bal veseartéria origója felett, Rojo-Ortega et al. A közelmúltban kimutatták, hogy a nátrium-klorid adagolása a renin szekréció részleges visszaszorításával nemcsak hogy nem fejt ki jótékony hatást, hanem éppen ellenkezőleg, rontja a magas vérnyomás lefolyását és az artériák állapotát. Másrészt lehetséges, hogy a súlyos hypertonia necrotizáló vasculitissel kombinálva vese ischaemiához vezet, és másodlagosan serkenti a renin szekréciót. Bármi legyen is a rosszindulatú magas vérnyomás kezdeti folyamata, végül egy ördögi kör jön létre: súlyos magas vérnyomás - vese ischaemia - renin szekréció stimulálása - angiotenzin II képződés - súlyos magas vérnyomás. E séma szerint a rövid visszacsatolási hurok, melynek köszönhetően az angiotenzin II közvetlenül gátolja a renin szekréciót, ebben az esetben nem működik, vagy a renin szekréciós inger erőssége miatt nem jelentkezik hatása. Ennek az ördögi körnek a megtörésére kettős terápiás megközelítés lehetséges: 1) a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának elnyomása vagy 2) olyan erős vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása, amelyek elsősorban ezen a rendszeren kívül hatnak.

Az emelkedett reninszint a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek viszonylag kis százalékában okozhat magas vérnyomást. A betegek túlnyomó többségénél a vérnyomás nagyságát elsősorban a nátriumháztartás állapota határozza meg, azonban körülbelül 10%-uknál nem lehet dialízissel és nátrium változtatással megfelelő vérnyomáscsökkentést elérni. tartalom az étrendben. A hipertónia általában súlyos fokot ér el, és az ARP jelentősen megnövekszik. Az intenzív dialízis további nyomásemelkedéshez vagy átmeneti hipotenzióhoz vezethet, de a súlyos hipertónia hamarosan visszatér. Ezeknél a betegeknél az emelkedett vérnyomás csökken, ha az angiotenzin hatását a saralazin blokkolja, és a plazma reninszintjének növekedése és a saralazinra adott hipotenzív válasz nyilvánvalóan a kétoldali nefrektómia szükségességére utaló jelek. Más esetekben a vérnyomás csökkentése érhető el kaptoprillel vagy nagy dózisú propranolollal. Ezért azt a kérdést, hogy a magas reninszintű hipertónia kezelésére szükség van-e bilaterális nephrectómiára, csak a végstádiumú irreverzibilis vesebetegségben szenvedő betegeknél szabad felvetni. Kevésbé súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a magas vérnyomás még az ARP növekedésének hiányában is kezelhető a konvertáló enzim inhibitoraival; ez azt jelzi, hogy a renin normál szintje nem feltétlenül felel meg a nátrium-visszatartás mértékének. A renin és angiotenzin II túlzottan magas koncentrációira vonatkozó adatok az urémiában szenvedő betegek szervezetében a kicserélhető nátrium szintjéhez viszonyítva összhangban állnak ezzel a feltételezéssel.

1967-ben Robertson leírt egy beteget, akinek a magas vérnyomása megszűnt a vesekéreg jóindulatú hemangiopericytermének eltávolítása után, amely nagy mennyiségű renint tartalmazott. Ezt követően számos további renintermelő daganatos betegről számoltak be; mindegyiküknél kifejezett másodlagos aldoszteronizmus, hypokalaemia és emelkedett reninszint volt az érintett veséből kiáramló vérben az ellenoldalihoz képest, a veseerek elváltozásainak hiánya miatt. A Wilms-féle vese-daganat renint is termelhet; a daganat eltávolítása után a vérnyomás általában normalizálódik.

A renin-angiotenzin rendszer aktivitásának farmakológiai szuppressziójával járó vérnyomáscsökkenésre vonatkozó adatok alapján a renin szerepe a hypertonia kialakulásában obstruktív uropathia, aorta coarctatio és Cushing-kór esetén is megfigyelhető. Cushing-kórban az ARP növekedése a glükokortikoidok hatására a renin szubsztrát szintjének emelkedésével jár. A nátrium-korlátozásra és/vagy diuretikumokra adott válaszként fellépő reaktív hiperreninémia ronthatja e terápiák vérnyomáscsökkentő hatását hipertóniás betegekben.

RENIN ÉS AKUT VESEELégtelenség

A renin és angiotenzin plazmaszintje akut veseelégtelenségben emberben gyakran megemelkedik, és hamarosan az ilyen elégtelenség megszűnése után normalizálódik. Számos adat utal a renin-angiotenzin rendszer lehetséges szerepére a glicerin és higany-klorid által kísérletileg okozott akut veseelégtelenség patogenezisében. Az ARP és magukban a vesék renintartalmának csökkenéséhez vezető intézkedések (krónikus nátrium- vagy kálium-klorid terhelés) megakadályozzák a veseelégtelenség kialakulását ezen anyagok hatására. Kimutatták, hogy az ARP csökkentése (renin immunizálás) vagy akut szuppressziója (akut nátrium-klorid terhelés) önmagában, a vesék renintartalmának egyidejű csökkentése nélkül, nem rendelkezik védő hatással. Ha tehát a glicerin vagy a higany-klorid okozta veseelégtelenségre jellemző funkcionális változások a renin-angiotenzin rendszerhez kapcsolódnak, akkor nyilvánvalóan csak az intrarenális (és nem a vérben lévő) reninnel.

Glicerin által kiváltott akut veseelégtelenségben, amelyet myoglobinuria kísér, a saralazin és az SQ20881 növeli a vese véráramlását, de nem a glomeruláris filtrációs sebességet. Hasonlóképpen, annak ellenére, hogy a higany-klorid beadása után 48 órával megnövekszik a vese véráramlása sóoldat infúzióval, a glomeruláris filtrációs sebesség nem áll helyre. Ezért a szűrési folyamat kezdeti megszakadása visszafordíthatatlan.

A krónikus nátrium-hidrogén-karbonát terhelés nem csökkenti sem az ARP-t, sem az intrarenális renintartalmat; A nátrium-kloriddal ellentétben a nátrium-hidrogén-karbonát viszonylag gyenge védőhatással rendelkezik a higany-klorid okozta akut veseelégtelenségben, annak ellenére, hogy mindkét nátriumsóval való terhelés hasonló reakciókat vált ki az állatokban: pozitív nátrium egyensúlyt, plazmatérfogat növekedést és kiválasztást. oldott anyagokból. A nátrium-klorid (de nem a bikarbonát) terhelés csökkenti az intrarenális reninszintet, és megváltoztatja a kísérleti veseelégtelenség e nefrotoxikus formáinak lefolyását, kiemelve a renin-szuppresszió fontosságát, nem pedig önmagában a nátriumterhelést a védőhatásban. Ezeknek az eredményeknek látszólag ellentmondva, Thiel et al. azt találták, hogy azoknál a patkányoknál, amelyek higany-klorid beadása után magas vizeletáramlási sebességet tartottak fenn, szintén nem alakult ki veseelégtelenség, függetlenül a reninszint változásától a vesekéregben vagy a plazmában.

Úgy gondolják, hogy az intrarenális renin szerepe az akut veseelégtelenség patogenezisében a tubuláris-glomeruláris egyensúly megváltoztatása. Különféle kísérleti akut veseelégtelenség esetén a renin szintje egyetlen nefronban megemelkedik, valószínűleg a macula densa szintjén a nátrium-klorid károsodott szállítása miatt. Ez a feltételezés összhangban van a GFR csökkenésével a renin aktiválása hatására egyetlen nefronban.

Az akut veseelégtelenség nefrotoxikus formáiban kifejtett hatásával ellentétben a krónikus sóterhelés nem védi meg az állatokat a noradrenalin által kiváltott akut veseelégtelenségtől. Ha a szűrési kudarc patogenezisének kiindulópontja az afferens arteriola beszűkülése, akkor érthető a noradrenalin és az angiotenzin hatásának hasonlósága, valamint az a tény, hogy ezek a vazoaktív anyagok mindegyike képes beindítani a véráramlás kaszkádját. veseelégtelenséghez vezető reakciók.

BÁRTER SZINDRÓMA

Bartter-szindrómás emberek

A Bartter-szindróma egy másik példa a másodlagos aldoszteronizmusra, magas vérnyomás nélkül. Ezt a szindrómát hipokalémiás alkalózis, vese káliumvesztés, juxtaglomeruláris apparátus hiperplázia, vaszkuláris érzéketlenség a beadott angiotenzinnel, valamint megnövekedett ARP és aldoszteron szekréció jellemzi magas vérnyomás, ödéma vagy ascites hiányában. Eleinte úgy gondolták, hogy a súlyos másodlagos aldoszteronizmus vagy a veséken keresztüli nátriumveszteséggel vagy az angiotenzin II-vel szembeni érzéketlenséggel jár. Egyes ilyen szindrómában szenvedő betegek azonban megtartják a nátrium megfelelő visszatartásának képességét a szervezetben, és angiotenzinnel szembeni érzéketlenségük másodlagos lehet annak megnövekedett vérkoncentrációja miatt. Bartter-szindrómás betegeknél a PGE vizelettel történő kiválasztása megnövekszik, és a prosztaglandinok bioszintézisének farmakológiai blokkolása csökkenti a veséken keresztüli káliumvesztést és a másodlagos aldoszteronizmus súlyosságát. A szervezetben alacsony káliumtartalmú kutyáknál Galves et al. számos, a Bartter-szindrómára jellemző szükséges biokémiai rendellenességet azonosított, beleértve a megnövekedett ARP-t, a fokozott PGE-kiválasztást és a vaszkuláris érérzékenységet az angiotenzinnel szemben. Az indometacin csökkentette mind az ARP, mind a vizelettel történő PGE kiválasztását, és helyreállította az angiotenzin érzékenységet. A Bartter-szindrómában szenvedő betegek szabad víztisztulása károsodott, ami a Henle-hurok felszálló végtagjában megváltozott kloridtranszportra utal. A szervezet káliumszintjének helyreállítása nem vezet e hiba megszüntetéséhez. A Bartter-szindrómás betegek izomzatában és eritrocitáiban szintén megsértették a Na, K-ATPáz által katalizált transzportfolyamatokat. Ez azt sugallja, hogy az ilyen betegeknél a közlekedési rendszer általánosabb hibája van. A legújabb kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a Henle-hurok felszálló végtagjában a kloridtranszportot a vese velőjében lévő prosztaglandinok gátolják; a prosztaglandinok fokozott vesetermelése szintén szerepet játszhat a károsodott kloridtranszport mechanizmusában Bartter-szindrómás betegeknél. Az indometacin vagy ibuprofen beadása után azonban a vesékben a prosztaglandin szintézis gátlása ellenére a csökkent szabadvíz-clearance továbbra is fennáll.

A Henle felszálló hurkában a kloridtranszport sajátos hibája serkenti a renin szekréciót, és ennek következtében az aldoszteron termelést. Ez az egyetlen hiba reakciók egész sorozatát „indíthatja ki”, ami a Bartter-szindróma kialakulásához vezet. Az aktív transzport megszakítása a felszálló térdben nemcsak serkentheti a renin szekréciót, hanem növelheti a nátrium és a kálium áramlását a disztális tubulusba. A distalis nephronban megnövekedett nátriumbevitel az aldoszteronizmuson kívül közvetlen oka lehet a vizelet káliumvesztésének. A káliumhiány a PGE-termelés stimulálása révén súlyosbíthatja a Henle-hurokban a károsodott kloridtranszportot. Ezért a PGE-szintézis gátlása a szindróma tüneteinek csak részleges gyengüléséhez vezethet. Ha a proximális tubulusban a nátrium reabszorpció feltételezett hibája valóban létezik, akkor ez közvetítheti a nátrium káliumcsere felgyorsulását a távolabbi nephronban is.

HIPORENINEMIKUS HIPOALDOSZTERONIZMUS

Mint ismeretes, szelektív hipoaldoszteronizmus figyelhető meg interstitialis nephritisben és cukorbetegeknél, akik nephropathiában szenvednek. A hyperkalaemia, hyperchloraemia és metabolikus acidózis hátterében gyengült a renin és az aldoszteron reakciója a provokatív ingerekre, és normális kortizolválasz az ACTH-ra. A hiperkalémia élesen megkülönbözteti az ilyen betegeket az alacsony reninszintű hipertóniában szenvedő betegektől, akiknél a vér káliumtartalma normális marad. A hiperkalémia reagál a mineralokortikoid terápiára.

A cukorbetegek alacsony reninszintje az autonóm neuropátiának, a nephrosclerosisnak és az inaktív renin aktív reninné való átalakulásának károsodásának tulajdonítható. A hyporeninemiás hipoaldoszteronizmussal járó cukorbetegségben a mellékvesék enzimatikus hibájának jelei is megtalálhatók, ami az aldoszteron bioszintézisének megzavarásához vezet. A közelmúltban egy cukorbetegről is leírtak, akinek magas a reninszintje, de gyenge az aldoszteron szekréciója a mellékvese angiotenzin II iránti érzéketlensége miatt.

KÖVETKEZTETÉS

Úgy tűnik, hogy a renin szekrécióját számos különböző mechanizmus szabályozza, és ezek kölcsönhatása továbbra is tisztázatlan. Az agiotenzin II és az aldoszteron termelődéséhez vezető reakciók sorrendje összetettebbnek bizonyult, mint azt korábban gondolták. A plazma inaktív renint vagy prorenint tartalmaz, és esetleg a renin és szubsztrátja közötti reakció gátlóit. Potenciálisan ezek a vegyületek erősen befolyásolhatják a renin általános aktivitását. A javasolt farmakológiai vizsgálatok a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának visszaszorításával lehetővé tették, hogy meggyőző bizonyítékokat szerezzünk az angiotenzin II fontosságáról a különböző betegségeket kísérő magas vérnyomás patogenezisében. A renin-aldoszteron rendszer részvétele a vérnyomás növekedésének és csökkenésének mechanizmusában továbbra is intenzív kutatási terület, amelynek célja a magas vérnyomás patogenezisének feltárása. A renin GFR szabályozásában betöltött szerepére vonatkozó adatok ellentmondásosak. A hipertónia hiányában a renin feleslegével és hiányával jellemezhető szindrómák a renin-aldoszteron rendszer fontos szerepére utalnak az elektrolit anyagcsere szabályozásában.

Időpont egyeztetés endokrinológussal

Kedves Pácienseink, Lehetőséget biztosítunk időpont egyeztetésre közvetlenül hogy keresse fel a kívánt orvost konzultációra. Hívja az oldal tetején található számot, minden kérdésére választ kap. Először is javasoljuk, hogy tanulmányozza a részt.

Hogyan kell időpontot kérni egy orvoshoz?

1) Hívja a számot 8-863-322-03-16 .

1.1) Vagy használja a webhelyről érkező hívást:

Kérjen hívást

Hivd az orvost

1.2) Vagy használja a kapcsolatfelvételi űrlapot.

Az emberben az aldoszteron a koleszterinből származó mineralokortikoid hormonok fő képviselője.

Szintézis

A mellékvesekéreg glomeruláris zónájában végzik. A koleszterinből képződő progeszteron szekvenciális oxidáción megy keresztül az aldoszteron felé vezető úton. 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül aldoszteron képződik.

A szteroid hormonok szintézisének sémája (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválása során szabadul fel,
• fokozott koncentráció kálium-ionok a vérben (membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát-cikláz aktiválásával összefüggésben).

A renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásának két kiindulópontja van:

• nyomáscsökkentés a vesék afferens arterioláiban, amely meghatározza baroreceptorok juxtaglomeruláris apparátus sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a veseartériák ateroszklerózisa, megnövekedett vér viszkozitása, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + ionok koncentrációjának csökkenése a primer vizeletben a vesék distalis tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeinek ozmoreceptorai határoznak meg. Sómentes diéta eredményeként, vízhajtók hosszan tartó alkalmazása mellett fordul elő.

A renin (bázis) szekrécióját a szimpatikus idegrendszer tartja fenn, állandó és független a vese véráramlásától.

1. A cella egyik vagy mindkét elemének végrehajtásakor juxtaglomeruláris apparátus aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában van a renin szubsztrátja - az α2-globulin frakció fehérje angiotenzinogén. A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I. Továbbá az angiotenzin I részvételével angiotenzin konvertáló enzim(ACE) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták. véredényÉs glomeruláris kéreg mellékvese:

• az erek stimulálása görcsüket és gyógyulásukat okozza vérnyomás.
• stimuláció után kiválasztódik a mellékvesékből aldoszteron a vesék disztális tubulusaira ható.

Aldoszteron hatására a vese tubulusai fokozzák a reabszorpciót Na + ionok, nátriummozgásokat követően víz. Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a nátriumionok koncentrációja nő a vérplazmában, és ezáltal az elsődleges vizeletben, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citoszolikus.

Célok és hatások

A nyálmirigyeket, a distalis tubulusokat és a vesék gyűjtőcsatornáit érinti. Javítja a vesékben nátriumionok reabszorpciójaés a káliumionok elvesztése a következő hatások miatt:

• növeli a Na +, K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek alapmembránján,
• serkenti a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben termelt energia mennyiségének növekedését a Na +, K + -ATPáz működéséhez,
• serkenti a Na-csatornák képződését a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

hiperfunkció

Conn szindróma(elsődleges aldoszteronizmus) - a glomeruláris zóna adenomáival fordul elő. Jellemzője a jelek hármasa: magas vérnyomás, hypernatraemia, alkalózis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperpláziája és túlműködése, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Megemelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.