Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS)

A juxtaglomeruláris apparátus (JGA) a vértérfogat és a nyomás szabályozásában vesz részt. A JGA sejtek szemcséiben képződő renin proteolitikus enzim katalizálja az angiotenzinogén (az egyik plazmafehérje) dekapeptid angiotenzin I átalakulását, amely nem rendelkezik presszor aktivitással. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására lebomlik (főleg a tüdőben, vesében, agyban) angiotenzin II oktapeptiddé, amely erős érösszehúzóként működik, valamint serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron termelődését. Az aldoszteron fokozza a Na + reabszorpcióját a vese tubulusaiban, és serkenti az antidiuretikus hormon termelését. Ennek eredményeként a Na + és a víz visszatartása következik be, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Ezenkívül a vérplazma angiotenzin III-t (aszparaginsavat nem tartalmazó heptapeptidet) tartalmaz, amely szintén aktívan serkenti az aldoszteron felszabadulását, de kevésbé kifejezett nyomást gyakorol, mint az angiotenzin II. Meg kell jegyezni, hogy minél több angiotenzin II képződik, annál kifejezettebb az érszűkület, és ennélfogva annál kifejezettebb a vérnyomás emelkedése.

A renin szekrécióját a következő mechanizmusok szabályozzák, amelyek nem zárják ki egymást:

• 1) a veseerek baroreceptorai, amelyek nyilvánvalóan reagálnak az afferens arteriolák falfeszültségének változásaira,
• 2) macula densa receptorok, amelyek érzékenynek tűnnek a NaCl bejutási sebességének vagy koncentrációjának változásaira a disztális tubulusokban,
• 3) negatív visszacsatolás az angiotenzin vérkoncentrációja és a renin szekréciója között
• 4) a szimpatikus idegrendszer, amely a renin szekrécióját serkenti a vese ideg β-adrenerg receptorainak aktiválása következtében.

Nátrium homeosztázis fenntartó rendszer. Ez magában foglalja a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) és a natriuresis faktorokat (nátriumionok kiválasztása a vizelettel). A BCC csökkenésével a GFR is csökken, ami viszont a proximális nefron nátrium-reabszorpciójának növekedéséhez vezet. A natriurézis faktorok közé tartozik a hasonló tulajdonságokkal rendelkező peptidek egy csoportja és egy közös név - natriuretikus peptid (vagy atriopeptid), amelyet a pitvari szívizom termel, válaszul a terjeszkedésükre. Az atriopeptid hatása az, hogy csökkenti a nátrium-visszaszívódást a disztális tubulusokban és az értágulatot.

A vese vazodepresszorok rendszerébe tartoznak: prosztaglandinok, kallikrein-kinin rendszer, NO, vérlemezke-aktiváló faktor, amelyek hatásukkal egyensúlyban tartják az angiotenzin vazopresszor hatását.

Ezenkívül a magas vérnyomás megnyilvánulásában bizonyos szerepet játszanak olyan környezeti tényezők (1. ábra, 6. pont), mint a fizikai inaktivitás, a dohányzás, a krónikus stressz, a túlzott sófogyasztás étellel.

Az artériás hipertónia etiológiája:

Az elsődleges vagy esszenciális hipertónia etiológiája nem ismert. És nem valószínű, hogy az egyik ok megmagyarázhatná a sokféle hemodinamikai és patofiziológiai rendellenességet, amelyek ebben a betegségben megfigyelhetők. Jelenleg sok szerző ragaszkodik a magas vérnyomás kialakulásának mozaikelméletéhez, amely szerint a magas vérnyomás fenntartása sok tényező részvételének köszönhető, még akkor is, ha kezdetben ezek közül bármelyik dominált (például a szimpatikus kölcsönhatás). idegrendszer és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer).

Kétségtelen, hogy a magas vérnyomásra genetikai hajlam áll fenn, de pontos mechanizmusa még mindig nem tisztázott. Elképzelhető, hogy a környezeti tényezők (például a nátrium mennyisége az élelmiszerekben, az étrend és az életmód, amelyek hozzájárulnak az elhízáshoz, a krónikus stressz) csak a genetikailag hajlamos egyénekre vannak hatással.

Az esszenciális hipertónia (vagy esszenciális hipertónia) kialakulásának fő okai, amelyek az összes magas vérnyomás eseteinek 85-90%-át teszik ki, a következők:

• - a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása az angiotenzinogént vagy más RAAS-fehérjéket kódoló gének megváltozásával,
• - a szimpatikus idegrendszer aktiválása, ami főként érszűkület révén vérnyomás-emelkedéshez vezet,
• - a Na + szállításának megsértése az erek simaizomsejtjeinek sejtmembránjain keresztül (a Na + -K + pumpa gátlása vagy a Na + membrán permeabilitásának növekedése az intracelluláris Ca2 + tartalom növekedésével ),
• - értágítók hiánya (például NO, a kallikrein-kinin rendszer összetevői, prosztaglandinok, pitvari natriuretikus faktor stb.).

A tünetekkel járó magas vérnyomás fő okai között szerepel:

• - primer bilaterális vesekárosodás (amelyhez magas vérnyomás társulhat a megnövekedett reninszekréció és a RAAS nátrium- és folyadékretencióval járó aktiválódása, valamint az értágítók csökkent szekréciója miatt) olyan betegségekben, mint akut és krónikus glomerulonephritis, krónikus pyelonephritis, policisztás vese betegségek, amiloidózis, vese daganatok, obstruktív uropathia, kollagenózis stb.
• - endokrin (potenciálisan gyógyítható) betegségek, mint primer és szekunder hiperaldoszteronizmus, Itsenko-Cushing-kór és szindróma, diffúz thyrotoxicus golyva (Basedow-kór vagy Graves-kór), feokromocitóma, renintermelő vese daganatok.
• - neurogén betegségek, beleértve azokat, amelyeket a koponyaűri nyomás növekedése kísér (trauma, daganat, tályog, vérzés), a hipotalamusz és az agytörzs károsodása, amely pszichogén tényezőkhöz kapcsolódik.
• - érrendszeri betegségek (vaszkulitisz, az aorta koarktációja és egyéb vaszkuláris anomáliák), policitémia, iatrogén jellegű BCC növekedése (vérkészítmények és oldatok túlzott transzfúziójával).

Az artériás hipertónia morfológiája:

A magas vérnyomás jóindulatú formája:

A hypertonia korai szakaszában szerkezeti elváltozások nem mutathatók ki. Végül generalizált arteriolaris szklerózis alakul ki.

Tekintettel a betegség hosszú lefolyására, három olyan stádium van, amelyek bizonyos morfológiai eltérésekkel rendelkeznek, és összhangban vannak a WHO szakértői által javasolt szakaszokkal (zárójelben jelölve):

• 1) preklinikai (enyhe lefolyású),
• 2) széles körű elváltozások az artériákban (közepes),
• 3) az artériákban bekövetkezett változások és a szervi véráramlás károsodása miatti változások (súlyos) preklinikai stádiumban.

Klinikailag átmeneti magas vérnyomásban (a vérnyomás emelkedésének epizódjai) nyilvánul meg. A betegség korai, labilis stádiumában a CO-szint emelkedik, a TPVR egy ideig a normál tartományon belül marad, de nem megfelelő ehhez a CO-szinthez. Ezután valószínűleg az autoregulációs folyamatok eredményeként az OPVR növekedni kezd, és a CO visszatér a normál szintre.

Az arteriolákban és a kis artériákban az izomréteg és az elasztikus struktúrák hipertrófiája mutatkozik meg > az érfal vastagságának fokozatos növekedése a lumen csökkenésével, ami klinikailag az OPSS-ben nyilvánul meg. Egy idő után a katecholémia, a hematokrit, a hipoxia (az artériás fal elemei és az arteriolák) hátterében megnő az érpermeabilitás, ami az érfal plazma impregnálásához vezet, rugalmasságának csökkenéséhez és még nagyobb OPSS-hez. A morfológiai változások ebben a szakaszban teljesen reverzibilisek, a vérnyomáscsökkentő terápia időben történő megkezdésével megelőzhető a célszervi károsodás kialakulása.

A szívben az átmeneti ^ utóterhelés miatt a bal kamra mérsékelt kompenzációs hipertrófiája lép fel, amelyben a szív mérete és a bal kamra falának vastagsága ^, valamint a bal kamra üregének mérete nem változik. változás vagy enyhén csökkenhet - koncentrikus hipertrófia (a szívműködés kompenzációjának szakaszát jellemzi).

Az artériákban elterjedt változások stádiuma. Klinikailag a vérnyomás tartós emelkedésével nyilvánul meg.

Az izmos típusú arteriolákban és kis artériákban kiterjedt hyalinosis észlelhető, amely a plazma impregnálás (egyszerű vaszkuláris hialin típus) eredményeként alakult ki, vagy az arteriolák közegének és intimájának arteriolosclerosisa a plazma-, ill. fehérjék. Arteriologialinosis figyelhető meg a vesékben, az agyban, a retinában, a hasnyálmirigyben, a belekben, a mellékvese-kapszulában. A makroszkóposan hialinizált edények vastag falú, pontos lumenű, sűrű konzisztenciájú üvegtestű csöveknek tűnnek. Mikroszkóposan homogén eozinofil tömegek mutathatók ki az arteriolák falában, a fal rétegei gyakorlatilag megkülönböztethetetlenek lehetnek.

Az elasztikus, izom-elasztikus és izomtípusú artériákban a következők alakulnak ki: - elasztofibrózis - hiperplázia és a belső rugalmas membrán felhasadása, szklerózis - érelmeszesedés, melynek számos jellemzője van:

• a) gyakoribb, az izmos típusú artériákat fogja meg,
• b) a rostos plakkok kör alakúak (nem pedig szegmentálisak), ami az ér lumenének jelentősebb szűküléséhez vezet.

A szívben megnő a szívizom hipertrófia mértéke, a szív tömege elérheti a 900-1000 g-ot, a bal kamra falvastagsága 2-3 cm (cor bovinum). A vérellátás relatív elégtelensége (a szívizomsejtek méretének növekedése, az arteriolák és artériák hialinózisa) és a fokozódó hipoxia miatt azonban a szívizom zsíros degenerációja és az üregek myogén kiterjedése alakul ki - excentrikus szívizom hipertrófia, diffúz kisfokális cardiosclerosis , a szív dekompenzációjának jelei jelennek meg.

3) Az artériák változása és a szervi véráramlás károsodása miatt bekövetkezett változások szakasza a szervekben.

A másodlagos szervi elváltozások szövődménymentes arteriológiai betegségekben és érelmeszesedésben lassan alakulhatnak ki, ami parenchyma atrófiához és stroma szklerózishoz vezethet.

A trombózis, görcs, fibrinoid nekrózis hozzáadásával válság során akut keringési rendellenességek lépnek fel - vérzések, szívrohamok.

Változások az agyban:

Többszörös kis fokális vérzés (hemorragia per diapedesin).

Hematómák - vérzések az agyszövet pusztulásával (hemorragia per rhexin microanaurisms, amelyek gyakrabban fordulnak elő a hyalinosis hátterében, az agy kis perforáló artériáinak falának fibrinoid nekrózisával, elsősorban a kéreg alatti magokkal és a szubkortikális réteggel). A vérzések következtében az agyszövetben rozsdás ciszták képződnek (a szín a hemosiderinnek köszönhető).

A vesékben arterioloscleroticus nephrosclerosis vagy a vesék primer ráncosodása alakul ki, melynek alapja az arteriologialinosis > a glomeruláris kapillárisok szklerózisával és hyalinosisával járó dezoláció > a hosszan tartó hypoxia következtében kialakuló stroma sclerosis > a vese tubulusainak hámsorvadása.

Makroszkópos kép: a vesék mérete jelentősen lecsökken (a vérellátás hiánya miatt kialakuló lokális sorvadás egyik fajtája), a felület finomszemcsés, sűrű, a vágáson a kéreg és a velő elvékonyodása, a körülötte lévő zsírszövet elszaporodása figyelhető meg. a medence. A vesék felszínén lévő visszahúzódási területek az elsorvadt nefronoknak, a kidudorodó gócok pedig a kompenzációs hipertrófia állapotában működő nefronoknak felelnek meg.

Mikroszkópos kép: az arteriolák fala jelentősen megvastagszik a homogén gyengén oxifil szerkezet nélküli hialintömegek felhalmozódása miatt az intimában és a középső héjban (egyes esetekben az arteriola falának szerkezeti komponensei az endotélium kivételével nem differenciált), a lumen beszűkült (a teljes eltüntetésig). A glomerulusok összeomlanak (összeomlanak), sok helyüket kötőszövet vagy hialin tömegek (gyengén oxifil homogén "medallionok" formájában) helyettesítik. A tubulusok sorvadtak. Az intersticiális szövet mennyisége megnő. A túlélő nefronok kompenzációs hipertrófiák.

Az arterioscleroticus nephrosclerosis krónikus veseelégtelenség kialakulásához vezethet.

A magas vérnyomás rosszindulatú formája:

Jelenleg ritkán látható.

Elsősorban jóindulatú hipertónia (hipertóniás krízis) fordul elő vagy bonyolítja azt.

Klinikailag: Rdiast szint? 110-120 Hgmm Art., látászavarok (a látólemez kétoldali ödémája miatt), súlyos fejfájás és hematuria (ritkábban - anuria).

A vérszérum renin és angiotenzin II szintje magas, jelentős másodlagos hiperaldszteronizmus (hipokalémia kíséretében).

Gyakrabban fordul elő középkorú férfiaknál (35-50 éves korig, ritkán 30 éves korig).

Gyorsan fejlődik, kezelés nélkül krónikus veseelégtelenség (CRF) kialakulásához és 1-2 éven belüli halálhoz vezet.

Morfológiai kép:

A plazmaimpregnálás rövid szakaszát az arteriola falának fibrinoid nekrózisa > endothel károsodás > trombózis addíció > szervi elváltozások követik: ischaemiás dystrophia és szívrohamok, vérzések.

A retina oldaláról: a látóideglemez kétoldali ödémája, fehérje effúzióval és retina vérzésekkel

A vesékben: rosszindulatú nephrosclerosis (Fara), amelyre az arteriolák falának fibrinoid nekrózisa és a glomerulusok kapilláris hurkainak fibrinoid nekrózisa, az interstitium ödémája, vérzések > sejtreakció és szklerózis az arteriolákban, glomerulusokban és stromákban, az arteriolák fehérjeszerű degenerációja. a vese tubulusainak hámja.

Makroszkópos kép: a vesék megjelenése a jóindulatú hipertónia már meglévő szakaszának időtartamától függ. Ebben a tekintetben a felület lehet sima vagy szemcsés. Nagyon jellemzőek a petechiális vérzések, amelyek foltos megjelenést kölcsönöznek a vesének. A disztrófiás és nekrotikus folyamatok előrehaladása gyorsan CRF kialakulásához és halálhoz vezet.

Az agyban: az arteriolák falának fibrinoid nekrózisa trombózis hozzáadásával és ischaemiás és vérzéses infarktusok, vérzések, ödéma kialakulásával.

Hipertóniás krízis - az arteriolák görcsével járó éles vérnyomás-emelkedés - a magas vérnyomás bármely szakaszában előfordulhat.

Morfológiai változások hipertóniás krízisben:

Az arteriolák görcsössége: az endotélium alapmembránjának hullámosodása és megsemmisülése, annak elhelyezkedése palánk formájában.

Plazma impregnálás.

Az arteriolák falának fibrinoid nekrózisa.

Diapedetikus vérzések.

Az AH klinikai és morfológiai formái:

A vaszkuláris, dystrophiás, nekrotikus, vérzéses és szklerotikus folyamatok túlsúlyától függően egy adott szervben a következő formákat különböztetjük meg:

Szívforma - a szívkoszorúér-betegség lényege (mint az érelmeszesedés kardiális formája)

Agyforma - a legtöbb cerebrovaszkuláris betegség (valamint az agyi érelmeszesedés) hátterében áll

A veseformát akut (arteriolonekrózis - a rosszindulatú magas vérnyomás morfológiai megnyilvánulása) és krónikus elváltozások (arterioloscleroticus nephrosclerosis) egyaránt jellemzik.

Rizs. 1

A "Hypertonia" előadás rövidítéseinek listája

AG - artériás magas vérnyomás.

BP - vérnyomás.

BCC - a keringő vér térfogata.

CO - perctérfogat.

OPSS – teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia.

SV - lökettérfogat.

HR - pulzusszám.

SNS - szimpatikus idegrendszer.

PSNS - paraszimpatikus idegrendszer.

RAAS - renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer.

JUGA - juxtaglomeruláris készülék.

Az ACE egy angiotenzin-konvertáló enzim.

GFR - glomeruláris filtrációs ráta.

A WHO az Egészségügyi Világszervezet.

CRF - krónikus veseelégtelenség.

Az emberben az aldoszteron a koleszterinből származó mineralokortikoid hormonok fő képviselője.

Szintézis

A mellékvesekéreg glomeruláris zónájában végzik. A koleszterinből képződő progeszteron szekvenciális oxidáción megy keresztül az aldoszteron felé vezető úton. 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül aldoszteron képződik.

A szteroid hormonok szintézisének sémája (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválása során szabadul fel,
• fokozott koncentráció kálium-ionok a vérben (membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát-cikláz aktiválásával összefüggésben).

A renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásának két kiindulópontja van:

• nyomáscsökkentés a vesék afferens arterioláiban, amely meghatározza baroreceptorok juxtaglomeruláris apparátus sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a veseartériák ateroszklerózisa, megnövekedett vér viszkozitása, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + ionok koncentrációjának csökkenése a primer vizeletben a vesék distalis tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeinek ozmoreceptorai határoznak meg. Sómentes diéta eredményeként, vízhajtók hosszan tartó alkalmazása mellett fordul elő.

A renin (bázis) szekrécióját a szimpatikus idegrendszer tartja fenn, állandó és független a vese véráramlásától.

1. A cella egyik vagy mindkét elemének végrehajtásakor juxtaglomeruláris apparátus aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában van a renin szubsztrátja - az α2-globulin frakció fehérje angiotenzinogén. A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I. Továbbá az angiotenzin I részvételével angiotenzin konvertáló enzim(ACE) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták. véredényÉs glomeruláris kéreg mellékvese:

• az erek stimulálása görcsüket és gyógyulásukat okozza vérnyomás.
• stimuláció után kiválasztódik a mellékvesékből aldoszteron a vesék disztális tubulusaira ható.

Aldoszteron hatására a vese tubulusai fokozzák a reabszorpciót Na + ionok, nátriummozgásokat követően víz. Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a nátriumionok koncentrációja nő a vérplazmában, és ezáltal az elsődleges vizeletben, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citoszolikus.

Célok és hatások

A nyálmirigyeket, a distalis tubulusokat és a vesék gyűjtőcsatornáit érinti. Javítja a vesékben nátriumionok reabszorpciójaés a káliumionok elvesztése a következő hatások miatt:

• növeli a Na +, K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek alapmembránján,
• serkenti a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben termelt energia mennyiségének növekedését a Na +, K + -ATPáz működéséhez,
• serkenti a Na-csatornák képződését a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

hiperfunkció

Conn szindróma(elsődleges aldoszteronizmus) - a glomeruláris zóna adenomáival fordul elő. Jellemzője a jelek hármasa: magas vérnyomás, hypernatraemia, alkalózis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperpláziája és túlműködése, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Megemelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.

központi szerepet játszik a vese hipertónia kialakulásában. A veseparenchyma bármely károsodása (szklerózis, ciszták, hegesedés, mikroangiopátiás elváltozások, tubulo-intersticiális vagy glomeruláris gyulladás) károsítja a glomeruláris perfúziót és fokozza a renin szekréciót.

A hyperreninaemia angiotenzin II-függő érszűkülethez, valamint aldoszteron-függő nátrium-visszatartáshoz vezet. Így mind a teljes perifériás ellenállás, mind a keringő vér térfogata nő. Az ESRD-ben szenvedő betegek 90%-ánál az AH volumenfüggő, és 10%-ban a vezető tényező a RAS aktivitás növekedése. Ezenkívül az angiotenzin II magas szintje gyulladást, szívizom hipertrófiát, endoteliális károsodást, mezangiális sejtproliferációt és intersticiális fibrózist vált ki.

Jelentős hatással van az extracelluláris folyadék térfogatára és a vérnyomásra, ha ellenőrizetlen nátriumbevitellel táplálkozik. A CKD-ben a nátrium-retenció a GFR csökkenésének és a tubulusokban történő reabszorpciójának fokozódásának tudható be, független és független a RAAS aktivációtól (nephrosis szindrómával járó glomerulonephritisben).

A dializált hipertóniás gyermekeknél a diurézis általában kisebb, mint az azonos életkorú normotenziós betegeknél, és az interdialitikus súlygyarapodás mérsékelten korrelál az interdialitikus vérnyomás-emelkedéssel (r = 0,41). A renin-dependens magas vérnyomásban szenvedő, dializált gyermekek nefrektómiája csökkenti az átlagos vérnyomást, és a magas vérnyomás térfogatfüggővé válik.

A hipertónia egyik fontos mechanizmusa a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növekedése, amely CKD-ben és különösen CKD-ben szenvedő betegeknél figyelhető meg. A jelenség hátterében álló mechanizmusok még nem tisztázottak, és magukban foglalhatják a veséből származó afferens jeleket, dopaminerg zavarokat és leptin felhalmozódást. Nemcsak a β-receptorok blokkolása, hanem az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlása is csökkentheti a szimpatikus hiperaktivációt CKD-ben. Úgy tűnik, hogy bármilyen eredetű vese ischaemia (beleértve a helyit is) szimpatikus hiperaktivációt okoz.

A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek kezelésében alkalmazott gyógyszerek iatrogén artériás hipertóniát okozhatnak. Például az eritropoetin több hetes alkalmazása a betegek 20%-ánál vérnyomás-emelkedéshez vezet. A glükokortikoidok mineralokortikoid aktivitásuk miatt folyadékretenciót okoznak. A ciklosporin A a glomeruláris afferens arteriolák számának növekedését és a juxtaglomeruláris apparátus hiperpláziáját okozza, amit a renin és az angiotenzin II fokozott felszabadulása követ.

Így minden CKD-s gyermeknél fennáll az AH kialakulásának kockázata. A magas kockázatú csoportba tartoznak az ESRD-ben szenvedő betegek, a vesetranszplantált betegek, valamint a gyorsan progresszív glomerulonephritisben szenvedők.

A magas vérnyomás korai diagnózisa rendkívül fontos feladat a magas vérnyomás hosszú távú hatásainak megelőzésében. Ebből a célból aktív szűrési módszerek alkalmazása szükséges, mivel a magas vérnyomás klinikai tünetei gyakran hiányoznak.

A magas vérnyomás kimutatásának legegyszerűbb szűrési módszere a vérnyomás rendszeres mérése, legalább a beteg minden egyes orvosi vizsgálatakor. A magas vérnyomás diagnózisa akkor érvényes, ha a vérnyomás legalább 3 klinikai mérése meghaladja a 95. percentilis életkor és testmagasság értékét. (1. melléklet). Jelenleg a vérnyomás 24 órás (napi) monitorozásának (ABPM) módszere terjedt el.

Ez a vizsgálat lehetővé teszi a "rejtett hipertónia" diagnosztizálását, azaz. A vérnyomás egyszeri klinikai mérésével nem észlelhető, például éjszaka, kizárja a fehérköpeny-hipertóniát, amely még olyan gyermekeknél is előfordul, akik hosszú ideig kórházban vannak. Ez utóbbi esetben célszerű az ABPM-et ambulánsan végezni, amikor a gyermek a vizsgálat teljes ideje alatt szokásos otthoni környezetében tartózkodik.

Az ABPM évente javallott minden krónikus vesebetegségben szenvedő gyermek számára. Ha magas vérnyomást észlelnek, szemészeti vizsgálatra (a retina erek állapotának felmérésére) és echokardiográfiára (a szisztolés és diasztolés diszfunkció kizárására, a myocardialis hipertrófia mértékének felmérésére) is szükség van. A jövőben ezeket a vizsgálatokat legalább évente egyszer el kell végezni.

A vérnyomáscsökkentő terápia fő célja a célszervek károsodásának megelőzése (különösen a bal kamrai hipertrófia) és a CKD progressziójának lassítása. Minden hipertóniával szövődött CKD-ben szenvedő gyermeknél vérnyomáscsökkentő terápia javasolt mindaddig, amíg a vérnyomás szintje a 90. percentilis alá nem esik az életkor és a magasság alapján.

A magas vérnyomás terápiája életmód- és étrendmódosítást, valamint gyógyszeres kezelést foglal magában.

A magas vérnyomással szövődött CKD-ben szenvedő gyermekek étrendjében mindenekelőtt a nátriumbevitelt napi 1-2 g-ra kell korlátozni. Az ételeket só hozzáadása nélkül készítik, amelyet adagokban adagolnak, hogy sózzák az ételt egy tányéron; minden magas nátriumtartalmú élelmiszert (konzerv, kolbász, rozskenyér stb.) ki kell zárni. Az ilyen korlátozásokat a betegek gyakran nehezen tolerálják, de a kontrollálatlan nátriumbevitel jelentősen csökkenti a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres terápia hatékonyságát.

Az elhízás nem gyakori a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél, és általában szteroid kezeléssel jár együtt. A testtömeg fokozatos csökkenése az alacsony kalóriatartalmú étrend és az adagolt fizikai aktivitás hátterében hozzájárul a vérnyomás normalizálásához. A gyakorlatban az alacsony kalóriatartalmú étrend megvalósítása nehézkes a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél már meglévő étkezési korlátozások miatt, és ritkán hatékony. A nátrium-visszatartásban szenvedő elhízott gyermekeknél azonban előnyös lehet a kombinált alacsony kalóriatartalmú, alacsony nátriumtartalmú étrend.

Az RRT-ben részesülő hipertóniás betegeknél a dialízis rend megváltoztatása javíthatja a vérnyomás szabályozását a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. A legtöbb esetben a dialízises betegek vérnyomásának normalizálása a dialízis megfelelő időtartamával, az extracelluláris folyadék egyensúlyának gondos ellenőrzésével és a száraz súly agresszívabb elérésével érhető el. Úgy gondolják, hogy az étrendi nátriumcsökkentés alacsony dializátum-nátriummal kombinálva hatékonysága összehasonlítható a dialízis idejének meghosszabbításával, és mérsékelt vérnyomáscsökkenést érhet el.

A CKD minden szakaszában a gyógyszeres kezelés a vérnyomáscsökkentő terápia alapja. A 90. percentilis alatti BP-kontroll monoterápiával a 2. stádiumú CKD-ben szenvedő gyermekek legfeljebb 75%-ánál érhető el. Más betegeknek 2 vagy több gyógyszer alkalmazása szükséges. Az ESRD-ben szenvedő gyermekeknél nehéz megfelelő vérnyomás-szabályozást elérni, és a dializált gyermekek 50%-ának kontrollálatlan magas vérnyomása van.

Magas vérnyomásban szenvedő gyermekeknél a kezelést egyetlen gyógyszerrel, alacsony vagy mérsékelt terápiás dózissal kell kezdeni, és fokozatosan növelni kell a vérnyomás szabályozásáig. A monoterápia megfelelő hatásának hiányában 2 vagy több gyógyszer kombinációjának alkalmazása javasolt. Kivételt képeznek a magas vérnyomás sürgősségi állapotai, például hipertóniás krízis, hipertóniás encephalopathia, amikor a kezelést intravénás gyógyszerekkel kell kezdeni a klinikai hatás eléréséig.

Jelenleg az artériás hipertónia kezelésében a gyógyszerek széles skáláját alkalmazzák (2.1. táblázat).

Először is a következő csoportokba tartozó gyógyszereket használják:

Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACE-gátlók)

Angiotenzin II receptor blokkolók (ARB)

kalciumcsatorna-blokkolók

β-blokkolók

diuretikumok

A tartalék gyógyszerek a következők:

α β - blokkolók

központi α-antagonisták

perifériás α-antagonisták

perifériás értágítók.

Krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a legésszerűbb ACE-gátlóval vagy ARB-vel kezdeni a kezelést. Ezek a gyógyszerek nemcsak vérnyomáscsökkentő hatásúak, hanem hatékonyabban lassítják a veseelégtelenség progresszióját, mint más farmakológiai csoportok gyógyszerei. A RAAS blokád renoprotektív hatása az intraglomeruláris hypertonia csökkenésének köszönhető az efferens arteriola szelektív tágulása révén, a proteinuria csökkenésében, valamint az angiotenzin II pro-inflammatorikus és proszklerotikus hatásának gyengülésében. A RAAS blokád további hatása a szimpatikus hiperaktivitás csökkentése.

Mivel a proteinuria független tényező a CKD progressziójában, a CKD-ben és proteinuriában szenvedő betegeknek még magas vérnyomás hiányában is RAAS-blokkolókat kell kapniuk. Az ARB-k alkalmazásának nem volt egyértelmű előnye az ACE-gátlókkal szemben. Ha a proteinuria monoterápia mellett is fennáll, megfontolandó az ACE-gátlók és az ARB-k kombinációja, mivel ez a kombináció hatékonyan csökkenti a proteinuriát és lassítja a CKD progresszióját.

Az ACE-gátlók és az ARB-k alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél a GFR ≤ 20 ml/perc, hyperkalaemiában és kétoldali veseartéria szűkületben szenved. Amikor ezeket a gyógyszercsoportokat 3-4 stádiumú CKD-ben szenvedő gyermekeknek írják fel, a terápia megkezdése után és minden dózisemeléssel ellenőrizni kell az azotemia és a kálium szintjét. Az ACE-gátlók és ARB-k kombinációjával végzett kezelés növeli a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésének és a hyperkalaemia kockázatát. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél tanácsos lehet a fozinopril (monopril) alkalmazása, mert. ez a gyógyszer (másokkal és az ACE-vel ellentétben) főként a májban metabolizálódik, és nem ürül ki a vizelettel, és biztonságosabb a jelentős vesekárosodásban szenvedő betegek számára. Meg kell jegyezni, hogy az ACE-indukálta köhögés gyermekeknél kevésbé gyakori, mint felnőtteknél; ha ez a mellékhatás jelentkezik, lehetséges az ACE-gátló ARB-vel való helyettesítése.

A b-blokkolók másodvonalbeli gyógyszerek vese-hipertóniában szenvedő gyermekek kezelésére. A β-blokkolókat óvatosan kell alkalmazni szívelégtelenségben és cukorbetegeknél a negatív metabolikus hatások miatt. A nem szelektív b-blokkolók ellenjavallt hörgőelzáródással járó tüdőbetegségekben. Csecsemőknél a propranolol jó hatással van. A gyógyszer retardált formája lehetővé teszi, hogy naponta egyszer írják fel idősebb gyermekek számára. Előnyös szelektív b1-blokkolók felírása, például atenolol, amely szintén elhúzódó hatású.

A b-blokkolók alkalmazása a szimpatikus idegrendszer hiperaktivációjának tünetei esetén javasolt: tachycardia, érszűkület, magas pulzusszám.

A kalciumcsatorna-blokkolókat (CCB) adjuváns terápiaként alkalmazzák rezisztens magas vérnyomásban szenvedő gyermekeknél. A dihidropiridin gyógyszerek (nifedipin, amlodipin stb.) főként értágítóként hatnak. Az amlodipin adagjait gyermekgyógyászati ​​célokra tervezték, és nem igényelnek módosítást a vesefunkciótól függően, azonban a dihidropiridin CCB-k (nifedipin) növelik az intraglomeruláris nyomást, és ezért fokozhatják a proteinuriát anélkül, hogy renoprotektív hatásuk lenne. A nem-dihidropiridin CCB-k (fenil-alkil-amin származékok - verapamil, benzodiazepin - diltiazem) további antiproteinurikus hatással rendelkeznek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatok során a nem digropiridin CCB-k hatékonynak bizonyultak a proteinuria és a vérnyomás csökkentésében, valamint a CKD progressziójának lelassításában, hatékonyságuk e tekintetben az ACE-gátlóéhoz - lizinoprilhoz hasonlítható. Mivel ilyen vizsgálatokat gyermekek körében nem végeztek, a nem digdropiridin CCB-ket gyermekkorban óvatosan kell alkalmazni, tekintettel mellékhatásaikra (a PQ-intervallum megnyúlása, bradyarrhythmiák).

Cukorbetegségben, magas vérnyomásban és proteinuriában szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban az ACE-gátló és a harmadik generációs dihidropiridin CCB, a manidipin kombinációja további antiproteinurikus hatást fejtett ki az ACE-gátló monoterápiához képest. Kimutatták a manidipin jótékony hatását a vese hemodinamikára és proteinuriára.

Az intravénás nikardipin a választott kezelés a hipertóniás krízisek kezelésére, különösen akkor, ha a vesefunkció ismeretlen vagy gyorsan változik. Ez a gyógyszer biztonságosan alkalmazható még nagyon fiatal, magas vérnyomásban szenvedő gyermekeknél is.

A diuretikumok elsősorban nátriumretencióban, hipervolémiában és ödémában szenvedő betegek számára javasoltak, és nem első vonalbeli gyógyszerek a krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek magas vérnyomásának kezelésében. Emlékeztetni kell arra, hogy a tiazid diuretikumok hatástalanná válnak a GFR-ben.

Amely a vese juxtaglomeruláris apparátusának (JUGA) speciális sejtjeiben képződik. A renin szekrécióját a keringő vér térfogatának csökkenése, a vérnyomás csökkenése, b 2 -agonisták, prosztaglandinok E 2, I 2, káliumionok serkentik. A renin aktivitásának növekedése a vérben angiotenzin I képződését okozza - egy 10 aminosavból álló peptid, amely lehasad az angiotenzinogéntől. Az angiotenzin I az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására a tüdőben és a vérplazmában angiotenzinné alakul II.

Az aldoszteron hormon szintézisét okozza a mellékvesekéreg glomeruláris zónájában. Az aldoszteron bejut a véráramba, a vesébe kerül, és receptorain keresztül hat a vesevelő distalis tubulusaira. Az aldoszteron teljes biológiai hatása a NaCl, víz visszatartása. Ennek eredményeként helyreáll a keringési rendszerben keringő folyadék térfogata, beleértve a vese véráramlásának növekedését. Ez lezárja a negatív visszacsatolást, és leáll a reninszintézis. Ezenkívül az aldoszteron Mg 2+, K +, H + elvesztését okozza a vizelettel. Általában ez a rendszer tartja fenn a vérnyomást (25. ábra).

Rizs. 25. Renin-angiotenzin-aldoszter rendszer

Túl sok aldoszteron - aldoszteronizmus , elsődleges és másodlagos. Az elsődleges aldoszteronizmust a mellékvesék glomeruláris zónájának hipertrófiája, endokrin epitológia, daganat (aldosteronoma) okozhatja. Másodlagos aldoszteronizmus figyelhető meg májbetegségekben (az aldoszteron nem semlegesül és nem ürül ki), vagy a szív- és érrendszeri betegségekben, aminek következtében a vese vérellátása romlik.

Az eredmény ugyanaz - magas vérnyomás, és a krónikus folyamatban az aldoszteron az erek és a szívizom proliferációját, hipertrófiáját és fibrózisát okozza (remodelling), ami krónikus szívelégtelenséghez vezet. Ha az aldoszteron feleslegével jár, aldoszteron receptor blokkolókat írnak fel. Például a spironolakton, az eplerenon kálium-megtakarító vízhajtók, elősegítik a nátrium és a víz kiválasztását.

A hipoaldoszteronizmus az aldoszteron hiánya, amely bizonyos betegségek esetén fordul elő. Az elsődleges hypoaldoszteronizmus okai lehetnek a tuberkulózis, a mellékvese autoimmun gyulladása, a daganatos áttétek és a szteroidok hirtelen megvonása. Általában ez a teljes mellékvesekéreg elégtelensége. Az akut kudarcot glomeruláris nekrózis, vérzés vagy akut fertőzés okozhatja. Gyermekeknél számos fertőző betegségben (influenza, agyhártyagyulladás) figyelhető meg a fulmináns forma, amikor a gyermek egy nap alatt meghalhat.

A glomeruláris zóna elégtelenségével a nátrium és a víz reabszorpciója csökken, a keringő plazma térfogata csökken; növeli a K + , H + reabszorpcióját. Emiatt a vérnyomás meredeken csökken, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly megbomlik, az állapot életveszélyes. Kezelés: intravénás sóoldat és aldoszteron agonisták (fludrokortizon).

A RAAS kulcsfontosságú láncszeme az angiotenzin II, amely:

A glomeruláris zónára hat, és növeli az aldoszteron szekrécióját;

A vesére hat, és a Na +, Cl - és víz visszatartását okozza;

A szimpatikus idegsejtekre hat, és noradrenalin felszabadulását okozza, amely egy erős érszűkítő;

Érszűkületet okoz – összehúzza az ereket (tízszer aktívabb, mint a noradrenalin);

Serkenti a só étvágyat és a szomjúságot.

Így ez a rendszer normalizálja a vérnyomást, ha csökken. A túlzott angiotenzin II hatással van a szívre, valamint a CA és a tromboxánok feleslege, szívizom hipertrófiát és fibrózist okoz, hozzájárul a magas vérnyomáshoz és a krónikus szívelégtelenséghez.

A vérnyomás emelkedésével három hormon kezd főként működni: NUP (natriuretikus peptidek), dopamin, adrenomedullin. Hatásuk ellentétes az aldoszteron és az AT II hatásával. A NUP a Na +, Cl -, H 2 O kiválasztását, értágulatot, növeli az érpermeabilitást és csökkenti a renin képződését.

Adrenomedullin ugyanúgy hat, mint a NUP: Na +, Cl -, H 2 O kiválasztása, értágító. A dopamint a vesék proximális tubulusai szintetizálják, és parakrin hormonként működik. Hatásai: Na + és H 2 O kiválasztása. A dopamin csökkenti az aldoszteron szintézisét, az angiotenzin II és az aldoszteron hatását, értágulatot és a vese véráramlásának fokozódását okozza. Ezek a hatások együttesen a vérnyomás csökkenéséhez vezetnek.

A vérnyomás szintje számos tényezőtől függ: a szív munkájától, a perifériás erek tónusától és rugalmasságától, valamint a keringő vér elektrolit-összetételének térfogatától és viszkozitásától. Mindezt az ideg- és humorális rendszer szabályozza. A krónikussá váló és stabilizálódó hipertónia a hormonok késői (nukleáris) hatásaihoz kapcsolódik. Ilyenkor vaszkuláris remodelling, ezek hipertrófiája és proliferációja, ér- és szívizomfibrózis lép fel.

Jelenleg a hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a vazopeptidáz ACE és a semleges endopeptidáz inhibitorai. A semleges endopeptidáz részt vesz a bradikinin, NUP, adrenomedullin lebontásában. Mindhárom peptid értágító, csökkenti a vérnyomást. Például az ACE-gátlók (perindo-, enalopril) csökkentik a vérnyomást az AT II képződésének csökkentésével és a bradikinin lebomlásának késleltetésével.

Felfedezték a semleges endopeptidáz inhibitorokat (omapatrilát), amelyek ACE-gátlók és semleges endopeptidáz-gátlók is. Nemcsak az AT II képződését csökkentik, hanem megakadályozzák a vérnyomást csökkentő hormonok - adrenomedullin, NUP, bradikinin - lebomlását is. Az ACE-gátlók nem kapcsolják ki teljesen a RAAS-t. Ennek a rendszernek a teljesebb leállítása angiotenzin II receptor blokkolókkal (lozartán, eprozartán) érhető el.

Az ACE-gátlók farmakodinámiás hatása az ACE blokkolásával függ össze, amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja a vérben és a szövetekben, ami az ATII presszoros és egyéb neurohumorális hatásainak megszűnéséhez vezet, valamint megakadályozza a bradikinin inaktivációját, ami fokozza a értágító hatás.

A legtöbb ACE-gátló prodrug (kivéve a kaptoprilt, lizinoprilt), amelyek hatását aktív metabolitok fejtik ki. Az ACE-gátlók különböznek az ACE-hez való affinitásukban, a szöveti RAAS-ra gyakorolt ​​hatásukban, a lipofilitásban és az eliminációs útvonalakban.

A fő farmakodinámiás hatás a perifériás artériás és vénás értágulathoz társuló hemodinamikai hatás, amely más értágítókkal ellentétben nem jár együtt a szívfrekvencia növekedésével a SAS aktivitás csökkenése miatt. Az ACE-gátlók renális hatásai a glomeruláris arteriolák tágulásával, az aldoszteron szekréció csökkenése következtében megnövekedett natriuresissel és káliumretencióval járnak.

Az ACE-gátlók hemodinamikai hatásai alapozzák meg vérnyomáscsökkentő hatásukat; pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél - a szív tágulásának csökkentésében és a perctérfogat növelésében.

Az ACE-gátlók organoprotektív (szív-, ér- és nefroprotektív) hatásúak; kedvezően befolyásolja a szénhidrát anyagcserét (csökkenti az inzulinrezisztenciát) és a lipid anyagcserét (növeli a HDL szintet).

Az ACE-gátlókat artériás magas vérnyomás, bal kamrai diszfunkció és szívelégtelenség kezelésére használják, akut szívinfarktus, diabetes mellitus, nephropathia és proteinuria esetén alkalmazzák.

Osztályspecifikus mellékhatások - köhögés, az első adag hipotenziója és angioödéma, azotemia.

Kulcsszavak: angiotenzin II, ACE-gátlók, vérnyomáscsökkentő hatás, organoprotektív hatás, szívvédő hatás, nefroprotektív hatás, farmakodinamika, farmakokinetika, mellékhatások, gyógyszerkölcsönhatások.

A RENIN-ANGIOTENZINALDOSZTERON RENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS FUNKCIÓI

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) fontos humorális hatással bír a szív- és érrendszerre, és részt vesz a vérnyomás szabályozásában. A RAAS központi láncszeme az angiotenzin II (AT11) (1. séma), amelynek erős közvetlen érösszehúzó hatása van elsősorban az artériákban, és közvetített hatással van a központi idegrendszerre, a katekolaminok felszabadulása a mellékvesékből és növekedést okoz. perifériás vaszkuláris rezisztenciában serkenti az aldoszteron szekrécióját, és folyadékretencióhoz és a BCC növekedéséhez vezet), serkenti a katekolaminok (norepinefrin) és más neurohormonok felszabadulását a szimpatikus végződésekből. Az AT11 vérnyomásszintre gyakorolt ​​hatása az értónusra gyakorolt ​​hatásnak, valamint a szív és az erek szerkezeti átstrukturálásának és átépülésének köszönhető (6.1. táblázat). Az ATII különösen a kardiomiociták és a vaszkuláris simaizomsejtek növekedési faktora (vagy növekedési modulátora).

1. séma. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer felépítése

Az angiotenzin egyéb formáinak funkciói. Az angiotenzin I kis jelentőségű a RAAS rendszerben, mivel gyorsan ATP-vé alakul, ráadásul aktivitása 100-szor kisebb, mint az ATP-é. Az angiotenzin III úgy működik, mint az ATP, de a presszor aktivitása 4-szer gyengébb, mint az ATP. Az angiotenzin 1-7 az angiotenzin I átalakulásának eredményeként képződik. Funkcióit tekintve jelentősen eltér az ATP-től: nem okoz presszoros hatást, hanem éppen ellenkezőleg, a vérnyomás csökkenéséhez vezet. az ADH szekréciója, a prosztaglandin szintézis stimulálása és a natriurézis.

A RAAS szabályozó hatással van a veseműködésre. Az ATP az afferens arteriola erőteljes görcsét és a nyomás csökkenését okozza a glomerulus kapillárisaiban, csökkenti a szűrést a nephronban. A szűrés csökkenése következtében a proximális nephronban csökken a nátrium reabszorpciója, ami a distalis tubulusok nátriumkoncentrációjának növekedéséhez és a nephron densus maculában a Na-érzékeny receptorok aktiválódásához vezet. bundával-

A visszajelzések szerint ez a renin felszabadulás gátlásával és a glomeruláris filtrációs sebesség növekedésével jár együtt.

A RAAS működése az aldoszteronhoz és egy visszacsatolási mechanizmuson keresztül kapcsolódik. Az aldoszteron az extracelluláris folyadék térfogatának és a kálium homeosztázisának legfontosabb szabályozója. Az aldoszteronnak nincs közvetlen hatása a renin és az ATP szekréciójára, de közvetett hatás lehetséges a nátrium-visszatartás révén a szervezetben. Az ATP és az elektrolitok részt vesznek az aldoszteron szekréció szabályozásában, az ATP stimulálja, a nátrium és a kálium pedig csökkenti a képződését.

Az elektrolit homeosztázis szorosan összefügg a RAAS aktivitással. A nátrium és a kálium nemcsak a renin aktivitását befolyásolja, hanem megváltoztatja a szövetek ATP-re való érzékenységét is. Ugyanakkor a tevékenység szabályozásában

A renin, a nátrium nagy szerepet játszik, az aldoszteron szekréció szabályozásában pedig a kálium és a nátrium ugyanolyan hatással van.

A RAAS fiziológiás aktiválódása nátrium- és folyadékveszteséggel, jelentős vérnyomáscsökkenéssel, a vese szűrési nyomásának csökkenésével, a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növekedésével, valamint a számos humorális szer (vazopresszin, pitvari nátriuretikus hormon, antidiuretikus hormon).

Számos szív- és érrendszeri betegség hozzájárulhat a RAAS patológiás stimulálásához, különösen magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség és akut miokardiális infarktus esetén.

Ma már ismert, hogy a RAS nemcsak a plazmában (endokrin funkció), hanem számos szövetben (agyban, érfalban, szívben, vesében, mellékvesében, tüdőben) is működik. Ezek a szövetrendszerek a plazmától függetlenül, sejtszinten működhetnek (parakrin szabályozás). Ezért az ATII-nek a szisztémás keringésben szabadon keringő frakciója miatt rövid távú hatásai, valamint a szöveti RAS-on keresztül szabályozott késleltetett hatások jelentkeznek, amelyek befolyásolják a szervkárosodás strukturális-adaptív mechanizmusait (6.2. táblázat).

6.2. táblázat

A RAAS különböző frakciói és hatásaik

A RAAS kulcsenzime az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), amely biztosítja az ΑTI átalakulását ATII-vé. Az ACE fő mennyisége a szisztémás keringésben van jelen, biztosítva a keringő ATII és a rövid távú geodinamikai hatások kialakulását. Az AT átalakulása ATII-vé a szövetekben nemcsak ACE, hanem más enzimek segítségével is végrehajtható.

tami (kimázok, endoperoxidok, katepszin G stb.); úgy gondolják, hogy vezető szerepet játszanak a szöveti RAS működésében és a célszervek működését és szerkezetét modellező hosszú távú hatások kialakításában.

Az ACE azonos a bradikinin lebontásában szerepet játszó kinináz II enzimmel (1. ábra). A bradikinin erős értágító, amely részt vesz a mikrokeringés és az iontranszport szabályozásában. A bradikinin nagyon rövid élettartamú, és alacsony koncentrációban van jelen a véráramban (szövetekben); ezért helyi hormonként (parakrinként) fejti ki hatását. A bradikinin elősegíti az intracelluláris Ca 2 + növekedését, amely az endothel relaxációs faktor (nitrogén-monoxid vagy NO) képződésében részt vevő NO-szintetáz kofaktora. A vaszkuláris izomösszehúzódást és a thrombocyta aggregációt blokkoló endothel-relaxáló faktor a mitózis és a vaszkuláris simaizomzat proliferációja is gátolja, ami antiatherogén hatást biztosít. A bradikinin a PGE szintézisét is serkenti az ér endotéliumában. 2 és OFJ 2 (prosztaciklin) - erős értágítók és vérlemezke-gátló szerek.

Így a bradikinin és az egész kinin rendszer anti-RAAS. Az ACE blokkolása potenciálisan növeli a kininek szintjét a szív és az érfal szöveteiben, ami antiproliferatív, antiischaemiás, antiatherogén és vérlemezke-ellenes hatást biztosít. A kininek hozzájárulnak a véráramlás, a diurézis és a natriurézis fokozásához anélkül, hogy a glomeruláris filtrációs sebességet jelentős mértékben megváltoztatnák. PG E 2 és OFJ 2 vizelethajtó és nátriuretikus hatásuk is van, és fokozza a vese véráramlását.

A RAAS kulcsenzime az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), amely az ATI-t ATII-vé alakítja, és részt vesz a bradikinin lebontásában is.

AZ ACE-gátlók HATÁSMECHANIZMUSA ÉS FARMAKOLÓGIÁJA

Az ACE-gátlók farmakodinámiás hatásai az ACE-blokkolással és az ATS-képződés csökkenésével járnak a vérben és a szövetekben,

a presszor és egyéb neurohumorális hatások megszüntetése. Ugyanakkor a visszacsatolási mechanizmus szerint emelkedhet a plazma renin és az ATI szintje, valamint átmenetileg csökkenhet az aldoszteron szintje. Az ACE-gátlók megakadályozzák a bradikinin pusztulását, ami kiegészíti és fokozza értágító hatásukat.

Számos különböző ACE-gátló és számos fontos jellemző különbözteti meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket (6.3. táblázat):

1) kémiai szerkezet (Sff-csoport jelenléte, karboxilcsoport, foszfortartalmú);

2) kábítószer-aktivitás (drog vagy prodrug);

3) a szöveti RAAS-ra gyakorolt ​​hatás;

4) farmakokinetikai tulajdonságok (lipofilitás).

6.3. táblázat

Az ACE-gátlók jellemzése

Az ACE-gátlók szövetekben való eloszlásának jellege (szövetspecificitás) a lipofilitás mértékétől függ, amely meghatározza a különböző szövetekbe való behatolást, valamint a szöveti ACE-hoz való kötődés erősségétől. Az ACE-gátlók relatív hatékonyságát (affinitását) tanulmányozták in vitro. A különböző ACE-gátlók összehasonlító hatékonyságára vonatkozó adatokat az alábbiakban mutatjuk be:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

Az ACE-hez való kötődés erőssége nemcsak az ACE-gátlók hatásának erősségét, hanem hatásuk időtartamát is meghatározza.

Az ACE-gátlók farmakodinámiás hatásai osztályspecifikusak, és az ACE gátlásával és az ATP képződésének csökkentésével a vérben és a szövetekben, miközben kiküszöbölik a nyomást okozó és egyéb neurohumorális hatásait, valamint megakadályozzák a bradikinin pusztulását, ami hozzájárul a képződéshez. értágító faktorok (PG, NO), kiegészíti az értágító hatást.

AZ ACE-gátlók FARMAKODINAMIKÁJA

Az ACE-gátlók fő farmakodinámiás hatása hemodinamikus, amely perifériás artériás és vénás értágulathoz kapcsolódik, és a kardiovaszkuláris rendszer neurohumorális szabályozásának összetett változásai következtében alakul ki (a RAAS és SAS aktivitás elnyomása). Hatásmechanizmusuk szerint alapvetően különböznek mind a közvetlenül az érfalra ható direkt értágítóktól és kalcium-antagonistáktól, mind a receptorra ható értágítóktól (α- és β-blokkolók). Csökkentik a perifériás vaszkuláris ellenállást, növelik a perctérfogatot, és nem befolyásolják a pulzusszámot, mivel megszűnik az ATP SAS-ra gyakorolt ​​stimuláló hatása. Az ACE-gátlók hemodinamikai hatása a vérben lévő renin aktivitásától függetlenül megfigyelhető. Az ACE-gátlók értágító hatása abban nyilvánul meg, hogy javul a regionális véráramlás az agy, a szív és a vesék szerveiben és szöveteiben. A veseszövetben az ACE-gátlók tágító hatást fejtenek ki a glomerulusok efferens (efferens) arterioláira, és csökkentik az intraglomeruláris hipertóniát. Az aldoszteron szekréció csökkenése következtében nátriurézist és kálium-visszatartást is okoznak.

AZ ACE-gátlók HEMODINAMIKUS HATÁSAI A HIPOTENZÍV HATÁSUK ALAPJAI

A vérnyomáscsökkentő hatás nem csak az ATP képződés csökkenésének köszönhető, hanem a bradikinin lebomlásának megakadályozásában is, ami az érrendszeri simaizomzat endothel-függő relaxációját potencírozza értágító prosztaglandinok és endoteliális relaxációs faktor (NO) képződésén keresztül. ).

A legtöbb ACE-gátló esetében a vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 óra elteltével kezdődik, a maximális hatás átlagosan 2-6 óra múlva alakul ki, a hatás időtartama eléri a 24 órát (kivéve a legrövidebb hatású kaptoprilt és enalaprilt, amelyek hatása tartós 6-12 óra) (6.4. táblázat). Az inhibitorok hemodinamikai hatásának megnyilvánulása közvetlenül befolyásolja az "első dózis" hipotenzió tolerálhatóságát és súlyosságát.

6.4. táblázat

Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának időtartama

Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának időbeli eloszlása ​​nem mindig függ pontosan a farmakokinetikától, és nem minden gyógyszerre, még a hosszan ható hatásúakra is jellemző a magas T / p index (6.5. táblázat).

6.5. táblázat

ACE-gátlók T/p aránya

Az ACE-gátlók csökkentik a noradrenalin felszabadulását és az érfal reaktivitását az érösszehúzó szimpatikus aktivációra, amelyet koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél alkalmaznak akut miokardiális infarktusban és reperfúziós aritmiák veszélyében. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a perifériás szisztémás ellenállás (utóterhelés), a pulmonalis vaszkuláris ellenállás és a kapilláris nyomás (előterhelés) csökkenése a szívüregek tágulásának csökkenéséhez, a diasztolés telődés javulásához, a perctérfogat növekedéséhez, és a gyakorlati tolerancia növekedése. Emellett az ACE-gátlók neurohumorális hatásai lassítják a szív és az erek átépülését.

Az ATII neurohumorális hatásainak blokkolásával az ACE-gátlók kifejezett organoprotektív hatást fejtenek ki: kardioprotektív, vazoprotektív és nephroprotektív; számos jótékony anyagcsere-hatást váltanak ki, javítják a szénhidrát- és lipidanyagcserét. Az ACE-gátlók lehetséges hatásait a táblázat tartalmazza. 6.6.

Az ACE-gátlók kardioprotektív hatást fejtenek ki, az LVH regresszióját okozzák, megakadályozzák a szívizom remodellációját, ischaemiás és reperfúziós károsodását. A kardioprotektív hatás az összes ACE-gátló osztályspecifikus, és egyrészt az AT11 szívizomra gyakorolt ​​trofikus hatásának megszüntetésének, másrészt a szimpatikus aktivitás modulációjának köszönhető, mivel az AT11 kibocsátásának fontos szabályozója

6.6. táblázat

Az ACE-gátlók farmakodinámiás hatásai

katekolaminok, és az ATP gátlása a szívre és az erekre gyakorolt ​​szimpatikus hatás csökkenéséhez vezet. Az ACE-gátlók kardioprotektív hatásának megvalósításában bizonyos hely a kininek. Bradikinin és prosztaglandinok az anti-ischaemiás hatás, a kapillárisok tágulása és növekedése miatt

Az oxigén szívizomba való eljuttatása hozzájárul a fokozott mikrokeringéshez, az anyagcsere helyreállításához és a szívizom pumpáló funkciójához az LVH regressziójának hátterében és az infarktus utáni időszakban.

Az ACE-gátlók domináns szerepe az LVH csökkentésében a többi vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoporttal szemben, és nincs kapcsolat a vérnyomáscsökkentő hatás súlyossága és az LVH regressziója között (hiányában is megakadályozhatják az LVH és a szívizom fibrózis kialakulását vérnyomáscsökkenés).

Az ACE-gátlók érvédő hatást fejtenek ki, egyrészt megszüntetik az ATII hatását az erek AT 1 receptoraira, másrészt aktiválják a bradikinin rendszert, javítják az endothel funkciót és antiproliferatív hatást fejtenek ki a vaszkuláris simaizomzaton.

Az ACE-gátlók anti-atherogén hatásúak, melynek mechanizmusa a vaszkuláris simaizomsejtekre és monocitákra kifejtett proliferáció- és migráció-ellenes hatás, a kollagénmátrix képződésének csökkenése, antioxidáns és gyulladásgátló hatás. Az anti-atherogén hatást kiegészíti az endogén fibrinolízis ACE-gátlók általi fokozása és a vérlemezke-aggregáció gátlása (a vérlemezke-aggregáció gátlása); a plazma atherogenitásának csökkenése (az LDL és a trigliceridek csökkenése és a HDL növekedése); megakadályozzák az atheroscleroticus plakk felszakadását és az atherothrombosis kialakulását. Klinikai vizsgálatokban antiatherogén tulajdonságokat mutattak ki a ramipril, quinapril esetében.

Az ACE-gátlók fontos nefroprotektív hatást fejtenek ki, megakadályozzák a veseelégtelenség progresszióját és csökkentik a proteinuriát. A nefroprotektív hatás osztályspecifikus, és minden gyógyszerre jellemző. A vese glomerulusának túlnyomóan efferens arterioláinak dilatációja az intraglomeruláris filtrációs nyomás, a filtrációs frakció és a hiperfiltráció csökkenésével jár, ami a proteinuria (főleg az alacsony molekulatömegű fehérjék) csökkenését eredményezi diabéteszes és hipertóniás nephropathiában szenvedő betegeknél. A vese erek ACE-gátlók értágító hatásával szembeni nagy érzékenysége miatt a vesehatások korábban jelentkeznek, mint a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenése, és csak részben közvetíti a vérnyomáscsökkentő hatás. Az ACE-gátlók antiproteinurikus hatásának mechanizmusa a glomeruláris alapmembránra kifejtett gyulladásgátló hatáson és az antiproliferatív hatáson alapul.

a glomerulus mezangiális sejtjein, ami csökkenti a közepes és nagy molekulatömegű fehérjék permeabilitását. Ezenkívül az ACE-gátlók kiküszöbölik az ATII trofikus hatásait, amely a mezangiális sejtek növekedésének serkentésével, kollagéntermelésükkel és a vesetubulusok epidermális növekedési faktorával felgyorsítja a nephrosclerosis kialakulását.

Megállapítást nyert, hogy az ACE-gátlók lipofilitása meghatározza a szöveti RAS-ra gyakorolt ​​hatást, és esetleg az organoprotektív hatást is (6.8. táblázat).

Az ACE-gátlók összehasonlító farmakokinetikáját a táblázat tartalmazza. 6.9.

A legtöbb ACE-gátló (kivéve a kaptopril és a lizinopril) sajátos farmakokinetikai jellemzője

6.8. táblázat

A fő ACE-gátlók aktív formáinak lipofilitási indexe

Jegyzet. A negatív érték hidrofilitást jelez.

kifejezett metabolizmus a májban, beleértve a preszisztémát is, ami aktív metabolitok képződéséhez vezet, és jelentős egyéni variabilitás kíséri. Ez a farmakokinetika teszi az ACE-gátlókat hasonlóvá a "prodrugokhoz", amelyek farmakológiai hatása orális adagolás után a májban történő aktív metabolitok képződésének köszönhető. Oroszországban az enalapril parenterális formáját regisztrálják - az enalaprilát szintetikus analógját, amelyet a hipertóniás válságok enyhítésére használnak.

Az ACE-gátlók maximális koncentrációja a vérplazmában 1-2 óra elteltével érhető el, és befolyásolja a hipotenzió kialakulásának sebességét. Az ACE-gátlók erősen kötődnek a plazmafehérjékhez (70-90%). A felezési idő változó: 3 órától 24 óráig vagy tovább, bár a farmakokinetika kevésbé befolyásolja a hemodinamikai hatás időtartamát. A korai szakasznak három szakasza van

gyors hanyatlása, tükrözve az eloszlás szakaszát (T 1/2 a); az elimináció kezdeti fázisa, amely a szöveti ACE-hoz nem kapcsolódó frakció eliminációját tükrözi (T 1/2 b); egy hosszú terminális eliminációs fázis, amely az aktív metabolitok disszociált frakciójának az ACE-val alkotott komplexből való eliminációját tükrözi, amely elérheti az 50 órát (ramipril esetében), és meghatározza az adagolási intervallumot.

A gyógyszerek tovább metabolizálódnak glükuronidokká (kivéve a lizinoprilt és a cilazaprilt). Az ACE-gátlók eliminációs módjai a legnagyobb klinikai jelentőségűek:

túlnyomórészt vese (több mint 60%) - lizinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; epeúti (spirapril, trandolapril) vagy vegyes. Az epével történő kiválasztódás a vesén keresztüli elimináció fontos alternatívája, különösen CKD jelenlétében.

JAVASLATOK

artériás magas vérnyomás(6.9. táblázat). Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki a magas vérnyomás szinte minden formájában, függetlenül a plazma renin aktivitásától. A baroreflex és egyéb kardiovaszkuláris reflexek nem változnak, nincs ortosztatikus hipotenzió. Ez a gyógyszercsoport a magas vérnyomás kezelésében első vonalbeli gyógyszerek közé tartozik. A monoterápia a magas vérnyomásban szenvedő betegek 50%-ánál hatásos. Az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásukon túlmenően a hipertóniás betegeknél csökkentik a kardiovaszkuláris események kockázatát (talán jobban, mint más vérnyomáscsökkentők). Az ACE-gátlók a választott gyógyszerek a magas vérnyomás és a diabetes mellitus kombinációjában, mivel jelentősen csökkentik a szív- és érrendszeri kockázatot.

A bal kamra szisztolés diszfunkciója és krónikus szívelégtelenség. Az ACE-gátlókat minden bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegnek fel kell írni, függetlenül a szívelégtelenség tüneteitől. Az ACE-gátlók megakadályozzák és lelassítják a szívelégtelenség kialakulását, csökkentik az AMI és a hirtelen halál kockázatát, valamint csökkentik a kórházi kezelés szükségességét. Az ACE-gátlók csökkentik a bal kamra tágulását és megakadályozzák a szívizom átépülését, csökkentik a kardioszklerózist. Az ACE-gátlók hatékonysága a bal kamrai diszfunkció súlyosságával nő.

Akut miokardiális infarktus. Az akut miokardiális infarktus korai szakaszában az ACE-gátlók alkalmazása csökkenti a betegek mortalitását. Az ACE-gátlók különösen hatékonyak a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a magas kockázatú betegek hátterében.

Diabetes mellitus és diabéteszes nephropathia. Valamennyi ACE-gátló lassítja a vesekárosodás előrehaladását I. és II. típusú diabetes mellitusban, függetlenül a vérnyomás szintjétől. Az ACE-gátlók lassítják a krónikus veseelégtelenség progresszióját más nephropathiákban. Az ACE-gátlók hosszú távú alkalmazása a diabetes mellitus és a kardiovaszkuláris szövődmények gyakoriságának csökkenésével jár.

6.9. táblázat

Az ACE-gátlók javallatai

szövődmények. Az ACE-gátlók alkalmazása a cukorbetegség új eseteinek kisebb előfordulásával jár, mint más vérnyomáscsökkentő szerek (diuretikumok, β-blokkolók, kalcium-antagonisták) esetében.

ELLENJAVALLATOK

Az ACE-gátlók ellenjavallt kétoldali veseartéria szűkületben vagy egyetlen vesében szenvedő betegeknél, valamint vesetranszplantáció után (veseelégtelenség kialakulásának kockázata); súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; hiperkalémia; súlyos aorta szűkülettel (romlott hemodinamikával); angioödéma esetén, beleértve az ACE-gátlók bármelyikének alkalmazását is.

Az ACE-gátlók terhesség alatt ellenjavallt. Az ACE-gátlók terhesség alatti alkalmazása embriotoxikus hatásokhoz vezet: az első trimeszterben a szív, az erek, a vesék és az agy fejlődési rendellenességeit írják le; a II. és III. trimeszterben - magzati hipotenzióhoz, a koponyacsontok hypoplasiájához, veseelégtelenséghez, anuriához és még magzati halálhoz is vezet, ezért az ACE-gátlókat a terhesség megállapítása után azonnal meg kell szüntetni.

Óvatosság szükséges autoimmun betegségek, kollagenózisok, különösen szisztémás lupus erythematosus vagy scleroderma esetén

(növekszik a neutropenia vagy agranulocitózis kialakulásának kockázata); csontvelő depresszió.

Adagolási elvek. Az ACE-gátlók adagolásának megvannak a maga sajátosságai, amelyek a kifejezett hemodinamikai (hipotenzív) hatás kockázatához kapcsolódnak, és magában foglalja a dózistitrálási módszer alkalmazását - a gyógyszer kezdeti alacsony dózisának alkalmazását, majd 2 hetes időközönként történő növelését. az átlagos terápiás (cél) dózis eléréséig. Mind a magas vérnyomás, mind a szívelégtelenség, mind a nephropathiák kezelésénél fontos a céldózis elérése, mivel ezeknél a dózisoknál figyelhető meg az ACE-gátlók maximális organoprotektív hatása.

6.10. táblázat

ACE-gátlók adagolása

AZ ACE-gátlók MELLÉKHATÁSAI

Az ACE-gátlók az ACE-enzim nem-szelektív blokkolásához kapcsolódó közös hatásmechanizmus miatt ugyanazokkal az osztály-specifikus mellékhatásokkal (PE) rendelkeznek. K osztályspecifikus

A Kim PE ACE-gátlók a következők: 1) a leggyakoribb - hipotenzió, köhögés, bőrkiütés, hyperkalaemia; 2) ritkábban - angioödéma, vérképzési zavarok, ízérzés és károsodott vesefunkció (különösen a veseartériák kétoldali szűkületében és pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik diuretikumot kapnak).

Az "első adag" hipotenzió és a kapcsolódó szédülés minden ACE-gátlóra jellemző; a hemodinamikai hatás megnyilvánulása (gyakoriság legfeljebb 2%, szívelégtelenség esetén - akár 10%). Különösen gyakori az első adag bevétele után, idős betegeknél, magas plazma renin aktivitású betegeknél, krónikus szívelégtelenségben, hyponatraemiában és diuretikumok egyidejű alkalmazásakor. Az "első dózis" hipotenzió súlyosságának csökkentése érdekében a gyógyszeradagok lassú titrálása javasolt.

A köhögés az ACE-gátlók osztály-specifikus PE; előfordulásának gyakorisága tág határok között mozog 5-20%, gyakrabban nem függ a gyógyszeradagtól, főleg nőknél fordul elő. A köhögés kialakulásának mechanizmusa a kinin-kallikrein rendszer aktiválódásával függ össze az ACE-blokkolás következtében. Ugyanakkor a bradikinin lokálisan felhalmozódhat a hörgők falában, és aktiválhat más gyulladást elősegítő peptideket (például P-anyagot, Y neuropeptidet), valamint hisztamint, amelyek befolyásolják a bronchomotoros funkciót és köhögést váltanak ki. Az ACE-gátlók megvonása teljesen leállítja a köhögést.

A hiperkalémia (5,5 mmol / l felett) az aldoszteron szekréció csökkenésének eredménye, amely az ATP képződésének blokkolásakor jelentkezik, és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél figyelhető meg kálium-megtakarító diuretikumok, káliumkészítmények szedése közben.

A bőrkiütés és az angioödéma (Quincke-ödéma) a bradikininszint emelkedésével jár.

Károsodott vesefunkció (emelkedett kreatinin és maradék nitrogén a vérplazmában) figyelhető meg az ACE-gátlókkal végzett kezelés kezdetén, átmeneti. A plazma kreatininszintjének jelentős emelkedése figyelhető meg CHF-ben és veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, amelyet magas plazma reninaktivitás és efferens arteriolák görcse kísér; ezekben az esetekben a gyógyszer megvonása szükséges.

A neicopenia, thrombocytopenia és agranulocytosis rendkívül ritka (kevesebb, mint 0,5%).

6.11. táblázat

ACE-gátló gyógyszerkölcsönhatások

GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK

Az ACE-gátlóknak nincs farmakokinetikai kölcsönhatása; minden gyógyszerkölcsönhatás velük farmakodinámiás.

Az ACE-gátlók kölcsönhatásba lépnek a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, diuretikumokkal, káliumkészítményekkel, vérnyomáscsökkentő szerekkel (6.11. táblázat). Az ACE-gátlók diuretikumokkal és más vérnyomáscsökkentő szerekkel való kombinációja a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódásához vezethet, míg a diuretikumokat az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának fokozására alkalmazzák. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel kombinálva (kivéve a napi 150 mg-nál kisebb thrombocyta-aggregációt gátló aszpirint) ez az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának gyengüléséhez vezethet a folyadékretenció és a PG-szintézis gátlása miatt az érrendszerben. fal. A kálium-megtakarító diuretikumok és más K+-tartalmú szerek (pl. KCl, káliumpótlók) növelhetik a hyperkalaemia kockázatát. Az ösztrogén tartalmú gyógyszerek csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Óvatosság szükséges a mielodepressziós hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.

6.12. táblázat

Az ACE-gátlók farmakokinetikája