Nauji ir perspektyvūs vaistai, blokuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) Įvairios RAAS frakcijos ir jų poveikis

Dėl citatos: Leonova M.V. Nauji ir perspektyvūs vaistai, blokuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą // Krūties vėžys. Medicininė apžvalga. 2013. Nr.17. P. 886

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) vaidmuo arterinės hipertenzijos (AH) ir kitų širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi šiuo metu laikomas dominuojančiu. Širdies ir kraujagyslių sistemos kontinuume hipertenzija yra vienas iš rizikos veiksnių, o pagrindinis patofiziologinis širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo mechanizmas yra angiotenzinas II (ATII). ATII yra pagrindinis RAAS komponentas – efektorius, įgyvendinantis vazokonstrikciją, natrio sulaikymą, simpatinės nervų sistemos aktyvavimą, ląstelių proliferaciją ir hipertrofiją, oksidacinio streso vystymąsi ir kraujagyslių sienelės uždegimą.

Šiuo metu jau yra sukurtos ir kliniškai plačiai naudojamos dvi RAAS blokuojančių vaistų klasės – AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai. Šių klasių farmakologinis ir klinikinis poveikis skiriasi. AKF yra peptidazė iš cinko metaloproteinazių grupės, kuri metabolizuoja ATI, AT1-7, bradikininą, medžiagą P ir daugelį kitų peptidų. AKF inhibitorių veikimo mechanizmas daugiausia susijęs su ATII susidarymo prevencija, kuri skatina vazodilataciją, natriurezę ir pašalina priešuždegiminį, proliferacinį ir kitą ATII poveikį. Be to, AKF inhibitoriai apsaugo nuo bradikinino skilimo ir padidina jo kiekį. Bradikininas yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, jis stiprina natriurezę, o svarbiausia – turi kardioprotekcinį (apsaugo nuo hipertrofijos, mažina išeminį miokardo pažeidimą, gerina vainikinių kraujagyslių aprūpinimą krauju) ir vazoprotekcinį poveikį, gerina endotelio funkciją. Tuo pačiu metu aukštas bradikinino kiekis yra angioedemos išsivystymo priežastis, kuri yra vienas iš rimtų AKF inhibitorių, kurie žymiai padidina kininų kiekį, trūkumų.
AKF inhibitoriai ne visada gali visiškai blokuoti ATII susidarymą audiniuose. Dabar nustatyta, kad jo transformacijoje audiniuose gali dalyvauti ir kiti su AKF nesusiję fermentai, visų pirma endopeptidazės, kurių AKF inhibitoriai neveikia. Dėl to AKF inhibitoriai negali visiškai pašalinti ATII poveikio, todėl tai gali būti jų neveiksmingumo priežastis.
Šios problemos sprendimą palengvino ATII receptorių ir pirmosios klasės vaistų, kurie selektyviai blokuoja AT1 receptorius, atradimas. Per AT1 receptorius realizuojamas neigiamas ATII poveikis: vazokonstrikcija, aldosterono, vazopresino, norepinefrino sekrecija, skysčių susilaikymas, lygiųjų raumenų ląstelių ir kardiomiocitų proliferacija, SAS aktyvinimas, taip pat neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas – renino susidarymas. . AT2 receptoriai atlieka „naudingas“ funkcijas, tokias kaip vazodilatacija, atstatymo ir regeneracijos procesai, antiproliferacinis poveikis, embrioninių audinių diferenciacija ir vystymasis. Klinikinis ATII receptorių blokatorių poveikis yra susijęs su "žalingo" ATII poveikio pašalinimu AT1 receptorių lygyje, o tai užtikrina pilnesnį neigiamo ATII poveikio blokavimą ir ATII įtakos AT2 receptoriams padidėjimą. , kuris papildo kraujagysles plečiantį ir antiproliferacinį poveikį. ATII receptorių blokatoriai turi specifinį poveikį RAAS, netrukdydami kinino sistemai. Įtakos kinino sistemos veiklai trūkumas, viena vertus, sumažina nepageidaujamų reiškinių (kosulio, angioedemos) sunkumą, tačiau, kita vertus, ATII receptorių blokatoriai atima svarbų anti-išeminį ir vazoprotekcinį poveikį. kuris išskiria juos nuo AKF inhibitorių. Dėl šios priežasties ATII receptorių blokatorių vartojimo indikacijose dažniausiai kartojamos AKF inhibitorių vartojimo indikacijos, todėl jie tampa alternatyviais vaistais.
Nepaisant RAAS blokatorių įdiegimo į plačiai paplitusią hipertenzijos gydymo praktiką, rezultatų ir prognozių gerinimo problemos išlieka. Tai apima: galimybę pagerinti gyventojų kraujospūdžio kontrolę, atsparios hipertenzijos gydymo efektyvumą ir galimybę dar labiau sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
Toliau aktyviai ieškoma naujų būdų paveikti RAAS; Tiriamos kitos glaudžiai sąveikaujančios sistemos ir kuriami vaistai, turintys daugybę veikimo mechanizmų, pavyzdžiui, AKF ir neutralios endopeptidazės (NEP) inhibitoriai, endoteliną konvertuojančio fermento (AKF) ir NEP inhibitoriai, AKF/NEP/EGT inhibitoriai.
Vazopeptidazės inhibitoriai
Be gerai žinomo AKF, vazopeptidazės apima dar dvi cinko metaloproteinazes – nepriliziną (neutrali endopeptidazė, NEP) ir endoteliną konvertuojantį fermentą, kurie taip pat gali būti farmakologinio poveikio taikiniai.
Neprilizinas yra fermentas, kurį gamina kraujagyslių endotelis ir dalyvauja skaidant natriuretinį peptidą, taip pat bradikininą.
Natriurezinio peptido sistemą sudaro trys skirtingos izoformos: prieširdžių natriuretinis peptidas (A tipo), smegenų natriuretinis peptidas (B tipas), kurie sintetinami prieširdyje ir miokarde, ir endotelio C peptidas, kurie savo biologinėmis funkcijomis yra endogeniniai RAAS ir endotelino-1 inhibitoriai (1 lentelė). Natriuretinio peptido poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ir inkstams apima kraujospūdžio sumažėjimą dėl jo poveikio kraujagyslių tonusui ir vandens-elektrolitų pusiausvyrai, taip pat antiproliferacinį ir antifibrozinį poveikį tiksliniams organams. Naujausi įrodymai rodo, kad natriuretinių peptidų sistema yra susijusi su medžiagų apykaitos reguliavimu: lipidų oksidacija, adipocitų susidarymu ir diferenciacija, adiponektino aktyvavimu, insulino sekrecija ir angliavandenių tolerancija, o tai gali apsaugoti nuo metabolinio sindromo išsivystymo.
Dabar tapo žinoma, kad širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymas yra susijęs su natriuretinių peptidų sistemos reguliavimo sutrikimais. Taigi, esant hipertenzijai, trūksta natriurezinio peptido, dėl kurio atsiranda jautrumas druskoms ir pablogėja natriurezė; sergant lėtiniu širdies nepakankamumu (CHF), trūkumo fone stebimas nenormalus natriuretinių peptidų sistemos hormonų veikimas.
Todėl, norint sustiprinti natriuretinių peptidų sistemą, siekiant papildomo hipotenzinio ir apsauginio kardiorenalinio poveikio, galima naudoti NEP inhibitorius. Nelizino slopinimas sustiprina endogeninio natriuretinio peptido natriuretinį, diuretinį ir kraujagysles plečiantį poveikį ir dėl to sumažėja kraujospūdis. Tačiau NEP taip pat dalyvauja skaidant kitus vazoaktyvius peptidus, ypač ATI, ATII ir endoteliną-1. Todėl NEP inhibitorių poveikio kraujagyslių tonusui pusiausvyra yra kintama ir priklauso nuo sutraukiančio ir plečiančio poveikio vyravimo. Ilgai vartojant, neprilizino inhibitorių antihipertenzinis poveikis yra silpnas dėl kompensacinio ATII ir endotelino-1 susidarymo aktyvavimo.
Šiuo atžvilgiu AKF inhibitorių ir NEP inhibitorių derinys gali žymiai sustiprinti hemodinaminį ir antiproliferacinį poveikį dėl papildomo veikimo mechanizmo, dėl kurio buvo sukurti vaistai, turintys dvigubą veikimo mechanizmą, bendrai vadinami vazopeptidaze. inhibitoriai (2 lentelė, 1 pav.).
Žinomi vazopeptidazės inhibitoriai pasižymi įvairaus laipsnio selektyvumu NEP/AKF: omapatrilatas – 8,9:0,5; fasidoprilatas - 5,1:9,8; Sampatrilatas - 8,0:1,2. Dėl to vazopeptidazės inhibitoriai įgijo daug didesnį potencialą pasiekti hipotenzinį poveikį, neatsižvelgiant į RAAS aktyvumą ir natrio susilaikymo lygį, ir organų apsaugą (hipertrofijos regresiją, albuminuriją, kraujagyslių standumą). Labiausiai ištirtas klinikinių tyrimų metu buvo omapatrilatas, kuris parodė didesnį antihipertenzinį veiksmingumą, palyginti su AKF inhibitoriais, o pacientams, sergantiems ŠN, padidėjo išstūmimo frakcija ir pagerėjo klinikiniai rezultatai (IMPRESS, OVERTURE tyrimai), tačiau neturėjo pranašumų, palyginti su AKF inhibitoriais.
Tačiau dideliuose klinikiniuose tyrimuose, naudojant omapatrilatą, buvo nustatytas didesnis angioneurozinės edemos dažnis, palyginti su AKF inhibitoriais. Yra žinoma, kad angioneurozinės edemos dažnis vartojant AKF inhibitorius svyruoja nuo 0,1 iki 0,5% gyventojų, iš kurių 20% atvejų yra pavojingi gyvybei, o tai yra susiję su daugybine bradikinino ir jo metabolitų koncentracijos padidėjimu. Didelio daugiacentrio OCTAVE tyrimo (n = 25 302), kuris buvo specialiai sukurtas angioneurozinės edemos dažniui tirti, rezultatai parodė, kad šio šalutinio poveikio dažnis gydymo omapatrilatu metu yra didesnis nei enalaprilio grupėje – 2,17 %, palyginti su 0,68 %. santykinė rizika 3.4) . Tai buvo paaiškinta padidėjusiu poveikiu kinino lygiui sinergetiniu AKF ir NEP slopinimu, susijusiu su aminopeptidazės P, kuri yra susijusi su bradikinino skaidymu, slopinimu.
Naujas dvigubas vazopeptidazės inhibitorius, blokuojantis AKF/NEP, yra ilepatrilis, kurio afinitetas AKF yra didesnis nei NEP. Tiriant ilepatrilio farmakodinaminį poveikį RAAS ir natriuretinio peptido aktyvumui sveikų savanorių organizme, nustatyta, kad vaistas priklausomai nuo dozės (5 ir 25 mg dozėmis) ir reikšmingai (daugiau nei 88%) slopina AKF aktyvumą. kraujo plazma ilgiau nei 48 valandas, nepriklausomai nuo jautrumo druskai. Tuo pačiu metu vaistas reikšmingai padidino renino aktyvumą plazmoje per 48 valandas ir sumažino aldosterono kiekį. Šie rezultatai parodė ryškų ir ilgiau trunkantį RAAS slopinimą, priešingai nei AKF inhibitorius ramiprilis vartojant 10 mg dozę, o tai paaiškinama reikšmingesniu ilepatrilio poveikiu audiniams AKF ir didesniu afinitetu AKF bei panašiu laipsniu. RAAS blokadą, palyginti su 150 mg irbesartano + 10 mg ramiprilio deriniu. Priešingai nei poveikis RAAS, ilepatrilio poveikis natriuretiniam peptidui pasireiškė trumpalaikiu jo išskyrimo padidėjimu per 4–8 valandas po 25 mg dozės vartojimo, o tai rodo mažesnį silpnesnis afinitetas NEP ir išskiria jį nuo omapatrilato. Be to, atsižvelgiant į elektrolitų išsiskyrimo lygį, vaistas neturi papildomo natriurezinio poveikio, palyginti su ramipriliu ar irbesartanu, kaip ir kiti vazopeptidazės inhibitoriai. Didžiausias hipotenzinis poveikis pasireiškia praėjus 6-12 valandų po vaisto vartojimo, o vidutinis kraujospūdis sumažėja 5±5 ir 10±4 mmHg. esant mažam ir dideliam jautrumui druskai, atitinkamai. Pagal farmakokinetines charakteristikas ilepatrilis yra provaistas su aktyviu metabolitu, kuris greitai susidaro, didžiausia koncentracija pasiekiama po 1-1,5 valandos ir lėtai pašalinama. Šiuo metu vyksta III fazės klinikiniai tyrimai.
Alternatyvus būdas dvigubam RAAS ir NEP slopinimui yra ATII ir NEP receptorių blokados derinys (2 pav.). ATII receptorių blokatoriai, skirtingai nei AKF inhibitoriai, neveikia kininų metabolizmo, todėl gali sumažinti angioedemos komplikacijų riziką. Šiuo metu pirmasis vaistas – ATII receptorių blokatorius, slopinantis NEP santykiu 1:1 – LCZ696, yra III fazės klinikiniai tyrimai. Kombinuotoje vaisto molekulėje yra valsartano ir NEP inhibitoriaus (AHU377) provaisto pavidalu. Dideliame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija (n=1328), LCZ696, vartojamas 200–400 mg dozėmis, parodė hipotenzinio poveikio pranašumą, palyginti su 160–320 mg valsartano dozėmis, nes papildomai sumažino kraujospūdį 5 /3 ir 6/3 mmHg . . Hipotenzinį LCZ696 poveikį lydėjo ryškesnis pulsinio kraujospūdžio sumažėjimas: 2,25 ir 3,32 mmHg. atitinkamai 200 ir 400 mg dozėmis, kurios šiuo metu laikomas teigiamu prognostiniu veiksniu, lemiančiu poveikį kraujagyslių sienelių standumui ir širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams. Tuo pačiu metu neurohumoralinių biomarkerių tyrimas gydant LCZ696 parodė, kad natriurezinio peptido kiekis padidėjo panašiu laipsniu renino ir aldosterono koncentracijos padidėjimu, palyginti su valsartanu. Hipertenzija sergančių pacientų toleravimas buvo geras, o angioedemos atvejų nepastebėta. PARAMOUMT tyrimas jau baigtas, kuriame dalyvavo 685 pacientai, sergantys ŠN ir nepažeista EF. Tyrimo rezultatai parodė, kad LCZ696 greičiau ir reikšmingiau sumažina NT-proBNP lygį (pirminė vertinamoji baigtis yra padidėjusio natriurezinio peptido aktyvumo ir prastos ŠN prognozės žymuo), lyginant su valsartanu, taip pat sumažina kairiojo kūno dydį. atriumas, o tai rodo jo remodeliavimo regresiją. Šiuo metu vyksta tyrimas su pacientais, sergančiais ŠN ir sumažėjusiu EF (PARADIGM-HF tyrimas).
Endotelino sistemos inhibitoriai
Endotelino sistema vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą ir regioninę kraujotaką. Iš trijų žinomų izoformų endotelinas-1 yra aktyviausias. Be žinomo vazokonstrikcinio poveikio, endotelinas skatina tarpląstelinės matricos proliferaciją ir sintezę, taip pat dėl ​​tiesioginio poveikio inkstų kraujagyslių tonusui dalyvauja reguliuojant vandens ir elektrolitų homeostazę. Endotelino poveikis realizuojamas sąveikaujant su specifiniais A ir B tipo receptoriais, kurių funkcijos yra tarpusavyje priešingos: vazokonstrikcija vyksta per A tipo receptorius, o vazodilatacija – per B tipo receptorius. Pastaraisiais metais nustatyta, kad endotelino-1 klirensui svarbų vaidmenį atlieka B tipo receptoriai, t.y. blokuojant šiuos receptorius, sutrinka nuo receptorių priklausomas endotelino-1 klirensas ir padidėja jo koncentracija. Be to, B tipo receptoriai dalyvauja reguliuojant endotelino-1 poveikį inkstams ir palaikant skysčių ir elektrolitų homeostazę, o tai svarbu.
Šiuo metu yra įrodytas endotelino vaidmuo daugelio ligų vystymuisi, įskaitant. hipertenzija, ŠN, plaučių hipertenzija, lėtinė inkstų liga; buvo įrodytas glaudus ryšys tarp endotelino kiekio ir metabolinio sindromo, endotelio disfunkcijos ir aterogenezės. Nuo 1990 m atliekama klinikiniam naudojimui tinkamų endotelino receptorių antagonistų paieška; Jau žinoma 10 vaistų („sentanų“), kurių selektyvumas A/B tipo receptoriams skiriasi. Pirmojo neselektyvaus endotelino receptorių antagonisto bozentano klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija, metu nustatytas antihipertenzinis veiksmingumas, panašus į AKF inhibitoriaus enalaprilio. Tolesni endotelino antagonistų vartojimo veiksmingumo hipertenzijai gydyti tyrimai parodė jų klinikinę reikšmę gydant atsparią hipertenziją ir didelę kardiovaskulinę riziką. Šie duomenys buvo gauti iš dviejų didelių klinikinių tyrimų – DORADO (n=379) ir DORADO-AC (n=849), kurių metu daruzentanas buvo pridėtas prie trigubo derinio gydymo atsparia hipertenzija sergantiems pacientams. DORADO tyrime pacientams, sergantiems atsparia hipertenzija kartu su lėtine inkstų liga ir proteinurija, pridėjus daruzentano, buvo pastebėtas ne tik reikšmingas kraujospūdžio sumažėjimas, bet ir baltymų išsiskyrimo sumažėjimas. Endotelino receptorių antagonistų antiproteinurinis poveikis vėliau buvo patvirtintas diabetine nefropatija sergančių pacientų, vartojusių avosentaną, tyrime. Tačiau DORADO-AS tyrime papildomo kraujospūdžio mažinimo pranašumų, palyginti su lyginamaisiais vaistais ir placebu, nenustatyta, todėl tolesni tyrimai buvo nutraukti. Be to, 4 dideli endotelino antagonistų (bozentano, daruzentano, enrazentano) tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys ŠN, parodė prieštaringus rezultatus, o tai buvo paaiškinta padidėjusia endotelino-1 koncentracija. Tolesnis endotelino receptorių antagonistų tyrimas buvo sustabdytas dėl neigiamo poveikio, susijusio su skysčių susilaikymu (periferinė edema, tūrio perteklius). Šių poveikių atsiradimas siejamas su endotelino antagonistų poveikiu B tipo receptoriams, todėl pasikeitė vaistų, veikiančių endotelino sistemą kitais būdais, paieška; o endotelino receptorių antagonistai šiuo metu turi tik vieną indikaciją – plaučių hipertenzijos gydymą.
Atsižvelgiant į didelę endotelino sistemos svarbą kraujagyslių tonuso reguliavimui, ieškoma kito veikimo mechanizmo per vazopeptidazę – EPF, kuri dalyvauja formuojantis aktyviam endotelinui-1 (3 pav.). AKF blokavimas ir derinimas su NEP slopinimu gali veiksmingai slopinti endotelino-1 susidarymą ir sustiprinti natriuretinio peptido poveikį. Dvejopo veikimo mechanizmo pranašumai yra, viena vertus, užkirsti kelią NEP inhibitorių trūkumams, susijusiems su galimu vazokonstrikcija, kurią sukelia endotelino aktyvacija, kita vertus, natriurezinis NEP inhibitorių aktyvumas leidžia kompensuoti skysčių susilaikymą, susijusį su neselektyvus endotelino receptorių blokavimas. Daglutrilis yra dvigubas NEP ir AKF inhibitorius, kuris yra II fazės klinikiniuose tyrimuose. Tyrimai parodė ryškų kardioprotekcinį vaisto poveikį dėl širdies ir kraujagyslių remodeliacijos sumažėjimo, hipertrofijos ir fibrozės regresijos.
Tiesioginiai renino inhibitoriai
Yra žinoma, kad AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai padidina renino aktyvumą per grįžtamojo ryšio mechanizmą, todėl RAAS blokatorių veiksmingumas išnyksta. Renin yra pirmasis RAAS kaskados žingsnis; jį gamina inkstų jukstaglomerulinės ląstelės. Reninas per angiotenzinogeną skatina ATII susidarymą, vazokonstrikciją ir aldosterono sekreciją, taip pat reguliuoja grįžtamojo ryšio mechanizmus. Todėl renino slopinimas leidžia pasiekti pilnesnę RAAS sistemos blokadą. Renino inhibitorių paieška tęsiasi nuo 1970 m.; Ilgą laiką nebuvo įmanoma gauti geriamosios renino inhibitorių formos dėl mažo jų biologinio prieinamumo virškinimo trakte (mažiau nei 2%). Pirmasis tiesioginis renino inhibitorius, tinkamas vartoti per burną, aliskirenas, buvo užregistruotas 2007 m. Aliskireno biologinis prieinamumas yra mažas (2,6 %), jo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas (24–40 valandų) ir pašalinimas per inkstus. Aliskireno farmakodinamika siejama su 80 % sumažėjusiu ATII kiekiu. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo hipertenzija sergantys pacientai, metu 150–300 mg aliskireno per parą dozės sumažino SKS 8,7–13 ir 14,1–15,8 mmHg. atitinkamai, o DBP - 7,8-10,3 ir 10,3-12,3 mm Hg. . Hipotenzinis aliskireno poveikis buvo pastebėtas įvairiems pacientų pogrupiams, įskaitant pacientus, sergančius metaboliniu sindromu, nutukusius; pagal sunkumą jis buvo panašus į AKF inhibitorių, ATII receptorių blokatorių poveikį, taip pat buvo pastebėtas adityvus poveikis vartojant kartu su valsartanu, hidrochlorotiazidu ir amlodipinu. Nemažai klinikinių tyrimų parodė organoprotekcinį vaisto poveikį: antiproteinurinį poveikį pacientams, sergantiems diabetine nefropatija (AVOID tyrimas, n=599), kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją pacientams, sergantiems hipertenzija (ALLAY tyrimas, n=465). Taigi, tyrime AVOID, po 3 mėnesių gydymo losartano 100 mg per parą doze ir pasiekus tikslinį kraujospūdžio lygį (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Be to, atliekama daugybė aliskireno klinikinių tyrimų gydant kitas širdies ir kraujagyslių ligas, siekiant įvertinti poveikį pacientų prognozei: ALOFT (n=320), ASTRONAUTO (n=1639), ATMOSFERA (n=7000). ).
Išvada
Siekiant išspręsti širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos problemas, toliau kuriami nauji vaistai, turintys sudėtingą daugialypį veikimo mechanizmą, leidžiantį pilniau blokuoti RAAS per hemodinamikos ir neurohumoralinio reguliavimo mechanizmų kaskadą. Galimas tokių vaistų poveikis leidžia ne tik suteikti papildomą hipotenzinį poveikį, bet ir pasiekti kraujospūdžio kontrolę didelės rizikos pacientams, įskaitant atsparią hipertenziją. Daugelį veikimo mechanizmų turintys vaistai pasižymi ryškesniu organoprotekciniu poveikiu, kuris užkirs kelią tolesniam širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimui. Norint ištirti naujų vaistų, blokuojančių RAAS, naudą, reikia atlikti tolesnius tyrimus ir įvertinti jų poveikį pacientų, sergančių hipertenzija ir kitomis širdies ir kraujagyslių ligomis, prognozei.

Literatūra
1. Campbell D.J. Vazopeptidazės slopinimas: dviašmenis kardas? // Hipertenzija. 2003. T. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Nauji vaistai, procedūros ir prietaisai nuo hipertenzijos // Lancet. 2012. T. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriai: nauja širdies ir kraujagyslių ligų gydymo koncepcija? // Tiražas. 2001. T. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. ir kt. Neutralios endopeptidazės slopinimas ir natriuretinių peptidų sistema: besivystanti širdies ir kraujagyslių terapijos strategija // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus, omapatrilato ir lizinoprilio palyginimas su širdies nepakankamumu sergančių pacientų fizinio krūvio tolerancija ir sergamumu: IMPRESS atsitiktinių imčių tyrimas // Lancet. 2000. T. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. ir kt. Omapatrilato ir enalaprilio palyginimas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu: „Omapatrilat Versus Enalapril“ atsitiktinių imčių tyrimas dėl naudingumo mažinant įvykius (OVERTURE) // Cirkuliacija. 2002. T. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzino II receptorių blokatoriai pacientams, sergantiems AKF inhibitorių sukelta angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. T. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. ir kt. Omapatrilatas ir enalaprilis pacientams, sergantiems hipertenzija: Omapatrilato širdies ir kraujagyslių gydymo prieš enalaprilį (OCTAVE) tyrimas // Am. J. Hipertenzija. 2004. T. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus AVE7688 farmakokinetika ir farmakodinamika žmonėms // Clin. Pharmacol. Ten. 2006. T. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. ir kt. LCZ696, naujo dvigubo veikimo angiotenzino receptorių neprilizino inhibitoriaus (ARNi) farmakokinetika ir farmakodinamika // J. Clin. Pharmacol. 2010. T. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. ir kt. Kraujospūdžio mažinimas naudojant LCZ696, naują dvigubo veikimo angiotenzino II receptoriaus ir neprilizino inhibitorių: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, aktyvus lyginamasis tyrimas // Lancet. 2010. T. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. ir kt. Angiotenzino receptorių neprilizino inhibitorius LCZ696 sergant širdies nepakankamumu su išsaugota išstūmimo frakcija: 2 fazės dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2012. T. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levinas E.R. Endotelinai // N. Engl. J. Med. 1995. T. 333. P. 356-363.
14. Dhaunas N., Goddardas J., Kohanas D.E. ir kt. Endotelino-1 vaidmuo klinikinėje hipertenzijoje: 20 metų // Hipertenzija. 2008. T. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelino receptorių antagonistai: vieta gydant pirminę hipertenziją? // Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. ir kt. Endotelino receptorių antagonisto bozentano poveikis kraujospūdžiui pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija. Bozentano hipertenzijos tyrėjai // N. Engl. J. Med. 1998. T. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. ir kt. Selektyvus endotelino receptorių antagonistas, skirtas sumažinti kraujospūdį pacientams, sergantiems gydymui atsparia hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2009. T. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. ir kt. Skirtingi rezultatai naudojant klinikinį ir ambulatorinį kraujospūdį: daruzentanui atsparaus hipertenzijos tyrimo ataskaita // Hipertenzija. 2010. T. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. ir kt. Avosentanas nuo atviros diabetinės nefropatijos // J. Am. Soc. Nefrolis. 2010. T. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. ir kt. Endotelį konvertuojančio fermento / neutralios endopeptidazės inhibitorius SLV338 apsaugo nuo hipertenzinio širdies remodeliavimosi nepriklausomai nuo kraujospūdžio // Hipertenzija. 2011. T. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. ir kt. Angiotenzino II slopinimas žmonėms teoriškai aktyviu renino inhibitoriumi Aliskirenu (SPP100): palyginimas su enalapriliu // Hipertenzija. 2002. T. 39 straipsnio 1 dalį. P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin ir širdies ir kraujagyslių ligos: susidėvėjęs kelias ar nauja kryptis? // Pasaulis J. Cardiol. 2011. T. 3 straipsnio 3 dalį. P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskirenas ir dviguba terapija sergant 2 tipo cukriniu diabetu // N. Engl. J. Med. 2008. T. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY tyrėjams). Aldosterono slopinimas tarpininkauja kairiojo skilvelio hipertrofijos regresijai pacientams, sergantiems hipertenzija // J. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema. 2011. T. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. ir kt. Aliskirenas, naujas renino inhibitorius, yra renoprotekcinis žiurkių pažengusios diabetinės nefropatijos modelyje // Diabetol. 2007. T. 50. P. 2398-2404.

Kuris susidaro specialiose jukstaglomerulinio inkstų aparato (JGA) ląstelėse. Renino sekreciją skatina sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, kraujospūdžio sumažėjimas, b2 agonistai, prostaglandinai E2, I2, kalio jonai. Padidėjus renino aktyvumui kraujyje, susidaro angiotenzinas I – tai 10 aminorūgščių peptidas, atskiriamas nuo angiotenzinogeno. Angiotenzinas I, veikiamas angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF), plaučiuose ir kraujo plazmoje virsta angiotenzinu II.

Jis sukelia hormono aldosterono sintezę antinksčių žievės glomerulų zonoje. Aldosteronas patenka į kraują, pernešamas į inkstus ir per jo receptorius veikia distaliniuose inkstų šerdies kanalėliuose. Bendras biologinis aldosterono poveikis yra NaCl ir vandens sulaikymas. Dėl to atstatomas kraujotakos sistemoje cirkuliuojančio skysčio tūris, įskaitant inkstų kraujotakos padidėjimą. Tai užbaigia neigiamo grįžtamojo ryšio kilpą ir sustoja renino sintezė. Be to, aldosteronas sukelia Mg 2+, K +, H + netekimą šlapime. Paprastai ši sistema palaiko kraujospūdį (25 pav.).

Ryžiai. 25. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema

Aldosterono perteklius – aldosteronizmas , gali būti pirminis arba antrinis. Pirminį aldosteronizmą gali sukelti antinksčių glomerulinės zonos hipertrofija, endokrininė patologija arba navikas (aldosteronoma). Antrinis aldosteronizmas stebimas sergant kepenų ligomis (aldosteronas nėra neutralizuojamas ir neišsiskiria), arba sergant širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, dėl kurių pablogėja inkstų aprūpinimas krauju.

Rezultatas tas pats – hipertenzija, o esant lėtiniam procesui, aldosteronas sukelia kraujagyslių ir miokardo proliferaciją, hipertrofiją ir fibrozę (remodeliavimąsi), o tai sukelia lėtinį širdies nepakankamumą. Jei tai susiję su aldosterono pertekliumi, skiriami aldosterono receptorių blokatoriai. Pavyzdžiui, spironolaktonas ir eplerenonas yra kalį tausojantys diuretikai, jie skatina natrio ir vandens išsiskyrimą.

Hipoaldosteronizmas yra aldosterono trūkumas, atsirandantis sergant tam tikromis ligomis. Pirminio hipoaldosteronizmo priežastys gali būti tuberkuliozė, autoimuninis antinksčių uždegimas, naviko metastazės ir staigus steroidų vartojimo nutraukimas. Paprastai tai yra visos antinksčių žievės nepakankamumas. Ūminį nepakankamumą gali sukelti zonos glomerulų nekrozė, kraujavimas arba ūminė infekcija. Vaikams sergant daugeliu infekcinių ligų (gripu, meningitu) gali būti stebima žaibinė forma, kai vaikas gali mirti per vieną dieną.

Esant glomerulinės zonos nepakankamumui, mažėja natrio ir vandens reabsorbcija, mažėja cirkuliuojančios plazmos tūris; padidėja K +, H + reabsorbcija. Dėl to smarkiai krenta kraujospūdis, sutrinka elektrolitų ir rūgščių-šarmų pusiausvyra, o tai pavojinga gyvybei. Gydymas: į veną leidžiami fiziologiniai tirpalai ir aldosterono agonistai (fludrokortizonas).

Pagrindinė RAAS grandis yra angiotenzinas II, kuris:

Veikia glomerulų zoną ir didina aldosterono sekreciją;

Veikia inkstus ir sukelia Na +, Cl - ir vandens susilaikymą;

Veikia simpatinius neuronus ir sukelia norepinefrino, galingo vazokonstriktorio, išsiskyrimą;

Sukelia vazokonstrikciją – siaurina kraujagysles (dešimtis kartų aktyviau nei norepinefrinas);

Skatina druskos apetitą ir troškulį.

Taigi ši sistema normalizuoja kraujospūdį, kai jis sumažėja. Angiotenzino II perteklius veikia širdį, kaip ir CA ir tromboksanų perteklius, sukelia miokardo hipertrofiją ir fibrozę, prisideda prie hipertenzijos ir lėtinio širdies nepakankamumo.

Kai kraujospūdis pakyla, daugiausia pradeda veikti trys hormonai: NUP (natriuretiniai peptidai), dopaminas ir adrenomedulinas. Jų poveikis yra priešingas aldosterono ir AT II poveikiui. NUP sukelia Na + , Cl - , H 2 O išsiskyrimą, vazodilataciją, padidina kraujagyslių pralaidumą ir mažina renino susidarymą.

Adrenomedulinas veikia taip pat, kaip ir NUP: tai Na +, Cl -, H 2 O išskyrimas, vazodilatacija. Dopaminas sintetinamas proksimaliniuose inkstų kanalėliuose ir veikia kaip parakrininis hormonas. Jo poveikis: Na + ir H 2 O išskyrimas. Dopaminas mažina aldosterono sintezę, angiotenzino II ir aldosterono veikimą, sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir inkstų kraujotakos padidėjimą. Kartu šie poveikiai lemia kraujospūdžio sumažėjimą.

Kraujospūdžio lygis priklauso nuo daugelio veiksnių: širdies darbo, periferinių kraujagyslių tonuso ir jų elastingumo, taip pat nuo elektrolitų sudėties tūrio ir cirkuliuojančio kraujo klampumo. Visa tai valdo nervų ir humoralinė sistema. Hipertenzija chroniškumo ir stabilizacijos procese yra susijusi su vėlyvu (branduoliniu) hormonų poveikiu. Tokiu atveju atsiranda kraujagyslių remodeliacija, hipertrofija ir proliferacija, kraujagyslių ir miokardo fibrozė.

Šiuo metu veiksmingi antihipertenziniai vaistai yra vazopeptidazės inhibitoriai, AKF ir neutrali endopeptidazė. Neutrali endopeptidazė dalyvauja bradikinino, NUP ir adrenomedulino sunaikinime. Visi trys peptidai yra vazodilatatoriai ir mažina kraujospūdį. Pavyzdžiui, AKF inhibitoriai (perindo-, enaloprilis) mažina kraujospūdį, nes sumažina AT II susidarymą ir atitolina bradikinino skilimą.

Buvo atrasti neutralūs endopeptidazės inhibitoriai (omapatrilatas), kurie yra ir AKF, ir neutralūs endopeptidazės inhibitoriai. Jie ne tik sumažina AT II susidarymą, bet ir neleidžia suskaidyti kraujospūdį mažinantiems hormonams – adrenomedulinui, NUP, bradikininui. AKF inhibitoriai visiškai neišjungia RAAS. Visiškesnį šios sistemos išjungimą galima pasiekti naudojant angiotenzino II receptorių blokatorius (losartaną, eprosartaną).

Aldosteronas žmonėms yra pagrindinis mineralokortikoidų hormonų, cholesterolio darinių, atstovas.

Sintezė

Jis atliekamas antinksčių žievės glomerulinėje zonoje. Progesteronas, susidarantis iš cholesterolio, nuosekliai oksiduojamas pakeliui į aldosteroną. 21-hidroksilazė, 11-hidroksilazė ir 18-hidroksilazė. Galiausiai susidaro aldosteronas.

Steroidinių hormonų sintezės schema (pilna schema)

Sintezės ir sekrecijos reguliavimas

Suaktyvinti:

• angiotenzinas II išsiskiria suaktyvėjus renino ir angiotenzino sistemai,
• padidėjusi koncentracija kalio jonų kraujyje (susijęs su membranos depoliarizacija, kalcio kanalų atidarymu ir adenilato ciklazės aktyvavimu).

Renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas

1. Norėdami suaktyvinti šią sistemą, yra du atskaitos taškai:

• slėgio sumažėjimas aferentinėse inkstų arteriolėse, kuri nustatoma baroreceptoriai jukstaglomerulinio aparato ląstelės. To priežastis gali būti bet koks inkstų kraujotakos pažeidimas - inkstų arterijų aterosklerozė, padidėjęs kraujo klampumas, dehidratacija, kraujo netekimas ir kt.
• Na + jonų koncentracijos sumažėjimas pirminiame šlapime distaliniuose inkstų kanalėliuose, kurį lemia jukstaglomerulinio aparato ląstelių osmoreceptoriai. Atsiranda dėl dietos be druskos, ilgai vartojant diuretikus.

Pastovią ir nepriklausomą nuo inkstų kraujotakos renino sekreciją (bazinę) palaiko simpatinė nervų sistema.

1. Atliekant vieną arba abu ląstelės taškus jukstaglomerulinis aparatas suaktyvėja ir iš jų fermentas išskiriamas į kraujo plazmą reninas.
2. Renino plazmoje yra substratas - α2-globulino frakcijos baltymas angiotenzinogenas. Dėl proteolizės dekapeptidas vadinamas angiotenzinas I. Kitas, dalyvaujant angiotenzinui I angiotenziną konvertuojantis fermentas(APF) virsta angiotenzinas II.
3. Pagrindiniai angiotenzino II taikiniai yra lygūs miocitai kraujagyslės Ir glomerulinės žievės zona antinksčių liaukos:

• kraujagyslių stimuliavimas sukelia jų spazmą ir atstatymą kraujo spaudimas.
• po stimuliacijos išsiskiria iš antinksčių aldosterono, veikiantis distalinius inkstų kanalėlius.

Kai aldosteronas veikia inkstų kanalėlius, padidėja reabsorbcija Na+ jonai, po natrio vandens. Dėl to atstatomas slėgis kraujotakos sistemoje ir padidėja natrio jonų koncentracija kraujo plazmoje, taigi ir pirminiame šlapime, o tai sumažina RAAS aktyvumą.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvinimas

Veiksmo mechanizmas

Citozolinis.

Tikslai ir efektai

Paveikia seilių liaukas, distalinius kanalėlius ir inkstų surinkimo latakus. Stiprina inkstuose natrio jonų reabsorbcija ir kalio jonų praradimas dėl šių padarinių:

• padidina Na +,K + -ATPazės kiekį epitelio ląstelių bazinėje membranoje,
• stimuliuoja mitochondrijų baltymų sintezę ir ląstelėje generuojamos energijos kiekio padidėjimą Na +,K + -ATPazės darbui,
• stimuliuoja Na kanalų susidarymą inkstų epitelio ląstelių viršūninėje membranoje.

Patologija

Hiperfunkcija

Conno sindromas(pirminis aldosteronizmas) – atsiranda su glomerulinės zonos adenomomis. Jai būdinga simptomų triada: hipertenzija, hipernatremija, alkalozė.

Antrinės hiperaldosteronizmas – jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ir hiperfunkcija bei per didelė renino ir angiotenzino II sekrecija. Padidėja kraujospūdis ir atsiranda edema.

prof. Kruglovas Sergejus Vladimirovičius (kairėje), Kutenko Vladimiras Sergejevičius (dešinėje)

Puslapio redaktorius: Kutenko Vladimiras Sergejevičius

Kudinovas Vladimiras Ivanovičius

Kudinovas Vladimiras Ivanovičius, medicinos mokslų kandidatas, Rostovo valstybinio medicinos universiteto docentas, Rostovo srities endokrinologų asociacijos pirmininkas, aukščiausios kategorijos endokrinologas

Džerieva Irina Sarkisovna

Džerieva Irina Sarkisovna Medicinos mokslų daktaras, docentas, endokrinologas

6 SKYRIUS. RENINO-ANGIOTENZINO SISTEMA

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. Kočenas,M. W.ROY)

1898 m. Tigerstedt ir kt. nurodė, kad inkstai išskiria spaudimą sukeliančią medžiagą, kuri vėliau gavo pavadinimą „reninas“. Nustatyta, kad ta pati medžiaga, sudarydama angiotenziną, skatina antinksčių aldosterono sekreciją. Renino aktyvumo biologinio, o vėliau ir radioimunologinio nustatymo metodų atsiradimas labai prisidėjo prie renino ir aldosterono vaidmens kraujospūdžio reguliavime išaiškinimo tiek normaliomis sąlygomis, tiek sergant hipertenzija. Be to, kadangi reninas gaminasi aferentinėse inkstų arteriolėse, plačiai ištirtas renino ir angiotenzino poveikis glomerulų filtracijos greičiui normaliomis sąlygomis ir jam mažėjant esant inkstų patologijai. Šiame skyriuje pateikiamos dabartinės žinios apie renino sekrecijos reguliavimą, renino sąveiką su jo substratu, dėl kurios susidaro angiotenzinas, ir renino-angiotenzino sistemos vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir GFR.

RENINO Sekrecija

Reninas susidaro toje inkstų aferentinių arteriolių dalyje, kuri yra greta pradinio distalinių vingiuotų kanalėlių segmento – makula densa. Juxtaglomerulinis aparatas apima reniną gaminantį aferentinės arteriolės segmentą ir geltonąją dėmę. Reniną primenantys fermentai – izorenai – taip pat susidaro daugelyje kitų audinių, pavyzdžiui: nėščiosios gimdoje, smegenyse, antinksčių žievėje, didelių arterijų ir venų sienelėse bei požandikaulių liaukose. Tačiau dažnai trūksta įrodymų, kad šie fermentai yra identiški inkstų reninui, ir nėra įrodymų, kad izorenai dalyvauja reguliuojant kraujospūdį. Po dvišalės nefrektomijos renino kiekis plazmoje smarkiai sumažėja arba net nebepasiekiamas.

INKSKTŲ BAROCEPTORIUS

Renino sekreciją per inkstus kontroliuoja mažiausiai dvi nepriklausomos struktūros: inkstų baroreceptorius ir makula densa. Padidėjus slėgiui aferentinėje arteriolėje arba įtampai jos sienelėse, renino sekrecija slopinama, o sumažėjus arteriolių sienelių įtampai – didėja. Įtikinamiausi baroreceptorių mechanizmo egzistavimo įrodymai buvo gauti naudojant eksperimentinį modelį, kuriame nėra glomerulų filtracijos, taigi ir skysčio srauto kanalėliuose. Netekę filtravimo funkcijos, inkstai išlaiko gebėjimą išskirti reniną reaguodami į kraujo nutekėjimą ir aortos susiaurėjimą (virš inkstų arterijų kilmės). Papaverino infuzija į inkstų arteriją, kuri plečia inkstų arterioles, blokuoja renino atsaką denervuotame ir nefiltruojamame inkste į flebotomiją ir tuščiosios venos susiaurėjimą krūtinės ląstos ertmėje. Tai rodo kraujagyslių receptorių reakciją būtent į arteriolių sienelių įtempimo pokyčius.

TANKIA DOMA

Renino sekrecija taip pat priklauso nuo skysčio sudėties kanalėliuose makula densa lygyje; natrio chlorido ir kalio chlorido infuzija į inkstų arteriją slopina renino sekreciją, o inkstai palaiko filtravimo funkciją. Filtruoto skysčio tūrio padidinimas natrio chloridu renino sekreciją slopina stipriau nei toks pat tūrio padidėjimas vartojant dekstraną, o tai, matyt, paaiškinama natrio chlorido poveikiu makulai densai. Daroma prielaida, kad plazmos renino aktyvumo (PRA) sumažėjimas vartojant natrio priklauso nuo tuo pačiu metu esančio chlorido. Vartojant su kitais anijonais, natris ARP nesumažina. ARP taip pat mažėja įvedant kalio chloridą, cholino chloridą, lizino chloridą ir HCl, bet ne kalio bikarbonatą, lizino glutamatą ar H 2 SO 4. Pagrindinis signalas, matyt, yra natrio chlorido pernešimas per kanalėlių sienelę, o ne jo patekimas į filtratą; Renino sekrecija yra atvirkščiai susijusi su chlorido pernešimu storoje kylančioje Henlės kilpos galūnėje. Renino sekreciją slopina ne tik natrio chloridas, bet ir jo bromidas, kurio pernešimas labiau nei kitų halogenų yra panašus į chlorido transportavimą. Bromido pernešimas konkurencingai slopina chlorido transportavimą per storos kylančios Henlės kilpos sienelę, o bromidas gali būti aktyviai reabsorbuojamas esant mažam chlorido klirensui. Atsižvelgiant į įrodymus apie aktyvų chlorido transportavimą kylančioje Henlės kilpos galūnėje, šie rezultatai gali būti interpretuojami patvirtinant hipotezę, kad renino sekreciją slopina aktyvus chlorido transportavimas makula densa regione. Renino sekrecijos slopinimas natrio bromidu gali atspindėti makula densa receptorių nesugebėjimą atskirti bromido nuo chlorido. Ši hipotezė taip pat atitinka tiesioginius duomenis iš eksperimentų su mikropunktūra, kai ARP sumažėjimas NaCl infuzijos metu buvo susijęs su chlorido reabsorbcijos padidėjimu Henle kilpoje. Tiek kalio išeikvojimas, tiek diuretikai, veikiantys Henle kilpos lygyje, gali stimuliuoti renino sekreciją, slopindami chlorido transportavimą storoje kylančioje kilpos galūnėje.

Remdamasis daugelio retrogradinės mikroperfuzijos ir renino kiekio vieno nefrono jukstaglomeruliniame aparate tyrimų rezultatais, Thurau taip pat padarė išvadą, kad chlorido transportavimas per makula densa yra pagrindinis renino „aktyvinimo“ signalas. Akivaizdžiai prieštaraudamas in vivo stebėjimams, Thurau nustatė, kad vieno nefrono JGA reninas „aktyvuojamas“ ne sumažėjus, o padidėjus natrio chlorido transportavimui. Tačiau renino aktyvacija vieno nefrono JGA gali neatspindėti viso inksto renino sekrecijos pokyčių. Iš tiesų, Thurau mano, kad renino aktyvumo padidėjimas JGA atspindi iš anksto suformuoto renino aktyvavimą, o ne jo sekrecijos padidėjimą. Kita vertus, galima daryti prielaidą, kad renino kiekio padidėjimas JGA atspindi ūmų šios medžiagos sekrecijos slopinimą.

NERVŲ SISTEMA

Renino sekreciją moduliuoja CNS daugiausia per simpatinę nervų sistemą. Jxtaglomeruliniame aparate yra nervų galūnės, o renino sekreciją didina elektrinė inkstų nervų stimuliacija, katecholaminų infuzija ir padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas, taikant įvairius metodus (pvz., hipoglikemijos sukėlimas, širdies ir plaučių mechanoreceptorių stimuliavimas, miego arterijos okliuzija, ne - hipotenzinė flebotomija, gimdos kaklelio vagotomija arba klajoklio nervo vėsinimas). Remiantis daugiausia eksperimentų su adrenerginiais antagonistais ir agonistais rezultatais, galima daryti išvadą, kad nervinį poveikį renino sekrecijai sąlygoja β-adrenerginiai receptoriai (konkrečiau β 1 receptoriai) ir kad renino sekreciją galima stimuliuoti β-adrenerginiu būdu. aktyvuojasi adenilato ciklazei ir kaupiasi ciklinis adenozino monofosfatas. Duomenys, gauti iš inkstų pjūvių in vitro ir tyrimų su izoliuotais perfuzuotais inkstais, rodo, kad inkstų α-adrenerginių receptorių aktyvavimas slopina renino sekreciją. Tačiau α-adrenerginių receptorių vaidmens renino sekrecijos reguliavime in vivo tyrimo rezultatai yra prieštaringi. Be inkstų adenoreceptorių, renino sekreciją reguliuoja prieširdžių ir širdies ir plaučių tempimo receptoriai; aferentiniai signalai iš šių receptorių praeina per klajoklio nervą, o eferentiniai – per simpatinius inkstų nervus. Sveiko žmogaus panardinimas į vandenį ar „pakilimas“ slėgio kameroje slopina renino sekreciją, galbūt dėl ​​to, kad padidėja centrinis kraujo tūris. Panašiai kaip ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekrecijos, renino sekrecijos periodiškumas yra kasdienis, o tai rodo kai kurių dar nenustatytų centrinės nervų sistemos veiksnių įtakos buvimą.

PROSTAGLANDINAI

Prostaglandinai taip pat moduliuoja renino sekreciją. Arachidono rūgštis, PGE 2 , 13,14-dihidro-PGE 2 (PGE 2 metabolitas) ir prostaciklinas stimuliuoja renino gamybą inkstų žievės pjūviuose in vitro ir filtruodami bei nefiltruodami inkstus in vivo. Prostaglandinų renino sekrecijos stimuliavimo priklausomybė nuo cAMP susidarymo lieka neaiški. Indometacinas ir kiti prostaglandinų sintetazės inhibitoriai susilpnina bazinę renino sekreciją ir jo reakciją į mažai natrio turinčią dietą, diuretikus, hidralaziną, ortostatinę padėtį, flebotomiją ir aortos susiaurėjimą. Duomenys apie renino atsaką į katecholamino infuziją slopinant indometacinu yra prieštaringi. Prostaglandinų sintezės slopinimas sumažina ARP padidėjimą šunims ir sumažėjus kalio kiekiui organizme, taip pat pacientams, sergantiems Barterio sindromu. Renino sekrecijos sumažėjimas, veikiant prostaglandinų sintezės inhibitoriams, nepriklauso nuo natrio susilaikymo ir stebimas net inkstuose, kuriems trūksta filtravimo funkcijos. Renino atsako slopinimas, kai slopinama prostaglandinų sintezė į visus šiuos įvairius dirgiklius, atitinka teiginį, kad prostaglandinai skatina renino sekreciją per inkstų baroreceptorių, makula densa ir galbūt simpatinę nervų sistemą. Kalbant apie prostaglandinų sąveiką su renino sekrecijos reguliavimo per geltonąją dėmę mechanizmu, neseniai buvo įrodyta, kad PGE 2 slopina aktyvų chlorido transportavimą per storąją Henle kilpos kylančiosios galūnės dalį inkstų smegenyse. Gali būti, kad PGE 2 stimuliuojantis poveikis renino sekrecijai yra susijęs su šiuo poveikiu.

KALCIS

Nors yra nemažai neigiamų duomenų, daugumos tyrinėtojų eksperimentuose padidėjusi ekstraląstelinė kalcio koncentracija slopino renino sekreciją tiek in vitro, tiek in vivo bei susilpnino stimuliuojantį katecholaminų poveikį jam. Tai smarkiai išskiria JGA ląsteles nuo kitų sekrecinių ląstelių, kuriose kalcis skatina hormonų gamybą. Tačiau, nors didelė ekstraląstelinio kalcio koncentracija slopina renino išsiskyrimą, jo sekrecijai gali prireikti minimalaus šio jono kiekio. Ilgalaikis kalcio trūkumas neleidžia padidinti renino sekrecijos, veikiant katecholaminams, ir sumažinti perfuzijos slėgį.

In vivo kalcio renino sekrecijos slopinimas nepriklauso nuo kanalėlių skysčio srauto. Kalcis gali tiesiogiai paveikti juxtaglomerulines ląsteles, o jo intracelulinės koncentracijos pokyčiai gali tarpininkauti įvairių dirgiklių poveikiui renino sekrecijai. Daroma prielaida, kad jukstaglomerulinės ląstelės membranos depoliarizacija leidžia kalciui prasiskverbti į ją, o vėliau slopinama renino sekrecija, o membranos hiperpoliarizacija sumažina intracelulinį kalcio kiekį ir skatina renino sekreciją. Pavyzdžiui, kalis depoliarizuoja jukstaglomerulų ląsteles ir slopina renino išsiskyrimą. Šis slopinimas vyksta tik kalcio turinčioje aplinkoje. Kalcio jonoforai taip pat susilpnina renino sekreciją, greičiausiai dėl to, kad padidėja jonų koncentracija ląstelėse. Veikiant β-adrenerginei stimuliacijai, atsiranda jukstaglomerulinių ląstelių hiperpoliarizacija, dėl kurios nuteka kalcis ir padidėja renino sekrecija. Nors hipotezė, siejanti renino sekrecijos pokyčius su kalcio pernešimu į jukstaglomerulines ląsteles, yra patraukli, ją sunku patikrinti dėl metodologinių sunkumų nustatant intracelulinio kalcio kiekį ir įvertinant jo transportavimą į atitinkamas ląsteles.

Verapamilis ir D-600 (metoksiverapamilis) blokuoja nuo elektros krūvio priklausomus kalcio kanalus (lėtus kanalus), o ūmus šių medžiagų vartojimas antagonizuoja kalio depoliarizacijos slopinamąjį poveikį renino sekrecijai. Tačiau šios medžiagos netrukdo antidiuretinio hormono ar angiotenzino II sukeltam renino sekrecijos sumažėjimui, nors abi jos veikia tik kalcio turinčioje aplinkoje. Tokie duomenys rodo, kad egzistuoja ir nuo krūvio priklausomi, ir nuo krūvio nepriklausomi kalcio įsiskverbimo į jukstaglomerulines ląsteles keliai, o kalcis, patenkantis per bet kurį iš šių kelių, slopina renino sekreciją.

Nors tiesioginis kalcio poveikis juxtaglomerulinėms ląstelėms yra susilpninti renino sekreciją, daugelis sisteminių reakcijų, atsirandančių vartojant kalcio, teoriškai gali būti kartu su šio proceso stimuliavimu. Tokios reakcijos apima: 1) inkstų kraujagyslių susiaurėjimą; 2) chlorido absorbcijos slopinimas Henlės kilpoje; 3) padidėjęs katecholaminų išsiskyrimas iš antinksčių šerdies ir inkstų nervų galūnių. Vadinasi, renino atsakas in vivo į kalcį arba jo transportavimą veikiančias farmakologines medžiagas gali priklausyti nuo sisteminio šio jono poveikio, kuris užmaskuotų jo tiesioginį slopinamąjį poveikį juxtaglomerulinėms ląstelėms, sunkumo. Taip pat buvo pastebėta, kad kalcio poveikis renino sekrecijai gali priklausyti nuo su šiuo katijonu tiekiamų anijonų. Kalcio chloridas labiau slopina renino sekreciją nei kalcio gliukonatas. Gali būti, kad be tiesioginio slopinančio poveikio juxtaglomeruliniam aparatui, eksperimentiniai gydymo būdai, kurie padidina chlorido tiekimą į makula densa, dar labiau slopina renino sekreciją.

Renino sekrecija priklauso ir nuo daugelio kitų medžiagų. Angiotenzinas II slopina šį procesą dėl tiesioginio poveikio jukstaglomeruliniam aparatui. Intraveninė somatostatino infuzija, taip pat ADH infuzija į inkstų arteriją turi panašų poveikį.

REAKCIJA TARP RENINO IR JO PAGRINDO

Aktyvaus renino, esančio kraujyje, molekulinė masė yra 42 000 daltonų. Renino metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, o aktyvaus renino pusinės eliminacijos laikas žmogaus kraujyje yra maždaug 10-20 minučių, nors kai kurie autoriai mano, kad jis siekia net 165 minutes. Esant daugeliui būklių (pavyzdžiui, esant nefroziniam sindromui ar alkoholiniam kepenų pažeidimui), ARP padidėjimą gali lemti renino metabolizmo kepenyse pokyčiai, tačiau sergant renovaskuline hipertenzija tai neturi reikšmingo vaidmens.

Kraujo plazmoje, inkstuose, smegenyse ir submandibulinėse liaukose buvo nustatytos įvairios renino formos. Jo fermentinis aktyvumas didėja tiek rūgštinant plazmą, tiek ilgai laikant -4°C temperatūroje. Rūgštimi aktyvuoto renino yra ir žmonių be inkstų plazmoje. Rūgšties suaktyvėjimas laikomas renino, kurio molis yra didesnis, konversijos pasekmė. masės, į mažesnį, bet aktyvesnį fermentą, nors rūgštinimas gali padidinti renino aktyvumą nemažinant jo mol. masės. Plazmos renino aktyvumą didina ir tripsinas, pepsinas, šlapimo kalikreinas, liaukų kallikreinas, Hagemano faktorius, plazminas, katepsinas D, nervų augimo faktorius (arginino esteropeptidazė) ir barškučio nuodai (fermentas, aktyvuojantis serino proteinazes). Kai kurie farmakologiškai neutralūs proteazės inhibitoriai blokuoja užšalimo ir (iš dalies) rūgšties stimuliuojamąjį poveikį renino aktyvumui. Pačioje plazmoje taip pat yra proteinazės inhibitorių, kurie riboja proteolitinių fermentų poveikį reninui. Iš to išplaukia, kad krio ir rūgštinis aktyvinimas gali būti sumažintas iki neutralių serino proteazės inhibitorių, paprastai esančių plazmoje, koncentracijos sumažėjimo, o atkūrus jo šarminį pH gali išsiskirti proteazė (pavyzdžiui, Hageman faktorius, kallikreinas). , neaktyvų reniną paverčiant aktyviu. Hagemano faktorius, nesant inhibitoriaus (po rūgšties veikimo), gali netiesiogiai aktyvuoti proreniną, skatindamas prekallikreino pavertimą kallikreinu, kuris savo ruožtu paverčia proreniną aktyviu reninu. Parūgštinimas taip pat gali suaktyvinti rūgštinę proteazę, kuri neaktyvų reniną paverčia aktyviu.

Labai išgryninto kiaulių ir žmogaus renino fermentinis aktyvumas nepadidėja pridėjus rūgšties. Renino inhibitorių taip pat randama plazmos ir inkstų ekstraktuose, o kai kurie autoriai mano, kad renino aktyvavimą rūgštinant arba veikiant šalčiui (bent jau iš dalies) lemia šių inhibitorių denatūracija. Taip pat manoma, kad didelės molekulinės masės neaktyvus reninas grįžtamai prisijungia prie kito baltymo, o rūgštinėje aplinkoje šis ryšys suyra.

Nors neaktyvus reninas buvo plačiai tiriamas in vitro, jo fiziologinė reikšmė in vivo lieka nežinoma. Duomenų apie galimą renino aktyvavimą in vivo ir jo intensyvumą yra nedaug. Prorenino koncentracija plazmoje skiriasi; sveikiems žmonėms ji gali sudaryti daugiau nei 90-95% viso renino kiekio plazmoje. Paprastai tiek asmenims, kurių kraujospūdis normalus, tiek tiems, kuriems yra hipertenzija ar pakitusi natrio pusiausvyra, pastebima koreliacija tarp prorenino ir aktyvaus renino koncentracijų. Sergantiesiems cukriniu diabetu šis ryšys gali sutrikti. Cukriniu diabetu sergančių pacientų ir eksperimentiniu diabetu sergančių gyvūnų plazmoje ir inkstuose stebima santykinai didelė neaktyvaus renino (arba prorenino) koncentracija ir maža aktyvaus renino koncentracija. Pacientų, kuriems trūksta kraujo krešėjimo faktorių (XII, VII, V ir ypač X), plazmoje taip pat yra nedidelis aktyvaus renino kiekis, o tai rodo, kad neaktyvus reninas virsta aktyviu.

Aktyvus reninas, būdamas kraujyje, suardo leucino ir leucino ryšį savo substrato α2-globulino molekulėje, susintetiname kepenyse, ir paverčia jį dekapeptidiniu angiopatiu. tenzinas I. Šios reakcijos KM yra maždaug 1200 ng/ml, o esant substrato koncentracijai apie 800-1800 ng/ml (esant griovysžmonių) angiotenzino gamybos greitis priklauso ir nuo substrato lygio, ir nuo fermento koncentracijos. Remdamiesi renino fermentinio aktyvumo nustatymais, kai kurie tyrėjai mano, kad plazmoje yra renino inhibitorių ir identifikuoti atskiri reniną slopinantys junginiai (pvz., fosfolipidai, neutralūs lipidai ir nesočiosios riebalų rūgštys, sintetiniai polinesočiųjų lipofosfatidiletanolamino analogų ir sintetinių natūralių analogų). substratas reninas). Pacientų, sergančių hipertenzija ar inkstų nepakankamumu, plazmoje nustatytas padidėjęs renino fermentinis aktyvumas; Manoma, kad taip yra dėl renino inhibitorių, paprastai esančių kraujyje, trūkumo. Taip pat buvo pranešta apie reniną aktyvinančio faktoriaus buvimą pacientų, sergančių hipertenzija, plazmoje. Atsiradę farmakologiniai agentai, slopinantys renino ir angiotenzino sistemos aktyvumą, padidino susidomėjimą renino inhibitorių sinteze.

Žmonių renino substrato molekulinė masė yra 66 000–110 000 daltonų. Jo koncentracija plazmoje didėja vartojant gliukokortikoidų, estrogenų, angiotenzino II, dvišalės nefrektomijos ir hipoksijos atveju. Pacientams, sergantiems kepenų liga ir antinksčių nepakankamumu, sumažėja substrato koncentracija plazmoje. Plazmoje gali būti įvairių renino substratų, kurių kiekvienas turi skirtingą afinitetą fermentui. Pavyzdžiui, estrogenų vartojimas gali paskatinti didelės molekulinės masės substrato, turinčio didesnį afinitetą reninui, gamybą. Tačiau mažai žinoma apie substrato renino koncentracijos pokyčių fiziologinę reikšmę. Nors estrogenai skatina substrato sintezę, vis dar nėra įtikinamų įrodymų apie šio proceso vaidmenį estrogenų sukeltos hipertenzijos genezėje.

ANGIOTENZINO METODIKA

Angiotenziną konvertuojantis fermentas atskiria histidileuciną nuo angiotenzino I molekulės COOH galinės dalies ir paverčia jį oktapeptidu angiotenzinu II. Konvertuojančio fermento aktyvumas priklauso nuo chlorido ir dvivalenčių katijonų buvimo. Apytiksliai 20–40% šio fermento patenka iš plaučių per vieną kraujo praėjimą per juos. Konvertuojantis fermentas taip pat randamas kraujagyslių plazmoje ir endotelyje kitose vietose, įskaitant inkstus. Išvalytas fermentas iš žmogaus plaučių turi mol. masė apie 200 000 daltonų. Esant natrio trūkumui, hipoksijai, taip pat pacientams, sergantiems lėtiniais obstrukciniais plaučių pažeidimais, konvertuojančio fermento aktyvumas gali sumažėti. Sergant sarkoidoze šio fermento kiekis padidėja. Tačiau jis plačiai paplitęs kraujyje ir audiniuose ir turi labai didelį gebėjimą paversti angiotenziną I angiotenzinu II. Be to, manoma, kad konversijos etapas neriboja angiotenzino II gamybos greičio. Todėl konvertuojančio fermento aktyvumo pokyčiai neturėtų turėti fiziologinės reikšmės. Angiotenziną konvertuojantis fermentas tuo pat metu inaktyvuoja kraujagysles plečiančią medžiagą bradikininą. Taigi tas pats fermentas skatina spaudimą sukeliančios medžiagos angiotenzino II susidarymą ir inaktyvuoja slopinančius kininus.

Angiotenzinas II pašalinamas iš kraujo fermentinės hidrolizės būdu. Angiotenzinazės (peptidazės arba proteolitiniai fermentai) yra tiek plazmoje, tiek audiniuose. Pirmasis aminopeptidazės poveikio angiotenzinui II produktas yra angiotenzinas III (des-asp-angiotenzin II) - angiotenzino II COOH-galinis hektapeptidas, turintis reikšmingą biologinį aktyvumą. Aminopeptidazės taip pat paverčia angiotenziną I nonapeptidu des-asp-angiotenzinu I; tačiau šios medžiagos spaudimas ir steroidogeninis aktyvumas priklauso nuo jos pavertimo angiotenzinu III. Kaip ir konvertuojantis fermentas, angiotenzinazės taip plačiai pasiskirsto organizme, kad jų aktyvumo pokyčiai neturėtų turėti matomos įtakos bendram renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvumui.

FIZIOLOGINIS ANGIOTENZINO POVEIKIS

Paties renino fiziologinis poveikis nežinomas. Visi jie yra susiję su angiotenzino susidarymu. Fiziologinis atsakas į angiotenziną gali būti nulemtas tiek pagal tikslinių organų jautrumą, tiek pagal jo koncentraciją plazmoje, o atsakų kintamumas siejamas su angiotenzino receptorių skaičiaus ir (arba) afiniteto pokyčiais. Antinksčių ir kraujagyslių angiotenzino receptoriai nėra vienodi. Angiotenzino receptoriai taip pat randami izoliuotuose inkstų glomeruluose, o glomerulų receptorių reaktyvumas skiriasi nuo inkstų kraujagyslių receptorių.

Ir angiotenzinas II, ir angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono biosintezę antinksčių žievės glomerulų zonoje, o savo steroidogeniniu poveikiu angiotenzinas III bent jau niekuo nenusileidžia angiotenzinui II. Kita vertus, angiotenzino III spaudimo aktyvumas yra tik 30–50% angiotenzino II. Pastarasis yra stiprus kraujagysles sutraukiantis preparatas, jo infuzija sukelia kraujospūdžio padidėjimą tiek tiesiogiai veikiant kraujagyslių lygiuosius raumenis, tiek dėl netiesioginio poveikio per centrinę nervų sistemą ir periferinę simpatinę nervų sistemą. Angiotenzinas II tomis dozėmis, kurios nekeičia kraujospūdžio sisteminės infuzijos metu, suleidus į slankstelinę arteriją, jo padidėjimas. Angiotenzinui jautri sritis postrema ir tikriausiai šiek tiek aukščiau smegenų kamieno esanti sritis. Angiotenzinas II taip pat skatina katecholaminų išsiskyrimą iš antinksčių šerdies ir simpatinių nervų galūnių. Eksperimentiniams gyvūnams lėtinė sisteminė angiotenzino II subpresoriaus infuzija į arteriją padidina kraujospūdį ir natrio susilaikymą, nepriklausomai nuo aldosterono sekrecijos pokyčių. Iš to išplaukia, kad angiotenzino hipertenzinio poveikio mechanizme taip pat gali turėti įtakos jo tiesioginis poveikis inkstams, kartu su natrio susilaikymu. Infuzuojamas didelėmis dozėmis, angiotenzinas turi natriurinį poveikį.

Renino-angiotenzino sistemos veikla gali būti sutrikusi daugelyje dalių, o tyrimai, kuriuose naudojami farmakologiniai inhibitoriai, suteikė duomenų, rodančių šios sistemos vaidmenį reguliuojant sveikatos kraujotaką ir sergant daugeliu ligų, kurias lydi hipertenzija. β-adrenerginių receptorių antagonistai slopina renino sekreciją. Peptidai, slopinantys angiotenzino I virsmą angiotenzinu II, buvo išgauti iš Bothrops jararca ir kitų gyvačių nuodų. Kai kurie gyvatės nuoduose esantys peptidai buvo susintetinti. Tai visų pirma apima SQ20881 (teprotidą). Taip pat gauta geriama veiklioji medžiaga SQ14225 (kaptoprilis), kuri yra konvertuojančio fermento inhibitorius. Taip pat buvo susintetinti angiotenzino II analogai, kurie konkuruoja su juo dėl prisijungimo prie periferinių receptorių. Plačiausiai naudojamas tokio tipo angiotenzino II antagonistas yra kapkozinas-1, valinas-5, alaninas-8-angiotenzinas (saralazinas).

Vartojant šiuos farmakologinius preparatus gautus rezultatus sunku interpretuoti dėl to, kad hemodinaminės reakcijos, atsirandančios po jų vartojimo, gali būti ne specifinė renino-agiotenzino sistemos slopinimo pasekmė. Hipotenzinė reakcija į β adrenerginius antagonistus siejama ne tik su renino sekrecijos slopinimu, bet ir su jų poveikiu centrinei nervų sistemai, taip pat su širdies išstumiamo kiekio sumažėjimu Kininazė II – tai bradikininą ardantis fermentas, kuris kraujagysles plečiantis poveikis, yra identiškas angiotenziną I konvertuojančiam fermentui, todėl pastarojo inhibitorių antihipertenzinį poveikį taip pat gali lemti bradikinino kaupimasis, sustiprėjus jo poveikiui. Kai padidėja angiotenzino II koncentracija kraujyje, saralizinas veikia kaip jo antagonistas, tačiau pats saralizinas yra silpnas angiotenzino agonistas. Dėl to kraujospūdžio atsakas į saralazino infuziją gali nesuteikti išsamaus vaizdo apie renino ir angiotenzino sistemos svarbą palaikant hipertenziją.

Nepaisant to, tokių vaistų vartojimas leido išsiaiškinti angiotenzino vaidmenį reguliuojant kraujospūdį ir normalią inkstų funkciją. Žmonėms, nesergantiems hipertenzija, arba eksperimentiniams gyvūnams, kurie su savo racionu suvartoja įprastą natrio kiekį, šios medžiagos mažai veikia kraujospūdį (nepriklausomai nuo kūno padėties). Natrio trūkumo fone jie vidutiniškai sumažina kraujospūdį, o vertikali laikysena sustiprina hipotenzinę reakciją. Tai rodo angiotenzino vaidmenį palaikant kraujospūdį ortostazėje esant natrio trūkumui.

Panašiai kaip kraujospūdis nesant hipertenzijos, žmonių ir gyvūnų, šeriamų daug natrio turinčiu maistu, inkstų kraujagyslės taip pat yra gana atsparios farmakologinei atskirų renino ir angiotenzino sistemos dalių blokadai. Be to, nesant hiperreninemijos, saralazinas gali net padidinti kraujagyslių pasipriešinimą inkstuose, matyt, dėl jo agonistinio poveikio arba simpatinės nervų sistemos aktyvinimo. Tačiau esant natrio ribojimo sąlygoms, tiek saralazinas, tiek konvertuojančio fermento inhibitoriai sukelia nuo dozės priklausomą inkstų kraujotakos padidėjimą. Pastarojo padidėjimas, reaguojant į konvertuojančio fermento slopinimą SQ20881, sergant hipertenzija, gali būti ryškesnis nei esant normaliam kraujospūdžiui.

Grįžtamojo ryšio mechanizme tarp glomerulų ir kanalėlių procesų inkstuose svarbus vaidmuo tenka chlorido transportavimui makula densa lygyje. Tai buvo nustatyta atliekant tyrimus su vieno nefrono perfuzija, kai padidėjęs tirpalų (ypač chlorido) srautas į geltonosios dėmės sritį sumažino GFR nefrone, sumažindamas filtruojamos frakcijos tūrį ir jos patekimą į atitinkamą kanalėlis, taip uždarant grįžtamojo ryšio kilpą. Yra ginčų dėl renino vaidmens šiame procese. Duomenys apie renino sekrecijos slopinimą chloridu, taip pat eksperimentų su mikropunktūra rezultatai, kurie parodė, kad chloridas vaidina pagrindinį vaidmenį glomerulų ir kanalėlių grįžtamojo ryšio mechanizme, rodo galimą šių reiškinių ryšį.

Thurau ir kt. laikykitės hipotezės, kad reninas veikia kaip intrarenalinis GFR reguliatorius. Autoriai mano, kad padidėjęs natrio chlorido kiekis makula densa "suaktyvina" jukstaglomeruliniame aparate esantį reniną, dėl kurio intrarenaliniu būdu susidaro angiotenzinas II, o vėliau susiaurėja aferentinės arteriolės. Tačiau, kaip parodė kiti tyrėjai, natrio chlorido poveikis makula densa yra renino sekrecijos slopinimas, o ne stimuliavimas. Jei taip yra ir jei renino-angiotenzino sistema iš tiesų dalyvauja reguliuojant GFR, uždarydama grįžtamojo ryšio kilpą, pagrindinis angiotenzino II poveikis turėtų būti nukreiptas į eferentines, o ne aferentines arterioles. Naujausi tyrimai patvirtina šią galimybę. Taigi numatoma įvykių seka galėtų būti tokia: paaukštinimas; Dėl natrio chlorido kiekio makula densa srityje sumažėja renino gamyba ir atitinkamai intrarenalinio angiotenzino II lygis, dėl to išsiplečia inkstų eferentinės arteriolės ir mažėja GFR.

Daugybė stebėjimų rodo, kad autoreguliacija paprastai vyksta nepriklausomai nuo skysčių srauto makulos densa ir renino-angiotenzino sistemos srityje.

RENINO APIBRĖŽIMAS

Plazmos renino aktyvumą lemia angiotenzino susidarymo greitis inkubacijos metu in vitro. Optimalus žmogaus renino pH yra 5,5. Plazmos inkubacija gali būti atliekama rūgščioje aplinkoje, kad padidėtų nustatymų jautrumas, arba esant pH 7,4, kuris yra labiau fiziologinis. Daugumoje laboratorijų gaminamas angiotenzinas II šiuo metu nustatomas radioimunologiniais, o ne biologiniais metodais. Siekiant slopinti angiotenzinazės ir konvertuojančio fermento aktyvumą, į inkubacinę terpę in vitro pridedami atitinkami inhibitoriai. Nes greitis. Kadangi angiotenzino susidarymas priklauso ne tik nuo fermento koncentracijos, bet ir nuo substrato renino lygio, prieš inkubaciją į plazmą galima įpilti egzogeninio substrato perteklių, kad būtų sudarytos sąlygos nulinės eilės kinetikai jo atžvilgiu. koncentracija. Su tokiais apibrėžimais dažnai kalbame apie renino „koncentraciją“. Anksčiau nustatymai dažnai prasidėdavo rūgštinimu, siekiant denatūruoti endogeninį substratą, o tada pridėti egzogeninį substratą. Tačiau, kaip dabar žinoma, rūgštinė aplinka suaktyvina neaktyvų reniną, o rūgšties pridėjimas dabar naudojamas norint gauti duomenis apie bendrą renino kiekį plazmoje (aktyvus ir neaktyvus), o ne apie renino „koncentraciją“. Neaktyvaus renino kiekis apskaičiuojamas pagal skirtumą tarp bendro ir aktyvaus renino. Kad būtų išvengta endogeninio substrato koncentracijos skirtumų įtakos, angiotenzino susidarymo plazmoje greitis taip pat gali būti nustatomas nesant žinomų renino standarto koncentracijų diapazono. Neseniai atliktas bendras tyrimas parodė, kad nors naudojami skirtingi metodai, aukštas, normalus ir mažas renino kiekis visose laboratorijose buvo vienodas.

Nors kai kuriose laboratorijose yra gauta labai išgrynintų inkstų renino preparatų ir antikūnų prieš jį, bandymai tiesiogiai radioimunologiškai nustatyti renino kiekį kraujyje lieka nelabai sėkmingi. Įprastai renino koncentracija kraujyje yra itin maža ir nesiekia tokių metodų jautrumo ribų. Be to, radioimuninio tyrimo metodais gali nepavykti atskirti aktyvaus nuo neaktyvaus renino. Nepaisant to, renino kiekio kraujyje nustatymo metodo sukūrimas (o ne netiesiogiai pagal angiotenzino susidarymo greitį) gali labai prisidėti prie renino sekrecijos ir reakcijos tarp šio fermento ir jo substrato tyrimo.

Sukurti tiesioginio radioimunologinio angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracijų plazmoje nustatymo metodai. Nors neseniai buvo pasiūlytas panašus metodas renino substratui, dauguma laboratorijų ir toliau jį matuoja pagal angiotenzino ekvivalentus, ty angiotenzino koncentracijas, susidariusias po išsamios plazmos inkubacijos su egzogeniniu reninu. Konvertuojančio fermento aktyvumas anksčiau buvo nustatytas angiotenzino I fragmentais. Šiuo metu dauguma metodų yra pagrįsti konvertuojančio fermento gebėjimo skaidyti mažesnius sintetinius substratus registravimu; galima nustatyti ir nuo tripeptido substrato atskirto dipeptido kiekį, ir apsaugotą N-galinę aminorūgštį, susidariusią hidrolizuojant substrato molekulę.

Plazmos reninui įtakos turi druskos suvartojimas, kūno padėtis, fizinis krūvis, mėnesinių ciklas ir beveik visi antihipertenziniai vaistai. Todėl, kad šie nustatymai teiktų naudingos klinikinės informacijos, jie turi būti atliekami standartizuotomis, kontroliuojamomis sąlygomis. Dažnai naudojamas metodas yra koreliuoti ARP nustatymo rezultatus su 24 valandų natrio išsiskyrimu su šlapimu, ypač esant ribotam natrio suvartojimui. Tokių tyrimų metu buvo nustatyta, kad maždaug 20-25% pacientų, sergančių aukštu kraujospūdžiu, ARP yra mažas, palyginti su natrio išsiskyrimu, o 10-15% tokių pacientų ARP yra padidėjęs, palyginti su žmonėmis, kurių kraujospūdis normalus. kraujo spaudimas. Pacientams, sergantiems hipertenzija, taip pat buvo nustatytas renino atsakas į ūmius dirgiklius, pvz., furozemido skyrimą; Apskritai rezultatai gerai sutapo naudojant skirtingus hipertenzijos klasifikavimo metodus pagal renino ir angiotenzino sistemos būklę. Laikui bėgant pacientai gali pereiti iš vienos grupės į kitą. Kadangi yra tendencija ARP mažėti su amžiumi ir kadangi juodaodžių plazmoje renino koncentracija yra mažesnė nei baltųjų, klasifikuojant hipertenzija sergančius pacientus pagal renino kiekį reikia atsižvelgti į atitinkamas sveikų asmenų vertes, atsižvelgiant į amžių ir lytį. , ir lenktynes.

RENINAS IR HIPERTENZIJA

Labai domina hipertenzija sergančių pacientų klasifikavimas pagal renino kiekį. Iš esmės pagal šį rodiklį galima spręsti apie hipertenzijos atsiradimo mechanizmus, patikslinti diagnozę ir pasirinkti racionalius gydymo būdus. Pirminė nuomonė apie mažesnį širdies ir kraujagyslių komplikacijų dažnį sergant mažu renino kiekiu hipertenzija nebuvo pakankamai patvirtinta.

Didelio renino ir mažo renino hipertenzijos mechanizmai

Pacientai, sergantys didelio renino hipertenzija, yra jautresni hipotenziniam renino ir angiotenzino sistemos farmakologinės blokados poveikiui nei pacientai, sergantys normorenino hipertenzija, o tai rodo šios sistemos vaidmenį palaikant aukštą kraujospūdį pirmosios grupės pacientams. Ir atvirkščiai, pacientai, sergantys mažo renino kiekio hipertenzija, yra gana atsparūs farmakologinei renino ir angiotenzino sistemos blokadai, tačiau jų jautrumas yra padidėjęs diuretikų, įskaitant mineralokortikoidų antagonistus ir tiazidinius vaistus, hipotenziniam poveikiui. Kitaip tariant, pacientai, kurių renino kiekis yra mažas, reaguoja taip, tarsi padidintų kūno skysčių kiekį, nors plazmos ir tarpląstelinio skysčio tūrio matavimai ne visada atskleidžia jų padidėjimą. Aktyvūs tūrio kraujagysles sutraukiančios hipotezės dėl padidėjusio kraujospūdžio hipertenzija sergantiems pacientams šalininkai yra Laragh ir kt. Remiantis šia patrauklia hipoteze, normalų kraujospūdį ir daugumą hipertenzijos tipų daugiausia palaiko nuo angiotenzino II priklausomi vazokonstriktoriai, nuo natrio ar tūrio priklausomi mechanizmai bei tūrio ir angiotenzino poveikio sąveika. Hipertenzijos forma, kai vaistai, blokuojantys renino ar angiotenzino gamybą, turi gydomąjį poveikį, vadinami vazokonstriktoriumi, o forma, kuri yra jautri diuretikams, vadinama tūrine. Kraujospūdžio padidėjimą gali sukelti tarpinės būklės, t.y. įvairaus laipsnio vazokonstrikcija ir tūrio padidėjimas.

Didelė renino hipertenzija gali būti susijusi su didelių ar mažų inkstų kraujagyslių pažeidimu. Yra įtikinamų įrodymų dėl padidėjusios renino sekrecijos iš išeminio inksto įtakos renovaskulinės hipertenzijos mechanizmui. Nors ryškiausias renino koncentracijos padidėjimas stebimas ūminėmis hipertenzijos stadijomis, tačiau, remiantis farmakologinės renino ir angiotenzino sistemos blokados tyrimo rezultatais, galima daryti prielaidą, kad jo aktyvinimas atlieka ne mažiau svarbų vaidmenį palaikant chroniškai padidėjęs kraujospūdis sergant klinikine ir eksperimentine renovaskuline hipertenzija. Žiurkėms hipertenzijos remisijos, sukeltos pašalinus išeminį inkstą, galima išvengti infuzuojant reniną tokiu greičiu, kuris gamina ARP, artimą prieš nefrektomiją. Žiurkių, sergančių 1C2P tipo hipertenzija, jautrumas renino ir angiotenzino poveikiui taip pat padidėja. Esant eksperimentinei 1C1P tipo hipertenzijai (priešinio inksto pašalinimas), kraujospūdžio padidėjimas mažo ARP fone akivaizdžiai susijęs su natrio vartojimu. Šiuo atveju renino ir angiotenzino sistemos blokada, kai suvartojama daug natrio, praktiškai neturi įtakos kraujospūdžiui, nors ribojant natrio kiekį jis gali sumažinti kraujospūdį. Pacientams, sergantiems didelio renino hipertenzija be akivaizdžių inkstų kraujagyslių pažeidimo požymių (sprendžiant pagal arteriografijos rezultatus), Hollenberg ir kt. Naudojant ksenono techniką, buvo nustatyta inkstų žievės išemija. Taip pat manoma, kad pacientams, sergantiems didelio renino hipertenzija, tuo pačiu metu padidėja simpatinės nervų sistemos aktyvumas ir kad aukštas renino kiekis yra neurogeninės kraujospūdžio padidėjimo genezės žymuo. Padidėjęs pacientų, sergančių renino hipertenzija, jautrumas hipotenziniam β-adrenerginės blokados poveikiui atitinka šį požiūrį.

Buvo pasiūlytos įvairios schemos, paaiškinančios sumažėjusį ARP mažo renino turinčios hipertenzijos atveju, ir ši liga tikriausiai nėra atskiras dalykas. Nedidelei daliai pacientų, kurių renino kiekis yra mažas, padidėja aldosterono sekrecija ir stebimas pirminis aldosteronizmas. Daugumos šios grupės pacientų aldosterono gamybos greitis yra normalus arba sumažėjęs; Išskyrus kai kurias išimtis, nėra įtikinamų įrodymų, kad šiais atvejais kraujospūdžio padidėjimą lėmė aldosteronas ar bet kuris kitas antinksčių mineralokortikoidas. Tačiau buvo aprašyti keli hipertenzijos atvejai vaikams, sergantiems hipokalemija ir mažu renino kiekiu, kai iš tikrųjų padidėja kai kurių dar nenustatytų mineralokortikoidų sekrecija. Be skysčių tūrio didinimo, buvo pasiūlyti ir kiti ARP mažinimo mechanizmai pacientams, sergantiems mažo renino kiekio hipertenzija. Tai apima autonominę neuropatiją, padidėjusią renino inhibitorių koncentraciją kraujyje ir renino gamybos sutrikimą dėl nefrosklerozės. Keli populiacijos tyrimai atskleidė atvirkštinę koreliaciją tarp kraujospūdžio ir ARP; Kaip neseniai buvo parodyta, jauniems suaugusiems, kurių kraujospūdis yra palyginti padidėjęs ir išlieka daugiau nei 6 metus, fizinis aktyvumas padidina ARP mažiau nei kontrolinių asmenų, kurių kraujospūdis žemesnis. Tokie duomenys rodo, kad renino kiekio sumažėjimas yra adekvatus fiziologinis atsakas į padidėjusį kraujospūdį, o pacientams, sergantiems „normorenine“ hipertenzija, šis atsakas yra nepakankamas, ty renino kiekis išlieka netinkamai aukštas.

Daugeliui hipertenzija sergančių pacientų pakito renino ir aldosterono atsakas, nors tokių pokyčių ryšys su padidėjusiu kraujospūdžiu nenustatytas. Pacientai, sergantys mažos molekulinės masės hipertenzija, reaguoja į angiotenziną II, padidindami kraujospūdį ir padidindami aldosterono sekreciją nei kontrolinė grupė. Padidėjęs antinksčių ir spaudimo atsakas taip pat buvo stebimas pacientams, sergantiems normoretino hipertenzija ir vartojusiems normalų natrio kiekį turintį maistą, o tai rodo, kad padidėja kraujagyslių ir antinksčių (glomerulinės zonos) receptorių afinitetas angiotenzinui II. Renino ir aldosterono sekrecijos slopinimas esant natrio chlorido apkrovai pacientams, sergantiems hipertenzija, yra mažiau ryškus. Juose taip pat susilpnėja konvertuojančių fermentų inhibitorių poveikis renino sekrecijai.

Pacientams, sergantiems pirminiu aldosteronizmu, aldosterono sekrecija nepriklauso nuo renino ir angiotenzino sistemos, o dėl mineralokortikoidų natrio sulaikymo poveikio sumažėja renino sekrecija. Tokiems pacientams mažas renino kiekis yra gana nejautrus stimuliacijai, o didelis aldosterono kiekis nesumažėja dėl druskos kiekio. Sergant antriniu aldosteronizmu, padidėjusi aldosterono sekrecija atsiranda dėl padidėjusios renino, taigi ir angiotenzino, gamybos. Taigi, priešingai nei pacientams, sergantiems pirminiu aldosteronizmu, antrinio aldosteronizmo atveju ARP padidėja. Antrinį aldosteronizmą ne visada lydi kraujospūdžio padidėjimas, pavyzdžiui, sergant staziniu širdies nepakankamumu, ascitu ar Barterio sindromu.

Hipertenzijos diagnozei ARP nustatyti paprastai nereikia. Kadangi 20–25 % hipertenzija sergančių pacientų ARP sumažėjo, tokie nustatymai yra per daug nespecifiški, kad būtų naudingi diagnostiniai testai atliekant įprastinę pirminio aldosteronizmo patikrą. Patikimesnis mineralokortikoidinės hipertenzijos rodiklis gali būti kalio kiekis serume; Nustačius nesukeltą hipokalemiją (nesusijusią su diuretikų vartojimu) žmonėms, sergantiems aukštu kraujospūdžiu, yra didelė tikimybė įtarti pirminį aldosteronizmą. Pacientams, sergantiems renovaskuline hipertenzija, ARP taip pat dažnai būna padidėjęs, tačiau, jei klinikinė situacija pateisina jų taikymą, gali būti taikomi kiti, jautresni ir specifiniai diagnostiniai tyrimai (pvz., greitos serijos intraveninės pielogramos, inkstų arteriografija).

Pacientams, sergantiems hipertenzija ir rentgenologiškai nustatyta inkstų arterijos stenoze, ARP nustatymas inkstų venos kraujyje gali būti naudingas sprendžiant kraujagyslės okliuzinių pokyčių funkcinės reikšmės klausimą. Šio rodiklio jautrumas padidėja, jei ARP nustatymas inkstų venos kraujyje atliekamas ortostazėje, atsižvelgiant į vazodilataciją arba natrio apribojimą. Jei ARP veniniame ištekėjime iš išeminio inksto yra daugiau nei 1,5 karto didesnis nei priešingo inksto veniniame kraujyje, tai yra gana patikima garantija, kad organo vaskuliarizacija bus atkurta chirurginiu būdu asmenims, kurių inkstų funkcija normali. funkcija sumažės kraujospūdis. Sėkmingo chirurginio hipertenzijos gydymo tikimybė padidėja, jei ARP santykis veniniame ištekėjime iš neišeminio (kontralaterinio) inksto ir apatinės tuščiosios venos kraujyje po inkstų venų žiotimis yra 1,0. Tai rodo, kad renino gamybą kontralateraliniame inkste slopina angiotenzinas, kuris susidaro dėl padidėjusios renino sekrecijos išeminiame inkste. Pacientams, kuriems yra vienašalis inkstų parenchimos pažeidimas, nesant renovaskulinių sutrikimų, santykis tarp renino kiekio abiejų inkstų venų kraujyje taip pat gali būti vienašalės nefrektomijos hipotenzinio poveikio prognozinis požymis. Tačiau patirtis šiuo klausimu nėra tokia didelė kaip pacientų, sergančių renovaskuline hipertenzija, o inkstų venų renino rezultatų prognostinės vertės įrodymai tokiais atvejais yra mažiau įtikinami.

Kitas didelio renino kiekio hipertenzijos pavyzdys yra piktybinė hipertenzija. Šis sindromas dažniausiai pasireiškia esant sunkiam antriniam aldosteronizmui, o daugelis mokslininkų mano, kad padidėjusi renino sekrecija yra piktybinės hipertenzijos priežastis. Žiurkėms, sergančioms 1C2P tipo hipertenzija, piktybinės hipertenzijos pradžia sutampa su natriurezės ir renino sekrecijos padidėjimu; Atsiradus sūraus vandens suvartojimui arba angiotenzino II antiserumo infuzijai, sumažėja kraujospūdis ir susilpnėja piktybinės hipertenzijos požymiai. Remdamasis tokiais pastebėjimais, Mohringas; padarė išvadą, kad kritiškai padidėjus kraujospūdžiui, natrio netekimas suaktyvina renino-angiotenzino sistemą, o tai savo ruožtu prisideda prie hipertenzijos perėjimo į piktybinę fazę. Tačiau kitame eksperimentiniame piktybinės hipertenzijos, sukeltos žiurkėms, perrišant aortą per kairiosios inkstų arterijos pradžią, modelyje, Rojo-Ortega ir kt. neseniai parodė, kad natrio chlorido vartojimas iš dalies slopinant renino sekreciją ne tik neduoda teigiamo poveikio, bet, priešingai, pablogina hipertenzijos eigą ir arterijų būklę. Kita vertus, gali būti, kad sunki hipertenzija kartu su nekrozuojančiu vaskulitu sukelia inkstų išemiją ir, antra, skatina renino sekreciją. Kad ir koks būtų pradinis piktybinės hipertenzijos procesas, galiausiai susidaro užburtas ratas: ūmi hipertenzija – inkstų išemija – renino sekrecijos stimuliavimas – angiotenzino II susidarymas – ūminė hipertenzija. Pagal šią schemą trumpasis grįžtamasis ryšys, dėl kurio angiotenzinas II tiesiogiai slopina renino sekreciją, šiuo atveju neveikia arba jo poveikis nepasireiškia dėl didesnio renino sekrecijos stimulo stiprumo. Norint nutraukti šį užburtą ratą, galimas dvejopas gydymo metodas: 1) renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo slopinimas arba 2) galingų antihipertenzinių vaistų, kurie pirmiausia veikia už šios sistemos ribų, naudojimas.

Padidėjęs renino kiekis gali sukelti hipertenziją santykinai nedideliam procentui pacientų, sergančių paskutinės stadijos inkstų liga. Didžiajai daugumai tokių pacientų kraujospūdį daugiausia lemia natrio balanso būklė, tačiau maždaug 10 % jų nepavyksta pakankamai sumažinti kraujospūdžio taikant dializę ir keičiant natrio kiekį maiste. Hipertenzija paprastai yra sunki, o ARP yra žymiai padidėjęs. Intensyvi dializė gali dar labiau padidinti kraujospūdį arba sukelti laikiną hipotenziją, tačiau sunki hipertenzija greitai atsigauna. Aukštas kraujospūdis šiems pacientams mažėja, kai saralazinas blokuoja angiotenzino veikimą, o padidėjęs renino kiekis plazmoje ir hipotenzinis atsakas į saralaziną, matyt, yra požymiai, rodantys, kad būtina atlikti abipusę nefrektomiją. Kitais atvejais kraujospūdį galima sumažinti vartojant kaptoprilį arba dideles propranololio dozes. Todėl klausimas, ar reikia dvišalės nefrektomijos gydant didelio renino kiekio hipertenziją, turėtų būti keliamas tik pacientams, sergantiems galutinės stadijos negrįžtama inkstų liga. Pacientams, sergantiems lengvesniu inkstų nepakankamumu, hipertenzija gali būti gydoma konvertuojančių fermentų inhibitoriais net ir nepadidėjus ARP; tai rodo, kad normalus renino kiekis gali neatitikti natrio susilaikymo laipsnio. Ši prielaida atitinka duomenis apie pernelyg didelę renino ir angiotenzino II koncentraciją, palyginti su keičiamo natrio kiekiu pacientų, sergančių uremija, organizme.

1967 m. Robertsonas aprašė pacientą, kuriam hipertenzija išnyko pašalinus gerybinį inkstų žievės hemangiopericitrą, kuriame buvo daug renino. Vėliau buvo pranešta apie dar keletą pacientų, sergančių reniną gaminančiais navikais; visiems jiems buvo ryškus antrinis aldosteronizmas, hipokalemija ir padidėjęs renino kiekis kraujyje, tekančiame iš pažeisto inksto, lyginant su kontralateraliniu, nesant inkstų kraujagyslių pakitimų. Vilmso inkstų navikas taip pat gali gaminti reniną; Pašalinus naviką, kraujospūdis paprastai normalizuojasi.

Remiantis duomenimis apie kraujospūdžio sumažėjimą, kai farmakologinis renino ir angiotenzino sistemos aktyvumo slopinimas, renino vaidmuo hipertenzijos atsiradimui taip pat pastebimas obstrukcinės uropatijos, aortos koarktacijos ir Kušingo ligos atvejais. Sergant Kušingo liga, ARP padidėjimas yra susijęs su substrato renino kiekio padidėjimu, veikiant gliukokortikoidams. Reaktyvi hiperreninemija, reaguojant į natrio kiekio apribojimą ir (arba) diuretikus, gali sumažinti šių gydymo priemonių antihipertenzinį poveikį hipertenzija sergantiems pacientams.

RENINAS IR ŪMINIS INKSTU NEŽEMIMAS

Žmonių ūminio inkstų nepakankamumo metu renino ir angiotenzino kiekis plazmoje dažnai padidėja ir netrukus po tokio nepakankamumo pašalinimo normalizuojasi. Daugybė duomenų rodo, kad renino ir angiotenzino sistema gali dalyvauti ūminio inkstų nepakankamumo, kurį eksperimentiškai sukelia glicerolis ir gyvsidabrio chloridas, patogenezėje. Priemonės, mažinančios tiek ARP, tiek renino kiekį pačiuose inkstuose (lėtinis natrio ar kalio chlorido krūvis), užkerta kelią inkstų nepakankamumui dėl šių medžiagų poveikio. Įrodyta, kad vien tik ARP sumažinimas (immunizacija reninu) arba ūmus slopinimas (ūmus natrio chlorido išprovokavimas), kartu nesumažinus renino kiekio pačiuose inkstuose, neturi apsauginio poveikio. Taigi, jei funkciniai pokyčiai, būdingi inkstų nepakankamumui, kurį sukelia glicerolis ar gyvsidabrio chloridas, yra susiję su renino-angiotenzino sistema, tai, matyt, tik su intrarenaliniu (o kraujyje nėra) reninu.

Esant glicerolio sukeltam ūminiam inkstų nepakankamumui, kartu su mioglobinurija, saralazinas ir SQ20881 padidina inkstų kraujotaką, bet ne glomerulų filtracijos greitį. Panašiai, nepaisant padidėjusio inkstų kraujotakos fiziologinio tirpalo infuzijos praėjus 48 valandoms po gyvsidabrio chlorido vartojimo, glomerulų filtracijos greitis neatsistato. Vadinasi, pirminis filtravimo proceso sutrikimas yra negrįžtamas.

Lėtinis natrio bikarbonato įkrovimas nesumažina nei ARP, nei intrarenalinio renino kiekio; Skirtingai nuo natrio chlorido, natrio bikarbonatas turi gana silpną apsauginį poveikį nuo ūminio inkstų nepakankamumo, kurį sukelia gyvsidabrio chloridas, nepaisant to, kad abiejų natrio druskų pakrovimas sukelia panašias gyvūnų reakcijas: teigiamą natrio balansą, plazmos tūrio padidėjimą ir ištirpusių medžiagų išsiskyrimą. . Natrio chlorido (bet ne bikarbonato) apkrova sumažina intrarenalinį renino kiekį ir keičia šių nefrotoksinių eksperimentinio inkstų nepakankamumo formų eigą, o tai pabrėžia renino gamybos slopinimo, o ne natrio apkrovos per se svarbą apsauginiam poveikiui. Akivaizdžiai prieštaraujant šiems rezultatams, Thiel ir kt. nustatė, kad žiurkėms, kurios išlaikė didelį šlapimo srautą po gyvsidabrio chlorido vartojimo, taip pat nepasireiškė inkstų nepakankamumas, nepaisant renino kiekio pokyčių inkstų žievėje ar plazmoje.

Manoma, kad intrarenalinio renino vaidmuo ūminio inkstų nepakankamumo patogenezėje yra pakeisti kanalėlių ir glomerulų pusiausvyrą. Įvairių tipų eksperimentinio ūminio inkstų nepakankamumo atveju renino kiekis viename nefrone padidėja tikriausiai dėl sutrikusio natrio chlorido pernešimo makula densa lygyje. GFR sumažėjimas veikiant renino aktyvacijai viename nefrone atitinka šią prielaidą.

Priešingai nei jo poveikis nefrotoksiškoms ūminio inkstų nepakankamumo formoms, lėtinis druskos kiekis neapsaugo gyvūnų nuo ūminio inkstų nepakankamumo, kurį sukelia norepinefrinas. Jei filtravimo sutrikimų patogenezės trigerinis taškas yra aferentinės arteriolės susiaurėjimas, tuomet galima suprasti norepinefrino ir angiotenzino poveikio panašumą, taip pat tai, kad kiekviena iš šių vazoaktyvių medžiagų gali inicijuoti kraujo tekėjimo kaskadą. reakcijos, sukeliančios inkstų nepakankamumą.

BARTERIO SINDROMAS

Žmonės su Barterio sindromu

Barterio sindromas yra dar vienas antrinio aldosteronizmo be hipertenzijos pavyzdys. Šiam sindromui būdinga hipokaleminė alkalozė, inkstų kalio netekimas, jukstaglomerulinė hiperplazija, kraujagyslių nejautrumas švirkščiamam angiotenzinui, padidėjusi ARP ir aldosterono sekrecija, kai nėra hipertenzijos, edemos ar ascito. Iš pradžių buvo manoma, kad sunkus antrinis aldosteronizmas atsirado dėl natrio netekimo per inkstus arba dėl kraujagyslių nejautrumo angiotenzinui II. Tačiau kai kurie pacientai, sergantys šiuo sindromu, išsaugo gebėjimą tinkamai sulaikyti natrį organizme, o jų nejautrumas angiotenzinui gali būti antrinis dėl padidėjusios jo koncentracijos kraujyje. Pacientams, sergantiems Barterio sindromu, padidėja PGE išskyrimas su šlapimu, o farmakologinė prostaglandinų biosintezės blokada sumažina inkstų kalio netekimą ir antrinio aldosteronizmo sunkumą. Šunims, kurių organizme yra mažai kalio, Galves ir kt. nustatė daug būtinų biocheminių anomalijų, būdingų Barterio sindromui, įskaitant padidėjusį ARP, padidėjusį PGE išsiskyrimą ir kraujagyslių nejautrumą angiotenzinui. Indometacinas sumažino ARP ir PGE išsiskyrimą su šlapimu ir atkūrė jautrumą angiotenzinui. Pacientams, sergantiems Barterio sindromu, sutriko laisvo vandens klirensas, o tai rodo, kad pakitusi chlorido pernaša kylančiosios Henlės kilpos galūnėje. Kalio kiekio atkūrimas organizme šio defekto nepašalina. Pacientų, sergančių Barterio sindromu, raumenyse ir eritrocituose taip pat buvo pastebėtas Na, K-ATPazės katalizuojamų transporto procesų sutrikimas. Tai rodo, kad tokiems pacientams yra labiau apibendrintas transporto sistemos defektas. Naujausi eksperimentiniai įrodymai rodo, kad chlorido transportavimą Henlės kilpos kylančioje galūnėje slopina inkstų smegenų prostaglandinai; Padidėjusi prostaglandinų gamyba inkstuose gali būti susijusi su sutrikusio chlorido transportavimo mechanizmu pacientams, sergantiems Barterio sindromu. Tačiau pavartojus indometacino ar ibuprofeno, nepaisant prostaglandinų sintezės inkstuose slopinimo, sumažėjęs laisvo vandens klirensas išlieka.

Specifinis chlorido transportavimo defektas kylančioje Henlės kilpos galūnėje skatina renino sekreciją ir, atitinkamai, aldosterono gamybą. Šis vienintelis defektas gali „sukelti“ visą reakcijų kaskadą, dėl kurios išsivystys Barterio sindromas. Sutrikus aktyviam transportavimui kylančioje galūnėje, galima ne tik stimuliuoti renino sekreciją, bet ir padidinti natrio bei kalio srautą į distalinius kanalėlius. Padidėjęs natrio patekimas į distalinį nefroną, be aldosteronizmo, gali būti tiesioginė kalio netekimo su šlapimu priežastis. Kalio trūkumas stimuliuojant PGE gamybą gali sustiprinti chlorido transportavimo Henlės kilpoje sutrikimą. Todėl PGE sintezės slopinimas turėtų lemti tik dalinį sindromo simptomų susilpnėjimą. Jei numanomas proksimalinių kanalėlių natrio reabsorbcijos defektas iš tikrųjų egzistuoja, jis taip pat gali būti tarpininkaujantis natrio ir kalio mainams tolimesniuose nefronuose.

HIPORENEMINIS HIPOALDOSTERONIZMAS

Kaip žinoma, selektyvus hipoaldosteronizmas stebimas pacientams, sergantiems intersticiniu nefritu ir diabetu sergantiems pacientams, kuriems yra nefropatija. Hiperkalemijos, hiperchloremijos ir metabolinės acidozės fone susilpnėjo renino ir aldosterono atsakas į provokuojančius dirgiklius ir normalus kortizolio atsakas į AKTH. Hiperkalemija tokius pacientus ryškiai išskiria nuo mažo renino kiekio hipertenzija sergančių pacientų, kurių kraujyje kalio kiekis išlieka normalus. Hiperkalemija reaguoja į gydymą mineralokortikoidais.

Mažas renino kiekis diabetu sergantiems pacientams priskiriamas autonominei neuropatijai, nefrosklerozei ir sutrikusiam neaktyvaus renino pavertimui aktyviu. Sergant cukriniu diabetu su hiporeneminiu hipoaldosteronizmu, taip pat randami antinksčių fermentinio defekto požymiai, dėl kurių sutrinka aldosterono biosintezė. Neseniai taip pat buvo aprašytas cukriniu diabetu sergantis pacientas, turintis didelį renino kiekį, bet silpną aldosterono sekreciją dėl antinksčių nejautrumo angiotenzinui II.

IŠVADA

Atrodo, kad renino sekreciją reguliuoja daugybė skirtingų mechanizmų, o jų sąveika lieka neaiški. Reakcijų, sukeliančių agiotenzino II ir aldosterono gamybą, seka pasirodė sudėtingesnė, nei manyta anksčiau. Plazmoje yra neaktyvaus renino arba prorenino ir galbūt renino ir jo substrato reakcijos inhibitorių. Potencialiai visi šie junginiai gali stipriai paveikti bendrą renino aktyvumą. Siūlomi farmakologiniai tyrimai, slopinantys renino ir angiotenzino sistemos aktyvumą, įtikino angiotenzino II svarbą įvairias ligas lydinčios hipertenzijos patogenezei. Renino-aldosterono sistemos dalyvavimas kraujospūdžio didėjimo ir mažėjimo mechanizmuose išlieka intensyvių tyrimų, kuriais siekiama išsiaiškinti hipertenzijos patogenezę, sritis. Duomenys apie renino vaidmenį reguliuojant GFR yra prieštaringi. Sindromai, kuriems būdingas renino perteklius ir trūkumas, nesant hipertenzijos, rodo svarbų renino ir aldosterono sistemos vaidmenį reguliuojant elektrolitų apykaitą.

Susitikite su endokrinologu

Mieli pacientai, suteikiame galimybę registruotis tiesiogiai kreiptis į gydytoją, pas kurį norite konsultuotis. Skambinkite svetainės viršuje nurodytu numeriu, gausite atsakymus į visus rūpimus klausimus. Pirmiausia rekomenduojame perskaityti skyrių.

Kaip susitarti dėl susitikimo su gydytoju?

1) Skambinti numeriu 8-863-322-03-16 .

1.1) Arba pasinaudokite skambučiu iš svetainės:

Prašyti skambučio

Paskambinkite gydytojui

1.2) Arba naudokite kontaktinę formą.

Aldosteronas žmonėms yra pagrindinis mineralokortikoidų hormonų, cholesterolio darinių, atstovas.

Sintezė

Jis atliekamas antinksčių žievės glomerulinėje zonoje. Progesteronas, susidarantis iš cholesterolio, nuosekliai oksiduojamas pakeliui į aldosteroną. 21-hidroksilazė, 11-hidroksilazė ir 18-hidroksilazė. Galiausiai susidaro aldosteronas.

Steroidinių hormonų sintezės schema (pilna schema)

Sintezės ir sekrecijos reguliavimas

Suaktyvinti:

• angiotenzinas II išsiskiria suaktyvėjus renino ir angiotenzino sistemai,
• padidėjusi koncentracija kalio jonų kraujyje (susijęs su membranos depoliarizacija, kalcio kanalų atidarymu ir adenilato ciklazės aktyvavimu).

Renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas

1. Norėdami suaktyvinti šią sistemą, yra du atskaitos taškai:

• slėgio sumažėjimas aferentinėse inkstų arteriolėse, kuri nustatoma baroreceptoriai jukstaglomerulinio aparato ląstelės. To priežastis gali būti bet koks inkstų kraujotakos pažeidimas - inkstų arterijų aterosklerozė, padidėjęs kraujo klampumas, dehidratacija, kraujo netekimas ir kt.
• Na + jonų koncentracijos sumažėjimas pirminiame šlapime distaliniuose inkstų kanalėliuose, kurį lemia jukstaglomerulinio aparato ląstelių osmoreceptoriai. Atsiranda dėl dietos be druskos, ilgai vartojant diuretikus.

Pastovią ir nepriklausomą nuo inkstų kraujotakos renino sekreciją (bazinę) palaiko simpatinė nervų sistema.

1. Atliekant vieną arba abu ląstelės taškus jukstaglomerulinis aparatas suaktyvėja ir iš jų fermentas išskiriamas į kraujo plazmą reninas.
2. Renino plazmoje yra substratas - α2-globulino frakcijos baltymas angiotenzinogenas. Dėl proteolizės dekapeptidas vadinamas angiotenzinas I. Kitas, dalyvaujant angiotenzinui I angiotenziną konvertuojantis fermentas(APF) virsta angiotenzinas II.
3. Pagrindiniai angiotenzino II taikiniai yra lygūs miocitai kraujagyslės Ir glomerulinės žievės zona antinksčių liaukos:

• kraujagyslių stimuliavimas sukelia jų spazmą ir atstatymą kraujo spaudimas.
• po stimuliacijos išsiskiria iš antinksčių aldosterono, veikiantis distalinius inkstų kanalėlius.

Kai aldosteronas veikia inkstų kanalėlius, padidėja reabsorbcija Na+ jonai, po natrio vandens. Dėl to atstatomas slėgis kraujotakos sistemoje ir padidėja natrio jonų koncentracija kraujo plazmoje, taigi ir pirminiame šlapime, o tai sumažina RAAS aktyvumą.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvinimas

Veiksmo mechanizmas

Citozolinis.

Tikslai ir efektai

Paveikia seilių liaukas, distalinius kanalėlius ir inkstų surinkimo latakus. Stiprina inkstuose natrio jonų reabsorbcija ir kalio jonų praradimas dėl šių padarinių:

• padidina Na +,K + -ATPazės kiekį epitelio ląstelių bazinėje membranoje,
• stimuliuoja mitochondrijų baltymų sintezę ir ląstelėje generuojamos energijos kiekio padidėjimą Na +,K + -ATPazės darbui,
• stimuliuoja Na kanalų susidarymą inkstų epitelio ląstelių viršūninėje membranoje.

Patologija

Hiperfunkcija

Conno sindromas(pirminis aldosteronizmas) – atsiranda su glomerulinės zonos adenomomis. Jai būdinga simptomų triada: hipertenzija, hipernatremija, alkalozė.

Antrinės hiperaldosteronizmas – jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ir hiperfunkcija bei per didelė renino ir angiotenzino II sekrecija. Padidėja kraujospūdis ir atsiranda edema.