Mukowiscydoza: skuteczna diagnostyka i profilaktyka – analizy i badania. Genetyka mukowiscydozy. Dziedziczenie Specjalne warunki konieczne dla dziecka

Mukowiscydoza jest ciężką chorobą dziedziczną. Jest to jedna z pięciu najczęstszych patologii genetycznych. Jest to choroba nieuleczalna. Średnia długość życia chorych na mukowiscydozę jest znacznie krótsza niż osób zdrowych. A jedyną szansą na uniknięcie tej choroby jest dziś badanie genetyczne obojga przyszłych rodziców. Porozmawiajmy o tym, jak kompetentnie podejść do planowania ciąży, metod diagnostycznych i samej choroby. Materiał został przygotowany przy udziale ekspertów – czołowych genetyków z Kliniki Next Generation.

Po lewej stronie zdjęcie płuc osoby zdrowej, po prawej zdjęcie płuc pacjenta chorego na mukowiscydozę

Mukowiscydoza: zasady dziedziczenia, obraz kliniczny choroby

Mukowiscydoza, w krajach zachodnich popularniejszą nazwą jest mukowiscydoza, co odzwierciedla zmiany patologiczne zachodzące w trzustce u chorych – jest to ciężka i częsta choroba dziedziczna. Nie można jej leczyć, a jedynym sposobem uniknięcia jej jest poddanie się diagnostyce genetycznej na etapie planowania ciąży.

Dlaczego mukowiscydoza jest niebezpieczna?

W przypadku tej choroby funkcjonowanie gruczołów zewnątrzwydzielniczych, zwanych także gruczołami zewnątrzwydzielniczymi, zostaje zakłócone. Odpowiadają za produkcję wydzielin takich jak śluz, pot, sok trawienny, łzy itp., które pełnią w organizmie wiele funkcji, na przykład wspomagają trawienie, usuwają bakterie z dróg oddechowych i kontrolują wymianę ciepła.

Jest to algorytm istotny dla funkcjonowania gruczołów zewnątrzwydzielniczych zdrowego człowieka. Jednak u chorych na mukowiscydozę ich funkcja jest upośledzona, a wytwarzany śluz jest zbyt lepki, co prowadzi do zablokowania przewodów zewnątrzwydzielniczych i tworzenia się tzw. czopów śluzowych. W rezultacie funkcjonowanie narządów i całych układów organizmu zostaje zakłócone. Najczęściej cierpi na to ludzki układ oddechowy i trawienny.

Jaka jest przyczyna nieprawidłowego funkcjonowania gruczołów zewnątrzwydzielniczych?

Przyczyną rozpadu jest nieprawidłowy gen, który kontroluje transport błonowy substancji takich jak sól i woda, czyli ich przejście z jednej komórki ciała do drugiej. W wyniku tej niewydolności gruczoły wytwarzają śluz z niewystarczającą ilością wody – lepki. Stąd, nawiasem mówiąc, nazwa choroby powstała z dwóch łacińskich terminów „śluz” i „lepki”. Zatem „mukowiscydoza” można przetłumaczyć jako „lepki śluz”.

Genetyczna natura mukowiscydozy, historia odkrycia mutacji, występowanie mutacji

Do XX wieku naukowcy i lekarze nie klasyfikowali mukowiscydozy jako choroby niezależnej. Kiedy już do tego doszło, przez długi czas uznawano je za chorobę wieku dziecięcego, gdyż bez odpowiedniej farmakoterapii życie chorego na mukowiscydozę zostało w młodym wieku skrócone.

Ze względu na późne rozpoznanie i brak zrozumienia istoty choroby wśród lekarzy i lekarzy

W połowie XX wieku lekarze doszli do wniosku, że choroba jest dziedziczna. Zrozumienie pierwotnej przyczyny było możliwe pod koniec lat 80., kiedy odkryto gen transbłonowego regulatora mukowiscydozy.

Gen transbłonowego regulatora mukowiscydozy, powszechnie znany w kręgach medycznych jako CFTR (ang. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), to gen kodujący działanie białka o tej samej nazwie – transbłonowego regulatora mukowiscydozy.

Białko to tworzy w błonach komórkowych (membranach) specjalne kanały, które są niezbędne, aby cząsteczki jonów chloru zawarte w roztworze soli mogły przedostać się z jednej komórki do drugiej. Ze względu na swoją rolę w ruchu wody i soli białko to nazywane jest białkiem kanałowym. Za jego pracę odpowiada gen CFTR. A jeśli wystąpi w nim mutacja, wówczas dostosowuje funkcjonowanie białka. W ten sposób zostaje zakłócony przepływ wody i soli z komórki do komórki. To najpoważniej wpływa na funkcjonowanie gruczołów zewnątrzwydzielniczych, powodując chorobę taką jak mukowiscydoza.

Co to jest mutacja genu?

Oznacza to, że niewielka część genu zostaje „utracona” lub jeszcze lepiej „wypada”. Z tego powodu w cząsteczce białka również brakuje części wymaganego fragmentu. Zmodyfikowane cząsteczki nie mogą dotrzeć do błony komórkowej i utworzyć kanału do transportu jonów chlorkowych.

Jednak w zależności od mutacji białko może zachowywać się inaczej. Może np. dotrzeć do powierzchni komórki, ale z powodu niewłaściwej obsługi nigdy nie tworzy kanału. Przebieg mukowiscydozy i jej objawy zależą od tego, która konkretna mutacja wystąpiła.

Do chwili obecnej liczba odkrytych przez naukowców mutacji genu CFTR wynosi prawie dwa tysiące. Wśród nich najczęściej występuje 10-12. Według statystyk częściej niż inne występuje mutacja oznaczona jako F508del. Diagnozuje się ją u ponad połowy Rosjan chorych na mukowiscydozę lub będących jej nosicielami.

Jednocześnie nosiciele mogą nawet nie być świadomi obecności nieprawidłowego genu, prowadzić zdrowy tryb życia, a nawet być doskonałymi sportowcami. Klinicznie nosicielstwo nie objawia się w żaden sposób i występuje w organizmie człowieka zupełnie bezobjawowo, jednak niesie ze sobą ryzyko urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę. Dlatego niezwykle ważne jest, aby jeszcze przed zajściem w ciążę zadbać o zdrowie nienarodzonego dziecka i poddać się badaniom genetycznym w kierunku mukowiscydozy.

Prawa dziedziczenia mukowiscydozy. Rodzice są nosicielami mutacji.

Geny są podstawową jednostką dziedziczności. Znajdują się one w chromosomach, które znajdują się w jądrze komórek naszego ciała. Co więcej, liczba genów na jednym chromosomie wynosi tysiące. Chromosomy łączą się w pary - u zdrowego człowieka jest ich 23. Geny z reguły występują również w parach. Co więcej, mogą być takie same lub mogą się różnić - jeden egzemplarz może być zdrowy, a drugi ma mutację.

W momencie poczęcia dziecko otrzymuje od każdego z rodziców połowę zestawu chromosomów – co oznacza, że ​​zawiera po jednym chromosomie z każdej pary, a więc po jednym genie z każdej pary genów. Zatem dziecko rodzi się z własnym, indywidualnym, sparowanym zestawem chromosomów i genów. Nie da się przewidzieć, które geny z par rodzicielskich zostaną przekazane dalej – zdrowe czy wadliwe.

Jeśli dziecko otrzymało zmutowany gen od obojga rodziców, to z 25% prawdopodobieństwem urodzi się ze straszliwą diagnozą mukowiscydozy. Jest jeszcze większa szansa – 50% – że dziecko, podobnie jak jego rodzice, zostanie nosicielem, co oznacza, że ​​„chory” gen będzie w dalszym ciągu dziedziczony w tej rodzinie.

Ważne jest, aby nosiciele nie byli świadomi strasznej choroby, która może dotknąć ich dzieci. Bądź zdrowy, aktywny, wolny od patologii i zewnętrznych przejawów ukrytego zmutowanego genu.

Ze względu na to, że u nosicieli nie występują żadne objawy mukowiscydozy, wiele osób nawet nie zdaje sobie sprawy z tego „dziedzictwa rodzinnego”. A choroba przekazywana jest z pokolenia na pokolenie. Nosiciel nie tylko nie ma pojęcia o obecności zmutowanego genu, ale także nie będzie wiedział, że mógł już przekazać go swoim dzieciom.

Łańcuch ten trwa aż do śmiertelnego spotkania dwóch nosicieli i podczas poczęcia dziecko z prawdopodobieństwem 25% otrzymuje nieprawidłowy gen od obojga rodziców. Wtedy w rodzinie rodzi się dziecko chore na mukowiscydozę.

Dlatego tak ważne jest, aby do narodzin dziecka podejść z pełną odpowiedzialnością i zrozumieniem, że choroby dziedziczne, a to zdecydowanie najpoważniejsze choroby, z którymi rodzą się dzieci, mogą być zaprogramowane genetycznie nawet u osób pozornie całkowicie zdrowych. . I nie ma znaczenia, kim są – zawodowi sportowcy, miłośnicy sportów ekstremalnych, propagatorzy zdrowego odżywiania, czy po prostu ludzie, którzy dbają o swoje zdrowie, aby przyszłe dzieci otrzymały jak najlepszy zestaw genów.

Mukowiscydoza jest chorobą należącą do dziedziczenia autosomalnego recesywnego.

Co to znaczy?

Oznacza to, że gen, którego mutacja prowadzi do mukowiscydozy, nie znajduje się w chromosomach płci, ale w autosomach, w związku z czym może być dziedziczony zarówno przez chłopca, jak i dziewczynkę.

Schemat dziedziczenia autosomalnego recesywnego, który obejmuje mukowiscydozę

Obraz kliniczny choroby, przykłady dzieci

Mukowiscydoza jest chorobą nieuleczalną. Jedynym sposobem zapobiegania przeniesieniu choroby dziedzicznej na dzieci jest wykonanie testu genetycznego w celu ustalenia, czy jesteś nosicielem. Ta prosta procedura - do analizy wymagana jest krew żylna obojga przyszłych rodziców - może uchronić przyszłe dzieci przed poważną i straszną chorobą. Konsultacja z genetykiem powinna być obowiązkowym krokiem w przygotowaniu do ciąży.

Z czym muszą się zmagać dzieci chore na mukowiscydozę?

Cała terapia lekowa ma na celu utrzymanie życia pacjenta. Jednocześnie mukowiscydoza jest katalizatorem innych chorób. Jeśli mówimy o najczęstszych objawach klinicznych mukowiscydozy, dzieli się ją na trzy formy:

• Płucna (zwana także oddechową lub oskrzelowo-płucną) postacią mukowiscydozy, która rozwija się w wyniku gromadzenia się śluzu w układzie oddechowym. Dziecko często i poważnie cierpi na zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc i choroby zapalne nosogardzieli. Z biegiem czasu rozwijają się patologie, takie jak deformacja klatki piersiowej i rozedma płuc, a w późniejszych stadiach choroby pacjenci mogą cierpieć na niewydolność oddechową. W wieku dorosłym może być wymagany przeszczep płuc.
• Postać jelitowa, w której wchłanianie pokarmu jest upośledzone z powodu zbyt gęstego śluzu. Aby rozłożyć to, co jesz, potrzebne są enzymy, które dostają się do jelit przez przewody trzustkowe. Zbyt lepki śluz zatyka je, hamując w ten sposób ruch enzymów. Rozdwajają się, a w efekcie pogarsza się wchłanianie pokarmu. Sama trzustka również cierpi na śluz. Z biegiem czasu pojawiają się w nim cysty. Stąd druga nazwa mukowiscydozy – mukowiscydoza. Dzieci chore na mukowiscydozę jelit pozostają w tyle za rówieśnikami pod względem wzrostu, masy ciała i ogólnego rozwoju fizycznego.
• Postać mieszana występuje najczęściej, gdy u dziecka występują jednocześnie problemy płucne i jelitowe.

Mukowiscydoza wpływa również na układ rozrodczy, co powoduje, że osoby chore na mukowiscydozę mają problemy z zajściem w ciążę.

Dziewczyna z Ameryki ze zwłóknieniem płuc. Jej matka umieściła to zdjęcie w Internecie wraz z historią o codziennej odwadze swojego dziecka i wspólnej walce z chorobą.

Diagnostyka choroby: badania przesiewowe noworodków, badania genetyczne

Przez długi czas jedyną metodą postawienia diagnozy były testy potu. Obecnie coraz częściej wykorzystuje się badania genetyczne. Od 2007 roku w naszym kraju wszystkie noworodki przebywające w szpitalu położniczym przechodzą obowiązkowe badania przesiewowe noworodków w kierunku pięciu najcięższych chorób dziedzicznych, w tym mukowiscydozy. Badanie można wykonać także w czasie ciąży. Ale mówimy tylko o próbie wczesnego rozpoznania mukowiscydozy, co niewątpliwie jest ważne dla przepisania odpowiedniej terapii, ale sama choroba nie ustępuje. Jest dziedziczna i nieuleczalna.

Średnia długość życia osób chorych na mukowiscydozę różni się znacznie w zależności od kraju. Tak więc dzisiaj w Ameryce średnia wynosi 48 lat. Jest to jednak raczej wyjątek niż reguła. Udało się to osiągnąć dzięki gigantycznym wysiłkom i skoordynowanej pracy lekarzy, naukowców i organizacji społecznych. Aktywnie walczą także z mukowiscydozą w Rosji. Jednak wysiłki te nie wystarczą, co potwierdzają statystyki – w naszym kraju chorzy na mukowiscydozę żyją średnio 10-15 lat krócej.

Takie przypomnienia można znaleźć w amerykańskich szpitalach. W skrócie przekazują wszystkie ważne informacje na temat choroby – objawów, a także niezbędnego dla pacjenta leczenia.

Analiza genów: częste mutacje punktowe, sekwencjonowanie

Co można już dziś zrobić, aby zapobiec urodzeniu się dziecka z mukowiscydozą?

Jedynym realnym sposobem zapobiegania mukowiscydozie jest obecnie badanie genetyczne na nosicielstwo chorób dziedzicznych, któremu muszą przejść oboje przyszli rodzice przed poczęciem. Tylko to pomoże ustalić z maksymalną dokładnością możliwy status nosiciela i dowiedzieć się, czy małżonkowie są zagrożeni urodzeniem chorego dziecka.

Gdzie udać się na analizę?

Klinika Next Generation oferuje swoim pacjentom naprawdę wyjątkowe, kompleksowe badanie genów 21 chorób dziedzicznych, w tym mukowiscydozy. Samo badanie opiera się na wysokoprzepustowej technologii sekwencjonowania – NextGen 21, która jest uznawana na całym świecie za „nowe słowo” w molekularnej diagnostyce genetycznej. Technologia ta umożliwia jednoczesne sekwencjonowanie tysięcy cząsteczek DNA z dużą szybkością i dużymi ilościami danych. Pozwala z najwyższą dokładnością poznać swój status genetyczny i ocenić ryzyko urodzenia ciężko chorego dziecka. W takim przypadku wszystko, czego wymaga się od przyszłych rodziców, to oddanie krwi żylnej.

Jednocześnie istnieje inna metoda diagnostyczna - wykonanie analizy pod kątem częstych mutacji punktowych genu regulatora przezbłonowego mukowiscydozy. Nie da się oczywiście przetestować genu pod kątem wszystkich istniejących mutacji. Jak pamiętacie, jest ich około dwóch tysięcy. Ale wśród nich są takie, które występują z dużą częstotliwością. A już dziś możliwe jest zbadanie genu pod kątem obecności najczęstszych nieprawidłowości prowadzących do mukowiscydozy.

Genetyk NGC odpowiada na najczęściej zadawane pytania pacjentów

Mukowiscydoza pozostaje tajemniczą chorobą dla większości Rosjan i dlatego rodzi wiele pytań. Czołowi specjaliści Next Generation Clinic odpowiedzieli na te pytania, które najczęściej słyszą od swoich pacjentów.

Czy można było zapobiec chorobie dziecka? Co mogę zrobić, aby mieć pewność, że moje kolejne dziecko będzie zdrowe? Czy można zapobiec zachorowaniu dziecka w przypadku wykrycia mutacji?

Najpierw należy zgłosić się na konsultację do genetyka. Drugim jest poddanie się zalecanym badaniom. Trzeci krok to opracowanie planu dalszego działania na podstawie wyników badań wraz z genetykiem. Co mogą zrobić pary, w których oboje rodzice są nosicielami mukowiscydozy, a także rodziny, w których pierwsze dziecko urodziło się już z tą chorobą? Skorzystaj z diagnostyki przedimplantacyjnej, która pozwala na wyselekcjonowanie zarodka ze zdrowym genem, co zapobiegnie dziedziczeniu choroby. Jest to możliwe tylko w przypadku zastosowania technologii IVF. Inną możliwością jest wykorzystanie dawcy, który nie jest nosicielem mukowiscydozy.

Czy przebieg choroby zależy od mutacji?

Tak. Z pewnością istnieje związek pomiędzy rodzajem mutacji a stopniem ciężkości mukowiscydozy. Istnieją mutacje, w których wpływ na organizm ludzki jest łagodniejszy. I wzajemnie. Na przykład, jeśli dziecku w chwili poczęcia podano nieprawidłowe geny od rodzica z tą samą mutacją, co lekarze klasyfikują jako „ciężką”, wówczas prawie na pewno u dziecka będzie występowała niewydolność trzustki. Jeśli jednak jeden z przekazanych nieprawidłowych genów rodzicielskich miał mutację, w której obraz kliniczny choroby jest łagodniejszy, wówczas niewydolność trzustki może się nie rozwinąć.

Jednak w każdym indywidualnym przypadku choroba będzie nadal postępować według własnego scenariusza. Wskazuje na to także fakt, że u pacjentów z tą samą mutacją genu przebieg choroby może być różny. Powodem tego są cechy genetyczne każdego pacjenta i inne czynniki niegenetyczne.

Po co robić test, skoro i tak nie można zmienić genów?

Pytanie to świadczy o złym podejściu do diagnostyki genetycznej w ogóle. Okazuje się, że jest tak – małżonkowie dowiadują się, że w ich rodzinie występuje poważna choroba dziedziczna, która dopiero po urodzeniu chorego dziecka może zostać przekazana przyszłym dzieciom. Z pewnością nie jest to najlepszy sposób na poznanie zagrożeń genetycznych w dzisiejszych czasach. Nowoczesne technologie pozwalają z wyprzedzeniem zadbać o zdrowie przyszłych dzieci. A wszystkim, którzy chcą mieć dziecko, wskazane jest poddanie się badaniom pod kątem mutacji istotnych klinicznie - takich, które skazują na niepełnosprawność, są przykute do łóżka, nie pozwalają na pełnię życia lub powodują przedwczesną śmierć. Należą do nich mukowiscydoza.

Jeśli przeprowadzono badanie przesiewowe, czy należy je powtórzyć lub wykonać inne badania?

NIE. Nieprawidłowe geny odpowiedzialne za choroby dziedziczne są czymś, z czym człowiek się rodzi i nie mogą pojawić się ani zniknąć wraz z wiekiem. Jeśli chodzi o inne badania, wszystko będzie zależeć od zaleceń konkretnego specjalisty. Jednak obecnie badania genetyczne są najdokładniejszą metodą diagnostyczną.

To pytania, które najczęściej zadają sobie pacjenci. Są to pytania, na które sami genetycy uważają odpowiedź za ważną.

Czy każdy musi przejść badania w celu wykrycia mutacji w genie mukowiscydozy?

Raczej. To badanie, a także badania dotyczące innych ciężkich chorób dziedzicznych, które mają recesywną, czyli uśpioną zasadę dziedziczenia, są dziś zalecane wszystkim małżeństwom planującym dzieci.

W przypadku wykrycia zmutowanego genu u obojga rodziców pojawia się wybór: może to być diagnostyka przedimplantacyjna płodu z obowiązkowym wówczas zabiegiem IVF, diagnostyka prenatalna (przeprowadzana w czasie ciąży) lub wykorzystanie biomateriałów dawcy (które również poddawane są badaniom genetycznym) w przypadku przenoszenia ciężkich chorób jednogenowych, takich jak mukowiscydoza).

Mukowiscydoza to choroba, która w obecnych rosyjskich warunkach niestety nie gwarantuje pacjentowi długiego i satysfakcjonującego życia. I tu działa zasada: lepiej sprawdzić raz, niż nie sprawdzić wcale. Przeprowadzenie badań jest zaleceniem medycznym, ale zalecenie to jest niezmienne.

Czy konieczne jest wykonanie badania DNA, jeżeli w rodzinie nie występowała ta choroba?

Raczej. Mukowiscydoza jest chorobą recesywną, co oznacza, że ​​pojawi się dopiero wtedy, gdy spotkają się dwie kopie chorego genu – mamy i taty. Do tego momentu nieprawidłowy gen może być dziedziczony, ale nie objawiać się klinicznie. Co więcej, być może nie ma historii rodzinnej chorych na mukowiscydozę, a mutacja genu będzie darem od odległego przodka, który również był nosicielem.

Nie powinniśmy zapominać, że czasami bardzo trudno jest znaleźć ślady choroby dziedzicznej w rodzinie. O ile jeszcze sto lat temu sami lekarze nie identyfikowali mukowiscydozy jako choroby niezależnej, to pierwsze wzmianki o pacjentach, u których objawy, jak już dziś było jasne, wskazywały na mukowiscydozę, pojawiły się znacznie wcześniej.

Dziś każdy klinicznie zdrowy człowiek jest nosicielem 10-15 mutacji, nawet o tym nie wiedząc. A kiedy mogą się spotkać (efektem takiego spotkania jest narodziny chorego dziecka) nie da się przewidzieć; jedynym sposobem zapobiegania chorobom takim jak mukowiscydoza są badania genetyczne.

Czy krewni muszą wykonać badanie DNA, jeśli u kogoś z rodziny zostanie stwierdzony nosicielstwo?

Tak. Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, co oznacza, że ​​istnieje duże ryzyko, że najbliżsi krewni, nie wiedząc o tym, również mogą być nosicielami.

Mukowiscydoza nazywana jest także mukowiscydozą. Jest to choroba postępująca o podłożu genetycznym. Z tego powodu infekcja występuje w płucach i przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Funkcja narządów oddechowych i żołądkowych jest ograniczona. Osoby cierpiące na tę chorobę mają wadliwy gen, który powoduje gromadzenie się śluzu w układzie oddechowym, trzustce lub innych narządach.

Przyczyny i pochodzenie mukowiscydozy

Śluz w płucach zatrzymuje bakterie w środku i uniemożliwia normalne oddychanie. W ten sposób w organizmie zdrowego człowieka stale powstaje infekcja, która prowadzi do uszkodzenia płuc i może wystąpić niewydolność oddechowa. Jeśli śluz znajduje się w trzustce, zapobiega tworzeniu się enzymów trawiennych rozkładających pokarm w żołądku. Dlatego organizm nie wchłania niezbędnych składników odżywczych.

Pierwsze objawy choroby opisano w latach czterdziestych XX wieku. Z nazwy wynika, że ​​„mukas” to grecki rdzeń oznaczający „śluz”, „viscus” to klej. Jeśli połączysz te dwie cząstki, chorobę można dosłownie przetłumaczyć jako „wydzielina śluzowa”. Jest wydzielany na zewnątrz przez różne wydzieliny organizmu. Substancja charakteryzuje się dużą lepkością.

Lekarze to jasno stwierdzili Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną. Choroba jest dziedziczona od rodziców. Mukowiscydoza nie jest zaraźliwa, nawet jeśli dana osoba ma szkodliwe warunki pracy i trudny tryb życia, nie zachoruje. Lekarze odkryli, że choroba nie jest powiązana z płcią danej osoby. Mukowiscydoza może dotyczyć zarówno mężczyzn, jak i kobiet.

Rodzaj przeniesienia choroby uważa się za recesywny, ale nie główny. Choroba jest zaszyfrowana na poziomie genetycznym. Jeśli tylko jedno z rodziców ma niezdrowe geny, najprawdopodobniej dziecko będzie zdrowe. Według statystyk jedna czwarta spadkobierców jest zdrowa, a połowa ma w organizmie gen mukowiscydozy, ale zlokalizowany jest on na poziomie chromosomów.

Około 6% dorosłej populacji Ziemi ma w organizmie materiał zawierający ten gen. Jeśli dziecko rodzi się z rodziców, którzy zniekształcili informację chromosomową, tylko w jednej czwartej przypadków choroba jest przenoszona na dziecko. Ten rodzaj przenoszenia choroby nazywa się recesywnym.

Choroba nie jest związana z płcią danej osoby, ponieważ materiału nie ma w genach płciowych. Co roku rodzi się taka sama liczba chorych chłopców i dziewcząt. Żadne dodatkowe czynniki nie wpływają na płeć danej osoby. Nie ma znaczenia, jak przebiegła ciąża, jak zdrowa jest matka lub ojciec, ani jakie są ich warunki życia. Choroba ta jest przenoszona wyłącznie genetycznie. W latach dziewięćdziesiątych odnotowano główne objawy choroby:

1. Lekarze zdecydowanie ustalili, że wadliwy gen zlokalizowany jest na chromosomie 7.
2. W wyniku mutacji następuje rozerwanie substancji białkowej, przez co następuje lepkość wydzieliny i zmieniają się jej właściwości chemiczne i fizyczne.
3. Nie jest jeszcze w pełni zrozumiałe, dlaczego pojawia się mutacja i w jaki sposób jest ona utrwalona genetycznie.

Choroby narządów trawiennych i oddechowych

Gruczoły dokrewne to narządy zaopatrujące krew w biologicznie funkcjonalne elementy zwane hormonami. Dzięki nim regulowane są procesy fizjologiczne. Choroba gruczołów dokrewnych jest objawem mukowiscydozy. Narządy w organizmie człowieka odpowiedzialne za komunikację, następujące:

Narządy te obejmują gruczoły ślinowe i trzustkę. Odpowiadają za produkcję wydzieliny oskrzelowej. U dorosłych objawem mukowiscydozy jest patologiczna grubość fizjologicznie niezbędnej warstwy śluzowej. W świetle drzewa oskrzelowego tworzy się gęsty śluz. Dlatego narządy oddechowe są wyłączone z procesu życiowego. Organizm przestaje otrzymywać niezbędny tlen, dlatego powstaje niedodma płuc.

W wyniku mukowiscydozy w wątrobie tworzy się i zaburza warstwa tłuszczowo-białkowa, następuje zastój żółci, w wyniku czego pacjent cierpi na marskość wątroby. Choroba mukowiscydoza ma inną nazwę – mukowiscydoza.

Jeśli u noworodka występuje niedrożność jelit, jelita jako pierwsze cierpią. Dzieje się tak z powodu obrzęku warstwy podśluzowej jelita. Chorobie prawie zawsze towarzyszą inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Objawy mukowiscydozy

Objawy choroby są wykrywane we wczesnym dzieciństwie. Rozpoznanie mukowiscydozy pomoże znaleźć rozwiązania i zapewnić skuteczne leczenie. Jeżeli objawy nie zostaną wykryte na wczesnym etapie życia, mogą wystąpić w późniejszym okresie życia. Jak stwierdzić, czy dana osoba ma mukowiscydozę:

Formy przewlekłe

Choroba ma postać kliniczną, w zależności od przebiegu wyróżnia się postać jelitową, atypową, niedrożność smółkową, oskrzelowo-płucną i płucną. Choroba ma postać genetyczną i jest ściśle powiązana z codziennymi procesami fizjologicznymi zachodzącymi w organizmie. Zazwyczaj objawy kliniczne mukowiscydozy wykrywa się u noworodków. Zdarzają się przypadki, gdy choroba została wykryta podczas wewnątrzmacicznego rozwoju płodu. U noworodków często diagnozuje się niedrożność smółki.

Smółka to nazwa nadana oryginalnym odchodom. Są to pierwsze wypróżnienia u noworodka. Jeśli dziecko jest zdrowe, pierwszego dnia wydalany jest kał. W tej chorobie zatrzymanie stolca jest związane z brakiem enzymu trzustkowego zwanego trypsyną. Jelita nie tworzą tego pierwiastka, w wyniku czego kał ulega stagnacji. Dzieje się tak w okrężnicy i jelicie ślepym.

W miarę postępu choroby pojawiają się objawy:

1. Dziecko najpierw pluje, a potem wymiotuje.
2. Dziecko ma wyraźne wzdęcia.
3. Dziecko jest niespokojne, często i dużo płacze.

Podczas badania lekarz może zauważyć wzmożony układ naczyniowy na brzuchu, a podczas pukania słychać bębnienie. Nastrój dziecka często się zmienia: początkowo jest niespokojny, a potem ospały. Brakuje mu niezbędnej aktywności fizycznej. Skóra jest blada i sucha. Ze względu na to, że dziecko nie wydala kału na czas, organizm zostaje zatruty produktami rozkładu wewnętrznego. Słuchając serca, ujawniają się następujące objawy:

1. Nie słychać ruchu perystaltycznego jelit.
2. Oddech noworodka jest szybki.
3. Wykryto tachykardię zatokową serca.

Jeśli noworodek jest chory na mukowiscydozę, rozpoznaje się u niego obrzęk pętli jelita cienkiego, a także gwałtowny spadek przewodu pokarmowego w dolnej części brzucha. Ze względu na to, że dziecko jest za małe, jego stan szybko się pogarsza. Dziecko może to uznać za powikłanie.

Występuje z powodu pęknięcia ścian jelit. Powikłanie występuje również w postaci zapalenia płuc, u noworodków występuje w przewlekłej i ciężkiej postaci.

Duszność

Jeśli pacjent ma postać płucną choroby, ma bladą skórę i niską wagę. Ale jednocześnie osoba ma dobry apetyt. Jeśli noworodek ma chorobę, już w pierwszych dniach życia rozwija się u niego kaszel, którego intensywność stale wzrasta. Rozpoczynają się ataki przypominające krztusiec, zwane repryzą. Jak dochodzi do uszkodzenia płuc?

W płucach pacjenta tworzy się śluz, który jest doskonałym środowiskiem do rozwoju mikroorganizmów mogących powodować zapalenie płuc. Następnie plwocina staje się ropna i śluzowa, z której uwalniane są paciorkowce, mikroorganizmy chorobotwórcze i gronkowce. Zapalenie płuc występuje w złożonej i ciężkiej postaci, zwykle spowodowanej mukowiscydozą następujące komplikacje:

1. Pneumoskleroza.
2. Ropnie.
3. Niewydolność serca.
4. Odma płucna.
5. Niewydolność płuc.

Kiedy lekarz osłuchuje płuca, różnicuje się wilgotne rzężenie. Dźwięk nad płucami ma pole „echo”. Skóra pacjenta jest blada i sucha.

Przy łagodnym przebiegu choroby objawy choroby pojawiają się tylko u osoby dorosłej. W tym czasie organizm rozwija mechanizmy kompensacyjne. Objawy stopniowo nasilają się, rozwija się przewlekłe zapalenie płuc, a następnie rozpoznaje się niewydolność płuc. Zapalenie oskrzeli pojawia się stopniowo wraz z przejściem do stwardnienia płuc.

W mukowiscydozie zajęte są także górne drogi oddechowe. Oprócz choroby zaczynają tworzyć się migdałki, przydatki w zatokach i proliferacja błony śluzowej nosa. Osoba może mieć przewlekłe zapalenie migdałków. Choroba nie pozostaje niezauważona, wygląd pacjenta zmienia się:

1. Kończyny górne i dolne są zbyt cienkie.
2. Masa ciała stale spada, pomimo dobrego apetytu.
3. Na dolnych końcach palców tworzą się podudzia.
4. Skrzynia przybiera wygląd beczki.
5. W spokojnym stanie osoba odczuwa duszność.
6. Skóra może przybrać niebieskawy odcień.
7. Skóra jest blada.

W przypadku choroby badanie ujawni gęsty śluz w świetle małych oskrzeli. Następnie lekarze przeprowadzą badanie rentgenowskie, które zwykle diagnozuje zmniejszenie gałęzi małych oskrzeli.

Objawy postaci jelitowej

U zdrowego człowieka trawienie przebiega normalnie dzięki wydzielaniu sekretnych, niezbędnych w tym procesie składników. U pacjentów z mukowiscydozą stwierdza się niewydolność trawienną. Wynika to z minimalnej produkcji niezbędnych płynów.

Objawy choroby pojawiają się, gdy dziecko przestaje pić wyłącznie mleko matki i jego dieta ulega urozmaiceniu. W takim przypadku trawienie pokarmu staje się trudniejsze, pokarm nie przemieszcza się przez przewód żołądkowo-jelitowy. Następnie zachodzą aktywne procesy gnilne.

Zewnętrznie choroba objawia się wzdęciami i częstymi wypróżnieniami. Jednocześnie apetyt dziecka nie maleje, zjada więcej jedzenia niż zdrowe dziecko. Ale przyrost masy ciała nie występuje, napięcie mięśniowe jest zmniejszone, skóra jest nieelastyczna i zwiotczała. Osoba chora na mukowiscydozę wytwarza minimalną ilość śliny, dlatego pokarm popija się dużą ilością płynu. Sucha karma staje się bardzo trudna do przeżucia. Trzustka nie ma niezbędnej wydzieliny, dlatego u dziecka często diagnozuje się cukrzycę, wrzody żołądka i nieprawidłowości w przewodzie pokarmowym.

Żołądek nie wchłania substancji niezbędnych do życia, dlatego organizm odczuwa brak witamin. U pacjenta może rozwinąć się hipowitaminoza. U niemowląt z powodu braku białek w osoczu obserwuje się obrzęk. Wątroba również cierpi, stwierdza się duże nagromadzenie żółci, co prowadzi do powstania cholestazy. Zewnętrznie choroba ta charakteryzuje się wzrostem wielkości wątroby, suchością skóry, a skóra nabiera żółtawego odcienia.

Mieszany typ choroby

Ta forma jest uważana za jeden z najbardziej złożonych typów. Już od pierwszych dni u noworodka rozwijają się objawy jelitowe i płucna postać mukowiscydozy:

Mieszane formy choroby są bezpośrednio związane z wiekiem pacjenta. To sprawia, że ​​choroba jest bardziej wyraźna i złośliwa. Im młodsze dziecko, tym gorsze rokowania w zakresie złagodzenia objawów choroby.

Diagnoza i wywiad

Jeśli u pacjenta wystąpi utrata masy ciała, choroba charakteryzuje się przerostem. Zwykle pacjent jest opóźniony w rozwoju fizycznym. Obserwuje się także choroby oskrzeli, zatok i płuc, rozwija się niewydolność oddechowa. Częstym objawem mukowiscydozy jest zapalenie trzustki i dolegliwości dyspeptyczne. Aby dokładnie zidentyfikować chorobę, przeprowadza się badania laboratoryjne i kliniczne. Obejmują one:

Pierwszym wykonywanym badaniem jest badanie potu. Próbkę pobiera się trzykrotnie, ciecz zbiera się po prowokacyjnej elektroforezie. Wykonuje się badania koprologiczne w celu oznaczenia chymotrypsyny w kale. W przypadku wykrycia niewydolności trzustki analiza da wynik ponad 25 moli dziennie. Obecność chymotrypsyny określa się za pomocą różnych testów.

Najdokładniejszą metodą określenia choroby jest Diagnostyka DNA. Obecnie jest szeroko stosowana przez lekarzy, jednak metoda ta ma kilka istotnych wad: W regionach słabo zaludnionych metoda ta jest zwykle niedostępna. Diagnostyka DNA jest kosztowna. Lekarze korzystają także z diagnostyki okołoporodowej. Aby ustalić historię, pobiera się płyn owodniowy. Analiza jest możliwa po 20 tygodniach. Błąd wyniku waha się w granicach nie więcej niż 4%.

Środki terapeutyczne

Wszystkie działania mające na celu leczenie choroby mają charakter objawowy. Leczenie mukowiscydozy ma na celu poprawę stanu pacjenta. Najważniejsze w terapii jest przywrócenie składników odżywczych w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Pacjenci mają słabe trawienie, dlatego ich dieta powinna być o 30% bardziej wzbogacona i nasycona niż zwykła dieta zdrowej osoby.

Odpowiednie odżywianie

Główną dietą jest spożywanie wymaganej ilości białka. Pacjent musi uwzględnić w diecie produkty mięsne, jaja, ryby i twarożek. Jednocześnie należy ograniczyć do minimum spożycie tłustych potraw. Zabrania się jedzenia wołowiny i wieprzowiny, ponieważ mięso zawiera tłuszcze ogniotrwałe. Brak kwasów tłuszczowych rekompensowany jest spożyciem wielonienasyconych związków tłuszczowych. Do rozłożenia tych pierwiastków nie jest potrzebny sok trzustkowy i lipaza. Zwykle właśnie tych substancji brakuje w organizmie pacjenta.

Lekarze zalecają Minimalizuj spożycie laktozy i węglowodanów. Analizy pozwalają określić, jaki rodzaj niedoboru sacharozy ma pacjent. Laktoza zaliczana jest do cukru mlecznego, który występuje w produktach mlecznych. Sok trzustkowy pacjenta zawiera niedobór enzymu odpowiedzialnego za rozkład pokarmu. Dlatego produkty mleczne będą prowadzić do złego trawienia.

Latem wzrasta pocenie się człowieka, w związku z czym w organizmie występuje niedobór chlorku sodu. Jej niedobór uzupełniamy poprzez dodanie substancji do pożywienia. Osoba chora na mukowiscydozę powinna mieć w swojej codziennej diecie dużą ilość płynów, a także pokarmy zawierające witaminy ze wszystkich grup i składniki odżywcze. Musisz spożywać masło w wymaganej ilości. W jadłospisie powinny znaleźć się także owoce i warzywa.

Z powodu zakłóceń w procesie trawienia przepisywane są leki enzymatyczne, których podstawą jest pankreatyna. Dawkę leku ustala się na podstawie ilości kału i oznaczenia zawartości tłuszczu obojętnego w kale.

Leczenie patologii płuc

Aby zwalczyć chorobę, pacjentowi przepisuje się mukolityki. Są to specjalne elementy, które zmiękczają śluz oskrzelowy. Leczenie należy kontynuować przez całe życie pacjenta. Polega ona nie tylko na stosowaniu leków, ale także w przeprowadzaniu zabiegów fizycznych:

Bronchoskopia to szczególne wydarzenie, które pozwala skutecznie walczyć z mukowiscydozą. Drzewo oskrzelowe przemywa się solą fizjologiczną lub środkami mukolitycznymi. Jeśli pacjent ma choroby układu oddechowego, zapalenie płuc lub zapalenie ucha oskrzelowego, do leczenia potrzebne będą leki przeciwbakteryjne. Głównym objawem są zaburzenia trawienia. Dlatego antybiotyki podaje się doustnie w postaci aerozoli lub zastrzyków.

Główną opcją leczenia jest przeszczep płuc. To poważna operacja, kwestia jej przeprowadzenia pojawia się, gdy terapia wyczerpała swoje możliwości. Aby poprawić jakość życia pacjenta, konieczny będzie podwójny przeszczep płuc.

Ta procedura będzie pomocna, jeśli choroba nie wpływa na inne narządy w organizmie. W przeciwnym razie poważna interwencja nie przyniesie oczekiwanego efektu.

Definiowanie prognozy

Mukowiscydoza jest uważana za bardzo złożoną chorobę. Objawy i rodzaje chorób są bardzo zróżnicowane. Na mukowiscydozę wpływa wiele czynników, z których najważniejszym jest wiek. Choroba wpływa na życie człowieka aż do jego śmierci. Poczyniono postępy w leczeniu tej choroby, jednak rokowanie nadal uważane jest za niekorzystne. W ponad połowie przypadków mukowiscydozy dochodzi do śmierci. A także średnia długość życia jest krótka - od 20 do 40 lat. W krajach zachodnich przy odpowiednim leczeniu pacjenci żyją średnio do 50 lat.

Leczenie mukowiscydozy jest bardzo trudnym przedsięwzięciem. Głównym zadaniem lekarzy jest zatrzymanie rozwoju i postępu choroby. Proces leczenia ma charakter wyłącznie objawowy. Aktywna profilaktyka może przedłużyć życie pacjenta. Aby zapobiec postępowi mukowiscydozy, następujące działania:

Bakterie chorobotwórcze nie mogą rozprzestrzeniać się przez oskrzela. Często zawierają gęsty śluz, dlatego oskrzela należy oczyścić ze szkodliwego nagromadzenia. Leczenie powinno odbywać się nie tylko podczas ataków, ale także w biernym przebiegu choroby. Stosuje się je w procesach przewlekłych i ostrych następujące leki:

Kobietom chorym na mukowiscydozę niezwykle trudno jest zajść w ciążę. W czasie ciąży u płodu mogą wystąpić liczne powikłania, co stanowi zagrożenie zarówno dla dziecka, jak i samej matki. Obecnie choroba mukowiscydozy nie jest w pełni poznana, istnieje jednak wiele metod kontroli, które mogą przedłużyć życie pacjentów ze złożoną diagnozą.

Kompleksowe badanie genetyczne, które pozwala nam zidentyfikować 25 najczęstszych mutacji genów w Rosji CFTR co prowadzi do rozwoju ciężkiej choroby dziedzicznej.

Metoda badań

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Krew żylna, nabłonek policzka (policzka).

Jak prawidłowo przygotować się do badań?

Nie jest wymagane żadne specjalne przygotowanie.

Ogólne informacje o badaniu

Mukowiscydoza (synonim: mukowiscydoza) jest jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób człowieka autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się dysfunkcją nabłonka dróg oddechowych, jelit, trzustki, potu i gonad.

Przyczyną mukowiscydozy są mutacje w genie CFTR (torbielowatyzwłóknienietransbłonowyregulator) , kodujący białko wiążące ATP, które tworzy kanał dla jonów chlorkowych w ścianach komórkowych. Mutacje prowadzą do zakłócenia transportu jonów chloru przez błony komórek nabłonkowych, czemu towarzyszy wzmożone wydzielanie gęstego śluzu i zablokowanie przewodów wydalniczych różnych gruczołów.

Istnieje kilka postaci mukowiscydozy:

• mieszane (jednocześnie dotknięte są narządy oddechowe i przewód pokarmowy);
• oskrzelowo-płucne (dotyczy to głównie narządów oddechowych);
• jelitowe (dotyczy to głównie przewodu żołądkowo-jelitowego);
• niedrożność smółkowa;
• nietypowe formy związane z izolowanymi zmianami poszczególnych gruczołów zewnątrzwydzielniczych.

Obecnie w Federacji Rosyjskiej mukowiscydozę diagnozuje się u jednego na 9 000 noworodków (dla porównania: w Europie mukowiscydozę diagnozuje się z częstotliwością 1: 2 000 – 3 000 noworodków). Jednak forma masowych badań przesiewowych noworodków adoptowanych w Rosji jest niedoskonała i czasami nie pozwala na wykrycie choroby na etapie przedklinicznym.

Każda komórka naszego ciała ma dwie kopie genu. CFTR. Jeden egzemplarz pochodzi od ojca, drugi od matki. Choroba mukowiscydozy ma charakter autosomalny recesywny, tj. rozwija się tylko wtedy, gdy dziecko otrzyma zmutowany gen zarówno od ojca, jak i matki CFTR. W tym samym czasie rodzice, którzy mają drugą kopię genu CFTR normalne, nie chorują na mukowiscydozę i czasami nawet nie zdają sobie sprawy, że są jej nosicielami. Według statystyk, w populacji europejskiej nosicielem mutacji genowych jest CFTRśrednio co 25 osoba.

W genie występuje około tysiąca różnych mutacji CFTR. Występują z różną częstotliwością w różnych populacjach. Niektóre zaburzenia genów mogą nie mieć żadnych objawów. Ale większość mutacji powoduje efekt patologiczny, ponieważ prowadzą do zakłócenia funkcjonowania białka.

To kompleksowe badanie obejmowało analizę genów CFTR dla 25 mutacji, najczęściej występujących w Federacji Rosyjskiej, Europie Wschodniej i Skandynawii i związanych z rozwojem ciężkich postaci klinicznych mukowiscydozy. Badanie pozwala zidentyfikować aż 95% wszystkich możliwych pacjentów, co znacznie przekracza rozdzielczość badań przesiewowych zatwierdzoną w Rosji.

Badanie pomoże nie tylko potwierdzić lub obalić diagnozę mukowiscydozy, ale także zidentyfikować nosicieli mutacji u osób zdrowych. Szczególnie istotne jest przeprowadzanie badań genetycznych w rodzinach, w których występują osoby chore na mukowiscydozę, gdyż w przypadku pary, w której oboje rodzice są nosicielami mutacji, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 25%.

Do tej pory mukowiscydoza uznawana jest za chorobę nieuleczalną, jednak wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie znacząco poprawiają rokowanie choroby i wydłużają życie pacjenta.

Lista badanych mutacji w genie CFTR:

Kiedy zaplanowano badanie?

• Diagnostyka genetyczna w ramach badań przesiewowych noworodków
• Kliniczna diagnostyka genetyczna molekularna w celu potwierdzenia diagnozy postawionej w wieku dorosłym
• Diagnostyka prenatalna w przypadku wywiadu rodzinnego w kierunku choroby
• Określanie ryzyka urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę w procesie planowania rodziny
• Diagnostyka niepłodności męskiej

Co oznaczają wyniki?

W analizie zbadano 25 istotnych markerów genetycznych genu CFTR, co pozwala wykryć najczęstsze mutacje prowadzące do rozwoju choroby.

• N (normalny) / N (normalny) – nie wykryto mutacji.
• N/M (mutacje) – wykryto mutację heterozygotyczną, nosicielstwo utajone.
• M (mutacja) / M (mutacja) – wykryto mutację homozygotyczną, potwierdzającą rozpoznanie mukowiscydozy.

Na podstawie wyników kompleksowego badania wydawana jest konkluzja genetyka wraz z interpretacją wyników.

Literatura

• A. E. Pavlov, S. V. Apalko, E. V. Vorobyov. Molekularna diagnostyka genetyczna mukowiscydozy w formacie mikrochipa. Laboratorium nr 4, 2012.
• Standardy i wytyczne laboratorium American College of Medical Genetics dotyczące testowania mutacji CFTR (2011).

Najczęstszą chorobą wieku dziecięcego dziedziczoną autosomalnie recesywnie wśród rasy białej jest mukowiscydoza lub mukowiscydoza trzustki. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1938 roku amerykański patolog D. Anderson. Według zagranicznych statystyk częstość występowania mukowiscydozy u mieszkańców Europy Zachodniej wynosi średnio 1 na 2-3 tysiące noworodków, w Rosji mniej - 1 na 3-5 tysięcy. Istnieją znaczne różnice geograficzne i etniczne w częstości występowania mukowiscydozy. W krajach Afryki i Azji mukowiscydoza prawie nie występuje, natomiast co 20 (5%) mieszkaniec Europy Zachodniej jest heterozygotycznym nosicielem mutacji w genie mukowiscydozy ( CFTR). Tak duża częstość występowania zmutowanych alleli w genie CFTR wiąże się zarówno z „efektem założyciela”, jak i selektywną przewagą heterozygot ze względu na odporność na cholerę, gruźlicę i toksyczne formy grypy. Z drugiej strony u heterozygot występuje dwukrotnie większa częstość występowania przewlekłego zapalenia trzustki.

Głównym patogenetycznym mechanizmem choroby jest wzrost lepkości wydzieliny wydzielanej przez śluzotwórcze gruczoły oskrzeli, jelit, trzustki i kanalików nasiennych, któremu towarzyszy zamknięcie wielu przewodów w tych narządach. W szczególności zostaje zakłócony naturalny proces oczyszczania oskrzeli, co prowadzi do ich zapalenia. Zapaleniu towarzyszy obrzęk płuc i zwiększone wytwarzanie nienormalnie lepkiej wydzieliny. Zwiększonej lepkości wydzieliny w przewodzie pokarmowym towarzyszy zmiana składu wodno-elektrolitowego soku trzustkowego, jego zagęszczenie i trudność w uwalnianiu do światła jelita. W rezultacie dochodzi do zaburzenia powstawania kału, a następnie niedrożności jelit i zmian włóknisto-torbielowatych w tkance trzustki.

Minimalnymi objawami diagnostycznymi mukowiscydozy są nawroty płuc, najczęściej zakażenia Pseudomonas, dysfunkcja jelit i trzustki oraz opóźnienie rozwoju fizycznego. Charakterystycznymi objawami choroby są duża ilość niestrawnego tłuszczu w coprogramie pacjenta oraz wzrost stężenia jonów sodu i chloru w czasie próby potu. Niektórzy pacjenci już od urodzenia mają niedrożność jelit z powodu obecności smółki jelitowej. Tacy pacjenci wymagają pilnej interwencji chirurgicznej. Czasami niedrożność smółkową u płodu chorego na mukowiscydozę można wykryć w badaniu ultrasonograficznym już w 2-3 trymestrze ciąży. Wyróżnia się trzy postacie kliniczne mukowiscydozy: płucną (15-20% przypadków), jelitową (10%) i mieszaną. Większość dzieci chorych na mukowiscydozę w naszym kraju umiera w dzieciństwie, ale opisano także wymazane formy choroby występujące u dorosłych.

Badaniom w kierunku mukowiscydozy poddawane są następujące grupy osób: (1) pacjenci z nawracającymi chorobami oskrzelowo-płucnymi, infekcją Pseudomonas aeruginosa, astmą i alergiami; (2) osoby z chorobami przewodu pokarmowego (skłonność do zaparć, zapalenie jelita grubego, przewlekłe zapalenie trzustki, nawracająca niedrożność jelit; noworodki z niedrożnością smółkową, zapaleniem otrzewnej; dzieci z dużym brzuchem i małą masą ciała (przy prawidłowym apetycie); pacjenci z marskością wątroby nieznanego pochodzenia; (3) mężczyźni z niepłodnością po wykluczeniu innych przyczyn (98% mężczyzn chorych na mukowiscydozę ma zwężenie nasieniowodu).

Gen mukowiscydozy zmapowano w 1985 roku na długim ramieniu chromosomu 7 pod adresem 7q31.2. W 1989 roku został zidentyfikowany, a odkryciu temu towarzyszyła jednoczesna publikacja trzech artykułów w jednym z najbardziej prestiżowych czasopism na świecie (Science). Pierwszy artykuł został poświęcony samemu genie mukowiscydozy. Grupie kanadyjskich badaczy pod przewodnictwem L. Ch. Tsui udało się wyizolować i sklonować cDNA genu mukowiscydozy ( СFTR), określono jego sekwencję nukleotydową, granice ekson-intron oraz regiony regulatorowe genu. Drugi artykuł poświęcony był białku kodowanemu przez gen СFTR i jest głównym defektem biochemicznym u pacjentów z mukowiscydozą. Okazało się, że jest to białko regulujące przezbłonowe przewodnictwo jonów chloru, zlokalizowane na wierzchołkowych błonach gruczołów zewnątrzwydzielniczych nabłonka i pełniące funkcje kanału chlorowego. W trzecim artykule analizowano mutacje w genie СFTR. Gdy tylko znana będzie sekwencja nukleotydów regionu kodującego gen, od razu można zadać pytanie: co się stało z pacjentem, czym różni się gen chorego od genu normalnego? Użycie normalnego cDNA genu СFTR Jako sondę udało się wyizolować i zsekwencjonować zmutowany cDNA z nabłonka oskrzeli jednej dziewczynki chorej na mukowiscydozę. Okazało się, że pacjent ten jest homozygotą pod względem specyficznej mutacji – delecji trzech nukleotydów w 10. eksonie genu, której towarzyszy brak fenyloalaniny w pozycji 508 białka delF508. Częstotliwość tej mutacji u chorych na mukowiscydozę w Kanadzie, Ameryce Północnej i Europie Północnej sięga 80%.

Obecnie u pacjentów chorych na mukowiscydozę zidentyfikowano ponad 1000 różnych mutacji w genie CFTR, głównie typu missense. Jednak delF508 pozostaje najpowszechniejszym. Częstość jego występowania u chorych na mukowiscydozę w różnych populacjach waha się od 30% do 80%. W Europie występuje pewien gradient w rozprzestrzenianiu się tej mutacji z północy na południe: w Danii jej częstotliwość sięga 85%, we Włoszech spada do 50%, a w Turcji do 20-30%. W populacjach słowiańskich częstość delF508 wśród pacjentów z mukowiscydozą wynosi około 50%. Główne mutacje obejmują mutacje zmiany sensu W1272X (występujące w ponad 30% przypadków u pacjentów z mukowiscydozą należących do grupy etnicznej Żydów aszkenazyjskich), G542X, G551D, R117H, R334W itp. Zatem w 70-80% przypadków molekularne diagnostyka mutacji w genie CFTR okazuje się sukcesem. Pozwala to na przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej mukowiscydozy już w pierwszym trymestrze ciąży, aby zapobiec ponownemu urodzeniu się chorego dziecka w rodzinie wysokiego ryzyka.

W przypadkach, gdy nie ma możliwości przeprowadzenia molekularnej identyfikacji mutacji w genie CFTR u pacjenta lub jego heterozygotycznych rodziców diagnostykę prenatalną mukowiscydozy można przeprowadzić w 17-18 tygodniu ciąży, analizując aktywność w płynie owodniowym szeregu enzymów pochodzenia jelitowego - transpeptydazy gammaglutamylowej, aminopeptydazy i jelitowej postaci fosfatazy alkalicznej. Obecność czopów śluzowych w jelitach płodu chorego na mukowiscydozę na tym etapie prowadzi do zmniejszenia zawartości tych enzymów w płynie owodniowym kobiety ciężarnej.

Obecnie prowadzone są intensywne badania mające na celu identyfikację powiązań pomiędzy typami mutacji w genie CFTR i kliniczny polimorfizm choroby. Zidentyfikowano mutacje związane z ciężkimi i łagodnymi postaciami choroby. Stwierdzono, że niektóre mutacje, w tym delF508, zakłócają przetwarzanie białka, w wyniku czego nie dociera ono do błony wierzchołkowej i nie tworzy się kanał chlorkowy. Wyjaśnia to ciężki obraz kliniczny mukowiscydozy z takimi zaburzeniami. Inne mutacje (R117H, R334W, R347P), identyfikowane w łagodniejszych postaciach mukowiscydozy, nie wpływają na przetwarzanie białek, powstaje kanał chlorkowy, ale działa on mniej intensywnie. Na przykład mutację zmiany sensu R117H stwierdzono u mężczyzn cierpiących na niepłodność z powodu zablokowania kanalików nasiennych. Jednocześnie obraz kliniczny mukowiscydozy u tych pacjentów jest zwykle nieobecny lub bardzo niewyraźny. Oznacza to, że u nosicieli mutacji R117H lepkość nieprawidłowej wydzieliny wydzielanej przez zewnątrzwydzielnicze gruczoły nabłonkowe wzrasta na tyle nieznacznie, że nie prowadzi to do nieprawidłowych procesów w płucach, trzustce czy jelitach, ale wzrost ten jest wystarczający do tworzą niedrożność nasieniowodu.

Wykorzystując technikę transgenozy, w różnych laboratoriach w USA i Wielkiej Brytanii skonstruowano linie modelowe myszy z mutacjami w genie mukowiscydozy, w tym te, które zidentyfikowano u pacjentów. Wykazano, że różne mutacje mają różny wpływ na fenotyp zwierząt. U myszy niektórych linii transgenicznych zaobserwowano dominujące uszkodzenia płuc, u pozostałych – trzustki i jelit. W jednej linii zaobserwowano śmierć dużej liczby zarodków z przyczyn podobnych do niedrożności smółkowej. Zatem linie te stanowią idealne modele nie tylko do badania molekularnych podstaw patogenezy mukowiscydozy, ale także do testowania różnych programów terapeutycznych dla tej poważnej choroby.

Obecnie opracowano skuteczne metody leczenia etiopatogenetycznego, które mogą znacząco wydłużyć życie chorych na mukowiscydozę. Leczenie chorych na mukowiscydozę wskazane jest w wyspecjalizowanych ośrodkach regionalnych. Ogólny schemat leczenia obejmuje stosowanie środków mukolitycznych, leków przeciwdrobnoustrojowych, enzymów trzustkowych, witamin, a na pewno stosowanie kinezyterapii i fizjoterapii. Postępowanie z pacjentami chorymi na mukowiscydozę odbywa się zgodnie z zaleceniami krajowymi .

Mukowiscydoza (mukowiscydoza) jest chorobą dziedziczną spowodowaną mutacją w genie transbłonowego regulatora mukowiscydozy. Przejawia się ogólnoustrojowym uszkodzeniem gruczołów zewnątrzwydzielniczych i towarzyszy mu ciężka dysfunkcja przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz szeregu innych narządów i układów.

Informacje ogólne

Pierwsza wzmianka o chorobie pochodzi z 1905 roku – wówczas austriacki lekarz Karl Landsteiner opisując zmiany torbielowate w trzustce z niedrożnością smółkową u dwójki dzieci wyraził pogląd o związku między tymi zjawiskami.

Choroba została szczegółowo opisana, zidentyfikowana jako niezależna jednostka nozologiczna i udowodniła swój dziedziczny charakter przez amerykańską patolog Dorothy Anderson w 1938 roku.

Nazwę „mukowiscydoza” (od łacińskiego mucus – mucus, viscus – lepki) zaproponował w 1946 roku Amerykanin Sidney Farber.

Częstość występowania jest bardzo zróżnicowana w różnych grupach etnicznych. Mukowiscydoza występuje najczęściej w Europie (średnio 1:2000 – 1:2500), ale notowano przypadki choroby u przedstawicieli wszystkich ras. Częstość występowania mukowiscydozy u rdzennej ludności Afryki i Japonii wynosi 1:100 000. W Rosji średnia częstość występowania tej choroby wynosi 1:10 000.

Płeć dziecka nie ma wpływu na częstość występowania choroby.

Dziedziczenie zachodzi w sposób autosomalny recesywny. U nosicieli jednego wadliwego genu (allelu) mukowiscydoza nie objawia się. Jeśli oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, ryzyko urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę wynosi 25%.

W Europie co 30. osoba jest nosicielem wadliwego genu.

Formularze

W zależności od lokalizacji zmiany mukowiscydozę dzieli się na:

• Postać płucna (oddechowa) choroby (15-20% wszystkich przypadków). Objawia się objawami uszkodzenia aparatu oddechowego na skutek gromadzenia się dużej ilości lepkiej, trudnej do oddzielenia plwociny w oskrzelach małych i średnich.
• Postać jelitowa (5% wszystkich przypadków). Przejawia się w upośledzeniu trawienia i wchłaniania pokarmu, wzmożonym pragnieniu.
• Postać mieszana (płucno-jelitowa, co stanowi 75-80% przypadków). Ponieważ ta postać łączy objawy kliniczne postaci mukowiscydozy oddechowej i jelitowej, charakteryzuje się cięższym przebiegiem choroby i zmiennością jej objawów.

Odrębnie wyróżnia się niedrożność smółkową, w której na skutek zmniejszonej aktywności enzymów trzustkowych i niedostatecznego wytwarzania płynnej części wydzieliny przez komórki nabłonka jelit, smółka (oryginalny kał) przylegająca do ściany jelita zatyka światło jelita i powoduje jego niedrożność. przeszkoda.

Istnieją również typy mutacji w genie CFTR:

• nietypowe formy, które objawiają się izolowanymi zmianami gruczołów dokrewnych (marskość, obrzękowo-niedokrwistość);
• formy wymazane, zwykle wykrywane przypadkowo, ponieważ przebiegają podobnie jak inne choroby i diagnozuje się je jako marskość wątroby, zapalenie zatok, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, nawracające zapalenie oskrzeli i niepłodność męską.

Powody rozwoju

Mukowiscydoza jest spowodowana mutacjami w genie CFTR zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 7. Gen ten występuje u wielu zwierząt (krowy, myszy itp.). Zawiera około 250 000 par zasad i składa się z 27 eksonów.

Białko kodowane przez ten gen i odpowiedzialne za transport jonów chloru i sodu przez błonę komórkową zlokalizowane jest głównie w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych, jelit, trzustki, ślinianek i gruczołów potowych.

Sam gen CFTR został zidentyfikowany w 1989 roku i do chwili obecnej odkryto około 2000 wariantów jego mutacji i 200 polimorfizmów (regionów zmiennych w sekwencji DNA).
U przedstawicieli rasy europejskiej najczęstszą mutacją jest F508del. Maksymalną liczbę przypadków tej mutacji zarejestrowano w Wielkiej Brytanii i Danii (85%), a minimalną – wśród populacji Bliskiego Wschodu (do 30%).

Niektóre mutacje są powszechne w niektórych grupach etnicznych:

• w Niemczech - mutacja 2143delT;
• na Islandii – mutacja Y122X;
• dla Żydów aszkenazyjskich - W1282X.

W Rosji 52% mutacji powodujących mukowiscydozę to mutacja F508del, 6,3% to mutacja CFTRdele2.3(21kb), 2,7% to mutacja W1282X. Istnieją również typy mutacji takie jak N1303K, 2143delT, G542X, 2184insA, 3849+10kbC-T, R334W i S1196X, ale ich częstotliwość nie przekracza 2,4%.

Nasilenie choroby zależy od rodzaju mutacji, jej lokalizacji w danym regionie oraz specyfiki jej wpływu na funkcję i strukturę kodowanego białka. Ciężki przebieg choroby oraz obecność towarzyszących powikłań i zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki wyróżniają mutacje F508del, CFTRdele2,3(21kb), W1282X, N1303K i G542X.

Do ciężkich przypadków mukowiscydozy zalicza się także chorobę wywołaną mutacją DF508, G551D, R553X, 1677delTA, 621+1G-A i 1717-1G-A.

Mukowiscydoza spowodowana mutacjami R117H, 3849+10kbC-T, R 374P, T338I, G551S występuje w łagodniejszej postaci.

W przypadku mutacji G85E, R334W i 5T stopień zaawansowania choroby jest różny.

Mutacje blokujące syntezę białek obejmują mutacje G542X, W1282X, R553X, 621+1G-T, 2143delT, 1677delTA.

Do mutacji powodujących zakłócenie modyfikacji potranslacyjnej białek i ich konwersję do dojrzałego RNA (przetwarzanie) zaliczają się mutacje DelF508, dI507, S549I, S549R, N1303K.

Zidentyfikowano również mutacje:

• rozregulowanie białek (G551D, G1244E, S1255P);
• zmniejszenie przewodności jonów chloru (R334W, R347P, R117H);
• obniżenie poziomu białka lub prawidłowego RNA (3849+10kbC-T, A455E, 5T, 1811+1,6kbA-G).

W wyniku mutacji dochodzi do zaburzenia struktury i funkcji białka CFTR, przez co wydzielina gruczołów dokrewnych (pot, śluz, ślina) staje się gęsta i lepka. Zwiększa się zawartość białka i elektrolitów w wydzielinie, wzrasta stężenie sodu, wapnia i chloru, a wydalanie wydzieliny z przewodów wydalniczych staje się znacznie trudniejsze.

W wyniku zalegania gęstej wydzieliny przewody rozszerzają się i tworzą się małe cysty.

Stała stagnacja śluzu (mukostaza) powoduje zanik tkanki gruczołowej i jej stopniowe zastępowanie tkanką łączną (zwłóknienie) oraz rozwój wczesnych zmian sklerotycznych w narządach. W przypadku wtórnej infekcji choroba jest powikłana ropnym zapaleniem.

Patogeneza

Mukowiscydoza jest spowodowana niezdolnością wadliwego białka do pełnego wykonywania swoich funkcji.
W wyniku dysfunkcji białek w komórkach stopniowo gromadzi się zwiększona ilość jonów chlorkowych i zmienia się potencjał elektryczny komórki.

Zmiana potencjału elektrycznego powoduje przedostanie się jonów sodu do komórki. Nadmiar jonów sodu powoduje zwiększone wchłanianie wody z przestrzeni okołokomórkowej, a brak wody w przestrzeni okołokomórkowej powoduje zagęszczenie wydzieliny gruczołów zewnątrzwydzielniczych.

Gdy trudno jest usunąć gęstą wydzielinę, dotknięty jest przede wszystkim układ oskrzelowo-płucny i trawienny.

Upośledzona drożność małych oskrzeli i oskrzelików prowadzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego i zniszczenia zrębu tkanki łącznej. Dalszemu rozwojowi choroby towarzyszy powstawanie workowatych, cylindrycznych i „łzowatych” rozstrzeni oskrzeli (rozszerzenie oskrzeli) oraz rozedmowych (nadętych) obszarów płuc.

Rozstrzenie oskrzeli obserwuje się z równą częstotliwością w górnych i dolnych płatach płuc. W większości przypadków nie są one wykrywane u dzieci w pierwszym miesiącu życia, ale do 6 miesiąca są obserwowane w 58% przypadków, a po sześciu miesiącach - w 100% przypadków. W tym wieku w oskrzelach stwierdza się różne zmiany (nieżytowe lub rozsiane zapalenie oskrzeli, zapalenie wnętrza oskrzeli).

Nabłonek oskrzeli jest miejscami złuszczony, obserwuje się ogniska rozrostu komórek kubkowych i metaplazji płaskonabłonkowej.

Kiedy oskrzela są całkowicie zablokowane przez śluz, powstają strefy zapadnięcia się płata płuc (niedodma), a także zmiany sklerotyczne w tkance płucnej (rozwija się rozlana pneumoskleroza). We wszystkich warstwach ściany oskrzeli następuje naciek limfocytów, neutrofili i komórek plazmatycznych.

Ujścia śluzowych gruczołów oskrzelowych rozszerzają się, ujawniają się w nich ropne czopki, a w światłach rozstrzeni oskrzeli znajduje się duża ilość fibryny, rozpadających się leukocytów, martwiczego nabłonka oskrzeli i kolonii ziarniaków. Warstwa mięśniowa ulega zanikowi, a ściany rozstrzeni oskrzeli stają się cieńsze.

Jeśli na tle upośledzonej odporności wystąpi infekcja bakteryjna, rozpoczyna się tworzenie ropnia i rozwijają się destrukcyjne zmiany (w 30% przypadków hoduje się Pseudomonas aeruginosa). Wraz z gromadzeniem się komórek piankowatych i mas eozynofilowych z włączeniem lipidów, rozwija się wtórna lipoproteonoza z powodu zakłócenia homeostazy.

Do 24. roku życia zapalenie płuc wykrywa się w 82% przypadków.

Długość życia chorych na mukowiscydozę zależy od stanu układu oskrzelowo-płucnego, ponieważ u pacjenta na skutek postępujących zmian w naczyniach krążenia płucnego stopniowo zmniejsza się ilość tlenu we krwi, a prawe części serca zwiększają się i rozszerzają ( rozwija się „serce płucne”).

Obserwuje się także inne zmiany w okolicy serca. U pacjentów diagnozuje się:

• dystrofia mięśnia sercowego (zaburzenie metaboliczne mięśnia sercowego) ze stwardnieniem śródmiąższowym;
• ogniska myksomatozy mięśnia sercowego;
• rozrzedzenie włókien mięśniowych;
• brak miejscowo poprzecznych prążków;
• ogniska sklerotyczne (stwardnienie śródmiąższowe) w obszarze naczyniowym;
• umiarkowany obrzęk śródbłonka naczyniowego;
• dystrofia serca, wyrażona w różnym stopniu.

Możliwe jest zapalenie wsierdzia zastawkowego i ciemieniowego.

Kiedy wydzielanie trzustki gęstnieje, w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego często dochodzi do zablokowania jej przewodów. W takich przypadkach enzymy trzustkowe wytwarzane przez ten gruczoł w normalnych ilościach nie są w stanie przedostać się do dwunastnicy, dlatego kumulują się i powodują rozpad tkanki w samym gruczole. Pod koniec pierwszego miesiąca życia trzustka takich pacjentów gromadzi się w tkance włóknistej i cystach.

Torbiel powstaje w wyniku rozszerzenia przewodów międzyzrazikowych i wewnątrzzrazikowych oraz spłaszczenia i zaniku nabłonka. Wewnątrz zrazików i pomiędzy nimi następuje proliferacja tkanki łącznej i jej naciek przez neutrofile i elementy limfohistiocytarne. Rozwija się również rozrost aparatu wyspowego, zanik miąższu gruczołu i zwyrodnienie tłuszczowe tkanki.

Nabłonek jelita ulega spłaszczeniu i zawiera zwiększoną liczbę komórek kubkowych, a w kryptach gromadzi się śluz. Błona śluzowa jest nacieczona komórkami limfoidalnymi, w tym neutrofilami.

Mutacje, którym towarzyszy spadek przewodnictwa jonów chlorkowych lub poziomu białka lub prawidłowego RNA, powodują powolny rozwój przewlekłego zapalenia trzustki przy względnym zachowaniu funkcji trzustki przez długi czas.

Mukowiscydoza u noworodków w 20% przypadków prowadzi do zablokowania dystalnych odcinków jelita cienkiego gęstą smółką.

W niektórych przypadkach chorobie towarzyszy długotrwała żółtaczka noworodkowa, która jest spowodowana lepkością żółci i zwiększonym tworzeniem się bilirubiny.

Prawie u wszystkich pacjentów występuje pogrubienie tkanki łącznej i zmiany bliznowate w wątrobie (zwłóknienie). W 5-10% przypadków patologia postępuje i powoduje marskość żółciową i nadciśnienie wrotne.

Również w wątrobie obecność:

• ogniskowa lub rozlana zwyrodnienie tłuszczowe i białkowe komórek;
• zastój żółci w międzyzrazikowych drogach żółciowych;
• nacieki limfohistiocytarne w warstwach międzyzrazikowych.

Mukowiscydozy towarzyszy nieprawidłowa praca gruczołów potowych – w wydzielinie zwiększa się stężenie sodu i chloru, a ilość soli przekracza normę około 5-krotnie. Patologię tę obserwuje się przez całe życie pacjenta, dlatego gorący klimat jest przeciwwskazany u osób cierpiących na mukowiscydozę (zwiększa się ryzyko udaru cieplnego, możliwe są drgawki z powodu rozwoju zasadowicy metabolicznej).

Objawy

Mukowiscydoza w większości przypadków objawia się przed pierwszym rokiem życia.

W 10% przypadków objawy choroby (niedrożność smółkowa lub niedrożność smółkowa) wykrywa się w badaniu ultrasonograficznym podczas rozwoju płodu w 2-3 trymestrze ciąży.

U niektórych dzieci niedrożność jelit wykrywa się w pierwszych dniach życia. Objawy niedrożności smółkowej to:

• brak fizjologicznego wydalania smółki;
• wzdęcia;
• Lęk;
• niedomykalność;
• wymioty, podczas których w wymiocinach stwierdza się obecność żółci.

W ciągu dwóch dni stan dziecka pogarsza się - pojawia się bladość i suchość skóry, zmniejsza się napięcie tkanek, pojawia się letarg i adynamia. Rozwija się odwodnienie i wzrasta zatrucie. W niektórych przypadkach mogą wystąpić powikłania (perforacja jelit i zapalenie otrzewnej).

Mukowiscydoza jelit objawia się w większości przypadków po wprowadzeniu pokarmów uzupełniających lub karmieniu sztucznym z powodu niedoboru enzymów trzustkowych. Objawy tej postaci choroby to:

• wzdęcia;
• częste wypróżnienia
• znacznie zwiększone wydalanie kału;
• płodność i jasny kolor stolca, obecność w nim znacznej ilości tłuszczu.

Możliwe wypadanie odbytnicy podczas siedzenia na nocniku (obserwowane u 10-20% pacjentów).

Często pojawia się uczucie suchości w jamie ustnej, które pojawia się na skutek lepkości śliny, dlatego spożywanie suchej karmy jest utrudnione, a podczas jedzenia pacjenci zmuszeni są do wypijania dużych ilości płynów.

Na początkowych etapach apetyt może być zwiększony lub normalny, ale z powodu zaburzeń trawiennych później rozwija się hipowitaminoza i niedożywienie. W miarę rozwoju choroby pojawiają się objawy marskości wątroby i cholestatycznego zapalenia wątroby (zwiększone zmęczenie, utrata masy ciała, żółtaczka, ciemnienie moczu, zaburzenia zachowania i świadomości, bóle brzucha itp.).

Mukowiscydoza płuc, na skutek nadprodukcji lepkiej wydzieliny w układzie oskrzelowo-płucnym, powoduje zespół obturacyjny, który objawia się:

• wydłużenie wydechu;
• pojawienie się gwiżdżącego, głośnego oddechu;
• ataki uduszenia;
• udział w akcie oddechowym mięśni pomocniczych.

Możliwy jest nieproduktywny kaszel.

Proces infekcyjno-zapalny jest przewlekły i nawracający. Powikłania obserwuje się w postaci ropno-obturacyjnego zapalenia oskrzeli i ciężkiego zapalenia płuc z tendencją do powstawania ropni.

Objawy płucnej postaci choroby to:

• blady, ziemisty odcień skóry;
• niebieskawe przebarwienie skóry spowodowane niedostatecznym ukrwieniem;
• obecność duszności w spoczynku;
• beczkowata deformacja klatki piersiowej;
• deformacja palców (końcowe paliczki przypominają podudzia) i paznokci (przypominają szkiełka zegarkowe);
• zmniejszona aktywność fizyczna;
• zmniejszony apetyt;
• niska masa ciała.

Zawartość oskrzeli obejmuje zwykle Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae. Flora może być oporna na antybiotyki.

Postać płucna jest śmiertelna z powodu ciężkiej niewydolności oddechowej i serca.

Objawy mukowiscydozy w postaci mieszanej obejmują objawy postaci jelitowej i płucnej.
Wymazane formy choroby diagnozuje się zwykle w wieku dorosłym, ponieważ specjalne typy mutacji w genie CFTR powodują łagodniejszy przebieg choroby, a jej objawy pokrywają się z zapaleniem zatok, nawracającym zapaleniem oskrzeli, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, marskością wątroby lub niepłodność męska.

Mukowiscydoza u dorosłych często powoduje niepłodność. U 97% mężczyzn chorych na mukowiscydozę występuje wrodzony brak, atrofia lub niedrożność powrózka nasiennego, a u większości kobiet chorych na mukowiscydozę występuje zmniejszona płodność z powodu zwiększonej lepkości śluzu szyjkowego. Jednocześnie niektóre kobiety zachowują funkcję rozrodczą. Mutacje genu CFTR zdarzają się także u mężczyzn, którzy nie mają objawów mukowiscydozy (mutacja w 80% przypadków skutkuje aplazją nasieniowodu).

Mukowiscydoza nie wpływa na rozwój umysłowy. Nasilenie choroby i jej rokowanie zależą od czasu wystąpienia objawów chorobowych – im później pojawią się pierwsze objawy, tym choroba jest łagodniejsza i rokowanie jest korzystniejsze.

Ponieważ mukowiscydoza, ze względu na dużą liczbę wariantów mutacji, charakteryzuje się polimorfizmem objawów klinicznych, ciężkość choroby ocenia się na podstawie stanu układu oskrzelowo-płucnego. Istnieją 4 etapy:

• 1., który charakteryzuje się niestabilnymi zmianami czynnościowymi, suchym kaszlem bez wytwarzania plwociny, lekką lub umiarkowaną dusznością podczas wysiłku. Czas trwania pierwszego etapu może osiągnąć 10 lat.
• Etap 2, który charakteryzuje się rozwojem przewlekłego zapalenia oskrzeli, obecnością kaszlu, któremu towarzyszy plwocina, umiarkowaną dusznością w spoczynku i pogarszającą się podczas wysiłku, deformacją końcowych paliczków palców. Podczas słuchania ujawnia się obecność ciężkiego oddechu z wilgotnym, „trzeszczącym” świszczącym oddechem. Ten etap trwa od 2 do 15 lat.
• Etap 3, w którym pojawiają się powikłania i postępuje proces patologiczny w układzie oskrzelowo-płucnym. Występuje powstawanie rozstrzeni oskrzeli, stref rozlanego zwłóknienia płuc i ograniczonej stwardnienia płuc oraz cyst. Obserwuje się niewydolność serca (typu prawokomorowego) i ciężką niewydolność oddechową. Czas trwania etapu wynosi od 3 do 5 lat.
• Etap 4, który charakteryzuje się ciężką niewydolnością krążeniowo-oddechową, kończącą się śmiercią w ciągu kilku miesięcy.

Diagnostyka

Rozpoznanie mukowiscydozy opiera się na:

• objawy diagnostyczne układu mięśniowo-szkieletowego, w tym wywiad rodzinny, okres ujawniania się choroby, jej postępujący przebieg, obecność charakterystycznych uszkodzeń układu trawiennego i oskrzelowo-płucnego, problemy z porodem (obecność niepłodności lub zmniejszona płodność);
• dane z podstawowych metod diagnostyki laboratoryjnej;
• Diagnostyka DNA.

Laboratoryjne metody wykrywania mukowiscydozy u dzieci obejmują:

• IRT (test na immunoreaktywną trypsynę enzymu trzustkowego), który ma charakter informacyjny u noworodków tylko w pierwszym miesiącu życia. Badanie to określa poziom tego enzymu we krwi. U noworodków chorych na mukowiscydozę poziom immunoreaktywnej trypsyny wzrasta 5-10 razy. Test może dawać fałszywie dodatnie wyniki, jeśli dziecko jest bardzo wcześniakiem, ma mnogie wady wrodzone (MCD) lub zamartwicę porodową.
• Badanie potu, które przeprowadza się metodą Gibsona-Cooka. Metoda polega na wstrzyknięciu pilokarpiny (leku stymulującego gruczoły potowe) w skórę za pomocą słabego prądu elektrycznego za pomocą jonoforezy. Pot w ilości co najmniej 100 gramów. zbierane, ważone, po czym określa się w nim stężenie jonów sodu i chloru. Dzięki obecności analizatorów potu stosowanie metody jest uproszczone. Zwykle stężenie sodu i chloru w wydzielinie gruczołów potowych nie przekracza 40 mmol/l. Jeśli u dziecka występuje zespół nadnerczowo-płciowy, zakażenie wirusem HIV, hipogammaglobulinemia, niedoczynność tarczycy, rodzinna glikogenoza typu 2, niedobór glukozo-6-fosfatazy lub niedobór Klinefeltera, mukopolisacharydoza, moczówka prosta nerkowa, hipoaldosteronizm rzekomy, fruktozydoza lub celiakia, test może dać wynik fałszywie dodatni i w przypadku leczenia z niektórymi antybiotykami - wynik fałszywie negatywny.
• Test NPD, który polega na pomiarze przeznabłonkowej różnicy potencjałów elektrycznych nosa. Normalna różnica potencjałów wynosi od -5 mV do -40 mV.

Diagnostyka DNA pozwala najdokładniej zdiagnozować mukowiscydozę. Zwykle używane do badań:

• Płynną krew, którą w ilości około 1 ml umieszcza się w probówce z antykoagulantem (nie należy stosować heparyny).
• Plamka krwi o średnicy około 2 cm, suszona w temperaturze pokojowej, umieszczana na gazie lub bibule filtracyjnej. Próbki można badać przez kilka lat.
• Próbki histologiczne wykorzystywane do analizy zmarłego.

Możliwe zastosowanie:

• Diagnostyka bezpośrednia, pozwalająca zidentyfikować konkretną mutację w konkretnym genie.
• Diagnostyka pośrednia, która analizuje dziedziczenie markerów genetycznych powiązanych z genem chorobowym. Jest to możliwe tylko wtedy, gdy w rodzinie jest dziecko chore na mukowiscydozę, ponieważ ustalenie markera molekularnego możliwe jest jedynie poprzez analizę jego DNA.

W większości przypadków do badań wykorzystuje się metodę PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy). Najczęstsze typy mutacji w genie CFTR wykrywane są za pomocą specjalnie zaprojektowanych zestawów diagnostycznych, które pozwalają na jednoczesne wykrycie kilku mutacji.

W diagnostyce mukowiscydozy pomagają także badania instrumentalne:

• radiografia, która pozwala wykryć obecność charakterystycznych zmian w płucach (naciek, rozedma płuc, ekspansja korzeni płuc, deformacja układu płucnego);
• bronchografia, która pomaga wykryć zmniejszenie liczby rozgałęzień oskrzeli, przerwy w ich wypełnieniu, obecność cylindrycznych lub mieszanych rozstrzeni oskrzeli;
• bronchoskopia, którą można zastosować do wykrycia obecności bardzo lepkiej wydzieliny śluzowo-ropnej i rozlanego ropnego zapalenia wnętrza oskrzeli;
• spirografia, która pozwala wykryć obecność zaburzeń funkcji oddychania zewnętrznego typu obturacyjno-restrykcyjnego;
• coprogram, który pozwala wykryć obecność dużej ilości niestrawnego tłuszczu.

Mukowiscydozę diagnozuje się także poprzez badanie zawartości dwunastnicy, co pozwala stwierdzić zmniejszenie ilości enzymów lub ich brak w soku dwunastniczym.

Zewnątrzwydzielniczą czynność trzustki ocenia się za pomocą testu elastazy trzustkowej 1 (E1) w kale. Mukowiscydoza objawia się znacznym zmniejszeniem zawartości elastazy 1 (umiarkowany spadek wskazuje na obecność przewlekłego zapalenia trzustki, nowotworu trzustki, kamicy żółciowej lub cukrzycy).

Mukowiscydozę można również wykryć poprzez diagnostykę prenatalną. Próbki DNA izoluje się w 9-14 tygodniu ciąży z próbki kosmówki kosmówkowej. Na późniejszych etapach kontaktu rodzinnego do diagnostyki wykorzystuje się płyn owodniowy (16-21 tyg.) lub krew płodową pobraną metodą kordocentezy (po 21 tyg.).

Diagnostykę prenatalną przeprowadza się w przypadku, gdy oboje rodzice mają mutacje lub jeśli chore dziecko w rodzinie jest homozygotą. Zaleca się diagnostykę prenatalną, nawet jeśli mutacje występują tylko u jednego z rodziców. Podobna mutacja zidentyfikowana u płodu wymaga rozróżnienia między inaktywacją genu homozygotycznego a bezobjawowym nosicielstwem heterozygotycznym. W celu diagnostyki różnicowej po 17-18 tygodniach przeprowadza się badanie biochemiczne płynu owodniowego pod kątem aktywności aminopeptydazy, transpeptydazy gamma-glutamylowej i jelitowej postaci fosfatazy alkalicznej (mukowiscydoza charakteryzuje się zmniejszeniem ilości tych enzymy jelitowe).

Jeśli nie można zidentyfikować mutacji genu CFTR, a dziecko chore na mukowiscydozę już zmarło, płód bada się metodami biochemicznymi, ponieważ prenatalna diagnostyka genetyczna molekularna jest w tym przypadku uważana za mało informacyjną.

Leczenie

Mukowiscydozę u dzieci preferuje się w wyspecjalizowanych ośrodkach, gdyż pacjenci wymagają kompleksowej opieki medycznej, obejmującej pomoc lekarzy, kinezjoterapeutów i pracowników socjalnych.

Ponieważ mukowiscydoza jako choroba genetyczna jest nieuleczalna, celem terapii jest utrzymanie stylu życia możliwie najbardziej zbliżonego do stylu życia zdrowych dzieci. Pacjenci z mukowiscydozą potrzebują:

• zapewnienie odpowiedniego, bogatego w białko i bez ograniczeń ilości tłuszczu, żywienia dietetycznego;
• kontrola infekcji dróg oddechowych;
• terapia enzymatyczna preparatami trzustkowymi;
• terapia mukolityczna mająca na celu hamowanie tworzenia się wydzieliny oskrzelowej i jej rozcieńczanie;
• terapia przeciwdrobnoustrojowa i przeciwzapalna;
• terapia witaminowa;
• terminowe leczenie powikłań.

W leczeniu zespołu złego wchłaniania (utraty składników odżywczych dostających się do przewodu pokarmowego), spowodowanego niedoborem enzymów trzustkowych, stosuje się enzymy trzustkowe w postaci mikrogranulek (Creon 10000, Creon 25000). Leki przyjmuje się podczas posiłków, a dawkę dobiera się indywidualnie.

Ponieważ niewydolność trzustki w mukowiscydozie nie jest całkowicie wyleczona, o wystarczalności dawki wskazuje normalizacja charakteru i częstotliwości stolca, a także dane laboratoryjne (w coprogramie nie stwierdza się stolca tłuszczowego i kretopochodnego, stężenie trójglicerydów normalizuje się w profil lipidowy).

Mukowiscydoza układu oddechowego wymaga stosowania:

• Terapia mukolityczna, która obejmuje stosowanie tioli, które mogą skutecznie rozcieńczać wydzielinę oskrzelową. N-acetylocysteinę, która ma działanie nie tylko mukolityczne, ale także przeciwutleniające, stosuje się doustnie, dożylnie lub wziewnie. Inhalacje przez maskę z użyciem rekombinowanej ludzkiej DNazy (Pulmozyme, Dornase alfa) są skuteczne. Wdychanie hipertonicznym roztworem chlorku sodu (7%) dobrze rozcieńcza i usuwa plwocinę.
• Kinezyterapia. W celu oczyszczenia patologicznych wydzielin drzewa oskrzelowego i zapobiegania infekcyjnym zmianom płuc stosuje się drenaż ułożeniowy, drenaż autogenny, masaż opukowy oraz masaż klopfa (polegający na wibracji klatki piersiowej). Stosowane są również aktywny cykl oddechowy, maski PEP i ćwiczenia oddechowe z wykorzystaniem trzepotania.
• Terapia antybiotykowa. Lek dobiera się w zależności od rodzaju mikroorganizmów wyizolowanych z wydzieliny oskrzelowej oraz wyników badań laboratoryjnych pod kątem wrażliwości na antybiotyki. Ponieważ stosowanie różnych schematów antybiotykowych zapobiega lub opóźnia rozwój przewlekłej infekcji układu oskrzelowo-płucnego, antybiotyki są stosowane przez długi czas i można je przepisywać w celach profilaktycznych.

W leczeniu zakażenia Pseudomonas aeruginosa antybiotyki podaje się zwykle dożylnie.
Kryterium przerwania antybiotykoterapii jest u pacjenta powrót głównych objawów zaostrzenia do stanu wyjściowego.

Mukowiscydoza jest przeciwwskazaniem do stosowania leków przeciwkaszlowych.

Obecnie nie opracowano skutecznego leczenia postępującego uszkodzenia wątroby w przebiegu mukowiscydozy. Zazwyczaj pacjentom z początkowymi objawami uszkodzenia wątroby przepisuje się kwas ursodeoksycholowy w dawce co najmniej 15–30 mg/kg/dobę.

Ponieważ na uszkodzenie tkanki płucnej wpływa nadmierna odpowiedź immunologiczna organizmu, w leczeniu przeciwzapalnym stosuje się makrolidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo i miejscowo.

Mukowiscydoza jest chorobą, w której pacjent wymaga regularnych szczegółowych badań, obejmujących badanie funkcji zewnętrznych dróg oddechowych, coprogram, antropometrię, ogólne badania moczu i krwi. Raz w roku wykonuje się RTG klatki piersiowej, echokardiografię i USG narządów jamy brzusznej, określa się wiek kostny, wykonuje się badania immunologiczne i biochemiczne krwi.

wersja drukowana