Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Aparat przykłębuszkowy (JGA) bierze udział w regulacji objętości i ciśnienia krwi. Enzym proteolityczny renina, powstający w ziarnistościach komórek JGA, katalizuje konwersję angiotensynogenu (jednego z białek osocza) do dekapeptydu angiotensyny I, który nie ma działania presyjnego. Pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) ulega ona rozkładowi (głównie w płucach, nerkach i mózgu) na oktapeptyd angiotensynę II, która działa jako silny środek zwężający naczynia krwionośne, a także stymuluje produkcję aldosteronu przez korę nadnerczy . Aldosteron wzmaga wchłanianie zwrotne Na+ w kanalikach nerkowych i stymuluje wytwarzanie hormonu antydiuretycznego. W rezultacie Na+ i woda zostają zatrzymane, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto osocze krwi zawiera angiotensynę III (heptapeptyd niezawierający kwasu asparaginowego), która również aktywnie stymuluje uwalnianie aldosteronu, ale ma mniej wyraźne działanie presyjne niż angiotensyna II. Należy zauważyć, że im więcej tworzy się angiotensyny II, tym wyraźniejsze jest zwężenie naczyń, a co za tym idzie, tym wyraźniejszy jest wzrost ciśnienia krwi.

Wydzielanie reniny regulowane jest przez następujące, nie wykluczające się wzajemnie mechanizmy:

• 1) baroreceptory naczyń nerkowych, które najwyraźniej reagują na zmiany napięcia ściany tętniczek doprowadzających,
• 2) receptory plamki gęstej, które wydają się być wrażliwe na zmiany szybkości napływu lub stężenia NaCl w kanalikach dystalnych,
• 3) ujemne sprzężenie zwrotne pomiędzy stężeniem angiotensyny we krwi a wydzielaniem reniny
• 4) współczulny układ nerwowy, stymulujący wydzielanie reniny w wyniku aktywacji receptorów β-adrenergicznych nerwu nerkowego.

System utrzymania homeostazy sodu. Obejmuje współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) i czynniki natriurezy (wydalanie jonów sodu z moczem). Wraz ze spadkiem objętości krwi zmniejsza się również GFR, co z kolei prowadzi do wzrostu reabsorpcji sodu w nefronie proksymalnym. Czynniki natriurezy obejmują grupę peptydów o podobnych właściwościach i nazwie zwyczajowej – peptyd natriuretyczny (inaczej atriopeptyd), wytwarzany przez mięsień sercowy przedsionków w odpowiedzi na jego ekspansję. Działanie atriopeptydu polega na zmniejszeniu wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach dystalnych i rozszerzeniu naczyń.

Układ substancji wazopresyjnych nerek obejmuje: prostaglandyny, układ kalikreina-kinina, NO, czynnik aktywujący płytki krwi, które swoim działaniem równoważą wazopresyjne działanie angiotensyny.

Ponadto pewną rolę w manifestacji nadciśnienia tętniczego odgrywają czynniki środowiskowe, takie jak brak aktywności fizycznej, palenie tytoniu, chroniczny stres i nadmierne spożycie soli w diecie (ryc. 1, punkt 6).

Etiologia nadciśnienia tętniczego:

Etiologia pierwotnego lub samoistnego nadciśnienia tętniczego jest nieznana. I jest mało prawdopodobne, aby jeden powód mógł wyjaśnić tak różnorodne zaburzenia hemodynamiczne i patofizjologiczne obserwowane w tej chorobie. Obecnie wielu autorów wyznaje mozaikową teorię rozwoju nadciśnienia tętniczego, zgodnie z którą utrzymanie wysokiego ciśnienia krwi wynika z udziału wielu czynników, nawet jeśli początkowo jeden z nich dominował (np. nerwowy i układ renina-angiotensyna-aldosteron).

Nie ma wątpliwości, że istnieje genetyczna predyspozycja do nadciśnienia, ale dokładny mechanizm jest nadal niejasny. Możliwe, że czynniki środowiskowe (takie jak sód w diecie, dieta i styl życia sprzyjający otyłości oraz chroniczny stres) wpływają wyłącznie na osoby predysponowane genetycznie.

Główne przyczyny rozwoju nadciśnienia pierwotnego (lub nadciśnienia), które stanowią 85-90% przypadków wszystkich nadciśnień, są następujące:

• - aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron na skutek zmian w genach kodujących angiotensynogen lub inne białka RAAS,
• - aktywacja współczulnego układu nerwowego, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi, głównie poprzez zwężenie naczyń,
• - zaburzenie transportu Na+ przez błony komórkowe komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (w wyniku hamowania pompy Na+-K+ lub zwiększonej przepuszczalności błony dla Na+ wraz ze wzrostem zawartości wewnątrzkomórkowego Ca2+),
• - niedobór środków rozszerzających naczynia (takich jak NO, składniki układu kalikreina-kinina, prostaglandyny, przedsionkowy czynnik natriuretyczny itp.).

Do głównych przyczyn objawowego nadciśnienia tętniczego zalicza się:

• - pierwotne obustronne uszkodzenie nerek (któremu może towarzyszyć nadciśnienie w wyniku zarówno zwiększonego wydzielania reniny, jak i aktywacji RAAS z retencją sodu i płynów oraz zmniejszonego wydzielania leków rozszerzających naczynia) w chorobach takich jak ostre i przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, policystyczna choroba nerek , amyloidoza, nowotwory nerek, uropatia zaporowa, kolagenoza itp.
• - choroby endokrynologiczne (potencjalnie uleczalne), takie jak pierwotny i wtórny hiperaldosteronizm, choroba i zespół Cushinga, wole rozsiane tyreotoksyczne (choroba Gravesa-Basedowa lub choroba Gravesa-Basedowa), guz chromochłonny, nowotwory nerek wytwarzające reninę.
• - choroby neurogenne, w tym te, którym towarzyszy zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (uraz, nowotwór, ropień, krwotok), uszkodzenie podwzgórza i pnia mózgu, związane z czynnikami psychogennymi.
• - choroby naczyniowe (zapalenie naczyń, koarktacja aorty i inne anomalie naczyniowe), czerwienica, zwiększenie objętości krwi o charakterze jatrogennym (z nadmierną transfuzją produktów i roztworów krwi).

Morfologia nadciśnienia tętniczego:

Łagodna postać nadciśnienia:

We wczesnych stadiach nadciśnienia tętniczego nie można wykryć żadnych zmian strukturalnych. Ostatecznie rozwija się uogólnione stwardnienie tętnicze.

Biorąc pod uwagę długi przebieg choroby, wyróżnia się trzy stadia, które wykazują pewne różnice morfologiczne i są zgodne ze stadiami zaproponowanymi przez ekspertów WHO (wskazanymi w nawiasach):

• 1) przedkliniczny (przebieg łagodny),
• 2) rozległe zmiany w tętnicach (umiarkowane nasilenie),
• 3) zmiany w narządach na skutek zmian w tętnicach i zakłócenia przepływu krwi w narządach (przebieg ciężki) w fazie przedklinicznej.

Klinicznie objawia się przemijającym nadciśnieniem (epizody podwyższonego ciśnienia krwi). We wczesnym, labilnym stadium choroby wzrasta stężenie CO, OPSS przez pewien czas utrzymuje się w granicach normy, lecz jest nieadekwatne dla tego poziomu CO. Następnie, prawdopodobnie w wyniku procesów autoregulacji, OPSS zaczyna rosnąć, a CO powraca do normalnego poziomu.

W tętniczkach i małych tętnicach ujawnia się przerost warstwy mięśniowej i struktur elastycznych > stopniowa ^ grubość ściany naczynia ze zmniejszeniem jego światła, co objawia się klinicznie w ^ OPSS. Po pewnym czasie na tle katecholemii, hematokrytu, niedotlenienia (elementów ścian tętnic i tętniczek) zwiększa się przepuszczalność naczyń, co prowadzi do plazmatycznego wysycenia ściany naczynia > spadku jej elastyczności i jeszcze większego BPSS. Zmiany morfologiczne na tym etapie są całkowicie odwracalne, a dzięki terminowemu rozpoczęciu leczenia przeciwnadciśnieniowego można zapobiec rozwojowi uszkodzeń narządów docelowych.

W sercu w wyniku przejściowego obciążenia następczego dochodzi do umiarkowanego przerostu kompensacyjnego lewej komory, w którym wielkość serca i grubość ściany lewej komory ^ oraz wielkość jamy lewej komory nie zmienia się lub może nieznacznie się zmniejszyć - przerost koncentryczny (charakteryzuje etap kompensacji czynności serca).

Etap typowych zmian tętniczych. Klinicznie objawia się utrzymującym się wzrostem ciśnienia krwi.

W tętniczkach i małych tętnicach typu mięśniowego stwierdza się rozległą hialinozę, która rozwinęła się w wyniku impregnacji osocza (prosty rodzaj szklistej tkanki naczyniowej) lub arteriolosklerozę błony środkowej i błony wewnętrznej tętniczek w odpowiedzi na uwolnienie osocza i białka. Arteriolohyalinozę obserwuje się w nerkach, mózgu, siatkówce, trzustce, jelitach i torebce nadnerczy. Makroskopowo naczynia hialinizowane mają postać szklistych rurek o grubych ściankach i precyzyjnym świetle, o gęstej konsystencji. Mikroskopowo w ścianie tętniczek wykrywane są jednorodne masy eozynofilowe, a warstwy ściany mogą być praktycznie nie do odróżnienia.

W tętnicach typu elastycznego, mięśniowo-sprężystego i mięśniowego rozwijają się: - elastofibroza - rozrost i rozszczepienie wewnętrznej błony elastycznej, stwardnienie - miażdżyca, która ma wiele cech:

• a) jest bardziej rozległy, obejmuje tętnice mięśniowe,
• b) blaszki włókniste mają charakter kolisty (a nie segmentowy), co prowadzi do bardziej znaczącego zwężenia światła naczynia.

W sercu wzrasta stopień przerostu mięśnia sercowego, masa serca może osiągnąć 900-1000 g, a grubość ściany lewej komory - 2-3 cm (cor bovinum). Jednakże, ze względu na względny niedobór dopływu krwi (wzrost wielkości kardiomiocytów, hialinozę tętniczek i tętnic) oraz narastające niedotlenienie, rozwija się zwyrodnienie tłuszczowe mięśnia sercowego i miogenna ekspansja jam - ekscentryczny przerost mięśnia sercowego, rozlana drobnoogniskowa kardioskleroza i pojawiają się objawy dekompensacji serca.

3) Stopień zmian w narządach na skutek zmian w tętnicach i zakłócenia przepływu krwi w narządach.

Zmiany wtórne w narządach przy niepowikłanej arteriolohyalinozie i miażdżycy mogą rozwijać się powoli, co prowadzi do zaniku miąższu i stwardnienia zrębu.

Kiedy podczas kryzysu wystąpi zakrzepica, skurcz lub martwica włókników, pojawiają się ostre zaburzenia krążenia - krwotoki, zawały serca.

Zmiany w mózgu:

Liczne małe krwotoki ogniskowe (krwotoki spowodowane diapedyną).

Krwiaki to krwotoki z zniszczeniem tkanki mózgowej (krwotoki z mikrotętniaków reksyny, które częściej występują na tle hialinozy z martwicą włóknikowatą ściany małych tętnic przeszywających mózgu, głównie jąder podkorowych i warstwy podkorowej). W wyniku krwotoków w tkance mózgowej tworzą się rdzawe cysty (kolor wynika z hemosyderyny).

W nerkach rozwija się arteriolosklerotyczne stwardnienie nerek lub pierwotny skurcz nerek, który opiera się na arteriolohyalinozie > spustoszeniu ze stwardnieniem i hialinozą naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych > stwardnieniu podścieliska na skutek długotrwałego niedotlenienia > zaniku nabłonka kanalików nerkowych.

Obraz makroskopowy: nerki są znacznie zmniejszone (rodzaj miejscowego zaniku spowodowanego brakiem ukrwienia), powierzchnia jest drobnoziarnista, gęsta, na przekroju widać ścieńczenie warstwy korowej i rdzeniowej, rozrost tkanki tłuszczowej wokół nerek miednica. Obszary cofnięcia na powierzchni nerek odpowiadają nefrom zanikowym, a obszary uwypukleń odpowiadają nefrom funkcjonującym w stanie przerostu kompensacyjnego.

Obraz mikroskopowy: ściany tętniczek są znacznie pogrubione w wyniku gromadzenia się jednorodnych, słabo oksyfilnych, bezstrukturalnych mas szklistych w błonie środkowej i błonie środkowej (w niektórych przypadkach elementy strukturalne ściany tętniczek, z wyjątkiem śródbłonka, są niezróżnicowane), światło ulega zwężeniu (aż do całkowitego zatarcia). Kłębuszki są zapadnięte (zapadnięte), wiele z nich zostaje zastąpionych tkanką łączną lub masami szklistymi (w postaci słabo oksyfilnych jednorodnych „medalionów”). Kanaliki ulegają atrofii. Zwiększa się ilość tkanki śródmiąższowej. Pozostałe nefrony ulegają przerostowi kompensacyjnemu.

Arteriolosklerotyczne stwardnienie nerek może skutkować rozwojem przewlekłej niewydolności nerek.

Złośliwa postać nadciśnienia:

Obecnie rzadkie.

Występuje pierwotnie lub jest powikłaniem nadciśnienia łagodnego (przełom nadciśnieniowy).

Klinicznie: poziom Rdiast? 110-120 mm Hg. Art., zaburzenia widzenia (z powodu obustronnego obrzęku brodawek), silne bóle głowy i krwiomocz (rzadziej bezmocz).

Stężenie reniny i angiotensyny II w surowicy jest wysokie i występuje znaczny wtórny hiperaldsteronizm (któremu towarzyszy hipokaliemia).

Występuje częściej u mężczyzn w średnim wieku (35-50 lat, rzadziej przed 30. rokiem życia).

Postępuje szybko, bez leczenia prowadzi do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek (CRF) i śmierci w ciągu 1-2 lat.

Obraz morfologiczny:

Po krótkim etapie impregnacji osocza następuje martwica włóknikowa ściany tętniczek > uszkodzenie śródbłonka > dodanie zakrzepicy > zmiany narządowe: dystrofia i zawał niedokrwienny, krwotok.

Z siatkówki: obustronny obrzęk brodawek, któremu towarzyszy wysięk białkowy i krwotoki siatkówkowe

W nerkach: złośliwe stwardnienie nerek (Fara), które charakteryzuje się martwicą włóknikową ścian tętniczek i pętli naczyń włosowatych kłębuszków, obrzękiem śródmiąższowym, krwotokami > reakcją komórkową i stwardnieniem tętniczek, kłębuszków i zrębu, zwyrodnieniem białkowym nabłonka kanalików nerkowych.

Obraz makroskopowy: wygląd nerek zależy od czasu trwania istniejącej wcześniej fazy łagodnego nadciśnienia. Pod tym względem powierzchnia może być gładka lub ziarnista. Krwotoki wybroczynowe są bardzo charakterystyczne i nadają nerce plamisty wygląd. Postęp procesów dystroficznych i martwiczych szybko prowadzi do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek i śmierci.

W mózgu: martwica włóknikowa ścian tętniczek z dodatkiem zakrzepicy i rozwojem zawałów niedokrwiennych i krwotocznych, krwotoków, obrzęków.

Kryzys nadciśnieniowy – gwałtowny wzrost ciśnienia krwi związany ze skurczem tętnic – może wystąpić na każdym etapie nadciśnienia.

Zmiany morfologiczne podczas przełomu nadciśnieniowego:

Skurcz tętniczek: pofałdowanie i zniszczenie błony podstawnej śródbłonka z jego ułożeniem w formie palisady.

Impregnacja plazmowa.

Martwica włóknikowa ścian tętniczek.

Krwotoki diapedetyczne.

Kliniczne i morfologiczne postacie nadciśnienia:

W zależności od przewagi procesów naczyniowych, dystroficznych, martwiczych, krwotocznych i sklerotycznych w danym narządzie wyróżnia się następujące formy:

Postać sercowa – stanowi istotę choroby niedokrwiennej serca (a także kardiologicznej postaci miażdżycy)

Forma mózgu - leży u podstaw większości chorób naczyń mózgowych (a także miażdżycy mózgu)

Postać nerkowa charakteryzuje się zarówno ostrymi (arteriolonekroza - morfologicznym objawem nadciśnienia złośliwego), jak i zmianami przewlekłymi (stwardnienie nerkowe miażdżycowe).

Ryż. 1

Lista skrótów wykładu „Nadciśnienie”

AH - nadciśnienie tętnicze.

BP – ciśnienie krwi.

BCC to objętość krążącej krwi.

CO - pojemność minutowa serca.

TPVR – całkowity obwodowy opór naczyniowy.

SV - objętość wyrzutowa.

HR - tętno.

SNS – współczulny układ nerwowy.

PSNS - przywspółczulny układ nerwowy.

RAAS – układ renina-angiotensyna-aldosteron.

JUGA – aparat przykłębuszkowy.

ACE – enzym konwertujący angiotensynę.

GFR – współczynnik filtracji kłębuszkowej.

WHO jest światową organizacją zdrowia.

CRF – przewlekła niewydolność nerek.

Aldosteron u człowieka jest głównym przedstawicielem hormonów mineralokortykoidowych, pochodnych cholesterolu.

Synteza

Odbywa się to w strefie kłębuszkowej kory nadnerczy. Progesteron powstający z cholesterolu ulega sekwencyjnemu utlenianiu w drodze do aldosteronu. 21-hydroksylaza, 11-hydroksylaza i 18-hydroksylaza. Ostatecznie powstaje aldosteron.

Schemat syntezy hormonów steroidowych (schemat kompletny)

Regulacja syntezy i wydzielania

Aktywuj:

• angiotensyna II, uwalniany po aktywacji układu renina-angiotensyna,
• zwiększona koncentracja jony potasu we krwi (związane z depolaryzacją błony, otwarciem kanałów wapniowych i aktywacją cyklazy adenylanowej).

Aktywacja układu renina-angiotensyna

1. Aby aktywować ten system, istnieją dwa punkty wyjścia:

• spadek ciśnienia w tętniczkach doprowadzających nerek, co jest określone baroreceptory komórki aparatu przykłębuszkowego. Przyczyną tego może być jakiekolwiek naruszenie przepływu krwi przez nerki - miażdżyca tętnic nerkowych, zwiększona lepkość krwi, odwodnienie, utrata krwi itp.
• spadek stężenia jonów Na+ w pierwotnym moczu w dystalnych kanalikach nerek, co jest określane przez osmoreceptory komórek aparatu przykłębuszkowego. Występuje na skutek stosowania diety bezsolnej, przy długotrwałym stosowaniu leków moczopędnych.

Stałe i niezależne od przepływu krwi przez nerki, wydzielanie reniny (podstawowe) jest utrzymywane przez współczulny układ nerwowy.

1. Podczas wykonywania jednego lub obu punktów komórki aparat przykłębuszkowy ulegają aktywacji i z nich enzym jest wydzielany do osocza krwi renina.
2. Dla reniny w osoczu istnieje substrat - białko frakcji α2-globuliny angiotensynogen. W wyniku proteolizy powstaje dekapeptyd tzw angiotensyna I. Następnie angiotensyna I z udziałem enzym konwertujący angiotensynę(APF) zamienia się w angiotensyna II.
3. Głównymi celami angiotensyny II są gładkie miocyty naczynia krwionośne I kora strefy kłębuszkowej nadnercza:

• pobudzenie naczyń krwionośnych powoduje ich skurcz i odnowę ciśnienie krwi.
• wydzielane przez nadnercza po stymulacji aldosteron, działając na kanaliki dystalne nerek.

Kiedy aldosteron działa na kanaliki nerkowe, zwiększa się wchłanianie zwrotne Jony Na+, następuje po sodu woda. W rezultacie przywracane jest ciśnienie w układzie krążenia i wzrasta stężenie jonów sodu w osoczu krwi, a co za tym idzie, w moczu pierwotnym, co zmniejsza aktywność RAAS.

Aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron

Mechanizm akcji

Cytozolowy.

Cele i efekty

Wpływa na gruczoły ślinowe, kanaliki dystalne i przewody zbiorcze nerek. Wzmacnia w nerkach resorpcja jonów sodu i utratę jonów potasu poprzez następujące skutki:

• zwiększa ilość Na+,K+-ATPazy na błonie podstawnej komórek nabłonkowych,
• stymuluje syntezę białek mitochondrialnych i zwiększa ilość energii wytwarzanej w komórce na pracę Na+,K+-ATPazy,
• stymuluje tworzenie kanałów Na na błonie wierzchołkowej komórek nabłonka nerek.

Patologia

Nadczynność

Zespół Conna(pierwotny aldosteronizm) - występuje w przypadku gruczolaków strefy kłębuszkowej. Charakteryzuje się triadą objawów: nadciśnieniem, hipernatremią, zasadowicą.

Wtórny hiperaldosteronizm – rozrost i nadczynność komórek przykłębuszkowych oraz nadmierne wydzielanie reniny i angiotensyny II. Występuje wzrost ciśnienia krwi i pojawienie się obrzęku.

odgrywa kluczową rolę w rozwoju nadciśnienia nerkowego. Wszelkie uszkodzenia miąższu nerek (stwardnienie, torbiele, blizny, zmiany mikroangiopatyczne, zapalenie cewkowo-śródmiąższowe lub kłębuszkowe) powodują upośledzenie perfuzji kłębuszkowej i zwiększone wydzielanie reniny.

Hiperreninemia prowadzi do zależnego od angiotensyny II zwężenia naczyń i zależnej od aldosteronu retencji sodu. Tym samym zwiększa się zarówno całkowity opór obwodowy, jak i objętość krwi krążącej. U 90% pacjentów z ESRD nadciśnienie tętnicze ma charakter zależny od objętości krwi, a u 10% głównym czynnikiem jest wzrost aktywności RAS. Ponadto wysoki poziom angiotensyny II powoduje zapalenie, przerost mięśnia sercowego, uszkodzenie śródbłonka, proliferację komórek mezangialnych i zwłóknienie śródmiąższowe.

Niekontrolowane spożycie sodu w diecie ma istotny wpływ na objętość płynu pozakomórkowego i ciśnienie krwi. Zatrzymanie sodu w PChN może być spowodowane zarówno zmniejszeniem GFR, jak i zwiększeniem jego wchłaniania zwrotnego w kanalikach, niezależnie i niezależnie od aktywacji RAAS (w kłębuszkowym zapaleniu nerek z zespołem nerczycowym).

U dializowanych dzieci z nadciśnieniem diureza jest zwykle mniejsza niż u pacjentów w tym samym wieku z prawidłowym ciśnieniem, a międzydializacyjny przyrost masy ciała jest umiarkowanie skorelowany z międzydializacyjnym wzrostem ciśnienia krwi (r = 0,41). Nefrektomia u dzieci dializowanych z nadciśnieniem zależnym od reniny obniża średnie ciśnienie krwi, a nadciśnienie staje się zależne od objętości.

Ważnym mechanizmem nadciśnienia tętniczego jest wzmożona aktywność współczulnego układu nerwowego, którą obserwuje się u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a zwłaszcza z przewlekłą niewydolnością nerek. Mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska nie są jeszcze jasne i mogą obejmować sygnały doprowadzające w nerkach, zaburzenia dopaminergiczne i akumulację leptyny. Nie tylko blokada receptorów β, ale także hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) może zmniejszać nadmierną aktywację układu współczulnego w przewlekłej chorobie nerek. Wydaje się, że niedokrwienie nerek dowolnego pochodzenia (w tym miejscowego) powoduje hiperaktywację układu współczulnego.

Leki stosowane w leczeniu pacjentów z PChN mogą powodować nadciśnienie jatrogenne. Przykładowo, stosowanie erytropoetyny przez kilka tygodni prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi u 20% pacjentów. Glukokortykoidy powodują zatrzymanie płynów ze względu na ich działanie mineralokortykoidowe. Cyklosporyna A powoduje wzrost tętniczek doprowadzających kłębuszków i przerost przykłębuszkowy, a następnie zwiększone uwalnianie reniny i angiotensyny II.

Dlatego wszystkie dzieci z PChN są narażone na ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego. Do grup wysokiego ryzyka zaliczają się pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, biorcy przeszczepu nerki oraz pacjenci z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek.

Wczesna diagnostyka nadciśnienia wydaje się niezwykle ważnym zadaniem w zapobieganiu odległym następstwom nadciśnienia tętniczego. W tym celu konieczne jest stosowanie aktywnych metod przesiewowych, gdyż często nie występują objawy kliniczne nadciśnienia.

Najprostszą metodą przesiewową w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego jest regularny pomiar ciśnienia krwi, przynajmniej przy każdym badaniu pacjenta przez lekarza. Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego jest ważne, jeśli co najmniej 3 pomiary kliniczne ciśnienia krwi mieszczą się powyżej 95 percentyla dla danego wieku i wzrostu. (Aneks 1.). Obecnie metoda 24-godzinnego (24-godzinnego) monitorowania ciśnienia krwi (ABPM) stała się powszechna.

Badanie to pozwala na zdiagnozowanie „nadciśnienia ukrytego”, czyli tzw. niewykryte podczas jednorazowych klinicznych pomiarów ciśnienia krwi, np. w nocy, wykluczają nadciśnienie „białego fartucha”, które występuje nawet u dzieci długotrwale hospitalizowanych. W tym drugim przypadku wskazane jest wykonanie ABPM w warunkach ambulatoryjnych, gdy dziecko w czasie badania przebywa w swoim zwykłym środowisku domowym.

ABPM zaleca się co roku wszystkim dzieciom z PChN. W przypadku wykrycia nadciśnienia konieczne jest również wykonanie badania okulistycznego (w celu oceny stanu naczyń siatkówki) i echokardiograficznego (w celu wykluczenia dysfunkcji skurczowej i rozkurczowej, oceny stopnia przerostu mięśnia sercowego). W przyszłości badania te powinny być wykonywane przynajmniej raz w roku.

Głównym celem leczenia hipotensyjnego jest zapobieganie uszkodzeniom narządów końcowych (zwłaszcza przerostowi lewej komory) i spowolnienie postępu PChN. Leczenie hipotensyjne jest wskazane u wszystkich dzieci z przewlekłą chorobą nerek powikłaną nadciśnieniem tętniczym do czasu, gdy ciśnienie krwi spadnie poniżej 90 percentyla dla wieku i wzrostu.

Terapia nadciśnienia obejmuje zmianę stylu życia i diety oraz leczenie farmakologiczne.

W diecie dzieci z PChN powikłaną nadciśnieniem tętniczym przede wszystkim należy ograniczyć spożycie sodu do 1-2 g/dobę. Potrawy przygotowywane są bez dodatku soli, którą podaje się w dawkach umożliwiających dosolenie potrawy na talerzu, należy wykluczyć wszelkie produkty bogate w sód (konserwy, wędliny, chleb żytni itp.). Tego rodzaju ograniczenie jest często trudne do tolerowania przez pacjentów, jednak niekontrolowane spożycie sodu znacząco zmniejsza skuteczność farmakoterapii hipotensyjnej.

Otyłość występuje rzadko u dzieci z PChN i zwykle wiąże się z leczeniem steroidami. Stopniowy spadek masy ciała na tle niskokalorycznej diety i dozowanej aktywności fizycznej pomaga normalizować ciśnienie krwi. W praktyce stosowanie diety niskokalorycznej jest utrudnione ze względu na istniejące wcześniej ograniczenia dietetyczne u dzieci z PChN i rzadko przynosi efekty. Jednakże otyłe dzieci z retencją sodu mogą odnieść korzyść ze stosowania niskokalorycznej diety złożonej o niskiej zawartości sodu.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących RRT zmiany w schemacie dializ mogą poprawić kontrolę ciśnienia krwi przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego. W większości przypadków normalizację ciśnienia krwi u pacjentów dializowanych można osiągnąć poprzez odpowiedni czas dializy, uważne monitorowanie równowagi płynów pozakomórkowych i bardziej zdecydowane osiągnięcie suchej masy ciała. Uważa się, że zmniejszenie zawartości sodu w diecie w połączeniu z niską zawartością sodu w dializacie jest porównywalne pod względem skuteczności z wydłużeniem czasu dializy i osiągnięciem umiarkowanego obniżenia ciśnienia krwi.

We wszystkich stadiach PChN podstawą terapii hipotensyjnej jest leczenie farmakologiczne. Kontrolę ciśnienia krwi poniżej 90. percentyla można osiągnąć w monoterapii u nie więcej niż 75% dzieci z PChN w 2. stopniu zaawansowania. U pozostałych pacjentów konieczne jest zastosowanie 2 lub więcej leków. Odpowiednia kontrola ciśnienia krwi jest trudna do osiągnięcia u dzieci z ESRD, a 50% dzieci dializowanych ma niekontrolowane nadciśnienie.

U dzieci z nadciśnieniem tętniczym zaleca się rozpoczynanie leczenia jednym lekiem w małej lub średniej dawce terapeutycznej i stopniowe jej zwiększanie aż do uzyskania kontroli ciśnienia krwi. W przypadku braku wystarczającego efektu monoterapii wskazane jest zastosowanie kombinacji 2 lub więcej leków. Wyjątkiem są stany nagłe w przebiegu nadciśnienia tętniczego, takie jak przełom nadciśnieniowy, encefalopatia nadciśnieniowa, gdy leczenie należy rozpoczynać od dożylnego podania leków do czasu uzyskania efektu klinicznego.

Obecnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego stosuje się szeroką gamę leków (tab. 2.1).

Przede wszystkim stosuje się następujące grupy leków:

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE)

Blokery receptora angiotensyny II (ARB)

Blokery kanałów wapniowych

β - blokery adrenergiczne

· leki moczopędne

Leki rezerwowe obejmują:

· α β – blokery adrenergiczne

centralne α – antagoniści

peryferyjni α-antagoniści

Leki rozszerzające naczynia obwodowe.

U dzieci z przewlekłą chorobą nerek najbardziej wskazane jest rozpoczęcie leczenia ACEI lub ARB. Leki te nie tylko działają hipotensyjnie, ale także spowalniają postęp niewydolności nerek skuteczniej niż leki z innych grup farmakologicznych. Renoprotekcyjne działanie blokady RAAS wynika ze zmniejszenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego poprzez selektywne rozszerzenie tętniczek odprowadzających, zmniejszenie białkomoczu, a także osłabienie prozapalnego i prosklerotycznego działania angiotensyny II. Dodatkowym efektem blokady RAAS jest zmniejszenie nadpobudliwości współczulnej.

Ponieważ białkomocz jest niezależnym czynnikiem progresji PChN, pacjenci z PChN i białkomoczem powinni otrzymywać leki blokujące RAAS nawet w przypadku braku nadciśnienia. Nie było wyraźnych korzyści ze stosowania ARB w porównaniu z ACEI. Jeśli białkomocz utrzymuje się podczas monoterapii, można zastosować połączenie inhibitorów ACE i ARB, ponieważ takie połączenie skutecznie zmniejsza białkomocz i spowalnia postęp PChN.

Stosowanie inhibitorów ACE i ARB jest przeciwwskazane u pacjentów ze zmniejszeniem GFR ≤ 20 ml/min, hiperkaliemią i obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Przepisując leki z tych grup dzieciom z PChN w stadium 3-4, należy monitorować poziom azotemii i potasu po rozpoczęciu leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki. Terapia skojarzeniem inhibitorów ACE i ARB zwiększa ryzyko zmniejszenia współczynnika filtracji kłębuszkowej i hiperkaliemii. U dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek może być wskazane stosowanie fozynoprylu (monoprylu), ponieważ lek ten (w przeciwieństwie do innych i ACE) jest metabolizowany głównie w wątrobie i nie jest wydalany z moczem i jest bezpieczniejszy dla pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek. Zauważono, że kaszel wywołany inhibitorami ACE występuje rzadziej u dzieci niż u dorosłych; Jeśli wystąpi ten efekt uboczny, możliwe jest zastąpienie ACEI ARB.

b-blokery są lekami drugiego rzutu w leczeniu dzieci z nadciśnieniem nerkowym. Należy zachować ostrożność podczas stosowania β-adrenolityków u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą ze względu na niekorzystne działanie metaboliczne. Nieselektywne b-adrenolityki są przeciwwskazane w przypadku chorób płuc, którym towarzyszy niedrożność oskrzeli. U niemowląt dobre działanie daje podawanie propranololu. Opóźniona postać tego leku pozwala na przepisywanie go starszym dzieciom raz dziennie. Zaleca się przepisywanie selektywnych b1-blokerów, na przykład atenololu, który również ma przedłużone działanie.

Stosowanie b-adrenolityków jest wskazane w przypadku wystąpienia objawów nadaktywności współczulnego układu nerwowego: tachykardii, zwężenia naczyń, dużej częstości akcji serca.

Blokery kanału wapniowego (CCB) są stosowane jako terapia wspomagająca u dzieci z opornym nadciśnieniem tętniczym. Leki dihydropirydynowe (nifedypina, amlodypina itp.) działają głównie jako leki rozszerzające naczynia krwionośne. Dawki amlodypiny są przeznaczone do stosowania u dzieci i nie wymagają dostosowania w zależności od czynności nerek, ale dihydropirydynowe CCB (nifedypina) zwiększają ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i mogą zwiększać białkomocz, w związku z czym nie zapewniają działania ochronnego na nerki. Niedihydropirydynowe CCB (pochodne fenyloalkiloaminy – werapamil, benzodiazepina – diltiazem) dodatkowo wykazują działanie przeciwbiałkowo-moczowe.

W badaniach z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2, niedigdropirydynowe CCB wykazały skuteczność w zmniejszaniu białkomoczu i ciśnienia krwi oraz spowalnianiu postępu PChN, a ich skuteczność pod tym względem była porównywalna z inhibitorem ACE lizynoprylem. Ponieważ nie przeprowadzono podobnych badań wśród dzieci, należy zachować ostrożność stosując CCB niedigdropirydynowe w dzieciństwie, biorąc pod uwagę ich działania niepożądane (wydłużenie odstępu PQ, bradyarytmie).

W badaniach z udziałem pacjentów z cukrzycą, nadciśnieniem i białkomoczem, skojarzenie inhibitora ACE z dihydropirydyną CCB trzeciej generacji, manidypiną, miało dodatkowe działanie przeciwbiałkowe w porównaniu z monoterapią inhibitorem ACE. Wykazano korzystny wpływ manidypiny na hemodynamikę nerek i białkomocz.

Dożylna nikardypina jest lekiem z wyboru w leczeniu przełomu nadciśnieniowego, szczególnie w przypadkach, gdy czynność nerek jest nieznana lub szybko się zmienia. Lek ten można bezpiecznie stosować nawet u bardzo małych dzieci chorych na nadciśnienie.

Leki moczopędne są wskazane przede wszystkim u pacjentów z zatrzymaniem sodu, hiperwolemią i obrzękami i nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci z przewlekłą chorobą nerek. Należy pamiętać, że w przypadku GFR leki moczopędne tiazydowe stają się nieskuteczne

Który powstaje w specjalnych komórkach aparatu przykłębuszkowego nerki (JGA). Wydzielanie reniny jest stymulowane przez zmniejszenie objętości krwi krążącej, obniżenie ciśnienia krwi, działanie beta-agonistów, prostaglandyn E2, I2 i jonów potasu. Wzrost aktywności reniny we krwi powoduje powstawanie angiotensyny I, peptydu składającego się z 10 aminokwasów, który jest odszczepiany od angiotensynogenu. Angiotensyna I pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w płucach i osoczu krwi zamienia się w angiotensynę II.

Powoduje syntezę hormonu aldosteronu w strefie kłębuszkowej kory nadnerczy. Aldosteron dostaje się do krwi, jest transportowany do nerek i działa poprzez swoje receptory na kanaliki dystalne rdzenia nerkowego. Ogólnym efektem biologicznym aldosteronu jest zatrzymywanie NaCl i wody. W rezultacie przywracana jest objętość płynu krążącego w układzie krwionośnym, w tym zwiększa się przepływ krwi przez nerki. To kończy pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego i zatrzymuje syntezę reniny. Dodatkowo aldosteron powoduje utratę w moczu Mg 2+, K+, H+, który normalnie utrzymuje ciśnienie krwi (ryc. 25).

Ryż. 25. Układ renina-angiotensyna-aldosteron

Nadmiar aldosteronu – aldosteronizm , może być pierwotny lub wtórny. Pierwotny aldosteronizm może być spowodowany przerostem warstwy kłębuszkowej nadnerczy, patologią endokrynną lub guzem (aldosteronoma). Wtórny aldosteronizm obserwuje się w chorobach wątroby (aldosteron nie jest neutralizowany i nie jest wydalany) lub w chorobach układu sercowo-naczyniowego, w wyniku czego pogarsza się ukrwienie nerek.

Skutek jest ten sam – nadciśnienie, a w procesie przewlekłym aldosteron powoduje proliferację, przerost i zwłóknienie naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego (przebudowę), co prowadzi do przewlekłej niewydolności serca. Jeśli jest to związane z nadmiarem aldosteronu, przepisywane są blokery receptora aldosteronu. Na przykład spironolakton i eplerenon są lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, wspomagają wydalanie sodu i wody.

Hipoaldosteronizm to niedobór aldosteronu występujący w niektórych chorobach. Przyczynami pierwotnego hipoaldosteronizmu może być gruźlica, autoimmunologiczne zapalenie nadnerczy, przerzuty nowotworowe i nagłe odstawienie sterydów. Z reguły jest to niewydolność całej kory nadnerczy. Ostra niewydolność może być spowodowana martwicą kłębuszków nerkowych, krwotokiem lub ostrą infekcją. U dzieci piorunującą postać można zaobserwować w wielu chorobach zakaźnych (grypa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), gdy dziecko może umrzeć w ciągu jednego dnia.

W przypadku niewydolności strefy kłębuszkowej zmniejsza się wchłanianie zwrotne sodu i wody i zmniejsza się objętość krążącego osocza; wzrasta wchłanianie zwrotne K +, H +. W rezultacie gwałtownie spada ciśnienie krwi, zaburzona zostaje równowaga elektrolitowa i kwasowo-zasadowa, co stanowi stan zagrażający życiu. Leczenie: dożylne roztwory soli i agoniści aldosteronu (fludrokortyzon).

Kluczowym ogniwem w RAAS jest angiotensyna II, która:

Działa na strefę kłębuszkową i zwiększa wydzielanie aldosteronu;

Działa na nerki i powoduje zatrzymanie Na +, Cl - i wody;

Działa na neurony współczulne i powoduje uwalnianie noradrenaliny, silnego środka zwężającego naczynia krwionośne;

Powoduje zwężenie naczyń – zwęża naczynia krwionośne (kilkadziesiąt razy bardziej aktywne niż noradrenalina);

Pobudza apetyt na sól i pragnienie.

W ten sposób system ten przywraca normalne ciśnienie krwi, gdy spada. Nadmiar angiotensyny II wpływa na serce, podobnie jak nadmiar CA i tromboksanów, powodując przerost i zwłóknienie mięśnia sercowego, przyczyniając się do nadciśnienia i przewlekłej niewydolności serca.

Kiedy wzrasta ciśnienie krwi, zaczynają działać głównie trzy hormony: NUP (peptydy natriuretyczne), dopamina i adrenomedullina. Ich działanie jest odwrotne do działania aldosteronu i AT II. NUP powodują wydalanie Na +, Cl -, H 2 O, rozszerzenie naczyń, zwiększają przepuszczalność naczyń i ograniczają tworzenie się reniny.

Adrenomedulina działa podobnie jak NUP: polega na wydalaniu Na+, Cl-, H2O, rozszerzeniu naczyń. Dopamina jest syntetyzowana w kanalikach proksymalnych nerek i działa jako hormon parakrynny. Jego działanie: wydalanie Na + i H 2 O. Dopamina zmniejsza syntezę aldosteronu, działanie angiotensyny II i aldosteronu, powoduje rozszerzenie naczyń i zwiększenie przepływu krwi przez nerki. Łącznie te efekty prowadzą do obniżenia ciśnienia krwi.

Poziom ciśnienia krwi zależy od wielu czynników: pracy serca, napięcia naczyń obwodowych i ich elastyczności, a także objętości składu elektrolitowego i lepkości krążącej krwi. Wszystko to jest kontrolowane przez układ nerwowy i humoralny. Nadciśnienie tętnicze w procesie przewlekłości i stabilizacji wiąże się z późnym (jądrowym) działaniem hormonów. W tym przypadku dochodzi do przebudowy naczyń, przerostu i proliferacji, zwłóknienia naczyń i mięśnia sercowego.

Obecnie skutecznymi lekami hipotensyjnymi są inhibitory wazopeptydazy, ACE i obojętna endopeptydaza. Neutralna endopeptydaza bierze udział w niszczeniu bradykininy, NUP i adrenomeduliny. Wszystkie trzy peptydy mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne i obniżają ciśnienie krwi. Na przykład inhibitory ACE (perindo-, enalopril) obniżają ciśnienie krwi, zmniejszając powstawanie AT II i opóźniając rozkład bradykininy.

Odkryto inhibitory neutralnej endopeptydazy (omapatrilat), które są zarówno inhibitorami ACE, jak i neutralnej endopeptydazy. Nie tylko zmniejszają powstawanie AT II, ​​ale także zapobiegają rozkładowi hormonów obniżających ciśnienie krwi – adrenomeduliny, NUP, bradykininy. Inhibitory ACE nie wyłączają całkowicie RAAS. Pełniejsze wyłączenie tego układu można osiągnąć za pomocą blokerów receptora angiotensyny II (losartan, eprosartan).

Działanie farmakodynamiczne inhibitorów ACE wiąże się z blokowaniem ACE, co powoduje przemianę angiotensyny I w angiotensynę II we krwi i tkankach, co prowadzi do eliminacji działania presyjnego i innych neurohumoralnych efektów ATII, a także zapobiega inaktywacji bradykininy, co nasila działanie efekt wazodylatacyjny.

Większość inhibitorów ACE to proleki (z wyjątkiem kaptoprylu, lizynoprylu), których działanie realizowane jest przez aktywne metabolity. Inhibitory ACE różnią się powinowactwem do ACE, wpływem na tkankowe RAAS, lipofilowością i drogami eliminacji.

Głównym efektem farmakodynamicznym jest działanie hemodynamiczne, związane z rozszerzeniem naczyń tętniczych i żylnych obwodowych, któremu w przeciwieństwie do innych leków rozszerzających naczynia nie towarzyszy zwiększenie częstości akcji serca z powodu zmniejszenia aktywności SAS. Działanie na nerki inhibitorów ACE wiąże się z rozszerzeniem tętniczek kłębuszkowych, zwiększoną natriurezą i retencją potasu w wyniku zmniejszonego wydzielania aldosteronu.

Hemodynamiczne działanie inhibitorów ACE leży u podstaw ich działania hipotensyjnego; u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca – w zmniejszaniu poszerzenia serca i zwiększaniu pojemności minutowej serca.

Inhibitory ACE mają działanie organoprotekcyjne (kardio-, wazo- i nefroprotekcyjne); korzystnie wpływają na gospodarkę węglowodanową (zmniejszają insulinooporność) i lipidową (zwiększają poziom HDL).

Inhibitory ACE stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca, a także w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego, cukrzycy, nefropatii i białkomoczu.

Do specyficznych dla klasy działań niepożądanych zalicza się kaszel, niedociśnienie po pierwszej dawce i obrzęk naczynioruchowy, azotemię.

Słowa kluczowe: angiotensyna II, inhibitory ACE, działanie hipotensyjne, działanie organoprotekcyjne, działanie kardioprotekcyjne, działanie nefroprotekcyjne, farmakodynamika, farmakokinetyka, skutki uboczne, interakcje leków.

STRUKTURA I FUNKCJE UKŁADU RENINO-ANGIOtensynalnego Dosteronu

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) ma istotny wpływ humoralny na układ sercowo-naczyniowy i bierze udział w regulacji ciśnienia krwi. Centralnym ogniwem RAAS jest angiotensyna II (AT11) (Schemat 1), która ma silne, bezpośrednie działanie zwężające naczynia, głównie na tętnice i pośrednio na ośrodkowy układ nerwowy, uwalniając katecholaminy z nadnerczy i powodując wzrost obwodowego opór naczyniowy, stymulując wydzielanie aldosteronu i prowadząc do zatrzymania płynów i zwiększenia objętości krwi. ), stymuluje uwalnianie katecholamin (noradrenaliny) i innych neurohormonów z zakończeń współczulnych. Wpływ AT11 na poziom ciśnienia krwi wynika z jego wpływu na napięcie naczyń, a także poprzez strukturalną restrukturyzację i przebudowę serca i naczyń krwionośnych (Tabela 6.1). W szczególności ATII jest także czynnikiem wzrostu (lub modulatorem wzrostu) kardiomiocytów i komórek mięśni gładkich naczyń.

Schemat 1. Struktura układu renina-angiotensyna-aldosteron

Funkcje innych form angiotensyny. Angiotensyna I ma niewielkie znaczenie w układzie RAAS, gdyż szybko ulega przemianie w ATP, ponadto jej aktywność jest 100 razy mniejsza od aktywności ATP. Angiotensyna III działa podobnie do ATP, jednak jej działanie presyjne jest 4 razy słabsze niż ATP. Angiotensyna 1-7 powstaje w wyniku przemiany angiotensyny I. Pod względem funkcji różni się znacznie od ATP: nie powoduje efektu presyjnego, a wręcz przeciwnie, prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi w wyniku na wydzielanie ADH, stymulację syntezy prostaglandyn i natriurezę.

RAAS ma regulacyjny wpływ na czynność nerek. ATP powoduje silny skurcz tętniczki doprowadzającej i spadek ciśnienia w naczyniach włosowatych kłębuszków, zmniejszenie filtracji w nefronie. W wyniku zmniejszonej filtracji zmniejsza się reabsorpcja sodu w nefronie proksymalnym, co prowadzi do wzrostu stężenia sodu w kanalikach dystalnych i aktywacji wrażliwych na Na receptorów plamki gęstej w nefronie. Przez futro

Niskiemu sprzężeniu zwrotnemu towarzyszy hamowanie uwalniania reniny i wzrost szybkości filtracji kłębuszkowej.

Funkcjonowanie RAAS jest powiązane z aldosteronem i poprzez mechanizm sprzężenia zwrotnego. Aldosteron jest najważniejszym regulatorem objętości płynu pozakomórkowego i homeostazy potasu. Aldosteron nie ma bezpośredniego wpływu na wydzielanie reniny i ATP, ale może działać pośrednio poprzez zatrzymywanie sodu w organizmie. ATP i elektrolity biorą udział w regulacji wydzielania aldosteronu, ATP pobudza, a sód i potas ograniczają jego powstawanie.

Homeostaza elektrolitów jest ściśle powiązana z aktywnością RAAS. Sód i potas nie tylko wpływają na aktywność reniny, ale także zmieniają wrażliwość tkanek na ATP. Jednocześnie w regulacji aktywności

główną rolę odgrywa renina, sód, a w regulacji wydzielania aldosteronu taki sam wpływ mają potas i sód.

Fizjologiczną aktywację RAAS obserwuje się przy utracie sodu i płynów, znacznym spadku ciśnienia krwi, któremu towarzyszy spadek ciśnienia filtracyjnego w nerkach, wzmożonej aktywności współczulnego układu nerwowego, a także pod wpływem wielu czynników humoralnych ( wazopresyna, przedsionkowy hormon natriuretyczny, hormon antydiuretyczny).

Do patologicznej stymulacji układu RAAS może przyczyniać się wiele chorób układu krążenia, zwłaszcza w nadciśnieniu tętniczym, zastoinowej niewydolności serca i ostrym zawale mięśnia sercowego.

Obecnie wiadomo, że RAS funkcjonuje nie tylko w osoczu (funkcja hormonalna), ale także w wielu tkankach (mózgu, ścianie naczyń, sercu, nerkach, nadnerczach, płucach). Te układy tkankowe mogą działać niezależnie od układu plazmowego, na poziomie komórkowym (regulacja parakrynna). Dlatego też rozróżnia się krótkotrwałe działanie ATII, wywołane jego swobodnie krążącą w krążeniu ogólnoustrojowym frakcją, oraz działanie opóźnione, regulowane przez tkankowy RAS i wpływające na strukturalne i adaptacyjne mechanizmy uszkodzenia narządów (tab. 6.2).

Tabela 6.2

Różne frakcje RAAS i ich skutki

Kluczowym enzymem RAAS jest enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który zapewnia konwersję ATI do ATII. Główna ilość ACE występuje w krążeniu ogólnoustrojowym, zapewniając powstawanie krążącego ATII i krótkotrwałe efekty geodynamiczne. Konwersję AT do ATII w tkankach można przeprowadzić nie tylko za pomocą ACE, ale także za pomocą innych enzymów.

tami (chymazy, endonadtlenki, katepsyna G itp.); uważają, że odgrywają one wiodącą rolę w funkcjonowaniu tkankowych RAS i rozwoju długoterminowych efektów modelowania funkcji i struktury narządów docelowych.

ACE jest identyczny z enzymem kininazą II biorącym udział w degradacji bradykininy (Schemat 1). Bradykinina jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośnym, biorącym udział w regulacji mikrokrążenia i transportu jonów. Bradykinina ma bardzo krótki czas życia i występuje w krwiobiegu (tkankach) w niskich stężeniach; dlatego będzie wywierał swoje działanie jako hormon lokalny (parakrynny). Bradykinina sprzyja wzrostowi wewnątrzkomórkowego Ca 2 +, który jest kofaktorem syntetazy NO biorącej udział w tworzeniu czynnika zwiotczającego śródbłonek (tlenku azotu lub NO). Śródbłonkowy czynnik rozkurczowy, który blokuje skurcz mięśni naczyń i agregację płytek krwi, jest także inhibitorem mitozy i proliferacji mięśni gładkich naczyń, co zapewnia działanie przeciwmiażdżycowe. Bradykinina stymuluje także syntezę PGE w śródbłonku naczyń 2 i PGI 2 (prostacyklina) - silne leki rozszerzające naczynia krwionośne i leki przeciwpłytkowe.

Zatem bradykinina i cały układ kinin działają przeciwnie do RAAS. Blokowanie ACE potencjalnie zwiększa poziom kinin w tkankach serca i ścianie naczyń, co zapewnia działanie antyproliferacyjne, przeciw niedokrwieniu, przeciwmiażdżycowe i przeciwpłytkowe. Kininy pomagają zwiększyć przepływ krwi, diurezę i natriurezę, nie zmieniając znacząco współczynnika filtracji kłębuszkowej. PG E 2 i PGI 2 mają także działanie moczopędne i natriuretyczne oraz zwiększają przepływ krwi przez nerki.

Kluczowym enzymem RAAS jest enzym konwertujący angiotensynę (ACE), zapewnia on konwersję ATI do ATII, bierze także udział w degradacji bradykininy.

MECHANIZM DZIAŁANIA I FARMAKOLOGIA INHIBITORÓW ACE

Działanie farmakodynamiczne inhibitorów ACE wiąże się z blokowaniem ACE i ograniczaniem powstawania ATS we krwi i tkankach,

eliminując jego działanie presyjne i inne efekty neurohumoralne. Jednocześnie, zgodnie z mechanizmem sprzężenia zwrotnego, może wzrosnąć poziom reniny i ATI w osoczu oraz przejściowo obniżyć się poziom aldosteronu. Inhibitory ACE zapobiegają niszczeniu bradykininy, co uzupełnia i nasila ich działanie rozszerzające naczynia.

Istnieje wiele różnych inhibitorów ACE i kilka ważnych cech, które wyróżniają leki z tej grupy (tabela 6.3):

1) budowa chemiczna (obecność grupy Sff, grupy karboksylowej, zawierającej fosfor);

2) działalność lecznicza (przyjaciel Lub prolek);

3) wpływ na RAAS tkankowy;

4) właściwości farmakokinetyczne (lipofilowość).

Tabela 6.3

Charakterystyka inhibitorów ACE

Charakter dystrybucji tkankowej (specyficzność tkankowa) inhibitorów ACE zależy od stopnia lipofilowości, który determinuje przenikanie do różnych tkanek, oraz od siły wiązania inhibitorów ACE z tkankami. Badano względną siłę (powinowactwo) inhibitorów ACE in vitro. Poniżej przedstawiono dane dotyczące porównawczej siły działania różnych inhibitorów ACE:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lizynopryl > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

Siła wiązania z ACE decyduje nie tylko o sile działania inhibitorów ACE, ale także o czasie ich działania.

Działanie farmakodynamiczne inhibitorów ACE jest specyficzne dla klasy i wiąże się z blokowaniem ACE i ograniczaniem tworzenia się ATP we krwi i tkankach, przy jednoczesnej eliminacji jego działania presyjnego i innych efektów neurohumoralnych, a także zapobieganiu zniszczeniu bradykininy, która sprzyja tworzeniu się czynniki wazodylatacyjne (PG, NO), uzupełniają działanie wazodylatacyjne.

FARMAKODYNAMIKA INHIBITORÓW ACE

Główne działanie farmakodynamiczne inhibitorów ACE ma charakter hemodynamiczny, związany z rozszerzeniem naczyń obwodowych tętniczych i żylnych i rozwijający się w wyniku złożonych zmian w regulacji neurohumoralnej układu sercowo-naczyniowego (hamowanie aktywności RAAS i SAS). Zgodnie z mechanizmem działania różnią się one zasadniczo od bezpośrednich leków rozszerzających naczynia i antagonistów wapnia, działających bezpośrednio na ścianę naczyń, oraz od leków rozszerzających naczynia receptorowe (α- i β-blokery). Zmniejszają obwodowy opór naczyniowy, zwiększają pojemność minutową serca i nie wpływają na częstość akcji serca ze względu na eliminację stymulującego wpływu ATP na SAS. Efekt hemodynamiczny inhibitorów ACE obserwuje się niezależnie od aktywności reniny we krwi. Działanie rozszerzające naczynia krwionośne inhibitorów ACE objawia się poprawą regionalnego przepływu krwi w narządach i tkankach mózgu, serca i nerek. W tkance nerek inhibitory ACE mają działanie rozszerzające odprowadzające (odprowadzające) tętniczki kłębuszkowe i zmniejszają nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Powodują także natriurezę i retencję potasu w wyniku zmniejszonego wydzielania aldosteronu.

HEMODYNAMICZNE DZIAŁANIE INHIBITORÓW ACE JEST PODSTAWĄ ICH DZIAŁANIA HIPOTENSYCZNEGO

Działanie hipotensyjne wynika nie tylko ze zmniejszenia wytwarzania ATP, ale także z zapobiegania degradacji bradykininy, która nasila zależną od śródbłonka relaksację mięśni gładkich naczyń poprzez tworzenie prostalandyn rozszerzających naczynia i śródbłonkowego czynnika zwiotczającego (NO). .

W przypadku większości inhibitorów ACE działanie hipotensyjne rozpoczyna się po 1-2 godzinach, maksymalny efekt rozwija się średnio po 2-6 godzinach, czas działania sięga 24 godzin (z wyjątkiem najkrócej działających - kaptoprylu i enalaprylu, działanie który trwa 6-12 godzin) (tab. 6.4). Szybkość wystąpienia efektu hemodynamicznego inhibitorów wpływa bezpośrednio na tolerancję i nasilenie niedociśnienia „pierwszej dawki”.

Tabela 6.4

Czas trwania hipotensyjnego działania inhibitorów ACE

Rozkład hipotensyjnego działania inhibitorów ACE w czasie nie zawsze zależy dokładnie od farmakokinetyki i nie wszystkie leki, nawet te długo działające, charakteryzują się wysokim wskaźnikiem T/p (tab. 6.5).

Tabela 6.5

Stosunek T/p inhibitorów ACE

Inhibitory ACE zmniejszają uwalnianie noradrenaliny i reaktywność ściany naczyń na aktywację układu współczulnego zwężającego naczynia, co stosuje się u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego i zagrożenia arytmią reperfuzyjną. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zmniejszenie obwodowego oporu ogólnoustrojowego (obciążenie następcze), oporu naczyń płucnych i ciśnienia włośniczkowego (obciążenie wstępne) prowadzi do zmniejszenia poszerzenia komór serca, poprawy napełniania rozkurczowego, zwiększenia pojemności minutowej serca i zwiększonej tolerancji wysiłku. Ponadto neurohumoralne działanie inhibitorów ACE spowalnia przebudowę serca i naczyń.

Blokując neurohumoralne działanie ATII, inhibitory ACE mają wyraźne działanie organoprotekcyjne: kardioprotekcyjne, wazoprotekcyjne i nefroprotekcyjne; wywołują szereg korzystnych efektów metabolicznych, poprawiając gospodarkę węglowodanową i lipidową. Potencjalne działanie inhibitorów ACE przedstawiono w tabeli. 6.6.

Inhibitory ACE wykazują działanie kardioprotekcyjne, powodując regresję LVH, zapobiegając przebudowie, uszkodzeniom niedokrwiennym i reperfuzyjnym mięśnia sercowego. Działanie kardioprotekcyjne jest specyficzne dla klasy wszystkich inhibitorów ACE i wynika z jednej strony z eliminacji troficznego wpływu AT11 na mięsień sercowy, a z drugiej strony z modulacji aktywności układu współczulnego, gdyż AT11 jest ważnym regulator zwolnienia

Tabela 6.6

Farmakodynamiczne działanie inhibitorów ACE

katecholamin, a hamowanie ATP prowadzi do zmniejszenia działania współczulnego na serce i naczynia krwionośne. W realizacji kardioprotekcyjnego działania inhibitorów ACE pewne miejsce zajmują kininy. Bradykinina i prostaglandyny ze względu na ich działanie przeciw niedokrwieniu, rozszerzaniu naczyń włosowatych i zwiększaniu

dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego przyczynia się do zwiększenia mikrokrążenia, przywrócenia metabolizmu i funkcji pompowania mięśnia sercowego na tle regresji LVH i w okresie po zawale.

Udowodniono dominującą rolę inhibitorów ACE w zmniejszaniu LVH w porównaniu z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych i nie ma związku pomiędzy nasileniem działania hipotensyjnego a regresją LVH (mogą zapobiegać rozwojowi LVH i zwłóknieniu mięśnia sercowego nawet przy braku spadku ciśnienia krwi).

Inhibitory ACE wykazują działanie wazoprotekcyjne, z jednej strony znosząc wpływ ATII na naczyniowe receptory AT 1, z drugiej zaś aktywując układ bradykininy, poprawiając funkcję śródbłonka i działając antyproliferacyjnie na mięśnie gładkie naczyń.

Inhibitory ACE wykazują działanie przeciwmiażdżycowe, którego mechanizm polega na działaniu antyproliferacyjnym i antymigracyjnym na komórki mięśni gładkich i monocyty naczyń, zmniejszenie tworzenia się macierzy kolagenowej, działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne. Działanie przeciwmiażdżycowe uzupełnia nasilenie endogennej fibrynolizy i działania przeciwpłytkowego (hamowanie agregacji płytek krwi) przez inhibitory ACE; zmniejszenie aterogenności osocza (zmniejszenie poziomu LDL i trójglicerydów oraz zwiększenie poziomu HDL); zapobiegają pękaniu blaszki miażdżycowej i zakrzepicy miażdżycowej. W badaniach klinicznych ramiprylu i chinaprylu wykazano właściwości przeciwmiażdżycowe.

Inhibitory ACE mają istotne działanie nefroprotekcyjne, zapobiegając postępowi niewydolności nerek i zmniejszając białkomocz. Działanie nefroprotekcyjne jest specyficzne dla klasy i charakterystyczne dla wszystkich leków. Rozszerzeniu głównie tętniczek odprowadzających kłębuszków nerkowych towarzyszy zmniejszenie ciśnienia filtracji wewnątrzkłębuszkowej, frakcji filtracyjnej i hiperfiltracji, co powoduje zmniejszenie białkomoczu (głównie białek drobnocząsteczkowych) u pacjentów z nefropatią cukrzycową i nadciśnieniową. Wpływ na nerki, ze względu na dużą wrażliwość naczyń nerkowych na wazodylatacyjne działanie inhibitorów ACE, pojawia się wcześniej niż zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i tylko częściowo wynika z działania hipotensyjnego. Mechanizm działania przeciwbiałkomoczowego inhibitorów ACE polega na działaniu przeciwzapalnym na błonę podstawną kłębuszków nerkowych i działaniu antyproliferacyjnym

na komórkach mezangialnych kłębuszka, co zmniejsza jego przepuszczalność dla białek o średniej i wysokiej masie cząsteczkowej. Ponadto inhibitory ACE eliminują troficzne działanie ATII, które stymulując wzrost komórek mezangialnych, produkcję przez nie kolagenu i naskórkowego czynnika wzrostu kanalików nerkowych, przyspiesza rozwój stwardnienia nerek.

Ustalono, że lipofilowość inhibitorów ACE determinuje wpływ na tkankowe RAS i ewentualnie działanie organoprotekcyjne (tab. 6.8).

Porównawczą farmakokinetykę inhibitorów ACE przedstawiono w tabeli. 6.9.

Charakterystyczną cechą farmakokinetyczną większości inhibitorów ACE (z wyjątkiem kaptoprylu i lizynoprylu) jest

Tabela 6.8

Wskaźnik lipofilowości aktywnych form głównych inhibitorów ACE

Notatka. Wartość ujemna wskazuje na hydrofilowość.

wyraźny metabolizm w wątrobie, w tym przedukładowy, prowadzący do powstawania aktywnych metabolitów i któremu towarzyszy znaczna zmienność osobnicza. Ta farmakokinetyka upodabnia inhibitory ACE do „proleków”, których działanie farmakologiczne po podaniu doustnym wynika z tworzenia się aktywnych metabolitów w wątrobie. Pozajelitowa postać enalaprylu jest zarejestrowana w Rosji - syntetyczny analog enalaprilatu, który stosuje się w łagodzeniu kryzysów nadciśnieniowych.

Maksymalne stężenie inhibitorów ACE osiągane jest w osoczu krwi po 1-2 godzinach i wpływa na szybkość rozwoju niedociśnienia. Inhibitory ACE charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (70-90%). Okres półtrwania jest zmienny: od 3 godzin do 24 godzin lub więcej, chociaż farmakokinetyka ma mniejszy wpływ na czas trwania efektu hemodynamicznego. Istnieją trzy fazy rany

jego szybki spadek, odzwierciedlający etap dystrybucji (T 1/2 a); początkowa faza eliminacji, odzwierciedlająca eliminację frakcji niezwiązanej z tkankowym ACE (T 1/2 b); długa końcowa faza eliminacji, odzwierciedlająca eliminację zdysocjowanej frakcji aktywnych metabolitów z kompleksu z ACE, która może sięgać 50 godzin (w przypadku ramiprylu) i determinuje odstęp między dawkami.

Leki są dalej metabolizowane do glukuronidów (z wyjątkiem lizynoprylu i cylazaprylu). Największe znaczenie kliniczne mają drogi eliminacji inhibitorów ACE:

głównie nerki (ponad 60%) - lizynopryl, cilazapryl, enalapryl, chinapryl, peryndopryl; żółciowe (spirapril, trandolapril) lub mieszane. Wydalanie z żółcią stanowi ważną alternatywę dla eliminacji przez nerki, szczególnie w przypadku przewlekłej niewydolności nerek.

WSKAZANIA

Nadciśnienie tętnicze(Tabela 6.9). Inhibitory ACE działają hipotensyjnie w prawie wszystkich postaciach nadciśnienia, niezależnie od aktywności reninowej osocza. Odruch barore i inne odruchy sercowo-naczyniowe nie ulegają zmianie i nie występuje niedociśnienie ortostatyczne. Ta klasa leków zaliczana jest do leków pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Monoterapia jest skuteczna u 50% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Oprócz działania hipotensyjnego, inhibitory ACE u pacjentów z nadciśnieniem zmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (prawdopodobnie bardziej niż inne leki przeciwnadciśnieniowe). Inhibitory ACE są lekami z wyboru w leczeniu skojarzenia nadciśnienia i cukrzycy ze względu na znaczne zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dysfunkcja skurczowa lewej komory i przewlekła niewydolność serca. Inhibitory ACE należy przepisywać wszystkim pacjentom z dysfunkcją lewej komory, niezależnie od obecności objawów niewydolności serca. Inhibitory ACE zapobiegają i spowalniają rozwój CHF, zmniejszają ryzyko zawału serca i nagłej śmierci oraz zmniejszają potrzebę hospitalizacji. Inhibitory ACE zmniejszają poszerzenie lewej komory i zapobiegają przebudowie mięśnia sercowego, zmniejszają miażdżycę. Skuteczność inhibitorów ACE wzrasta wraz z nasileniem dysfunkcji lewej komory.

Ostry zawał mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów ACE we wczesnych stadiach ostrego zawału mięśnia sercowego zmniejsza śmiertelność chorych. Inhibitory ACE są szczególnie skuteczne w leczeniu nadciśnienia, cukrzycy i pacjentów wysokiego ryzyka.

Cukrzyca i nefropatia cukrzycowa. Wszystkie inhibitory ACE spowalniają postęp uszkodzenia nerek w cukrzycy typu I i II, niezależnie od poziomu ciśnienia krwi. Inhibitory ACE spowalniają postęp przewlekłej niewydolności nerek w innych nefropatiach. Długotrwałemu stosowaniu inhibitorów ACE towarzyszy zmniejszenie częstości występowania cukrzycy i powikłań sercowo-naczyniowych

Tabela 6.9

Wskazania do stosowania inhibitorów ACE

komplikacje. Stosowaniu inhibitorów ACE towarzyszy mniejsza częstość występowania nowych przypadków cukrzycy niż w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych (diuretyki, beta-blokery, antagoniści wapnia).

PRZECIWWSKAZANIA

Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem jedynej nerki, a także po przeszczepieniu nerki (ryzyko rozwoju niewydolności nerek); u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek; hiperkaliemia; z ciężkim zwężeniem aorty (z zaburzeniami hemodynamicznymi); z obrzękiem naczynioruchowym, w tym po zastosowaniu dowolnego inhibitora ACE.

Inhibitory ACE są przeciwwskazane w czasie ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE w czasie ciąży prowadzi do działania embriotoksycznego: w pierwszym trymestrze opisano wady rozwojowe serca, naczyń krwionośnych, nerek i mózgu; w II i III trymestrze ciąży – prowadzi do niedociśnienia płodu, hipoplazji kości czaszki, niewydolności nerek, bezmoczu, a nawet śmierci płodu, dlatego inhibitory ACE należy odstawić natychmiast po ustaleniu ciąży.

Należy zachować ostrożność w przypadku chorób autoimmunologicznych, kolagenoz, szczególnie tocznia rumieniowatego układowego lub twardziny skóry

(zwiększa ryzyko wystąpienia neutropenii lub agranulocytozy); depresja szpiku kostnego.

Zasady dawkowania. Dawkowanie inhibitorów ACE ma swoją specyfikę związaną z ryzykiem wystąpienia wyraźnego efektu hemodynamicznego (hipotensyjnego) i polega na stosowaniu metody miareczkowania dawki - stosując początkowo małą dawkę leku, a następnie zwiększając ją w odstępach 2 tygodni aż do osiągnięcia średniej osiągnięta zostanie dawka terapeutyczna (docelowa). Ważne jest, aby osiągnąć dawkę docelową zarówno w leczeniu nadciśnienia, CHF, jak i nefropatii, ponieważ to właśnie w tych dawkach obserwuje się maksymalne działanie organoprotekcyjne inhibitorów ACE.

Tabela 6.10

Dawkowanie inhibitorów ACE

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INHIBITORÓW ACE

Inhibitory ACE, ze względu na wspólny mechanizm działania związany z nieselektywnym blokowaniem enzymu ACE, mają te same, specyficzne dla swojej klasy działania niepożądane (AE). Specyficzne dla klasy K

niektóre działania niepożądane inhibitorów ACE obejmują: 1) najczęstsze to niedociśnienie, kaszel, wysypka, hiperkaliemia; 2) rzadziej - obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia hematopoezy, smaku i zaburzenia czynności nerek (w szczególności u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i zastoinową niewydolnością serca przyjmujących leki moczopędne).

Niedociśnienie „pierwszej dawki” i związane z nim zawroty głowy są charakterystyczne dla wszystkich inhibitorów ACE; są przejawem efektu hemodynamicznego (częstotliwość do 2%, w niewydolności serca - do 10%). Szczególnie częste po przyjęciu pierwszej dawki, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z dużą aktywnością reninową osocza, z przewlekłą niewydolnością serca, z hiponatremią i przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych. Aby zmniejszyć nasilenie niedociśnienia „pierwszej dawki”, zaleca się powolne zwiększanie dawek leku.

Kaszel – specyficzne dla klasy AE inhibitorów ACE; częstotliwość jej występowania waha się w szerokim zakresie od 5 do 20%, najczęściej nie zależy od dawki leków i występuje głównie u kobiet. Mechanizm rozwoju kaszlu jest związany z aktywacją układu kinina-kalikreina w wyniku blokowania ACE. W tym przypadku bradykinina może gromadzić się lokalnie w ścianie oskrzeli i aktywować inne peptydy prozapalne (na przykład substancję P, neuropeptyd Y), a także histaminę, które wpływają na oskrzelomotor i wywołują kaszel. Odstawienie inhibitorów ACE całkowicie zatrzymuje kaszel.

Hiperkaliemia (powyżej 5,5 mmol/l) jest następstwem zmniejszenia wydzielania aldosteronu, do którego dochodzi w wyniku zablokowania tworzenia ATP i występuje u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek podczas jednoczesnego stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas i suplementów potasu.

Wysypka skórna i obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) są związane ze zwiększonym stężeniem bradykininy.

Na początku leczenia inhibitorami ACE można zaobserwować zaburzenia czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny i zalegającego azotu w osoczu), które mają charakter przemijający. U pacjentów z CHF i zwężeniem tętnicy nerkowej obserwuje się znaczny wzrost stężenia kreatyniny w osoczu, któremu towarzyszy wysoka aktywność reninowa osocza i skurcz tętniczek odprowadzających; w takich przypadkach konieczne jest odstawienie leku.

Neukopenia, trombocytopenia i agranulocytoza występują niezwykle rzadko (mniej niż 0,5%).

Tabela 6.11

Interakcje lekowe inhibitorów ACE

INTERAKCJE LEKÓW

Inhibitory ACE nie wykazują interakcji farmakokinetycznych; wszystkie interakcje leków z nimi mają charakter farmakodynamiczny.

Inhibitory ACE wchodzą w interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, lekami moczopędnymi, suplementami potasu i lekami przeciwnadciśnieniowymi (Tabela 6.11). Połączenie inhibitorów ACE z lekami moczopędnymi i innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego, podczas gdy leki moczopędne stosowane są w celu nasilenia hipotensyjnego działania inhibitorów ACE. Stosowanie łącznie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (z wyjątkiem aspiryny w dawkach przeciwpłytkowych mniejszych niż 150 mg/dobę) może prowadzić do osłabienia hipotensyjnego działania inhibitorów ACE na skutek zatrzymywania płynów i blokowania syntezy PG w organizmie. ścianę naczyń. Leki moczopędne oszczędzające potas i inne środki zawierające K+ (np. KCl, suplementy potasu) mogą zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Leki zawierające estrogeny mogą osłabiać hipotensyjne działanie inhibitorów ACE. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków o działaniu mielosupresyjnym.

Tabela 6.12

Farmakokinetyka inhibitorów ACE