Instruções de uso do Depakine Chrono, contra-indicações, efeitos colaterais, revisões. Em que ajuda o Depakin Chronosphere: instruções de uso Ácido glutâmico Depakin Chrono 500

Comprimidos divididos com liberação prolongada (longa), 30 unid. 0,5g cada

Medicamento antiepiléptico europeu de ação prolongada. Utilizado em crianças e adultos para eliminar eficazmente as manifestações clínicas da epilepsia. Uma dose única do medicamento garante efeito terapêutico ao longo do dia. Graças à liberação retardada dos componentes do medicamento, reduz significativamente a frequência de eventos adversos durante o tratamento.

Componentes ativos da droga:

Cada comprimido divisível consiste em:

• Ácido valpróico – 0,145g;
• Valproato de sódio – 0,333g;

Componentes adicionais/auxiliares do tablet:

• 30% de poliacrilato disperso (solvente);
• Talco e macrogol 6000 (preenchimentos);
• Etilcelulose como agente de colagem;
• Dióxido de titânio como corante;
• A hipromelose proporciona um efeito terapêutico de longo prazo da droga;
• Para facilitar o deslizamento do fármaco, utiliza-se dióxido de silício coloidal (hidratado e anidro);
• Sacarina sódica como adoçante.

Instruções de uso do Depakine Chrono

Os comprimidos são utilizados para várias formas clínicas de epilepsia. Usado para eliminar crises convulsivas como medicamento único ou em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos.

Adultos/Crianças:

• Formas generalizadas da doença (crises epilépticas clônicas, atônicas, tônicas, tônico-clínicas, mioclônicas e mistas, bem como ausência):
• Formas clínicas locais/parciais da doença (com ou sem generalização);

Adicionalmente para crianças:

• Formas infantis da doença, incluindo síndrome de Lennox-Gastaut ou síndrome de West (West);

Além disso, a partir dos 18 anos:

• Como segunda linha de tratamento para doenças mentais (mania e transtornos bipolares), quando medicamentos à base de lítio (Sedalit, Carbonato de lítio, etc.) não fazem efeito ou são contraindicados.

Atenção! O medicamento é utilizado em pacientes menores de 18 anos, bem como em mulheres em idade fértil, apenas nos casos em que não haja efeito de outros medicamentos.

O componente ativo da droga, o ácido valpróico, inibe a enzima GAMG transferase. Esta enzima é responsável pela destruição do GABA (ácido γ-aminobutírico), um transmissor inibitório especial que inibe a atividade dos neurônios no foco epiléptico do cérebro. Sob a influência da droga, a quantidade de GABA aumenta. Como resultado, a atividade excessiva dos neurônios do sistema nervoso é suprimida. Graças a isso, o medicamento demonstra um efeito antiepiléptico pronunciado e elimina eficazmente as convulsões.

Aplicação Depakine Chrono

A dose terapêutica é selecionada separadamente para cada paciente, levando em consideração diversos fatores: gravidade da doença, idade, peso, sensibilidade e tolerabilidade do componente ativo. A capacidade de dividir o comprimido permite dosar o medicamento com a maior precisão possível.

*Dose diária terapeuticamente ideal– uma dose do medicamento que elimina completamente todos os sintomas da doença.

Concentração terapeuticamente ideal do medicamento no plasma sanguíneo está na faixa de 40 a 100 mg de ácido valpróico por litro ou 300 a 700 µmol/l.

Transição da dose inicial para a dose clinicamente ideal:

• No tratamento da epilepsia:

Dentro de dois a três dias, se o paciente receber apenas um medicamento - Depakin Chrono 500 mg;

Dentro de 14 dias se o paciente receber algum medicamento adicional para o tratamento da epilepsia. Nesse caso, a dosagem do medicamento adicional é reduzida gradativamente até a retirada completa. A transição do Depakine Chrono 500 mg para outro medicamento deve ser realizada na ordem inversa, também no prazo de 14 dias.

• No tratamento de doenças mentais:

O alcance da dosagem ideal (que elimina todas as manifestações clínicas da doença) deve ocorrer o mais rápido possível. Posteriormente, a dosagem diária é reduzida ao mínimo, mas no qual o efeito terapêutico para um determinado paciente é mantido.

Sinais de intoxicação por drogas: fraqueza muscular, inibição da atividade reflexa do sistema nervoso, aumento da tendência a convulsões, alterações comportamentais, constrição da pupila, insuficiência respiratória, diminuição da pressão arterial até estado de choque. Antídotos específicos são desconhecidos.

Se notar tais sintomas, deve-se induzir o vômito (lavar o estômago) e procurar imediatamente ajuda médica.

Instruções especiais de Depakine Chrono 500 mg:

• O ácido valpróico aumenta o risco de distúrbios do desenvolvimento intrauterino do feto, portanto, ao usar o medicamento, mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes e evitar a gravidez;
• Uso em crianças menores de 3 anos - estritamente conforme prescrição médica;
• Recomenda-se a realização de exames laboratoriais de indicadores de função hepática e sanguínea antes de iniciar o tratamento, bem como dentro de seis meses a partir do início do tratamento. O início do tratamento pode ser acompanhado por um aumento nas concentrações de enzimas hepáticas sem qualquer disfunção hepática ou sinais clínicos;
• A dosagem individual é determinada pelo médico para doenças sistêmicas do tecido conjuntivo e doenças renais;
• Tomar este medicamento pode causar testes laboratoriais falsos positivos para corpos cetônicos;
• Não é recomendado dirigir veículos ou operar máquinas perigosas durante o tratamento com o medicamento.

Contra-indicações de Depakine Chrono 500 mg:

• Alergia a qualquer componente do medicamento;
• Doenças hepáticas (incluindo porfiria hepática) e história familiar de doença hepática grave, incluindo aquelas causadas pelo uso de drogas;
• Gravidez e lactação. Através do leite materno, a criança pode receber até 10% da concentração sérica do medicamento;
• Patologia do sistema de coagulação sanguínea;
• No caso de doenças genéticas mitocondriais (por exemplo, defeitos da polimerase mitocondrial).

Interação de Depakine Chrono 500 mg com outros medicamentos:

N. B.! O uso concomitante com álcool é estritamente proibido.

• A coadministração de salicilatos (por exemplo, aspirina) deve ser evitada, pois aumenta a toxicidade para as células do fígado (especialmente em crianças menores de 3 anos de idade);
• Agentes antiplaquetários (Zilt, Cordiasc, Clopidogrel, Aspirina-Cardio, Curantil, Plavix, ThromboASS, etc.) ou medicamentos que inibem a vitamina K (Varfarina, Fenindiona, Acenocumarol, etc.) aumentam o risco de sangramento espontâneo e hematomas;
• O uso concomitante de mefloquina (um medicamento antimalárico) aumenta a probabilidade de convulsões;
• A eritromicina (um antibiótico) e a cimetidina (um anti-histamínico) podem aumentar o efeito do Depakine;
• Os antibióticos Doriprex, Meropenem, Imipenem, Rifampicina reduzem o efeito terapêutico do Depakine;

Depakine aumenta o efeito terapêutico dos seguintes medicamentos:

• Azaleptina, Aminazina, Ariprizol, Zalasta, Zilaxera, Quentiax, Ketilept, Rileptide, Servitel, Tiapride, Egolanza e outros antipsicóticos;
• Azafen, Brintellix, Velaxin, Melipramina e outros inibidores da MAO;
• Fluoxetina, Deprimi e outros antidepressivos;
• Fenozepam, Adaptol e outros benzodiazepínicos;
• Primidona, Carbamazepina, Etosuccimida, Felbamato e outras drogas antiepilépticas. O felbamato, por sua vez, potencializa o efeito do Depakine;
• Fenobarbital (se o efeito da sedação ocorrer durante os primeiros 15 dias de tratamento articular, é necessária redução imediata da dosagem do fenobarbital);
• Zidovudina (um medicamento para tratar a infecção pelo VIH).

Depakine inibe o efeito dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos antiepilépticos - Fenitoína e Lamotrigina. Paralelamente, a Fenitoína reduz o efeito terapêutico do Depakine;

Reações adversas de Depakine Chrono 500 mg:

• O aparecimento de contrações musculares espontâneas;
• Tremor de dedos ou rigidez de movimentos;
• Sensações de formigamento nos membros;
• Dor de cabeça e tontura, zumbido;
• Consciência turva, alta excitabilidade ou irritabilidade;
• Letargia, sonolência, falta de apetite;
• Distúrbios dispépticos, estomatite;
• Hepatite, pancreatite (mais frequentemente em pacientes menores de 3 anos);
• Malformações do desenvolvimento intrauterino do feto - fissura labiopalatina, defeitos do tubo neural, craniossinostose, defeitos cardíacos, renais e do trato urinário, defeitos nos membros, dismorfia facial. Além disso, aumenta o risco de atrasar o desenvolvimento neuropsíquico geral da criança ao longo da infância. Esses distúrbios podem ser prevenidos com a ingestão de doses suficientes de vitamina B9;
• Diminuição da fertilidade em ambos os sexos. Recupera após retirada do medicamento;
• Extremamente raro - pensamentos suicidas.

Atenção! O risco de reações adversas aumenta com o uso de altas doses do medicamento. A redução da dose diária pode levar à eliminação de manifestações indesejáveis

Condições de armazenamento:

À temperatura ambiente, fora do alcance das crianças.

Depakine Crono 500 mg compre comprimidos para epilepsia, um tratamento eficaz para a epilepsia, um medicamento para eliminar crises epilépticas. Preço Depakin Chrono 2.100 rublos.

Ácido valpróico

Grupo farmacológico

Anticonvulsivante

Forma de liberação e composição

Pequena descrição

Depakine é um medicamento anticonvulsivante. Eficaz para todos os tipos de epilepsia. Melhora o humor, reduz a ansiedade e o medo. É utilizado no tratamento da síndrome maníaco-depressiva, convulsões que ocorrem em altas temperaturas e tiques em crianças. Caracteriza-se por boa tolerabilidade, efeitos colaterais leves e reversíveis, além de alta eficiência.

Efeito terapêutico da droga Depakine

• Tem um efeito relaxante nos músculos esqueléticos

Mecanismo: a droga aumenta o conteúdo de um aminoácido específico (ácido GABA-gama-aminobutírico) no sistema nervoso central, reduzindo assim a excitabilidade excessiva das células cerebrais. Tudo isso leva a uma diminuição do fluxo de impulsos nervosos para os músculos esqueléticos, eliminando assim o risco de convulsões.

• Protege as células nervosas do cérebro e melhora os processos metabólicos nelas

Mecanismo: bloqueia os canais de cálcio das células nervosas, evitando a destruição prematura e a morte das células nervosas sob a influência de suas próprias enzimas.
O ácido valpróico normaliza os processos metabólicos e melhora as conexões entre os neurônios. Aumenta a vida útil dos neurônios estimulando fatores de crescimento e aumentando o conteúdo de uma proteína protetora especial nas células nervosas (proteína neuroprotetora bcl-2).

• Estimula o crescimento das células nervosas e promove a formação de uma rede neural bem desenvolvida no cérebro. Esse mecanismo auxilia no uso bem-sucedido da depacina no tratamento da epilepsia encefalopática em crianças e é o medicamento de primeira escolha no tratamento dessas doenças. Na epilepsia encefalopática, ocorre imaturidade das estruturas nervosas do cérebro, que nelas forma descargas patológicas, provocando crises epilépticas.
• Tem efeito antitumoral

Mecanismo: O ácido valróico inibe a atividade de uma enzima especial (histona diacetilase), que perturba a maturação normal das células e desencadeia o processo de sua reprodução descontrolada.

Absorção e excreção do corpo

Quando tomado por via oral, o Depakine é bem absorvido. A maior concentração da droga no sangue é determinada após 2 horas. Após 8 horas a concentração é reduzida pela metade. A droga é excretada na urina.

Indicações de uso

Todos os tipos de crises epilépticas:
Convulsões comuns (generalizadas)
Tais ataques são caracterizados por perda repentina de consciência e convulsões em todos os grupos de músculos esqueléticos. Neste caso, a atividade elétrica alterada cobre toda a superfície do cérebro. Existem os seguintes tipos de convulsões comuns: tônicas, tônico-clônicas, mioclônicas, atônicas. crises de ausência.

• tônico - a perda de consciência é acompanhada por um aumento excessivo do tônus ​​​​dos músculos esqueléticos
• tônico-clônica - a perda de consciência é combinada com convulsões tônicas, que são acompanhadas por espasmos rítmicos dos músculos em todas as partes do corpo (convulsões clônicas).
• as crises de ausência são apagões de consciência de curta duração, de 1 a 25 segundos, enquanto o tônus ​​​​muscular não muda. Normalmente, uma pessoa com crise de ausência está realizando atividades normais, congela repentinamente e continua as atividades novamente.
• mioclônico - contração rápida dos músculos, geralmente dos braços, sem perda de consciência.
• atônico - uma queda acentuada no tônus ​​​​muscular acompanhada de perda de consciência.

Convulsões localizadas (parciais)
Eles são caracterizados pelo aparecimento de um foco de atividade elétrica alterada do cérebro em uma área estritamente limitada. Espasmos musculares ou sensações desagradáveis ​​ocorrem em certas partes do corpo, na cabeça, estômago, perna, braço, etc. A consciência permanece preservada.

síndromes de West e Lennox-Gastaut;

• Síndrome de West- geralmente afeta crianças menores de um ano de idade, manifestando-se por crises epilépticas frequentes, distúrbios do ritmo cardíaco, bem como retardo no desenvolvimento mental e físico.
• Síndrome de Lennox-Gastaut- ocorre em crianças de 2 a 8 anos. A síndrome causa várias crises epilépticas generalizadas (ausências, crises clônicas, atônicas) e é acompanhada por retardo mental.
• transtornos afetivos bipolares ou psicose maníaco-depressiva (tratamento e prevenção). O transtorno afetivo bipolar é uma doença mental na qual ocorrem estados depressivos e maníacos alternados, ou ambos ocorrem simultaneamente.
• prevenção de convulsões causadas por alta temperatura

Contra-indicações

• Danos hepáticos graves, hepatite aguda ou crônica;
• Porfiria; leucopenia; trombocitopenia, diátese hemorrágica;
• Use simultaneamente com preparações de mefloquina, lamotrigina e erva de São João
• doenças graves do pâncreas;
• Para crianças até 6 meses, todas as formas de Depakin, até 3 anos, Depakin entérico e Depakin em injeções, até 6 anos, sem Depakin Chrono
• Reação alérgica à droga
• Gravidez e lactação (causa defeitos congênitos e anomalias fetais).

Depakine com cautela quando:
doença hepática
doenças do pâncreas
Doenças congênitas do trato gastrointestinal
Formação reduzida de células sanguíneas na medula óssea
insuficiência renal
diminuição da proteína total no sangue
· em crianças menores de 3 anos de idade, alto risco de danos ao fígado

Instruções de uso

O modo de uso e a dose de Depakine no tratamento da epilepsia ou da síndrome maníaco-depressiva são determinados individualmente, levando em consideração o peso corporal e a idade do paciente.

O medicamento deve ser tomado durante as refeições ou imediatamente após. Depakine Chrono e Chronosphere podem ser tomados uma vez ao dia para epilepsia bem controlada. São formas de valproato de liberação sustentada que garantem uma concentração uniforme do medicamento no sangue por 24 horas. Depakine Chronosphere é um excelente medicamento para crianças que conseguem engolir alimentos macios. Deite o conteúdo da saqueta nos alimentos ou bebidas à temperatura ambiente (excluindo alimentos quentes, sopas, café, álcool). Para crianças menores de 3 anos, recomenda-se Depakine na forma de xarope.

Administrar 400-800 mg em bolus ou 25 mg/kg/dia por gotejamento, a cada 24-48 horas. O medicamento deve ser preparado imediatamente antes do uso. Armazene a solução preparada de Depakine entre 2-8°C. A solução deve ser utilizada no máximo 24 horas após a preparação. É possível usar Depakine com diversas soluções: fisiológica 0,9%, solução de glicose 5-30%, solução de bicarbonato de sódio 0,14%.

Efeitos colaterais da droga

• Dos sentidos e do sistema nervoso: tremor, sonolência, dor de cabeça, confusão; alterações no estado mental (inquietação motora, irritabilidade, depressão, agitação), comprometimento da fala, incontinência urinária, coordenação prejudicada dos movimentos, memória enfraquecida e pensamento prejudicado são reversíveis após a descontinuação do medicamento. Visão dupla, manchas diante dos olhos, movimentos descontrolados do globo ocular.
• Do trato gastrointestinal: diminuição ou aumento do apetite, dor abdominal, diarreia, prisão de ventre, náuseas, vómitos, pancreatite, evolução possivelmente extremamente grave com morte, especialmente nos primeiros 6 meses. tratamento
• Do sistema hematopoiético e de coagulação sanguínea: inibição da hematopoiese da medula óssea (diminuição dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, plaquetas no sangue), diminuição do conteúdo de fibrinogênio e função plaquetária prejudicada, tudo isso leva a um risco aumentado de sangramento, hemorragia, hematomas, hematomas, sangramento).
• Do lado do metabolismo e do sistema endócrino: ganho ou perda de peso. Irregularidades menstruais (amenorreia, dismenorreia), aumento das glândulas mamárias em homens.
• Reações alérgicas: urticária, edema de Quincke (raro); vasculite (raro); Síndrome de Stevens-Johnson (raro).
• Outro: queda de cabelo (alopecia temporária); edema periférico. Possível exacerbação do lúpus eritematoso sistêmico.

Sintomas de overdose

Depressão da consciência até coma, com perda do tônus ​​muscular, diminuição dos reflexos, constrição das pupilas, depressão respiratória, crises convulsivas. Possível desenvolvimento de edema cerebral. Tratamento: nas primeiras 10-12 horas após administração oral, lavagem gástrica, carvão ativado, aumento da micção (diuréticos), com introdução de grandes quantidades de líquidos, monitoramento constante e correção da atividade cardíaca e respiratória. Em casos graves, é necessário um aparelho renal artificial para limpar o sangue da droga e de seus produtos metabólicos. Mais frequentemente, o resultado de uma overdose é favorável, mas a morte também é possível.

Interação com outras drogas

Instruções Especiais

• Distúrbios hepáticos são frequentemente observados, principalmente nos primeiros meses de tratamento. O aparecimento de sintomas como: fadiga intensa, sonolência, diminuição da capacidade de trabalho, diminuição do apetite, dor surda no hipocôndrio direito, distensão abdominal, pode indicar o aparecimento de lesão hepática. Neste caso, deve contactar imediatamente o seu médico. Nos primeiros seis meses de tratamento é necessária a monitorização constante dos indicadores da função hepática.
• Existe risco de ganho de peso nos primeiros meses de tratamento
• Depakine deve ser tomado com extrema cautela por mulheres em idade fértil; é necessária uma contracepção confiável, pois o medicamento tem um efeito negativo no desenvolvimento do feto.
• Evite beber álcool durante o tratamento.
• Para crianças menores de 3 anos, recomenda-se Depakin (xarope).
• Depakine não deve ser usado junto com salicilatos em crianças menores de 3 anos de idade, pois existe um alto risco de danos ao fígado.
• Se houver um aumento significativo no nível dos parâmetros hepáticos (bilirrubina, transaminases), uma diminuição na quantidade de fibrinogênio, fatores de coagulação sanguínea em um exame bioquímico de sangue, o tratamento com Depakin deve ser interrompido.
• Durante o tratamento com Depakine, você deve abster-se de atividades que exijam alta concentração de atenção e gravidade das reações psicomotoras.

Depakine durante a gravidez e lactação: contra-indicado!

A droga causa defeitos congênitos e anomalias de desenvolvimento no feto. Na maioria dos casos, o sistema nervoso é afetado. A incidência de doenças como mielomeningocele e espinha bífida é de 1-2%. Durante a amamentação, o medicamento penetra no leite numa quantidade de 1 a 10% do seu nível contido no soro sanguíneo da mãe. Entra no corpo da criança com leite. Não houve casos registrados de desenvolvimento de distúrbios no corpo de uma criança que recebeu leite de uma mãe que tomava Depakine. Mas não é recomendado tomar o medicamento durante a amamentação, ou você deve parar temporariamente de amamentar seu bebê.

Análogos

Preparações com o mesmo princípio ativo do Depakine (valproato de sódio): Apilepsina, Dipromal, Konvulsovin, Konvulex, Encorat, Acediprol, Valparin XP, Orfiril, Valproato de Sódio.
Medicamentos com efeito terapêutico semelhante: Lamotrigina, Fenitoína, Carbamazepina, Clonazepam, Topiramato, etc.

Características comparativas dos medicamentos antiepilépticos segundo estudo de cientistas do Reino Unido - SANAD (Standard and New Antiepileptic Drug).

Lamotrigina droga antiepiléptica. Tem as mesmas indicações do Depakine. A droga estabiliza as membranas dos neurônios cerebrais, agindo em canais iônicos especiais. Também reduz a liberação de aminoácidos que excitam as células nervosas (ácido glutâmico). Tudo isso leva à eliminação do foco patológico de excitação no cérebro. Efeitos colaterais: as erupções cutâneas são as mais comuns, ocorrendo em 5 a 10% dos pacientes. Pode haver uma diminuição na produção de células sanguíneas na medula óssea, plaquetas, leucócitos e glóbulos vermelhos. Também são observados distúrbios visuais, visão dupla, tontura, dor de cabeça, sonolência ou insônia, coordenação prejudicada dos movimentos e perda de peso. Não afeta as funções de pensamento e memória.

Carbamazepina anticonvulsivante, antiepiléptico, antipsicótico, analgésico. O medicamento é especialmente eficaz em crianças e adolescentes para eliminar sintomas de ansiedade e depressão e reduzir a irritabilidade e a agressividade na epilepsia. Previne ataques de dor no nervo trigêmeo, reduz as manifestações clínicas da síndrome de abstinência na dependência de álcool. Os efeitos colaterais ocorrem em 1/3 dos pacientes; em 5%, a retirada do medicamento é causada por baixa tolerabilidade. A droga perturba os processos de pensamento e reduz a memória. Causa erupções cutâneas. Existe o risco de desenvolver complicações graves do sistema hematopoiético e reações alérgicas. As complicações mais graves incluem síndrome de Stevens-Johnson, pancreatite, insuficiência hepática, anemia aplástica e arritmias cardíacas, que são bastante raras.

Fenitoína medicamento antiepiléptico, anticonvulsivante e antiarrítmico. Possui atividade anticonvulsivante sem supressão pronunciada da consciência e efeito hipnótico.
Os efeitos colaterais se desenvolvem em cada segundo paciente. Os mais comuns são incoordenação, letargia, sonolência, fala pouco clara, distúrbios do sistema hematopoiético, agressão, comprometimento da memória e depressão. O efeito negativo nos processos de pensamento e na memória é mais pronunciado do que o da carbamazepina e da depacina. No geral, o perfil de efeitos colaterais desta droga é pior do que a maioria dos outros anticonvulsivantes.

Condições e períodos de armazenamento

Conservar Depakine em local seco, protegido da luz solar direta, entre 15 - 25 °C.
O xarope de Depakine após a abertura do frasco não deve ser armazenado por mais de 1 mês.
Prazo de validade - 3 anos.

Preço

• Depakine, xarope 50 mcg/ml; garrafa 150 ml), caixa 1 un.; preço médio 340 R.
• Depakine, pó injetável 400 mg; frasco (4 ml) solvente em ampolas, caixa 4 unid. ; preço médio 335 esfregar.
• Guia Depakine Chrono retard.500 MG. Nº 30; preço médio 615 esfregar.
• Grânulos retardados Depakine Chronosphere, 100 MG. Nº 30; preço médio 670 esfregar.
• Grânulos retardados Depakine Chronosphere, 250 MG. Nº 30; preço médio 715 esfregar.
• Grânulos retardados Depakine Chronosphere, 500 MG. Nº 30; preço médio 725 rublos..
• Grânulos retardados Depakine Chronosphere, 750 MG. Nº 30; preço médio 940 rublos.
• Grânulos retardados Depakine Chronosphere, 1000 MG. Nº 30; preço médio 1100 rublos.
• Guia de retardo Depakin Chrono. 300mg. Nº 100; preço médio 1110 esfregar.
• Depakine entérico 300 comprimidos. Nº 100; preço médio 995 rublos.

APROVADO

Por ordem do presidente

Comitê de Controle de Doenças Médicas e

Atividades farmacêuticas

Ministério da Saúde

República do Cazaquistão

De "__"____________20

№ ____________

Instruções para uso médico

Medicamento

DEPAKIN® CRONO

Nome comercial

Depakin Chrono

Nome não proprietário internacional

Ácido valpróico

Forma farmacêutica

Comprimidos revestidos por película, liberação prolongada, divisíveis, 500 mg

Composto

Um comprimido contém

substâncias ativas: valproato de sódio 333 mg

Ácido valpróico 145 mg,

Excipientes: hipromelose 4000 (3000 mPa.s), etilcelulose 20 mPa.s, sacarinato de sódio, dióxido de silício coloidal anidro, dióxido de silício coloidal aquoso,

Composição da casca: hipromelose (6 mPa.s), macrogol 6000, talco, dióxido de titânio (E171), dispersão de poliacrilato 30% ou extrato seco.

Descrição

Os comprimidos são oblongos com bordas hemisféricas, de cor quase branca com superfície biconvexa, revestidos por película, ranhurados em ambas as faces, praticamente inodoros ou com leve odor.

Grupo farmacoterapêutico

Drogas antiepilépticas. Derivados de ácidos graxos.

Código PABX N03AG01

Propriedades farmacológicas

Farmacocinética

A biodisponibilidade do valproato no sangue quando administrado por via oral é próxima de 100%. A droga é distribuída principalmente na circulação sistêmica e no líquido extracelular. O valproato penetra no líquido cefalorraquidiano e no tecido cerebral. A meia-vida é de 15 a 17 horas. Para efeito terapêutico é necessária uma concentração sérica mínima de 40 a 50 mg/l, variando de 40 a 100 mg/l. Se forem necessárias concentrações plasmáticas mais elevadas, os benefícios devem ser ponderados em relação ao risco de efeitos adversos, especialmente os relacionados com a dose. Apesar disso, se as concentrações persistirem em níveis acima de 150 mg/l, a dose deverá ser reduzida. As concentrações no estado estacionário no plasma sanguíneo são alcançadas em 3-4 dias. A ligação às proteínas do sangue é dependente da dose e saturável. O valproato é metabolizado pela conjugação do glucuron e pela beta-oxidação, sendo então excretado, principalmente na urina. Pode ser dialisada; no entanto, a hemodiálise é eficaz apenas na fração livre de valproato no sangue (aproximadamente 10%). O valproato não induz enzimas envolvidas no sistema metabólico do citocromo P450. Ao contrário da maioria dos outros medicamentos antiepilépticos, não acelera a sua própria degradação nem a de outras substâncias, tais como estrogénio-progestagénios e anticoagulantes orais.

Quando comparada com a forma farmacêutica gastrorresistente de valproato, a forma farmacêutica de liberação prolongada nas mesmas doses é caracterizada pelo desaparecimento do período de atraso de absorção, absorção prolongada, biodisponibilidade idêntica, menor concentração máxima total e concentração plasmática de substância livre (Cmax inferior em aproximadamente 25% com um patamar relativamente estável 4-14 horas após a administração); este efeito de "achatamento de pico" proporciona uma concentração de ácido valpróico mais constante e mais uniformemente distribuída ao longo de um período de 24 horas: após a administração da mesma dose duas vezes ao dia, a amplitude das flutuações nas concentrações plasmáticas é reduzida pela metade, uma relação linear entre a dose e a concentração plasmática (substância total e livre) é mais pronunciada.

Farmacodinâmica

Depakine Chrono atua principalmente no sistema nervoso central. O efeito anticonvulsivante do Depakine Chrono se manifesta contra vários tipos de crises convulsivas de epilepsia em humanos.

Depakine Chrono tem dois tipos de ação anticonvulsivante: o primeiro tipo é um efeito farmacológico direto associado às concentrações de Depakine Chrono no plasma e nos tecidos cerebrais, o segundo tipo de ação é indireto e está provavelmente associado a metabólitos de valproato localizados em tecidos cerebrais, ou com alterações neurotransmissores ou efeitos diretos na membrana. A hipótese mais aceita diz respeito ao nível de ácido gama-aminobutírico (GABA), que aumenta após o uso de Depakine Chrono.

Depakine Chrono reduz a duração da fase intermediária do sono enquanto aumenta simultaneamente seu componente de ondas lentas.

Indicações de uso

Tratamento da epilepsia em adultos e crianças como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos para crises generalizadas (crises clônicas, tônicas, tonoclônicas, de ausência, mioclônicas e atônicas; síndrome de Lennox-Gastaut) e epilepsia focal (crises focais com generalização secundária). ou sem ele)

Tratamento da síndrome maníaca em transtornos bipolares em adultos e prevenção de recaídas, episódios maníacos nos quais foram passíveis de tratamento com Depakine Chrono.

Modo de uso e doses

Depakine Chrono é uma forma farmacêutica de liberação prolongada de Depakine com uma concentração plasmática máxima reduzida, proporcionando uma concentração plasmática mais uniforme durante um período de 24 horas.

Com base na quantidade de substância ativa, este medicamento destina-se a ser utilizado por adultos e crianças com peso superior a 17 kg.

Esta forma farmacêutica não é adequada para crianças menores de 6 anos de idade (risco respiratório).

Modo de aplicação

Para administração oral. A dose diária deve ser tomada 1 vez ao dia ou dividida em 2 doses ao dia, preferencialmente tomada às refeições.

A administração uma vez diária é possível se a epilepsia estiver bem controlada.

O comprimido é engolido inteiro, sem morder ou mastigar.

Dosagem para epilepsia generalizada e focal

A dose diária inicial é de 10-15 mg/kg, posteriormente a dose é aumentada até à dose ideal (ver “Início do tratamento”). Dose média: 20 - 30 mg/kg por dia. No entanto, se as convulsões não puderem ser tratadas com estas doses, então, com monitorização rigorosa do paciente, a dose pode ser aumentada.

Para crianças a partir de 6 anos: A dose média é de 30 mg/kg por dia.

Para adultos: dose média 20 - 30 mg/kg por dia.

Em pacientes idosos, a dose deve ser ajustada de acordo com o quadro clínico.

A dose diária deve ser prescrita com base na idade e no peso corporal, tendo em conta a ampla gama de sensibilidade individual ao valproato.

A relação exata entre a dose diária, a concentração sanguínea e o efeito terapêutico não foi estabelecida: a dose é selecionada com base na resposta clínica. Em casos de convulsões não controladas ou suspeitas de reações adversas, a medição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode ser necessária juntamente com a monitorização clínica. O efeito terapêutico é geralmente observado em concentrações de 40-100 mg/l (300 - 700 µmol/l).

Início do tratamento

Para pacientes nos quais o controle adequado das convulsões é alcançado usando formas farmacêuticas de liberação imediata de Depakine, a dose diária permanece inalterada quando substituída por Depakine Chrono.

Para pacientes já em tratamento e em uso de outro antiepiléptico, Depakin Chrono é administrado gradativamente para que a dose ideal seja atingida após aproximadamente 2 semanas; então, se necessário, reduza o tratamento concomitante dependendo da eficácia do tratamento.

Para pacientes que não tomam outros medicamentos antiepilépticos, é aconselhável aumentar a dose em etapas, a cada 2-3 dias, para atingir a dose ideal após cerca de uma semana.

Se necessário, a prescrição adicional de outros antiepilépticos é realizada gradativamente.

Dosagem para o tratamento da mania em transtornos bipolares

A dose inicial recomendada é de 20 mg/kg/dia. Esta dose deve ser aumentada o mais rápido possível para atingir a dose terapêutica mínima que proporcionará o efeito clínico desejado. Este efeito geralmente pode ser obtido com níveis plasmáticos de valproato variando entre 45 e 125 mcg/mL. A dose de manutenção recomendada para transtornos bipolares é de 1.000 a 2.000 mg por dia. Em casos excepcionais, a dose pode ser aumentada até um máximo de 3.000 mg por dia. A dose é selecionada com base na resposta clínica individual. A duração do curso é determinada individualmente pelo médico.

Dosagem para prevenir recaídas de mania em transtornos bipolares

Para evitar recaídas, a dose a ser prescrita deve ser a dose mais baixa que proporcione controle adequado dos sintomas agudos de mania em cada paciente. A dose diária máxima de 3.000 mg não deve ser excedida.

Efeitos colaterais

Doenças congênitas, familiares ou genéticas, devido a risco teratogênico (ver seção “Instruções especiais”)

Aplasia da medula óssea e aplasia verdadeira dos glóbulos vermelhos

Agranulocitose

Trombocitopenia dose-dependente observada sem quaisquer consequências clínicas

Para trombocitopenia assintomática, a simples redução da dose deste medicamento, se possível com base na contagem de plaquetas e proporcionando controle eficaz da epilepsia, geralmente resolverá a trombocitopenia.

Efeitos adversos temporários e/ou relacionados à dose: tremor postural fino e sonolência

Confusão ou convulsões

Estupor ou letargia, às vezes levando ao coma temporário (encefalopatia), isolado ou associado a um aumento paradoxal de convulsões com valproato, regredindo quando o tratamento é interrompido ou quando a dose é reduzida

Tais condições ocorrem mais frequentemente com politerapia medicamentosa (especialmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado na dose de valproato.

Hiperamonemia, ocorrendo com sintomas neurológicos (até coma) e exigindo exames adicionais

Dor de cabeça

Aparecimento de distúrbios gastrointestinais no início do tratamento (náuseas, vômitos, dores de estômago, diarreia), que geralmente desaparecem após alguns dias sem interrupção do medicamento

Perda de cabelo temporária e/ou dependente da dose

Reações cutâneas, como erupção cutânea exantemática

Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)

Ganho de peso, que é um fator de risco para a síndrome dos ovários policísticos - é necessário um monitoramento cuidadoso do peso corporal dos pacientes

Edema de Quincke, síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome LSESS) ou síndrome de hipersensibilidade

Doenças hepáticas

Amenorréia, irregularidades menstruais

Principalmente, com politerapia medicamentosa, hiperamonemia moderada isolada, sem alterações nos exames laboratoriais de função hepática, o que não requer suspensão do medicamento

Ataxia

Síndrome de Parkinson reversível

Muito raramente

Comprometimento cognitivo de início insidioso e progressivo, que pode progredir para demência total e é reversível após algumas semanas ou meses após a interrupção do tratamento

Pancreatite que requer interrupção prematura do tratamento, às vezes fatal

Enurese e incontinência urinária

Hiponatremia

Edema periférico leve

Em casos excepcionais

Perda auditiva reversível e irreversível

Síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme

Danos nos rins

Uma diminuição nos níveis de fibrinogênio ou um aumento no tempo de sangramento, geralmente sem sintomas clínicos associados, ao tomar grandes doses de Depakine Chrono tem um efeito inibitório na segunda fase da agregação plaquetária. Casos menos frequentemente relatados de anemia, macrocitose, leucopenia e, em casos excepcionais, pancitopenia.

Contra-indicações

História de hipersensibilidade ao valproato, divalproato, valpromida ou qualquer um dos componentes do medicamento

Hepatite aguda e crônica

Casos de hepatite grave na história pessoal ou familiar do paciente, inclusive aquelas causadas por medicamentos

Porfiria hepática

Combinação com mefloquina

Combinação com erva de São João

Crianças menores de 6 anos

Interações medicamentosas

O uso simultâneo de medicamentos que provocam convulsões ou que diminuem o limiar de excitabilidade cerebral deve ser levado em consideração com toda a seriedade devido à gravidade do perigo potencial. Estes incluem a maioria dos antidepressivos (imipraminas, inibidores seletivos da recaptação da serotonina), antipsicóticos (fenotiazinas e butirofenonas), mefloquina, cloroquina, bupropiona e tramadol.

Combinações contra-indicadas

A mefloquina (um antimalárico) aumenta o metabolismo do ácido valpróico e pode causar convulsões. Portanto, durante a terapia combinada, podem ocorrer crises epilépticas.

A erva de São João representa um risco de redução da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo e da sua eficácia terapêutica.

Lamotrigina: risco aumentado de reações cutâneas graves (síndrome de Lyell).

Além disso, é possível aumentar a concentração de lamotrigina no plasma sanguíneo (seu metabolismo é retardado pelo valproato de sódio). Se a combinação for necessária, é necessária uma monitorização clínica rigorosa.

Combinações que requerem precauções especiais

Aztreonam, imipenem, meropenem causam risco de convulsões devido à diminuição da concentração de ácido valpróico no soro sanguíneo. São necessárias observação clínica, determinação das concentrações do medicamento no plasma sanguíneo e, possivelmente, revisão da posologia do ácido valpróico durante o tratamento com antibacterianos e após sua descontinuação.

Carbamazepina: Depakine Chrono causa um aumento nas concentrações plasmáticas do metabólito ativo da carbamazepina com sinais de sobredosagem. Além disso, é possível uma diminuição nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico como resultado da estimulação do metabolismo hepático pela carbamazepina. Recomenda-se monitoramento clínico, determinação das concentrações plasmáticas e, se necessário, ajuste posológico de ambos os anticonvulsivantes.

O felbamato provoca um aumento na concentração de ácido valpróico no soro sanguíneo, risco de sobredosagem. São necessários monitoramento clínico e laboratorial e, possivelmente, revisão da posologia de Depakine Chrono durante o tratamento com felbamato e após sua descontinuação.

Fenobarbital (e por extrapolação - primidona): aumento do fenobarbital no plasma sanguíneo com sinais de sobredosagem em crianças. Além disso, as concentrações plasmáticas de ácido valpróico são reduzidas devido ao aumento do metabolismo hepático sob a influência do fenobarbital.

Portanto, recomenda-se monitoramento clínico durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital caso ocorram sinais de sonolência. Se necessário, determine os níveis plasmáticos de ambos os medicamentos no sangue.

Fenitoína (e por extrapolação - fosfenitoína): alterações na concentração de fenitoína no plasma sanguíneo. Além disso, existe o risco de diminuição das concentrações plasmáticas de ácido valpróico como resultado do aumento do metabolismo da fenitoína no fígado. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico, medição das concentrações plasmáticas e ajuste de dose de ambos os anticonvulsivantes.

Topiramato: Existe risco de desenvolvimento de hiperamonemia ou encefalopatia, geralmente associada ao ácido valpróico, quando administrado concomitantemente com topiramato. É necessário reforçar o monitoramento clínico e laboratorial da amonemia no início do tratamento caso apareçam sintomas que a indiquem.

Rifampicina: Risco de convulsões devido ao aumento do metabolismo hepático do valproato pela rifampicina. Recomenda-se monitoramento clínico e laboratorial, sendo possível o ajuste da dose do anticonvulsivante durante o tratamento com rifampicina e após sua suspensão.

Zidovudina: existe risco de aumento de reações adversas à zidovudina, em particular efeitos hematológicos, devido à diminuição do metabolismo sob a influência do ácido valpróico. É necessária monitorização clínica e laboratorial regular. Os hemogramas devem ser verificados para detectar anemia durante os primeiros dois meses de uso da combinação.

Combinações a considerar

Nimodipina (para via oral e, por extrapolação, injeção):

O risco de aumentar o efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento da sua concentração no plasma sanguíneo (o ácido valpróico suprime o seu metabolismo).

Outras formas de interação

Contraceptivos orais: Depakine Chrono não tem efeito indutor enzimático e, portanto, não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais estrogênio-progestagênio.

Instruções Especiais

Em casos raros (independentemente das flutuações espontâneas observadas em alguns tipos de epilepsia), pode ocorrer um aumento na frequência das crises ou o desenvolvimento de um novo tipo de crises após a administração de um medicamento antiepiléptico. Isto pode ser o resultado de uma interação farmacocinética entre dois ou mais medicamentos antiepilépticos usados ​​simultaneamente, toxicidade (devido a disfunção hepática ou encefalopatia) ou sobredosagem.

Como este medicamento é convertido em ácido valpróico no organismo, não deve ser usado ao mesmo tempo que outros medicamentos que sofrem a mesma transformação para evitar overdose de ácido valpróico (por exemplo, divalproato, valpromida).

Disfunção hepática

Condições de ocorrência: Existem casos excepcionais de danos hepáticos com resultados graves e por vezes fatais. Bebês e crianças menores de 3 anos de idade com epilepsia grave associada a danos cerebrais, retardo mental e/ou erro congênito do metabolismo ou doença degenerativa apresentam risco aumentado. Após os 3 anos de idade, a frequência dessas complicações diminui significativamente.

Na grande maioria dos casos, tais lesões hepáticas são observadas nos primeiros 6 meses de tratamento, geralmente entre 2 e 12 semanas, e, via de regra, durante a politerapia com antiepilépticos.

Sinais precursores: o diagnóstico precoce baseia-se principalmente no quadro clínico da doença. Em particular, deve-se prestar atenção a dois tipos de sintomas que podem preceder o desenvolvimento de icterícia, especialmente em pacientes de risco (ver “Condições de ocorrência”):

Primeiro, sinais sistêmicos inespecíficos, geralmente de início súbito, como astenia, anorexia, perda de energia, sonolência, às vezes acompanhada de vômitos repetidos e dor abdominal;

Em segundo lugar, recaídas de crises epilépticas, apesar da adesão estrita ao tratamento.

Recomenda-se informar ao paciente ou sua família, se for criança, que devem consultar um médico com urgência caso este tipo de quadro clínico se desenvolva. Além do exame físico, devem ser realizados imediatamente exames laboratoriais de função hepática.

Identificação: Durante os primeiros 6 meses de tratamento é necessária a monitorização periódica da função hepática.

Dentre os exames padrão, os mais importantes são aqueles que refletem o estado da síntese protéica e, em particular, o tempo de protrombina (TP). Se forem confirmados valores de TP patologicamente baixos, especialmente se houver outras anormalidades nos parâmetros laboratoriais (diminuição significativa do nível de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento dos níveis de bilirrubina, aumento da atividade das transaminases), é necessário interromper o tratamento (e, por precaução, interromper o tratamento com derivados de salicilato, se forem prescritos simultaneamente, pois seu metabolismo ocorre da mesma forma).

Pancreatite

Existem casos extremamente raros de pancreatite, às vezes fatais. A pancreatite pode ocorrer independentemente da idade do paciente ou da duração do tratamento, sendo as crianças pequenas as de maior risco.

A pancreatite com evolução desfavorável é geralmente observada em crianças pequenas e em pacientes com epilepsia grave, com lesão cerebral ou durante politerapia com antiepilépticos.

O risco de morte é maior na pancreatite no contexto de insuficiência hepática.

Se ocorrer dor abdominal aguda, náuseas, vómitos e/ou anorexia, deve ser considerada a possibilidade de pancreatite; Se os níveis das enzimas pancreáticas aumentarem, o tratamento deve ser interrompido e deve ser administrado outro tratamento apropriado.

Risco de suicídio

Pensamentos e comportamentos suicidas foram relatados em pacientes tratados com medicamentos antiepilépticos para algumas indicações. Uma meta-análise de dados obtidos de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também mostrou um pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicida. As razões para este risco são desconhecidas e os dados disponíveis não excluem um risco aumentado devido ao uso de valproato.

Portanto, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sinais de pensamentos e comportamentos suicidas nos doentes e pode ser necessário tratamento adequado. As pessoas (e seus cuidadores) devem procurar ajuda médica se ocorrerem pensamentos e comportamentos suicidas.

Interação com outras drogas

O uso concomitante deste medicamento com lamotrigina não é recomendado.

Precauções para uso

Antes de iniciar o tratamento, deve ser realizada uma análise laboratorial da função hepática, repetida periodicamente durante os primeiros 6 meses, especialmente em pacientes de risco.

Tal como acontece com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, pode ser observado um aumento isolado, temporário e moderado dos níveis de transaminases sem quaisquer sintomas clínicos, especialmente no início do tratamento.

Nestes casos, recomenda-se a realização de um exame laboratorial mais completo (em especial, determinação do tempo de protrombina) para revisão da posologia, se necessário; as análises são repetidas dependendo dos resultados obtidos.

Em crianças menores de 3 anos de idade, o uso de valproato de sódio é recomendado apenas como monoterapia após ponderação do benefício/risco terapêutico de lesão hepática e desenvolvimento de pancreatite em pacientes nesta faixa etária. Além disso, nem todas as formas farmacêuticas são aplicáveis ​​em crianças: ver seção “Posologia e Administração”.

Antes de iniciar o tratamento, assim como antes de qualquer cirurgia e em casos de hematomas ou sangramentos espontâneos, é recomendada a realização de exame de sangue (hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e parâmetros de coagulação sanguínea).

Evite a administração concomitante de derivados de salicilato a crianças devido à possível hepatotoxicidade e risco de sangramento.

Em caso de insuficiência renal deve-se levar em consideração o aumento da concentração de ácido valpróico no sangue e, portanto, é necessário reduzir a dose.

Este medicamento não é recomendado para pacientes com deficiência da enzima do ciclo da carbamida. Nesses pacientes, foram descritos vários casos de hiperamonemia acompanhados de estupor ou coma.

Em crianças com história de distúrbios hepáticos e gastrointestinais de etiologia desconhecida (anorexia, vômitos, casos de citólise), com episódios de letargia ou coma, retardo mental ou com história familiar de morte de recém-nascido ou lactente, é necessário antes de iniciar o tratamento com valproato realizar um exame metabólico, em particular, a presença de amonemia com o estômago vazio e após as refeições.

Embora se reconheça que este medicamento causa disfunção do sistema imunológico apenas em casos excepcionais, o benefício versus risco deve ser avaliado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.

Ao iniciar o tratamento, o paciente deve ser informado sobre o possível ganho de peso e sobre as medidas adequadas, principalmente dietéticas, que deve tomar para minimizar esse efeito. A gravidez também deve ser excluída em mulheres em idade fértil e deve ser utilizada contraceção eficaz antes de iniciar o tratamento.

O risco de malformações causadas pelo valproato é 3 a 4 vezes maior em gestantes em uso deste medicamento do que o risco encontrado na população geral, que é de 3%. As malformações mais comumente observadas são defeitos de fechamento do tubo neural (aproximadamente 2-3%), dismorfia facial, fissuras faciais, craniostenose, defeitos cardíacos, malformações renais e do trato urinário e deformidades dos membros.

Doses superiores a 1.000 mg/dia e combinação com outros anticonvulsivantes são importantes fatores de risco para a formação de malformações no feto.

Os dados epidemiológicos atuais não indicam uma diminuição no QI global de crianças expostas ao valproato de sódio no útero.

Entretanto, alguma diminuição nas habilidades verbais e/ou uso mais frequente de fonoaudiólogo ou aulas complementares tem sido descrita nessas crianças. Além disso, vários casos de autismo e distúrbios relacionados foram relatados em crianças expostas ao valproato de sódio no útero. Estudos adicionais são necessários para confirmar ou refutar esses resultados.

Ao planejar uma gravidez

Se a gravidez estiver planejada, você definitivamente deve decidir sobre o uso de outros medicamentos.

Se o uso de valproato de sódio for inevitável (ou seja, não houver outra alternativa), recomenda-se prescrever a dose diária mínima eficaz. Devem ser utilizadas formas farmacêuticas de liberação sustentada ou, caso não seja possível, a dose diária deve ser dividida em diversas doses. Isto é necessário para evitar picos nas concentrações máximas de ácido valpróico no plasma sanguíneo.

Atualmente não há evidências que apoiem a eficácia da suplementação de ácido fólico em mulheres expostas ao valproato de sódio durante a gravidez. No entanto, dados os seus efeitos benéficos em outras condições, a suplementação de ácido fólico na dose de 5 mg/dia pode ser sugerida 1 mês antes da concepção e 2 meses depois. O rastreio de defeitos congénitos deve ser igual para todos, independentemente de a mulher grávida estar a tomar ácido fólico ou não.

Durante a gravidez:

Se a escolha de outro medicamento for absolutamente impossível e o tratamento com valproato de sódio precisar ser continuado, recomenda-se prescrever a dose mínima eficaz. Doses superiores a 1000 mg/dia devem ser evitadas sempre que possível. Independentemente da ingestão de ácido fólico, o rastreio de anomalias fetais é necessário para todas as mulheres grávidas.

Antes do parto, deve ser realizado um teste de coagulação, incluindo contagem de plaquetas, nível de fibrinogênio e tempo de coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada, TTPa).

Recém-nascidos

Depakine Chrono pode causar o desenvolvimento de síndrome hemorrágica em recém-nascidos, não associada à deficiência de vitamina K.

Os indicadores normais de hemostasia materna não excluem a possibilidade de patologia no recém-nascido. Portanto, a contagem de plaquetas do recém-nascido, o nível de fibrinogênio e o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) devem ser determinados. A hipoglicemia também foi relatada em recém-nascidos na primeira semana de vida.

Lactação

O valproato é excretado no leite materno em pequenas quantidades. No entanto, devido aos dados sobre capacidades verbais reduzidas em crianças pequenas, as doentes devem ser aconselhadas a não amamentar.

Peculiaridades de influência na capacidade de dirigir um veículo ou mecanismos potencialmente perigosos

O paciente deve ser alertado sobre o perigo de sonolência, especialmente no caso de terapia anticonvulsivante combinada ou combinação de Depakine Chrono com medicamentos que podem aumentar a sonolência.

Overdose

Sintomas: coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, comprometimento da função respiratória e acidose metabólica. Foram descritos casos raros de hipertensão intracraniana resultante de edema cerebral.

Tratamento: lavagem gástrica, manutenção de diurese eficaz, monitoramento do estado dos sistemas cardiovascular e respiratório. Em casos muito graves, a diálise extrarrenal pode ser realizada, se necessário.

Via de regra, o prognóstico para tal intoxicação é favorável. Apesar disso, várias mortes foram relatadas.

• Instruções de uso Depakin Chrono
• Composição do medicamento Depakine Chrono
• Indicações do medicamento Depakine Chrono
• Condições de armazenamento do medicamento Depakine Chrono
• Prazo de validade do medicamento Depakine Chrono

Código ATX: Sistema nervoso (N) > Medicamentos antiepilépticos (N03) > Medicamentos antiepilépticos (N03A) > Derivados de ácidos graxos (N03AG) > Ácido valpróico (N03AG01)

Forma de liberação, composição e embalagem

Excipientes: hipromelose 4000 (3000 mPa.s), etilcelulose (20 mPa.s), sacarinato de sódio, dióxido de silício coloidal hidratado, dióxido de silício coloidal anidro.

Composição da casca:

30 peças. - frascos de polipropileno (1) - embalagens de papelão.

Comprimidos revestidos por película de liberação prolongada, divisíveis , oblongo, quase branco, praticamente inodoro ou com leve odor.

Excipientes: hipromelose 4000 (3000 mPa.s), etilcelulose (20 mPa.s), dióxido de silício coloidal hidratado, sacarinato de sódio.

Composição da casca: hipromelose (6 mPa.s), macrogol 6000, talco, dióxido de titânio, dispersão de poliacrilato 30%.

50 unidades. - garrafas de polipropileno (2) - caixas de papelão.

Descrição do medicamento DEPAKIN CRONO com base em instruções oficialmente aprovadas para uso do medicamento e feitas em 2009. Data de atualização: 28/01/2009

efeito farmacológico

Droga antiepiléptica. Atua principalmente no sistema nervoso central. Eficaz para vários tipos de convulsões em animais e epilepsia em humanos.

Estudos experimentais e clínicos demonstraram que o efeito anticonvulsivante do valproato é realizado, em primeiro lugar, pela ação farmacológica direta do valproato no tecido cerebral; em segundo lugar, devido a um mecanismo indireto, aparentemente associado aos metabólitos do valproato localizados no tecido cerebral, um possível efeito nos neurotransmissores e um efeito direto nas membranas celulares. Atualmente, a hipótese mais aceita é o aumento do conteúdo de GABA no sistema nervoso central sob influência do valproato. O valproato reduz a duração da fase intermediária do sono enquanto aumenta a fase do sono de ondas lentas.

Depakine Chrono caracteriza-se por uma ação prolongada.

Farmacocinética

Sucção

Quando tomado por via oral, a biodisponibilidade do valproato é de cerca de 100%. A concentração mínima eficaz no plasma sanguíneo é de 40-50 mg/l e varia num amplo intervalo:

• 40-100 mg/l. Em concentrações superiores a 150 mg/l, é necessária uma redução na dose do medicamento.

A ingestão de alimentos não afeta o perfil farmacocinético.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é alta, dependente da dose e saturável. V d é predominantemente limitado a sangue e fluido extracelular. A C ss no plasma é alcançada em 3-4 dias.

O valproato penetra no líquido cefalorraquidiano e no cérebro. As concentrações de valproato no líquido cefalorraquidiano estão próximas das concentrações na fração plasmática livre.

Metabolismo

Metabolizado por beta-oxidação e glucuronidação.

O valproato não induz isoenzimas do sistema citocromo P450:

• Ao contrário da maioria dos outros medicamentos antiepilépticos, o valproato não afeta o grau de sua própria biotransformação ou de outras substâncias, como combinações de estrogênio e progestagênio e anticoagulantes orais, antagonistas da vitamina K.

Remoção

T1/2 é de 15 a 17 horas. O valproato é excretado principalmente na urina na forma de glicuronídeos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A molécula de valproato pode ser dialisada, mas a hemodiálise afeta apenas a forma livre de valproato no sangue (aproximadamente 10%).

Em comparação com a forma farmacêutica de valproato de liberação imediata em doses equivalentes, Depakine Chrono é caracterizado pelo seguinte:

• ausência de período latente de dissolução, absorção prolongada;
• biodisponibilidade semelhante;
• A Cmax do medicamento no plasma é atingida aproximadamente 7 horas após a administração oral;
• a Cmax total e a concentração da forma livre de valproato no plasma são mais baixas (a diminuição da Cmax é de cerca de 25%, mas com uma fase de platô relativamente estável de 4 a 14 horas após a administração);
• devido à diminuição da Cmax, as concentrações de ácido valpróico são mais uniformes ao longo do dia (após tomar a mesma dose 2 vezes ao dia, o intervalo de concentrações plasmáticas é reduzido pela metade);
• correlação mais linear entre doses e concentrações plasmáticas (forma total e livre).

Indicações de uso

Para adultos

• tratamento da epilepsia generalizada com os seguintes tipos de crises: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, crises mioclônicas, atônicas, síndrome de Lennox-Gastaut;
• tratamento da epilepsia parcial: crises parciais com ou sem generalização secundária;
• tratamento e prevenção da síndrome maníaca em transtornos afetivos bipolares.

Para crianças(como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos):

• tratamento da epilepsia generalizada com os seguintes tipos de crises: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, crises mioclônicas, atônicas; síndrome de Lennox-Gastaut;
• tratamento da epilepsia parcial: crises parciais com ou sem generalização secundária.

Regime de dosagem

Depakine Chrono é uma forma farmacêutica com liberação sustentada de valproato, devido à qual o efeito terapêutico se desenvolve no contexto de uma Cmax mais baixa da substância ativa no plasma sanguíneo e garante concentrações mais uniformes ao longo do dia.

A dose deve ser definida de acordo com a idade e peso corporal do paciente, levando em consideração a sensibilidade individual ao medicamento.

A dose diária inicial é geralmente de 10-15 mg/kg, depois é aumentada até atingir a dose ideal.

A dose diária média é de 20-30 mg/kg. Se a epilepsia não for controlada, a dose pode ser aumentada, mas é necessária uma monitorização cuidadosa do estado do paciente.

Para adultos a dose média é de 20-30 mg/kg/dia.

Para crianças acima de 6 anos (com peso corporal superior a 17 kg) a dose média é de 30 mg/kg/dia.

Em pacientes idosos, a dose deve ser ajustada de acordo com o quadro clínico.

A relação exata entre a dose diária, a concentração sérica do medicamento e o efeito terapêutico não foi estabelecida:

• a dose deve ser ajustada com base na resposta clínica. Se a epilepsia for incontrolável ou houver suspeita de efeitos colaterais, pode ser necessária a determinação da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo, o que ajuda a otimizar a dose terapêutica do medicamento. A faixa de concentrações terapêuticas eficazes é geralmente de 40-100 mg/L (300-700 µmol/L).

Depakine Chrono não se destina a crianças menores de 6 anos de idade(risco de inalação se ingerido).

No início do tratamento, ao substituir a forma farmacêutica de liberação imediata da substância ativa, que proporcionou controle da doença, por Depakine Chrono, a dose diária deve ser mantida.

Para pacientes que já tomaram outros medicamentos antiepilépticos, sua substituição por Depakine Chrono deve ser realizada gradativamente, atingindo a dose ideal de valproato em aproximadamente 2 semanas. Neste caso, dependendo do estado do paciente, a dose do medicamento anterior deverá ser reduzida.

Para pacientes que não tomam outros medicamentos antiepilépticos, as doses devem ser aumentadas após 2-3 dias para atingir a dose ideal em cerca de uma semana.

Se for necessária terapia combinada, outros medicamentos antiepilépticos devem ser introduzidos gradualmente.

Efeitos colaterais

Do lado do sistema nervoso central: possível dor de cabeça, leve tremor postural, sonolência;

Do sistema digestivo: possível (no início do tratamento) - náuseas, vômitos, gastralgia, diarréia (geralmente desaparecem em poucos dias, não é necessária a descontinuação do medicamento);

Do sistema hematopoiético: raramente - trombocitopenia dose-dependente (geralmente sem sintomas clínicos). Na trombocitopenia assintomática, a redução da dose de valproato geralmente leva à regressão da trombocitopenia, mantendo ao mesmo tempo uma contagem normal de plaquetas e um efeito terapêutico ideal. Em alguns casos - anemia, macrocitose, leucopenia;

Do sistema urinário: muito raramente - enurese e incontinência urinária, edema periférico leve;

Do sistema endócrino: em casos isolados - amenorreia, dismenorreia. Com o aumento do peso corporal, fator de risco para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos, é necessário o monitoramento do quadro.

Reações dermatológicas: possível exantema;

Reações alérgicas: em alguns casos - necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Dos parâmetros laboratoriais: frequentemente (especialmente com politerapia) - hiperamonemia isolada e moderada sem alterações nos testes de função hepática (não é necessária a descontinuação do medicamento);

Outros: em alguns casos - perda auditiva reversível ou irreversível, edema periférico leve;

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez

O risco de malformações causadas pelo valproato é 3-4 vezes maior do que na população em geral e chega a 3%. As malformações mais comumente observadas são defeitos de fechamento do tubo neural (aproximadamente 2-3%), dismorfia facial, fissuras faciais, craniostenose, defeitos cardíacos, malformações renais e do trato urinário e deformidades dos membros. Doses de valporato superiores a 1 g/dia e uso em combinação com outros anticonvulsivantes são um importante fator de risco para o desenvolvimento de tais malformações.

Os dados epidemiológicos não indicam uma diminuição do desempenho mental geral em crianças cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. No entanto, essas crianças têm sido descritas como apresentando algum declínio na habilidade verbal e/ou uso mais frequente de terapia fonoaudiológica ou necessidade de tratamento corretivo. Além disso, foram relatados vários casos de autismo e distúrbios relacionados em crianças cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. Pesquisas adicionais são necessárias para confirmar ou refutar esses dados.

Com base nos dados disponíveis, não é recomendado o uso de Depakine Chrono durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes.

Em caso de gravidez planejada Todas as oportunidades de terapia com outros medicamentos antiepilépticos devem ser aproveitadas. Se não houver alternativa, o valproato deve ser utilizado na dose diária mínima eficaz e deve-se dar preferência às formas farmacêuticas de liberação prolongada; se isso não for possível, a dose deve ser distribuída em várias doses ao longo do dia para evitar concentrações máximas de ácido valpróico no plasma.

A eficácia da prevenção de distúrbios de fusão do tubo neural no feto de mulheres grávidas que recebem valproato de sódio com ácido fólico ainda não foi confirmada. Contudo, dados os efeitos benéficos noutras condições, o ácido fólico pode ser prescrito numa dose de 5 mg/dia 1 mês antes e durante 2 meses após a concepção.

Durante a gravidez, se o tratamento com valproato de sódio for continuado, este deve ser utilizado na dose mínima eficaz, evitando tomar mais de 1 g/dia. O exame para detecção de defeitos de desenvolvimento é realizado independentemente de a gestante tomar ácido fólico ou não.

Antes do nascimento A mãe deve ser testada quanto à contagem de plaquetas, nível plasmático de fibrinogênio e APTT.

Recém-nascidos

Os recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez podem desenvolver síndrome hemorrágica, que não está associada à deficiência de vitamina K. Os indicadores normais de hemostasia na mãe não excluem completamente as anomalias da hemostasia no recém-nascido, portanto, o recém-nascido deve monitorar o número de plaquetas, o nível de fibrinogênio no plasma e APTT. Além disso, foram relatados casos de hipoglicemia em recém-nascidos durante a primeira semana de vida.

Amamentação

O valproato é excretado no leite materno em pequenas quantidades. No entanto, devido à evidência de diminuição das capacidades verbais em crianças cujas mães receberam valproato de sódio durante a gravidez, a amamentação não é recomendada se a mãe receber valproato de sódio durante a lactação.

Instruções Especiais

O uso de medicamentos antiepilépticos pode em casos raros ser acompanhado pela recorrência e desenvolvimento de crises mais graves ou pelo aparecimento episódico de um novo tipo de crise nos pacientes, estas crises não são dependentes das flutuações espontâneas estabelecidas nestes pacientes. Isto diz respeito principalmente à terapia antiepiléptica administrada simultaneamente, interações farmacocinéticas com outros medicamentos, toxicidade e sobredosagem.

Para evitar sobredosagem, não deve utilizar simultaneamente outros medicamentos cujo metabolismo produz ácido valpróico (incluindo divalproato, valpromida).

Existem relatos extremamente raros de casos graves e fatais de doença hepática. Na grande maioria dos casos, essas lesões hepáticas ocorrem nos primeiros 6 meses de tratamento, geralmente entre 2 e 12 semanas, e mais frequentemente com terapia combinada com medicamentos antiepilépticos. Em risco aumentado estão os bebés e crianças com menos de 3 anos de idade com epilepsia grave, especialmente aquelas associadas a danos cerebrais, atraso mental e/ou doenças metabólicas congénitas ou degenerativas. Após os 3 anos de idade, a frequência de tais complicações diminui significativamente e diminui gradualmente com a idade.

O diagnóstico precoce de lesões hepáticas baseia-se principalmente no exame clínico. Em particular, deve-se levar em consideração 2 tipos de sintomas que podem preceder a icterícia, especialmente em pacientes de risco:

• por um lado, sintomas gerais inespecíficos, geralmente de aparecimento súbito, como astenia, anorexia, fadiga extrema, sonolência, por vezes acompanhada de vómitos repetidos e dores abdominais;
• por outro lado, recidiva das crises epilépticas, apesar do tratamento adequado.

Recomenda-se informar ao paciente, e se for criança, também à sua família, que caso estes sintomas clínicos se desenvolvam, deve-se consultar imediatamente um médico. Nestes casos, além do exame clínico, deve ser realizado imediatamente um teste de função hepática.

Para detectar oportunamente a disfunção hepática, é necessário monitorar periodicamente a função hepática durante os primeiros 6 meses de tratamento, especialmente em pacientes de risco. Entre os parâmetros padrão, os mais importantes são os testes que refletem a função de síntese de proteínas do fígado e principalmente o índice de protrombina. Se for detectado um nível patologicamente baixo de protrombina, especialmente em combinação com outros resultados de testes laboratoriais (diminuição significativa no nível de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento no nível de bilirrubina e transaminases), o tratamento com Depakin Chrono deve ser suspenso. Caso tenha sido prescrito ao paciente salicilatos (terapia concomitante), como medida de precaução, seu uso também deve ser interrompido, pois são metabolizados pela mesma via.

Em casos extremamente raros, foram observadas formas graves de pancreatite, que em alguns casos levaram à morte. Estes casos foram observados independentemente da idade do paciente ou da duração do tratamento, embora as crianças mais novas pareçam estar em risco aumentado.

A pancreatite com evolução desfavorável foi geralmente observada em crianças pequenas, em pacientes com epilepsia grave, lesão cerebral ou em uso de terapia anticonvulsivante complexa. A insuficiência da função hepática na pancreatite aumenta o risco de morte.

No tratamento com Depakine Chrono, assim como com outros medicamentos antiepilépticos, pode ser observado um aumento ligeiro, isolado e temporário dos níveis de transaminases, especialmente no início do tratamento na ausência de quaisquer sintomas clínicos. Neste caso, recomenda-se fazer um exame laboratorial mais completo (incluindo determinação do índice de protrombina), se necessário ajustar a dose e repetir os exames dependendo da alteração dos parâmetros.

Para trombocitopenia assintomática, a redução da dose de valproato de sódio geralmente leva à regressão da trombocitopenia se a contagem de plaquetas e o controle da epilepsia permitirem.

A condição dos pacientes que apresentam aumento de peso corporal durante o tratamento com Depakine Chrono deve ser monitorada, porque este é um fator de risco para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos.

Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de ganho de peso no início do tratamento e sobre a necessidade de seguir uma dieta adequada.

Antes de iniciar a terapia ou cirurgia no caso de hematomas ou sangramento espontâneo, recomenda-se a realização de um exame de sangue hematológico (determinar o hemograma, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e testes de coagulação).

Em caso de dor abdominal aguda e sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos e/ou anorexia), é necessário realizar exames diagnósticos para presença de pancreatite e, em caso de níveis elevados de enzimas pancreáticas, suspender o medicamento e prescrever terapia alternativa.

Embora tenha sido demonstrado que durante o tratamento com Depakine Chrono a disfunção do sistema imunológico é extremamente rara, os benefícios potenciais da terapia e os riscos devem ser avaliados caso seja necessário o uso do medicamento em pacientes que sofrem de LES.

Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de ganho de peso no início do tratamento; Para minimizar este efeito, o paciente deve seguir uma dieta adequada.

Uso em pediatria

Em crianças com sintomas gastrointestinais inexplicáveis ​​(anorexia, vômitos, episódios de citólise), história de letargia ou coma, retardo mental ou história familiar de morte de recém-nascido ou criança pequena, estudos metabólicos, especialmente amonemia, devem ser realizados antes de iniciar tratamento com valproato de sódio com o estômago vazio e após as refeições.

A administração simultânea de derivados de salicilato a crianças deve ser evitada devido à possível hepatotoxicidade.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento, os pacientes devem ser alertados sobre a possível ocorrência de sonolência temporária e a necessidade de ter cuidado ao dirigir veículos e outras atividades que exijam alta concentração e velocidade de reações psicomotoras (especialmente quando em uso de terapia anticonvulsivante combinada).

Overdose

Sintomas: em sobredosagem aguda grave - hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, depressão respiratória, acidose metabólica;

Tratamento: atendimento de emergência em hospital - lavagem gástrica, que tem efeito dentro de 10-12 horas após a ingestão do medicamento, monitorando o estado dos sistemas cardiovascular e respiratório e mantendo a diurese eficaz. Em casos muito graves, é realizada diálise ou transfusão de sangue. Normalmente o prognóstico de sobredosagem é favorável, mas em casos muito graves pode ser fatal.

Interações medicamentosas

A terapia combinada é contraindicada

A mefloquina, que pode causar convulsões, aumenta o metabolismo do ácido valpróico, o que aumenta significativamente o risco de desenvolver convulsões epilépticas em pacientes com epilepsia.

Quando usado simultaneamente com erva de São João, existe o risco de redução da concentração de ácido valpróico no plasma e da eficácia do efeito anticonvulsivante.

Quando usado simultaneamente com a lamotrigina, aumenta o risco de desenvolver reações cutâneas graves (necrólise epidérmica tóxica), bem como aumentar sua concentração no plasma sanguíneo devido à desaceleração do metabolismo hepático sob a influência do valproato de sódio. Caso seja necessária a prescrição desta combinação, é necessário monitoramento clínico rigoroso.

Combinações que requerem cuidado especial

Quando usada simultaneamente com Depakine, a cronocarbamazepina, que é um indutor de enzimas hepáticas microssomais, pode reduzir a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo. Além disso, é possível aumentar a concentração do metabolito ativo da carbamazepina com sinais de sobredosagem. Caso seja necessário o uso desta combinação, recomenda-se observação clínica, monitoramento das concentrações plasmáticas dos medicamentos e ajuste de dose de ambos os medicamentos.

Ao usar Depakine Chrono com antibióticos do grupo carbapenem e monobactam (incluindo meropenem, panipenem e, possivelmente, aztreonam, imipenem), a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo pode diminuir e o risco de convulsões aumenta. Caso seja necessária a prescrição destes antibióticos, recomenda-se monitorar cuidadosamente a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo e, se necessário, ajustar a dose de Depakine Chrono durante a antibioticoterapia e após sua interrupção.

Quando utilizado em conjunto com o felbamato, é possível aumentar a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo com risco de sintomas de sobredosagem. Com a terapia simultânea, é necessária uma monitorização cuidadosa da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo e, se necessário, um ajuste da dose de Depakine Chrono durante a terapia com felbamato e após a sua descontinuação.

Com o uso simultâneo de Depakine Chrono com fenobarbital ou primidona, é observado um aumento nas concentrações plasmáticas de fenobarbital ou primidona com sinais de sobredosagem (geralmente em crianças). Além disso, ocorre diminuição da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo, que está associada ao aumento do metabolismo hepático sob a influência de fenobarbital ou primidona. Durante os primeiros 15 dias de terapia combinada, é necessária monitorização clínica com redução imediata da dose de fenobarbital ou primidona caso ocorram sinais de sedação; monitorar as concentrações de ambos os medicamentos no plasma sanguíneo.

Quando usado simultaneamente com a fenitoína, são possíveis alterações na concentração de fenitoína no plasma. Existe o risco de diminuição da concentração de ácido valpróico no plasma, que está associada ao aumento do metabolismo hepático do ácido valpróico sob a influência da fenitoína. Quando prescritos em conjunto, recomenda-se monitoramento clínico, determinação das concentrações de ambos os medicamentos no plasma sanguíneo e, se necessário, ajuste de suas doses.

Quando usado simultaneamente com topiramato, existe o risco de desenvolver hiperamonemia ou encefalopatia, que geralmente está associada ao efeito do ácido valpróico. Recomenda-se monitoramento clínico e controle dos parâmetros laboratoriais durante o primeiro mês de tratamento e na presença de sintomas indicativos de amonemia.

Combinações a considerar

Quando usado simultaneamente com a nimodipina (por via oral e, aparentemente, por via parenteral), observa-se um aumento do efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento de sua concentração plasmática devido à desaceleração de seu metabolismo pelo ácido valpróico.

Outras formas de interação

O valproato não induz enzimas microssomais hepáticas e, portanto, não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais contendo combinações de estrogênio e progesterona.

Contatos para dúvidas

GRUPO SANOFI-AVENTIS, escritório de representação, (França)

Escritório de representação na República da Bielorrússia
Sociedade por Ações "Grupo Sanofi-Aventis"

Composto

Um comprimido de Depakine Chrono 300 mg contém:

Substâncias ativas:

Valproato de sódio - 199,8 mg

Ácido valpróico - 87,0 mg

(corresponde a 300 mg de valproato de sódio)

Excipientes:

1 comprimido de Depakine Chrono 500 mg contém:

Substâncias ativas:

Valproato de sódio – 333,0 mg

Ácido valpróico - 145,0 mg

(corresponde a 500 mg de valproato de sódio)

Excipientes:

metilhidroxipropilcelulose 4000 mPa.s (hipromelose), etilcelulose (20 mPa.s), dióxido de silício coloidal hidratado, sacarinato de sódio; concha: metilhidroxipropilcelulose 6 mPa.s (hipromelose), macrogol 6000, talco, dióxido de titânio, dispersão de poliacrilato a 30%.

Descrição

Comprimidos divisíveis, revestidos por película, oblongos, quase brancos.

Grupo farmacoterapêutico

Medicamento antiepiléptico derivado de ácidos graxos.

CódigoATX: N03AG01.

Indicações de uso

Este medicamento é indicado no tratamento de diversas formas de epilepsia e diversos tipos de convulsões.

Em adultos

para o tratamento de formas generalizadas de epilepsia: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, crises mioclônicas e atônicas e síndrome de Lennox-Gastaut;

Tratamento de episódios maníacos, manutenção e terapia preventiva de transtornos bipolares em pacientes nos quais a terapia com lítio não produziu efeito positivo, bem como em pacientes com intolerância aos medicamentos de lítio.

Em crianças

Como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos:

para o tratamento de formas generalizadas de epilepsia: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, crises mioclônicas e atônicas, síndrome de Lennox-Gastaut;

para o tratamento da epilepsia parcial: crises parciais com ou sem generalização secundária.

Dosagem e modo de administração

Depakine Chrono é uma forma farmacêutica do medicamento Depakine®, que tem efeito prolongado, permitindo reduzir a concentração máxima do medicamento e proporcionar uma concentração plasmática mais uniforme ao longo do dia.

Este medicamento destina-se a crianças e adultos com peso superior a 17 kg.

Em doentes com idade inferior a 18 anos, a eficácia e segurança de Depakine para o tratamento da síndrome maníaca em perturbações afetivas bipolares não foram avaliadas.

Dosagem

A dose diária inicial é geralmente de 10–15 mg/kg, posteriormente a dose é aumentada para a dose ideal.

Dose média: 20–30 mg/kg por dia. Porém, se as crises não responderem ao tratamento, então, com monitoramento rigoroso do paciente, a dose pode ser aumentada.

Para crianças: a dose habitual é de 30 mg/kg por dia.

Para adultos: a dose habitual é de 20–30 mg/kg por dia.

Para pacientes idosos: selecionar a dose individual necessária para controlar as crises.

A dose individual deve ser selecionada pelo médico assistente.

A toma de Depakine Chrono é prescrita e monitorizada por um especialista no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar. A terapêutica só deve ser iniciada se outros tratamentos forem ineficazes ou impossíveis devido à intolerância, e a relação benefício-risco deve ser cuidadosamente revista e regularmente durante o tratamento. É preferível prescrever Depakine Chrono em monoterapia e na dose mínima eficaz. A dose diária deve ser dividida em pelo menos duas doses.

A relação exata entre a dose diária, a concentração sanguínea e o efeito terapêutico não foi estabelecida: a dose é selecionada com base na resposta clínica. No caso de crises que não respondem ao tratamento, ou se houver suspeita de reações adversas, além da observação clínica, pode ser necessária a medição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico. O efeito terapêutico é geralmente observado em concentrações de 40–100 mg/l (300–700 µmol/l).

Modo de aplicação

Destinado à administração oral.

A dose diária deve ser tomada 1 vez ao dia ou dividida em 2 doses ao dia, de preferência tomada com alimentos.

O comprimido é engolido sem esmagar ou mastigar. Se necessário, o comprimido pode ser dividido em duas partes, quebrando-o ao longo da linha de divisão.

Início do tratamento

Para pacientes nos quais o controle adequado das crises é alcançado usando formas farmacêuticas de liberação imediata de Depakine, a dose diária permanece inalterada quando substituída por Depakine Chrono.

Para pacientes já em tratamento e em uso de outro antiepiléptico, Depakine Chrono é administrado de forma gradual, para que após cerca de 2 semanas seja atingida a dose ideal; então, se necessário, reduza o tratamento concomitante dependendo da eficácia do tratamento.

Para pacientes que não tomam outros medicamentos antiepilépticos, é aconselhável aumentar a dose em etapas, a cada 2-3 dias, para atingir a dose ideal após cerca de uma semana.

Se necessário, a prescrição adicional de outros antiepilépticos é realizada gradativamente (ver seção “Interação com outros medicamentos e outras formas de interação”).

Contra-indicações

História de hipersensibilidade ao valproato, divalproato, valpromida ou qualquer um dos componentes do medicamento.

Hepatite aguda.

Hepatite Cronica.

Forma grave de hepatite no paciente ou em seus familiares, causada principalmente por medicamentos.

Porfiria hepática.

Combinação com mefloquina e erva de São João (ver seção “Interação com outras drogas e outras formas de interação”).

Pacientes com distúrbios mitocondriais causados ​​por mutações no gene nuclear que codifica a DNA polimerase mitocondrial γ (POLG, por exemplo, na síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças menores de dois anos de idade quando há suspeita de um distúrbio associado ao POLG.

Pacientes com distúrbios do ciclo da uréia.

Gravidez, mulheres em idade reprodutiva que não utilizam métodos contraceptivos eficazes.

Instruções e precauções especiais de uso

Instruções Especiais

Aumento de convulsões

Tal como acontece com outros medicamentos antiepilépticos, quando o valproato é usado, em vez de melhorar os sintomas, a frequência e a gravidade das convulsões podem aumentar em alguns pacientes (até ao ponto de estado de mal epiléptico) ou podem desenvolver-se novos tipos de convulsões. Se as convulsões se intensificarem, o paciente é aconselhado a consultar um médico imediatamente (ver seção “Efeitos colaterais”).

Estas crises devem ser diferenciadas daquelas que podem ocorrer devido a alterações no tratamento antiepiléptico concomitante ou devido a interações farmacocinéticas (ver seção “Interações com outros medicamentos e outras formas de interação”), devido a toxicidade (doença hepática ou encefalopatia) (ver seções “Instruções e precauções especiais de uso” e “Efeitos colaterais”) ou em conexão com uma overdose.

Pelo fato do medicamento ser convertido em ácido valpróico no organismo, não deve ser utilizado simultaneamente com outros medicamentos que sofram a mesma biotransformação, para evitar overdose de ácido valpróico (por exemplo, valproato semissódico, valpromida).

Doenças hepáticas

Condições de desenvolvimento

Houve relatos muito raros de danos hepáticos graves e às vezes fatais. O risco é maior entre bebês e crianças menores de 3 anos de idade que têm epilepsia grave, especialmente epilepsia associada a danos cerebrais, retardo mental e/ou erro inato do metabolismo ou doença degenerativa. Com mais de 3 anos de idade, a incidência da doença é significativamente menor e diminui gradualmente com a idade.

Na grande maioria dos casos, essa lesão hepática é observada nos primeiros 6 meses de tratamento, período de maior risco: 2 a 12 semanas e, via de regra, no caso de terapia antiepiléptica complexa.

Primeiros sinais

O diagnóstico precoce é baseado no quadro clínico da doença. Em particular, deve-se prestar atenção a dois tipos de sintomas que podem preceder o desenvolvimento de icterícia, especialmente em pacientes de risco (ver seção “Condições de desenvolvimento”):

sintomas gerais de início súbito, como fraqueza ou fadiga geral, falta de apetite, perda de energia, sonolência, por vezes acompanhados de vómitos repetidos e dor abdominal;

recidivas de crises epilépticas, apesar da adesão adequada ao tratamento prescrito.

O paciente ou sua família devem ser informados da necessidade de consultar um médico com urgência caso tal quadro clínico se desenvolva para exame e análise laboratorial imediata da função hepática.

Revelador

Antes de iniciar o tratamento e durante os primeiros 6 meses de tratamento, a função hepática deve ser monitorizada periodicamente. Entre os testes padrão, os mais importantes são aqueles que refletem o estado da síntese protéica, em particular o índice de protrombina. Se for detectado um nível patologicamente baixo de protrombina, especialmente se acompanhado por outras anormalidades nos parâmetros laboratoriais (diminuição significativa no nível de fibrinogênio e fatores de coagulação; aumento no nível de bilirrubina e transaminases - consulte a seção "Instruções especiais"), é é necessário interromper o tratamento com valproato e - por precaução - interromper o tratamento com derivados salicilatos se forem prescritos simultaneamente.

Pancreatite

Existem casos extremamente raros de pancreatite, às vezes fatais. A doença pode ocorrer independentemente da idade do paciente e da duração do tratamento, sendo as crianças pequenas um risco particularmente elevado. À medida que as crianças envelhecem, o risco de desenvolver pancreatite diminui.

A pancreatite com evolução desfavorável é geralmente observada em crianças pequenas e em pacientes com epilepsia grave, danos cerebrais ou durante terapia anticonvulsivante complexa.

Na pancreatite por insuficiência hepática, o risco de morte é maior.

Pacientes com dor abdominal aguda devem ser avaliados com urgência. Em caso de diagnóstico confirmado de pancreatite, o valproato deve ser descontinuado.

Meninas, adolescentes, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas

Devido ao elevado potencial teratogênico e ao risco de malformações fetais ao tomar valproato, Depakine Chrono não deve ser utilizado em meninas, adolescentes, mulheres em idade fértil e mulheres grávidas, exceto nos casos em que métodos alternativos de tratamento sejam ineficazes ou impossíveis devido à intolerância. O equilíbrio entre benefício e risco deve ser cuidadosamente revisto regularmente durante o tratamento durante a puberdade e realizado com urgência quando uma mulher em idade fértil tomando Depakine Chrono planeja engravidar ou se engravidar.

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados ao uso de Depakine Chrono durante a gravidez.

É importante garantir que a paciente receba informações abrangentes sobre os riscos, juntamente com materiais apropriados, como um folheto informativo para o paciente, para garantir que ela compreenda os riscos.

É necessário garantir que o paciente preencheu e assinou corretamente o termo de consentimento para tratamento.

Em particular, é necessário garantir que o paciente compreenda:

a natureza e a magnitude dos riscos que surgem durante a gravidez, em particular os riscos teratogénicos e os riscos de defeitos de desenvolvimento;

a necessidade de utilizar métodos contraceptivos eficazes;

a necessidade de avaliação regular do tratamento;

a necessidade de consultar urgentemente o seu médico se achar que está grávida ou suspeitar de gravidez.

Nas mulheres que planeiam engravidar, devem ser feitos todos os esforços para seleccionar uma terapia alternativa apropriada antes da concepção, se possível.

O tratamento com valproato só deve ser continuado após uma revisão da relação benefício-risco do uso de valproato pelo paciente por um médico especializado no tratamento de epilepsia ou transtorno bipolar.

Pensamento e comportamento suicida

Casos de ideação e comportamento suicida foram relatados em pacientes que tomam medicamentos antiepilépticos para algumas indicações. Uma meta-análise de ensaios randomizados controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também mostrou um pequeno aumento no risco de desenvolver ideação e comportamento suicida.

Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de ideação e comportamento suicida e tratados adequadamente. Os pacientes (e categorias de pacientes) devem ser aconselhados a consultar um médico imediatamente após o aparecimento de sinais de pensamento e comportamento suicida.

Interação com outras drogas

Pacientes com ou com suspeita de patologias mitocondriais

O valproato pode causar ou piorar os sintomas clínicos de patologias mitocondriais subjacentes causadas por mutações no DNA mitocondrial, bem como no gene nuclear codificador POLG. Em particular, a insuficiência hepática aguda e as mortes relacionadas com o fígado têm sido associadas ao tratamento com valproato em maior extensão em pacientes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene da polimerase mitocondrial γ (POLG; por exemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher). Deve-se suspeitar de distúrbios relacionados ao POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos típicos de distúrbios do POLG, incluindo, entre outros, encefalopatia de etiologia desconhecida, epilepsia refratária (focal, mioclônica), presença de estado de mal epiléptico, atraso no desenvolvimento, psicomotor regressão, neuropatia sensório-motora axonal, ataxia cerebelar miopática, oftalmoplegia ou enxaquecas complicadas na região occipital. Os testes para a presença de mutações POLG devem ser realizados de acordo com a prática clínica atual para diagnosticar tais patologias.

Medidas de precaução

Se você tem doença renal, informe o seu médico.

Se você for fazer uma cirurgia, informe ao seu cirurgião e anestesista que está tomando este medicamento.

Um teste laboratorial da função hepática deve ser realizado antes de iniciar o tratamento (ver seção “Contra-indicações”) e depois repetido periodicamente durante os primeiros 6 meses de tratamento, especialmente em pacientes de risco (ver seção “Instruções Especiais”).

Ressalta-se que, assim como acontece com outros antiepilépticos, no início do tratamento é possível um aumento isolado e temporário e moderado dos níveis de transaminases, sem quaisquer sintomas clínicos.

Nestes casos, recomenda-se a realização de exame laboratorial completo (em particular, determinação de protrombina) para revisão da posologia, se necessário; Dependendo dos resultados obtidos, as análises são repetidas.

Antes de iniciar o tratamento, bem como antes das operações cirúrgicas e em casos de hematomas ou sangramentos espontâneos, recomenda-se a realização de um exame de sangue preliminar (hemograma geral do sangue, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e parâmetros de coagulação sanguínea) (ver seção "Efeitos colaterais ").

Em crianças menores de 3 anos de idade, o uso de valproato de sódio é recomendado apenas como monoterapia após ponderação dos benefícios potenciais do tratamento contra o risco de desenvolvimento de doença hepática nesta faixa etária (ver seção “Instruções Especiais”).

A administração simultânea de derivados de salicilato a crianças deve ser evitada devido a possível hepatotoxicidade (ver seção “Instruções Especiais”) e sangramento.

Em caso de insuficiência renal, pode ser necessária redução da dose do medicamento. Os aumentos nas concentrações séricas de ácido valpróico livre devem ser levados em consideração e a dose ajustada em conformidade.

Pacientes com deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo II devem ser informados do alto risco de desenvolver rabdomiólise ao tomar o medicamento.

No caso de síndrome de dor abdominal aguda ou sintomas gastrointestinais como náuseas, vômitos e/ou falta de apetite, a presença de pancreatite deve ser excluída e, se o nível de enzimas pancreáticas estiver elevado, o medicamento deve ser descontinuado e outro tratamento antiepiléptico prescrito.

O medicamento não é recomendado para pacientes com deficiência de enzimas do ciclo da carbamida. Nesses pacientes, foram descritos vários casos de hiperamonemia acompanhados de estupor ou coma.

Se a criança teve no passado sintomas hepáticos e gastrointestinais de origem desconhecida (falta de apetite, vómitos, casos de citólise) com perturbação do nível de consciência (letargia, coma), atraso mental ou casos de morte de um recém-nascido ou criança pequena na sua família antes Ao iniciar o tratamento com valproato, deve ser realizado um exame metabólico, em particular para detectar a presença de amonemia, com o estômago vazio e após as refeições.

Apesar de este medicamento causar distúrbios do sistema imunológico apenas em casos excepcionais, os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente avaliados ao prescrever o medicamento a pacientes que sofrem de lúpus eritematoso sistêmico.

Durante o tratamento, é possível ganho de peso. O paciente precisa seguir sua dieta alimentar e controlar o peso para minimizar o risco.

Antes de iniciar o tratamento em mulheres em idade fértil, a gravidez deve ser excluída e deve ser recomendada contraceção eficaz (ver secção “Gravidez e amamentação”).

Gravidez e amamentação

Gravidez

Risco associado à epilepsia e medicamentos antiepilépticos.

Foi demonstrado que, ao usar qualquer medicamento antiepiléptico em mulheres com epilepsia, a incidência geral de defeitos congênitos em crianças nascidas delas é 2 a 3 vezes maior do que na população em geral (cerca de 3%). Embora tenha sido observado um aumento no número de crianças com defeitos congênitos com o uso de terapia medicamentosa combinada, o respectivo papel da doença em si e dos medicamentos tomados pela mãe ainda não foi estabelecido.

As malformações mais comuns são fissura labial e malformações do sistema cardiovascular.

Vários casos de autismo e distúrbios relacionados foram relatados em crianças expostas ao valproato de sódio no útero.

No entanto, a interrupção súbita do tratamento antiepiléptico deve ser evitada, pois pode causar recorrência das convulsões e ter consequências prejudiciais tanto para a mãe como para o feto.

Risco de defeitos congênitos associados ao valproato

Em animais: estudos experimentais em camundongos, ratos e coelhos demonstraram efeitos teratogênicos.

Em humanos: as evidências disponíveis sugerem um aumento na incidência de malformações (incluindo, entre outras, distúrbios do tubo neural, dismorfia craniofacial, malformações de membros, malformações cardiovasculares, hipospádia e inúmeras outras anomalias envolvendo vários sistemas do corpo) com o uso de valproato em comparação com alguns outros medicamentos antiepilépticos.

As evidências disponíveis sugerem uma associação entre a exposição pré-natal ao valproato e o risco de atrasos no desenvolvimento, particularmente atrasos na fala, em crianças cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.

Dados de metanálises (incluindo registros e estudos de coorte) mostraram que a incidência de malformações congênitas em crianças cujas mães tomaram valproato como monoterapia durante a gravidez foi de 10,73%. (IC 95%: 8,16–13,29).

Isto representa um risco maior de malformações graves do que na população em geral, para a qual o risco é de aproximadamente 2–3%. O risco depende da dose, mas não pode ser estabelecida uma dose limite abaixo da qual o risco não existe.

Distúrbios do desenvolvimento

As evidências sugerem que a exposição fetal ao valproato no útero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico das crianças. O risco é considerado relacionado com a dose, mas não pode ser estabelecida uma dose limite abaixo da qual não há risco com base nos dados disponíveis. O período gestacional exato para o risco destes efeitos não foi estabelecido e a possibilidade de risco não pode ser excluída durante a gravidez.

Estudos com crianças em idade pré-escolar expostas ao valproato no útero mostram que 30-40% apresentam atrasos precoces no desenvolvimento, particularmente atraso na fala e atraso na marcha, diminuição da capacidade intelectual, comprometimento das habilidades de linguagem (conversação e compreensão) e comprometimento da memória. O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos) expostas ao valproato in utero foi, em média, 7 a 10 pontos mais baixo do que em crianças expostas a outros medicamentos antiepilépticos. Embora o papel dos fatores de confusão não possa ser excluído, há evidências de que, em crianças expostas ao valproato, o risco de comprometimento mental pode ser independente do QI materno. Existem dados limitados sobre resultados a longo prazo.

Há evidências que mostram que crianças expostas ao valproato no útero apresentam um risco aumentado de distúrbios do espectro do autismo (risco aproximadamente 3 a 5 vezes maior), incluindo autismo infantil.

Há evidências limitadas que sugerem que crianças expostas ao valproato no útero têm maior probabilidade de desenvolver sintomas de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

O resultado anormal da gravidez pode estar associado à monoterapia ou politerapia com valproato. Os dados disponíveis indicam uma menor probabilidade de resultados anormais na gravidez com monoterapia com valproato.

Face ao exposto, devem ser tidas em conta as seguintes recomendações: Durante a gravidez e mulheres em idade fértil, este medicamento deve ser prescrito apenas quando claramente necessário (por exemplo, quando outros tratamentos são ineficazes ou impossíveis devido à intolerância). Essa avaliação deve ser feita antes de iniciar o tratamento com o medicamento, ou caso uma mulher em idade fértil tomando Depakine Chrono planeje engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do tratamento com este medicamento durante a gravidez e devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com este medicamento.

Se uma mulher estiver planejando uma gravidez, ou se a gravidez ocorreu recentemente, a terapia com Depakin Chrono deve ser reconsiderada, independentemente das indicações de uso:

Ao tratar transtornos bipolares, a terapia medicamentosa deve ser descontinuada.

Em caso de epilepsia, a terapêutica medicamentosa não deve ser interrompida sem reavaliar a relação benefício/risco. Se, após avaliação criteriosa dos riscos e benefícios, for concluído que é possível continuar a terapia com o medicamento durante a gravidez, recomenda-se a utilização da dose diária mínima eficaz do medicamento, que deve ser dividida em várias doses por dia. É preferível utilizar uma forma de libertação sustentada.

Se necessário, a fim de minimizar o risco de interrupção do desenvolvimento do tubo neural, durante o planejamento da gravidez, recomenda-se que as mulheres recebam ácido fólico na dose de 5 mg/dia. No entanto, as evidências disponíveis não sugerem que previna defeitos congênitos ou malformações associadas à exposição ao valproato.

O acompanhamento especializado do desenvolvimento pré-natal deve ser realizado para identificar possíveis distúrbios do tubo neural e outros defeitos de desenvolvimento.

Recém-nascidos

Este medicamento pode causar síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. A síndrome hemorrágica está associada a trombocitopenia, hipofibrinogenemia e/ou diminuição de outros fatores de coagulação, e casos também foram relatados

afibrinogenemia, possivelmente com resultado fatal.

Quando o valproato é utilizado, a síndrome hemorrágica não parece estar associada à deficiência de vitamina K.

A mãe deve ser testada quanto à contagem de plaquetas, nível de fibrinogênio plasmático e tempo de coagulação (tempo de cefalina ativada: ACV) antes do parto. Os resultados normais na mãe não permitem excluir completamente as anomalias da hemostasia no recém-nascido, portanto, após o nascimento, são determinados o número de plaquetas e fibrinogênio no plasma, bem como o tempo de coagulação (TCA).

Trauma de nascimento pode aumentar o risco de sangramento.

Foram relatados casos de hipoglicemia em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre de gravidez.

Foram relatados casos de hipotireoidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez.

A síndrome de abstinência (em particular, inquietação, irritabilidade, aumento da excitabilidade, aumento da síndrome da excitabilidade neuro-reflexa, hipercinesia, distúrbios do tônus ​​muscular, tremores, convulsões e distúrbios alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre de gravidez.

Fertilidade

Casos de amenorreia, síndrome dos ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona foram relatados em mulheres em uso de valproato. Tomar valproato também pode prejudicar a fertilidade nos homens.

Os casos clínicos descritos mostram que os distúrbios da fertilidade são reversíveis após a interrupção do tratamento.

Amamentação

A concentração de ácido valpróico no leite materno é baixa, com níveis no soro materno variando de 1% a 10%. Casos de distúrbios hematológicos foram relatados em recém-nascidos/lactentes amamentados em mulheres que utilizam o medicamento (ver seção “Gravidez e amamentação”).

A decisão de interromper a amamentação ou de interromper/abster-se de tomar Depakine Crono devem ser levados em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapia para a mulher.

No entanto, devido à evidência de diminuição das capacidades verbais em crianças expostas ao valproato de sódio no útero (ver acima), as doentes devem ser informadas de que a amamentação não é aconselhável.

Efeito colateral

Para indicar a frequência das reações adversas, utiliza-se a classificação da Organização Mundial da Saúde: muito frequentemente ≥ 10%; frequentemente ≥ 1% e< 10 %; иногда ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не представляется возможным).

Doenças congênitas, hereditárias e genéticas

Malformações congênitas e distúrbios neurológicos (ver seções “Instruções e precauções especiais de uso” e “Gravidez e amamentação”).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Frequentes: anemia, trombocitopenia (ver secção “Instruções e precauções especiais de utilização”).

Às vezes: pancitopenia, leucopenia.

Raramente: supressão da função da medula óssea (incluindo aplasia eritrocitária verdadeira), agranulocitose, anemia macrocítica, macrocitose.

Foram descritos casos isolados de diminuição dos níveis de fibrinogênio e aumento do tempo de sangramento, geralmente sem consequências clínicas, principalmente quando se utiliza altas doses do medicamento. O valproato tem efeito inibitório na segunda fase da agregação plaquetária.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: tremor.

Frequentes: perturbações extrapiramidais, estupor, sonolência, convulsões, perturbações da memória, cefaleias, nistagmo, tonturas.

Às vezes: coma, encefalopatia, letargia, sonolência, parkinsonismo reversível, ataxia, parestesia, aumento de convulsões.

Raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível, comprometimento cognitivo.

O estupor e a letargia às vezes levam ao coma/encefalopatia transitória; estes casos foram isolados ou associados ao aumento da frequência de convulsões com valproato, cuja frequência diminuiu após a interrupção do tratamento ou após redução da dose. Tais condições ocorreram mais frequentemente durante o tratamento combinado (especialmente em combinação com fenobarbital ou topiromato) ou após um aumento acentuado na dose de valproato.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Comum: perda auditiva.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Às vezes: derrame pleural.

Problemas gastrointestinais

Muito comum: náusea.

Frequentemente: vômitos, doenças gengivais (principalmente hiperplasia gengival), estomatite, dor de estômago, diarreia, ocorrendo no início do tratamento e geralmente desaparecendo após alguns dias sem necessidade de suspensão do medicamento.

Às vezes: pancreatite, às vezes fatal (ver seção “Instruções e precauções especiais de uso”).

Distúrbios renais e do trato urinário

Às vezes: insuficiência renal.

Raros: enurese, nefrite tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversível, mas o mecanismo de ação da droga nesta condição permanece obscuro.

Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

Frequentes: hipersensibilidade, perda de cabelo temporária e/ou relacionada com a dose, danos nas unhas e no leito ungueal.

Às vezes: edema de Quincke, erupção cutânea, alteração na textura e cor do cabelo, alteração na taxa de crescimento do cabelo.

Raros: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea medicamentosa em combinação com eosinofilia e sintomas sistémicos (síndrome DRESS).

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Às vezes: diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em pacientes em tratamento prolongado com o medicamento. O mecanismo pelo qual a droga afeta o metabolismo ósseo não foi identificado.

Raramente: lúpus eritematoso sistêmico (ver seção “Instruções e precauções especiais de uso”), rabdomiólise.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Frequentes: hiponatremia, aumento de peso*.

* O ganho de peso deve ser monitorado cuidadosamente, pois o ganho de peso é um fator que contribui para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos.

Raramente: hiperamonemia (ver seção “Instruções e precauções especiais de uso”), obesidade.

Podem ocorrer casos de hiperamonemia isolada e moderada, não acompanhada de alterações nos indicadores de função hepática; a descontinuação do medicamento não é necessária. Ao mesmo tempo, são conhecidos casos de hiperamonemia, que ocorre com sintomas neurológicos (até coma) e requer exames adicionais (ver seção “Instruções e precauções especiais de uso”).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Raro: síndrome mielodisplásica.

Distúrbios do sistema endócrino

Às vezes: síndrome de secreção inadequada de ADH, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, calvície masculina e/ou níveis aumentados de andrógenos).

Raramente: hipotireoidismo (ver seção “Gravidez e amamentação”).

Distúrbios vasculares

Frequentes: hemorragia (ver secções “Instruções e precauções especiais de utilização” e “Gravidez e amamentação”)

Às vezes: vasculite.

Distúrbios gerais e no local de administração

Às vezes: diminuição da temperatura corporal, leve edema periférico.

Influência nos resultados de estudos laboratoriais e instrumentais

Raramente: diminuição dos factores de coagulação sanguínea (pelo menos um), distorção dos resultados dos testes de coagulação (tais como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial activada, prolongamento do tempo de trombina, prolongamento do INR), deficiência de vitamina H, biotinidase deficiência.

Distúrbios do fígado e do trato biliar

Frequentes: lesões hepáticas (ver secção “Instruções e precauções especiais de utilização”).

Distúrbios dos órgãos genitais e da mama

Frequentes: dismenorreia.

Às vezes: amenorréia.

Raramente: infertilidade masculina, síndrome dos ovários policísticos.

Problemas mentais

Frequentes: confusão, alucinações, agressividade, ansiedade, atenção prejudicada.

Raramente: comportamento anormal, hiperatividade psicomotora, dificuldade de aprendizagem.

Esses distúrbios são observados principalmente na população pediátrica.

Overdose

Ligue para o seu médico ou pronto-socorro imediatamente se você tiver uma overdose!

O quadro clínico de intoxicação aguda grave normalmente inclui coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, depressão respiratória, acidose metabólica, hipotensão e insuficiência cardíaca/choque circulatório.

O prognóstico para sobredosagem é geralmente favorável, mas foram relatados vários casos de morte.

Casos de convulsões foram relatados com níveis plasmáticos muito elevados da droga. Vários casos de hipertensão intracraniana associada a edema cerebral foram descritos.

Em caso de sobredosagem, pode ocorrer hipernatremia devido à presença de sódio no medicamento.

Tratamento realizado em ambiente hospitalar: lavagem gástrica se necessário, manutenção de diurese eficaz, monitorização do estado dos sistemas cardiovascular e respiratório. Em casos muito graves, é necessária hemodiálise.

Interação com outras drogas e outras formas de interação

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma com Depakine (incluindo aqueles tomados sem receita médica), mesmo que isso aconteça ocasionalmente. Durante o tratamento, as crianças devem evitar tomar medicamentos que contenham aspirina.

O uso simultâneo de medicamentos que podem provocar o desenvolvimento de convulsões e medicamentos que diminuem o limiar convulsivo deve ser levado em consideração e não é recomendado ou contraindicado, dependendo do grau de perigo potencial. Esses medicamentos incluem a maioria dos antidepressivos (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da captação de serotonina), antipsicóticos (fenotiazinas e butirofenonas), mefloquina (veja abaixo), bupropiona e tramadol.

Combinações contra-indicadas para uso ( cm. seção "Contra-indicações" )

Mefloquina

O risco de desenvolver crises epilépticas em pacientes com epilepsia devido ao aumento do metabolismo do ácido valpróico e ao efeito convulsivo da mefloquina.

Erva de São João

Existe o risco de diminuição das concentrações plasmáticas e da eficácia deste anticonvulsivante.

Combinações que não são recomendadas ( cm. seção "Instruções especiais" e precauções de uso » )

Lamotrigina

O valproato reduz o metabolismo da lamotrigina e quase duplica a sua meia-vida. Esta interação pode aumentar a toxicidade da lamotrigina, causando particularmente reações cutâneas graves. Portanto, quando coadministrado, recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso e ajuste posológico (a dose de lamotrigina deve ser reduzida).

Combinações a serem aceitas EU precauções

Aztreons

Risco de convulsões devido à diminuição das concentrações plasmáticas de ácido valpróico.

Monitoramento clínico e possível ajuste posológico do anticonvulsivante são necessários durante o tratamento com o antiinfeccioso, bem como após sua descontinuação.

Carbapenemé,monobactamé:meropenem, panipeneme, por extrapolação,Aztreons, imipenem

Antes de usar Depakin® Chrono, informe o seu médico se estiver tomando algum antibiótico para tratar infecções bacterianas (carbapenem).

Quando tomado em conjunto com carbapenêmicos, é observada uma diminuição na concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo em 60–100% em 2 dias. Como esta diminuição nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico se desenvolve muito rapidamente e não pode ser controlada, o uso de carbapenem deve ser evitado em pacientes com quadro estável e convulsões controladas. Se o uso combinado com este grupo de antibióticos não puder ser evitado, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto ao nível de ácido valpróico no sangue.

Zidovudina

Quando tomados em conjunto, observa-se um aumento na concentração plasmática da zidovudina, levando a um aumento na toxicidade da zidovudina.

Carbamazepina

Aumento das concentrações plasmáticas do metabolito ativo da carbamazepina com sinais de sobredosagem, bem como diminuição das concentrações plasmáticas do ácido valpróico como resultado da estimulação do metabolismo hepático pela carbamazepina.

Felbamato

O ácido valpróico reduz a depuração do felbamato em 16%. Por outro lado, a co-administração de felbamato e valproato reduz a depuração do ácido valpróico em 22–50% e, portanto, aumenta a concentração plasmática de ácido valpróico. Portanto, a dose de valproato deve ser cuidadosamente monitorizada.

Olanzapina

O ácido valpróico pode diminuir as concentrações plasmáticas de olanzapina.

Rufinamida

O ácido valpróico pode levar ao aumento dos níveis plasmáticos de rufinamida. Este aumento depende da concentração de ácido valpróico. Devem ser tomadas precauções em particular nas crianças, pois este efeito é mais comum nesta população.

Propofol

O ácido valpróico pode aumentar os níveis sanguíneos de propofol. Quando utilizado em conjunto com valproato, deve-se considerar a redução da dose de propofol.

Fenobarbital, primidona

Na maioria das vezes, é observado um aumento nas concentrações plasmáticas de fenobarbital e primidona com sintomas de sobredosagem em crianças. Além disso, uma diminuição na concentração plasmática de ácido valpróico está associada a um aumento no seu metabolismo hepático sob a influência de fenobarbital ou primidona.

Recomenda-se monitoramento clínico durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital ou primidona caso ocorram sinais de sedação; monitorar as concentrações plasmáticas de ambos os medicamentos antiepilépticos.

Fenitoína(e presumivelmentefosfentoína)

As concentrações plasmáticas de fenitoína variam. Além disso, existe o risco de uma diminuição nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico como resultado do aumento do metabolismo hepático da fenitoína.

Os níveis séricos dos metabólitos do ácido valpróico podem aumentar quando administrado concomitantemente com fenitoína ou fenobarbital. Como resultado, os pacientes que tomam qualquer um desses dois medicamentos devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas de hiperamonemia.

Topiramato

Existe risco de desenvolvimento de hiperamonemia e/ou encefalopatia, geralmente associada ao valproato, quando este é prescrito concomitantemente com topiramato ou acetazolamida.

Acetazolamida

Zonisamida

Aumento do risco de desenvolver hiperamonemia com aumento do risco de desenvolver encefalopatia.

Combinações a considerar

Nimodipina(para administração oral e, presumivelmente, parenteral)

Um aumento nas concentrações plasmáticas de nimodipina leva a um aumento no efeito hipotensor (o ácido valpróico suprime o seu metabolismo).

O uso concomitante de nimodipina e ácido valpróico pode aumentar as concentrações plasmáticas de nimodipina em 50%.

Outras formas de interação

Contraceptivos orais

O valproato não tem efeito indutor enzimático e, portanto, não reduz a eficácia dos gestoprogestágenos em mulheres que utilizam contraceptivos hormonais.

Lítio

O valproato não tem efeito sobre os níveis séricos de lítio.

Aspirina

Os níveis séricos de ácido valpróico podem aumentar quando tomados em conjunto.

Anticoagulantes indiretos

Quando tomado em conjunto com anticoagulantes indiretos (antivitaminas K), é necessária uma monitorização cuidadosa do índice de protrombina.

Cimetidina, eritromicina

Os níveis séricos de ácido valpróico podem aumentar como resultado da diminuição do metabolismo hepático.

Rifampicina

A rifampicina reduz a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo, o que pode levar a uma diminuição do efeito terapêutico. Portanto, podem ser necessários ajustes posológicos do valproato quando coadministrado.

Quetiapina

O uso concomitante de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de desenvolver neutropenia/leucopenia.

Inibidores de protease

Os inibidores da protease, como lopinavir, ritonavir, reduzem os níveis plasmáticos de valproato quando tomados em conjunto.

Colestiramina

A colestiramina pode resultar na diminuição dos níveis plasmáticos de valproato quando coadministrada.

Impacto na capacidade de dirigir veículos ou outras máquinas

Durante o período de tratamento, deve-se ter cuidado ao dirigir veículos e realizar outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras.