Medicamente noi și promițătoare care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) Diferite fracții ale RAAS și efectele acestora

Pentru cotatie: Leonova M.V. Medicamente noi și promițătoare care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron // Cancerul de sân. Revista medicală. 2013. Nr. 17. p. 886

Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) în dezvoltarea hipertensiunii arteriale (AH) și a altor boli cardiovasculare este considerat în prezent dominant. În continuum-ul cardiovascular, hipertensiunea arterială se numără printre factorii de risc, iar principalul mecanism fiziopatologic de afectare a sistemului cardiovascular este angiotensina II (ATII). ATII este o componentă cheie a RAAS - un efector care implementează vasoconstricția, retenția de sodiu, activarea sistemului nervos simpatic, proliferarea și hipertrofia celulară, dezvoltarea stresului oxidativ și inflamația peretelui vascular.

În prezent, două clase de medicamente care blochează RAAS au fost deja dezvoltate și utilizate pe scară largă clinic - inhibitorii ECA și blocanții receptorilor ATII. Efectele farmacologice și clinice ale acestor clase diferă. ACE este o peptidază din grupul metaloproteinazelor de zinc care metabolizează ATI, AT1-7, bradikinina, substanța P și multe alte peptide. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor ECA este asociat în principal cu prevenirea formării ATII, care promovează vasodilatația, natriureza și elimină efectele proinflamatorii, proliferative și alte efecte ale ATII. În plus, inhibitorii ECA previn degradarea bradikininei și măresc nivelurile acesteia. Bradikinina este un vasodilatator puternic, potențează natriureza și, cel mai important, are efect cardioprotector (previne hipertrofia, reduce afectarea ischemică a miocardului, îmbunătățește aportul de sânge coronarian) și efecte vasoprotectoare, îmbunătățind funcția endotelială. În același timp, un nivel ridicat de bradikinină este cauza dezvoltării angioedemului, care este unul dintre dezavantajele grave ale inhibitorilor ECA, care măresc semnificativ nivelul de kinine.
Inhibitorii ECA nu sunt întotdeauna capabili să blocheze complet formarea ATII în țesuturi. S-a stabilit acum că alte enzime care nu sunt legate de ACE pot participa și la transformarea acesteia în țesuturi, în primul rând endopeptidaze, care nu sunt afectate de inhibitorii ACE. Drept urmare, inhibitorii ECA nu pot elimina complet efectele ATII, ceea ce poate fi motivul lipsei lor de eficacitate.
Soluția la această problemă a fost facilitată de descoperirea receptorilor ATII și a primei clase de medicamente care blochează selectiv receptorii AT1. Prin receptorii AT1 se realizează efectele adverse ale ATII: vasoconstricție, secreție de aldosteron, vasopresină, norepinefrină, retenție de lichide, proliferarea celulelor musculare netede și a cardiomiocitelor, activarea SAS, precum și un mecanism de feedback negativ - formarea reninei . Receptorii AT2 îndeplinesc funcții „utile”, precum vasodilatația, procesele de reparare și regenerare, efecte antiproliferative, diferențierea și dezvoltarea țesuturilor embrionare. Efectele clinice ale blocanților receptorilor ATII sunt mediate prin eliminarea efectelor „dăunătoare” ale ATII la nivelul receptorilor AT1, ceea ce asigură o blocare mai completă a efectelor adverse ale ATII și o creștere a influenței ATII asupra receptorilor AT2. , care completează efectele vasodilatatoare și antiproliferative. Blocanții receptorilor ATII au un efect specific asupra RAAS fără a interfera cu sistemul kininului. Lipsa de influență asupra activității sistemului kininei, pe de o parte, reduce severitatea reacțiilor adverse (tuse, angioedem), dar, pe de altă parte, privează blocanții receptorilor ATII de un important efect anti-ischemic și vasoprotector, care îi deosebeşte de inhibitorii ECA. Din acest motiv, indicațiile de utilizare a blocanților receptorilor ATII repetă în cea mai mare parte indicațiile de utilizare a inhibitorilor ECA, făcându-i medicamente alternative.
În ciuda introducerii blocantelor RAAS în practica larg răspândită în tratamentul hipertensiunii arteriale, rămân probleme de îmbunătățire a rezultatelor și a prognosticului. Acestea includ: posibilitatea de a îmbunătăți controlul tensiunii arteriale în populație, eficacitatea tratamentului hipertensiunii arteriale rezistente și posibilitatea de a reduce în continuare riscul de boli cardiovasculare.
Căutarea de noi modalități de a influența RAAS continuă în mod activ; Sunt studiate și alte sisteme care interacționează strâns și sunt create medicamente cu mecanisme multiple de acțiune, cum ar fi inhibitorii ACE și endopeptidazei neutre (NEP), inhibitorii enzimei de conversie a endotelinei (ACE) și NEP, inhibitorii ACE/NEP/EGT.
Inhibitori de vasopeptidază
Pe lângă binecunoscutul ACE, vasopeptidazele includ alte două metaloproteinaze de zinc - neprilizina (endopeptidază neutră, NEP) și enzima de conversie a endotelinei, care pot fi, de asemenea, ținte pentru acțiunea farmacologică.
Neprilizina este o enzimă produsă de endoteliul vascular și implicată în degradarea peptidei natriuretice, precum și a bradikininei.
Sistemul de peptide natriuretice este reprezentat de trei izoforme diferite: peptida natriuretică atrială (tip A), peptidă natriuretică cerebrală (tip B), care sunt sintetizate în atriu și miocard și peptida C endotelială, care în funcțiile lor biologice sunt inhibitori endogeni ai RAAS și endotelina-1 (Tabelul 1). Efectele cardiovasculare și renale ale peptidei natriuretice includ scăderea tensiunii arteriale prin efectul său asupra tonusului vascular și echilibrului hidro-electrolitic, precum și efecte antiproliferative și antifibrotice asupra organelor țintă. Cele mai recente dovezi sugerează că sistemul peptidic natriuretic este implicat în reglarea metabolică: oxidarea lipidelor, formarea și diferențierea adipocitelor, activarea adiponectinei, secreția de insulină și toleranța la carbohidrați, care pot oferi protecție împotriva dezvoltării sindromului metabolic.
Acum a devenit cunoscut faptul că dezvoltarea bolilor cardiovasculare este asociată cu dereglarea sistemului peptidic natriuretic. Astfel, în hipertensiune arterială există un deficit de peptidă natriuretică, ceea ce duce la sensibilitate la sare și afectarea natriurezei; în insuficiența cardiacă cronică (ICC), pe fondul deficienței, se observă o funcționare anormală a hormonilor sistemului peptidic natriuretic.
Prin urmare, pentru potențarea sistemului peptidic natriuretic pentru a obține efecte cardiorenale hipotensive și protectoare suplimentare, este posibil să se utilizeze inhibitori NEP. Inhibarea neprilizinei duce la potențarea efectelor natriuretice, diuretice și vasodilatatoare ale peptidei natriuretice endogene și, ca urmare, la scăderea tensiunii arteriale. Cu toate acestea, NEP este implicat și în degradarea altor peptide vasoactive, în special ATI, ATII și endotelina-1. Prin urmare, echilibrul efectelor inhibitorilor NEP asupra tonusului vascular este variabil și depinde de predominanța efectelor constrictoare și dilatatoare. În cazul utilizării pe termen lung, efectul antihipertensiv al inhibitorilor de neprilizină este slab datorită activării compensatorii a formării ATII și endotelinei-1.
În acest sens, combinația dintre efectele inhibitorilor ECA și inhibitorii NEP poate potența semnificativ efectele hemodinamice și antiproliferative ca urmare a unui mecanism de acțiune complementar, care a condus la crearea unor medicamente cu un mecanism de acțiune dublu, denumit colectiv vasopeptidază. inhibitori (Tabelul 2, Fig. 1).
Inhibitorii vasopeptidazei cunoscuţi sunt caracterizaţi prin grade variate de selectivitate pentru NEP/ACE: omapatrilat - 8,9:0,5; fasidoprilat - 5,1:9,8; Sampatrilat - 8.0:1.2. Drept urmare, inhibitorii vasopeptidazei au dobândit un potențial mult mai mare pentru realizarea unui efect hipotensiv, indiferent de activitatea RAAS și de nivelul retenției de sodiu, și în protecția organelor (regresia hipertrofiei, albuminuriei, rigidității vasculare). Cel mai studiat în studiile clinice a fost omapatrilatul, care a arătat o eficacitate antihipertensivă mai mare în comparație cu inhibitorii ECA, iar la pacienții cu ICC a dus la creșterea fracției de ejecție și la îmbunătățirea rezultatelor clinice (studiile IMPRESS, OVERTURE), dar fără avantaje față de inhibitorii ECA.
Cu toate acestea, în studiile clinice mari care au utilizat omapatrilat, a fost găsită o incidență mai mare a angioedemului în comparație cu inhibitorii ECA. Se știe că incidența angioedemului la utilizarea inhibitorilor ECA variază de la 0,1 la 0,5% în populație, din care 20% din cazuri pun viața în pericol, ceea ce este asociat cu o creștere multiplă a concentrațiilor de bradikinină și metaboliții săi. Rezultatele studiului mare multicentric OCTAVE (n = 25.302), care a fost conceput special pentru a studia incidența angioedemului, au arătat că incidența acestui efect secundar în timpul tratamentului cu omapatrilat o depășește pe cea din grupul cu enalapril - 2,17% față de 0,68% ( risc relativ 3.4) . Acest lucru a fost explicat prin efectul crescut asupra nivelurilor de kinină cu inhibarea sinergică a ACE și NEP, asociat cu inhibarea aminopeptidazei P, care este implicată în degradarea bradikininei.
Un nou inhibitor dublu al vasopeptidazei care blochează ACE/NEP este ilepatril, care are o afinitate mai mare pentru ACE comparativ cu NEP. La studierea efectelor farmacodinamice ale ilepatrilului asupra activității RAAS și a peptidei natriuretice la voluntari sănătoși, sa constatat că medicamentul în funcție de doză (în doze de 5 și 25 mg) și semnificativ (mai mult de 88%) suprimă ACE în plasma sanguină pentru o durată mai mare de 48 de ore, indiferent de sensibilitatea la sare. În același timp, medicamentul a crescut semnificativ activitatea reninei plasmatice în decurs de 48 de ore și a scăzut nivelul de aldosteron. Aceste rezultate au arătat o suprimare pronunțată și de lungă durată a RAAS, spre deosebire de inhibitorul ECA ramipril la o doză de 10 mg, care a fost explicată prin efectul tisular mai semnificativ al ilepatrilului asupra ECA și o afinitate mai mare pentru ECA și un grad comparabil. de blocare a RAAS în comparație cu combinația de 150 mg irbesartan + 10 mg ramipril. Spre deosebire de efectul asupra RAAS, efectul ilepatrilului asupra peptidei natriuretice s-a manifestat printr-o creștere pe termen scurt a nivelului de excreție a acestuia în perioada de 4-8 ore după administrarea unei doze de 25 mg, ceea ce indică o creștere mai mică și mai mică. afinitate mai slabă pentru NEP și o deosebește de omapatrilat. În plus, în ceea ce privește nivelul de excreție a electroliților, medicamentul nu are un efect natriuretic suplimentar în comparație cu ramipril sau irbesartan, la fel ca și alți inhibitori de vasopeptidază. Efectul hipotensiv maxim se dezvoltă la 6-12 ore după administrarea medicamentului, iar scăderea medie a tensiunii arteriale este de 5±5 și 10±4 mmHg. la sensibilitate scăzută și, respectiv, mare la sare. După caracteristicile farmacocinetice, ilepatril este un promedicament cu metabolit activ, care se formează rapid, atingând o concentrație maximă după 1-1,5 ore și se elimină lent. În prezent sunt în curs de desfășurare studii clinice de fază III.
O cale alternativă la suprimarea duală a RAAS și NEP este reprezentată de o combinație de blocare a receptorilor ATII și NEP (Fig. 2). Blocanții receptorilor ATII nu afectează metabolismul kininelor, spre deosebire de inhibitorii ECA și, prin urmare, au un risc mai mic de apariție a complicațiilor angioedemului. În prezent, primul medicament, un blocant al receptorilor ATII cu efect de inhibare a NEP într-un raport de 1:1, LCZ696, este în curs de studii clinice de fază III. Molecula combinată de medicament conține valsartan și un inhibitor NEP (AHU377) sub formă de promedicament. Într-un studiu amplu la pacienții cu hipertensiune arterială (n=1328), LCZ696 în doze de 200-400 mg a arătat un avantaj în efectul hipotensiv față de valsartan în doze de 160-320 mg sub forma unei reduceri suplimentare a tensiunii arteriale cu 5. /3 și 6/3 mmHg . . Efectul hipotensiv al LCZ696 a fost însoțit de o scădere mai pronunțată a tensiunii arteriale a pulsului: cu 2,25 și 3,32 mmHg. respectiv la doze de 200 și 400 mg, care în prezent este considerat un factor de prognostic pozitiv pentru efectul asupra rigidității peretelui vascular și asupra rezultatelor cardiovasculare. În același timp, un studiu al biomarkerilor neuroumorali în timpul tratamentului cu LCZ696 a arătat o creștere a nivelului de peptidă natriuretică cu un grad comparabil de creștere a nivelului de renină și aldosteron în comparație cu valsartan. Tolerabilitatea la pacienții cu hipertensiune arterială a fost bună și nu au fost observate cazuri de angioedem. Studiul PARAMOUMT a fost finalizat acum la 685 de pacienți cu ICC și FE neafectat. Rezultatele studiului au arătat că LCZ696 reduce mai rapid și mai semnificativ nivelul de NT-proBNP (obiectivul principal este un marker al activității crescute a peptidei natriuretice și al prognosticului slab în ICC) în comparație cu valsartan și, de asemenea, reduce dimensiunea stângi. atrium, care indică regresia remodelării sale. În prezent este în desfășurare un studiu la pacienții cu ICC și FE redusă (studiul PARAADIGM-HF).
Inhibitori ai sistemului endotelinei
Sistemul endotelinei joacă un rol important în reglarea tonusului vascular și a fluxului sanguin regional. Dintre cele trei izoforme cunoscute, endotelina-1 este cea mai activă. Pe lângă efectele vasoconstrictoare cunoscute, endotelina stimulează proliferarea și sinteza matricei intercelulare și, de asemenea, datorită efectului său direct asupra tonusului vaselor renale, este implicată în reglarea homeostaziei hidro-electroliților. Efectele endotelinei sunt realizate prin interacțiunea cu receptori specifici de tip A și B, ale căror funcții sunt reciproc opuse: vasoconstricția are loc prin receptorii de tip A, iar vasodilatația are loc prin receptorii de tip B. În ultimii ani, s-a stabilit că receptorii de tip B joacă un rol important în clearance-ul endotelinei-1, adică. atunci când acești receptori sunt blocați, clearance-ul dependent de receptor al endotelinei-1 este perturbat și concentrația acesteia crește. În plus, receptorii de tip B sunt implicați în reglarea efectelor renale ale endotelinei-1 și în menținerea homeostaziei fluidelor și electroliților, ceea ce este important.
În prezent, rolul endotelinei a fost dovedit în dezvoltarea unui număr de boli, inclusiv. hipertensiune arterială, ICC, hipertensiune pulmonară, boală cronică de rinichi; s-a demonstrat o relație strânsă între nivelurile de endotelină și sindromul metabolic, disfuncția endotelială și aterogeneza. Din anii 1990 este în curs de căutare antagonişti ai receptorilor de endotelină adecvaţi pentru utilizare clinică; 10 medicamente ("sentans") sunt deja cunoscute cu diferite grade de selectivitate pentru receptorii de tip A/B. Primul antagonist neselectiv al receptorilor de endotelină, bosentanul, dintr-un studiu clinic la pacienții cu hipertensiune arterială a arătat o eficacitate antihipertensivă comparabilă cu cea a inhibitorului ECA enalapril. Studii ulterioare privind eficacitatea utilizării antagoniștilor endotelinei în hipertensiune arterială au arătat semnificația lor clinică în tratamentul hipertensiunii rezistente și al riscului cardiovascular ridicat. Aceste date au fost obținute din două studii clinice mari, DORADO (n=379) și DORADO-AC (n=849), în care darusentanul a fost adăugat la terapia triplă combinată la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă. În studiul DORADO, pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă combinată cu boală renală cronică și proteinurie, ca urmare a adăugării de darusentan, a fost observată nu numai o scădere semnificativă a tensiunii arteriale, ci și o scădere a excreției de proteine. Efectul antiproteinuric al antagoniștilor receptorilor de endotelină a fost ulterior confirmat într-un studiu la pacienți cu nefropatie diabetică care utilizează avosentan. Cu toate acestea, în studiul DORADO-AS, nu s-au găsit avantaje în reducerea suplimentară a tensiunii arteriale față de medicamentele de comparație și placebo, ceea ce a fost motivul pentru oprirea studiilor ulterioare. În plus, 4 studii mari de antagonişti ai endotelinei (bosentan, darusentan, enrasentan) la pacienţii cu ICC au arătat rezultate contradictorii, ceea ce s-a explicat prin creşterea concentraţiilor de endotelină-1. Studiul suplimentar al antagoniştilor receptorilor de endotelină a fost suspendat din cauza efectelor adverse asociate cu retenţia de lichide (edem periferic, supraîncărcare de volum). Dezvoltarea acestor efecte este asociată cu efectul antagoniştilor endotelinei asupra receptorilor de tip B, ceea ce a schimbat căutarea medicamentelor care afectează sistemul endotelinei prin alte căi; iar antagoniştii receptorilor de endotelină au în prezent o singură indicaţie - tratamentul hipertensiunii pulmonare.
Ținând cont de importanța ridicată a sistemului endotelinei în reglarea tonusului vascular, este în curs de căutare un alt mecanism de acțiune prin vasopeptidază - EPF, care este implicată în formarea endotelinei active-1 (Fig. 3). Blocarea ACE și combinarea acesteia cu inhibarea NEP poate suprima eficient formarea endotelinei-1 și potența efectele peptidei natriuretice. Avantajele mecanismului dublu de acțiune sunt, pe de o parte, prevenirea dezavantajelor inhibitorilor NEP asociate cu o posibilă vasoconstricție mediată de activarea endotelinei, pe de altă parte, activitatea natriuretică a inhibitorilor NEP permite compensarea retenției de lichide asociate cu blocarea neselectivă a receptorilor endotelinei. Daglutril este un inhibitor dublu NEP și ACE care se află în studiile clinice de fază II. Studiile au arătat efecte cardioprotectoare pronunțate ale medicamentului datorită scăderii remodelării cardiace și vasculare, regresiei hipertrofiei și fibrozei.
Inhibitori direcți ai reninei
Se știe că inhibitorii ECA și blocanții receptorilor ATII măresc activitatea reninei printr-un mecanism de feedback, motiv pentru care eficacitatea blocanților RAAS eludează. Renina reprezintă chiar primul pas al cascadei RAAS; este produs de celulele juxtaglomerulare ale rinichilor. Renina, prin angiotensinogen, favorizează formarea ATII, vasoconstricția și secreția de aldosteron și, de asemenea, reglează mecanismele de feedback. Prin urmare, inhibarea reninei ne permite să realizăm o blocare mai completă a sistemului RAAS. Căutarea inhibitorilor de renină este în desfășurare încă din anii 1970; Pentru o lungă perioadă de timp, nu a fost posibilă obținerea unei forme orale de inhibitori ai reninei din cauza biodisponibilității lor scăzute în tractul gastrointestinal (mai puțin de 2%). Primul inhibitor direct al reninei adecvat pentru administrare orală, aliskirenul, a fost înregistrat în 2007. Aliskirenul are o biodisponibilitate scăzută (2,6%), un timp de înjumătățire lung (24-40 ore) și o cale de eliminare extrarenală. Farmacodinamica aliskirenului este asociată cu o scădere cu 80% a nivelurilor ATII. În studiile clinice la pacienții cu hipertensiune arterială, aliskirenul în doze de 150-300 mg/zi a dus la o scădere a TAS cu 8,7-13 și 14,1-15,8 mmHg. respectiv, și DBP - cu 7,8-10,3 și 10,3-12,3 mm Hg. . Efectul hipotensiv al aliskirenului a fost observat la diferite subgrupe de pacienți, inclusiv pacienți cu sindrom metabolic, obezitate; ca severitate, a fost comparabil cu efectul inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor ATII și a fost observat și un efect aditiv în combinație cu valsartan, hidroclorotiazidă și amlodipină. O serie de studii clinice au evidențiat efectele organoprotectoare ale medicamentului: efect antiproteinuric la pacienții cu nefropatie diabetică (studiul AVOID, n=599), regresia hipertrofiei ventriculare stângi la pacienții cu hipertensiune arterială (studiul ALLAY, n=465). Astfel, în studiul AVOID, după 3 luni de tratament cu losartan în doză de 100 mg/zi și atingerea nivelului țintă al tensiunii arteriale (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
În plus, sunt efectuate o serie de studii clinice ale aliskirenului în tratamentul altor boli cardiovasculare pentru a evalua efectul asupra prognosticului pacienților: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSFERĂ (n=7000). ) studii la pacienţi cu ICC, studiul ALTITUDE la pacienţi cu diabet zaharat şi risc cardiovascular crescut, studiul ASPIRE la pacienţi cu remodelare post-infarct.
Concluzie
Pentru a rezolva problemele de prevenire a bolilor cardiovasculare, continuă crearea de noi medicamente cu un mecanism complex de acțiune multiplu, permițând o blocare mai completă a RAAS printr-o cascadă de mecanisme de reglare hemodinamică și neuroumorală. Efectele potențiale ale unor astfel de medicamente fac posibilă nu numai asigurarea unui efect hipotensiv suplimentar, ci și realizarea controlului tensiunii arteriale la pacienții cu risc ridicat, inclusiv hipertensiunea arterială rezistentă. Medicamentele cu mecanisme multiple de acțiune demonstrează avantaje într-un efect organoprotector mai pronunțat, care va preveni deteriorarea ulterioară a sistemului cardiovascular. Studierea beneficiilor noilor medicamente care blochează RAAS necesită cercetări suplimentare și evaluarea impactului acestora asupra prognosticului pacienților cu hipertensiune arterială și alte boli cardiovasculare.

Literatură
1. Campbell D.J. Inhibarea vasopeptidazei: o sabie cu două tăișuri? // Hipertensiune. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Inhibitori de vasopeptidază: un nou concept terapeutic în bolile cardiovasculare? // Circulație. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Inhibarea endopeptidazei neutre și sistemul de peptide natriuretice: o strategie în evoluție în terapia cardiovasculară // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Comparația inhibitorului de vasopeptidază, omapatrilat și lisinopril privind toleranța la efort și morbiditatea la pacienții cu insuficiență cardiacă: studiu randomizat IMPRESS // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Comparația dintre omapatrilat și enalapril la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulație. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Blocanții receptorilor de angiotensină II la pacienții cu angioedem indus de inhibitori ai ECA // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat și enalapril la pacienții cu hipertensiune arterială: studiul Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hipertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Farmacocinetica și farmacodinamia inhibitorului de vasopeptidază AVE7688 la om // Clin. Pharmacol. Acolo. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Farmacocinetica și farmacodinamia LCZ696, un nou inhibitor de neprilizină a receptorului de angiotensină cu dublă acțiune (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Reducerea tensiunii arteriale cu LCZ696, un nou inhibitor cu dublă acțiune al receptorului de angiotensină II și al neprilizinei: un studiu de comparație activ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Inhibitorul de neprilizină a receptorului de angiotensină LCZ696 în insuficiența cardiacă cu fracțiune de ejecție conservată: un studiu controlat randomizat, dublu-orb, de fază 2 // Lancet. 2012. Vol. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endoteline // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Rolul endotelinei-1 în hipertensiunea clinică: 20 de ani pe // Hipertensiune. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Antagonişti ai receptorilor de endotelină: un loc în managementul hipertensiunii esenţiale? // Nefrol. Apelează. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Efectul unui antagonist al receptorilor de endotelină, bosentan, asupra tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Un antagonist selectiv al receptorilor de endotelină pentru a reduce tensiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Rezultate divergente folosind tensiunea arterială clinică și ambulatorie: raportul unui studiu de hipertensiune rezistentă la darusentan // Hipertensiune arterială. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan pentru nefropatia diabetică evidentă // J. Am. Soc. Nefrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Enzima de conversie a endotelinului/inhibitorul de endopeptidază neutru SLV338 previne remodelarea cardiacă hipertensivă într-o manieră independentă de tensiunea arterială // Hipertensiunea arterială. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Suprimarea angiotensinei II la om de către inhibitorul de renină teoretic activ Aliskiren (SPP100): comparație cu enalapril // Hipertensiune arterială. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin și bolile cardiovasculare: Calea uzată sau direcția nouă? // Lumea J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren și terapia duală în diabetul zaharat de tip 2 // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). p. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (pentru anchetatorii ALLAY). Suprimarea aldosteronului mediază regresia hipertrofiei ventriculare stângi la pacienţii cu hipertensiune arterială // J. Sistemul Renin-Angiotensin-Aldosteron. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, un nou inhibitor al reninei, este renoprotector într-un model de nefropatie diabetică avansată la șobolani // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.

Care se formează în celulele speciale ale aparatului juxtaglomerular al rinichiului (JGA). Secreția de renină este stimulată de scăderea volumului sanguin circulant, scăderea tensiunii arteriale, agoniştii b2, prostaglandinele E2, I2 și ionii de potasiu. O creștere a activității reninei în sânge determină formarea angiotensinei I, o peptidă de 10 aminoacizi care este scindată din angiotensinogen. Angiotensina I sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) în plămâni și în plasma sanguină se transformă în angiotensină II.

Determină sinteza hormonului aldosteron în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal. Aldosteronul intră în sânge, este transportat la rinichi și acționează prin receptorii săi asupra tubilor distali ai medulului renal. Efectul biologic general al aldosteronului este reținerea de NaCl și apă. Ca urmare, volumul de lichid care circulă în sistemul circulator este restabilit, inclusiv o creștere a fluxului sanguin renal. Acest lucru completează bucla de feedback negativ și sinteza reninei se oprește. În plus, aldosteronul provoacă pierderi de Mg 2+, K +, H + în urină.În mod normal, acest sistem menține tensiunea arterială (Fig. 25).

Orez. 25. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron

Excesul de aldosteron - aldosteronism , poate fi primar sau secundar. Aldosteronismul primar poate fi cauzat de hipertrofia zonei glomeruloase a glandelor suprarenale, patologie endocrină sau tumoră (aldosteronom). Aldosteronismul secundar se observă în bolile hepatice (aldosteronul nu este neutralizat și nu este excretat) sau în bolile sistemului cardiovascular, în urma cărora aportul de sânge la rinichi se deteriorează.

Rezultatul este același - hipertensiune arterială, iar în procesul cronic, aldosteronul provoacă proliferarea, hipertrofia și fibroza vaselor de sânge și a miocardului (remodelarea), ceea ce duce la insuficiență cardiacă cronică. Dacă se asociază cu exces de aldosteron, se prescriu blocante ale receptorilor de aldosteron. De exemplu, spironolactona și eplerenona sunt diuretice care economisesc potasiu; ele favorizează excreția de sodiu și apă.

Hipoaldosteronismul este o deficiență de aldosteron care apare în anumite boli. Cauzele hipoaldosteronismului primar pot fi tuberculoza, inflamația autoimună a glandelor suprarenale, metastazele tumorale și retragerea bruscă a steroizilor. De regulă, aceasta este o insuficiență a întregului cortex suprarenal. Insuficiența acută poate fi cauzată de necroza zonei glomerulare, hemoragie sau infecție acută. La copii se poate observa o forma fulminanta in multe boli infectioase (gripa, meningita), cand copilul poate muri intr-o zi.

Odată cu insuficiența zonei glomeruloase, reabsorbția de sodiu și apă scade, iar volumul plasmei circulante scade; reabsorbția K+, H+ crește. Ca urmare, tensiunea arterială scade brusc, echilibrul electrolitic și echilibrul acido-bazic sunt perturbate, o afecțiune care pune viața în pericol. Tratament: soluții saline intravenoase și agonişti de aldosteron (fludrocortizon).

Veriga cheie în RAAS este angiotensina II, care:

Acționează asupra zonei glomeruloase și crește secreția de aldosteron;

Acționează asupra rinichilor și provoacă reținerea de Na +, Cl - și apă;

Acționează asupra neuronilor simpatici și provoacă eliberarea de norepinefrină, un puternic vasoconstrictor;

Provoacă vasoconstricție - îngustează vasele de sânge (de zeci de ori mai activă decât norepinefrina);

Stimulează apetitul de sare și setea.

Astfel, acest sistem aduce tensiunea arterială la normal atunci când aceasta scade. Excesul de angiotensină II afectează inima, la fel ca excesul de CA și tromboxanii, provocând hipertrofie și fibroză miocardică, contribuind la hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă cronică.

Când tensiunea arterială crește, încep să funcționeze în principal trei hormoni: NUP (peptide natriuretice), dopamină și adrenomedulină. Efectele lor sunt opuse celor ale aldosteronului și AT II. NUP-urile provoacă excreția de Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatație, cresc permeabilitatea vasculară și reduc formarea de renină.

Adrenomedulină actioneaza la fel ca NUP: este excretia de Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatatie. Dopamina este sintetizată de tubii proximali ai rinichilor și acționează ca un hormon paracrin. Efectele sale: excreția de Na + și H 2 O. Dopamina reduce sinteza aldosteronului, acțiunea angiotensinei II și aldosteronului, provoacă vasodilatație și creșterea fluxului sanguin renal. Împreună, aceste efecte duc la scăderea tensiunii arteriale.

Nivelul tensiunii arteriale depinde de mulți factori: activitatea inimii, tonusul vaselor periferice și elasticitatea acestora, precum și volumul compoziției electroliților și vâscozitatea sângelui circulant. Toate acestea sunt controlate de sistemul nervos și umoral. Hipertensiunea arterială în procesul de cronicizare și stabilizare este asociată cu efectele (nucleare) tardive ale hormonilor. În acest caz, apar remodelare vasculară, hipertrofie și proliferare, fibroză vasculară și miocardică.

În prezent, medicamentele antihipertensive eficiente sunt inhibitorii de vasopeptidază, ACE și endopeptidaza neutră. Endopeptidaza neutră este implicată în distrugerea bradikininei, NUP și adrenomedullinei. Toate cele trei peptide sunt vasodilatatoare și scad tensiunea arterială. De exemplu, inhibitorii ECA (perindo-, enalopril) reduc tensiunea arterială prin reducerea formării AT II și întârzierea descompunerii bradikininei.

Au fost descoperiți inhibitori neutri de endopeptidază (omapatrilat), care sunt atât ACE, cât și inhibitori neutri de endopeptidază. Ele nu numai că reduc formarea AT II, ​​ci și previn descompunerea hormonilor care scad tensiunea arterială - adrenomedulină, NUP, bradikinină. Inhibitorii ECA nu opresc complet RAAS. O oprire mai completă a acestui sistem poate fi realizată cu blocanții receptorilor de angiotensină II (losartan, eprosartan).

Aldosteronul la om este principalul reprezentant al hormonilor mineralocorticoizi, derivați ai colesterolului.

Sinteză

Se efectuează în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal. Progesteronul, format din colesterol, suferă o oxidare secvențială în drumul său către aldosteron. 21-hidroxilaza, 11-hidroxilază și 18-hidroxilază. În cele din urmă, se formează aldosteron.

Schema sintezei hormonilor steroizi (schema completă)

Reglarea sintezei și secreției

Activati:

• angiotensina II, eliberat la activarea sistemului renină-angiotensină,
• concentrare crescută ionii de potasiuîn sânge (asociat cu depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de calciu și activarea adenilat-ciclazei).

Activarea sistemului renină-angiotensină

1. Pentru a activa acest sistem, există două puncte de plecare:

• scăderea presiuniiîn arteriolele aferente ale rinichilor, care este determinat baroreceptori celulele aparatului juxtaglomerular. Motivul pentru aceasta poate fi orice încălcare a fluxului sanguin renal - ateroscleroza arterelor renale, creșterea vâscozității sângelui, deshidratarea, pierderea de sânge etc.
• scăderea concentrației ionilor de Na +în urina primară în tubii distali ai rinichilor, care este determinată de osmoreceptorii celulelor aparatului juxtaglomerular. Apare ca urmare a unei diete fără sare, cu utilizarea pe termen lung a diureticelor.

Constanta si independenta de fluxul sanguin renal, secretia de renina (bazala) este mentinuta de sistemul nervos simpatic.

1. La efectuarea unuia sau ambelor puncte ale celulei aparat juxtaglomerular sunt activate și din acestea enzima este secretată în plasma sanguină renina.
2. Pentru renina în plasmă există un substrat - proteina fracției α2-globuline angiotensinogen. Ca rezultat al proteolizei, o decapeptidă numită angiotensina I. Apoi, angiotensina I cu participarea enzima de conversie a angiotensinei(APF) se transformă în angiotensina II.
3. Țintele principale ale angiotensinei II sunt miocitele netede vase de sângeȘi cortexul zonei glomeruloase glandele suprarenale:

• stimularea vaselor de sânge determină spasmul și restaurarea acestora tensiune arteriala.
• secretat de glandele suprarenale după stimulare aldosteronului, acționând asupra tubilor distali ai rinichilor.

Când aldosteronul acționează asupra tubilor renali, reabsorbția crește Ioni de Na+, urmează sodiul apă. Ca urmare, presiunea în sistemul circulator este restabilită și concentrația ionilor de sodiu crește în plasma sanguină și, prin urmare, în urina primară, ceea ce reduce activitatea RAAS.

Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Mecanism de acțiune

Citosolic.

Ținte și efecte

Afectează glandele salivare, tubii distali și canalele colectoare ale rinichilor. Întărește în rinichi reabsorbția ionilor de sodiuși pierderea ionilor de potasiu prin următoarele efecte:

• crește cantitatea de Na + ,K + -ATPază de pe membrana bazală a celulelor epiteliale,
• stimulează sinteza proteinelor mitocondriale și o creștere a cantității de energie generată în celulă pentru activitatea Na + ,K + -ATPazei,
• stimulează formarea canalelor de Na pe membrana apicală a celulelor epiteliale renale.

Patologie

Hiperfuncție

sindromul Conn(aldosteronism primar) - apare cu adenoamele zonei glomeruloase. Se caracterizează printr-o triadă de simptome: hipertensiune arterială, hipernatremie, alcaloză.

Secundar hiperaldosteronism - hiperplazie și hiperfuncție a celulelor juxtaglomerulare și secreție excesivă de renină și angiotensină II. Există o creștere a tensiunii arteriale și apariția edemului.

prof. Kruglov Serghei Vladimirovici (stânga), Kutenko Vladimir Sergeevici (dreapta)

Editor de pagini: Kutenko Vladimir Sergheevici

Kudinov Vladimir Ivanovici

Kudinov Vladimir Ivanovici, Candidat la Științe Medicale, Profesor asociat al Universității de Stat de Medicină Rostov, Președinte al Asociației Endocrinologilor din Regiunea Rostov, Endocrinolog de cea mai înaltă categorie

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doctor în științe medicale, conferențiar, endocrinolog

CAPITOLUL 6. SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINĂ

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

În 1898, Tigerstedt et al. a indicat că rinichii secretă o substanță presoră, care a primit ulterior denumirea de „renină”. S-a constatat că aceeași substanță, prin formarea angiotensinei, stimulează secreția de aldosteron de către glandele suprarenale. Apariția metodelor de determinare biologică, și mai târziu radioimunologică, a activității reninei a contribuit în mare măsură la elucidarea rolului reninei și aldosteronului în reglarea tensiunii arteriale, atât în ​​condiții normale, cât și în hipertensiune arterială. În plus, deoarece renina este produsă în arteriolele aferente ale rinichilor, efectul reninei și angiotensinei asupra ratei de filtrare glomerulară în condiții normale și când scade în condiții de patologie renală a fost studiat pe larg. Acest capitol prezintă cunoștințele actuale despre reglarea secreției de renina, interacțiunea reninei cu substratul său, care are ca rezultat formarea angiotensinei și rolul sistemului renină-angiotensină în reglarea tensiunii arteriale și a RFG.

SECREȚIE DE RENIN

Renina se formează în acea parte a arteriolelor aferente ale rinichilor care este adiacentă segmentului inițial al tubilor contorți distali - macula densa. Aparatul juxtaglomerular include segmentul producator de renina al arteriolei aferente si macula densa. Enzimele asemănătoare reninei - izorenele - se formează și într-un număr de alte țesuturi, de exemplu: în uterul gravid, creierul, cortexul suprarenal, pereții arterelor și venelor mari și în glandele submandibulare. Cu toate acestea, dovezi că aceste enzime sunt identice cu renina renală lipsesc adesea și nu există dovezi că izorenele sunt implicate în reglarea tensiunii arteriale. După nefrectomie bilaterală, nivelurile de renină plasmatică scad brusc sau chiar devin nedetectabile.

BARORECEPTOR RENAL

Secreția de renină de către rinichi este controlată de cel puțin două structuri independente: baroreceptorul renal și macula densa. Odată cu o creștere a presiunii în arteriola aferentă sau a tensiunii în pereții acesteia, secreția de renină este inhibată, în timp ce cu scăderea tensiunii în pereții arteriolei crește. Cea mai convingătoare dovadă a existenței unui mecanism baroreceptor a fost obținută folosind un model experimental în care nu există filtrare glomerulară și, prin urmare, nici un flux de fluid în tubuli. Privat de funcția sa de filtrare, rinichiul își păstrează capacitatea de a secreta renină ca răspuns la sângerarea și îngustarea aortei (peste originea arterelor renale). Infuzia de papaverină în artera renală, care dilată arteriolele renale, blochează răspunsul reninei în rinichiul denervat și nefiltrant la flebotomie și constricția venei cave din cavitatea toracică. Aceasta indică reacția receptorilor vasculari tocmai la modificările tensiunii pereților arteriolari.

PAT DENS

Secreția de renina depinde și de compoziția lichidului din tubii de la nivelul maculei dense; infuzia de clorură de sodiu și clorură de potasiu în artera renală inhibă secreția de renină în timp ce rinichiul își menține funcția de filtrare. Creșterea volumului lichidului filtrat cu clorură de sodiu inhibă secreția de renină mai puternic decât aceeași creștere a volumului cu dextran, ceea ce se explică aparent prin efectul clorurii de sodiu asupra maculei dense. Se presupune că scăderea activității reninei plasmatice (PRA) cu administrarea de sodiu depinde de prezența simultană a clorurii. Atunci când este administrat împreună cu alți anioni, sodiul nu reduce ARP. De asemenea, ARP scade odată cu introducerea clorurii de potasiu, clorurii de colină, clorurii de lizină și HCl, dar nu și bicarbonatului de potasiu, glutamat de lizină sau H2SO4. Semnalul principal este, aparent, transportul clorurii de sodiu prin peretele tubului, și nu intrarea acesteia în filtrat; Secreția de renină este invers legată de transportul clorurii în membrul gros ascendent al ansei lui Henle. Secreția de renina este inhibată nu numai de clorura de sodiu, ci și de bromura acesteia, al cărei transport, într-o măsură mai mare decât al altor halogeni, seamănă cu transportul clorurii. Transportul de bromură inhibă competitiv transportul de clorură peste peretele membrului gros ascendent al ansei lui Henle, iar bromura poate fi reabsorbită activ în condiții de clearance scăzut al clorului. Având în vedere dovezile pentru transportul activ de clorură în membrul ascendent al ansei lui Henle, aceste rezultate pot fi interpretate pentru a susține ipoteza că secreția de renină este inhibată de transportul activ de clorură în regiunea maculei dense. Inhibarea secretiei de renina de catre bromura de sodiu poate reflecta incapacitatea receptorului macula densa de a distinge bromura de clorura. Această ipoteză este, de asemenea, în concordanță cu datele directe din experimentele cu micropunctură, în care o scădere a ARP în timpul perfuziei cu NaCl a fost însoțită de o creștere a reabsorbției clorurii în bucla lui Henle. Atât depleția de potasiu, cât și diureticele care acționează la nivelul ansei lui Henle pot stimula secreția de renină prin inhibarea transportului de clorură în limbul gros ascendent al ansei.

Pe baza rezultatelor unui număr de studii cu microperfuzie retrogradă și determinarea conținutului de renină în aparatul juxtaglomerular al unui singur nefron, Thurau a concluzionat, de asemenea, că transportul clorurii prin macula densa servește drept semnal principal pentru „activarea” reninei. În aparentă contradicție cu observațiile in vivo, Thurau a descoperit că renina JGA a unui singur nefron este „activată” nu printr-o scădere, ci printr-o creștere a transportului de clorură de sodiu. Cu toate acestea, activarea reninei în JGA a unui singur nefron poate să nu reflecte modificări ale secreției de renină de către întregul rinichi. Într-adevăr, Thurau consideră că creșterea activității reninei în JGA reflectă activarea reninei preformate, mai degrabă decât o creștere a secreției sale. Pe de altă parte, se poate presupune că creșterea conținutului de renină în JGA reflectă inhibarea acută a secreției acestei substanțe.

SISTEM NERVOS

Secreția de renină este modulată de SNC în principal prin sistemul nervos simpatic. Aparatul juxtaglomerular conține terminale nervoase, iar secreția de renină este crescută prin stimularea electrică a nervilor renali, perfuzia de catecolamine și creșterea activității sistemului nervos simpatic printr-o varietate de tehnici (de exemplu, inducerea hipoglicemiei, stimularea mecanoreceptorilor cardiopulmonari, ocluzia carotidiană, -flebotomie cu hipotensiune arterială, vagotomie cervicală sau răcire a nervului vag). Pe baza în principal pe rezultatele experimentelor care utilizează antagonişti şi agonişti adrenergici, se poate concluziona că influenţele neuronale asupra secreţiei de renină sunt mediate de receptorii β-adrenergici (mai precis receptorii β1) şi că stimularea β-adrenergică a secreţiei de renină poate fi efectuată. prin activarea adenilat-ciclazei și acumularea de adenozin monofosfat ciclic. Datele obținute din secțiuni renale in vitro și din studiile pe rinichi perfuzați izolați indică faptul că activarea receptorilor renali α-adrenergici inhibă secreția de renină. Cu toate acestea, rezultatele studierii rolului receptorilor α-adrenergici în reglarea secreției de renină in vivo sunt contradictorii. În plus față de adenoceptorii renali, receptorii de întindere atriali și cardiopulmonari participă la reglarea secreției de renine; semnalele aferente de la acești receptori trec prin nervul vag, iar semnalele eferente prin nervii simpatici ai rinichilor. La o persoană sănătoasă, scufundarea în apă sau „creșterea” într-o cameră de presiune suprimă secreția de renină, posibil din cauza creșterii volumului sanguin central. Similar cu secreția de hormon adrenocorticotrop (ACTH), există o periodicitate zilnică în secreția de renina, indicând prezența influențelor unor factori încă neidentificați ai sistemului nervos central.

PROSTAGLANDINE

Prostaglandinele modulează, de asemenea, secreția de renină. Acidul arahidonic, PGE2, 13,14-dihidro-PGE2 (un metabolit al PGE2) și prostaciclina stimulează producția de renină prin secțiuni corticale renale in vitro și prin filtrarea și nefiltrarea rinichilor in vivo. Dependența stimulării prostaglandinelor a secreției de renină de formarea cAMP rămâne neclară. Indometacina și alți inhibitori ai prostaglandinei sintetazei atenuează secreția bazală de renină și răspunsul acesteia la dieta cu conținut scăzut de sodiu, diuretice, hidralazină, poziționare ortostatică, flebotomie și constricție aortică. Datele privind inhibarea răspunsului reninei la perfuzia de catecolamină cu indometacină sunt contradictorii. Inhibarea sintezei prostaglandinelor reduce creșterea ARP observată la câini și cu o scădere a nivelului de potasiu din organism, precum și la pacienții cu sindrom Barter. Scăderea secreției de renină sub influența inhibitorilor sintezei prostaglandinelor nu depinde de retenția de sodiu și se observă chiar și la un rinichi lipsit de funcție de filtrare. Suprimarea răspunsurilor reninice în condiții de inhibare a sintezei prostaglandinelor la toți acești stimuli diferiți este în concordanță cu propunerea conform căreia stimularea secreției de renină prin baroreceptorul renal, macula densa și, eventual, sistemul nervos simpatic este mediată de prostaglandine. În ceea ce privește interacțiunea prostaglandinelor cu mecanismul de reglare a secreției de renină prin macula densa, recent s-a demonstrat că PGE 2 inhibă transportul activ al clorurii prin partea groasă a membrului ascendent al ansei lui Henle din medula renală. Este posibil ca efectul stimulator al PGE 2 asupra secretiei de renina sa fie asociat cu acest efect.

CALCIU

Deși există o serie de date negative, în experimentele majorității cercetătorilor, o concentrație extracelulară crescută de calciu a inhibat secreția de renină atât in vitro, cât și in vivo și a slăbit efectul stimulator al catecolaminelor asupra acesteia. Acest lucru distinge puternic celulele JGA de alte celule secretoare, în care calciul stimulează producția de hormoni. Cu toate acestea, deși concentrațiile mari de calciu extracelular inhibă eliberarea de renină, nivelurile minime ale acestui ion pot fi necesare pentru secreția sa. Carenta de calciu pe termen lung previne cresterea secretiei de renina sub influenta catecolaminelor si reducerea presiunii de perfuzie.

In vivo, inhibarea calciului a secreției de renină este independentă de fluxul de fluid tubular. Calciul este capabil să influențeze direct celulele juxtaglomerulare, iar modificările concentrației sale intracelulare pot media efectele unei varietăți de stimuli pentru secreția de renină. Se presupune că depolarizarea membranei celulare juxtaglomerulare permite calciului să pătrundă în ea cu inhibarea ulterioară a secreției de renină, în timp ce hiperpolarizarea membranei reduce nivelul de calciu intracelular și stimulează secreția de renină. Potasiul, de exemplu, depolarizează celulele juxtaglomerulare și inhibă eliberarea reninei. Această inhibiție are loc numai într-un mediu care conține calciu. Ionoforii de calciu slăbesc, de asemenea, secreția de renină, ceea ce se datorează probabil unei creșteri a concentrației intracelulare a ionului. Sub influența stimulării β-adrenergice, apare hiperpolarizarea celulelor juxtaglomerulare, ceea ce duce la un flux de calciu și o secreție crescută de renina. Deși ipoteza care leagă modificările secreției de renină cu transportul calciului în celulele juxtaglomerulare este atractivă, este dificil de testat din cauza dificultăților metodologice în determinarea nivelului de calciu intracelular și evaluarea transportului acestuia în celulele corespunzătoare.

Verapamilul si D-600 (metoxiverapamilul) blocheaza canalele de calciu dependente de sarcina electrica (canale lente), iar administrarea acuta a acestor substante antagonizeaza efectul inhibitor al depolarizarii potasiului asupra secretiei de renina. Aceste substanțe, însă, nu interferează cu scăderea secreției de renină cauzată de hormonul antidiuretic sau angiotensina II, deși ambele își exercită efectul doar într-un mediu care conține calciu. Astfel de date indică existența atât a căilor dependente de sarcină, cât și a căilor independente de sarcină pentru pătrunderea calciului în celulele juxtaglomerulare, iar calciul care intră prin oricare dintre aceste căi determină inhibarea secreției de renina.

Deși efectul direct al calciului asupra celulelor juxtaglomerulare este de a atenua secreția de renină, o serie de reacții sistemice care apar la administrarea calciului ar putea fi, teoretic, însoțite de stimularea acestui proces. Astfel de reacții includ: 1) îngustarea vaselor renale; 2) inhibarea absorbției clorurii în bucla lui Henle; 3) eliberare crescută de catecolamine din medula suprarenală și terminațiile nervilor renali. În consecință, răspunsurile in vivo ale reninei la calciu sau la substanțele farmacologice care afectează transportul acestuia pot depinde de severitatea efectelor sistemice ale acestui ion, care ar masca efectul său inhibitor direct asupra celulelor juxtaglomerulare. S-a remarcat, de asemenea, că efectul calciului asupra secreției de renină poate depinde de anionii furnizați cu acest cation. Clorura de calciu inhibă secreția de renină într-o măsură mai mare decât gluconatul de calciu. Este posibil ca pe lângă efectul inhibitor direct asupra aparatului juxtaglomerular, tratamentele experimentale care măresc aportul de clorură la macula densă să suprime și mai mult secreția de renină.

Secreția de renină depinde și de multe alte substanțe. Angiotensina II inhibă acest proces datorită efectului său direct asupra aparatului juxtaglomerular. Perfuzia intravenoasă de somatostatina, precum și perfuzia de ADH în artera renală, au un efect similar.

REACȚIA DINTRE RENINĂ ȘI SUBSTRATUL SĂU

Greutatea moleculară a reninei active conținute în sânge este de 42.000 daltoni. Metabolismul reninei are loc în principal în ficat, iar timpul de înjumătățire al reninei active în sânge la om este de aproximativ 10-20 de minute, deși unii autori estimează că este de până la 165 de minute. Într-o serie de afecțiuni (de exemplu, sindromul nefrotic sau afectarea hepatică alcoolică), o creștere a ARP poate fi determinată de modificări ale metabolismului hepatic al reninei, dar în hipertensiunea renovasculară aceasta nu joacă un rol semnificativ.

Au fost identificate diferite forme de renină în plasma sanguină, rinichi, creier și glandele submandibulare. Activitatea sa enzimatică crește atât atunci când plasma este acidulată, cât și în timpul depozitării pe termen lung la -4°C. Renina activată de acid este, de asemenea, prezentă în plasma persoanelor fără rinichi. Activarea acidului este considerată o consecință a conversiei reninei, care are un mol mai mare. masa, într-o enzimă mai mică, dar mai activă, deși acidificarea poate crește activitatea reninei fără a-i reduce mol. mase. Tripsina, pepsina, kalicreina urinară, kalicreina glandulară, factorul Hageman, plasmina, catepsina D, factorul de creștere a nervilor (arginina esteropeptidaza) și veninul de șarpe cu clopoței (o enzimă care activează serin proteinazele) măresc, de asemenea, activitatea reninei plasmatice. Unii inhibitori de protează neutri din punct de vedere farmacologic blochează efectele stimulatoare ale înghețării și (parțial) acidului asupra activității reninei. Plasma în sine conține și inhibitori de proteinază, care limitează efectul enzimelor proteolitice asupra reninei. Rezultă că activarea crio- și acidă poate fi redusă la o scădere a concentrației de inhibitori neutri ai serin-proteazei prezenți de obicei în plasmă, iar după restabilirea pH-ului său alcalin, poate fi eliberată o protează (de exemplu, factorul Hageman, kalikreina). , transformând renina inactivă în activă. Factorul Hageman, în absența unui inhibitor (după acțiunea unui acid), este capabil să activeze prorenina indirect prin stimularea conversiei prekalicreinei în kalicreină, care la rândul său transformă prorenina în renină activă. Acidificarea poate activa, de asemenea, proteaza acidă, care transformă renina inactivă în una activă.

Activitatea enzimatică a reninei porcine și umane înalt purificate nu crește după adăugarea de acid. Inhibitorii reninei se găsesc și în extractele de plasmă și rinichi, iar unii autori consideră că activarea reninei prin acidificare sau expunere la frig se datorează (cel puțin parțial) denaturarii acestor inhibitori. De asemenea, se crede că renina inactivă cu greutate moleculară mare este legată reversibil de o altă proteină, iar într-un mediu acid această legătură se dezintegrează.

Deși renina inactivă a fost studiată pe larg in vitro, semnificația sa fiziologică in vivo rămâne necunoscută. Există puține date despre posibila activare a reninei in vivo și intensitatea acesteia. Concentrația de prorenină în plasmă variază; la persoanele sănătoase, aceasta poate reprezenta mai mult de 90-95% din conținutul total de renină din plasmă. De regulă, atât la indivizii cu tensiune arterială normală, cât și la cei cu hipertensiune sau modificări ale balanței de sodiu, se observă o corelație între concentrațiile de prorenină și renina activă. La pacienții diabetici, această conexiune poate fi întreruptă. În plasma și rinichii pacienților diabetici și animalelor cu diabet experimental, se observă concentrații relativ mari de renină inactivă (sau prorenină) și concentrații scăzute de renină activă. În plasma pacienților cu deficiență a factorilor de coagulare a sângelui (XII, VII, V și în special X), sunt prezente și cantități mici de renină activă, ceea ce sugerează o încălcare a conversiei reninei inactive în active.

În timp ce se află în sânge, renina activă scindează legătura leucină-leucină din molecula substratului său α2-globuline, sintetizată în ficat, și o transformă în angio decapeptidă. tensin I. KM al acestei reacții este de aproximativ 1200 ng/ml, iar la concentrații de substrat de aproximativ 800-1800 ng/ml (la şanţ oameni) rata de producere a angiotensinei depinde atât de nivelul substratului, cât și de concentrația enzimei. Pe baza determinărilor activității enzimatice a reninei, unii cercetători cred că inhibitorii de renină sunt prezenți în plasmă, cu compuși individuali care inhibă renina identificați (de exemplu, fosfolipide, lipide neutre și acizi grași nesaturați, analogi polinesaturați sintetici ai lipofosfatidiletanolaminei și analogi naturali ai analogilor naturali). substrat renina). Activitatea enzimatică crescută a reninei a fost găsită în plasma pacienților cu hipertensiune sau insuficiență renală; se crede că acest lucru se datorează unei deficiențe a inhibitorilor de renină prezenți în mod normal în sânge. De asemenea, a fost raportată prezența factorului de activare a reninei în plasma pacienților cu hipertensiune arterială. Apariția agenților farmacologici care inhibă activitatea sistemului renină-angiotensină a crescut interesul pentru sinteza inhibitorilor reninei.

Greutatea moleculară a substratului reninei la om este de 66.000-110.000 daltoni. Concentrația plasmatică a acestuia crește odată cu administrarea de glucocorticoizi, estrogeni, angiotensină II, cu nefrectomie bilaterală și hipoxie. La pacienții cu boală hepatică și insuficiență suprarenală, concentrațiile de substrat plasmatic sunt reduse. În plasmă pot fi prezente diferite substraturi ale reninei, fiecare având afinități diferite pentru enzimă. Administrarea de estrogeni, de exemplu, poate stimula producerea unui substrat cu greutate moleculară mare, cu afinitate crescută pentru renină. Cu toate acestea, se știe puține cu privire la semnificația fiziologică a schimbărilor în concentrația reninei substratului. Deși estrogenii stimulează sinteza substratului, încă nu există dovezi convingătoare pentru rolul acestui proces în geneza hipertensiunii induse de estrogeni.

METABOLISMUL ANGIOTENSINEI

Enzima de conversie a angiotensinei scindează histidileucina din porțiunea COOH-terminală a moleculei de angiotensină I, transformând-o în octapeptida angiotensină II. Activitatea enzimei de conversie depinde de prezența clorurii și a cationilor divalenți. Aproximativ 20-40% din această enzimă provine din plămâni în timpul unei treceri a sângelui prin ei. Enzima de conversie se găsește și în plasma și endoteliul vaselor de sânge din alte locații, inclusiv rinichii. Enzima purificată din plămânii umani are un mol. masa de aproximativ 200.000 daltoni. Cu deficit de sodiu, hipoxie, precum și la pacienții cu leziuni pulmonare obstructive cronice, activitatea enzimei de conversie poate scădea. La pacienții cu sarcoidoză, nivelul acestei enzime crește. Cu toate acestea, este distribuit pe scară largă în sânge și țesuturi și are o capacitate foarte mare de a converti angiotensina I în angiotensină II. În plus, nu se crede că etapa de conversie este limitatoare de viteză pentru producția de angiotensină II. Prin urmare, modificările activității enzimei de conversie nu ar trebui să aibă semnificație fiziologică. Enzima de conversie a angiotensinei inactivează simultan bradikinina, substanța vasodilatatoare. Astfel, aceeași enzimă favorizează formarea substanței presoare angiotensină II și inactivează kininele depresoare.

Angiotensina II este eliminată din sânge prin hidroliză enzimatică. Angiotensinazele (peptidaze sau enzime proteolitice) sunt prezente atât în ​​plasmă, cât și în țesuturi. Primul produs al acțiunii aminopeptidazei asupra angiotensinei II este angiotensina III (des-asp-angiotensina II) - hectapeptida COOH-terminală a angiotensinei II, care are o activitate biologică semnificativă. Aminopeptidazele convertesc, de asemenea, angiotensina I în nonapeptida des-asp-angiotensină I; cu toate acestea, activitățile presoare și steroidogene ale acestei substanțe depind de conversia ei în angiotensină III. La fel ca enzima de conversie, angiotensinazele sunt atât de larg distribuite în organism, încât modificările activității lor nu ar trebui să aibă un efect vizibil asupra activității generale a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE ANGIOTENSINEI

Efectele fiziologice ale reninei în sine sunt necunoscute. Toate sunt asociate cu formarea angiotensinei. Răspunsurile fiziologice la angiotensină pot fi determinate atât de sensibilitatea organelor sale țintă, cât și de concentrația plasmatică a acesteia, cu variabilitatea răspunsurilor atribuită modificărilor numărului și/sau afinității receptorilor de angiotensină. Receptorii angiotensinei suprarenalii și vasculari nu sunt la fel. Receptorii de angiotensină se găsesc și în glomeruli renali izolați, iar reactivitatea receptorilor glomerulari diferă de cea a receptorilor vaselor renale.

Atât angiotensina II, cât și angiotensina III stimulează biosinteza aldosteronului în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal, iar în efectul său steroidogen, angiotensina III este cel puțin nu inferioară angiotensinei II. Pe de altă parte, activitatea presară a angiotensinei III este de numai 30-50% din cea a angiotensinei II. Acesta din urmă este un puternic vasoconstrictor, iar perfuzia sa duce la creșterea tensiunii arteriale atât printr-un efect direct asupra mușchiului neted vascular, cât și printr-un efect indirect prin sistemul nervos central și sistemul nervos simpatic periferic. Angiotensina II în acele doze care nu modifică tensiunea arterială în timpul perfuziei sistemice, atunci când este perfuzată în artera vertebrală duce la creșterea acesteia. Zona postrema și, probabil, zona situată ceva mai sus în trunchiul cerebral sunt sensibile la angiotensină. Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de catecolamine din medula suprarenală și terminațiile nervilor simpatici. La animalele de experiment, perfuzia intra-arterială sistemică cronică a cantităților subpresoare de angiotensină II duce la creșterea tensiunii arteriale și la retenția de sodiu, independent de modificările secreției de aldosteron. Rezultă că în mecanismul efectului hipertensiv al angiotensinei poate juca un rol și efectul său direct asupra rinichilor, însoțit de retenția de sodiu. Când este perfuzată în doze mari, angiotensina are un efect natriuric.

Activitatea sistemului renină-angiotensină poate fi afectată în multe părți, iar studiile care utilizează inhibitori farmacologici au furnizat date care indică rolul acestui sistem în reglarea circulației sângelui în sănătate și într-o serie de boli însoțite de hipertensiune arterială. Antagoniştii receptorilor β-adrenergici inhibă secreţia de renină. Peptidele care inhibă conversia angiotensinei I în angiotensină II au fost extrase din veninul lui Bothrops jararca și al altor șerpi. Unele dintre peptidele prezente în veninul de șarpe au fost sintetizate. Acestea includ, în special, SQ20881 (teprotidă). S-a obținut și substanța activă oral SQ14225 (captopril), care este un inhibitor al enzimei de conversie. Analogii angiotensinei II au fost, de asemenea, sintetizați și concurează cu aceasta pentru legarea de receptorii periferici. Cel mai utilizat antagonist al angiotensinei II de acest fel este capcosina-1, valina-5, alanina-8-angiotensina (saralazina).

Dificultatea de interpretare a rezultatelor obținute cu utilizarea acestor agenți farmacologici se datorează faptului că reacțiile hemodinamice care apar după administrarea lor pot să nu fie o consecință specifică a inhibării sistemului renină-agiotensină. Reacția hipotensivă la antagoniștii β-adrenergici este asociată nu numai cu inhibarea secreției de renină, ci și cu efectul acestora asupra sistemului nervos central, precum și cu scăderea debitului cardiac.Kininaza II este o enzimă care distruge bradikinina, care are un efect vasodilatator, este identic cu enzima de conversie a angiotensinei I, prin urmare efectul antihipertensiv al inhibitorilor acestuia din urmă se poate datora și acumulării de bradikinină cu o creștere a efectului acesteia. Când concentrația de angiotensină II în sânge crește, Saralysin acționează ca antagonist al său, dar Saralysin în sine este un agonist slab al angiotensinei. Ca urmare, răspunsul tensiunii arteriale la perfuzia de saralazină poate să nu ofere o imagine completă a importanței sistemului renină-angiotensină în menținerea hipertensiunii arteriale.

Cu toate acestea, utilizarea acestui tip de medicamente a făcut posibilă clarificarea rolului angiotensinei în reglarea tensiunii arteriale și a funcției renale normale. La persoanele fără hipertensiune arterială sau la animalele de experiment care consumă cantități normale de sodiu în alimentația lor, aceste substanțe au un efect redus asupra tensiunii arteriale (indiferent de poziția corpului). Pe fondul deficitului de sodiu, acestea reduc tensiunea arterială într-o măsură moderată, iar postura verticală potențează reacția hipotensivă. Aceasta indică rolul angiotensinei în menținerea tensiunii arteriale în ortostazie în timpul deficitului de sodiu.

Similar cu tensiunea arterială în absența hipertensiunii, la oamenii și animalele hrănite cu o dietă bogată în sodiu, vasele renale sunt, de asemenea, relativ refractare la blocarea farmacologică a părților individuale ale sistemului renină-angiotensină. Mai mult, în absența hiperreninemiei, saralazina poate chiar crește rezistența vasculară a rinichilor, ceea ce se datorează aparent efectului său agonist sau activării sistemului nervos simpatic. Cu toate acestea, în condiții de restricție de sodiu, atât saralazina, cât și inhibitorii enzimei de conversie provoacă o creștere dependentă de doză a fluxului sanguin renal. Creșterea acestuia din urmă ca răspuns la inhibarea enzimei de conversie de către SQ20881 în hipertensiune arterială poate fi mai pronunțată decât în ​​tensiunea arterială normală.

În mecanismul de feedback dintre procesele glomerulare și cele tubulare din rinichi, un rol important îl joacă transportul clorurii la nivelul maculei dense. Acest lucru a fost stabilit în studii cu perfuzie unică de nefron, în care fluxul crescut de soluții (în special clorură) în regiunea maculei dense a determinat o scădere a RFG în nefron, reducând volumul fracției filtrate și intrarea acesteia în regiunea corespunzătoare a tubul, închizând astfel bucla de feedback. Există controverse cu privire la rolul reninei în acest proces. Datele privind inhibarea secretiei de renina prin clorura, precum si rezultatele experimentelor cu micropunctura, care au aratat ca clorura joaca un rol major in mecanismul de feedback glomerular-tubular, indica o posibila legatura intre aceste fenomene.

Thurau et al. aderă la ipoteza că renina acționează ca un regulator hormonal intrarenal al RFG. Autorii cred că nivelurile crescute de clorură de sodiu în macula densa „activează” renina prezentă în aparatul juxtaglomerular, ducând la formarea intrarenală a angiotensinei II cu constricția ulterioară a arteriolelor aferente. Cu toate acestea, așa cum au arătat alți cercetători, efectul clorurii de sodiu în macula densa este de a inhiba mai degrabă decât de a stimula secreția de renină. Dacă este așa și dacă sistemul renină-angiotensină este într-adevăr implicat în reglarea RFG, închizând bucla de feedback, atunci efectul principal al angiotensinei II ar trebui direcționat spre arteriolele eferente mai degrabă decât spre aferente. Cercetările recente susțin această posibilitate. Astfel, succesiunea așteptată a evenimentelor ar putea fi următoarea: promovare; Conținutul de clorură de sodiu din zona maculei dense determină o scădere a producției de renină și, în consecință, a nivelului angiotensinei II intrarenale, în urma căreia arteriolele eferente ale rinichilor se dilată și scade RFG.

O serie de observații indică faptul că autoreglarea are loc, în general, independent de fluxul de fluid în zona maculei dense și a sistemului renină-angiotensină.

DEFINIȚIA LUI RENIN

Activitatea reninei plasmatice este determinată de rata de formare a angiotensinei în timpul incubației in vitro. pH-ul optim pentru renina umană este 5,5. Incubarea cu plasmă poate fi efectuată într-un mediu acid pentru a crește sensibilitatea determinărilor sau la pH 7,4, care este mai fiziologic. În majoritatea laboratoarelor, angiotensina II produsă este în prezent determinată prin metode radioimunologice mai degrabă decât biologice. Pentru a suprima activitatea angiotensinazei și a enzimei de conversie, inhibitori adecvați sunt adăugați în mediul de incubare in vitro. Pentru că viteza. Deoarece formarea angiotensinei depinde nu numai de concentrația enzimei, ci și de nivelul reninei substratului, un exces de substrat exogen poate fi adăugat în plasmă înainte de incubare pentru a crea condiții pentru cinetica de ordin zero în ceea ce privește concentraţie. Cu astfel de definiții, vorbim adesea despre „concentrarea” reninei. Anterior, determinările au început adesea cu acidificare pentru a denatura substratul endogen și apoi adăugarea substratului exogen. Cu toate acestea, după cum se știe acum, un mediu acid activează renina inactivă, iar adăugarea de acid este acum utilizată pentru a obține date despre conținutul total de renină din plasmă (activ plus inactiv) și nu despre „concentrația” de renina. Conținutul de renină inactivă se calculează din diferența dintre renina totală și cea activă. Pentru a evita influența diferențelor de concentrație a substratului endogen, rata de formare a angiotensinei în plasmă poate fi determinată și în absența și prezența unui interval de concentrații cunoscute ale unui standard de renină. Un studiu recent de cooperare a arătat că, deși metodele utilizate au variat, nivelurile ridicate, normale și scăzute ale reninei au fost consistente în toate laboratoarele.

Deși unele laboratoare au obținut preparate foarte purificate de renină renală și anticorpi împotriva acesteia, încercările de determinare radioimunologică directă a nivelului de renină din sânge rămân nereușite. În mod normal, concentrația de renină în sânge este extrem de scăzută și nu atinge limitele de sensibilitate ale unor astfel de metode. În plus, tehnicile de radioimunotest ar putea să nu poată separa renina activă de cea inactivă. Cu toate acestea, crearea unei metode pentru determinarea directă a reninei în sânge (și nu determinarea indirectă a acesteia prin rata de formare a angiotensinei) ar putea contribui în mare măsură la studiul secreției de renină și a reacției dintre această enzimă și substratul său.

Au fost dezvoltate metode pentru determinarea radioimunologică directă a concentrațiilor de angiotensină I și angiotensină II în plasmă. Deși recent a fost propusă o metodă similară pentru substratul reninei, majoritatea laboratoarelor continuă să-l măsoare în termeni de echivalenți de angiotensină, adică concentrațiile de angiotensină formate după incubarea exhaustivă a plasmei cu renină exogenă. Activitatea enzimei de conversie a fost determinată anterior de fragmente de angiotensină I. În prezent, majoritatea metodelor se bazează pe înregistrarea capacității enzimei de conversie de a descompune substraturi sintetice mai mici; este posibil să se determine atât cantitatea de dipeptidă separată de substratul tripeptidic cât şi aminoacidul N-terminal protejat format la hidroliza moleculei de substrat.

Renina plasmatică este afectată de aportul de sare, poziția corpului, exercițiile fizice, ciclul menstrual și aproape toate medicamentele antihipertensive. Prin urmare, pentru ca aceste determinări să ofere informații clinice utile, ele trebuie efectuate în condiții standardizate, controlate. O abordare frecvent utilizată este corelarea rezultatelor determinărilor ARP cu excreția urinară de sodiu de 24 de ore, în special în mediile cu aport limitat de sodiu. În cadrul unor astfel de examinări s-a constatat că aproximativ 20-25% dintre pacienții cu hipertensiune arterială au un ARP scăzut în raport cu excreția de sodiu, iar la 10-15% dintre astfel de pacienți, ARP este crescut față de cel al persoanelor cu normalitate. tensiune arteriala. La pacienții cu hipertensiune arterială, a fost determinat și răspunsul reninic la stimuli acuți, cum ar fi administrarea de furosemid; În general, a existat un acord bun între rezultatele pentru diferite metode de clasificare a hipertensiunii în funcție de starea sistemului renină-angiotensină. În timp, pacienții pot trece de la un grup la altul. Deoarece există o tendință ca ARP să scadă odată cu vârsta și deoarece nivelurile de renina plasmatică sunt mai mici la negri decât la albi, clasificarea pacienților cu hipertensiune arterială pe baza nivelurilor de renina ar trebui să țină cont de valorile corespunzătoare la indivizii sănătoși, în funcție de vârstă, sex. , și rasă.

RENINA SI HIPERTENSIUNEA

Clasificarea pacienților cu hipertensiune arterială în funcție de nivelul de renină prezintă un mare interes. În principiu, pe baza acestui indicator, se pot judeca mecanismele hipertensiunii, se pot clarifica diagnosticul și se pot alege abordări raționale ale terapiei. Opinia inițială a unei incidențe mai scăzute a complicațiilor cardiovasculare în hipertensiunea arterială cu renină scăzută nu a fost suficient confirmată.

Mecanisme ale hipertensiunii arteriale cu renină ridicată și cu renină scăzută

Pacienții cu hipertensiune arterială cu renină ridicată sunt mai sensibili la efectele hipotensive ale blocării farmacologice a sistemului renină-angiotensină decât pacienții cu hipertensiune arterială normorenină, ceea ce indică rolul acestui sistem în menținerea tensiunii arteriale crescute la pacienții din primul grup. În schimb, pacienții cu hipertensiune arterială cu renină scăzută sunt relativ rezistenți la blocarea farmacologică a sistemului renină-angiotensină, dar au o sensibilitate crescută la efectele hipotensive ale diureticelor, incluzând atât antagoniștii mineralocorticoizi, cât și medicamentele tiazidice. Cu alte cuvinte, pacienții cu niveluri scăzute de renină răspund ca și cum ar avea un volum crescut de lichid corporal, deși măsurătorile volumelor plasmatice și ale fluidului extracelular nu dezvăluie întotdeauna creșterea acestora. Susținătorii activi ai ipotezei volum-vasoconstrictor a creșterii tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială sunt Laragh și colab. Conform acestei ipoteze atractive, atât tensiunea arterială normală, cât și majoritatea tipurilor de hipertensiune arterială sunt menținute predominant prin mecanisme vasoconstrictoare dependente de angiotensină II, mecanisme dependente de sodiu sau volum și interacțiunea efectelor volumului și angiotensinei. Forma de hipertensiune arterială în care medicamentele care blochează producția de renină sau angiotensină au un efect terapeutic este denumită vasoconstrictor, în timp ce forma care este sensibilă la diuretice se numește volumetrică. O creștere a tensiunii arteriale poate fi cauzată de condiții intermediare, și anume, diferite grade de vasoconstricție și creșterea volumului.

Hipertensiunea cu renină ridicată poate fi asociată cu afectarea vaselor renale mari sau mici. Există dovezi convingătoare pentru rolul creșterii secreției de renine de către rinichiul ischemic în mecanismul hipertensiunii renovasculare. Deși cea mai clară creștere a nivelului de renină se observă în stadiile acute ale hipertensiunii arteriale, totuși, pe baza rezultatelor unui studiu cu blocarea farmacologică a sistemului renină-angiotensină, se poate presupune că activarea acesteia joacă un rol la fel de important în menținerea tensiune arterială crescută cronic în hipertensiunea renovasculară clinică și experimentală. La șobolani, remiterea hipertensiunii cauzată de îndepărtarea unui rinichi ischemic poate fi prevenită prin perfuzia de renină într-un ritm care produce un ARP apropiat de cel prezent înainte de nefrectomie. La șobolanii cu hipertensiune arterială de tip 1C2P crește, de asemenea, sensibilitatea la efectele presoare ale reninei și angiotensinei. În hipertensiunea experimentală de tip 1C1P (înlăturarea rinichiului contralateral), creșterea tensiunii arteriale pe fondul ARP scăzut este aparent asociată cu aportul de sodiu. În acest caz, blocarea sistemului renină-angiotensină în condițiile unui aport ridicat de sodiu nu are practic niciun efect asupra tensiunii arteriale, deși cu restricția de sodiu poate reduce tensiunea arterială. La pacienții cu hipertensiune arterială cu renină ridicată fără semne evidente de afectare vasculară renală (judecând după rezultatele arteriografiei), Hollenberg și colab. Folosind tehnica xenonului, a fost detectată ischemia cortexului renal. De asemenea, se crede că la pacienții cu hipertensiune arterială cu renină ridicată există simultan o creștere a activității sistemului nervos simpatic și că nivelurile ridicate de renină servesc ca un marker al genezei neurogene a creșterii tensiunii arteriale. Sensibilitatea crescută a pacienților cu hipertensiune arterială cu renină ridicată la efectul hipotensiv al blocării β-adrenergice este în concordanță cu acest punct de vedere.

Au fost propuse diferite scheme pentru a explica ARP redus în hipertensiunea cu renină scăzută, iar această boală probabil nu este o entitate separată. La un mic procent de pacienți cu niveluri scăzute de renină, secreția de aldosteron este crescută și se observă aldosteronism primar. La majoritatea pacienților din acest grup, rata producției de aldosteron este normală sau redusă; Cu unele excepții, nu există dovezi convingătoare că creșterea tensiunii arteriale în aceste cazuri se datorează aldosteronului sau oricărui alt mineralocorticoid suprarenal. Cu toate acestea, au fost descrise mai multe cazuri de hipertensiune arterială la copii cu hipokaliemie și niveluri scăzute de renină, în care secreția unor mineralocorticoizi încă neidentificați este de fapt crescută. Pe lângă creșterea volumului lichidului, au fost sugerate și alte mecanisme de reducere a ARP la pacienții cu hipertensiune arterială cu renină scăzută. Acestea includ neuropatie autonomă, concentrații crescute de inhibitori de renină în sânge și producție afectată de renina din cauza nefrosclerozei. Mai multe studii pe populație au găsit o corelație inversă între tensiunea arterială și ARP; După cum sa arătat recent, la adulții tineri cu tensiune arterială relativ crescută care persistă mai mult de 6 ani, activitatea fizică crește ARP mai puțin decât la martorii cu tensiune arterială mai scăzută. Astfel de date sugerează că o scădere a nivelului de renină este un răspuns fiziologic adecvat la creșterea tensiunii arteriale și că la pacienții cu hipertensiune „normorenică” acest răspuns este insuficient, adică nivelul de renină rămâne inadecvat de ridicat.

Mulți pacienți cu hipertensiune arterială au răspunsuri modificate la renină și aldosteron, deși corelația acestor modificări cu creșterea tensiunii arteriale nu a fost stabilită. Pacienții cu hipertensiune arterială cu greutate moleculară mică răspund la angiotensină II cu o creștere mai mare a tensiunii arteriale și a secreției de aldosteron decât grupul de control. Răspunsuri suprarenale și presoare crescute au fost observate și la pacienții cu hipertensiune arterială normoretin care au primit o dietă cu conținut normal de sodiu, indicând o creștere a afinității receptorilor vasculari și suprarenaliali (zona glomerulosa) pentru angiotensina II. Suprimarea secreției de renină și aldosteron sub influența încărcării cu clorură de sodiu la pacienții cu hipertensiune arterială este mai puțin pronunțată. Efectul inhibitorilor enzimei de conversie asupra secreției de renină este, de asemenea, slăbit în ei.

La pacienții cu aldosteronism primar, secreția de aldosteron nu depinde de sistemul renină-angiotensină, iar efectul de reținere a sodiului al mineralocorticoizilor determină o scădere a secreției de renină. La astfel de pacienti, nivelurile scazute de renina sunt relativ insensibile la stimulare, iar nivelurile ridicate de aldosteron nu sunt reduse de sarcina de sare. În aldosteronismul secundar, secreția crescută de aldosteron se datorează producției crescute de renină și, în consecință, de angiotensină. Astfel, spre deosebire de pacienții cu aldosteronism primar, ARP este crescută în aldosteronismul secundar. Aldosteronismul secundar nu este întotdeauna însoțit de o creștere a tensiunii arteriale, de exemplu în insuficiența cardiacă congestivă, ascită sau sindromul Barter.

Diagnosticul de hipertensiune arterială nu necesită de obicei testarea pentru ARP. Deoarece 20% până la 25% dintre pacienții hipertensivi au ARP scăzut, astfel de determinări sunt prea nespecifice pentru a servi ca un test de diagnostic util în screening-ul de rutină pentru aldosteronismul primar. Un indicator mai fiabil al hipertensiunii mineralocorticoide poate fi nivelul de potasiu seric; Detectarea hipokaliemiei neprovocate (care nu este asociată cu administrarea de diuretice) la persoanele cu hipertensiune arterială face ca este foarte probabil să suspecteze aldosteronismul primar. Pacienții cu hipertensiune renovasculară au adesea ARP crescute, dar pot fi utilizate alte teste diagnostice, mai sensibile și mai specifice (de exemplu, pielograme intravenoase în serie rapidă, arteriografie renală), dacă situația clinică justifică utilizarea acestora.

La pacienții cu hipertensiune arterială cu stenoză a arterei renale stabilită radiografic, determinarea ARP în sângele venei renale poate fi utilă în rezolvarea problemei semnificației funcționale a modificărilor ocluzive ale vasului. Sensibilitatea acestui indicator crește dacă determinarea ARP în sângele venei renale este efectuată în ortostazie, pe fondul vasodilatației sau al restricției de sodiu. Dacă ARP în fluxul venos din rinichiul ischemic este de peste 1,5 ori mai mare decât cel din sângele venos al rinichiului contralateral, atunci aceasta servește ca o garanție destul de fiabilă că restabilirea chirurgicală a vascularizației organului la persoanele cu rinichi normale. funcția va duce la scăderea tensiunii arteriale. Probabilitatea unui tratament chirurgical de succes al hipertensiunii crește dacă raportul ARP în fluxul venos din rinichiul neischemic (contralateral) și în sângele venei cave inferioare de sub gura venelor renale este de 1,0. Acest lucru indică faptul că producția de renină de către rinichiul contralateral este inhibată de angiotensină, care se formează sub influența secreției crescute de renina de către rinichiul ischemic. La pacienții cu afectare unilaterală a parenchimului renal în absența tulburărilor renovasculare, raportul dintre conținutul de renină din sângele ambelor vene renale poate servi și ca semn de prognostic al efectului hipotensiv al nefrectomiei unilaterale. Cu toate acestea, experiența în acest sens nu este la fel de vastă ca la pacienții cu hipertensiune renovasculară, iar dovezile pentru valoarea prognostică a rezultatelor reninei din vena renală în astfel de cazuri sunt mai puțin convingătoare.

Un alt exemplu de hipertensiune arterială cu renină ridicată este hipertensiunea malignă. Acest sindrom apare de obicei cu aldosteronismul secundar sever și un număr de cercetători consideră că secreția crescută de renină este cauza hipertensiunii maligne. La șobolanii cu hipertensiune arterială de tip 1C2P, debutul hipertensiunii maligne coincide cu creșterea natriurezei și a secreției de renină; Ca răspuns la aportul de apă sărată sau perfuzia de antiser la angiotensină II, tensiunea arterială scade și semnele de hipertensiune malignă sunt atenuate. Pe baza unor astfel de observații Mohring; a ajuns la concluzia că odată cu o creștere critică a tensiunii arteriale, pierderea de sodiu activează sistemul renină-angiotensină și aceasta contribuie la rândul său la trecerea hipertensiunii în faza malignă. Cu toate acestea, într-un alt model experimental de hipertensiune malignă indusă la șobolani prin ligatura aortei peste originea arterei renale stângi, Rojo-Ortega și colab. a arătat recent că administrarea de clorură de sodiu cu suprimarea parțială a secreției de renină nu numai că nu are un efect benefic, ci, dimpotrivă, agravează cursul hipertensiunii și starea arterelor. Pe de altă parte, este posibil ca hipertensiunea arterială severă în combinație cu vasculita necrozantă să conducă la ischemie renală și să stimuleze secundar secreția de renină. Oricare ar fi procesul inițial în hipertensiunea malignă, se creează în cele din urmă un cerc vicios: hipertensiune acută - ischemie renală - stimularea secreției de renină - formarea angiotensinei II - hipertensiune acută. Conform acestei scheme, bucla scurtă de feedback, datorită căreia angiotensina II inhibă direct secreția de renină, în acest caz nu funcționează sau efectul ei nu apare datorită puterii mai mari a stimulului pentru secreția de renină. Pentru a rupe acest cerc vicios, este posibilă o abordare terapeutică dublă: 1) suprimarea activității sistemului renină-angiotensină sau 2) utilizarea unor medicamente antihipertensive puternice care acționează în primul rând în afara acestui sistem.

Nivelurile crescute de renina pot provoca hipertensiune arterială la un procent relativ mic de pacienți cu boală renală în stadiu terminal. La marea majoritate a acestor pacienți, tensiunea arterială este determinată în principal de starea echilibrului de sodiu, dar la aproximativ 10% dintre aceștia nu este posibilă o reducere suficientă a tensiunii arteriale folosind dializa și modificări ale conținutului de sodiu din dietă. Hipertensiunea arterială este de obicei severă, iar ARP este semnificativ crescută. Dializa intensivă poate duce la creșterea suplimentară a tensiunii arteriale sau la hipotensiune tranzitorie, dar hipertensiunea severă se recuperează curând. Tensiunea arterială crescută la acești pacienți scade atunci când acțiunea angiotensinei este blocată de saralazină, iar nivelul crescut de renina în plasmă și răspunsul hipotensiv la saralazină sunt, aparent, semne care indică necesitatea nefrectomiei bilaterale. În alte cazuri, scăderea tensiunii arteriale poate fi realizată cu captopril sau cu doze mari de propranolol. Prin urmare, problema necesității nefrectomiei bilaterale pentru tratamentul hipertensiunii arteriale cu renină ridicată ar trebui pusă numai în legătură cu pacienții cu boală renală ireversibilă în stadiu terminal. La pacienții cu insuficiență renală mai puțin severă, hipertensiunea arterială poate fi tratată cu inhibitori ai enzimei de conversie chiar și în absența unei creșteri a ARP; aceasta indică faptul că nivelul normal de renină poate să nu corespundă gradului de retenție de sodiu. Această ipoteză este în concordanță cu datele privind concentrațiile excesiv de mari de renină și angiotensină II în raport cu nivelul de sodiu schimbabil din organismul pacienților cu uremie.

În 1967, Robertson a descris un pacient a cărui hipertensiune arterială a dispărut după îndepărtarea unui hemangiopericit benign al cortexului renal care conținea o cantitate mare de renină. Ulterior, au fost raportați mai mulți pacienți cu tumori producătoare de renină; toți prezentau aldosteronism secundar pronunțat, hipokaliemie și conținut crescut de renină în sângele care curge din rinichiul afectat, comparativ cu cel contralateral, pe fondul lipsei de modificări ale vaselor renale. Tumoarea lui Wilms a rinichilor poate produce, de asemenea, renina; După îndepărtarea tumorii, tensiunea arterială se normalizează de obicei.

Pe baza datelor privind scăderea tensiunii arteriale cu suprimarea farmacologică a activității sistemului renină-angiotensină, rolul reninei în apariția hipertensiunii se observă și în cazurile de uropatie obstructivă, coarctația aortei și boala Cushing. În boala Cushing, o creștere a ARP este asociată cu o creștere a nivelului reninei substrat sub influența glucocorticoizilor. Hiperreninemia reactivă ca răspuns la restricția de sodiu și/sau la diuretice poate reduce efectul antihipertensiv al acestor măsuri terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială.

RENINA SI INSUFICIENTA RENALA ACUTA

Nivelurile de renină și angiotensină din plasmă în timpul insuficienței renale acute la om cresc adesea și, la scurt timp după eliminarea unei astfel de insuficiențe, revin la normal. O serie de date indică posibila participare a sistemului renină-angiotensină în patogeneza insuficienței renale acute induse experimental de glicerol și clorură de mercur. Măsurile care conduc la o scădere atât a conținutului de ARP, cât și de renină în rinichii înșiși (încărcături cronice de clorură de sodiu sau potasiu) previn dezvoltarea insuficienței renale sub influența acestor substanțe. S-a demonstrat că reducerea (imunizarea cu renină) sau supresia acută (provocarea acută cu clorură de sodiu) a ARP în monoterapie fără o reducere simultană a conținutului de renină în rinichi în sine nu are un efect protector. Astfel, dacă modificările funcționale caracteristice insuficienței renale cauzate de glicerol sau clorură de mercur sunt asociate cu sistemul renină-angiotensină, atunci, aparent, numai cu renina intrarenală (și nu conținută în sânge).

În insuficiența renală acută indusă de glicerol însoțită de mioglobinurie, saralazina și SQ20881 cresc fluxul sanguin renal, dar nu rata de filtrare glomerulară. În mod similar, în ciuda creșterii fluxului sanguin renal cu perfuzie salină la 48 de ore după administrarea de clorură de mercur, rata de filtrare glomerulară nu este restabilită. În consecință, întreruperea inițială a procesului de filtrare este ireversibilă.

Încărcarea cronică cu bicarbonat de sodiu nu reduce nici ARP, nici nivelurile de renina intrarenale; Spre deosebire de clorura de sodiu, bicarbonatul de sodiu are un efect protector relativ slab împotriva insuficienței renale acute cauzate de clorură de mercur, în ciuda faptului că încărcarea cu ambele săruri de sodiu provoacă reacții similare la animale: un echilibru pozitiv de sodiu, o creștere a volumului plasmatic și excreția de substanțe dizolvate. . Încărcarea cu clorură de sodiu (dar nu cu bicarbonat) reduce conținutul de renină intrarenală și modifică cursul acestor forme nefrotoxice de insuficiență renală experimentală, ceea ce subliniază importanța suprimării producției de renină, și nu încărcarea de sodiu în sine, în efectul protector. În aparentă contradicție cu aceste rezultate, Thiel și colab. a constatat că șobolanii care au menținut un debit de urină ridicat după administrarea de clorură de mercur, de asemenea, nu au dezvoltat insuficiență renală, indiferent de modificările nivelului de renină în cortexul renal sau plasmă.

Se crede că rolul reninei intrarenale în patogenia insuficienței renale acute este de a modifica echilibrul tubular-glomerular. În diferitele tipuri de insuficiență renală acută experimentală, nivelul de renină într-un singur nefron crește, probabil din cauza deteriorării transportului clorurii de sodiu la nivelul maculei dense. O scădere a RFG sub influența activării reninei într-un singur nefron este în concordanță cu această ipoteză.

Spre deosebire de efectul său în formele nefrotoxice de insuficiență renală acută, încărcarea cronică cu sare nu protejează animalele de insuficiența renală acută cauzată de norepinefrină. Dacă punctul de declanșare în patogeneza tulburărilor de filtrare este îngustarea arteriolei aferente, atunci se poate înțelege similitudinea efectelor norepinefrinei și angiotensinei, precum și faptul că fiecare dintre aceste substanțe vasoactive este capabilă să inițieze o cascadă de reacții care duc la insuficiență renală.

SINDROMUL BARTER

Persoanele cu sindromul Barter

Sindromul Barter este un alt exemplu de aldosteronism secundar fără hipertensiune arterială. Acest sindrom se caracterizează prin alcaloză hipokaliemică, pierdere renală de potasiu, hiperplazie juxtaglomerulară, insensibilitate vasculară la angiotensină injectată și secreție crescută de ARP și aldosteron în absența hipertensiunii, edemului sau ascitei. Aldosteronismul secundar sever sa considerat inițial a fi datorat fie pierderii de sodiu prin rinichi, fie insensibilității vasculare la angiotensină II. Cu toate acestea, unii pacienți cu acest sindrom își păstrează capacitatea de a reține în mod adecvat sodiul în organism, iar insensibilitatea lor la angiotensină poate fi secundară creșterii concentrației sale în sânge. La pacienții cu sindrom Barter, excreția urinară de PGE este crescută, iar blocarea farmacologică a biosintezei prostaglandinelor reduce pierderea renală de potasiu și severitatea aldosteronismului secundar. La câinii cu niveluri scăzute de potasiu în organism, Galves et al. au identificat multe dintre anomaliile biochimice necesare caracteristice sindromului Barter, inclusiv creșterea ARP, creșterea excreției PGE și insensibilitatea vasculară la angiotensină. Indometacina a redus atât ARP, cât și excreția urinară de PGE și a restabilit sensibilitatea la angiotensină. Pacienții cu sindrom Barter au clearance-ul apei libere afectate, ceea ce indică o modificare a transportului de clorură în membrul ascendent al ansei lui Henle. Restabilirea nivelului de potasiu din organism nu elimină acest defect. În mușchii și eritrocitele pacienților cu sindrom Barter, s-a remarcat și perturbarea proceselor de transport catalizate de Na, K-ATPaza. Acest lucru sugerează prezența unui defect mai generalizat în sistemul de transport la astfel de pacienți. Dovezi experimentale recente sugerează că transportul clorurii în membrul ascendent al ansei lui Henle este inhibat de prostaglandinele medulare renale; Producția renală crescută de prostaglandine ar putea fi implicată în mecanismul defectării transportului clorurii la pacienții cu sindrom Barter. Cu toate acestea, după administrarea de indometacin sau ibuprofen, în ciuda inhibării sintezei prostaglandinelor la nivelul rinichilor, clearance-ul redus al apei libere persistă.

Un defect specific în transportul clorurii în membrul ascendent al ansei lui Henle determină stimularea secreției de renină și, în consecință, producția de aldosteron. Acest singur defect ar putea „declanșa” o întreagă cascadă de reacții care duc la dezvoltarea sindromului Barter. Întreruperea transportului activ la nivelul membrului ascendent nu numai că ar putea stimula secreția de renină, ci și poate crește fluxul de sodiu și potasiu în tubul distal. Aportul crescut de sodiu în nefronul distal poate servi, pe lângă aldosteronism, ca o cauză directă a pierderii urinare de potasiu. Deficiența de potasiu prin stimularea producției de PGE ar putea agrava perturbarea transportului de clorură în bucla Henle. Prin urmare, inhibarea sintezei PGE ar trebui să conducă doar la o slăbire parțială a simptomelor sindromului. Dacă defectul presupus al reabsorbției de sodiu în tubul proximal există, ar putea media, de asemenea, accelerarea schimbului de sodiu-potasiu în nefronii mai distali.

HIPOALDOSTERONISM HIPORENINEMIC

După cum se știe, hipoaldosteronismul selectiv este observat la pacienții cu nefrită interstițială și la pacienții diabetici în prezența nefropatiei. Pe fondul hiperkaliemiei, hipercloremiei și acidozei metabolice, au răspunsuri slăbite ale reninei și aldosteronului la stimuli provocatori și un răspuns normal al cortizolului la ACTH. Hiperkaliemia distinge clar astfel de pacienți de pacienții cu hipertensiune arterială cu renină scăzută, la care conținutul de potasiu din sânge rămâne normal. Hiperkaliemia răspunde la terapia cu mineralocorticoizi.

Nivelurile scăzute de renină la pacienții diabetici sunt atribuite neuropatiei autonome, nefrosclerozei și conversiei afectate a reninei inactive în active. În diabetul cu hipoaldosteronism hiporeninemic, se găsesc și semne ale unui defect enzimatic la nivelul glandelor suprarenale, ceea ce duce la întreruperea biosintezei aldosteronului. Recent, a fost descris și un pacient diabetic cu niveluri ridicate de renină, dar secreție slabă de aldosteron din cauza insensibilității suprarenale la angiotensină II.

CONCLUZIE

Secreția de renină pare să fie reglată de un număr de mecanisme diferite, iar interacțiunile lor rămân neclare. Secvența reacțiilor care au condus la producerea de agiotensină II și aldosteron s-a dovedit a fi mai complexă decât se credea anterior. Plasma conține renină inactivă sau prorenină și, posibil, inhibitori ai reacției dintre renină și substratul său. Potenţial, toţi aceşti compuşi ar putea influenţa puternic activitatea generală a reninei. Testele farmacologice propuse cu suprimarea activității sistemului renină-angiotensină au oferit dovezi convingătoare ale importanței angiotensinei II în patogenia hipertensiunii arteriale care însoțește diferite boli. Implicarea sistemului renină-aldosteron în mecanismele de creștere și scădere a tensiunii arteriale rămâne un domeniu de cercetare intensă care vizează elucidarea patogenezei hipertensiunii arteriale. Datele despre rolul reninei în reglarea RFG sunt contradictorii. Existența sindroamelor caracterizate prin exces și deficiență de renină în absența hipertensiunii, indică rolul important al sistemului renină-aldosteron în reglarea metabolismului electrolitic.

Faceți o programare la un endocrinolog

Dragi pacienți, Vă oferim posibilitatea de a vă înscrie direct pentru a vedea medicul pe care vrei să-l vezi pentru o consultație. Sună la numărul afișat în partea de sus a site-ului, vei primi răspunsuri la toate întrebările tale. În primul rând, vă recomandăm să studiați secțiunea.

Cum să faci o programare la medic?

1) Sunați la numărul 8-863-322-03-16 .

1.1) Sau folosiți apelul de pe site:

Solicitați un apel

Suna doctorul

1.2) Sau folosiți formularul de contact.

Aldosteronul la om este principalul reprezentant al hormonilor mineralocorticoizi, derivați ai colesterolului.

Sinteză

Se efectuează în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal. Progesteronul, format din colesterol, suferă o oxidare secvențială în drumul său către aldosteron. 21-hidroxilaza, 11-hidroxilază și 18-hidroxilază. În cele din urmă, se formează aldosteron.

Schema sintezei hormonilor steroizi (schema completă)

Reglarea sintezei și secreției

Activati:

• angiotensina II, eliberat la activarea sistemului renină-angiotensină,
• concentrare crescută ionii de potasiuîn sânge (asociat cu depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de calciu și activarea adenilat-ciclazei).

Activarea sistemului renină-angiotensină

1. Pentru a activa acest sistem, există două puncte de plecare:

• scăderea presiuniiîn arteriolele aferente ale rinichilor, care este determinat baroreceptori celulele aparatului juxtaglomerular. Motivul pentru aceasta poate fi orice încălcare a fluxului sanguin renal - ateroscleroza arterelor renale, creșterea vâscozității sângelui, deshidratarea, pierderea de sânge etc.
• scăderea concentrației ionilor de Na +în urina primară în tubii distali ai rinichilor, care este determinată de osmoreceptorii celulelor aparatului juxtaglomerular. Apare ca urmare a unei diete fără sare, cu utilizarea pe termen lung a diureticelor.

Constanta si independenta de fluxul sanguin renal, secretia de renina (bazala) este mentinuta de sistemul nervos simpatic.

1. La efectuarea unuia sau ambelor puncte ale celulei aparat juxtaglomerular sunt activate și din acestea enzima este secretată în plasma sanguină renina.
2. Pentru renina în plasmă există un substrat - proteina fracției α2-globuline angiotensinogen. Ca rezultat al proteolizei, o decapeptidă numită angiotensina I. Apoi, angiotensina I cu participarea enzima de conversie a angiotensinei(APF) se transformă în angiotensina II.
3. Țintele principale ale angiotensinei II sunt miocitele netede vase de sângeȘi cortexul zonei glomeruloase glandele suprarenale:

• stimularea vaselor de sânge determină spasmul și restaurarea acestora tensiune arteriala.
• secretat de glandele suprarenale după stimulare aldosteronului, acționând asupra tubilor distali ai rinichilor.

Când aldosteronul acționează asupra tubilor renali, reabsorbția crește Ioni de Na+, urmează sodiul apă. Ca urmare, presiunea în sistemul circulator este restabilită și concentrația ionilor de sodiu crește în plasma sanguină și, prin urmare, în urina primară, ceea ce reduce activitatea RAAS.

Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Mecanism de acțiune

Citosolic.

Ținte și efecte

Afectează glandele salivare, tubii distali și canalele colectoare ale rinichilor. Întărește în rinichi reabsorbția ionilor de sodiuși pierderea ionilor de potasiu prin următoarele efecte:

• crește cantitatea de Na + ,K + -ATPază de pe membrana bazală a celulelor epiteliale,
• stimulează sinteza proteinelor mitocondriale și o creștere a cantității de energie generată în celulă pentru activitatea Na + ,K + -ATPazei,
• stimulează formarea canalelor de Na pe membrana apicală a celulelor epiteliale renale.

Patologie

Hiperfuncție

sindromul Conn(aldosteronism primar) - apare cu adenoamele zonei glomeruloase. Se caracterizează printr-o triadă de simptome: hipertensiune arterială, hipernatremie, alcaloză.

Secundar hiperaldosteronism - hiperplazie și hiperfuncție a celulelor juxtaglomerulare și secreție excesivă de renină și angiotensină II. Există o creștere a tensiunii arteriale și apariția edemului.