Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Aparatul juxtaglomerular (JGA) este implicat în reglarea volumului și presiunii sanguine. Enzima proteolitică renina, formată în granulele celulelor JGA, catalizează conversia angiotensinogenului (una dintre proteinele plasmatice) în decapeptida angiotensină I, care nu are activitate presară. Sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), aceasta este descompusă (în principal în plămâni, rinichi și creier) în octapeptida angiotensină II, care acționează ca un puternic vasoconstrictor și stimulează, de asemenea, producția de aldosteron de către cortexul suprarenal. . Aldosteronul sporește reabsorbția Na+ în tubii renali și stimulează producția de hormon antidiuretic. Ca urmare, Na+ și apa sunt reținute, ceea ce duce la creșterea tensiunii arteriale. În plus, plasma sanguină conține angiotensină III (o heptapeptidă care nu conține acid aspartic), care stimulează în mod activ și eliberarea de aldosteron, dar are un efect presor mai puțin pronunțat decât angiotensina II. De remarcat că cu cât se formează mai mult angiotensină II, cu atât vasoconstricția este mai pronunțată și, în consecință, creșterea tensiunii arteriale este mai pronunțată.

Secreția de renină este reglată de următoarele mecanisme, care nu se exclud reciproc:

• 1) baroreceptori ai vaselor renale, care aparent răspund la modificările tensiunii peretelui arteriolelor aferente,
• 2) receptorii maculei dense, care par a fi sensibili la modificările ratei de intrare sau concentrației NaCl în tubii distali,
• 3) feedback negativ între concentrația de angiotensină din sânge și secreția de renină
• 4) sistemul nervos simpatic, stimulând secreția de renină ca urmare a activării receptorilor β-adrenergici ai nervului renal.

Sistem pentru menținerea homeostaziei sodiului. Include rata de filtrare glomerulară (RFG) și factori de natriureză (excreția ionilor de sodiu în urină). Odată cu scăderea volumului sanguin, scade și RFG, ceea ce duce, la rândul său, la o creștere a reabsorbției de sodiu în nefronul proximal. Factorii de natriureză includ un grup de peptide cu proprietăți similare și un nume comun - peptidă natriuretică (sau atriopeptidă), produsă de miocardul atrial ca răspuns la expansiunea lor. Efectul atriopeptidei este de a reduce reabsorbția sodiului în tubii distali și vasodilatația.

Sistemul substanțelor vasodepresoare renale include: prostaglandine, sistemul kalicreină-chinină, NO, factor de activare a trombocitelor, care prin acțiunea lor echilibrează efectul vasopresor al angiotensinei.

În plus, factorii de mediu precum inactivitatea fizică, fumatul, stresul cronic și consumul excesiv de sare din alimentație joacă un anumit rol în manifestarea hipertensiunii (Fig. 1, punctul 6).

Etiologia hipertensiunii arteriale:

Etiologia hipertensiunii primare sau esențiale este necunoscută. Și este puțin probabil ca un motiv să explice o asemenea varietate de tulburări hemodinamice și fiziopatologice care sunt observate în această boală. În prezent, mulți autori aderă la teoria mozaic a dezvoltării hipertensiunii, conform căreia menținerea hipertensiunii arteriale se datorează participării mai multor factori, chiar dacă inițial unul dintre ei a fost dominant (de exemplu, interacțiunea simpaticului). sistemul nervos și sistemul renină-angiotensină-aldosteron).

Nu există nicio îndoială că există o predispoziție genetică la hipertensiune arterială, dar mecanismul exact este încă neclar. Este posibil ca factorii de mediu (cum ar fi sodiul alimentar, dietele și stilurile de viață care promovează obezitatea și stresul cronic) să afecteze doar persoanele predispuse genetic.

Principalele motive pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale esențiale (sau hipertensiunii arteriale), care reprezintă 85-90% din cazurile tuturor hipertensiunii arteriale, sunt următoarele:

• - activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron din cauza modificărilor genelor care codifică angiotensinogenul sau alte proteine ​​RAAS,
• - activarea sistemului nervos simpatic, care duce la creșterea tensiunii arteriale în principal prin vasoconstricție,
• - întreruperea transportului Na+ prin membranele celulare ale celulelor musculare netede ale vaselor de sânge (ca urmare a inhibării pompei Na+-K+ sau a permeabilității membranei crescute pentru Na+ cu creșterea conținutului de Ca2+ intracelular),
• - deficit de vasodilatatoare (cum ar fi NO, componente ale sistemului kalicreină-chinină, prostaglandine, factor natriuretic atrial etc.).

Printre principalele cauze ale hipertensiunii arteriale simptomatice se numără:

• - afectarea renală bilaterală primară (care poate fi însoțită de hipertensiune arterială datorită atât secreției crescute de renină, cât și activării RAAS cu retenție de sodiu și lichide, precum și scăderea secreției de vasodilatatoare) în boli precum glomerulonefrita acută și cronică, pielonefrita cronică, boala polichistică renală , amiloidoză, tumori renale , uropatie obstructivă, colagenoză etc.
• - boli endocrine (potențial vindecabile), precum hiperaldosteronismul primar și secundar, boala și sindromul Cushing, gușa tirotoxică difuză (boala Graves sau boala Graves), feocromocitomul, tumorile renale producătoare de renină.
• - boli neurogenice, inclusiv cele însoțite de creșterea presiunii intracraniene (traumatisme, tumori, abcese, hemoragie), leziuni ale hipotalamusului și trunchiului cerebral, asociate cu factori psihogene.
• - boli vasculare (vasculită, coarctație a aortei și alte anomalii vasculare), policitemie, creșterea volumului sanguin de natură iatrogenă (cu transfuzie excesivă de produse sanguine și soluții).

Morfologia hipertensiunii arteriale:

Forma benignă de hipertensiune arterială:

În stadiile incipiente ale hipertensiunii arteriale, nu pot fi detectate modificări structurale. În cele din urmă, se dezvoltă scleroza arteriolară generalizată.

Ținând cont de cursul lung al bolii, se disting trei etape, care au anumite diferențe morfologice și sunt în concordanță cu etapele propuse de experții OMS (indicate între paranteze):

• 1) preclinic (curs uşoară),
• 2) modificări pe scară largă ale arterelor (severitate moderată),
• 3) modificări ale organelor din cauza modificărilor arterelor și perturbării fluxului sanguin al organelor (curs sever) stadiu preclinic.

Se manifestă clinic prin hipertensiune arterială tranzitorie (episoade de creștere a tensiunii arteriale). În stadiul incipient, labil al bolii, CO este crescut, OPSS rămâne în limite normale pentru ceva timp, dar este inadecvat pentru acest nivel de CO. Apoi, probabil ca urmare a proceselor de autoreglare, OPSS începe să crească, iar CO revine la niveluri normale.

La arteriole și arterele mici se evidențiază hipertrofia stratului muscular și a structurilor elastice > treptat ^ grosimea peretelui vasului cu scăderea lumenului acestuia, care se manifestă clinic în ^ OPSS. După ceva timp, pe fondul catecolemiei, hematocritului, hipoxiei (elemente ale pereților arterelor și arteriolelor), permeabilitatea vasculară crește, ceea ce duce la saturația plasmatică a peretelui vasului > o scădere a elasticității acestuia și o BPSS și mai mare. Modificările morfologice în acest stadiu sunt complet reversibile și, odată cu inițierea în timp util a terapiei antihipertensive, este posibil să se prevină dezvoltarea leziunilor organului țintă.

În inimă, ca urmare a unei sarcini tranzitorii ^, apare o hipertrofie compensatorie moderată a ventriculului stâng, în care dimensiunea inimii și grosimea peretelui ventriculului stâng ^ și dimensiunea cavității ventriculului stâng. nu se modifică sau poate scădea ușor - hipertrofie concentrică (caracterizează stadiul de compensare a activității cardiace).

Stadiul modificărilor arteriale comune. Se manifestă clinic printr-o creștere persistentă a tensiunii arteriale.

În arteriole și arterele mici de tip muscular, este detectată hialinoza pe scară largă, care s-a dezvoltat ca urmare a impregnării cu plasmă (un tip simplu de hialină vasculară) sau arterioloscleroza tunicii medii și intimei arteriolelor ca răspuns la eliberarea de plasmă și proteine. Arteriolohialinoza este observată în rinichi, creier, retină, pancreas, intestine și capsula suprarenală. Macroscopic, vasele hialinizate apar sub forma unor tuburi sticloase cu pereti grosi si lumen punctual, de consistenta densa. Microscopic, în peretele arteriolelor sunt detectate mase eozinofile omogene; straturile peretelui pot fi practic imposibil de distins.

În arterele de tip elastic, muscular-elastic și muscular se dezvoltă următoarele: - elastofibroză - hiperplazie și scindare a membranei elastice interne, scleroză - ateroscleroză, care are o serie de caracteristici:

• a) este mai răspândită, implică artere musculare,
• b) plăcile fibroase sunt de natură circulară (mai degrabă decât segmentare), ceea ce duce la o îngustare mai semnificativă a lumenului vasului.

În inimă, gradul de hipertrofie miocardică crește, greutatea inimii poate ajunge la 900-1000 g, iar grosimea peretelui ventriculului stâng - 2-3 cm (cor bovinum). Cu toate acestea, din cauza insuficienței relative a aportului de sânge (creșterea dimensiunii cardiomiocitelor, hialinoza arteriolelor și arterelor) și hipoxie crescută, se dezvoltă degenerarea grasă a miocardului și expansiunea miogenă a cavităților - hipertrofie miocardică excentrică, cardioscleroză difuză cu focală mică. , iar semnele de decompensare cardiacă apar.

3) Stadiul modificărilor organelor din cauza modificărilor arterelor și a perturbării fluxului sanguin al organelor.

Modificările secundare ale organelor cu arteriolohialinoză și ateroscleroză necomplicate se pot dezvolta lent, ceea ce duce la atrofie parenchimatoasă și scleroză stromală.

Când apare tromboză, spasm sau necroză fibrinoidă în timpul unei crize, apar tulburări circulatorii acute - hemoragii, atacuri de cord.

Modificări la nivelul creierului:

Hemoragii focale mici multiple (hemoragie per diapedezină).

Hematoamele sunt hemoragii cu distrugerea țesutului cerebral (hemoragie per microanaurisme rexină, care apar mai des pe fondul hialinozei cu necroză fibrinoidă a peretelui arterelor mici perforante ale creierului, în principal nucleii subcortical și stratul subcortical). Ca urmare a hemoragiilor, în țesutul cerebral se formează chisturi ruginite (culoarea se datorează hemosiderinei).

La rinichi se dezvoltă nefroscleroza arteriolosclerotică sau contracția renală primară, care se bazează pe arteriolohialinoză > dezolarea cu scleroză și hialinoza capilarelor glomerulare > scleroza stromală din cauza hipoxiei prelungite > atrofia epiteliului tubulilor renali.

Imagine macroscopică: rinichii sunt semnificativ reduse în dimensiune (un tip de atrofie locală din lipsa aportului de sânge), suprafața este cu granulație fină, densă, secțiunea arată subțierea straturilor corticale și medulare, creșterea țesutului gras din jurul pelvis. Zonele de retracție de pe suprafața rinichilor corespund nefronilor atrofiați, iar zonele de bombare corespund nefronilor funcționali în stare de hipertrofie compensatorie.

Imagine microscopică: pereții arteriolelor sunt semnificativ îngroșați din cauza acumulării de mase omogene și slab oxifile fără structură de hialină în intimă și tunica medie (în unele cazuri, componentele structurale ale peretelui arteriolar, cu excepția endoteliului, sunt nediferențiat), lumenul este îngustat (până la obliterarea completă). Glomerulii sunt prăbușiți (prăbușiți), mulți sunt înlocuiți cu țesut conjunctiv sau mase de hialină (sub formă de „medalioane”) omogene slab oxifile. Tubulii sunt atrofiați. Cantitatea de țesut interstițial este crescută. Nefronii rămași sunt hipertrofiați compensatori.

Nefroscleroza arteriolosclerotică poate duce la dezvoltarea insuficienței renale cronice.

Forma maligna de hipertensiune arteriala:

Momentan rar.

Apare în primul rând sau complică hipertensiunea arterială benignă (criză hipertensivă).

Clinic: Nivel Rdiast? 110-120 mm Hg. Art., tulburări de vedere (datorite edemului papilar bilateral), dureri de cap severe și hematurie (mai rar, anurie).

Nivelurile serice ale reninei și angiotensinei II sunt ridicate și există hiperaldsteronism secundar semnificativ (însoțit de hipokaliemie).

Apare mai des la bărbații de vârstă mijlocie (35-50 de ani, rar înainte de 30 de ani).

Progresează rapid, fără tratament duce la dezvoltarea insuficienței renale cronice (IRC) și deces în decurs de 1-2 ani.

Imagine morfologică:

O scurtă etapă de impregnare cu plasmă este urmată de necroza fibrinoidă a peretelui arteriolar > afectarea endoteliului > adăugarea de tromboză > modificări de organ: distrofie și infarct ischemic, hemoragie.

Din retină: edem papilar bilateral, însoțit de revărsat de proteine ​​și hemoragii retiniene

La rinichi: nefroscleroză malignă (Fara), care se caracterizează prin necroză fibrinoidă a pereților arteriolelor și anselor capilare ale glomerulilor, edem interstițial, hemoragii > reacție celulară și scleroză în arteriole, glomeruli și stromă, degenerarea proteică a epiteliului a tubilor renali.

Tabloul macroscopic: aspectul rinichilor depinde de durata fazei preexistente a hipertensiunii arteriale benigne. În acest sens, suprafața poate fi netedă sau granulară. Hemoragiile petehiale sunt foarte caracteristice, conferind rinichiului un aspect pestrit. Progresia proceselor distrofice și necrotice duce rapid la dezvoltarea insuficienței renale cronice și deces.

În creier: necroza fibrinoidă a pereților arteriolelor cu adăugarea de tromboză și dezvoltarea infarctelor ischemice și hemoragice, hemoragii, edem.

O criză hipertensivă - o creștere bruscă a tensiunii arteriale asociată cu spasmul arteriolar - poate apărea în orice stadiu al hipertensiunii.

Modificări morfologice în timpul crizei hipertensive:

Spasmul arteriolelor: ondularea și distrugerea membranei bazale a endoteliului cu aranjamentul său sub formă de palisadă.

Impregnarea cu plasma.

Necroza fibrinoidă a pereților arteriolelor.

Hemoragii diapedetice.

Forme clinice și morfologice ale hipertensiunii arteriale:

În funcție de predominanța proceselor vasculare, distrofice, necrotice, hemoragice și sclerotice într-un anumit organ, se disting următoarele forme:

Forma cardiacă - constituie esența bolii coronariene (precum și forma cardiacă a aterosclerozei)

Forma creierului - stă la baza majorității bolilor cerebrovasculare (precum și ateroscleroza cerebrală)

Forma renală se caracterizează atât prin modificări acute (arteriolonecroza - o manifestare morfologică a hipertensiunii maligne), cât și prin modificări cronice (nefroscleroza arteriolosclerotică).

Orez. 1

Lista abrevierilor pentru prelegerea „Hipertensiune arterială”

AH - hipertensiune arterială.

BP - tensiunea arterială.

BCC este volumul de sânge circulant.

CO - debitul cardiac.

TPVR - rezistența vasculară periferică totală.

SV - volumul cursei.

HR - ritmul cardiac.

SNS - sistem nervos simpatic.

PSNS - sistem nervos parasimpatic.

RAAS - sistem renină-angiotensină-aldosteron.

YUGA - aparat juxtaglomerular.

ACE - enzima de conversie a angiotensinei.

GFR - rata de filtrare glomerulară.

OMS este organizația mondială a sănătății.

CRF - insuficienta renala cronica.

Aldosteronul la om este principalul reprezentant al hormonilor mineralocorticoizi, derivați ai colesterolului.

Sinteză

Se efectuează în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal. Progesteronul, format din colesterol, suferă o oxidare secvențială în drumul său către aldosteron. 21-hidroxilaza, 11-hidroxilază și 18-hidroxilază. În cele din urmă, se formează aldosteron.

Schema sintezei hormonilor steroizi (schema completă)

Reglarea sintezei și secreției

Activati:

• angiotensina II, eliberat la activarea sistemului renină-angiotensină,
• concentrare crescută ionii de potasiuîn sânge (asociat cu depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de calciu și activarea adenilat-ciclazei).

Activarea sistemului renină-angiotensină

1. Pentru a activa acest sistem, există două puncte de plecare:

• scăderea presiuniiîn arteriolele aferente ale rinichilor, care este determinat baroreceptori celulele aparatului juxtaglomerular. Motivul pentru aceasta poate fi orice încălcare a fluxului sanguin renal - ateroscleroza arterelor renale, creșterea vâscozității sângelui, deshidratarea, pierderea de sânge etc.
• scăderea concentrației ionilor de Na +în urina primară în tubii distali ai rinichilor, care este determinată de osmoreceptorii celulelor aparatului juxtaglomerular. Apare ca urmare a unei diete fără sare, cu utilizarea pe termen lung a diureticelor.

Constanta si independenta de fluxul sanguin renal, secretia de renina (bazala) este mentinuta de sistemul nervos simpatic.

1. La efectuarea unuia sau ambelor puncte ale celulei aparat juxtaglomerular sunt activate și din acestea enzima este secretată în plasma sanguină renina.
2. Pentru renina în plasmă există un substrat - proteina fracției α2-globuline angiotensinogen. Ca rezultat al proteolizei, o decapeptidă numită angiotensina I. Apoi, angiotensina I cu participarea enzima de conversie a angiotensinei(APF) se transformă în angiotensina II.
3. Țintele principale ale angiotensinei II sunt miocitele netede vase de sângeȘi cortexul zonei glomeruloase glandele suprarenale:

• stimularea vaselor de sânge determină spasmul și restaurarea acestora tensiune arteriala.
• secretat de glandele suprarenale după stimulare aldosteronului, acționând asupra tubilor distali ai rinichilor.

Când aldosteronul acționează asupra tubilor renali, reabsorbția crește Ioni de Na+, urmează sodiul apă. Ca urmare, presiunea în sistemul circulator este restabilită și concentrația ionilor de sodiu crește în plasma sanguină și, prin urmare, în urina primară, ceea ce reduce activitatea RAAS.

Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Mecanism de acțiune

Citosolic.

Ținte și efecte

Afectează glandele salivare, tubii distali și canalele colectoare ale rinichilor. Întărește în rinichi reabsorbția ionilor de sodiuși pierderea ionilor de potasiu prin următoarele efecte:

• crește cantitatea de Na + ,K + -ATPază de pe membrana bazală a celulelor epiteliale,
• stimulează sinteza proteinelor mitocondriale și o creștere a cantității de energie generată în celulă pentru activitatea Na + ,K + -ATPazei,
• stimulează formarea canalelor de Na pe membrana apicală a celulelor epiteliale renale.

Patologie

Hiperfuncție

sindromul Conn(aldosteronism primar) - apare cu adenoamele zonei glomeruloase. Se caracterizează printr-o triadă de simptome: hipertensiune arterială, hipernatremie, alcaloză.

Secundar hiperaldosteronism - hiperplazie și hiperfuncție a celulelor juxtaglomerulare și secreție excesivă de renină și angiotensină II. Există o creștere a tensiunii arteriale și apariția edemului.

joacă un rol central în dezvoltarea hipertensiunii renale. Orice afectare a parenchimului renal (scleroză, chisturi, cicatrici, leziuni microangiopatice, inflamație tubulointerstițială sau glomerulară) determină afectarea perfuziei glomerulare și crește secreția de renină.

Hiperreninemia duce la vasoconstricție dependentă de angiotensină II, precum și la retenție de sodiu dependentă de aldosteron. Astfel, atât rezistența periferică totală, cât și volumul sanguin circulant cresc. La 90% dintre pacienții cu BRST, hipertensiunea este dependentă de volum în natură, iar în 10% factorul principal este creșterea activității RAS. În plus, nivelurile ridicate de angiotensină II declanșează inflamație, hipertrofie miocardică, leziuni endoteliale, proliferare a celulelor mezangiale și fibroză interstițială.

Aportul necontrolat de sodiu alimentar are un impact semnificativ asupra volumului lichidului extracelular și a tensiunii arteriale. Retenția de sodiu în CKD poate fi cauzată atât de o scădere a RFG, cât și de o creștere a reabsorbției acestuia în tubuli, independent și independent de activarea RAAS (în glomerulonefrita cu sindrom nefrotic).

La copiii cu hipertensiune dializată, diureza este de obicei mai mică decât la pacienții normotensivi de aceeași vârstă, iar creșterea în greutate interdialitică este moderat corelată cu creșterea interdialitică a tensiunii arteriale (r = 0,41). Nefrectomia la copiii dializați cu hipertensiune arterială dependentă de renină reduce tensiunea arterială medie, iar hipertensiunea devine dependentă de volum.

Un mecanism important al hipertensiunii arteriale este activitatea crescută a sistemului nervos simpatic, care se observă la pacienții cu BRC și mai ales în insuficiența renală cronică. Mecanismele de bază ale acestui fenomen nu sunt încă clare și pot include semnale aferente renale, tulburări dopaminergice și acumulare de leptine. Nu numai blocarea receptorilor β, ci și inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot reduce hiperactivarea simpatică în CKD. Se pare că ischemia renală de orice origine (inclusiv locală) provoacă hiperactivare simpatică.

Medicamentele utilizate în tratamentul pacienților cu BRC pot provoca hipertensiune iatrogenă. De exemplu, utilizarea eritropoietinei timp de câteva săptămâni duce la o creștere a tensiunii arteriale la 20% dintre pacienți. Glucocorticoizii provoacă retenție de lichid datorită activității lor mineralocorticoide. Ciclosporina A determină o creștere a arteriolelor aferente glomerulare și hiperplazie juxtaglomerulară cu eliberare crescută ulterioară de renină și angiotensină II.

Astfel, toți copiii cu CKD sunt expuși riscului de a dezvolta hipertensiune arterială. Grupurile cu risc ridicat includ pacienții cu BRST, primitorii de transplant renal și pacienții cu glomerulonefrită rapid progresivă.

Diagnosticul precoce al hipertensiunii arteriale pare a fi o sarcină extrem de importantă pentru prevenirea consecințelor pe termen lung ale hipertensiunii arteriale. În acest scop, este necesar să se utilizeze metode active de screening, deoarece simptomele clinice ale hipertensiunii arteriale sunt adesea absente.

Cea mai simplă metodă de screening pentru identificarea hipertensiunii arteriale este măsurarea regulată a tensiunii arteriale, cel puțin de fiecare dată când pacientul este examinat de un medic. Diagnosticul de hipertensiune arterială este valabil dacă cel puțin 3 măsurători clinice ale tensiunii arteriale sunt peste percentila 95 pentru o anumită vârstă și înălțime. (Anexa 1.). În prezent, metoda de monitorizare a tensiunii arteriale (ABPM) pe 24 de ore (24 de ore) a devenit larg răspândită.

Acest studiu face posibilă diagnosticarea „hipertensiunii ascunse”, adică. nedetectat în timpul măsurătorilor clinice unice ale tensiunii arteriale, de exemplu, noaptea, exclude hipertensiunea „cu haină albă”, care apare chiar și la copiii care sunt spitalizați pentru o lungă perioadă de timp. În acest din urmă caz, este recomandabil să se efectueze ABPM în ambulatoriu, atunci când copilul se află în mediul său obișnuit de acasă în timpul studiului.

ABPM este recomandată pentru toți copiii cu BRC anual. Dacă se detectează hipertensiune arterială, este, de asemenea, necesar să se efectueze un examen oftalmologic (pentru a evalua starea vaselor retiniene) și ecocardiografie (pentru a exclude disfuncția sistolice și diastolică, se evaluează gradul de hipertrofie miocardică). Pe viitor, aceste studii ar trebui efectuate cel puțin o dată pe an.

Scopul principal al terapiei antihipertensive este de a preveni afectarea organelor terminale (în special hipertrofia ventriculară stângă) și de a încetini progresia BRC. Terapia antihipertensivă este indicată pentru toți copiii cu BRC complicată de hipertensiune arterială până când nivelurile tensiunii arteriale sunt sub percentila 90 pentru vârstă și înălțime.

Terapia pentru hipertensiune arterială include stilul de viață și ajustările dietei și tratamentul medicamentos.

În alimentația copiilor cu BRC complicată de hipertensiune arterială, în primul rând, este necesar să se limiteze aportul de sodiu la 1-2 g/zi. Mâncarea se prepară fără a adăuga sare, care se administrează în doze pentru a adăuga sare în mâncarea din farfurie; trebuie excluse toate alimentele bogate în sodiu (conserve, cârnați, pâine de secară etc.). Acest tip de restricție este adesea dificil de tolerat de către pacienți, dar aportul necontrolat de sodiu reduce semnificativ eficacitatea terapiei antihipertensive medicamentoase.

Obezitatea este mai puțin frecventă la copiii cu BRC și este de obicei asociată cu tratamentul cu steroizi. O scădere treptată a greutății corporale pe fondul unei diete cu conținut scăzut de calorii și al activității fizice dozate ajută la normalizarea tensiunii arteriale. În practică, utilizarea unei diete cu conținut scăzut de calorii este dificilă din cauza restricțiilor alimentare preexistente la copiii cu CKD și este rareori eficientă. Cu toate acestea, copiii obezi cu retenție de sodiu pot beneficia de o dietă combinată cu conținut scăzut de calorii și sărac în sodiu.

La pacienții hipertensivi care primesc RRT, modificările regimului de dializă pot îmbunătăți controlul TA înainte de inițierea tratamentului farmacologic. În cele mai multe cazuri, normalizarea tensiunii arteriale la pacienții dializați poate fi obținută prin durata adecvată a dializei, monitorizarea atentă a echilibrului lichidelor extracelulare și atingerea mai agresivă a greutății uscate. Se crede că reducerea sodiului alimentar în combinație cu un nivel scăzut de sodiu de dializat este comparabilă ca eficacitate cu creșterea timpului de dializă și obținerea unor reduceri moderate ale tensiunii arteriale.

În toate etapele CKD, baza terapiei antihipertensive este tratamentul farmacologic. Controlul tensiunii arteriale sub percentila 90 poate fi realizat prin monoterapie la nu mai mult de 75% dintre copiii cu BRC în stadiul 2. La alți pacienți, este necesară utilizarea a 2 sau mai multe medicamente. Controlul adecvat al tensiunii arteriale este dificil de realizat la copiii cu IRST, iar 50% dintre copiii dializați au hipertensiune arterială necontrolată.

La copiii cu hipertensiune arterială se recomandă începerea tratamentului cu un singur medicament în doză terapeutică mică sau medie și creșterea treptată a acestuia până la controlul tensiunii arteriale. În absența unui efect suficient de la monoterapie, este indicată utilizarea unei combinații de 2 sau mai multe medicamente. O excepție o constituie condițiile de urgență pentru hipertensiune arterială, cum ar fi criza hipertensivă, encefalopatia hipertensivă, când tratamentul trebuie început cu administrarea intravenoasă a medicamentelor până la obținerea unui efect clinic.

În prezent, o gamă largă de medicamente sunt utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale (Tabelul 2.1).

În primul rând, se utilizează următoarele grupuri de medicamente:

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ECA)

Blocanții receptorilor de angiotensină II (ARA)

Blocante ale canalelor de calciu

β - blocante adrenergice

· diuretice

Medicamentele de rezervă includ:

· α β – blocante adrenergice

α centrală – antagonişti

α-antagonişti periferici

Vasodilatatoare periferice.

La copiii cu boală cronică de rinichi, cel mai indicat este să începeți terapia cu IECA sau ARA. Aceste medicamente nu numai că au un efect hipotensiv, dar și încetinesc progresia insuficienței renale mai eficient decât medicamentele din alte grupe farmacologice. Efectul renoprotector al blocării RAAS se datorează scăderii hipertensiunii intraglomerulare prin dilatarea selectivă a arteriolei eferente, scăderii proteinuriei, precum și slăbirii efectelor proinflamatorii și prosclerotice ale angiotensinei II. Un efect suplimentar al blocării RAAS este o scădere a hiperactivității simpatice.

Deoarece proteinuria este un factor independent în progresia CKD, pacienții cu CKD și proteinurie ar trebui să primească blocante RAAS chiar și în absența hipertensiunii arteriale. Nu au existat avantaje clare ale utilizării ARB față de IECA. Dacă proteinuria persistă în timpul monoterapiei, atunci poate fi utilizată o combinație de inhibitori ai ECA și BRA, deoarece această combinație este eficientă în reducerea proteinuriei și încetinirea progresiei BRC.

Utilizarea inhibitorilor ECA și ARB este contraindicată la pacienții cu o scădere a RFG ≤ 20 ml/min, hiperkaliemie și stenoză bilaterală a arterei renale. Când se prescriu medicamente din aceste grupuri copiilor cu BRC în stadiul 3-4, este necesar să se monitorizeze nivelul de azotemie și potasiu după începerea terapiei și cu fiecare creștere a dozei. Terapia cu o combinație de inhibitori ai ECA și BRA crește riscul de scădere a ratei de filtrare glomerulară și hiperkaliemie. La copiii cu insuficiență renală cronică, utilizarea fosinoprilului (monopril) poate fi recomandabilă, deoarece acest medicament (spre deosebire de altele și ACE) este metabolizat în principal în ficat și nu este excretat prin urină și este mai sigur pentru pacienții cu afectare semnificativă a funcției renale. S-a observat că tusea indusă de inhibitorii ECA este mai puțin frecventă la copii decât la adulți; Dacă apare acest efect secundar, este posibil să înlocuiți ACEI cu un ARB.

B-blocantele sunt medicamente de linia a doua pentru tratamentul copiilor cu hipertensiune renală. Beta-blocantele trebuie utilizate cu prudență în insuficiența cardiacă și la pacienții cu diabet zaharat din cauza efectelor metabolice negative. B-blocantele neselective sunt contraindicate în bolile pulmonare însoțite de bronhoobstrucție. La sugari, administrarea de propranolol are un efect bun. Forma retardată a acestui medicament permite să fie prescris o dată pe zi la copiii mai mari. Este de preferat să se prescrie b1-blocante selective, de exemplu atenolol, care are și un efect prelungit.

Utilizarea b-blocantelor este indicată în prezența simptomelor de hiperactivare a sistemului nervos simpatic: tahicardie, vasoconstricție, ritm cardiac ridicat.

Blocanții canalelor de calciu (CCB) sunt utilizați ca terapie adjuvantă la copiii cu hipertensiune arterială rezistentă. Medicamentele dihidropiridine (nifedipina, amlodipina etc.) acţionează în principal ca vasodilatatoare. Dozele de amlodipină sunt concepute pentru uz pediatric și nu necesită ajustare în funcție de funcția renală, dar CCB dihidropiridină (nifedipină) măresc presiunea intraglomerulară și pot crește proteinuria, prin urmare nu oferă efect renoprotector. CCB-urile non-dihidropiridine (derivați de fenilalchilamină - verapamil, benzodiazepină - diltiazem) au un efect suplimentar antiproteino-uric.

În studiile efectuate la pacienții vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, CCB non-digdropiridine s-au dovedit a fi eficiente în reducerea proteinuriei și a tensiunii arteriale și în încetinirea progresiei IRC, eficacitatea lor în acest sens a fost comparabilă cu inhibitorul ECA lisinopril. Deoarece studii similare nu au fost efectuate la copii, CCB non-digdropiridine trebuie utilizate cu prudență în copilărie, ținând cont de efectele secundare ale acestora (prelungirea intervalului PQ, bradiaritmii).

În studiile efectuate la pacienții cu diabet zaharat, hipertensiune arterială și proteinurie, asocierea unui inhibitor ECA cu un CCB dihidropiridină de a treia generație, manidipina, a avut un efect antiproteinuric suplimentar în comparație cu monoterapia cu inhibitor ECA. S-a demonstrat că manidipina are un efect benefic asupra hemodinamicii renale și proteinuriei.

Nicardipina intravenoasă este tratamentul de elecție pentru tratamentul crizei hipertensive, în special în cazurile în care funcția renală este necunoscută sau se modifică rapid. Acest medicament poate fi utilizat în siguranță chiar și la copiii foarte mici cu hipertensiune arterială.

Diureticele sunt indicate în primul rând pacienților cu retenție de sodiu, hipervolemie și edem și nu sunt medicamente de primă linie în tratamentul hipertensiunii arteriale la copiii cu BRC. Trebuie amintit că diureticele tiazidice devin ineficiente în RFG

Care se formează în celulele speciale ale aparatului juxtaglomerular al rinichiului (JGA). Secreția de renină este stimulată de scăderea volumului sanguin circulant, scăderea tensiunii arteriale, agoniştii b2, prostaglandinele E2, I2 și ionii de potasiu. O creștere a activității reninei în sânge determină formarea angiotensinei I, o peptidă de 10 aminoacizi care este scindată din angiotensinogen. Angiotensina I sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) în plămâni și în plasma sanguină se transformă în angiotensină II.

Determină sinteza hormonului aldosteron în zona glomeruloasă a cortexului suprarenal. Aldosteronul intră în sânge, este transportat la rinichi și acționează prin receptorii săi asupra tubilor distali ai medulului renal. Efectul biologic general al aldosteronului este reținerea de NaCl și apă. Ca urmare, volumul de lichid care circulă în sistemul circulator este restabilit, inclusiv o creștere a fluxului sanguin renal. Acest lucru completează bucla de feedback negativ și sinteza reninei se oprește. În plus, aldosteronul provoacă pierderi de Mg 2+, K +, H + în urină.În mod normal, acest sistem menține tensiunea arterială (Fig. 25).

Orez. 25. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron

Excesul de aldosteron - aldosteronism , poate fi primar sau secundar. Aldosteronismul primar poate fi cauzat de hipertrofia zonei glomeruloase a glandelor suprarenale, patologie endocrină sau tumoră (aldosteronom). Aldosteronismul secundar se observă în bolile hepatice (aldosteronul nu este neutralizat și nu este excretat) sau în bolile sistemului cardiovascular, în urma cărora aportul de sânge la rinichi se deteriorează.

Rezultatul este același - hipertensiune arterială, iar în procesul cronic, aldosteronul provoacă proliferarea, hipertrofia și fibroza vaselor de sânge și a miocardului (remodelarea), ceea ce duce la insuficiență cardiacă cronică. Dacă se asociază cu exces de aldosteron, se prescriu blocante ale receptorilor de aldosteron. De exemplu, spironolactona și eplerenona sunt diuretice care economisesc potasiu; ele favorizează excreția de sodiu și apă.

Hipoaldosteronismul este o deficiență de aldosteron care apare în anumite boli. Cauzele hipoaldosteronismului primar pot fi tuberculoza, inflamația autoimună a glandelor suprarenale, metastazele tumorale și retragerea bruscă a steroizilor. De regulă, aceasta este o insuficiență a întregului cortex suprarenal. Insuficiența acută poate fi cauzată de necroza zonei glomerulare, hemoragie sau infecție acută. La copii se poate observa o forma fulminanta in multe boli infectioase (gripa, meningita), cand copilul poate muri intr-o zi.

Odată cu insuficiența zonei glomeruloase, reabsorbția de sodiu și apă scade, iar volumul plasmei circulante scade; reabsorbția K+, H+ crește. Ca urmare, tensiunea arterială scade brusc, echilibrul electrolitic și echilibrul acido-bazic sunt perturbate, o afecțiune care pune viața în pericol. Tratament: soluții saline intravenoase și agonişti de aldosteron (fludrocortizon).

Veriga cheie în RAAS este angiotensina II, care:

Acționează asupra zonei glomeruloase și crește secreția de aldosteron;

Acționează asupra rinichilor și provoacă reținerea de Na +, Cl - și apă;

Acționează asupra neuronilor simpatici și provoacă eliberarea de norepinefrină, un puternic vasoconstrictor;

Provoacă vasoconstricție - îngustează vasele de sânge (de zeci de ori mai activă decât norepinefrina);

Stimulează apetitul de sare și setea.

Astfel, acest sistem aduce tensiunea arterială la normal atunci când aceasta scade. Excesul de angiotensină II afectează inima, la fel ca excesul de CA și tromboxanii, provocând hipertrofie și fibroză miocardică, contribuind la hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă cronică.

Când tensiunea arterială crește, încep să funcționeze în principal trei hormoni: NUP (peptide natriuretice), dopamină și adrenomedulină. Efectele lor sunt opuse celor ale aldosteronului și AT II. NUP-urile provoacă excreția de Na + , Cl - , H 2 O, vasodilatație, cresc permeabilitatea vasculară și reduc formarea de renină.

Adrenomedulină actioneaza la fel ca NUP: este excretia de Na +, Cl -, H 2 O, vasodilatatie. Dopamina este sintetizată de tubii proximali ai rinichilor și acționează ca un hormon paracrin. Efectele sale: excreția de Na + și H 2 O. Dopamina reduce sinteza aldosteronului, acțiunea angiotensinei II și aldosteronului, provoacă vasodilatație și creșterea fluxului sanguin renal. Împreună, aceste efecte duc la scăderea tensiunii arteriale.

Nivelul tensiunii arteriale depinde de mulți factori: activitatea inimii, tonusul vaselor periferice și elasticitatea acestora, precum și volumul compoziției electroliților și vâscozitatea sângelui circulant. Toate acestea sunt controlate de sistemul nervos și umoral. Hipertensiunea arterială în procesul de cronicizare și stabilizare este asociată cu efectele (nucleare) tardive ale hormonilor. În acest caz, apar remodelare vasculară, hipertrofie și proliferare, fibroză vasculară și miocardică.

În prezent, medicamentele antihipertensive eficiente sunt inhibitorii de vasopeptidază, ACE și endopeptidaza neutră. Endopeptidaza neutră este implicată în distrugerea bradikininei, NUP și adrenomedullinei. Toate cele trei peptide sunt vasodilatatoare și scad tensiunea arterială. De exemplu, inhibitorii ECA (perindo-, enalopril) reduc tensiunea arterială prin reducerea formării AT II și întârzierea descompunerii bradikininei.

Au fost descoperiți inhibitori neutri de endopeptidază (omapatrilat), care sunt atât ACE, cât și inhibitori neutri de endopeptidază. Ele nu numai că reduc formarea AT II, ​​ci și previn descompunerea hormonilor care scad tensiunea arterială - adrenomedulină, NUP, bradikinină. Inhibitorii ECA nu opresc complet RAAS. O oprire mai completă a acestui sistem poate fi realizată cu blocanții receptorilor de angiotensină II (losartan, eprosartan).

Efectul farmacodinamic al inhibitorilor ECA este asociat cu blocarea ECA, care transformă angiotensina I în angiotensină II în sânge și țesuturi, ceea ce duce la eliminarea presorului și a altor efecte neuroumorale ale ATII și, de asemenea, previne inactivarea bradikininei, care crește efectul vasodilatator.

Majoritatea inhibitorilor ECA sunt promedicamente (cu excepția captoprilului, lisinoprilului), a căror acțiune este efectuată de metaboliți activi. Inhibitorii ECA diferă prin afinitatea lor pentru ECA, efectul lor asupra RAAS tisulară, lipofilitate și căile de eliminare.

Principalul efect farmacodinamic este hemodinamic, asociat cu vasodilatația arterială și venoasă periferică, care, spre deosebire de alte vasodilatatoare, nu este însoțită de o creștere a frecvenței cardiace din cauza scăderii activității SAS. Efectele renale ale inhibitorilor ECA sunt asociate cu dilatarea arteriolelor glomerulare, creșterea natriurezei și retenția de potasiu ca urmare a scăderii secreției de aldosteron.

Efectele hemodinamice ale inhibitorilor ECA stau la baza efectelor lor hipotensive; la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva – in reducerea dilatatiei cardiace si cresterea debitului cardiac.

Inhibitorii ECA au efecte organoprotectoare (cardio-, vaso- și nefroprotectoare); au un efect benefic asupra metabolismului carbohidraților (reduce rezistența la insulină) și asupra metabolismului lipidic (crește nivelul HDL).

Inhibitorii ECA sunt utilizați pentru a trata hipertensiunea arterială, disfuncția ventriculară stângă și insuficiența cardiacă și sunt utilizați pentru infarctul miocardic acut, diabet zaharat, nefropatii și proteinurie.

Evenimentele adverse specifice clasei includ tuse, hipotensiune arterială la prima doză și angioedem, azotemie.

Cuvinte cheie: angiotensină II, inhibitori ai ECA, efect hipotensiv, efect organoprotector, efect cardioprotector, efect nefroprotector, farmacodinamică, farmacocinetică, reacții adverse, interacțiuni medicamentoase.

STRUCTURA ŞI FUNCŢIILE SISTEMULUI DOSTERON RENINA-ANGIOTENSINAL

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) are efecte umorale importante asupra sistemului cardiovascular și este implicat în reglarea tensiunii arteriale. Legătura centrală a RAAS este angiotensina II (AT11) (Schema 1), care are un efect vasoconstrictor direct puternic, în principal asupra arterelor și un efect indirect asupra sistemului nervos central, eliberând catecolamine din glandele suprarenale și provocând o creștere a nivelului periferic. rezistența vasculară, stimulând secreția de aldosteron și ducând la retenția de lichide și la creșterea volumului sanguin. ), stimulează eliberarea de catecolamine (norepinefrină) și a altor neurohormoni din terminațiile simpatice. Efectul AT11 asupra nivelului tensiunii arteriale se datorează efectului său asupra tonusului vascular, precum și prin restructurarea structurală și remodelarea inimii și a vaselor de sânge (Tabelul 6.1). În special, ATII este, de asemenea, un factor de creștere (sau modulator de creștere) pentru cardiomiocite și celulele musculare netede vasculare.

Schema 1. Structura sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Funcțiile altor forme de angiotensină. Angiotensina I are o importanță mică în sistemul RAAS, deoarece este rapid transformată în ATP, în plus, activitatea sa este de 100 de ori mai mică decât activitatea ATP. Angiotensina III acționează similar cu ATP, dar activitatea sa presară este de 4 ori mai slabă decât ATP. Angiotensina 1-7 se formează ca urmare a conversiei angiotensinei I. În ceea ce privește funcțiile sale, aceasta diferă semnificativ de ATP: nu provoacă un efect presor, ci, dimpotrivă, duce la o scădere a tensiunii arteriale din cauza la secreția de ADH, stimularea sintezei de prostaglandine și natriureza.

RAAS are un efect de reglare asupra funcției renale. ATP provoacă un spasm puternic al arteriolei aferente și o scădere a presiunii în capilarele glomerulului, o scădere a filtrației în nefron. Ca urmare a scăderii filtrării, reabsorbția de sodiu în nefronul proximal scade, ceea ce duce la creșterea concentrației de sodiu în tubii distali și la activarea receptorilor macula densa sensibili la Na din nefron. Prin blană

Feedback-ul scăzut este însoțit de inhibarea eliberării reninei și de o creștere a ratei de filtrare glomerulară.

Funcționarea RAAS este asociată cu aldosteron și printr-un mecanism de feedback. Aldosteronul este cel mai important regulator al volumului lichidului extracelular și al homeostaziei potasiului. Aldosteronul nu are un efect direct asupra secreției de renină și ATP, dar poate avea un efect indirect prin retenția de sodiu în organism. ATP și electroliții participă la reglarea secreției de aldosteron, iar ATP stimulează, iar sodiul și potasiul reduc formarea acestuia.

Homeostazia electroliților este strâns legată de activitatea RAAS. Sodiul și potasiul nu afectează numai activitatea reninei, ci modifică și sensibilitatea țesuturilor la ATP. În același timp, în reglementarea activității

renina, sodiul joacă un rol major, iar în reglarea secreției de aldosteron, potasiul și sodiul au aceeași influență.

Activarea fiziologică a RAAS este observată cu pierderea de sodiu și lichid, o scădere semnificativă a tensiunii arteriale, însoțită de o scădere a presiunii de filtrare în rinichi, activitate crescută a sistemului nervos simpatic și, de asemenea, sub influența multor agenți umorali ( vasopresină, hormon natriuretic atrial, hormon antidiuretic).

O serie de boli cardiovasculare pot contribui la stimularea patologică a RAAS, în special în hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă congestivă și infarct miocardic acut.

Acum se știe că RAS funcționează nu numai în plasmă (funcția endocrină), ci și în multe țesuturi (creier, perete vascular, inimă, rinichi, glandele suprarenale, plămâni). Aceste sisteme tisulare pot funcționa independent de sistemul plasmatic, la nivel celular (reglare paracrină). Prin urmare, se face o distincție între efectele pe termen scurt ale ATII, cauzate de fracțiunea sa care circulă liber în circulația sistemică, și efectele întârziate, reglate prin RAS tisulară și care afectează mecanismele structurale și adaptative de afectare a organelor (Tabelul 6.2).

Tabelul 6.2

Diferite fracții ale RAAS și efectele acestora

Enzima cheie a RAAS este enzima de conversie a angiotensinei (ACE), care asigură conversia ATI în ATII. Cantitatea principală de ACE este prezentă în circulația sistemică, asigurând formarea de ATII circulant și efecte geodinamice pe termen scurt. Conversia AT în ATII în țesuturi poate fi efectuată nu numai cu ajutorul ACE, ci și cu alte enzime.

tami (chimaze, endoperoxizi, catepsină G etc.); consideră că acestea joacă un rol principal în funcționarea RAS tisulară și dezvoltarea efectelor pe termen lung ale modelării funcției și structurii organelor țintă.

ACE este identic cu enzima kininaza II implicată în degradarea bradikininei (Schema 1). Bradikinina este un vasodilatator puternic implicat în reglarea microcirculației și a transportului ionic. Bradikinina are o durată de viață foarte scurtă și este prezentă în fluxul sanguin (țesuturi) în concentrații scăzute; prin urmare, își va exercita efectele ca hormon local (paracrin). Bradikinina promovează o creștere a Ca 2 + intracelular, care este un cofactor pentru NO sintetaza implicată în formarea factorului de relaxare a endoteliului (oxid nitric sau NO). Factorul de relaxare endotelial, care blochează contracția mușchilor vasculari și agregarea trombocitelor, este, de asemenea, un inhibitor al mitozei și al proliferării mușchiului neted vascular, care oferă un efect antiaterogen. Bradikinina stimulează, de asemenea, sinteza PGE în endoteliul vascular 2 și IGP 2 (prostaciclina) - vasodilatatoare puternice și agenți antiplachetari.

Astfel, bradikinina și întregul sistem de kinină sunt contraactive față de RAAS. Blocarea ACE crește potențial nivelul de kinine în țesuturile inimii și peretelui vascular, ceea ce oferă efecte antiproliferative, anti-ischemice, antiaterogene și antiplachetare. Kininele ajută la creșterea fluxului sanguin, diureza și natriureza fără a modifica semnificativ rata de filtrare glomerulară. PG E 2 și IGP 2 au si efecte diuretice si natriuretice si cresc fluxul sanguin renal.

Enzima cheie a RAAS este enzima de conversie a angiotensinei (ACE), asigură conversia ATI în ATII și este, de asemenea, implicată în degradarea bradikininei.

MECANISMUL DE ACȚIUNE ȘI FARMACOLOGIA INHIBITORILOR ECA

Efectele farmacodinamice ale inhibitorilor ECA sunt asociate cu blocarea ECA și reducerea formării de ATS în sânge și țesuturi,

eliminând efectele sale presoare și alte neuroumorale. În același timp, conform mecanismului de feedback, nivelul de renina plasmatică și ATI poate crește, precum și nivelul de aldosteron poate scădea tranzitoriu. Inhibitorii ECA previn distrugerea bradikininei, care completează și sporește efectul lor vasodilatator.

Există mulți inhibitori ACE diferiți și câteva caracteristici importante care disting medicamentele din acest grup (Tabelul 6.3):

1) structura chimică (prezența grupării Sff, a grupării carboxil, cu conținut de fosfor);

2) activitate medicinală (prieten sau promedicament);

3) influență asupra țesutului RAAS;

4) proprietăți farmacocinetice (lipofilitate).

Tabelul 6.3

Caracteristicile inhibitorilor ECA

Natura distribuției tisulare (specificitatea tisulară) a inhibitorilor ECA depinde de gradul de lipofilitate, care determină pătrunderea în diferite țesuturi și de puterea de legare la inhibitorii ECA de țesut. A fost studiată potența (afinitatea) relativă a inhibitorilor ECA in vitro. Datele privind potența comparativă a diferiților inhibitori ai ECA sunt prezentate mai jos:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

Puterea de legare la ACE determină nu numai puterea de acțiune a inhibitorilor ACE, ci și durata lor de acțiune.

Efectele farmacodinamice ale inhibitorilor ECA sunt specifice clasei și sunt asociate cu blocarea ECA și reducerea formării de ATP în sânge și țesuturi, eliminând în același timp efectele presoare și alte efecte neuroumorale ale acestuia, precum și prevenirea distrugerii bradikininei, care promovează formarea de factori vasodilatatori (PG, NO), completează Efectul vasodilatator.

FARMACODINAMICA INHIBITORILOR ACE

Principalul efect farmacodinamic al inhibitorilor ECA este hemodinamic, asociat cu vasodilatația arterială și venoasă periferică și care se dezvoltă ca urmare a modificărilor complexe ale reglării neuroumorale a sistemului cardiovascular (suprimarea activității RAAS și SAS). După mecanismul de acțiune, ele sunt fundamental diferite atât de vasodilatatorii direcți, cât și de antagoniștii de calciu, care acționează direct asupra peretelui vascular, și de vasodilatatorii receptorilor (α- și β-blocante). Acestea reduc rezistența vasculară periferică, cresc debitul cardiac și nu afectează ritmul cardiac datorită eliminării efectului stimulator al ATP asupra SAS. Efectul hemodinamic al inhibitorilor ECA este observat indiferent de activitatea reninei din sânge. Efectul vasodilatator al inhibitorilor ECA se manifestă printr-o îmbunătățire a fluxului sanguin regional în organele și țesuturile creierului, inimii și rinichilor. În țesutul renal, inhibitorii ECA au un efect dilatator asupra arteriolelor glomerulare eferente (eferente) și reduc hipertensiunea intraglomerulară. De asemenea, provoacă natriureză și retenție de potasiu ca urmare a scăderii secreției de aldosteron.

EFECTELE HEMODINAMICE ALE INHIBITORILOR ECA SUNT BAZEA EFECTULUI LOR HIPOTENSIV

Efectul hipotensiv se datorează nu numai scăderii formării de ATP, ci și prevenirii degradării bradikininei, care potențează relaxarea dependentă de endoteliu a mușchiului neted vascular prin formarea de prostalandine vasodilatatoare și factor de relaxare endotelial (NO). .

Pentru majoritatea inhibitorilor ECA, efectul hipotensiv începe după 1-2 ore, efectul maxim se dezvoltă în medie după 2-6 ore, durata de acțiune ajunge la 24 de ore (cu excepția celor cu acțiune scurtă - captopril și enalapril, acțiunea de care durează 6-12 ore) (Tabelul 6.4). Rata de apariție a efectului hemodinamic al inhibitorilor afectează direct tolerabilitatea și severitatea hipotensiunii arteriale a „primei doze”.

Tabelul 6.4

Durata efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA

Distribuția efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA în timp nu depinde întotdeauna exact de farmacocinetică și nu toate medicamentele, chiar și cele cu acțiune prelungită, sunt caracterizate de un indice T/p ridicat (Tabelul 6.5).

Tabelul 6.5

Raportul T/p al inhibitorilor ECA

Inhibitorii ECA reduc eliberarea de norepinefrină și reactivitatea peretelui vascular la activarea simpatică vasoconstrictoare, care este utilizată la pacienții cu boală coronariană în timpul infarctului miocardic acut și amenințarea aritmiilor de reperfuzie. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, scăderea rezistenței sistemice periferice (după sarcină), a rezistenței vasculare pulmonare și a presiunii capilare (preîncărcare) duc la scăderea dilatației camerelor cardiace, umplerea diastolică îmbunătățită, creșterea debitului cardiac și creșterea toleranței la efort. În plus, efectele neuroumorale ale inhibitorilor ECA încetinesc remodelarea cardiacă și vasculară.

Prin blocarea efectelor neuroumorale ale ATII, inhibitorii ECA au un efect organoprotector pronunțat: cardioprotector, vasoprotector și nefroprotector; ele provoacă o serie de efecte metabolice benefice, îmbunătățind metabolismul carbohidraților și lipidelor. Efectele potențiale ale inhibitorilor ECA sunt prezentate în tabel. 6.6.

Inhibitorii ECA prezintă un efect cardioprotector, determinând regresia HVS, prevenind remodelarea, afectarea ischemică și reperfuzie a miocardului. Efectul cardioprotector este specific de clasă pentru toți inhibitorii ECA și se datorează, pe de o parte, eliminării efectului trofic al AT11 asupra miocardului, iar pe de altă parte, modulării activității simpatice, întrucât AT11 este un important regulator al eliberării

Tabelul 6.6

Efectele farmacodinamice ale inhibitorilor ECA

catecolaminele, iar inhibarea ATP duce la o scădere a efectului simpatic asupra inimii și vaselor de sânge. În implementarea efectelor cardioprotectoare ale inhibitorilor ECA, un anumit loc aparține kininelor. Bradikinina și prostaglandinele datorită efectului lor anti-ischemic, dilatarea capilarelor și creșterea

livrarea de oxigen la miocard contribuie la creșterea microcirculației, la restabilirea metabolismului și a funcției de pompare a miocardului pe fondul regresiei LVH și în perioada post-infarct.

S-a dovedit rolul predominant al inhibitorilor ECA în reducerea HVS față de alte clase de medicamente antihipertensive și nu există nicio legătură între severitatea efectului hipotensiv și regresia HVS (pot preveni dezvoltarea HVS și a fibrozei miocardice chiar și în absență). a scăderii tensiunii arteriale).

Inhibitorii ACE prezintă un efect vasoprotector prin anularea efectelor ATII asupra receptorilor AT 1 vasculari, pe de o parte, și, pe de altă parte, activând sistemul bradikininei, îmbunătățind funcția endotelială și exercitând un efect antiproliferativ asupra mușchiului neted vascular.

Inhibitorii ECA au un efect antiaterogen, al cărui mecanism este efecte antiproliferative și antimigrație asupra celulelor musculare netede vasculare și monocitelor, scăderea formării matricei de colagen, efecte antioxidante și antiinflamatorii. Efectul antiaterogen este completat de potențarea fibrinolizei endogene și a efectului antiplachetar (inhibarea agregării plachetare) de către inhibitorii ECA; scăderea aterogenității plasmatice (scăderea LDL și a trigliceridelor și creșterea HDL); ele previn ruperea plăcii aterosclerotice și aterotromboza. Proprietățile antiaterogene au fost demonstrate în studiile clinice pentru ramipril și quinapril.

Inhibitorii ECA au un efect nefroprotector important, prevenind progresia insuficienței renale și reducând proteinuria. Efectul nefroprotector este specific clasei și este caracteristic tuturor medicamentelor. Dilatarea arteriolelor predominant eferente ale glomerulului renal este însoțită de scăderea presiunii de filtrare intraglomerulară, a fracției de filtrare și a hiperfiltrației, rezultând o scădere a proteinuriei (în principal proteine ​​cu greutate moleculară mică) la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensivă. Efectele renale, datorită sensibilității ridicate a vaselor renale la efectul vasodilatator al inhibitorilor ECA, apar mai devreme decât scăderea rezistenței vasculare periferice și sunt mediate doar parțial de efectul hipotensiv. Mecanismul efectului antiproteinuric al inhibitorilor ECA este efectul antiinflamator asupra membranei bazale glomerulare și efectul antiproliferativ.

asupra celulelor mezangiale ale glomerulului, ceea ce îi reduce permeabilitatea la proteinele cu greutate moleculară medie și mare. În plus, inhibitorii ACE elimină efectele trofice ale ATII, care, prin stimularea creșterii celulelor mezangiale, producția lor de colagen și factor de creștere epidermic tubular renal, accelerează dezvoltarea nefrosclerozei.

S-a stabilit că lipofilitatea inhibitorilor ECA determină efectul asupra RAS tisulară și, eventual, efecte organoprotectoare (Tabelul 6.8).

Farmacocinetica comparativă a inhibitorilor ECA este prezentată în tabel. 6.9.

O caracteristică farmacocinetică distinctivă a majorității inhibitorilor ECA (cu excepția captoprilului și lisinoprilului) este

Tabelul 6.8

Indicele de lipofilitate al formelor active ale principalilor inhibitori ai ECA

Notă. O valoare negativă indică hidrofilitate.

metabolismul pronunțat în ficat, inclusiv presistemic, ducând la formarea de metaboliți activi și însoțit de o variabilitate individuală semnificativă. Această farmacocinetică face ca inhibitorii ACE să se aseamănă cu „promedicamentele”, a căror acțiune farmacologică, după administrarea orală, se datorează formării metaboliților activi în ficat. Forma parenterală a enalaprilului este înregistrată în Rusia - un analog sintetic al enalaprilatului, care este utilizat pentru ameliorarea crizelor hipertensive.

Concentrația maximă a inhibitorilor ECA este atinsă în plasma sanguină după 1-2 ore și afectează rata de dezvoltare a hipotensiunii arteriale. Inhibitorii ECA au un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice (70-90%). Timpul de înjumătățire este variabil: de la 3 ore la 24 de ore sau mai mult, deși farmacocinetica are o influență mai mică asupra duratei efectului hemodinamic. Există trei faze ale rănii -

declinul său rapid, reflectând stadiul de distribuție (T 1/2 a); faza inițială a eliminării, reflectând eliminarea fracției care nu are legătură cu ACE tisular (T 1/2 b); o fază lungă de eliminare terminală, reflectând eliminarea fracției disociate a metaboliților activi din complexul cu ECA, care poate ajunge la 50 de ore (pentru ramipril) și determină intervalul de administrare.

Medicamentele sunt metabolizate în continuare pentru a forma glucuronide (cu excepția lisinoprilului și cilazaprilului). Căile de eliminare a inhibitorilor ECA sunt de cea mai mare importanță clinică:

predominant renal (mai mult de 60%) - lisinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; biliare (spirapril, trandolapril) sau mixte. Excreția biliară este o alternativă importantă la eliminarea renală, mai ales în prezența insuficienței renale cronice.

INDICAȚII

Hipertensiune arteriala(Tabelul 6.9). Inhibitorii ECA au un efect hipotensiv în aproape toate formele de hipertensiune arterială, indiferent de activitatea reninei plasmatice. Baroreflexul și alte reflexe cardiovasculare nu se modifică și nu există hipotensiune ortostatică. Această clasă de medicamente este clasificată drept medicamente de primă linie în tratamentul hipertensiunii arteriale. Monoterapia este eficientă la 50% dintre pacienții cu hipertensiune arterială. Pe lângă efectul lor hipotensiv, inhibitorii ECA la pacienții cu hipertensiune arterială reduc riscul de complicații cardiovasculare (posibil mai mult decât alte medicamente antihipertensive). Inhibitorii ECA sunt medicamentele de elecție pentru combinația dintre hipertensiune arterială și diabet zaharat datorită reducerii semnificative a riscului cardiovascular.

Disfuncție sistolică a ventriculului stâng și insuficiență cardiacă cronică. Inhibitorii ECA trebuie prescriși tuturor pacienților cu disfuncție ventriculară stângă, indiferent de prezența simptomelor de insuficiență cardiacă. Inhibitorii ECA previn și încetinesc dezvoltarea ICC, reduc riscul de IAM și moarte subită și reduc nevoia de spitalizare. Inhibitorii ECA reduc dilatația ventriculară stângă și previn remodelarea miocardică, reduc cardioscleroza. Eficacitatea inhibitorilor ECA crește odată cu severitatea disfuncției ventriculare stângi.

Infarct miocardic acut. Utilizarea inhibitorilor ECA în stadiile incipiente ale infarctului miocardic acut reduce mortalitatea pacienților. Inhibitorii ECA sunt deosebit de eficienți pe fondul hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat și pacienților cu risc crescut.

Diabetul zaharat și nefropatia diabetică. Toți inhibitorii ECA încetinesc progresia afectarii rinichilor în diabetul zaharat de tip I și II, indiferent de nivelul tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA încetinesc progresia insuficienței renale cronice în alte nefropatii. Utilizarea pe termen lung a inhibitorilor ECA este însoțită de o scădere a incidenței diabetului zaharat și a complicațiilor cardiovasculare

Tabelul 6.9

Indicații pentru utilizarea inhibitorilor ECA

complicatii. Utilizarea inhibitorilor ECA este însoțită de o incidență mai mică a cazurilor noi de diabet zaharat față de alte medicamente antihipertensive (diuretice, beta-blocante, antagoniști de calciu).

CONTRAINDICAȚII

Inhibitorii ECA sunt contraindicați la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză într-un rinichi solitar, precum și după transplant de rinichi (risc de dezvoltare a insuficienței renale); la pacienții cu insuficiență renală severă; hiperkaliemie; cu stenoză aortică severă (cu tulburări hemodinamice); cu angioedem, inclusiv după utilizarea oricărui inhibitor ECA.

Inhibitorii ECA sunt contraindicați în timpul sarcinii. Utilizarea inhibitorilor ECA în timpul sarcinii duce la efecte embriotoxice: în primul trimestru sunt descrise malformații ale inimii, vaselor de sânge, rinichilor și creierului; în trimestrul II și III - duce la hipotensiune arterială fetală, hipoplazie a oaselor craniului, insuficiență renală, anurie și chiar moarte fetală, de aceea inhibitorii ECA trebuie întrerupt imediat după stabilirea sarcinii.

Se impune prudență în caz de boli autoimune, colagenoze, în special lupus eritematos sistemic sau sclerodermie

(crește riscul de a dezvolta neutropenie sau agranulocitoză); deprimarea măduvei osoase.

Principii de dozare. Dozarea inhibitorilor ECA are propriile caracteristici asociate cu riscul unui efect hemodinamic (hipotensiv) pronunțat și implică utilizarea unei metode de titrare a dozei - folosind o doză inițială mică de medicament, urmată de creșterea acesteia la intervale de 2 săptămâni până la media. este atinsă doza terapeutică (țintă). Este important să se atingă doza țintă atât pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, ICC, cât și al nefropatiilor, deoarece în aceste doze se observă efectul organoprotector maxim al inhibitorilor ECA.

Tabelul 6.10

Dozarea inhibitorilor ECA

EFECTE SECUNDARE ALE INHIBITORILOR ACE

Inhibitorii ECA, datorită mecanismului comun de acțiune asociat cu blocarea neselectivă a enzimei ECA, au aceleași reacții adverse specifice clasei (AE). K specifice clasei

unele dintre efectele secundare ale inhibitorilor ECA includ: 1) cele mai frecvente sunt hipotensiunea arterială, tusea, erupția cutanată, hiperkaliemia; 2) mai puțin frecvente - angioedem, tulburări ale hematopoiezei, gust și insuficiență renală (în special, la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale și insuficiență cardiacă congestivă care primesc diuretice).

Hipotensiunea „prima doză” și amețelile asociate sunt caracteristice tuturor inhibitorilor ECA; sunt o manifestare a efectului hemodinamic (frecvență până la 2%, în insuficiența cardiacă - până la 10%). Deosebit de frecvent după administrarea primei doze, la pacienții vârstnici, la pacienții cu activitate crescută a reninei plasmatice, cu insuficiență cardiacă cronică, cu hiponatremie și utilizarea concomitentă de diuretice. Pentru a reduce severitatea hipotensiunii arteriale din „prima doză”, se recomandă titrarea lentă a dozelor de medicament.

Tuse - EA specifică clasei inhibitorilor ECA; frecvența apariției sale variază foarte mult de la 5 la 20%, cel mai adesea nu depinde de doza de medicamente și apare în principal la femei. Mecanismul dezvoltării tusei este asociat cu activarea sistemului kinin-kalicreină din cauza blocării ACE. În acest caz, bradikinina se poate acumula local în peretele bronșic și poate activa alte peptide proinflamatorii (de exemplu, substanța P, neuropeptida Y), precum și histamina, care afectează bronhomotor și provoacă tuse. Retragerea inhibitorilor ECA oprește complet tusea.

Hiperkaliemia (peste 5,5 mmol/l) este rezultatul unei scăderi a secreției de aldosteron, care apare atunci când formarea de ATP este blocată și poate fi observată la pacienții cu insuficiență renală cronică, în timp ce iau împreună diuretice care economisesc potasiu și suplimente de potasiu.

Erupția cutanată și angioedemul (edem Quincke) sunt asociate cu niveluri crescute de bradikinină.

Funcția renală afectată (creșterea creatininei și a azotului rezidual în plasma sanguină) poate fi observată la începutul tratamentului cu inhibitori ai ECA și este tranzitorie. O creștere semnificativă a creatininei plasmatice poate fi observată la pacienții cu ICC și stenoză de arteră renală, însoțită de activitate ridicată a reninei plasmatice și spasm al arteriolelor eferente; în aceste cazuri, este necesară retragerea medicamentelor.

Neucopenia, trombocitopenia și agranulocitoza apar extrem de rar (mai puțin de 0,5%).

Tabelul 6.11

Interacțiuni medicamentoase ale inhibitorilor ECA

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

Inhibitorii ECA nu au interacțiuni farmacocinetice; toate interacțiunile medicamentoase cu acestea sunt farmacodinamice.

Inhibitorii ECA interacționează cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, diuretice, suplimente de potasiu și medicamente antihipertensive (Tabelul 6.11). Combinația inhibitorilor ECA cu diuretice și alți agenți antihipertensivi poate duce la creșterea efectului hipotensiv, în timp ce diureticele sunt utilizate pentru potențarea efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA. Atunci când se utilizează împreună cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cu excepția aspirinei în doze antiplachetare mai mici de 150 mg/zi), aceasta poate duce la o slăbire a efectului hipotensiv al inhibitorilor ECA din cauza retenției de lichide și blocarea sintezei PG în peretele vascular. Diureticele care economisesc potasiu și alți agenți care conțin K+ (de exemplu, KCl, suplimente de potasiu) pot crește riscul de hiperkaliemie. Medicamentele care conțin estrogeni pot reduce efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Este necesară prudență atunci când se utilizează împreună medicamente care au efecte mielosupresoare.

Tabelul 6.12

Farmacocinetica inhibitorilor ECA