Ilaçe të reja dhe premtuese që bllokojnë sistemin renin-angiotensin-aldosterone. Sistemi renin-angiotensin-aldosterone (raas.) Fraksione të ndryshme të raas dhe efektet e tyre

Për citim: Leonova M.V. Droga të reja dhe premtuese që bllokojnë sistemin renin-angiotensin-aldosterone // RMJ. Rishikimi mjekësor. 2013. Nr 17. S. 886

Roli i sistemit renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) në zhvillimin e hipertensionit arterial (AH) dhe sëmundjeve të tjera kardiovaskulare aktualisht konsiderohet të jetë dominues. Në kontinuumin kardiovaskular, hipertensioni është ndër faktorët e rrezikut dhe mekanizmi kryesor patofiziologjik i dëmtimit të sistemit kardiovaskular është angiotensin II (ATII). ATII është një komponent kyç i RAAS - një efektor që zbaton vazokonstriksionin, mbajtjen e natriumit, aktivizimin e sistemit nervor simpatik, përhapjen dhe hipertrofinë e qelizave, zhvillimin e stresit oksidativ dhe inflamacionin e murit vaskular.

Aktualisht, dy klasa të barnave që bllokojnë RAAS tashmë janë zhvilluar dhe përdoren gjerësisht klinikisht - frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve ATII. Efektet farmakologjike dhe klinike të këtyre klasave ndryshojnë. ACE është një peptidazë metalloproteinazë e zinkut që metabolizon ATI, AT1-7, bradikininën, substancën P dhe shumë peptide të tjera. Mekanizmi i veprimit të frenuesve ACE lidhet kryesisht me parandalimin e formimit të ATII, i cili nxit vazodilatimin, natriurezën dhe eliminon efektet pro-inflamatore, proliferative dhe të tjera të ATII. Përveç kësaj, frenuesit ACE parandalojnë degradimin e bradikininës dhe rrisin nivelin e saj. Bradikinina është një vazodilatator i fuqishëm, fuqizon natriurezën dhe më e rëndësishmja, ka veprim kardioprotektiv (parandalon hipertrofinë, zvogëlon dëmtimet ishemike të miokardit, përmirëson furnizimin me gjak koronar) dhe vazoprotektive, duke përmirësuar funksionin endotelial. Në të njëjtën kohë, një nivel i lartë i bradikininës është shkaku i zhvillimit të angioedemës, e cila është një nga disavantazhet serioze të frenuesve ACE, të cilët rrisin ndjeshëm nivelin e kininave.
Frenuesit ACE nuk janë gjithmonë në gjendje të bllokojnë plotësisht formimin e ATII në inde. Tani është vërtetuar se enzima të tjera që nuk janë të lidhura me ACE, kryesisht endopeptidazat, të cilat nuk preken nga frenuesit ACE, mund të marrin pjesë gjithashtu në transformimin e tij në inde. Si rezultat, frenuesit ACE nuk mund të eliminojnë plotësisht efektet e ATII, gjë që mund të jetë arsyeja e mungesës së efektivitetit të tyre.
Zgjidhja e këtij problemi u lehtësua nga zbulimi i receptorëve ATII dhe i klasës së parë të barnave që bllokojnë në mënyrë selektive receptorët AT1. Nëpërmjet receptorëve AT1 realizohen efektet e pafavorshme të ATII: vazokonstriksioni, sekretimi i aldosteronit, vazopresinës, norepinefrinës, mbajtjes së lëngjeve, përhapja e qelizave të muskujve të lëmuar dhe kardiomiociteve, aktivizimi i SAS, si dhe mekanizmi i reagimit negativ - formimi i reninit. . Receptorët AT2 kryejnë funksione "të dobishme", të tilla si vazodilimi, proceset e riparimit dhe rigjenerimit, veprimi antiproliferativ, diferencimi dhe zhvillimi i indeve embrionale. Efektet klinike të bllokuesve të receptorëve ATII ndërmjetësohen përmes eliminimit të efekteve "të dëmshme" të ATII në nivelin e receptorëve AT1, gjë që siguron një bllokim më të plotë të efekteve negative të ATII dhe një rritje të efektit të ATII në receptorët AT2. , i cili plotëson efektet vazodiluese dhe antiproliferative. Bllokuesit e receptorit ATII kanë një efekt specifik në RAAS pa ndërhyrë në sistemin e kininës. Mungesa e ndikimit në aktivitetin e sistemit kinin, nga njëra anë, zvogëlon ashpërsinë e efekteve të padëshiruara (kollë, angioedemë), por, nga ana tjetër, privon bllokuesit e receptorëve ATII nga një efekt i rëndësishëm anti-ishemik dhe vazoprotektiv. gjë që i dallon nga ACE inhibitorët. Për këtë arsye, indikacionet për përdorimin e bllokuesve të receptorit ATII përsërisin në shumicën e tyre indikacionet për emërimin e frenuesve ACE, duke i bërë ato barna alternative.
Pavarësisht futjes së bllokuesve RAAS në praktikën e përhapur të trajtimit të hipertensionit, problemet e përmirësimit të rezultateve dhe prognozës mbeten. Këto përfshijnë: mundësinë e përmirësimit të kontrollit të presionit të gjakut në popullatë, efektivitetin e trajtimit të hipertensionit rezistent, mundësinë e uljes së mëtejshme të rrezikut të sëmundjeve kardiovaskulare.
Kërkimi për mënyra të reja për të ndikuar në RAAS është në vazhdimësi; Po studiohen sisteme të tjera që ndërveprojnë ngushtë dhe po zhvillohen barna me mekanizma të shumëfishtë veprimi, si ACE dhe frenuesit e endopeptidazës neutrale (NEP), enzimat konvertuese të endotelinës (EPF) dhe frenuesit NEP, frenuesit ACE/NEP/EPF.
Frenuesit e vazopeptidazës
Përveç ACE të mirënjohur, vazopeptidazat përfshijnë 2 metaloproteinaza të tjera të zinkut - neprilizinën (endopeptidaza neutrale, NEP) dhe enzimën konvertuese të endotelinës, të cilat gjithashtu mund të jenë objektiva për efekte farmakologjike.
Neprilizina është një enzimë e prodhuar nga endoteli vaskular dhe është i përfshirë në degradimin e peptidit natriuretik, si dhe bradikininës.
Sistemi peptid natriuretik përfaqësohet nga tre izoforma të ndryshme: peptidi natriuretik atrial (tipi A), peptidi natriuretik i trurit (tipi B), të cilët sintetizohen në atrium dhe miokard, dhe peptidi C endotelial, të cilët janë frenues endogjenë të RAAS në funksionet e tyre biologjike dhe endotelin-1 (Tabela 1). Efektet kardiovaskulare dhe renale të peptidit natriuretik janë të zvogëlojnë presionin e gjakut përmes efektit në tonin vaskular dhe ekuilibrin e ujit dhe elektrolitit, si dhe në efektet antiproliferative dhe antifibrotike në organet e synuara. Së fundmi, sistemi peptid natriuretik është i përfshirë në rregullimin metabolik të oksidimit të lipideve, formimin dhe diferencimin e adipociteve, aktivizimin e adiponektinës, sekretimin e insulinës dhe tolerancën e karbohidrateve, të cilat mund të ofrojnë mbrojtje kundër zhvillimit të sindromës metabolike.
Deri më sot, është bërë e ditur se zhvillimi i sëmundjeve kardiovaskulare shoqërohet me disrregullim të sistemit peptid natriuretik. Pra, në hipertension, ka mungesë të peptidit natriuretik, duke çuar në ndjeshmëri ndaj kripës dhe në natriurezë të dëmtuar; në dështimin kronik të zemrës (CHF), në sfondin e mungesës, vërehet një funksionim jonormal i hormoneve të sistemit peptid natriuretik.
Prandaj, frenuesit NEP mund të përdoren për të fuqizuar sistemin peptid natriuretik në mënyrë që të arrihen efekte shtesë hipotensive dhe mbrojtëse kardiorenal. Frenimi i neprilizinës çon në fuqizimin e efekteve natriuretike, diuretike dhe vazodilatuese të peptidit natriuretik endogjen dhe, si rezultat, në një ulje të presionit të gjakut. Megjithatë, NEP është gjithashtu i përfshirë në degradimin e peptideve të tjera vazoaktive, në veçanti ATI, ATII dhe endotelin-1. Prandaj, ekuilibri i efekteve në tonin vaskular të frenuesve NEP është i ndryshueshëm dhe varet nga mbizotërimi i efekteve shtrënguese dhe dilatuese. Me përdorim të zgjatur, efekti antihipertensiv i frenuesve të neprilizinës shprehet dobët për shkak të aktivizimit kompensues të formimit të ATII dhe endotelin-1.
Në këtë drejtim, kombinimi i efekteve të ACE frenuesit dhe frenuesit NEP mund të fuqizojë ndjeshëm efektet hemodinamike dhe antiproliferative si rezultat i një mekanizmi veprimi plotësues, i cili çoi në krijimin e barnave me një mekanizëm të dyfishtë veprimi, të bashkuar nën emrin - Frenuesit e vazopeptidazës (Tabela 2, Fig. 1).
Frenuesit e njohur të vazopeptidazave karakterizohen nga shkallë të ndryshme selektiviteti për NEP/ACE: omapatrilat - 8.9:0.5; fazidoprilat - 5,1:9,8; sampatrilat - 8.0:1.2. Si rezultat, frenuesit e vazopeptidazës morën mundësi shumë më të mëdha për të arritur një efekt hipotensiv, pavarësisht nga aktiviteti i RAAS dhe niveli i mbajtjes së natriumit, dhe në mbrojtjen e organeve (regresioni i hipertrofisë, albuminuria, ngurtësia vaskulare). Më i studiuari në studimet klinike ishte omapatrilat, i cili tregoi një efikasitet më të lartë antihipertensiv në krahasim me frenuesit ACE, dhe në pacientët me CHF çoi në një rritje të fraksionit të ejeksionit dhe përmirësim të rezultateve klinike (studimet IMPRESS, OVERTURE), por pa avantazhe ndaj frenuesve ACE.
Sidoqoftë, në provat e mëdha klinike me përdorimin e omapatrilatit, u gjet një incidencë më e lartë e angioedemës në krahasim me frenuesit ACE. Dihet që incidenca e angioedemës gjatë përdorimit të frenuesve ACE është nga 0,1 në 0,5% në popullatë, nga të cilat 20% e rasteve janë të rrezikshme për jetën, gjë që shoqërohet me një rritje të shumëfishtë të përqendrimeve të bradikininës dhe metabolitëve të saj. Rezultatet e një studimi të madh shumëqendror OCTAVE (n=25,302), i cili ishte projektuar posaçërisht për të studiuar incidencën e angioedemës, treguan se incidenca e këtij efekti anësor gjatë trajtimit me omapatrilat tejkalon atë në grupin enalapril - 2,17% kundrejt 0,68%. (rreziku relativ 3.4). Kjo shpjegohet me rritjen e efektit në nivelin e kininave gjatë frenimit sinergjik të ACE dhe NEP, i shoqëruar me frenimin e aminopeptidazës P, e cila është e përfshirë në degradimin e bradikininës.
Një frenues i ri i vazopeptidazës bllokues të dyfishtë ACE/NEP, ilepatril, ka një afinitet më të lartë për ACE sesa NEP. Gjatë studimit të efekteve farmakodinamike të ilepatrilit në efektin në aktivitetin e RAAS dhe peptidit natriuretik në vullnetarë të shëndetshëm, u zbulua se ilaçi në varësi të dozave (në doza 5 dhe 25 mg) dhe në mënyrë të konsiderueshme (më shumë se 88%) shtyp ACE në plazmë për më shumë se 48 orë, pavarësisht nga ndjeshmëria ndaj kripës. Në të njëjtën kohë, ilaçi rriti ndjeshëm aktivitetin e reninës plazmatike për 48 orë dhe uli nivelin e aldosteronit. Këto rezultate treguan një shtypje të theksuar dhe më të gjatë të RAAS, në kontrast me frenuesin ACE ramipril në një dozë prej 10 mg, e cila u shpjegua nga një efekt më domethënës në indet e ilepatrilit në ACE dhe një afinitet më të madh për ACE, dhe një shkallë të krahasueshme. bllokada e RAAS krahasuar me kombinimin e irbesartanit 150 mg + 10 mg ramipril. Në ndryshim nga efekti në RAAS, efekti i ilepatrilit në peptidin natriuretik u shfaq me një rritje kalimtare të nivelit të sekretimit të tij në periudhën 4-8 orë pas një doze prej 25 mg, gjë që tregon një afinitet më të ulët dhe më të dobët. për NEP dhe e dallon atë nga omapatrilat. Për më tepër, për sa i përket nivelit të sekretimit të elektrolitit, ilaçi nuk ka një efekt natriuretik shtesë në krahasim me ramipril ose irbesartan, si dhe frenuesit e tjerë të vazopeptidazës. Efekti maksimal hipotensiv zhvillohet 6-12 orë pas marrjes së barit, dhe ulja e presionit mesatar të gjakut është 5±5 dhe 10±4 mm Hg. respektivisht me ndjeshmëri të ulët dhe të lartë ndaj kripës. Sipas karakteristikave farmakokinetike, ilepatril është një probar me një metabolit aktiv, i cili formohet shpejt me një përqendrim maksimal në 1-1,5 orë dhe eliminohet ngadalë. Aktualisht janë duke u zhvilluar provat klinike të fazës III.
Një rrugë alternative për shtypjen e dyfishtë të RAAS dhe NEP përfaqësohet nga një kombinim i bllokimit të receptorëve ATII dhe NEP (Fig. 2). Bllokuesit e receptorit ATII nuk ndikojnë në metabolizmin e kininave, ndryshe nga frenuesit ACE, prandaj ata potencialisht kanë një rrezik më të ulët të zhvillimit të angioedemës. Aktualisht, ilaçi i parë, një bllokues i receptorit ATII me efektin e frenimit të NEP në një raport 1: 1, LCZ696, po kalon provat klinike të fazës III. Molekula e kombinuar e barit përmban valsartan dhe një frenues NEP (AHU377) në formën e një prodroge. Në një studim të madh në pacientët me hipertension (n=1328), LCZ696 në doza 200-400 mg tregoi një avantazh në efektin hipotensiv ndaj valsartanit në doza 160-320 mg në formën e një uljeje shtesë të presionit të gjakut me 5. /3 dhe 6/3 mmHg. . Efekti hipotensiv i LCZ696 u shoqërua me një rënie më të theksuar të presionit të pulsit: me 2.25 dhe 3.32 mm Hg. në doza përkatësisht 200 dhe 400 mg, që aktualisht konsiderohet si një faktor pozitiv prognostik për efektin në ngurtësimin e murit vaskular dhe rezultatet kardiovaskulare. Në të njëjtën kohë, studimi i biomarkerëve neurohumoralë gjatë trajtimit me LCZ696 tregoi një rritje të nivelit të peptidit natriuretik me një shkallë të krahasueshme të rritjes së nivelit të reninës dhe aldosteronit në krahasim me valsartanin. Tolerueshmëria në pacientët me hipertension ishte e mirë dhe nuk u vu re asnjë rast i angioedemës. Prova PARAMOUMT tani është përfunduar në 685 pacientë me CHF dhe EF të pa dëmtuar. Rezultatet e studimit treguan se LCZ696 ul nivelin e NT-proBNP më shpejt dhe më të theksuar (pika përfundimtare kryesore është një shënues i rritjes së aktivitetit të peptideve natriuretike dhe prognozës së dobët në CHF) në krahasim me valsartanin, dhe gjithashtu zvogëlon madhësinë e atriumit të majtë. , që tregon një regres të rimodelimit të tij . Një studim në pacientët me CHF dhe EF të reduktuar është në vazhdim (studimi PARADIGM-HF).
Frenuesit e sistemit endotelin
Sistemi i endotelinës luan një rol të rëndësishëm në rregullimin e tonit vaskular dhe qarkullimit rajonal të gjakut. Ndër tre izoformat e njohura, endotelina-1 është më aktive. Përveç efekteve të njohura vazokonstriktore, endotelina stimulon përhapjen dhe sintezën e matricës ndërqelizore, dhe gjithashtu, për shkak të një efekti të drejtpërdrejtë në tonin e enëve të veshkave, është i përfshirë në rregullimin e homeostazës së ujit dhe elektrolitit. Efektet e endotelinës realizohen nëpërmjet ndërveprimit me receptorët specifikë të tipit A dhe B, funksionet e të cilëve janë reciprokisht të kundërta: vazokonstriksioni ndodh përmes receptorëve të tipit A dhe vazodilatimi ndodh përmes tipit B. Vitet e fundit, është vërtetuar se receptorët e tipit B luajnë një rol të rëndësishëm në pastrimin e endotelin-1, d.m.th. bllokimi i këtyre receptorëve çrregullon pastrimin e endotelin-1 të varur nga receptori dhe rrit përqendrimin e saj. Përveç kësaj, receptorët e tipit B janë të përfshirë në rregullimin e efekteve renale të endotelin-1 dhe ruajtjen e homeostazës së ujit dhe elektrolitit, gjë që është e rëndësishme.
Aktualisht, roli i endotelinës është vërtetuar në zhvillimin e një sërë sëmundjesh, përfshirë. AH, CHF, hipertension pulmonar, sëmundje kronike të veshkave; tregon një lidhje të ngushtë midis nivelit të endotelinës dhe sindromës metabolike, mosfunksionimit të endotelit dhe aterogjenezës. Që nga vitet 1990 është duke u zhvilluar një kërkim për antagonistët e receptorit endotelin të përshtatshëm për përdorim klinik; Tashmë janë të njohura 10 barna ("sentans") me shkallë të ndryshme selektiviteti për receptorët e tipit A / B. Antagonisti i parë jo selektiv i receptorit të endotelinit - bosentan - në një studim klinik në pacientët me hipertension tregoi efikasitet hipotensiv të krahasueshëm me atë të frenuesit ACE enalapril. Studime të mëtejshme mbi efikasitetin e antagonistëve të endotelinës në hipertension kanë treguar rëndësinë e tyre klinike në trajtimin e hipertensionit rezistent dhe me rrezik të lartë kardiovaskular. Këto të dhëna u morën në dy prova të mëdha klinike DORADO (n=379) dhe DORADO-AC (n=849), në të cilat darusentan iu shtua terapisë së kombinuar të trefishtë në pacientët me hipertension rezistent. Në studimin DORADO, pacientët me hipertension rezistent u shoqëruan me sëmundje kronike të veshkave dhe proteinuri, dhe si rezultat i shtimit të darusentanit, u vu re jo vetëm një ulje e ndjeshme e presionit të gjakut, por edhe një ulje e sekretimit të proteinave. Efekti antiproteinurik i antagonistëve të receptorit të endotelinës u konfirmua më pas në një studim në pacientët me nefropati diabetike duke përdorur avocentan. Megjithatë, në studimin DORADO-AC, nuk kishte asnjë avantazh në uljen shtesë të presionit të gjakut ndaj krahasuesve dhe placebo-s, gjë që ishte arsyeja e ndërprerjes së studimeve të mëtejshme. Për më tepër, në 4 studime të mëdha të antagonistëve të endotelinës (bosentan, darusentan, enrasentan) në pacientët me CHF, u morën rezultate kontradiktore, gjë që u shpjegua me një rritje të përqendrimit të endotelin-1. Studimi i mëtejshëm i antagonistëve të receptorit të endotelinës u pezullua për shkak të efekteve anësore të lidhura me mbajtjen e lëngjeve (edemë periferike, mbingarkesë vëllimi). Zhvillimi i këtyre efekteve shoqërohet me efektin e antagonistëve të endotelinës në receptorët e tipit B, gjë që ka ndryshuar kërkimin e barnave që ndikojnë në sistemin endotelin përmes rrugëve të tjera; dhe antagonistët e receptorit të endotelinës kanë aktualisht vetëm një indikacion, trajtimin e hipertensionit pulmonar.
Duke marrë parasysh rëndësinë e madhe të sistemit endotelin në rregullimin e tonit vaskular, po bëhet një kërkim për një mekanizëm tjetër veprimi nëpërmjet vazopeptidazës - EPF, i cili është i përfshirë në formimin e endotelinës aktive-1 (Fig. 3). Bllokimi i ACE dhe kombinimi me frenimin e NEP mund të shtypë në mënyrë efektive formimin e endotelin-1 dhe të fuqizojë efektet e peptidit natriuretik. Përparësitë e një mekanizmi të dyfishtë veprimi janë, nga njëra anë, në parandalimin e disavantazheve të frenuesve NEP që lidhen me vazokonstriksionin e mundshëm të ndërmjetësuar nga aktivizimi i endotelinës, nga ana tjetër, aktiviteti natriuretik i frenuesve NEP bën të mundur kompensimin e mbajtjes së lëngjeve. të shoqëruara me bllokadë jo selektive të receptorëve të endotelinës. Daglutril është një frenues i dyfishtë i NEP dhe EPF, i cili është në provat klinike të fazës II. Studimet kanë treguar efekte të theksuara kardioprotektive të ilaçit për shkak të një rënie të rimodelimit të zemrës dhe enëve të gjakut, regresionit të hipertrofisë dhe fibrozës.
Frenuesit e drejtpërdrejtë të reninës
Dihet që frenuesit ACE dhe bllokuesit e receptorëve ATII rrisin aktivitetin e reninës me një mekanizëm reagimi, gjë që është arsyeja për ikjen e efektivitetit të bllokuesve RAAS. Renin përfaqëson hapin e parë në kaskadën RAAS; prodhohet nga qelizat jukstaglomerulare të veshkave. Renina përmes angiotenzinogjenit nxit formimin e ATII, vazokonstrikcionin dhe sekretimin e aldosteronit, si dhe rregullon mekanizmat e reagimit. Prandaj, frenimi i reninës bën të mundur arritjen e një bllokimi më të plotë të sistemit RAAS. Kërkimi për frenuesit e reninës ka vazhduar që nga vitet 1970; Për një kohë të gjatë, nuk ishte e mundur të përftohej një formë orale e frenuesve të reninës për shkak të biodisponueshmërisë së tyre të ulët në traktin gastrointestinal (më pak se 2%). Frenuesi i parë i drejtpërdrejtë i reninës i përshtatshëm për administrim oral, aliskiren, u regjistrua në vitin 2007. Aliskiren ka një biodisponibilitet të ulët (2.6%), një gjysmë jetë të gjatë (24-40 orë), një rrugë eliminimi jashtërenale. Farmakodinamika e aliskirenit shoqërohet me një ulje prej 80% të nivelit të ATII. Në studimet klinike në pacientët me hipertension, aliskiren në doza 150-300 mg / ditë çoi në një ulje të SBP me 8,7-13 dhe 14,1-15,8 mm Hg. përkatësisht, dhe DBP - me 7,8-10,3 dhe 10,3-12,3 mm Hg. . Efekti hipotensiv i aliskirenit është vërejtur në nëngrupe të ndryshme pacientësh, duke përfshirë pacientët me sindromë metabolike, obezitet; për sa i përket ashpërsisë, ai ishte i krahasueshëm me efektin e frenuesve ACE, bllokuesve të receptorit ATII dhe u vu re një efekt shtesë në kombinim me valsartanin, hidroklorotiazidin dhe amlodipinën. Një sërë studimesh klinike kanë treguar efekte organoprotektive të barit: efekt antiproteinurik në pacientët me nefropati diabetike (studim AVOID, n=599), regresion i hipertrofisë së ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension (studim ALLAY, n=465). Kështu, në studimin AVOID, pas 3 muajsh trajtimi me losartan në një dozë prej 100 mg/ditë dhe arritja e nivelit të synuar të presionit të gjakut (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Përveç kësaj, po kryhen një sërë studimesh klinike të aliskirenit në trajtimin e sëmundjeve të tjera kardiovaskulare me një vlerësim të ndikimit në prognozën e pacientëve: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n =7000) studimet në pacientët me CHF, studimi ALTITUDE në pacientët me diabet mellitus dhe rrezik të lartë kardiovaskular, studimi ASPIRE në pacientët me rimodelim pasinfarktit.
konkluzioni
Për të zgjidhur problemet e parandalimit të sëmundjeve kardiovaskulare, vazhdon krijimi i barnave të reja me një mekanizëm kompleks të shumëfishtë veprimi, i cili lejon një bllokim më të plotë të RAAS përmes një kaskade mekanizmash të rregullimit hemodinamik dhe neurohumoral. Efektet e mundshme të barnave të tilla lejojnë jo vetëm të sigurojnë një efekt shtesë antihipertensiv, por edhe të arrijnë kontrollin e niveleve të presionit të gjakut në pacientët me rrezik të lartë, duke përfshirë hipertensionin rezistent. Ilaçet me një mekanizëm të shumëfishtë veprimi shfaqin përparësi në një efekt organombrojtës më të theksuar, i cili do të parandalojë dëmtimin e mëtejshëm të sistemit kardiovaskular. Studimi i përfitimeve të barnave të reja që bllokojnë RAAS kërkon hulumtime të mëtejshme dhe vlerësim të ndikimit të tyre në prognozën e pacientëve me hipertension dhe sëmundje të tjera kardiovaskulare.

Letërsia
1 Campbell D.J. Frenimi i vazopeptidazës: një thikë me dy tehe? // Hipertensioni. 2003 Vol. 41. F. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Barna, procedura dhe pajisje të reja për hipertensionin // Lancet. 2012. Vëll. 380. F. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Frenuesit e vazopeptidazës: një koncept i ri terapeutik në sëmundjet kardiovaskulare? // Qarkullimi. 2001 Vëll. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Frenimi neutral i endopeptidazës dhe sistemi peptid natriuretik: një strategji në zhvillim në terapinë kardiovaskulare // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Krahasimi i frenuesit të vazopeptidazës, omapatrilatit dhe lisinoprilit në tolerancën dhe sëmundshmërinë ndaj ushtrimeve në pacientët me dështim të zemrës: provë e rastësishme IMPRESS // Lancet. 2000 Vol. 356. F. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Krahasimi i omapatrilatit dhe enalaprilit në pacientët me insuficiencë kronike të zemrës: Prova e rastësishme e Omapatrilat kundër Enalapril e dobisë në reduktimin e ngjarjeve (OVERTURE) // Qarkullimi. 2002 Vëll. 106. F. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II në pacientët me angioedemë të induktuar nga frenuesit ACE // Ann. Farmakoter. 2000 Vol. 34. F. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat dhe enalapril në pacientët me hipertension: gjykimi i trajtimit kardiovaskular Omapatrilat vs Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hipertens. 2004 Vëll. 17. F. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Farmakokinetika dhe farmakodinamika e frenuesit të vazopeptidazës AVE7688 tek njerëzit // Clin. Farmakol. Aty. 2006 Vol. 79. F. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Farmakokinetika dhe farmakodinamika e LCZ696, një frenues i ri i receptorit të angiotenzinës me dyaktimin e prilizinës (ARNi) // J. Clin. Farmakol. 2010 Vol. 50. F. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. etj. Reduktimi i presionit të gjakut me LCZ696, një frenues i ri i dyfishtë i receptorit të angiotenzinës II dhe neprilizinës: një studim krahasues aktiv i rastësishëm, dyfish i verbër, i kontrolluar nga placebo // Lancet. 2010 Vol. 375. F. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Frenuesi i neprilizinës së receptorit të angiotenzinës LCZ696 në dështimin e zemrës me fraksion të ruajtur të nxjerrjes: një provë e kontrolluar e rastësishme e dyfishtë e verbër e fazës 2 // Lancet. 2012. Vëll. 380 (9851). F. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endotelinat // N. Engl. J. Med. 1995 Vol. 333. F. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Roli i endotelin-1 në hipertensionin klinik: 20 vjet në // Hipertension. 2008 Vëll. 52. F. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Antagonistët e receptorit të endotelinit: një vend në menaxhimin e hipertensionit esencial? // Nefrol. Telefono. transplantim. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Efekti i një antagonisti të receptorit endotelin, bosentan, në presionin e gjakut në pacientët me hipertension esencial. Hetuesit e hipertensionit Bosentan // N. Engl. J. Med. 1998 Vëll. 338. F. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Një antagonist selektiv i receptorit të endotelinës për të ulur presionin e gjakut në pacientët me hipertension rezistent ndaj trajtimit: një provë e rastësishme, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar nga placebo // Lancet. 2009 Vol. 374. F. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Rezultatet divergjente duke përdorur presionin e gjakut klinik dhe ambulator: raporti i një prove të hipertensionit rezistent ndaj darusentan // Hipertension. 2010 Vol. 56. F. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan për nefropati të dukshme diabetike // J. Am. soc. Nefrol. 2010 Vol. 21. F. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Frenuesi i enzimës endotelinkonvertuese/endopeptidazës neutrale SLV338 parandalon rimodelimin hipertensiv të zemrës në një mënyrë të pavarur nga presioni i gjakut // Hipertensioni. 2011 Vol. 57. F. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Shtypja e angiotensin II tek njerëzit nga frenuesi teorikisht aktiv i reninës Aliskiren (SPP100): krahasimi me enalapril // Hipertensioni. 2002 Vëll. 39 (1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin dhe sëmundjet kardiovaskulare: Rrugë e lodhur, apo drejtim i ri? // World J. Cardiol. 2011 Vol. 3 (3). F. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren dhe terapi e dyfishtë në diabetin mellitus të tipit 2 // N. Engl. J. Med. 2008 Vëll. 358 (23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (për hetuesit ALLAY). Shtypja e aldosteronit ndërmjetëson regresionin e hipertrofisë së ventrikulit të majtë në pacientët me hipertension // Sistemi J. Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2011 Vol. 12. F. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, një frenues i ri i reninës, është riprotektive në një model të nefropatisë diabetike të avancuar te minjtë // Diabetol. 2007 Vol. 50. F. 2398-2404.

I cili formohet në qeliza të veçanta të aparatit jukstaglomerular të veshkës (JUGA). Sekretimi i reninës stimulohet nga zvogëlimi i vëllimit të gjakut qarkullues, ulja e presionit të gjakut, b2-agonistëve, prostaglandinave E 2, I 2, joneve të kaliumit. Një rritje e aktivitetit të reninës në gjak shkakton formimin e angiotenzinës I - një peptid 10-aminoacidesh që shkëputet nga angiotensinogeni. Angiotensina I nën veprimin e enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE) në mushkëri dhe në plazmën e gjakut shndërrohet në angiotensinë. II.

Shkakton sintezën e hormonit aldosteron në zonën glomerulare të korteksit adrenal. Aldosteroni hyn në qarkullimin e gjakut, transportohet në veshka dhe vepron përmes receptorëve të tij në tubulat distale të medullës renale. Efekti total biologjik i aldosteronit është mbajtja e NaCl, ujit. Si rezultat, vëllimi i lëngut që qarkullon në sistemin e qarkullimit të gjakut rikthehet, duke përfshirë një rritje të rrjedhës së gjakut në veshka. Kjo mbyll reagimet negative dhe sinteza e reninës ndalon. Përveç kësaj, aldosteroni shkakton humbje të Mg 2+ , K + , H + me urinë.Normalisht, ky sistem ruan presionin e gjakut (Fig. 25).

Oriz. 25. Sistemi renin-angiotensin-aldoster

Shumë aldosteron - aldosteronizëm , është parësore dhe dytësore. Aldosteronizmi primar mund të shkaktohet nga hipertrofia e zonës glomerulare të gjëndrave mbiveshkore, epitologjia endokrine, tumori (aldosteronoma). Aldosteronizmi sekondar vërehet në sëmundjet e mëlçisë (aldosteroni nuk neutralizohet dhe nuk ekskretohet), ose në sëmundjet e sistemit kardiovaskular, si pasojë e përkeqësimit të furnizimit me gjak të veshkave.

Rezultati është i njëjtë - hipertensioni, dhe në procesin kronik, aldosteroni shkakton proliferim, hipertrofi dhe fibrozë të enëve të gjakut dhe miokardit (rimodelim), gjë që çon në dështim kronik të zemrës. Nëse shoqërohet me një tepricë të aldosteronit, përshkruhen bllokues të receptorëve të aldosteronit. Për shembull, spironolaktoni, eplerenoni janë diuretikë që kursejnë kalium, ato nxisin sekretimin e natriumit dhe ujit.

Hipoaldosteronizmi është një mungesë e aldosteronit që shfaqet me sëmundje të caktuara. Shkaktarët e hipoaldosteronizmit primar mund të jenë tuberkulozi, inflamacioni autoimun i gjëndrave mbiveshkore, metastazat e tumorit dhe tërheqja e menjëhershme e steroideve. Si rregull, kjo është pamjaftueshmëri e të gjithë korteksit adrenal. Dështimi akut mund të shkaktohet nga nekroza glomerulare, hemorragjia ose infeksioni akut. Tek fëmijët, një formë vulminante mund të vërehet në shumë sëmundje infektive (grip, meningjiti), kur një fëmijë mund të vdesë brenda një dite.

Me pamjaftueshmëri të zonës glomerulare, reabsorbimi i natriumit dhe ujit zvogëlohet, vëllimi i plazmës qarkulluese zvogëlohet; rrit riabsorbimin e K + , H + . Si rezultat, presioni i gjakut bie ndjeshëm, ekuilibri i elektroliteve dhe ekuilibri acid-bazë janë të shqetësuar, gjendja është kërcënuese për jetën. Trajtimi: intravenoz fiziologjik dhe agonist i aldosteronit (fludrokortizon).

Lidhja kryesore në RAAS është angiotensin II, e cila:

Vepron në zonën glomerulare dhe rrit sekretimin e aldosteronit;

Vepron në veshka dhe shkakton mbajtjen e Na + , Cl - dhe ujit;

Vepron në neuronet simpatike dhe shkakton lirimin e norepinefrinës, një vazokonstriktor i fuqishëm;

Shkakton vazokonstriksion – ngushton enët e gjakut (dhjetëra herë më aktive se norepinefrina);

Stimulon oreksin për kripë dhe etjen.

Kështu, ky sistem e sjell presionin e gjakut në normale kur ai ulet. Teprica e angiotenzinës II ndikon në zemër, si dhe një tepricë e CA dhe tromboksaneve, shkakton hipertrofi dhe fibrozë të miokardit, kontribuon në hipertension dhe dështim kronik të zemrës.

Me një rritje të presionit të gjakut, tre hormone fillojnë të punojnë kryesisht: NUP (peptide natriuretike), dopamina, adrenomedullina. Efektet e tyre janë të kundërta me ato të aldosteronit dhe AT II. NUP shkaktojnë ekskretimin e Na + , Cl - , H 2 O, vazodilim, rrisin përshkueshmërinë vaskulare dhe pakësojnë formimin e reninës.

Adrenomedullin vepron njësoj si NUP: është ekskretimi i Na +, Cl -, H 2 O, vazodilatim. Dopamina sintetizohet nga tubulat proksimale të veshkave dhe vepron si një hormon parakrin. Efektet e saj: ekskretimi i Na + dhe H 2 O. Dopamina redukton sintezën e aldosteronit, veprimin e angiotenzinës II dhe aldosteronit, shkakton vazodilim dhe rritje të qarkullimit të gjakut renale. Së bashku, këto efekte çojnë në një ulje të presionit të gjakut.

Niveli i presionit të gjakut varet nga shumë faktorë: puna e zemrës, toni i enëve periferike dhe elasticiteti i tyre, si dhe nga vëllimi i përbërjes së elektrolitit dhe viskoziteti i gjakut qarkullues. E gjithë kjo kontrollohet nga sistemi nervor dhe humoral. Hipertensioni në procesin e kronizimit dhe stabilizimit shoqërohet me efekte të vonshme (bërthamore) të hormoneve. Në këtë rast ndodh rimodelimi i enëve të gjakut, hipertrofia dhe proliferimi i tyre, fibroza vaskulare dhe e miokardit.

Aktualisht, ilaçet efektive antihipertensive janë frenues të vazopeptidazës ACE dhe endopeptidazës neutrale. Endopeptidaza neutrale është e përfshirë në shkatërrimin e bradikininës, NUP, adrenomedulinës. Të tre peptidet janë vazodilatatorë, zvogëlojnë presionin e gjakut. Për shembull, frenuesit ACE (perindo-, enalopril) ulin presionin e gjakut duke reduktuar formimin e AT II dhe duke vonuar ndarjen e bradikininës.

Janë zbuluar frenuesit neutralë të endopeptidazës (omapatrilat), të cilët janë frenues ACE dhe frenues të endopeptidazës neutrale. Ata jo vetëm që zvogëlojnë formimin e AT II, ​​por gjithashtu parandalojnë ndarjen e hormoneve që ulin presionin e gjakut - adrenomedullin, NUP, bradikinin. Frenuesit ACE nuk e fikin plotësisht RAAS. Një mbyllje më e plotë e këtij sistemi mund të arrihet me bllokuesit e receptorit të angiotenzinës II (losartan, eprosartan).

Aldosteroni tek njerëzit është përfaqësuesi kryesor i hormoneve mineralokortikoid që rrjedhin nga kolesteroli.

Sinteza

Ajo kryhet në zonën glomerulare të korteksit adrenal. I formuar nga kolesteroli, progesteroni i nënshtrohet oksidimit sekuencial në rrugën e tij drejt aldosteronit. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza dhe 18-hidroksilaza. Në fund të fundit, formohet aldosteroni.

Skema e sintezës së hormoneve steroide (skema e plotë)

Rregullimi i sintezës dhe sekretimit

Aktivizo:

• angiotensin II lëshuar gjatë aktivizimit të sistemit renin-angiotensin,
• përqendrim i rritur jonet e kaliumit në gjak (lidhur me depolarizimin e membranës, hapjen e kanaleve të kalciumit dhe aktivizimin e adenilate ciklazës).

Aktivizimi i sistemit renin-angiotensin

1. Ekzistojnë dy pika fillestare për të aktivizuar këtë sistem:

• ulje e presionit në arteriolat aferente të veshkave, e cila përcaktohet baroreceptorët qelizat e aparatit juxtaglomerular. Arsyeja për këtë mund të jetë çdo shkelje e rrjedhës së gjakut renale - ateroskleroza e arterieve renale, rritja e viskozitetit të gjakut, dehidratimi, humbja e gjakut, etj.
• ulje e përqendrimit të joneve Na + në urinën primare në tubulat distale të veshkave, e cila përcaktohet nga osmoreceptorët e qelizave të aparatit juxtaglomerular. Ndodh si pasojë e një diete pa kripë, me përdorim të zgjatur të diuretikëve.

Sekretimi i reninës (bazike) mbahet nga sistemi nervor simpatik, konstant dhe i pavarur nga qarkullimi i gjakut renale.

1. Kur kryeni një ose të dy artikujt e qelizës aparat jukstaglomerular aktivizohen dhe prej tyre enzima sekretohet në plazmën e gjakut renin.
2. Ekziston një substrat për reninë në plazmë - një proteinë e fraksionit α2-globulin angiotensinogen. Si rezultat i proteolizës, një dekapeptid quhet angiotensin I. Më tej, angiotensin I me pjesëmarrje enzima konvertuese e angiotenzinës(ACE) shndërrohet në angiotensin II.
3. Objektivat kryesore të angiotenzinës II janë miocitet e lëmuara. enët e gjakut Dhe korteksi glomerular gjendrat e adrenalines:

• stimulimi i enëve të gjakut shkakton spazma dhe rikuperim të tyre presionin e gjakut.
• sekretohet nga gjëndrat mbiveshkore pas stimulimit aldosteroni duke vepruar në tubulat distale të veshkave.

Kur ekspozohen ndaj aldosteronit, tubulat e veshkave rrisin riabsorbimin jonet Na +, pas lëvizjeve të natriumit ujë. Si rezultat, presioni në sistemin e qarkullimit të gjakut rikthehet dhe përqendrimi i joneve të natriumit rritet në plazmën e gjakut dhe, rrjedhimisht, në urinën parësore, gjë që redukton aktivitetin e RAAS.

Aktivizimi i sistemit renin-angiotensin-aldosteron

Mekanizmi i veprimit

Citosolike.

Objektivat dhe efektet

Ndikon në gjëndrat e pështymës, tubulat distale dhe kanalet grumbulluese të veshkave. Përmirëson në veshka riabsorbimi i joneve të natriumit dhe humbja e joneve të kaliumit nëpërmjet efekteve të mëposhtme:

• rrit sasinë e Na +, K + -ATPase në membranën bazale të qelizave epiteliale,
• stimulon sintezën e proteinave mitokondriale dhe një rritje të sasisë së energjisë së prodhuar në qelizë për funksionimin e Na +, K + -ATPase,
• stimulon formimin e kanaleve Na në membranën apikale të qelizave epiteliale renale.

Patologjia

hiperfunksioni

sindromi Conn(aldosteronizmi primar) - shfaqet me adenomat e zonës glomerulare. Karakterizohet nga një treshe shenjash: hipertension, hipernatremia, alkaloza.

E mesme hiperaldosteronizëm - hiperplazi dhe hiperfunksion i qelizave jukstaglomerulare dhe sekretim i tepërt i reninës dhe angiotenzinës II. Ka një rritje të presionit të gjakut dhe shfaqjen e edemës.

prof. Kruglov Sergei Vladimirovich (majtas), Kutenko Vladimir Sergeevich (djathtas)

Redaktori i faqes: Kutenko Vladimir Sergeevich

Kudinov Vladimir Ivanovich

Kudinov Vladimir Ivanovich, Kandidat i Shkencave Mjekësore, Profesor i Asociuar i Universitetit Shtetëror Mjekësor të Rostovit, Kryetar i Shoqatës së Endokrinologëve të Rajonit të Rostovit, Endokrinolog i kategorisë më të lartë

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doktor i Shkencave Mjekësore, Profesor i Asociuar, Endokrinolog

KAPITULLI 6. SISTEMI RENIN-ANGIOTENSIN

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

Në 1898 Tigerstedt et al. vuri në dukje se veshkat sekretojnë një substancë shtypëse, e cila më vonë mori emrin "renin". U zbulua se e njëjta substancë përmes formimit të angiotenzinës stimulon sekretimin e aldosteronit nga gjëndrat mbiveshkore. Shfaqja e metodave për përcaktimin biologjik, dhe më vonë, radioimunologjik të aktivitetit të reninës, kontribuoi kryesisht në sqarimin e rolit të reninës dhe aldosteronit në rregullimin e presionit të gjakut si në kushte normale ashtu edhe në hipertension. Përveç kësaj, duke qenë se renina prodhohet në arteriolat aferente të veshkave, është studiuar gjerësisht ndikimi i reninës dhe angiotenzinës në shkallën e filtrimit glomerular në kushte normale dhe kur zvogëlohet në kushtet e patologjisë renale. Ky kapitull paraqet njohuritë aktuale mbi rregullimin e sekretimit të reninës, ndërveprimin e reninës me substratin e saj, që rezulton në formimin e angiotenzinës dhe rolin e sistemit renin-angiotensin në rregullimin e presionit të gjakut dhe GFR.

SEKRETIMI I RENINËS

Renina formohet në atë pjesë të arteriolave ​​aferente të veshkave, e cila është ngjitur me segmentin fillestar të tubulave të ndërlikuara distale - macula densa. Aparati juxtaglomerular përfshin segmentin që prodhon reninë të arteriolës aferente dhe macula densa. Enzimat e ngjashme me reninë - isorenins - formohen gjithashtu në një sërë indesh të tjera, për shembull: në mitrën shtatzënë, trurin, korteksin mbiveshkore, muret e arterieve dhe venave të mëdha dhe në gjëndrat submandibulare. Megjithatë, shpesh mungojnë provat që këto enzima janë identike me reninën renale dhe nuk ka asnjë provë që isoreninat janë të përfshira në rregullimin e presionit të gjakut. Pas nefrektomisë dypalëshe, nivelet e reninës plazmatike bien ndjeshëm ose madje bëhen të pazbulueshme.

BARORECEPTOR RENALE

Sekretimi i reninës nga veshkat kontrollohet nga të paktën dy struktura të pavarura: baroreceptori renal dhe macula densa. Me rritjen e presionit në arteriolën aferente ose tensionin e mureve të saj frenohet sekretimi i reninës, ndërsa me uljen e tensionit të mureve të arteriolës rritet. Dëshmia më bindëse për ekzistencën e një mekanizmi baroreceptor ka ardhur nga një model eksperimental në të cilin nuk ka filtrim glomerular dhe rrjedhimisht nuk ka rrjedhje të lëngjeve tubulare. Veshka, e privuar nga funksioni i filtrimit, ruan aftësinë për të sekretuar reninë në përgjigje të rrjedhjes së gjakut dhe ngushtimit të aortës (mbi origjinën e arterieve renale). Infuzion në arterien renale të papaverinës, e cila zgjeron arteriolat renale, bllokon përgjigjen e reninës në veshkën e denervuar dhe jofiltruese për të rrjedhur gjak dhe ngushtuar vena kava në zgavrën e kraharorit. Kjo tregon reagimin e receptorëve vaskularë veçanërisht ndaj ndryshimeve në tensionin e mureve të arteriolave.

POKË E DENDUR

Sekretimi i reninës varet edhe nga përbërja e lëngut në tuba në nivelin e pikës së dendur; Infuzion në arterien renale të klorurit të natriumit dhe klorurit të kaliumit pengon sekretimin e reninës duke ruajtur funksionin e filtrimit të veshkave. Rritja e volumit të lëngut të filtruar me klorur natriumi pengon sekretimin e reninës më fort sesa e njëjta rritje e vëllimit me dekstranin, e cila me sa duket është për shkak të efektit të klorurit të natriumit në vendin e fortë. Supozohet se ulja e aktivitetit të reninës plazmatike (PRA) me futjen e natriumit varet nga prania e njëkohshme e klorurit. Kur administrohet me anione të tjera, natriumi nuk redukton ARP. ARP gjithashtu zvogëlohet me futjen e klorurit të kaliumit, klorurit të kolinës, klorurit të lizinës dhe HCl, por jo bikarbonatit të kaliumit, glutamatit të lizinës ose H 2 SO 4 . Sinjali kryesor është, me sa duket, transporti i klorurit të natriumit përmes murit të tubit, dhe jo hyrja e tij në filtrat; Sekretimi i reninës lidhet në mënyrë të zhdrejtë me transportin e klorurit në pjesën e trashë të gjymtyrës ngjitëse të lakut të Henle. Sekretimi i reninës pengohet jo vetëm nga kloruri i natriumit, por edhe nga bromi i tij, transporti i të cilit, në një masë më të madhe se halogjenët e tjerë, i ngjan transportit të klorurit. Transporti i bromit në mënyrë konkurruese pengon transportin e klorurit nëpër murin e pjesës së trashë të gjymtyrëve ngjitëse të lakut të Henle, dhe bromidi mund të riabsorbohet në mënyrë aktive në kushte të pastrimit të ulët të klorurit. Në dritën e të dhënave për transportin aktiv të klorurit në gjymtyrën ngjitëse të lakut të Henle, këto rezultate mund të interpretohen në mbështetje të hipotezës se sekretimi i reninës pengohet nga transporti aktiv i klorurit në macula densa. Frenimi i sekretimit të reninës nga bromi i natriumit mund të pasqyrojë paaftësinë e receptorit të lokalizuar në zonën e pikës së dendur për të bërë dallimin midis bromit dhe klorurit. Kjo hipotezë është gjithashtu në përputhje me të dhënat e drejtpërdrejta nga eksperimentet e mikropunkturës, në të cilat një rënie në ARP gjatë infuzionit të NaCl u shoqërua me një rritje të reabsorbimit të klorurit në lakun e Henle. Si zvogëlimi i kaliumit ashtu edhe diuretikët që veprojnë në nivelin e lakut të Henle mund të stimulojnë sekretimin e reninës duke penguar transportin e klorurit në pjesën e trashë të lakut ngjitës të këtij laku.

Bazuar në rezultatet e një sërë studimesh me mikroperfuzion retrograd dhe përcaktimin e përmbajtjes së reninës në aparatin jukstaglomerular të një nefroni të vetëm, Thurau arriti gjithashtu në përfundimin se transporti i klorurit përmes makulës shërben si sinjali kryesor për "aktivizimin" e reninës. Në kundërshtim të dukshëm me vëzhgimet in vivo, Thurau zbuloi se renina JGA e një nefroni të vetëm "aktivizohet" jo nga një ulje, por nga një rritje në transportin e klorurit të natriumit. Megjithatë, aktivizimi i reninës në JGA të një nefroni të vetëm mund të mos reflektojë ndryshime në sekretimin e reninës nga e gjithë veshka. Në të vërtetë, Thurau beson se rritja e aktivitetit të reninës JGA pasqyron aktivizimin e reninës së paraformuar dhe jo një rritje në sekretimin e saj. Nga ana tjetër, mund të supozohet se një rritje në përmbajtjen e reninës në JGA reflekton një frenim akut të sekretimit të kësaj substance.

SISTEMI NERVOR

Sekretimi i reninës modulohet nga SNQ kryesisht përmes sistemit nervor simpatik. Terminalet nervore janë të pranishme në aparatin juxtaglomerular dhe sekretimi i reninës rritet nga stimulimi elektrik i nervave renale, infuzioni i katekolaminave dhe rritja e aktivitetit të sistemit nervor simpatik përmes një sërë teknikash (p.sh., induksioni i hipoglikemisë, stimulimi i mekanoreceptorëve kardiopulmonar , mbyllja e arterieve karotide, gjakderdhja johipotensive, vagotomia e qafës së mitrës ose ftohja e nervit vagus). Bazuar kryesisht në rezultatet e eksperimenteve me përdorimin e antagonistëve dhe agonistëve adrenergjikë, mund të konkludohet se ndikimet nervore në sekretimin e reninës ndërmjetësohen nga receptorët β-adrenergjikë (më konkretisht receptorët β 1) dhe se stimulimi β-adrenergjik i sekretimit të reninës. mund të kryhet nëpërmjet aktivizimit të adenilate ciklazës dhe akumulimit të adenozinës monofosfatit ciklik. Të dhënat e marra nga seksionet renale in vitro dhe nga studimet në veshkat e izoluara të perfuzuara tregojnë se aktivizimi i receptorëve α-adrenergjikë të veshkave pengon sekretimin e reninës. Megjithatë, rezultatet e studimit të rolit të receptorëve α-adrenergjikë në rregullimin e sekretimit të reninës in vivo janë kontradiktore. Përveç adenoreceptorëve renale, receptorët e shtrirjes atriale dhe kardiopulmonare janë të përfshirë në rregullimin e sekretimit të reninës; Sinjalet aferente nga këta receptorë kalojnë nëpër nervin vagus dhe sinjalet eferente përmes nervave simpatikë të veshkave. Në një person të shëndetshëm, zhytja në ujë ose "ngjitja" në një dhomë presioni shtyp sekretimin e reninës, ndoshta për shkak të rritjes së vëllimit qendror të gjakut. Ashtu si sekretimi i hormonit adrenokortikotrop (ACTH), ekziston një periodicitet ditor në sekretimin e reninës, që tregon praninë e ndikimeve të disa faktorëve ende të paidentifikuar të sistemit nervor qendror.

PROSTAGLANDINËT

Prostaglandinat gjithashtu modulojnë sekretimin e reninës. Acidi arakidonik, PGE 2, 13,14-dihidro-PGE 2 (një metabolit i PGE 2) dhe prostaciklina stimulojnë prodhimin e reninës nga seksionet kortikale renale in vitro dhe duke filtruar dhe jo-filtruar veshkat in vivo. Varësia e stimulimit të prostaglandinës të sekretimit të reninës nga formimi i cAMP mbetet e paqartë. Indometacina dhe frenuesit e tjerë të sintetazës së prostaglandinës dëmtojnë sekretimin bazal të reninës dhe përgjigjen e saj ndaj natriumit të ulët dietik, diuretikëve, hidralazinës, pozicionit ortostatik, flebotomisë dhe shtrëngimit të aortës. Të dhënat për frenimin e përgjigjes së reninës ndaj infuzionit të katekolaminës nga indometacina janë kontradiktore. Frenimi i sintezës së prostaglandinës zvogëlon rritjen e ARP të vërejtur tek qentë dhe me një ulje të nivelit të kaliumit në trup, si dhe në pacientët me sindromën Bartter. Ulja e sekretimit të reninës nën ndikimin e frenuesve të sintezës së prostaglandinës nuk varet nga mbajtja e natriumit dhe vërehet edhe në veshka, pa funksion filtrues. Shtypja e përgjigjeve të reninës në kushtet e frenimit të sintezës së prostaglandinës ndaj të gjithë këtyre stimujve të ndryshëm është në përputhje me supozimin se stimulimi i sekretimit të reninës përmes baroreceptorit renal, macula densa dhe ndoshta sistemit nervor simpatik ndërmjetësohet nga prostaglandinat. Në lidhje me ndërveprimin e prostaglandinave me mekanizmin e rregullimit të sekretimit të reninës përmes makulës, kohët e fundit është treguar se PGE 2 frenon transportin aktiv të klorurit përmes pjesës së trashë të gjymtyrës ngjitëse të lakut të Henle në palcën renale. Është e mundur që efekti stimulues i PGE 2 në sekretimin e reninës të shoqërohet me këtë efekt.

KALCIUM

Megjithëse ka një sërë të dhënash negative, por në eksperimentet e shumicës së studiuesve, një përqendrim i shtuar i kalciumit jashtëqelizor pengoi sekretimin e reninës si in vitro ashtu edhe in vivo dhe dobësoi efektin stimulues të katekolaminave në të. Kjo dallon ashpër qelizat JGA nga qelizat e tjera sekretore, në të cilat kalciumi stimulon prodhimin e hormoneve. Megjithatë, megjithëse përqendrimet e larta të kalciumit jashtëqelizor pengojnë çlirimin e reninës, nivelet minimale të këtij joni mund të jenë të nevojshme për sekretimin e tij. Mungesa e zgjatur e kalciumit parandalon rritjen e sekretimit të reninës nga katekolaminat dhe uljen e presionit të perfuzionit.

In vivo, frenimi i kalciumit i sekretimit të reninës është i pavarur nga rrjedha e lëngut tubular. Kalciumi mund të ndikojë drejtpërdrejt në qelizat jukstaglomerulare dhe ndryshimet në përqendrimin e tij ndërqelizor mund të ndërmjetësojnë veprimin e stimujve të ndryshëm për sekretimin e reninës. Supozohet se depolarizimi i membranës qelizore jukstaglomerulare lejon kalciumin të depërtojë në të, e ndjekur nga frenimi i sekretimit të reninës, ndërsa hiperpolarizimi i membranës zvogëlon nivelin e kalciumit ndërqelizor dhe stimulon sekretimin e reninës. Për shembull, kaliumi depolarizon qelizat jukstaglomerulare dhe pengon çlirimin e reninës. Një frenim i tillë manifestohet vetëm në një medium që përmban kalcium. Jonoforet e kalciumit gjithashtu dobësojnë sekretimin e reninës, që ndoshta është për shkak të rritjes së përqendrimit ndërqelizor të jonit. Nën ndikimin e stimulimit β-adrenergjik, ndodh hiperpolarizimi i qelizave jukstaglomerulare, duke çuar në një dalje të kalciumit dhe një rritje të sekretimit të reninës. Megjithëse hipoteza që lidh ndryshimet në sekretimin e reninës me transportin e kalciumit në qelizat jukstaglomerulare është tërheqëse, është e vështirë të testohet për shkak të vështirësive metodologjike të përcaktimit të nivelit të kalciumit ndërqelizor dhe vlerësimit të transportit të tij në qelizat përkatëse.

Verapamil dhe D-600 (metoksyverapamil) bllokojnë kanalet e kalciumit të varur nga ngarkesa elektrike (kanale të ngadalta), dhe administrimi akut i këtyre substancave ndërhyn në efektin frenues të depolarizimit të kaliumit në sekretimin e reninës. Megjithatë, këto substanca nuk ndërhyjnë në uljen e sekretimit të reninës të shkaktuar nga hormoni antidiuretik ose angiotensin II, megjithëse të dyja e shfaqin efektin e tyre vetëm në një mjedis që përmban kalcium. Këto të dhëna tregojnë ekzistencën e rrugëve të varura nga ngarkesa dhe të pavarura nga ngarkesa për depërtimin e kalciumit në qelizat jukstaglomerulare dhe kalciumi që hyn nga ndonjë prej këtyre rrugëve shkakton frenim të sekretimit të reninës.

Megjithëse efekti i drejtpërdrejtë i kalciumit në qelizat jukstaglomerulare është dobësimi i sekretimit të reninës, një sërë reaksionesh sistemike që ndodhin me administrimin e kalciumit teorikisht mund të shoqërohen me stimulimin e këtij procesi. Këto reaksione përfshijnë: 1) ngushtimin e enëve renale; 2) frenimi i marrjes së klorurit në lakun e Henle; 3) rritja e çlirimit të katekolaminave nga medulla mbiveshkore dhe mbaresat e nervave renale. Prandaj, reaksionet e reninës in vivo ndaj kalciumit ose substancave farmakologjike që ndikojnë në transportin e tij mund të varen nga ashpërsia e efekteve sistemike të këtij joni, i cili duhet të maskojë efektin e tij të drejtpërdrejtë frenues në qelizat jukstaglomerulare. U vu re gjithashtu se efekti i kalciumit në sekretimin e reninës mund të varet nga anionet e furnizuara me këtë kation. Kloruri i kalciumit pengon sekretimin e reninës në një masë më të madhe sesa glukonati i kalciumit. Është e mundur që, përveç një efekti të drejtpërdrejtë frenues në aparatin juxtaglomerular, efektet eksperimentale që rrisin rrjedhën e klorurit në macula densa shtypin më tej sekretimin e reninës.

Sekretimi i reninës varet nga shumë substanca të tjera. Angiotensin II e pengon këtë proces duke ndikuar drejtpërdrejt në aparatin juxtaglomerular. Një efekt i ngjashëm ushtrohet nga infuzioni intravenoz i somatostatinës, si dhe infuzioni i ADH në arterien renale.

REAKSIONI MIDIS RENINËS DHE SUBSTRATIT TË SAJ

Pesha molekulare e reninës aktive që përmbahet në gjak është 42,000 dalton. Metabolizmi i reninës ndodh kryesisht në mëlçi, dhe gjysma e jetës së reninës aktive në gjak tek njerëzit është afërsisht 10-20 minuta, megjithëse disa autorë besojnë se është deri në 165 minuta. Në një numër kushtesh (për shembull, sindroma nefrotike ose sëmundja alkoolike e mëlçisë), një rritje në ARP mund të përcaktohet nga ndryshimet në metabolizmin e reninës hepatike, por kjo nuk luan një rol të rëndësishëm në hipertensionin renovskular.

Forma të ndryshme të reninës janë identifikuar në plazmën e gjakut, veshkat, trurin dhe gjëndrat submandibulare. Aktiviteti i tij enzimatik rritet si kur plazma acidifikohet ashtu edhe kur ruhet për një kohë të gjatë në -4°C. Renina e aktivizuar me acid është gjithashtu e pranishme në plazmën e njerëzve pa veshka. Aktivizimi i acidit konsiderohet si pasojë e transformimit të reninës, e cila ka një mol më të lartë. masë, në një enzimë më të vogël por më aktive, megjithëse acidifikimi mund të rrisë aktivitetin e reninës pa reduktuar molin e saj. masat. Tripsina, pepsina, kallikreina urinare, kallikreina e gjëndrave, faktori Hageman, plazmina, katepsina D, faktori i rritjes nervore (arginine eter peptidaza) dhe helmi i gjarprit me zile (një enzimë që aktivizon proteinazat serine) gjithashtu rrisin aktivitetin e reninës plazmatike. Disa frenues të proteazës farmakologjikisht neutrale bllokojnë efektin stimulues të ngrirjes dhe (pjesërisht) acidit në aktivitetin e reninës. Në vetë plazmën, frenuesit e proteinazës janë gjithashtu të pranishëm, duke kufizuar efektin e enzimave proteolitike në reninë. Nga kjo rrjedh se aktivizimi krio dhe acid mund të reduktohet në një ulje të përqendrimit të frenuesve neutralë të serinës proteazës, zakonisht të pranishëm në plazmë, dhe pas rivendosjes së pH-së së saj alkaline, një proteazë (për shembull, faktori Hageman, kallikreina) mund të jetë lëshuar, duke e kthyer reninën joaktive në aktive. Faktori Hageman në mungesë të një inhibitori (pas veprimit të një acidi) është në gjendje të aktivizojë proreninën në mënyrë indirekte përmes stimulimit të shndërrimit të prekalikreinës në kallikreinë, e cila nga ana e saj e shndërron proreninën në renin aktive. Acidifikimi gjithashtu mund të aktivizojë proteazën acidike, e cila konverton reninën joaktive në aktive.

Aktiviteti enzimatik i reninës së derrit dhe njeriut të pastruar shumë nuk rritet pas shtimit të acidit. Frenuesit e reninës janë gjetur gjithashtu në ekstraktet e plazmës dhe veshkave, dhe disa autorë besojnë se aktivizimi i reninës nga acidifikimi ose ekspozimi ndaj të ftohtit është për shkak (të paktën pjesërisht) nga denatyrimi i këtyre frenuesve. Besohet gjithashtu se renina joaktive me peshë të lartë molekulare lidhet në mënyrë të kthyeshme me një proteinë tjetër dhe kjo lidhje prishet në një mjedis acid.

Pavarësisht studimit të kujdesshëm të reninës joaktive in vitro, rëndësia e saj fiziologjike in vivo mbetet e panjohur. Ka pak të dhëna për aktivizimin e mundshëm të reninës in vivo dhe intensitetin e saj. Përqendrimi i proreninës në plazmë ndryshon, në individë të shëndetshëm mund të përbëjë më shumë se 90-95% të përmbajtjes totale të reninës plazmatike. Si rregull, si tek personat me presion normal të gjakut ashtu edhe tek ata me hipertension ose ndryshime në ekuilibrin e natriumit, vërehet një korrelacion midis përqendrimeve të proreninës dhe reninës aktive. Në pacientët me diabet, kjo marrëdhënie mund të prishet. Përqendrime relativisht të larta të reninës joaktive (ose proreninës) dhe përqendrime të ulëta të reninës aktive janë vërejtur në plazmën dhe veshkat e pacientëve diabetikë dhe kafshëve diabetike eksperimentale. Plazma e pacientëve me mungesë të faktorëve të koagulimit (XII, VII, V dhe veçanërisht X) përmban gjithashtu sasi të vogla të reninës aktive, gjë që sugjeron një shkelje të shndërrimit të reninës joaktive në aktive.

Duke qenë në gjak, renina aktive çan lidhjen leucinë-leucinë në molekulën e substratit të saj α2-globulin, të sintetizuar në mëlçi dhe e shndërron atë në një angio dekapeptid. tensin I. km e këtij reaksioni është afërsisht 1200 ng / ml, dhe në një përqendrim të substratit prej rreth 800-1800 ng / ml (në të shëndetshme hendek njerëzit) shkalla e prodhimit të angiotenzinës varet si nga niveli i substratit ashtu edhe nga përqendrimi i enzimës. Bazuar në përcaktimet e aktivitetit enzimatik të reninës, disa kërkues besojnë se frenuesit e reninës janë të pranishëm në plazmë, me përbërës individualë frenues të reninës (p.sh., fosfolipide, lipide neutrale dhe acide yndyrore të pangopura, analoge sintetike të pangopura të lipofosfatidieve të lipofosfatidive, sintetike të pangopura të lipofosfatidive substrati natyror i reninës). Në plazmën e pacientëve me hipertension ose insuficiencë renale, u konstatua një rritje e aktivitetit enzimatik të reninës; sugjerojnë se kjo është për shkak të mungesës së frenuesve të reninës që normalisht janë të pranishëm në gjak. Është raportuar gjithashtu prania e faktorit aktivizues të reninës në plazmën e pacientëve me hipertension. Shfaqja e agjentëve farmakologjikë që pengojnë aktivitetin e sistemit renin-angiotensin ka rritur interesin për sintezën e frenuesve të reninës.

Pesha molekulare e substratit të reninës tek njerëzit është 66,000-110,000 dalton. Përqendrimi i tij në plazmë rritet me futjen e glukokortikoideve, estrogjeneve, angiotensin II, me nefrektominë bilaterale dhe hipoksi. Në pacientët me sëmundje të mëlçisë dhe insuficiencë adrenale, përqendrimet plazmatike të substratit janë ulur. Plazma mund të përmbajë substrate të ndryshme renine me afinitete të ndryshme për enzimën. Administrimi i estrogjeneve, për shembull, mund të stimulojë prodhimin e një substrati me peshë të lartë molekulare me një afinitet të shtuar për renin. Megjithatë, dihet pak për rëndësinë fiziologjike të zhvendosjeve në përqendrimin e substratit të reninës. Megjithëse estrogjenet stimulojnë sintezën e substratit, ende nuk ka asnjë provë bindëse për rolin e këtij procesi në gjenezën e hipertensionit të induktuar nga estrogjeni.

METABOLIZMI I ANGIOTENSINËS

Enzima konvertuese e angiotenzinës shkëput histidyl leucinën nga pjesa COOH-terminale e molekulës së angiotenzinës I, duke e shndërruar atë në oktapeptid të angiotenzinës II. Aktiviteti i enzimës konvertuese varet nga prania e klorurit dhe kationeve dyvalente. Përafërsisht 20-40% e kësaj enzime vjen nga mushkëritë në një kalim gjaku nëpër to. Enzima konvertuese gjendet gjithashtu në plazmën dhe endotelin vaskular të lokalizimeve të tjera, duke përfshirë edhe veshkat. Enzima e pastruar nga mushkëritë e njeriut ka një skelë. një masë prej afërsisht 200,000 daltonësh. Me mungesë natriumi, hipoksi, si dhe në pacientët me lezione pulmonare obstruktive kronike, aktiviteti i enzimës konvertuese mund të ulet. Në pacientët me sarkoidozë, niveli i kësaj enzime rritet. Megjithatë, ajo shpërndahet gjerësisht në gjak dhe inde dhe ka një aftësi shumë të lartë për të kthyer angiotensin I në angiotensin II. Për më tepër, besohet se hapi i konvertimit nuk kufizon shkallën e prodhimit të angiotenzinës II. Prandaj, një ndryshim në aktivitetin e enzimës konvertuese nuk duhet të ketë rëndësi fiziologjike. Enzima konvertuese e angiotenzinës inaktivizon njëkohësisht bradikininën vazodilatator. Kështu, e njëjta enzimë nxit formimin e substancës shtypëse angiotensin II dhe inaktivizon kininat depresore.

Angiotensin II eliminohet nga gjaku me hidrolizë enzimatike. Angiotenzinazat (peptidazat ose enzimat proteolitike) janë të pranishme si në plazmë ashtu edhe në inde. Produkti i parë i veprimit të aminopeptidazës në angiotensin II është angiotensina III (des-asp-angiotensin II) - hektapeptidi i angiotenzinës I terminalit COOH, i cili ka aktivitet të rëndësishëm biologjik. Aminopeptidazat gjithashtu konvertojnë angiotensin I në nonapeptid des-asp-angiotensin I; megjithatë, aktiviteti shtypës dhe steroidogjen i kësaj substance varen nga shndërrimi i saj në angiotensin III. Ashtu si enzima konvertuese, angiotenzinazat janë aq të përhapura në trup saqë një ndryshim në aktivitetin e tyre nuk duhet të ndikojë në mënyrë të dukshme në aktivitetin e përgjithshëm të sistemit renin-angiotensin-aldosterone.

EFEKTET FIZIOLOGJIKE TË ANGIOTENSINËS

Efektet fiziologjike të vetë reninës janë të panjohura. Të gjitha ato shoqërohen me formimin e angiotenzinës. Përgjigjet fiziologjike ndaj angiotenzinës mund të përcaktohen si nga ndjeshmëria e organeve të synuara ashtu edhe nga përqendrimi i saj në plazmë, dhe ndryshueshmëria e përgjigjeve i atribuohet ndryshimeve në numrin dhe (ose) afinitetin e receptorëve të angiotenzinës. Receptorët e angiotenzinës mbiveshkore dhe vaskulare nuk janë të njëjtë. Receptorët e angiotenzinës gjenden gjithashtu në glomerula të izoluara të veshkave dhe reaktiviteti i receptorëve glomerular ndryshon nga ai i receptorëve vaskularë të veshkave.

Si angiotensin II ashtu edhe angiotensin III stimulojnë biosintezën e aldosteronit në zonën glomerulare të korteksit adrenal dhe në efektin e saj steroidogjen, angiotensin III është të paktën po aq i mirë sa angiotensin II. Nga ana tjetër, aktiviteti shtypës i angiotenzinës III është vetëm 30-50% i atij të angiotenzinës II. Ky i fundit është një vazokonstriktor i fortë dhe infuzioni i tij çon në një rritje të presionit të gjakut, si për shkak të një efekti të drejtpërdrejtë në muskujt e lëmuar të enëve të gjakut, ashtu edhe për shkak të një efekti indirekt përmes sistemit nervor qendror dhe sistemit nervor simpatik periferik. Angiotensin II në ato doza që nuk ndryshojnë presionin e gjakut gjatë infuzionit sistemik, kur injektohet në arterien vertebrale çon në rritjen e tij. Të ndjeshme ndaj angiotenzinës janë zona postrema dhe, ndoshta, zona e vendosur në trungun e trurit disi më lart. Angiotensin II gjithashtu stimulon lirimin e katekolaminave nga palca e veshkave dhe mbaresat nervore simpatike. Në kafshët eksperimentale, infuzioni kronik sistemik intra-arterial i sasive nënpresore të angiotenzinës II çon në një rritje të presionit të gjakut dhe mbajtjes së natriumit, pavarësisht nga ndryshimet në sekretimin e aldosteronit. Nga kjo rrjedh se në mekanizmin e efektit hipertensiv të angiotenzinës, efekti i saj i drejtpërdrejtë në veshka, i shoqëruar nga mbajtja e natriumit, mund të luajë gjithashtu një rol. Kur injektohet në doza të mëdha, angiotensina ka një efekt natriuretik.

Aktiviteti i sistemit renin-angiotensin mund të dëmtohet në shumë lidhje dhe studimet që përdorin frenues farmakologjikë kanë dhënë të dhëna që tregojnë rolin e këtij sistemi në rregullimin e qarkullimit të gjakut në kushte normale dhe në një sërë sëmundjesh të shoqëruara me hipertension. Antagonistët e receptorëve β-adrenergjikë pengojnë sekretimin e reninës. Peptidet që pengojnë shndërrimin e angiotenzinës I në angiotensin II janë nxjerrë nga helmi i gjarprit Bothrops jararca dhe gjarpërinjtë e tjerë. Disa nga peptidet e pranishme në helmin e gjarprit janë sintetizuar. Këto përfshijnë, në veçanti, SQ20881 (teprotide). Është marrë gjithashtu një substancë aktive nga goja SQ14225 (kaptopril), e cila është një frenues i enzimës konvertuese. Sintetizohen dhe analoge të angiotenzinës II, duke konkurruar me të për lidhjen me receptorët periferikë. Antagonisti më i përdorur i angiotenzinës II i këtij lloji është kapcosin-1, valine-5, alanine-8-angiotensin (saralazine).

Vështirësia në interpretimin e rezultateve të marra me përdorimin e këtyre agjentëve farmakologjikë është për faktin se reaksionet hemodinamike që ndodhin pas administrimit të tyre mund të mos jenë pasojë specifike e frenimit të sistemit renin-giotensin. Reagimi hipotensiv ndaj antagonistëve β-adrenergjikë shoqërohet jo vetëm me frenimin e sekretimit të reninës, por edhe me efektin e tyre në sistemin nervor qendror, si dhe me uljen e prodhimit të enzimës kardiake, pra efektin antihipertensiv të frenuesve të kësaj të fundit. mund të jetë edhe për shkak të akumulimit të bradikininës me një rritje të efektit të saj. Në kushtet e rritjes së përqendrimit të angiotenzinës II në gjak, saralizin vepron si antagonist i saj, por vetë saralazina është një agonist i dobët i angiotenzinës. Si pasojë, reagimi i presionit të gjakut ndaj infuzionit të saralazinës mund të mos japë një pasqyrë të plotë të rolit të sistemit renin-angiotensin në ruajtjen e hipertensionit.

Megjithatë, përdorimi i këtyre agjentëve bëri të mundur sqarimin e rolit të angiotenzinës në rregullimin e presionit të gjakut dhe funksionin normal të veshkave. Te njerëzit pa hipertension ose te kafshët eksperimentale me një konsum normal të natriumit me dietë, këto substanca kanë pak ose aspak efekt në presionin e gjakut (pavarësisht pozicionit të trupit). Në sfondin e mungesës së natriumit, ato ulin presionin në një shkallë të moderuar, dhe qëndrimi vertikal fuqizon reaksionin hipotensiv. Kjo tregon rolin e angiotenzinës në ruajtjen e presionit arterial në ortostazë në mungesë natriumi.

Ngjashëm me presionin në mungesë të hipertensionit, tek njerëzit dhe kafshët që ushqehen me një dietë të lartë të natriumit, enët renale janë gjithashtu relativisht refraktare ndaj bllokimit farmakologjik të pjesëve individuale të sistemit renin-angiotensin. Për më tepër, në mungesë të hiperreninemisë, saralazina madje mund të rrisë rezistencën vaskulare në veshka, me sa duket për shkak të efektit të saj agonist ose aktivizimit të sistemit nervor simpatik. Sidoqoftë, në kushtet e kufizimit të natriumit, si saralazina ashtu edhe frenuesit e enzimës konvertuese shkaktojnë një rritje të varur nga doza në rrjedhën e gjakut në veshka. Rritja e këtij të fundit në përgjigje të frenimit të enzimës konvertuese me SQ20881 në hipertension mund të jetë më e theksuar sesa në presionin normal të gjakut.

Në mekanizmin e reagimit ndërmjet proceseve glomerulare dhe tubulare në veshkë, një rol të rëndësishëm i takon transportit të klorurit në nivelin e macula densa. Kjo u gjet në studimet me perfuzion të vetëm nefron, në të cilat një rritje e furnizimit me solucione (në veçanti, klorur) në macula densa shkaktoi një ulje të GFR në nefron, duke zvogëluar vëllimin e fraksionit të filtruar dhe rrjedhën e tij në tubularin përkatës. rajoni dhe në këtë mënyrë mbyllja e ciklit të reagimit. Ka polemika në lidhje me rolin e reninës në këtë proces. Të dhënat për frenimin e sekretimit të reninës nga kloruri, si dhe rezultatet e eksperimenteve me mikropunkturë, të cilat treguan se kloruri luan një rol të madh në mekanizmin e reagimit tubular glomerular, tregojnë një lidhje të mundshme midis këtyre fenomeneve.

Thurau et al. i përmbahen hipotezës se renina vepron si një hormon-rregullator intrarenal i GFR. Autorët besojnë se një nivel i rritur i klorurit të natriumit në macula densa "aktivizon" reninën e pranishme në aparatin juxtaglomerular, duke çuar në formimin intrarenal të angiotenzinës II me shtrëngim të mëvonshëm të arteriolave ​​aferente. Sidoqoftë, siç tregohet nga studiues të tjerë, efekti i klorurit të natriumit në zonën e makulës është të pengojë dhe jo të stimulojë sekretimin e reninës. Nëse ky është rasti, dhe nëse sistemi renin-angiotensin është me të vërtetë i përfshirë në rregullimin e GFR duke mbyllur qarkun e reagimit, atëherë efekti kryesor i angiotenzinës II duhet të drejtohet tek arteriolat eferente dhe jo tek aferente. Studimet e fundit e mbështesin këtë mundësi. Kështu, sekuenca e pritshme e ngjarjeve mund të duket si kjo: promovim; përmbajtja e klorurit të natriumit në zonën e pikës së dendur shkakton një ulje të prodhimit të reninës dhe, në përputhje me rrethanat, nivelin e angiotenzinës II intrarenale, si rezultat i së cilës arteriolat eferente të veshkave zgjerohen dhe GFR zvogëlohet.

Një numër vëzhgimesh tregojnë se autorregullimi kryhet në përgjithësi pavarësisht nga rrjedha e lëngut në zonën e pikës së dendur dhe në sistemin renin-angiotensin.

PËRKUFIZIMI I RENINËS

Aktiviteti i reninës plazmatike përcaktohet nga shkalla e formimit të angiotenzinës gjatë inkubacionit in vitro. PH optimale për reninën njerëzore është 5.5. Inkubimi i plazmës mund të kryhet në një mjedis acid për të rritur ndjeshmërinë e përcaktimeve ose në pH 7.4, që është më fiziologjik. Në shumicën e laboratorëve, angiotenzina II e formuar aktualisht përcaktohet me anë të radioimmunoassay dhe jo me metodë biologjike. Inhibitorët e duhur shtohen në mjedisin e inkubacionit in vitro për të shtypur angiotensinazën dhe aktivitetin e enzimës konvertuese. Sepse shpejtësia. Formimi i angiotenzinës varet jo vetëm nga përqendrimi i enzimës, por edhe nga niveli i reninës së substratit, një tepricë e substratit ekzogjen mund të shtohet në plazmë para inkubacionit për të krijuar kushte të kinetikës së rendit zero në lidhje me përqendrimin e tij. Me përkufizime të tilla, shpesh flitet për "përqendrimin" e reninës. Në të kaluarën, nuk ishte e pazakontë që përcaktimet të fillonin me acidifikimin për të denatyruar substratin endogjen, të ndjekur nga shtimi i substratit ekzogjen. Megjithatë, tani dihet se një mjedis acid aktivizon reninën joaktive dhe plotësimi i acidit aktualisht përdoret për të dhënë të dhëna mbi reninën totale të plazmës (aktive plus joaktive) në vend të "përqendrimit" të reninës. Përmbajtja e reninës joaktive llogaritet nga diferenca midis reninës totale dhe asaj aktive. Për të shmangur ndikimin e ndryshimeve në përqendrimin e substratit endogjen, shkalla e formimit të angiotenzinës në plazmë mund të përcaktohet gjithashtu në mungesë dhe prani të një numri përqendrimesh të njohura të standardit të reninës. Një studim i fundit bashkëpunues tregoi se, pavarësisht ndryshueshmërisë së metodave të përdorura, rezultatet e marra në laboratorë të ndryshëm për nivele të larta, normale dhe të ulëta të reninës janë në përputhje me njëra-tjetrën.

Edhe pse në disa laboratorë janë marrë preparate shumë të purifikuara të reninës renale dhe antitrupave ndaj saj, përpjekjet për të përcaktuar drejtpërdrejt nivelin e reninës në gjak me anë të radioimmunoassay nuk kanë qenë ende shumë të suksesshme. Normalisht, përqendrimi i reninës në gjak është jashtëzakonisht i ulët dhe nuk arrin kufijtë e ndjeshmërisë së metodave të tilla. Për më tepër, teknikat e radioimmunoassay mund të mos jenë në gjendje të ndajnë reninën aktive nga joaktive. Sidoqoftë, zhvillimi i një metode për përcaktimin e drejtpërdrejtë të reninës në gjak (në vend të përcaktimit indirekt të saj nga shkalla e formimit të angiotenzinës) mund të kontribuojë shumë në studimin e sekretimit të reninës dhe reagimin midis kësaj enzime dhe substratit të tij.

Janë zhvilluar metoda për përcaktimin e drejtpërdrejtë radioimunologjik të përqendrimeve plazmatike të angiotenzinës I dhe angiotenzinës II. Edhe pse një metodë e ngjashme është propozuar kohët e fundit për substratin e reninës, shumica e laboratorëve vazhdojnë ta matin atë në lidhje me ekuivalentët e angiotenzinës, d.m.th., përqendrimet e angiotenzinës të formuara pas varfërimit të inkubacionit të plazmës me reninë ekzogjene. Aktiviteti i enzimës konvertuese është përcaktuar më parë nga fragmente të angiotenzinës I. Aktualisht, shumica e metodave bazohen në regjistrimin e aftësisë së enzimës konvertuese për të çarë substrate sintetike më të vogla; është e mundur të përcaktohet si sasia e dipeptidit të ndarë nga substrati tripeptid, ashtu edhe aminoacidi N-terminal i mbrojtur i formuar gjatë hidrolizës së molekulës së substratit.

Renina e plazmës ndikohet nga marrja e kripës, pozicioni i trupit, stërvitja, cikli menstrual dhe praktikisht të gjithë agjentët antihipertensivë. Prandaj, që përcaktimet e duhura të ofrojnë informacion të dobishëm klinik, ato duhet të kryhen në kushte standarde të kontrolluara. Një qasje e përdorur zakonisht është krahasimi i rezultateve të ARP-së ​​me sekretimin e përditshëm të natriumit urinar, veçanërisht në kushtet e marrjes së kufizuar të natriumit. Në anketa të tilla, u zbulua se afërsisht 20-25% e pacientëve me presion të lartë të gjakut kanë ARP të ulët në lidhje me sekretimin e natriumit dhe në 10-15% të këtyre pacientëve, ARP është rritur në krahasim me atë të njerëzve me presion normal të gjakut. . Në pacientët me hipertension, u përcaktua edhe përgjigja e reninës ndaj stimujve akute, si furosemidi; në përgjithësi, kishte një marrëveshje të mirë midis rezultateve për metoda të ndryshme të klasifikimit të hipertensionit sipas gjendjes së sistemit renin-angiotensin. Me kalimin e kohës, pacientët mund të lëvizin nga një grup në tjetrin. Për shkak se ka një tendencë për ARP për t'u ulur me moshën dhe për shkak se nivelet e reninës plazmatike janë më të ulëta tek zezakët sesa tek të bardhët, klasifikimi i reninës së pacientëve me hipertension duhet të marrë parasysh normat përkatëse në individë të shëndetshëm sipas moshës, gjinisë dhe racës. .

RENINA DHE HIPERTENSIONI

Klasifikimi i pacientëve me hipertension arterial sipas nivelit të reninës është me interes të madh. Në parim, bazuar në këtë tregues, mund të gjykoni mekanizmat e hipertensionit, të sqaroni diagnozën dhe të zgjidhni qasje racionale ndaj terapisë. Mendimi fillestar për incidencën më të ulët të komplikimeve kardiovaskulare në hipertensionin me nivel të ulët të reninës nuk është konfirmuar mjaftueshëm.

Mekanizmat e hipertensionit me reninë të lartë dhe me reninë të ulët

Pacientët me hipertension të lartë të reninës janë më të ndjeshëm ndaj efekteve hipotensive të bllokadës farmakologjike të sistemit renin-angiotensin sesa pacientët me hipertension normorenin, gjë që tregon rolin e këtij sistemi në ruajtjen e presionit të lartë të gjakut tek pacientët e grupit të parë. Në të kundërt, pacientët me hipertension të ulët të reninës janë relativisht rezistent ndaj bllokadës farmakologjike të sistemit renin-angiotensin, por kanë një ndjeshmëri të shtuar ndaj efekteve hipotensive të diuretikëve, duke përfshirë edhe antagonistët mineralokortikoidë dhe preparatet tiazide. Me fjalë të tjera, pacientët me nivele të ulëta të reninës reagojnë sikur të kishin një rritje të vëllimit të lëngjeve trupore, megjithëse matjet e vëllimit të plazmës dhe të lëngjeve jashtëqelizore nuk zbulojnë gjithmonë rritjen e tyre. Mbështetësit aktivë të hipotezës vëllim-vazokonstriktor të rritjes së presionit të gjakut në pacientët me hipertension janë Laragh et al. Sipas kësaj hipoteze tërheqëse, si presioni normal i gjakut ashtu edhe shumica e llojeve të hipertensionit mbahen kryesisht nga një mekanizëm vazokonstriktor i varur nga angiotenzina II, nga një mekanizëm i varur nga natriumi ose vëllimi dhe nga ndërveprimi i vëllimit dhe efekteve të angiotenzinës. Forma e hipertensionit në të cilën agjentët që bllokojnë prodhimin e reninës ose angiotenzinës kanë një efekt terapeutik quhet vazokonstriktor, ndërsa forma e ndjeshme ndaj diuretikëve quhet volumetrike. Rritja e presionit të gjakut mund të jetë për shkak të kushteve të ndërmjetme, d.m.th., shkallëve të ndryshme të vazokonstrikcionit dhe zgjerimit të vëllimit.

Hipertensioni me reninë të lartë mund të shoqërohet me dëmtime të enëve të mëdha ose të vogla renale. Ka dëshmi bindëse për rolin e rritjes së sekretimit të reninës nga veshka ishemike në mekanizmin e hipertensionit renovaskular. Megjithëse rritja më e theksuar e niveleve të reninës vërehet në fazat akute të hipertensionit, megjithatë, bazuar në rezultatet e një studimi me bllokadë farmakologjike të sistemit renin-angiotensin, mund të supozohet se aktivizimi i saj luan një rol po aq të rëndësishëm në ruajtjen e presioni i lartë i gjakut në mënyrë kronike në hipertensionin rinovaskular klinik dhe eksperimental. Tek minjtë, remisioni i hipertensionit të shkaktuar nga heqja e një veshke ishemike mund të parandalohet duke injektuar reninë me një ritëm që prodhon një RRP të ngjashëm me atë të përjetuar përpara nefrektomisë. Në minjtë me hipertension të tipit 1C2H, ndjeshmëria ndaj efekteve shtypëse të reninës dhe angiotenzinës gjithashtu rritet. Në hipertensionin e tipit eksperimental 1C1P (heqja e veshkës kontralaterale), rritja e presionit të gjakut në sfondin e ARP të ulët shoqërohet me sa duket me marrjen e natriumit. Në këtë rast, bllokimi i sistemit renin-angiotensin në kushtet e marrjes së lartë të natriumit ka pak efekt në presionin e gjakut, megjithëse mund të ulë presionin e gjakut me kufizim natriumi. Në pacientët me hipertension të lartë renine pa shenja të dukshme të sëmundjes vaskulare renale (duke gjykuar nga rezultatet e arteriografisë), Hollenberg et al. me ndihmën e teknikës së ksenonit u zbulua ishemia e shtresës kortikale të veshkave. Besohet gjithashtu se në pacientët me hipertension të lartë të reninës, ka një rritje të njëkohshme të aktivitetit të sistemit nervor simpatik dhe se një nivel i lartë i reninës shërben si një shënues i gjenezës neurogjenike të rritjes së presionit të gjakut. Ky këndvështrim është në përputhje me rritjen e ndjeshmërisë së pacientëve me hipertension të lartë të reninës ndaj efektit hipotensiv të bllokadës β-adrenergjike.

Janë propozuar skema të ndryshme për të shpjeguar ARP të reduktuar në hipertensionin me reninë të ulët dhe kjo sëmundje ndoshta nuk është një formë nozologjike e veçantë. Një përqindje e vogël e pacientëve me nivele të ulëta të reninës kanë sekretim të rritur të aldosteronit dhe aldosteronizëm primar. Në shumicën e pacientëve në këtë grup, shkalla e prodhimit të aldosteronit është normale ose e reduktuar; me pak përjashtime, nuk ka asnjë provë bindëse se rritja e presionit të gjakut në këto raste është për shkak të aldosteronit ose ndonjë mineralokortikoid tjetër adrenal. Megjithatë, disa raste të hipertensionit janë përshkruar tek fëmijët me hipokaleminë dhe nivele të ulëta të reninës, në të cilët sekretimi i disa mineralokortikoideve ende të paidentifikuara është në të vërtetë i rritur. Përveç rritjes së vëllimit të lëngjeve, janë sugjeruar mekanizma të tjerë për uljen e ARP në pacientët me hipertension të ulët të reninës. Këto përfshijnë neuropatinë autonome, një rritje të përqendrimit të një frenuesi të reninës në gjak dhe dëmtim të prodhimit të reninës për shkak të nefrosklerozës. Disa studime të bazuara në popullatë kanë gjetur një korrelacion të anasjelltë midis presionit të gjakut dhe ARP-së; siç u tregua kohët e fundit, te të rinjtë me presion relativisht të lartë të gjakut që vazhdon për më shumë se 6 vjet, aktiviteti fizik rrit RDA në një masë më të vogël sesa në kontrollet me presion më të ulët të gjakut. Të dhëna të tilla sugjerojnë se një ulje e niveleve të reninës është një përgjigje fiziologjike adekuate ndaj një rritje të presionit të gjakut dhe se në pacientët me hipertension "normorenin" kjo përgjigje është e pamjaftueshme, d.m.th., niveli i reninës mbetet në mënyrë të papërshtatshme i lartë.

Në shumë pacientë me hipertension, reagimet e reninës dhe aldosteronit ndryshojnë, megjithëse nuk është vërtetuar korrelacioni i ndryshimeve të tilla me një rritje të presionit të gjakut. Pacientët me hipertension me peshë të ulët molekulare i përgjigjen angiotenzinës II me një rritje më të madhe të presionit dhe sekretimit të aldosteronit sesa ata në grupin e kontrollit. Përgjigjet e ngritura të veshkave dhe presionit u vunë re gjithashtu në pacientët me hipertension normorenin, të cilët morën një dietë me një përmbajtje normale të natriumit, duke treguar një rritje të afinitetit të receptorëve vaskular dhe adrenal (në zonën glomerulare) për angiotensin II. Shtypja e sekretimit të reninës dhe aldosteronit nën ndikimin e ngarkesës së klorurit të natriumit në pacientët me hipertension është më pak e theksuar. Ata gjithashtu kanë një efekt të dobësuar të konvertimit të frenuesve të enzimës në sekretimin e reninës.

Në pacientët me aldosteronizëm parësor, sekretimi i aldosteronit nuk varet nga sistemi renin-angiotensin dhe efekti mbajtës i natriumit i mineralokortikoideve shkakton një ulje të sekretimit të reninës. Në pacientë të tillë, nivelet e ulëta të reninës janë relativisht të pandjeshme ndaj stimulimit dhe nivelet e larta të aldosteronit nuk reduktohen nga ngarkimi i kripës. Në aldosteronizmin sekondar, rritja e sekretimit të aldosteronit është për shkak të rritjes së prodhimit të reninës dhe, rrjedhimisht, angiotenzinës. Kështu, në ndryshim nga pacientët me aldosteronizëm primar, në aldosteronizmin sekondar, ARP është i rritur. Aldosteronizmi sekondar nuk shoqërohet gjithmonë me një rritje të presionit të gjakut, si për shembull në dështimin kongjestiv të zemrës, ascitin ose sindromën Bartter.

Diagnoza e hipertensionit zakonisht nuk kërkon përcaktimin e ARP. Për shkak se 20-25% e pacientëve me hipertension kanë reduktuar ARP, këto matje janë shumë jospecifike për të qenë një test i dobishëm diagnostikues në depistimin rutinë për aldosteronizmin primar. Një tregues më i besueshëm në hipertensionin mineralokortikoid mund të jetë niveli i kaliumit në serum; zbulimi tek personat me presion të lartë të hipokalemisë së paprovokuar (që nuk shoqërohet me marrjen e diuretikëve) bën të mundur dyshimin për aldosteronizëm primar me një probabilitet të lartë. Pacientët me hipertension renovaskular shpesh kanë gjithashtu një rritje të ARP-së, por teste të tjera diagnostike më të ndjeshme dhe specifike (p.sh., seria e shpejtë e pielogrameve intravenoze, arteriografia renale) mund të përdoren nëse e garanton situata klinike.

Në pacientët hipertensivë me stenozë të arteries renale të krijuar në mënyrë radiologjike, përcaktimi i ARP në gjakun e venës renale mund të jetë i dobishëm për të zgjidhur çështjen e rëndësisë funksionale të ndryshimeve okluzive në enë. Ndjeshmëria e këtij treguesi rritet nëse përcaktimi i ARP në gjakun e venës renale kryhet në ortostazë, në sfondin e vazodilatimit ose kufizimit të natriumit. Nëse ARP në daljen venoze nga veshka ishemike është më shumë se 1.5 herë më e lartë se ajo në gjakun venoz të veshkës kontralaterale, atëherë kjo shërben si një garanci mjaft e besueshme që restaurimi kirurgjik i vaskularizimit të organit te njerëzit me normalitet. Funksioni i veshkave do të çojë në ulje të presionit të gjakut. Probabiliteti i trajtimit të suksesshëm kirurgjik të hipertensionit rritet nëse raporti i ARP në daljen venoze nga veshka jo-ishemike (kundërlaterale) dhe në gjakun e venës cava inferiore nën grykën e venave renale është 1.0. Kjo tregon se prodhimi i reninës nga veshka kontralaterale frenohet nga angiotensina, e cila formohet nën ndikimin e rritjes së sekretimit të reninës nga veshka ishemike. Në pacientët me lezione të njëanshme të parenkimës renale në mungesë të çrregullimeve renovaskulare, raporti ndërmjet përmbajtjes së reninës në gjakun e të dy venave renale mund të shërbejë edhe si shenjë prognostike e efektit hipotensiv të nefrektomisë unilaterale. Megjithatë, përvoja në këtë drejtim nuk është aq e madhe sa në pacientët me hipertension renovaskular, dhe të dhënat për vlerën prognostike të rezultateve të përcaktimit të reninës në venat renale në raste të tilla janë më pak bindëse.

Një shembull tjetër i hipertensionit me reninë të lartë është hipertensioni malinj. Kjo sindromë zakonisht shfaqet me aldosteronizëm dytësor të rëndë dhe një numër studiuesish e konsiderojnë rritjen e sekretimit të reninës si shkak të hipertensionit malinj. Në minjtë me hipertension të tipit 1C2H, fillimi i hipertensionit malinj përkon me një rritje të sekretimit të natriurezës dhe reninës; në përgjigje të gëlltitjes së ujit të kripur ose infuzionit të antiserumit ndaj angiotenzinës II, presioni i gjakut ulet dhe shenjat e hipertensionit malinj dobësohen. Bazuar në vëzhgime të tilla Mohring; arriti në përfundimin se me një rritje kritike të presionit të gjakut, humbja e natriumit aktivizon sistemin renin-angiotensin dhe kjo, nga ana tjetër, kontribuon në kalimin e hipertensionit në një fazë malinje. Megjithatë, në një model tjetër eksperimental të hipertensionit malinj të induktuar tek minjtë nga lidhja e aortës mbi origjinën e arteries renale të majtë, Rojo-Ortega et al. kohët e fundit kanë treguar se administrimi i klorurit të natriumit me shtypjen e pjesshme të sekretimit të reninës jo vetëm që nuk ka një efekt të dobishëm, por, përkundrazi, përkeqëson rrjedhën e hipertensionit dhe gjendjen e arterieve. Nga ana tjetër, është e mundur që hipertensioni i rëndë në kombinim me vaskulitin nekrotizues të çojë në ishemi renale dhe sekondar të stimulojë sekretimin e reninës. Cilido qoftë procesi fillestar në hipertensionin malinj, në fund krijohet një rreth vicioz: hipertension i rëndë - ishemi renale - stimulim i sekretimit të reninës - formim i angiotenzinës II - hipertension i rëndë. Sipas kësaj skeme, laku i shkurtër i reagimit, për shkak të të cilit angiotensina II frenon drejtpërdrejt sekretimin e reninës, në këtë rast nuk funksionon ose efekti i tij nuk manifestohet për shkak të forcës më të madhe të stimulit të sekretimit të reninës. Për të thyer këtë rreth vicioz, është e mundur një qasje terapeutike e dyfishtë: 1) shtypja e aktivitetit të sistemit renin-angiotensin ose 2) përdorimi i agjentëve të fuqishëm antihipertensivë që veprojnë kryesisht jashtë këtij sistemi.

Nivelet e ngritura të reninës mund të shkaktojnë hipertension në një përqindje relativisht të vogël të pacientëve me sëmundje renale në fazën përfundimtare. Në shumicën dërrmuese të këtyre pacientëve, madhësia e presionit të gjakut përcaktohet kryesisht nga gjendja e ekuilibrit të natriumit, megjithatë, në rreth 10% të tyre, nuk është e mundur të arrihet një ulje e mjaftueshme e presionit të gjakut duke përdorur dializë dhe ndryshimin e natriumit. Përmbajtja në dietë. Hipertensioni zakonisht arrin një shkallë të rëndë dhe ARP rritet ndjeshëm. Dializa intensive mund të çojë në një rritje të mëtejshme të presionit ose në hipotension kalimtar, por hipertensioni i rëndë kthehet shpejt. Rritja e presionit të gjakut në këta pacientë ulet në kushtet e bllokimit të veprimit të angiotenzinës nga saralazina, dhe një rritje e nivelit të reninës në plazmë dhe një përgjigje hipotensive ndaj saralazinës janë, me sa duket, shenja që tregojnë nevojën për nefrektominë dypalëshe. Në raste të tjera, ulja e presionit të gjakut mund të arrihet me kaptopril ose doza të larta të propranololit. Prandaj, çështja e nevojës për nefrektominë dypalëshe për trajtimin e hipertensionit me reninë të lartë duhet të ngrihet vetëm te pacientët me sëmundje renale të pakthyeshme në fazën e fundit. Në pacientët me insuficiencë renale më pak të rëndë, hipertensioni është i përshtatshëm për trajtim me frenues të enzimës konvertuese edhe në mungesë të rritjes së ARP; kjo tregon se niveli normal i reninës mund të mos korrespondojë me shkallën e mbajtjes së natriumit. Të dhënat mbi përqendrimet tepër të larta të reninës dhe angiotensin II në lidhje me nivelin e natriumit të këmbyeshëm në trupin e pacientëve me uremi janë në përputhje me këtë supozim.

Në vitin 1967, Robertson përshkroi një pacient, hipertensioni i të cilit u zhduk pas heqjes së një hemangiopericitermi beninj të korteksit renal që përmban një sasi të madhe renine. Më pas, u raportuan disa pacientë të tjerë me tumore që prodhojnë reninë; të gjithë kishin aldosteronizëm dytësor të theksuar, hipokalemi dhe nivele të ngritura të reninës në gjakun që rrjedh nga veshka e prekur, krahasuar me atë kontralaterale, në sfondin e mungesës së ndryshimeve në enët renale. Tumori i Wilms-it i veshkave mund të prodhojë gjithashtu renin; pas heqjes së tumorit, presioni i gjakut zakonisht kthehet në normale.

Bazuar në të dhënat për uljen e presionit të gjakut me shtypje farmakologjike të aktivitetit të sistemit renin-angiotensin, roli i reninës në shfaqjen e hipertensionit vërehet edhe në rastet e uropatisë obstruktive, koarktimit të aortës dhe sëmundjes së Cushing. Në sëmundjen e Cushing, rritja e ARP shoqërohet me një rritje të nivelit të substratit të reninës nën ndikimin e glukokortikoideve. Hiperreninemia reaktive në përgjigje të kufizimit të natriumit dhe/ose diuretikëve mund të dëmtojë efektin antihipertensiv të këtyre terapive në pacientët me hipertension.

RENINË DHE INFUQIM AKUT RENALE

Nivelet plazmatike të reninës dhe angiotenzinës në insuficiencën renale akute te njerëzit shpesh rriten, dhe menjëherë pas eliminimit të një pamjaftueshmërie të tillë normalizohen. Një numër i të dhënave tregojnë përfshirjen e mundshme të sistemit renin-angiotensin në patogjenezën e insuficiencës renale akute të shkaktuar eksperimentalisht nga glicerina dhe kloruri i merkurit. Masat që çojnë në një ulje të ARP dhe përmbajtjes së reninës në vetë veshkat (ngarkesat kronike të klorurit të natriumit ose kaliumit) parandalojnë zhvillimin e dështimit të veshkave nën ndikimin e këtyre substancave. Është treguar se reduktimi (imunizimi i reninës) ose shtypja akute (ngarkesa akute e klorurit të natriumit) vetëm të ARP, pa reduktim të njëkohshëm të përmbajtjes së reninës në vetë veshkat, nuk ka efekt mbrojtës. Kështu, nëse ndryshimet funksionale karakteristike të dështimit të veshkave të shkaktuara nga glicerina ose kloruri i merkurit shoqërohen me sistemin renin-angiotensin, atëherë, me sa duket, vetëm me reninë intrarenale (dhe jo në gjak).

Në insuficiencën renale akute të shkaktuar nga glicerina e shoqëruar me mioglobinuri, saralazina dhe SQ20881 rrisin rrjedhën e gjakut në veshka, por jo shkallën e filtrimit glomerular. Në mënyrë të ngjashme, pavarësisht nga një rritje në rrjedhën e gjakut në veshka me infuzion të kripur 48 orë pas administrimit të klorurit të merkurit, shkalla e filtrimit glomerular nuk rikthehet. Prandaj, ndërprerja fillestare e procesit të filtrimit është e pakthyeshme.

Ngarkimi kronik i bikarbonatit të natriumit nuk redukton as nivelet e ARP-së ​​dhe as nivelet e reninës intrarenale; ndryshe nga kloruri i natriumit, bikarbonati i natriumit ka një efekt mbrojtës relativisht të dobët në dështimin akut të veshkave të shkaktuar nga kloruri i merkurit, pavarësisht nga fakti se ngarkimi me të dy kripërat e natriumit shkakton reagime të ngjashme tek kafshët: një bilanc pozitiv i natriumit, një rritje në vëllimin e plazmës dhe sekretim. të tretësirave. Ngarkimi i klorurit të natriumit (por jo bikarbonatit) redukton nivelet e reninës intrarenale dhe ndryshon rrjedhën e këtyre formave nefrotoksike të dështimit eksperimental të veshkave, duke theksuar rëndësinë e shtypjes së reninës në vend të ngarkimit të natriumit në vetvete në efektin mbrojtës. Në kundërshtim të dukshëm me këto rezultate, Thiel et al. zbuloi se minjtë që mbanin një fluks të lartë urinar pas administrimit të klorurit të merkurit gjithashtu nuk zhvilluan insuficiencë renale, pavarësisht nga ndryshimet në nivelin e reninës në korteksin renal ose plazmën.

Besohet se roli i reninës intrarenale në patogjenezën e dështimit akut të veshkave është të ndryshojë ekuilibrin tubular-glomerular. Në lloje të ndryshme të insuficiencës renale akute eksperimentale, niveli i reninës në një nefron të vetëm rritet, ndoshta për shkak të transportit të dëmtuar të klorurit të natriumit në nivelin e macula densa. Ky supozim është në përputhje me një ulje të GFR nën ndikimin e aktivizimit të reninës në një nefron të vetëm.

Ndryshe nga efekti i tij në format nefrotoksike të dështimit akut të veshkave, ngarkimi kronik i kripës nuk i mbron kafshët nga insuficienca renale akute e shkaktuar nga norepinefrina. Nëse pika e fillimit në patogjenezën e dështimit të filtrimit është ngushtimi i arteriolës aferente, atëherë mund të kuptohet ngjashmëria e efekteve të noradrenalinës dhe angiotenzinës, si dhe fakti që secila prej këtyre substancave vazoaktive është në gjendje të inicojë një kaskadë të reaksionet që çojnë në insuficiencë renale.

SINDROMI BARTER

Njerëzit me sindromën Bartter

Sindroma Bartter është një shembull tjetër i aldosteronizmit dytësor pa hipertension. Kjo sindromë karakterizohet nga alkaloza hipokalemike, humbje renale e kaliumit, hiperplazia e aparatit jukstaglomerular, pandjeshmëria vaskulare ndaj angiotenzinës së administruar dhe sekretimi i rritur i ARP dhe aldosteronit në mungesë të hipertensionit, edemës ose ascitit. Në fillim, besohej se aldosteronizmi i rëndë sekondar shoqërohej ose me humbje të natriumit përmes veshkave ose me pandjeshmëri vaskulare ndaj angiotenzinës II. Megjithatë, disa pacientë me këtë sindrom ruajnë aftësinë për të mbajtur në mënyrë adekuate natriumin në trup dhe pandjeshmëria e tyre ndaj angiotenzinës mund të jetë dytësore për rritjen e përqendrimit të saj në gjak. Në pacientët me sindromën Bartter, sekretimi urinar i PGE rritet dhe bllokimi farmakologjik i biosintezës së prostaglandinës zvogëlon humbjen e kaliumit përmes veshkave dhe ashpërsinë e aldosteronizmit dytësor. Në qentë me përmbajtje të ulët të kaliumit në trup, Galves et al. identifikoi shumë nga anomalitë e nevojshme biokimike karakteristike të sindromës Bartter, duke përfshirë rritjen e ARP, rritjen e sekretimit të PGE dhe pandjeshmërinë vaskulare ndaj angiotenzinës. Indometacina reduktoi si ARP ashtu edhe ekskretimin urinar të PGE dhe rivendosi ndjeshmërinë ndaj angiotenzinës. Pacientët me sindromën Bartter kanë dëmtim të pastrimit të ujit të lirë, gjë që tregon ndryshim të transportit të klorurit në gjymtyrën ngjitëse të lakut të Henle. Rivendosja e nivelit të kaliumit në organizëm nuk çon në eliminimin e këtij defekti. Në muskujt dhe eritrocitet e pacientëve me sindromën Bartter, ka pasur edhe shkelje të proceseve të transportit të katalizuara nga Na, K-ATPase. Kjo sugjeron praninë e një defekti më të përgjithësuar në sistemin e transportit në pacientë të tillë. Dëshmitë eksperimentale të fundit sugjerojnë se transporti i klorurit në gjymtyrën ngjitëse të lakut të Henle është i frenuar nga prostaglandinat në medullën renale; Rritja e prodhimit renal të prostaglandinave mund të përfshihet gjithashtu në mekanizmin e transportit të dëmtuar të klorurit në pacientët me sindromën Bartter. Megjithatë, pas administrimit të indometacinës ose ibuprofenit, pavarësisht frenimit të sintezës së prostaglandinës në veshka, pastrimi i reduktuar i ujit të lirë vazhdon.

Një defekt specifik në transportin e klorurit në lakun ngjitës të Henle shkakton stimulimin e sekretimit të reninës dhe, rrjedhimisht, prodhimin e aldosteronit. Ky defekt i vetëm mund të "shkaktojë" një kaskadë të tërë reagimesh që çojnë në zhvillimin e sindromës Bartter. Ndërprerja e transportit aktiv në gjurin në ngjitje jo vetëm që mund të stimulojë sekretimin e reninës, por edhe të rrisë rrjedhën e natriumit dhe kaliumit në tubulën distale. Rritja e marrjes së natriumit në nefronin distal, përveç aldosteronizmit, mund të jetë shkaku i drejtpërdrejtë i humbjes së kaliumit në urinë. Mungesa e kaliumit përmes stimulimit të prodhimit të PGE mund të përkeqësojë transportin e dëmtuar të klorurit në lakun e Henle. Prandaj, frenimi i sintezës së PGE duhet të çojë vetëm në një dobësim të pjesshëm të simptomave të sindromës. Nëse defekti i supozuar në reabsorbimin e natriumit në tubulin proksimal ekziston, atëherë ai gjithashtu mund të ndërmjetësojë një përshpejtim të shkëmbimit të natriumit me kalium në nefronin më distal.

HIPOALDOSTERONIZMI HIPORENIEMIK

Siç dihet hipoaldosteronizmi selektiv vërehet te pacientët me nefrit intersticial dhe te pacientët diabetikë me nefropati. Në sfondin e hiperkalemisë, hiperkloremisë dhe acidozës metabolike, ato kanë reaksione të dobësuara të reninës dhe aldosteronit ndaj stimujve provokues dhe një përgjigje normale të kortizolit ndaj ACTH. Hiperkalemia i dallon ashpër pacientët e tillë nga pacientët me hipertension të ulët të reninës, në të cilët përmbajtja e kaliumit në gjak mbetet normale. Hiperkalemia i përgjigjet terapisë me mineralokortikoid.

Nivelet e ulëta të reninës në pacientët diabetikë i atribuohen neuropatisë autonome, nefrosklerozës dhe shndërrimit të dëmtuar të reninës joaktive në aktive. Në diabetin me hipoaldosteronizëm hiporeninemik, gjenden gjithashtu shenja të një defekti enzimatik në gjëndrat mbiveshkore, gjë që çon në ndërprerje të biosintezës së aldosteronit. Kohët e fundit, një pacient diabetik është përshkruar gjithashtu me nivele të larta renine, por sekretim të dobët të aldosteronit për shkak të pandjeshmërisë mbiveshkore ndaj angiotenzinës II.

PËRFUNDIM

Sekretimi i reninës duket se rregullohet nga një sërë mekanizmash të ndryshëm dhe ndërveprimi i tyre mbetet i paqartë. Sekuenca e reaksioneve që çuan në prodhimin e agiotensin II dhe aldosteronit doli të ishte më komplekse sesa mendohej më parë. Plazma përmban reninë joaktive, ose proreninë, dhe ndoshta frenues të reaksionit midis reninës dhe substratit të saj. Potencialisht, të gjitha këto komponime mund të ndikojnë fuqishëm në aktivitetin e përgjithshëm të reninës. Testet farmakologjike të propozuara me shtypjen e aktivitetit të sistemit renin-angiotensin bënë të mundur marrjen e dëshmive bindëse për rëndësinë e angiotenzinës II në patogjenezën e hipertensionit që shoqëron sëmundje të ndryshme. Përfshirja e sistemit renin-aldosteron në mekanizmat e rritjes dhe uljes së presionit të gjakut mbetet një fushë e hulumtimit intensiv që synon të sqarojë patogjenezën e hipertensionit. Të dhënat mbi rolin e reninës në rregullimin e GFR janë kontradiktore. Ekzistenca e sindromave të karakterizuara nga teprica dhe mungesa e reninës në mungesë të hipertensionit tregon një rol të rëndësishëm të sistemit renin-aldosteron në rregullimin e metabolizmit të elektroliteve.

Marrja e një takimi me një endokrinolog

Të nderuar pacientë, Ne ofrojmë një mundësi për të caktuar një termin drejtpërdrejt për të parë mjekun që dëshironi të shihni për një konsultë. Telefononi në numrin e shënuar në krye të faqes, do të merrni përgjigje për të gjitha pyetjet. Së pari, ju rekomandojmë që të studioni seksionin.

Si të caktoni një takim me një mjek?

1) Thirrni numrin 8-863-322-03-16 .

1.1) Ose përdorni thirrjen nga faqja:

Kërkoni një telefonatë

telefononi mjekun

1.2) Ose përdorni formularin e kontaktit.

Aldosteroni tek njerëzit është përfaqësuesi kryesor i hormoneve mineralokortikoid që rrjedhin nga kolesteroli.

Sinteza

Ajo kryhet në zonën glomerulare të korteksit adrenal. I formuar nga kolesteroli, progesteroni i nënshtrohet oksidimit sekuencial në rrugën e tij drejt aldosteronit. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza dhe 18-hidroksilaza. Në fund të fundit, formohet aldosteroni.

Skema e sintezës së hormoneve steroide (skema e plotë)

Rregullimi i sintezës dhe sekretimit

Aktivizo:

• angiotensin II lëshuar gjatë aktivizimit të sistemit renin-angiotensin,
• përqendrim i rritur jonet e kaliumit në gjak (lidhur me depolarizimin e membranës, hapjen e kanaleve të kalciumit dhe aktivizimin e adenilate ciklazës).

Aktivizimi i sistemit renin-angiotensin

1. Ekzistojnë dy pika fillestare për të aktivizuar këtë sistem:

• ulje e presionit në arteriolat aferente të veshkave, e cila përcaktohet baroreceptorët qelizat e aparatit juxtaglomerular. Arsyeja për këtë mund të jetë çdo shkelje e rrjedhës së gjakut renale - ateroskleroza e arterieve renale, rritja e viskozitetit të gjakut, dehidratimi, humbja e gjakut, etj.
• ulje e përqendrimit të joneve Na + në urinën primare në tubulat distale të veshkave, e cila përcaktohet nga osmoreceptorët e qelizave të aparatit juxtaglomerular. Ndodh si pasojë e një diete pa kripë, me përdorim të zgjatur të diuretikëve.

Sekretimi i reninës (bazike) mbahet nga sistemi nervor simpatik, konstant dhe i pavarur nga qarkullimi i gjakut renale.

1. Kur kryeni një ose të dy artikujt e qelizës aparat jukstaglomerular aktivizohen dhe prej tyre enzima sekretohet në plazmën e gjakut renin.
2. Ekziston një substrat për reninë në plazmë - një proteinë e fraksionit α2-globulin angiotensinogen. Si rezultat i proteolizës, një dekapeptid quhet angiotensin I. Më tej, angiotensin I me pjesëmarrje enzima konvertuese e angiotenzinës(ACE) shndërrohet në angiotensin II.
3. Objektivat kryesore të angiotenzinës II janë miocitet e lëmuara. enët e gjakut Dhe korteksi glomerular gjendrat e adrenalines:

• stimulimi i enëve të gjakut shkakton spazma dhe rikuperim të tyre presionin e gjakut.
• sekretohet nga gjëndrat mbiveshkore pas stimulimit aldosteroni duke vepruar në tubulat distale të veshkave.

Kur ekspozohen ndaj aldosteronit, tubulat e veshkave rrisin riabsorbimin jonet Na +, pas lëvizjeve të natriumit ujë. Si rezultat, presioni në sistemin e qarkullimit të gjakut rikthehet dhe përqendrimi i joneve të natriumit rritet në plazmën e gjakut dhe, rrjedhimisht, në urinën parësore, gjë që redukton aktivitetin e RAAS.

Aktivizimi i sistemit renin-angiotensin-aldosteron

Mekanizmi i veprimit

Citosolike.

Objektivat dhe efektet

Ndikon në gjëndrat e pështymës, tubulat distale dhe kanalet grumbulluese të veshkave. Përmirëson në veshka riabsorbimi i joneve të natriumit dhe humbja e joneve të kaliumit nëpërmjet efekteve të mëposhtme:

• rrit sasinë e Na +, K + -ATPase në membranën bazale të qelizave epiteliale,
• stimulon sintezën e proteinave mitokondriale dhe një rritje të sasisë së energjisë së prodhuar në qelizë për funksionimin e Na +, K + -ATPase,
• stimulon formimin e kanaleve Na në membranën apikale të qelizave epiteliale renale.

Patologjia

hiperfunksioni

sindromi Conn(aldosteronizmi primar) - shfaqet me adenomat e zonës glomerulare. Karakterizohet nga një treshe shenjash: hipertension, hipernatremia, alkaloza.

E mesme hiperaldosteronizëm - hiperplazi dhe hiperfunksion i qelizave jukstaglomerulare dhe sekretim i tepërt i reninës dhe angiotenzinës II. Ka një rritje të presionit të gjakut dhe shfaqjen e edemës.