09.09.2020

داروهای جدید و امیدوارکننده ای که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون را مسدود می کنند. سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (raas.) بخش های مختلف راس و اثرات آنها

برای استناد: Leonova M.V. داروهای جدید و امیدوار کننده ای که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون را مسدود می کنند // RMJ. بررسی پزشکی 2013. شماره 17. S. 886

نقش سیستم رنین - آنژیوتانسین - آلدوسترون (RAAS) در ایجاد فشار خون شریانی (AH) و سایر بیماری‌های قلبی عروقی در حال حاضر غالب است. در زنجیره قلبی عروقی، فشار خون بالا یکی از عوامل خطر است و مکانیسم پاتوفیزیولوژیک اصلی آسیب به سیستم قلبی عروقی آنژیوتانسین II (ATII) است. ATII یک جزء کلیدی از RAAS است - یک عامل که انقباض عروق، احتباس سدیم، فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک، تکثیر سلولی و هیپرتروفی، ایجاد استرس اکسیداتیو و التهاب دیواره عروق را اجرا می کند.

در حال حاضر، دو دسته از داروهایی که RAAS را مسدود می کنند، توسعه یافته اند و به طور گسترده از نظر بالینی استفاده می شوند - مهارکننده های ACE و مسدود کننده های گیرنده ATII. اثرات فارماکولوژیک و بالینی این کلاس ها متفاوت است. ACE یک پپتیداز متالوپروتئیناز روی است که ATI، AT1-7، برادی کینین، ماده P و بسیاری از پپتیدهای دیگر را متابولیزه می کند. مکانیسم اثر مهارکننده‌های ACE عمدتاً با جلوگیری از تشکیل ATII مرتبط است که باعث اتساع عروق، ناتریورز می‌شود و اثرات پیش‌التهابی، پرولیفراتیو و سایر اثرات ATII را از بین می‌برد. علاوه بر این، مهارکننده های ACE از تخریب برادی کینین جلوگیری کرده و سطح آن را افزایش می دهند. برادی کینین یک گشاد کننده عروق قوی است، ناتریورز را تقویت می کند و مهمتر از همه، محافظت از قلب (جلوگیری از هیپرتروفی، کاهش آسیب ایسکمیک به میوکارد، بهبود خون رسانی عروق کرونر) و محافظت از عروق، بهبود عملکرد اندوتلیال است. در عین حال، سطح بالای برادی کینین عامل ایجاد آنژیوادم است که یکی از معایب جدی مهارکننده های ACE است که سطح کینین ها را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد.
مهارکننده های ACE همیشه قادر به مسدود کردن کامل تشکیل ATII در بافت ها نیستند. اکنون مشخص شده است که سایر آنزیم‌هایی که با ACE مرتبط نیستند، عمدتاً اندوپپتیدازها، که تحت تأثیر مهارکننده‌های ACE قرار نمی‌گیرند، نیز می‌توانند در تبدیل آن در بافت‌ها شرکت کنند. در نتیجه، مهارکننده های ACE نمی توانند اثرات ATII را به طور کامل از بین ببرند، که ممکن است دلیل عدم کارایی آنها باشد.
راه حل این مشکل با کشف گیرنده های ATII و اولین دسته از داروهایی که به طور انتخابی گیرنده های AT1 را مسدود می کنند، تسهیل شد. از طریق گیرنده های AT1، اثرات نامطلوب ATII متوجه می شوند: انقباض عروق، ترشح آلدوسترون، وازوپرسین، نوراپی نفرین، احتباس مایعات، تکثیر سلول های ماهیچه صاف و کاردیومیوسیت ها، فعال شدن SAS، و همچنین مکانیسم بازخورد منفی - تشکیل رنین. . گیرنده های AT2 عملکردهای "مفید" مانند اتساع عروق، فرآیندهای ترمیم و بازسازی، عملکرد ضد تکثیر، تمایز و توسعه بافت های جنینی را انجام می دهند. اثرات بالینی مسدودکننده‌های گیرنده ATII از طریق حذف اثرات "مضر" ATII در سطح گیرنده‌های AT1 انجام می‌شود که مسدود کردن کامل‌تر اثرات نامطلوب ATII و افزایش اثر ATII بر گیرنده‌های AT2 را فراهم می‌کند. که مکمل اثرات گشادکننده عروق و ضد تکثیر است. مسدود کننده های گیرنده ATII بدون تداخل با سیستم کینین اثر خاصی بر روی RAAS دارند. عدم تأثیر بر فعالیت سیستم کینین، از یک طرف، شدت عوارض نامطلوب (سرفه، آنژیوادم) را کاهش می دهد، اما از سوی دیگر، مسدود کننده های گیرنده ATII را از یک اثر مهم ضد ایسکمیک و محافظت از عروق محروم می کند. که آنها را از مهارکننده های ACE متمایز می کند. به همین دلیل، نشانه های استفاده از مسدود کننده های گیرنده ATII در اکثر موارد نشانه های تجویز مهارکننده های ACE را تکرار می کند و آنها را به داروهای جایگزین تبدیل می کند.
علیرغم معرفی مسدودکننده‌های RAAS به روش گسترده درمان فشار خون بالا، مشکلات بهبود نتایج و پیش‌آگهی همچنان باقی است. این موارد عبارتند از: امکان بهبود کنترل فشار خون در جمعیت، اثربخشی درمان فشار خون مقاوم، امکان کاهش بیشتر خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی.
جستجو برای راه های جدید برای تأثیرگذاری بر RAAS به طور فعال ادامه دارد. سایر سیستم‌های با تعامل نزدیک در حال مطالعه هستند و داروهایی با مکانیسم‌های عمل متعدد مانند مهارکننده‌های ACE و اندوپپتیداز خنثی (NEP)، آنزیم تبدیل‌کننده اندوتلین (EPF) و مهارکننده‌های NEP، مهارکننده‌های ACE/NEP/EPF در حال توسعه هستند.
مهارکننده های وازوپپتیداز
علاوه بر ACE شناخته شده، وازوپپتیدازها شامل 2 متالوپروتئیناز روی دیگر هستند - نپری لیزین (اندوپپتیداز خنثی، NEP) و آنزیم تبدیل کننده اندوتلین، که همچنین می توانند اهدافی برای اثرات دارویی باشند.
Neprilysin آنزیمی است که توسط اندوتلیوم عروقی تولید می شود و در تخریب پپتید ناتریورتیک و همچنین برادی کینین نقش دارد.
سیستم پپتید ناتریورتیک با سه ایزوفرم مختلف نشان داده می شود: پپتید ناتریورتیک دهلیزی (نوع A)، پپتید ناتریورتیک مغز (نوع B) که در دهلیز و میوکارد سنتز می شوند و پپتید C اندوتلیال، که مهارکننده های RAAS درون زا هستند. عملکردهای بیولوژیکی آنها و اندوتلین-1 (جدول 1). اثرات قلبی عروقی و کلیوی پپتید ناتریورتیک کاهش فشار خون از طریق اثر بر تون عروق و تعادل آب و الکترولیت و همچنین در اثرات ضد تکثیر و ضد فیبروتیک بر روی اندام های هدف است. اخیراً، سیستم پپتید ناتریورتیک در تنظیم متابولیک اکسیداسیون لیپید، تشکیل و تمایز سلول‌های چربی، فعال‌سازی آدیپونکتین، ترشح انسولین و تحمل کربوهیدرات‌ها نقش دارد که ممکن است در برابر ایجاد سندرم متابولیک محافظت کند.
تا به امروز، مشخص شده است که توسعه بیماری های قلبی عروقی با اختلال در تنظیم سیستم پپتید ناتریورتیک همراه است. بنابراین، در فشار خون بالا، کمبود پپتید ناتریورتیک وجود دارد که منجر به حساسیت به نمک و اختلال در ناتریورز می شود. در نارسایی مزمن قلب (CHF)، در پس زمینه کمبود، عملکرد غیر طبیعی هورمون های سیستم پپتید ناتریورتیک مشاهده می شود.
بنابراین، مهارکننده‌های NEP را می‌توان برای تقویت سیستم پپتید ناتریورتیک به منظور دستیابی به اثرات ضد فشار خون اضافی و محافظتی قلب استفاده کرد. مهار نپری لیزین منجر به تقویت اثرات ناتریورتیک، دیورتیک و گشادکننده عروق پپتید ناتریورتیک درون زا و در نتیجه کاهش فشار خون می شود. با این حال، NEP همچنین در تخریب سایر پپتیدهای وازواکتیو، به ویژه ATI، ATII، و اندوتلین-1 نقش دارد. بنابراین، تعادل اثرات بر تون عروقی مهارکننده‌های NEP متغیر است و به غلبه اثرات منقبض کننده و گشادکننده بستگی دارد. با استفاده طولانی مدت، اثر ضد فشار خون مهارکننده های نپری لیزین به دلیل فعال شدن جبرانی تشکیل ATII و اندوتلین-1 ضعیف است.
در این راستا، ترکیبی از اثرات مهارکننده‌های ACE و مهارکننده‌های NEP می‌تواند اثرات همودینامیک و ضد تکثیری را در نتیجه مکانیسم اثر مکمل به‌طور قابل‌توجهی تقویت کند، که منجر به ایجاد داروهایی با مکانیسم اثر دوگانه، با نام متحد شده است. - مهارکننده های وازوپپتیداز (جدول 2، شکل 1).
مهارکننده های شناخته شده وازوپپتیدازها با درجات مختلفی از گزینش پذیری برای NEP/ACE مشخص می شوند: omapatrilat - 8.9:0.5. فازیدوپریلات - 5.1:9.8; sampatrilat - 8.0:1.2. در نتیجه، مهارکننده‌های وازوپپتیداز فرصت‌های بسیار بیشتری برای دستیابی به اثر کاهش فشار خون، بدون توجه به فعالیت RAAS و سطح احتباس سدیم، و در حفاظت از اندام (پس‌رفت هیپرتروفی، آلبومینوری، سفتی عروق) دریافت کردند. بیشترین مورد مطالعه در مطالعات بالینی omapatrilat بود که اثر ضد فشار خون بالاتری را در مقایسه با مهارکننده‌های ACE نشان داد و در بیماران مبتلا به CHF منجر به افزایش کسر جهشی و بهبود نتایج بالینی شد (مطالعات IMPRESS، OVERTURE)، اما بدون مزیت نسبت به مهارکننده‌های ACE.
با این حال، در آزمایش‌های بالینی بزرگ با استفاده از omapatrilat، بروز آنژیوادم در مقایسه با مهارکننده‌های ACE بیشتر بود. مشخص شده است که بروز آنژیوادم هنگام استفاده از مهارکننده های ACE از 0.1 تا 0.5٪ در جمعیت است که 20٪ موارد تهدید کننده زندگی هستند که با افزایش چند برابری غلظت برادی کینین و متابولیت های آن همراه است. نتایج یک مطالعه چند مرکزی بزرگ OCTAVE (n=25,302)، که به طور خاص برای مطالعه بروز آنژیوادم طراحی شده بود، نشان داد که بروز این عارضه جانبی در طول درمان با اوماپاتریلات از گروه انالاپریل - 2.17٪ در مقابل 0.68٪ بیشتر است. (ریسک نسبی 3.4). این با افزایش اثر روی سطح کینین ها در طول مهار هم افزایی ACE و NEP، همراه با مهار آمینوپپتیداز P، که در تخریب برادی کینین نقش دارد، توضیح داده شد.
یک مهارکننده دوگانه مسدودکننده وازوپپتیداز ACE/NEP، ilepatril، تمایل بیشتری به ACE نسبت به NEP دارد. هنگام مطالعه اثرات فارماکودینامیکی ilepatril بر روی تأثیر بر فعالیت RAAS و پپتید ناتریورتیک در داوطلبان سالم، مشخص شد که دارو وابسته به دوز (در دوزهای 5 و 25 میلی گرم) و به طور قابل توجهی (بیش از 88٪) سرکوب می کند. ACE در پلاسما بیش از 48 ساعت بدون توجه به حساسیت به نمک. در همان زمان، دارو به طور قابل توجهی فعالیت رنین پلاسما را به مدت 48 ساعت افزایش داد و سطح آلدوسترون را کاهش داد. این نتایج سرکوب واضح و طولانی‌تر RAAS را نشان داد، برخلاف مهارکننده ACE رامی‌پریل با دوز 10 میلی‌گرم، که با اثر بافتی قابل‌توجه‌تر ایلپاتریل بر ACE و تمایل بیشتر به ACE، و درجه قابل مقایسه توضیح داده شد. محاصره RAAS در مقایسه با ترکیب ایربسارتان 150 میلی گرم + 10 میلی گرم رامیپریل. بر خلاف اثر بر روی RAAS، اثر ایلپاتریل بر روی پپتید ناتریورتیک با افزایش گذرا در سطح دفع آن در دوره 4-8 ساعت پس از دوز 25 میلی گرم آشکار شد که نشان دهنده میل ترکیبی کمتر و ضعیف تر است. برای NEP و آن را از omapatrilat متمایز می کند. علاوه بر این، از نظر سطح دفع الکترولیت، دارو در مقایسه با رامیپریل یا ایربسارتان و همچنین سایر مهارکننده های وازوپپتیداز، اثر ناتریورتیک اضافی ندارد. حداکثر اثر کاهش فشار خون 6-12 ساعت پس از مصرف دارو ایجاد می شود و کاهش فشار خون متوسط 5±5 و 10±4 میلی متر جیوه است. به ترتیب با حساسیت کم و زیاد به نمک. با توجه به خصوصیات فارماکوکینتیک، ilepatril یک پیش دارو با متابولیت فعال است که به سرعت با حداکثر غلظت در 1-1.5 ساعت تشکیل شده و به آرامی از بین می رود. آزمایشات بالینی فاز III در حال حاضر در حال انجام است.
یک مسیر جایگزین برای سرکوب دوگانه RAAS و NEP با ترکیبی از محاصره گیرنده های ATII و NEP نشان داده شده است (شکل 2). مسدود کننده های گیرنده ATII برخلاف مهارکننده های ACE بر متابولیسم کینین ها تأثیر نمی گذارند، بنابراین به طور بالقوه خطر کمتری برای ایجاد آنژیوادم دارند. در حال حاضر، اولین دارو، مسدود کننده گیرنده ATII با اثر مهار NEP در نسبت 1: 1، LCZ696، تحت آزمایشات بالینی فاز III است. مولکول ترکیبی دارو حاوی والزارتان و یک مهارکننده NEP (AHU377) به شکل یک پیش دارو است. در یک مطالعه بزرگ در بیماران مبتلا به فشار خون بالا (1328=n)، LCZ696 در دوزهای 200-400 میلی گرم مزیتی در اثر کاهش فشار خون نسبت به والزارتان در دوزهای 160-320 میلی گرم به شکل کاهش بیشتر فشار خون به میزان 5 نشان داد. /3 و 6/3 میلی متر جیوه. . اثر کاهش فشار خون LCZ696 با کاهش شدیدتر فشار پالس همراه بود: 2.25 و 3.32 میلی متر جیوه. در دوزهای 200 و 400 میلی گرم به ترتیب، که در حال حاضر به عنوان یک فاکتور پیش آگهی مثبت برای تأثیر بر سفتی دیواره عروقی و پیامدهای قلبی عروقی در نظر گرفته می شود. در عین حال، مطالعه بیومارکرهای عصبی-هومورال در طول درمان با LCZ696 افزایش سطح پپتید ناتریورتیک را با درجه قابل مقایسه ای افزایش در سطح رنین و آلدوسترون در مقایسه با والسارتان نشان داد. تحمل در بیماران مبتلا به فشار خون بالا خوب بود و هیچ موردی از آنژیوادم مشاهده نشد. کارآزمایی PARAMOUMT اکنون روی 685 بیمار مبتلا به CHF و EF بدون اختلال کامل شده است. نتایج مطالعه نشان داد که LCZ696 سطح NT-proBNP را سریعتر و بارزتر کاهش می دهد (نقطه پایانی اولیه نشانگر افزایش فعالیت پپتید ناتریورتیک و پیش آگهی ضعیف در CHF) در مقایسه با والزارتان است و همچنین اندازه دهلیز چپ را کاهش می دهد. ، که نشان دهنده رگرسیون بازسازی آن است. یک مطالعه در بیماران مبتلا به CHF و کاهش EF در حال انجام است (مطالعه PARADIGM-HF).
مهارکننده های سیستم اندوتلین
سیستم اندوتلین نقش مهمی در تنظیم تون عروق و جریان خون منطقه ای ایفا می کند. در میان سه ایزوفرم شناخته شده، اندوتلین-1 فعال ترین است. اندوتلین علاوه بر اثرات منقبض کننده عروق شناخته شده، تکثیر و سنتز ماتریکس بین سلولی را تحریک می کند و همچنین به دلیل تأثیر مستقیم بر تون عروق کلیوی، در تنظیم هموستاز آب و الکترولیت ها نقش دارد. اثرات اندوتلین از طریق تعامل با گیرنده های نوع A و نوع B مشخص می شود که عملکرد آنها متقابل است: انقباض عروق از طریق گیرنده های نوع A و اتساع عروق از طریق نوع B رخ می دهد. در سال های اخیر مشخص شده است که گیرنده های نوع B نقش مهمی در پاکسازی اندوتلین-1 ایفا می کنند. محاصره این گیرنده ها، پاکسازی اندوتلین-1 وابسته به گیرنده را مختل می کند و غلظت آن را افزایش می دهد. علاوه بر این، گیرنده های نوع B در تنظیم اثرات کلیوی اندوتلین-1 و حفظ هموستاز آب و الکترولیت نقش دارند که این مهم است.
در حال حاضر، نقش اندوتلین در ایجاد تعدادی از بیماری ها از جمله ثابت شده است. AH، CHF، فشار خون ریوی، بیماری مزمن کلیه. رابطه نزدیک بین سطح اندوتلین و سندرم متابولیک، اختلال عملکرد اندوتلیال و آتروژنز را نشان می دهد. از دهه 1990 جستجو برای آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین مناسب برای استفاده بالینی در حال انجام است. 10 دارو از قبل شناخته شده است ("سنتان") با درجات مختلف انتخاب پذیری برای گیرنده های نوع A / B. اولین آنتاگونیست غیرانتخابی گیرنده اندوتلین - بوسنتان - در یک مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا اثربخشی کاهش فشار خون قابل مقایسه با مهارکننده ACE انالاپریل را نشان داد. مطالعات بیشتر در مورد اثربخشی آنتاگونیست های اندوتلین در فشار خون بالا ارتباط بالینی آنها را در درمان فشار خون بالا مقاوم و در معرض خطر قلبی عروقی بالا نشان داده است. این داده‌ها در دو کارآزمایی بالینی بزرگ DORADO (n=379) و DORADO-AC (n=849) به‌دست آمدند، که در آن داروسنتان به درمان ترکیبی سه‌گانه در بیماران مبتلا به فشار خون بالا مقاوم اضافه شد. در مطالعه DORADO، بیماران مبتلا به فشار خون مقاوم با بیماری مزمن کلیوی و پروتئینوری همراه بودند و در نتیجه افزودن داروسنتان، نه تنها کاهش قابل توجهی در فشار خون، بلکه کاهش دفع پروتئین نیز مشاهده شد. اثر ضد پروتئینی آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین متعاقباً در مطالعه ای در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی با استفاده از آووسنتان تأیید شد. با این حال، در مطالعه DORADO-AC، هیچ مزیتی در کاهش اضافی BP نسبت به مقایسه‌کننده‌ها و دارونما وجود نداشت، که دلیل خاتمه مطالعات بیشتر بود. علاوه بر این، در 4 مطالعه بزرگ در مورد آنتاگونیست های اندوتلین (بوسنتان، داروسنتان، انراسنتان) در بیماران مبتلا به CHF، نتایج متناقضی به دست آمد که با افزایش غلظت اندوتلین-1 توضیح داده شد. مطالعه بیشتر در مورد آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین به دلیل اثرات نامطلوب مرتبط با احتباس مایعات (ادم محیطی، اضافه بار حجمی) به حالت تعلیق درآمد. توسعه این اثرات با اثر آنتاگونیست های اندوتلین بر گیرنده های نوع B همراه است، که جستجو برای داروهایی را که از طریق مسیرهای دیگر بر سیستم اندوتلین تأثیر می گذارد، تغییر داده است. و آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین در حال حاضر تنها یک نشانه دارند، درمان فشار خون ریوی.
با در نظر گرفتن اهمیت بالای سیستم اندوتلین در تنظیم تون عروق، جستجو برای مکانیسم اثر دیگری از طریق وازوپپتیداز - EPF، که در تشکیل اندوتلین-1 فعال نقش دارد، در حال انجام است (شکل 3). مسدود کردن ACE و ترکیب با مهار NEP می تواند به طور موثری تشکیل اندوتلین-1 را سرکوب کند و اثرات پپتید ناتریورتیک را تقویت کند. مزایای مکانیسم اثر دوگانه، از یک سو، در جلوگیری از مضرات مهارکننده‌های NEP مرتبط با انقباض عروق احتمالی به واسطه فعال‌سازی اندوتلین است، از سوی دیگر، فعالیت ناتریورتیک مهارکننده‌های NEP امکان جبران احتباس مایعات را فراهم می‌کند. مرتبط با محاصره غیر انتخابی گیرنده های اندوتلین. داگلوتیریل یک مهارکننده دوگانه NEP و EPF است که در مرحله آزمایشات بالینی فاز دوم است. مطالعات اثرات محافظتی قلبی این دارو را به دلیل کاهش بازسازی قلب و عروق، پسرفت هیپرتروفی و فیبروز نشان داده اند.
مهارکننده های مستقیم رنین
شناخته شده است که مهارکننده‌های ACE و مسدودکننده‌های گیرنده ATII با مکانیسم بازخوردی فعالیت رنین را افزایش می‌دهند، که دلیل فرار از اثربخشی مسدودکننده‌های RAAS است. رنین نمایانگر اولین قدم در آبشار RAAS است. توسط سلول های مجاورت گلومرولی کلیه ها تولید می شود. رنین از طریق آنژیوتانسینوژن باعث تشکیل ATII، انقباض عروق و ترشح آلدوسترون می شود و همچنین مکانیسم های بازخورد را تنظیم می کند. بنابراین، مهار رنین امکان دستیابی به محاصره کامل تری از سیستم RAAS را فراهم می کند. جستجو برای مهارکننده های رنین از دهه 1970 ادامه داشته است. برای مدت طولانی، به دلیل فراهمی زیستی کم آنها در دستگاه گوارش (کمتر از 2٪) امکان دستیابی به شکل خوراکی مهارکننده های رنین وجود نداشت. اولین مهارکننده مستقیم رنین مناسب برای تجویز خوراکی، آلیسکیرن، در سال 2007 ثبت شد. آلیسکیرن دارای فراهمی زیستی کم (2.6٪)، نیمه عمر طولانی (24-40 ساعت)، یک راه دفع خارج کلیوی است. فارماکودینامیک آلیسکیرن با کاهش 80 درصدی سطح ATII همراه است. در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آلیسکیرن در دوزهای 150-300 میلی گرم در روز منجر به کاهش SBP به میزان 8.7-13 و 14.1-15.8 میلی متر جیوه شد. به ترتیب، و DBP - 7.8-10.3 و 10.3-12.3 میلی متر جیوه. . اثر کاهش فشار آلیسکیرن در زیر گروه های مختلف بیماران، از جمله بیماران مبتلا به سندرم متابولیک، چاقی مشاهده شد. از نظر شدت، با اثر مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده ATII قابل مقایسه بود و اثر افزایشی در ترکیب با والزارتان، هیدروکلروتیازید و آملودیپین مشاهده شد. تعدادی از مطالعات بالینی اثرات محافظت ارگانی دارو را نشان داده اند: اثر ضد پروتئینوری در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی (مطالعه AVOID، 599=n)، پسرفت هیپرتروفی بطن چپ در بیماران مبتلا به فشار خون بالا (مطالعه ALLAY، 465=n). بنابراین، در مطالعه AVOID، پس از 3 ماه درمان با لوزارتان با دوز 100 میلی گرم در روز و رسیدن به سطح هدف فشار خون (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
علاوه بر این، مجموعه‌ای از مطالعات بالینی آلیسکیرن در درمان سایر بیماری‌های قلبی عروقی با ارزیابی تأثیر بر پیش‌آگهی بیماران در حال انجام است: ALOFT (n=320)، ASTRONAUT (n=1639)، ATMOSPHERE (n) =7000) مطالعات در بیماران مبتلا به CHF، مطالعه ALTITUDE در بیماران مبتلا به دیابت قندی و خطر قلبی عروقی بالا، مطالعه ASPIRE در بیماران با بازسازی پس از انفارکتوس.
نتیجه
برای حل مشکلات پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی، ایجاد داروهای جدید با مکانیسم عملکرد چندگانه پیچیده ادامه می یابد، که امکان محاصره کامل RAAS را از طریق آبشاری از مکانیسم های تنظیم همودینامیک و عصبی-هومورال فراهم می کند. اثرات بالقوه چنین داروهایی نه تنها به ایجاد یک اثر ضد فشار خون اضافی اجازه می دهد، بلکه همچنین به کنترل سطح فشار خون در بیماران پرخطر، از جمله فشار خون مقاوم در برابر فشار خون، دست می یابد. داروهایی با مکانیسم عمل چندگانه مزایایی را در یک اثر محافظتی ارگانی بارزتر نشان می دهند که از آسیب بیشتر به سیستم قلبی عروقی جلوگیری می کند. مطالعه فواید داروهای جدیدی که RAAS را مسدود می کنند، مستلزم تحقیقات بیشتر و ارزیابی تأثیر آنها بر پیش آگهی بیماران مبتلا به فشار خون و سایر بیماری های قلبی عروقی است.

ادبیات
1 کمبل دی.جی. مهار وازوپپتیداز: یک شمشیر دو لبه؟ // فشار خون. 2003 جلد. 41. ص 383-389.
2. Laurent S.، Schlaich M.، Esler M. داروها، روش ها و دستگاه های جدید برای فشار خون بالا // Lancet. 2012. جلد. 380. ص 591-600.
3. کورتی آر، برنت جی سی، رولو جی.ال. و همکاران مهارکننده های وازوپپتیداز: یک مفهوم درمانی جدید در بیماری های قلبی عروقی؟ // جریان. 2001 جلد. 104. ص 1856-1862.
4. Mangiafico S.، Costello-Boerrigter L.C.، Andersen I.A. و همکاران مهار آندوپپتیداز خنثی و سیستم پپتید ناتریورتیک: یک استراتژی در حال تحول در درمان های قلبی عروقی // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L.، Pfeffer M.A.، Stewart D.J. و همکاران مقایسه مهارکننده وازوپپتیداز، اوماپاتریلات و لیزینوپریل بر تحمل ورزش و عوارض در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی: کارآزمایی تصادفی IMPRESS // Lancet. 2000 جلد. 356. ص 615-620.
6. Packer M.، Califf R.M.، Konstam M.A. و همکاران مقایسه اوماپاتریلات و انالاپریل در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی: کارآزمایی تصادفی شده Omapatrilat در مقابل Enalapril از سودمندی در کاهش رویدادها (OVERTURE) // گردش خون. 2002 جلد. 106. ص 920-926.
7. Warner K.K.، Visconti J.A.، Tschampel M.M. مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II در بیماران مبتلا به آنژیوادم ناشی از مهارکننده ACE // Ann. داروساز. 2000 جلد. 34. ص 526-528.
8. Kostis J.B.، Packer M.، Black H.R. و همکاران Omapatrilat و Enalapril در بیماران مبتلا به فشار خون بالا: کارآزمایی Omapatrilat قلب و عروق در مقابل Enalapril (OCTAVE) // Am. جی هیپرتنز. 2004 جلد. 17. ص 103-111.
9. عزیزی م.، بیسری ا.، پیرارد اس و همکاران. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک بازدارنده وازوپپتیداز AVE7688 در انسان // Clin. فارماکول. آنجا 2006 جلد. 79. ص 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک LCZ696، یک مهارکننده جدید گیرنده آنژیوتانسین دوالاکتینگ (ARNi) // J. Clin. فارماکول. 2010 جلد. 50. ص 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. کاهش فشار خون با LCZ696، یک مهارکننده جدید دوالاکتینگ گیرنده آنژیوتانسین II و نپری لیزین: یک مطالعه مقایسه‌ای فعال، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما // Lancet. 2010 جلد. 375. ص 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. گیرنده آنژیوتانسین مهارکننده نپریلیسین LCZ696 در نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده دوسوکور فاز 2 // Lancet. 2012. جلد. 380(9851). ص 1387-1395.
13. لوین ای.آر. اندوتلین ها // N. Engl. جی. مد. 1995 جلد. 333. ص 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. و همکاران نقش اندوتلین-1 در فشار خون بالینی: 20 سال در // فشار خون بالا. 2008 جلد. 52. ص 452-459.
15. Burnier M.، Forni V. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: مکانی در مدیریت فشار خون ضروری؟ // نفرول. شماره گیری کنید. پیوند 2011.0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H.، Viskoper R.J.، Lacourciere Y. و همکاران. تأثیر یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین، بوزنتان، بر فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون اساسی. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. جی. مد. 1998 جلد. 338. ص 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده اندوتلین برای کاهش فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بالا مقاوم به درمان: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما // Lancet. 2009 جلد. 374. ص 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. و همکاران نتایج متفاوت با استفاده از فشار خون کلینیک و سرپایی: گزارش یک کارآزمایی فشار خون مقاوم به داروسنتان // فشار خون بالا. 2010 جلد. 56. ص 824-830.
19. Mann J.F.، Green D.، Jamerson K. و همکاران. Avosentan برای نفروپاتی دیابتی آشکار // J. Am. soc نفرول. 2010 جلد. 21. ص 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. مهارکننده آنزیم تبدیل کننده اندوتلی/آندوپپتیداز خنثی SLV338 از بازسازی فشار خون بالا به روشی مستقل از فشار خون جلوگیری می کند // فشار خون بالا. 2011 جلد. 57. ص 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. سرکوب آنژیوتانسین II در انسان توسط بازدارنده رنین فعال نظری Aliskiren (SPP100): مقایسه با انالاپریل // فشار خون بالا. 2002 جلد. 39 (1). ص E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin و بیماری قلبی عروقی: مسیر فرسوده یا جهت جدید؟ // جهانی جی. کاردیول. 2011 جلد. 3 (3). ص 72-83.
23. اینگلفینگر جی.آر. آلیسکیرن و درمان دوگانه در دیابت نوع 2 // N. Engl. جی. مد. 2008 جلد. 358 (23). ص 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (برای محققین ALLAY). سرکوب آلدوسترون واسطه رگرسیون هیپرتروفی بطن چپ در بیماران مبتلا به فشار خون بالا است // سیستم J. Renin-Angiotensin-Aldosterone. 2011 جلد. 12. ص 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. آلیسکیرن، یک مهارکننده جدید رنین، در مدل نفروپاتی دیابتی پیشرفته در موش صحرایی محافظت کننده مجدد است // Diabetol. 2007 جلد. 50. ص 2398-2404.

که در سلول های خاص دستگاه juxtaglomerular کلیه (JUGA) تشکیل می شود. ترشح رنین با کاهش حجم خون در گردش، کاهش فشار خون، آگونیست های b2، پروستاگلاندین های E2، I2، یون های پتاسیم تحریک می شود. افزایش فعالیت رنین در خون باعث تشکیل آنژیوتانسین I می شود - یک پپتید 10 اسید آمینه که از آنژیوتانسینوژن جدا می شود. آنژیوتانسین I تحت اثر آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) در ریه ها و در پلاسمای خون به آنژیوتانسین تبدیل می شود. II.

باعث سنتز هورمون آلدوسترون در ناحیه گلومرولی قشر آدرنال می شود. آلدوسترون وارد جریان خون می شود، به کلیه منتقل می شود و از طریق گیرنده های آن بر روی لوله های انتهایی مدولای کلیه عمل می کند. اثر بیولوژیکی کل آلدوسترون احتباس NaCl، آب است. در نتیجه، حجم مایع در گردش در سیستم گردش خون، از جمله افزایش جریان خون کلیوی، بازیابی می شود. این بازخورد منفی را بسته و سنتز رنین متوقف می شود. علاوه بر این، آلدوسترون باعث از دست دادن Mg 2 + , K + , H + با ادرار می شود.به طور معمول این سیستم فشار خون را حفظ می کند (شکل 25).

برنج. 25. سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوستر

آلدوسترون بیش از حد - آلدوسترونیسم , اولیه و ثانویه است. آلدوسترونیسم اولیه می تواند ناشی از هیپرتروفی ناحیه گلومرولی غدد فوق کلیوی، اپیتولوژی غدد درون ریز، تومور (آلدوسترونوم) باشد. آلدوسترونیسم ثانویه در بیماری های کبدی (آلدوسترون خنثی نمی شود و دفع نمی شود) یا در بیماری های سیستم قلبی عروقی مشاهده می شود که در نتیجه خون رسانی به کلیه بدتر می شود.

نتیجه یکسان است - فشار خون بالا، و در روند مزمن، آلدوسترون باعث تکثیر، هیپرتروفی و فیبروز عروق خونی و میوکارد (بازسازی) می شود که منجر به نارسایی مزمن قلبی می شود. اگر با افزایش آلدوسترون همراه باشد، مسدود کننده های گیرنده آلدوسترون تجویز می شوند. به عنوان مثال، اسپیرونولاکتون، اپلرنون دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم هستند، آنها باعث دفع سدیم و آب می شوند.

هیپوآلدوسترونیسم کمبود آلدوسترون است که در بیماری های خاص رخ می دهد. علل هیپوآلدوسترونیسم اولیه می تواند سل، التهاب خودایمنی غدد فوق کلیوی، متاستاز تومور و قطع ناگهانی استروئیدها باشد. به عنوان یک قاعده، این نارسایی کل قشر آدرنال است. نارسایی حاد می تواند ناشی از نکروز گلومرولی، خونریزی یا عفونت حاد باشد. در کودکان، در بسیاری از بیماری های عفونی (آنفولانزا، مننژیت) می توان یک شکل برق آسا را مشاهده کرد، زمانی که کودک می تواند در یک روز بمیرد.

با نارسایی ناحیه گلومرولی، بازجذب سدیم و آب کاهش می یابد، حجم پلاسما در گردش کاهش می یابد. بازجذب K + , H + را افزایش می دهد. در نتیجه، فشار خون به شدت کاهش می یابد، تعادل الکترولیت و تعادل اسید و باز مختل می شود، این وضعیت تهدید کننده زندگی است. درمان: سالین داخل وریدی و آگونیست های آلدوسترون (فلودروکورتیزون).

پیوند کلیدی در RAAS آنژیوتانسین II است که:

روی ناحیه گلومرولی تأثیر می گذارد و ترشح آلدوسترون را افزایش می دهد.

روی کلیه تأثیر می گذارد و باعث احتباس Na + , Cl - و آب می شود.

روی نورون های سمپاتیک عمل می کند و باعث آزاد شدن نوراپی نفرین، یک تنگ کننده قوی عروق می شود.

باعث انقباض عروق می شود - عروق خونی را منقبض می کند (دهها برابر فعال تر از نوراپی نفرین).

اشتهای نمک و تشنگی را تحریک می کند.

بنابراین، این سیستم زمانی که فشار خون کاهش می یابد، به حالت طبیعی می رسد. آنژیوتانسین II بیش از حد بر قلب تأثیر می گذارد، همچنین CA و ترومبوکسان بیش از حد، باعث هیپرتروفی میوکارد و فیبروز می شود، به فشار خون بالا و نارسایی مزمن قلبی کمک می کند.

با افزایش فشار خون، سه هورمون به طور عمده شروع به کار می کنند: NUP (پپتیدهای ناتریورتیک)، دوپامین، آدرنو مدولین. اثرات آنها برخلاف آلدوسترون و AT II است. NUP باعث دفع Na + , Cl - , H 2 O ، اتساع عروق ، افزایش نفوذپذیری عروق و کاهش تشکیل رنین می شود.

آدرنومدولینمانند NUP عمل می کند: دفع Na +، Cl -، H 2 O، اتساع عروق است. دوپامین توسط لوله های پروگزیمال کلیه ها سنتز می شود و به عنوان یک هورمون پاراکرین عمل می کند. اثرات آن: دفع Na + و H 2 O. دوپامین باعث کاهش سنتز آلدوسترون، اثر آنژیوتانسین II و آلدوسترون، اتساع عروق و افزایش جریان خون کلیوی می شود. این اثرات با هم منجر به کاهش فشار خون می شود.

سطح فشار خون به عوامل زیادی بستگی دارد: کار قلب، تن عروق محیطی و خاصیت ارتجاعی آنها، و همچنین به حجم ترکیب الکترولیت و ویسکوزیته خون در گردش. همه اینها توسط سیستم عصبی و هومورال کنترل می شود. فشار خون بالا در فرآیند مزمن شدن و تثبیت با اثرات دیررس (هسته ای) هورمون ها همراه است. در این حالت، بازسازی عروق، هیپرتروفی و تکثیر آنها، فیبروز عروقی و میوکارد رخ می دهد.

در حال حاضر، داروهای ضد فشار خون موثر، مهارکننده های وازوپپتیداز ACE و اندوپپتیداز خنثی هستند. اندوپپتیداز خنثی در تخریب برادی کینین، NUP، آدرنومدولین نقش دارد. هر سه پپتید گشاد کننده عروق هستند و فشار خون را کاهش می دهند. به عنوان مثال، مهارکننده های ACE (پریندو-، انالوپریل) با کاهش تشکیل AT II و تاخیر در تجزیه برادی کینین، فشار خون را کاهش می دهند.

مهارکننده‌های آندوپپتیداز خنثی (omapatrilat)، که هم مهارکننده‌های ACE و هم مهارکننده‌های آندوپپتیداز خنثی هستند، کشف شده‌اند. آنها نه تنها تشکیل AT II را کاهش می دهند، بلکه از تجزیه هورمون هایی که فشار خون را کاهش می دهند - آدرنومدولین، NUP، برادی کینین نیز جلوگیری می کنند. مهارکننده های ACE RAAS را به طور کامل خاموش نمی کنند. خاموش کردن کامل این سیستم را می توان با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (لوزارتان، اپروسارتان) به دست آورد.

آلدوسترون در انسان نماینده اصلی هورمون های معدنی کورتیکوئید مشتق شده از کلسترول است.

سنتز

در ناحیه گلومرولی قشر آدرنال انجام می شود. پروژسترون که از کلسترول تشکیل می شود، در مسیر رسیدن به آلدوسترون تحت اکسیداسیون متوالی قرار می گیرد. 21-هیدروکسیلاز، 11-هیدروکسیلاز و 18-هیدروکسیلاز. در نهایت، آلدوسترون تشکیل می شود.

طرح سنتز هورمون های استروئیدی (طرح کامل)

تنظیم سنتز و ترشح

فعال کردن:

آنژیوتانسین IIدر طی فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین آزاد می شود،
افزایش تمرکز یون های پتاسیمدر خون (همراه با دپلاریزاسیون غشاء، باز کردن کانال های کلسیم و فعال شدن آدنیلات سیکلاز).

فعال شدن سیستم رنین آنژیوتانسین

دو نقطه شروع برای فعال کردن این سیستم وجود دارد:

کاهش فشاردر شریان های آوران کلیه که مشخص می شود بارورسپتورهاسلول های دستگاه juxtaglomerular. دلیل این امر ممکن است هرگونه نقض جریان خون کلیوی باشد - آترواسکلروز شریان های کلیوی، افزایش ویسکوزیته خون، کم آبی، از دست دادن خون و غیره.
کاهش غلظت یون Na +در ادرار اولیه در لوله های انتهایی کلیه ها، که توسط گیرنده های اسمزی سلول های دستگاه juxtaglomerular تعیین می شود. در نتیجه رژیم غذایی بدون نمک با استفاده طولانی مدت از دیورتیک ها رخ می دهد.

ترشح رنین (پایه) توسط سیستم عصبی سمپاتیک ثابت و مستقل از جریان خون کلیوی حفظ می شود.

هنگام اجرای یک یا هر دو مورد از سلول دستگاه juxtaglomerularفعال شده و از آنها آنزیم به داخل پلاسمای خون ترشح می شود رنین.
بستری برای رنین در پلاسما وجود دارد - پروتئینی از بخش α2-گلوبولین آنژیوتانسینوژن. در نتیجه پروتئولیز، یک دکاپپتید به نام آنژیوتانسین I. علاوه بر این، آنژیوتانسین I با مشارکت آنزیم مبدل آنژیوتانسین(ACE) تبدیل می شود آنژیوتانسین II.
اهداف اصلی آنژیوتانسین II میوسیت های صاف هستند. رگ های خونیو قشر گلومرولیغدد فوق کلیوی:

تحریک عروق خونی باعث اسپاسم و بهبودی آنها می شود فشار خون.
پس از تحریک از غدد فوق کلیوی ترشح می شود آلدوسترونبر روی لوله های انتهایی کلیه ها اثر می گذارد.

هنگامی که در معرض آلدوسترون قرار می گیرند، لوله های کلیه باعث افزایش بازجذب می شوند یون Na +، به دنبال حرکات سدیم اب. در نتیجه، فشار در سیستم گردش خون بازیابی می شود و غلظت یون های سدیم در پلاسمای خون و در نتیجه در ادرار اولیه افزایش می یابد که باعث کاهش فعالیت RAAS می شود.

فعال سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون

مکانیسم عمل

سیتوزولی.

اهداف و اثرات

غدد بزاقی، لوله های دیستال و مجاری جمع کننده کلیه ها را تحت تاثیر قرار می دهد. در کلیه ها تقویت می کند بازجذب یون های سدیمو از دست دادن یون های پتاسیم از طریق اثرات زیر:

مقدار Na +، K + -ATPase را در غشای پایه سلولهای اپیتلیال افزایش می دهد.
تحریک سنتز پروتئین های میتوکندری و افزایش مقدار انرژی تولید شده در سلول برای عملکرد Na +، K + -ATPase،
تشکیل کانال های Na را بر روی غشای آپیکال سلول های اپیتلیال کلیه تحریک می کند.

آسيب شناسي

عملکرد بیش از حد

سندرم کان(آلدوسترونیسم اولیه) - با آدنوم ناحیه گلومرولی رخ می دهد. این با سه علامت مشخص می شود: فشار خون بالا، هیپرناترمی، آلکالوز.

ثانویهیپرآلدوسترونیسم - هیپرپلازی و عملکرد بیش از حد سلول های juxtaglomerular و ترشح بیش از حد رنین و آنژیوتانسین II. افزایش فشار خون و ظاهر ادم وجود دارد.

پروفسور کروگلوف سرگئی ولادیمیرویچ (چپ)، کوتنکو ولادیمیر سرگیویچ (راست)

ویرایشگر صفحه:کوتنکو ولادیمیر سرگیویچ

کودینوف ولادیمیر ایوانوویچ

کودینوف ولادیمیر ایوانوویچ، کاندیدای علوم پزشکی، دانشیار دانشگاه پزشکی دولتی روستوف، رئیس انجمن غدد درون ریز منطقه روستوف، متخصص غدد از بالاترین رده

جریوا ایرینا سارکیسوا

جریوا ایرینا سارکیسوادکترای علوم پزشکی، دانشیار، متخصص غدد

فصل 6. سیستم رنین-آنژیوتانسین

T. A. KOCHEN، M. W. ROI

(تی. A. KOTCHEN،م. W.ROY)

در سال 1898 Tigerstedt و همکاران. اشاره کرد که کلیه ها یک ماده پرسور ترشح می کنند که بعداً "رنین" نام گرفت. مشخص شد که همان ماده از طریق تشکیل آنژیوتانسین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط غدد فوق کلیوی می شود. ظهور روش‌هایی برای تعیین بیولوژیکی و بعداً رادیوایمونولوژیک فعالیت رنین، تا حد زیادی به روشن شدن نقش رنین و آلدوسترون در تنظیم فشار خون در شرایط عادی و فشار خون بالا کمک کرد. علاوه بر این، از آنجایی که رنین در شریان‌های آوران کلیه تولید می‌شود، تأثیر رنین و آنژیوتانسین بر میزان فیلتراسیون گلومرولی در شرایط عادی و زمانی که در شرایط آسیب‌شناسی کلیوی کاهش می‌یابد، به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. این فصل دانش فعلی را در مورد تنظیم ترشح رنین، برهمکنش رنین با بستر آن، که منجر به تشکیل آنژیوتانسین می‌شود، و نقش سیستم رنین-آنژیوتانسین در تنظیم فشار خون و GFR ارائه می‌کند.

ترشح رنین

رنین در آن قسمت از شریان های آوران کلیه ها تشکیل می شود که در مجاورت بخش اولیه لوله های پیچیده دیستال - ماکولا دنسا است. دستگاه juxtaglomerular شامل بخش تولید کننده رنین شریان آوران و ماکولا دنسا است. آنزیم های شبه رنین - ایزورنین ها - نیز در تعدادی از بافت های دیگر تشکیل می شوند، به عنوان مثال: در رحم باردار، مغز، قشر آدرنال، دیواره شریان ها و وریدهای بزرگ، و در غدد زیر فکی. با این حال، شواهدی مبنی بر یکسان بودن این آنزیم ها با رنین کلیوی اغلب وجود ندارد و هیچ مدرکی مبنی بر اینکه ایزورنین ها در تنظیم فشار خون نقش دارند وجود ندارد. پس از نفرکتومی دوطرفه، سطح رنین پلاسما به شدت کاهش می یابد یا حتی غیرقابل تشخیص می شود.

بارورسپتور کلیه

ترشح رنین توسط کلیه حداقل توسط دو ساختار مستقل کنترل می شود: گیرنده بارور کلیوی و ماکولا دنسا. با افزایش فشار در شریان آوران یا کشش دیواره های آن، ترشح رنین مهار می شود، در حالی که با کاهش کشش دیواره شریان، افزایش می یابد. قانع‌کننده‌ترین شواهد برای وجود مکانیسم بارورسپتور از یک مدل تجربی به دست آمده است که در آن فیلتراسیون گلومرولی و در نتیجه جریان مایع لوله‌ای وجود ندارد. کلیه که از عملکرد فیلتراسیون خود محروم است، توانایی ترشح رنین را در پاسخ به خون ریزی و باریک شدن آئورت (بالاتر از مبدا شریان های کلیوی) حفظ می کند. تزریق پاپاورین به شریان کلیوی، که شریان‌های کلیوی را گشاد می‌کند، پاسخ رنین را در کلیه عصب‌کشی‌شده و بدون فیلتر کردن برای خونریزی و تنگ کردن ورید اجوف در حفره قفسه سینه مسدود می‌کند. این نشان دهنده واکنش گیرنده های عروقی به طور خاص به تغییرات در کشش دیواره شریان ها است.

نقطه متراکم

ترشح رنین همچنین به ترکیب مایع در لوله ها در سطح نقطه متراکم بستگی دارد. تزریق کلرید سدیم و کلرید پتاسیم در شریان کلیوی باعث مهار ترشح رنین می شود و در عین حال عملکرد فیلتراسیون کلیه را حفظ می کند. افزایش حجم مایع فیلتر شده با کلرید سدیم، ترشح رنین را قویتر از همان افزایش حجم با دکستران مهار می کند، که ظاهراً به دلیل تأثیر کلرید سدیم بر روی نقطه سخت است. فرض بر این است که کاهش فعالیت رنین پلاسما (PRA) با ورود سدیم به حضور همزمان کلرید بستگی دارد. هنگامی که سدیم با سایر آنیون ها تجویز می شود، ARP را کاهش نمی دهد. ARP همچنین با معرفی کلرید پتاسیم، کولین کلرید، کلرید لیزین و HCl کاهش می یابد، اما بی کربنات پتاسیم، لیزین گلوتامات یا H2SO4 کاهش نمی یابد. سیگنال اصلی ظاهراً انتقال کلرید سدیم از طریق دیواره لوله است و نه ورود آن به فیلتر. ترشح رنین رابطه معکوس با انتقال کلرید در قسمت ضخیم اندام صعودی حلقه هنله دارد. ترشح رنین نه تنها توسط کلرید سدیم، بلکه توسط برمید آن نیز مهار می شود، که انتقال آن به میزان بیشتری نسبت به سایر هالوژن ها، شبیه انتقال کلرید است. انتقال برومید به طور رقابتی از انتقال کلرید در سراسر دیواره قسمت ضخیم اندام صعودی حلقه هنله جلوگیری می کند و برمید می تواند به طور فعال تحت شرایط کلیرانس کم کلرید دوباره جذب شود. در پرتو داده‌های مربوط به انتقال کلرید فعال در اندام صعودی حلقه هنله، این نتایج را می‌توان در حمایت از این فرضیه تفسیر کرد که ترشح رنین توسط انتقال کلرید فعال در ماکولا دنسا مهار می‌شود. مهار ترشح رنین توسط سدیم بروماید ممکن است منعکس کننده ناتوانی گیرنده موضعی در ناحیه لکه متراکم در تمایز بین برمید و کلرید باشد. این فرضیه همچنین با داده‌های مستقیم از آزمایش‌های میکروپانکچر، که در آن کاهش ARP در طول تزریق NaCl با افزایش بازجذب کلرید در حلقه هنل همراه بود، مطابقت دارد. هم کاهش پتاسیم و هم دیورتیک ها که در سطح حلقه هنله عمل می کنند می توانند ترشح رنین را با مهار انتقال کلرید در قسمت ضخیم حلقه صعودی این حلقه تحریک کنند.

بر اساس نتایج تعدادی از مطالعات با میکروپرفیوژن رتروگراد و تعیین محتوای رنین در دستگاه juxtaglomerular یک نفرون منفرد، Thurau همچنین به این نتیجه رسید که انتقال کلرید از طریق ماکولا به عنوان سیگنال اصلی برای "فعال شدن" رنین عمل می کند. در تناقض آشکار با مشاهدات in vivo، Thurau دریافت که رنین JGA یک نفرون منفرد نه با کاهش بلکه با افزایش انتقال کلرید سدیم "فعال می شود". با این حال، فعال شدن رنین در JGA یک نفرون منفرد ممکن است منعکس کننده تغییرات در ترشح رنین توسط کل کلیه نباشد. در واقع، Thurau معتقد است که افزایش فعالیت رنین JGA منعکس کننده فعال شدن رنین از پیش ساخته شده به جای افزایش ترشح آن است. از سوی دیگر، می توان فرض کرد که افزایش محتوای رنین در JGA نشان دهنده مهار حاد ترشح این ماده است.

سیستم عصبی

ترشح رنین توسط CNS عمدتاً از طریق سیستم عصبی سمپاتیک تعدیل می شود. پایانه های عصبی در دستگاه juxtaglomerular وجود دارد و ترشح رنین با تحریک الکتریکی اعصاب کلیوی، تزریق کاتکول آمین ها و افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک از طریق تکنیک های مختلف (به عنوان مثال، القای هیپوگلیسمی، تحریک گیرنده های مکانیکی قلبی ریوی) افزایش می یابد. انسداد شریان های کاروتید، خونریزی بدون فشار خون، واگوتومی دهانه رحم یا خنک کننده عصب واگ). براساس نتایج آزمایش‌ها با استفاده از آنتاگونیست‌ها و آگونیست‌های آدرنرژیک، می‌توان نتیجه گرفت که تأثیرات عصبی بر ترشح رنین توسط گیرنده‌های β-آدرنرژیک (به‌ویژه گیرنده‌های β1) و تحریک β-آدرنرژیک ترشح رنین انجام می‌شود. می تواند از طریق فعال سازی آدنیلات سیکلاز و تجمع آدنوزین مونوفسفات حلقوی انجام شود. داده‌های به‌دست‌آمده از بخش‌های کلیوی آزمایشگاهی و مطالعات انجام شده در کلیه‌های پرفیوژن جدا شده نشان می‌دهد که فعال شدن گیرنده‌های آلفا-آدرنرژیک کلیه، ترشح رنین را مهار می‌کند. با این حال، نتایج مطالعه نقش گیرنده های α-آدرنرژیک در تنظیم ترشح رنین در داخل بدن متناقض است. علاوه بر آدنورسپتورهای کلیوی، گیرنده های کششی دهلیزی و قلبی ریوی در تنظیم ترشح رنین نقش دارند. سیگنال های آوران از این گیرنده ها از طریق عصب واگ و سیگنال های وابران از طریق اعصاب سمپاتیک کلیه ها عبور می کنند. در یک فرد سالم، غوطه ور شدن در آب یا «صعود» در یک محفظه فشار، ترشح رنین را سرکوب می کند، احتمالاً به دلیل افزایش حجم مرکزی خون. مانند ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، یک دوره تناوب روزانه در ترشح رنین وجود دارد که نشان دهنده وجود تأثیرات برخی از عوامل هنوز ناشناخته سیستم عصبی مرکزی است.

پروستاگلاندین ها

پروستاگلاندین ها همچنین ترشح رنین را تعدیل می کنند. اسید آراشیدونیک، PGE 2، 13،14-dihydro-PGE 2 (یک متابولیت PGE 2) و پروستاسیکلین تولید رنین را توسط بخش های قشر کلیوی در شرایط آزمایشگاهی و با فیلتر کردن و غیر فیلتر کردن کلیه ها در داخل بدن تحریک می کنند. وابستگی تحریک پروستاگلاندین ترشح رنین به تشکیل cAMP نامشخص است. ایندومتاسین و سایر مهارکننده های پروستاگلاندین سنتتاز ترشح رنین پایه و پاسخ آن به سدیم کم رژیم غذایی، دیورتیک ها، هیدرالازین، وضعیت ارتوستاتیک، فلبوتومی و انقباض آئورت را مختل می کنند. داده های مربوط به مهار پاسخ رنین به تزریق کاتکول آمین توسط ایندومتاسین متناقض است. مهار سنتز پروستاگلاندین باعث کاهش افزایش ARP مشاهده شده در سگ ها و با کاهش سطح پتاسیم در بدن و همچنین در بیماران مبتلا به سندرم بارتر می شود. کاهش ترشح رنین تحت تأثیر مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین به احتباس سدیم بستگی ندارد و حتی در کلیه بدون عملکرد فیلتراسیون مشاهده می شود. سرکوب پاسخ‌های رنین تحت شرایط مهار سنتز پروستاگلاندین به همه این محرک‌های مختلف با این فرض سازگار است که تحریک ترشح رنین از طریق بارورسپتور کلیه، ماکولا دنسا و احتمالاً سیستم عصبی سمپاتیک توسط پروستاگلاندین‌ها واسطه می‌شود. با توجه به برهمکنش پروستاگلاندین ها با مکانیسم تنظیم ترشح رنین از طریق ماکولا، اخیراً نشان داده شده است که PGE 2 انتقال کلرید فعال را از طریق بخش ضخیم اندام صعودی حلقه هنله در مدولای کلیه مهار می کند. ممکن است اثر تحریکی PGE 2 بر ترشح رنین با این اثر همراه باشد.

کلسیم

اگرچه تعدادی از داده های منفی وجود دارد، اما در آزمایشات اکثر محققان، افزایش غلظت کلسیم خارج سلولی، ترشح رنین را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن مهار می کند و اثر تحریک کننده کاتکول آمین ها را بر آن تضعیف می کند. این به شدت سلول های JGA را از سایر سلول های ترشحی متمایز می کند که در آنها کلسیم تولید هورمون را تحریک می کند. با این حال، اگرچه غلظت بالای کلسیم خارج سلولی آزادسازی رنین را مهار می کند، حداقل سطوح این یون ممکن است برای ترشح آن ضروری باشد. کمبود طولانی مدت کلسیم از افزایش ترشح رنین توسط کاتکول آمین ها و کاهش فشار خون جلوگیری می کند.

در داخل بدن، مهار کلسیم ترشح رنین مستقل از جریان مایع لوله ای است. کلسیم می تواند مستقیماً بر سلول های juxtaglomerular تأثیر بگذارد و تغییر در غلظت درون سلولی آن می تواند واسطه عمل محرک های مختلف برای ترشح رنین باشد. فرض بر این است که دپلاریزاسیون غشای سلولی juxtaglomerular اجازه می دهد تا کلسیم به داخل آن نفوذ کند و به دنبال آن ترشح رنین مهار شود، در حالی که هایپرپولاریزاسیون غشاء سطح کلسیم داخل سلولی را کاهش می دهد و ترشح رنین را تحریک می کند. به عنوان مثال، پتاسیم، سلول های juxtaglomerular را دپولاریزه می کند و آزاد شدن رنین را مهار می کند. چنین مهاری فقط در یک محیط حاوی کلسیم آشکار می شود. یونوفورهای کلسیم نیز ترشح رنین را ضعیف می کنند که احتمالاً به دلیل افزایش غلظت درون سلولی یون است. تحت تأثیر تحریک β-آدرنرژیک، هیپرپلاریزاسیون سلول های juxtaglomerular رخ می دهد که منجر به خروج کلسیم و افزایش ترشح رنین می شود. اگرچه فرضیه مرتبط کردن تغییرات در ترشح رنین با انتقال کلسیم به سلول‌های juxtaglomerular جذاب است، اما آزمایش آن به دلیل مشکلات روش‌شناختی تعیین سطح کلسیم داخل سلولی و ارزیابی انتقال آن به سلول‌های مربوطه دشوار است.

وراپامیل و D-600 (متوکسی وراپامیل) کانال های کلسیم وابسته به بار الکتریکی (کانال های کند) را مسدود می کنند و تجویز حاد این مواد با اثر مهاری دپلاریزاسیون پتاسیم بر ترشح رنین تداخل می کند. با این حال، این مواد با کاهش ترشح رنین ناشی از هورمون آنتی دیورتیک یا آنژیوتانسین II تداخلی ندارند، اگرچه هر دوی آنها فقط در یک محیط حاوی کلسیم اثر خود را نشان می دهند. این داده‌ها وجود مسیرهای وابسته به بار و مستقل از بار را برای نفوذ کلسیم به سلول‌های juxtaglomerular نشان می‌دهند و ورود کلسیم توسط هر یک از این مسیرها باعث مهار ترشح رنین می‌شود.

اگرچه اثر مستقیم کلسیم بر روی سلول های juxtaglomerular تضعیف ترشح رنین است، تعدادی از واکنش های سیستمیک که با تجویز کلسیم رخ می دهد از نظر تئوری می تواند با تحریک این فرآیند همراه باشد. این واکنش ها عبارتند از: 1) تنگ شدن عروق کلیوی. 2) مهار جذب کلرید در حلقه هنله. 3) افزایش ترشح کاتکول آمین ها از مدولای آدرنال و انتهای اعصاب کلیوی. بنابراین، واکنش‌های رنین در داخل بدن به کلسیم یا مواد دارویی که بر انتقال آن تأثیر می‌گذارند ممکن است به شدت اثرات سیستمیک این یون بستگی داشته باشد، که باید اثر بازدارندگی مستقیم آن را روی سلول‌های juxtaglomerular پنهان کند. همچنین اشاره شد که اثر کلسیم بر ترشح رنین ممکن است به آنیون های عرضه شده با این کاتیون بستگی داشته باشد. کلرید کلسیم ترشح رنین را به میزان بیشتری نسبت به گلوکونات کلسیم مهار می کند. این امکان وجود دارد که علاوه بر اثر بازدارندگی مستقیم بر دستگاه juxtaglomerular، اثرات تجربی که جریان کلرید را به ماکولا دنسا افزایش می دهد، ترشح رنین را بیشتر مهار کند.

ترشح رنین به بسیاری از مواد دیگر بستگی دارد. آنژیوتانسین II با تأثیر مستقیم بر دستگاه juxtaglomerular این فرآیند را مهار می کند. اثر مشابهی با انفوزیون داخل وریدی سوماتوستاتین و همچنین تزریق ADH به شریان کلیوی اعمال می شود.

واکنش بین رنین و بستر آن

وزن مولکولی رنین فعال موجود در خون 42000 دالتون است. متابولیسم رنین عمدتاً در کبد اتفاق می افتد و نیمه عمر رنین فعال در خون در انسان تقریباً 10-20 دقیقه است، اگرچه برخی از نویسندگان معتقدند که این میزان به 165 دقیقه می رسد. در تعدادی از شرایط (به عنوان مثال، سندرم نفروتیک یا بیماری کبد الکلی)، افزایش ARP ممکن است با تغییر در متابولیسم رنین کبدی تعیین شود، اما این نقش مهمی در فشار خون عروقی ندارد.

اشکال مختلفی از رنین در پلاسمای خون، کلیه، مغز و غدد زیر فکی شناسایی شده است. فعالیت آنزیمی آن هم زمانی که پلاسما اسیدی می شود و هم زمانی که برای مدت طولانی در دمای 4- درجه سانتی گراد نگهداری می شود افزایش می یابد. رنین فعال شده با اسید نیز در پلاسمای افراد فاقد کلیه وجود دارد. فعال شدن اسیدی نتیجه تبدیل رنین است که مول بالاتری دارد. جرم، به آنزیم کوچکتر اما فعال تر تبدیل می شود، اگرچه اسیدی شدن می تواند فعالیت رنین را بدون کاهش مول آن افزایش دهد. توده ها تریپسین، پپسین، کالیکرئین ادراری، کالیکرئین غده ای، فاکتور هاگمن، پلاسمین، کاتپسین D، فاکتور رشد عصبی (آرژنین اتر پپتیداز) و زهر مار زنگی (آنزیمی که پروتئینازهای سرین را فعال می کند) فعالیت رنین پلاسما را افزایش می دهند. برخی از مهارکننده های پروتئاز خنثی دارویی، اثر تحریکی انجماد و (تا حدی) اسید را بر فعالیت رنین مسدود می کنند. در خود پلاسما، مهارکننده‌های پروتئیناز نیز وجود دارند که اثر آنزیم‌های پروتئولیتیک بر رنین را محدود می‌کنند. نتیجه این است که فعال سازی کرایو و اسیدی را می توان تا کاهش غلظت مهارکننده های پروتئاز سرین خنثی که معمولاً در پلاسما وجود دارد کاهش داد و پس از بازیابی pH قلیایی آن، یک پروتئاز (به عنوان مثال، فاکتور هاگمن، کالیکرئین) می تواند کاهش یابد. آزاد شده و رنین غیر فعال را به فعال تبدیل می کند. فاکتور Hageman در غیاب یک بازدارنده (پس از عمل یک اسید) قادر است پرورنین را به طور غیرمستقیم از طریق تحریک تبدیل پرکالیکرئین به کالیکرئین فعال کند که به نوبه خود پرورنین را به رنین فعال تبدیل می کند. اسیدی شدن همچنین می تواند اسید پروتئاز را فعال کند که رنین غیر فعال را به فعال تبدیل می کند.

فعالیت آنزیمی خوک بسیار خالص شده و رنین انسانی پس از افزودن اسید افزایش نمی یابد. مهارکننده‌های رنین نیز در پلاسما و عصاره‌های کلیه یافت شده‌اند، و برخی از نویسندگان معتقدند که فعال شدن رنین با اسیدی شدن یا قرار گرفتن در معرض سرما به دلیل (حداقل تا حدی) دناتوره شدن این مهارکننده‌ها است. همچنین اعتقاد بر این است که رنین غیرفعال با وزن مولکولی بالا به طور برگشت پذیر به پروتئین دیگری متصل می شود و این پیوند در یک محیط اسیدی شکسته می شود.

با وجود مطالعه دقیق رنین غیرفعال در شرایط آزمایشگاهی، اهمیت فیزیولوژیکی آن در داخل بدن ناشناخته باقی مانده است. اطلاعات کمی در مورد فعال شدن احتمالی رنین در داخل بدن و شدت آن وجود دارد. غلظت پرورنین پلاسما متفاوت است، در افراد سالم ممکن است بیش از 90-95٪ از کل محتوای رنین پلاسما را تشکیل دهد. به عنوان یک قاعده، هم در افراد با فشار خون طبیعی و هم در افراد مبتلا به فشار خون بالا یا تغییرات در تعادل سدیم، یک همبستگی بین غلظت پرورنین و رنین فعال مشاهده می شود. در بیماران دیابتی ممکن است این رابطه مختل شود. غلظت نسبتاً بالای رنین غیر فعال (یا پرورنین) و غلظت کم رنین فعال در پلاسما و کلیه بیماران دیابتی و حیوانات دیابتی آزمایشی مشاهده می شود. پلاسمای بیماران مبتلا به کمبود فاکتورهای انعقادی (XII، VII، V و به ویژه X) همچنین حاوی مقادیر کمی رنین فعال است که نشان دهنده نقض تبدیل رنین غیر فعال به فعال است.

رنین فعال که در خون است، پیوند لوسین-لوسین را در مولکول سوبسترای آن α2-گلوبولین، که در کبد سنتز می شود، می شکافد و آن را به یک آنژیو دکاپپتید تبدیل می کند. تنسین I. کیلومتر این واکنش تقریباً 1200 نانوگرم در میلی لیتر و در غلظت سوبسترا حدود 800-1800 نانوگرم در میلی لیتر است (در حالت سالم گودالانسان) سرعت تولید آنژیوتانسین به سطح سوبسترا و غلظت آنزیم بستگی دارد. بر اساس تعیین فعالیت آنزیمی رنین، برخی از محققین معتقدند که مهارکننده‌های رنین در پلاسما وجود دارند و ترکیبات بازدارنده رنین جداگانه شناسایی شده‌اند (مانند فسفولیپیدها، لیپیدهای خنثی و اسیدهای چرب غیراشباع، آنالوگ‌های غیراشباع مصنوعی پلی‌غیراشباع لیپوفسفاتیدی، آنالوگ‌های لیپوفسفاتیدی و لیپوفسفاتیدی سنتزی). بستر طبیعی رنین). در پلاسمای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی کلیوی، افزایش فعالیت آنزیمی رنین مشاهده شد. نشان می دهد که این به دلیل کمبود مهارکننده های رنین است که معمولاً در خون وجود دارد. وجود فاکتور فعال کننده رنین در پلاسمای بیماران مبتلا به فشار خون نیز گزارش شده است. ظهور عوامل دارویی که فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند، علاقه به سنتز مهارکننده های رنین را افزایش داده است.

وزن مولکولی زیرلایه رنین در انسان 66000-110000 دالتون است. غلظت پلاسمایی آن با تجویز گلوکوکورتیکوئیدها، استروژن ها، آنژیوتانسین II، با نفرکتومی دو طرفه و هیپوکسی افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی و نارسایی آدرنال، غلظت پلاسمایی سوبسترا کاهش می یابد. پلاسما ممکن است حاوی سوبستراهای مختلف رنین با میل ترکیبی متفاوت برای آنزیم باشد. برای مثال، تجویز استروژن‌ها می‌تواند تولید یک بستر با وزن مولکولی بالا با میل ترکیبی بیشتر برای رنین را تحریک کند. با این حال، کمی در مورد اهمیت فیزیولوژیکی تغییرات در غلظت سوبسترا رنین شناخته شده است. اگرچه استروژن ها سنتز سوبسترا را تحریک می کنند، هنوز هیچ شواهد قانع کننده ای از نقش این فرآیند در پیدایش فشار خون بالا ناشی از استروژن وجود ندارد.

متابولیسم آنژیوتانسین

آنزیم مبدل آنژیوتانسین هیستیدیل لوسین را از قسمت انتهایی COOH مولکول آنژیوتانسین I جدا می کند و آن را به اکتاپپتید آنژیوتانسین II تبدیل می کند. فعالیت آنزیم تبدیل به وجود کلرید و کاتیون های دو ظرفیتی بستگی دارد. تقریباً 20 تا 40 درصد از این آنزیم از ریه ها در یک مسیر خونی از آنها می آید. آنزیم مبدل همچنین در پلاسما و اندوتلیوم عروقی سایر نقاط از جمله کلیه ها یافت می شود. آنزیم خالص شده از ریه های انسان دارای یک اسکله است. جرمی تقریباً 200000 دالتون. با کمبود سدیم، هیپوکسی، و همچنین در بیماران مبتلا به ضایعات مزمن انسدادی ریه، فعالیت آنزیم تبدیل ممکن است کاهش یابد. در بیماران مبتلا به سارکوئیدوز، سطح این آنزیم افزایش می یابد. با این حال، به طور گسترده در خون و بافت ها توزیع می شود و توانایی بسیار بالایی در تبدیل آنژیوتانسین I به آنژیوتانسین II دارد. علاوه بر این، اعتقاد بر این است که مرحله تبدیل، سرعت تولید آنژیوتانسین II را محدود نمی کند. بنابراین، تغییر در فعالیت آنزیم تبدیل نباید اهمیت فیزیولوژیکی داشته باشد. آنزیم مبدل آنژیوتانسین به طور همزمان برادی کینین گشادکننده عروق را غیرفعال می کند. بنابراین، همان آنزیم تشکیل ماده پرسور آنژیوتانسین II را تقویت می کند و کینین های دپرسور را غیرفعال می کند.

آنژیوتانسین II با هیدرولیز آنزیمی از خون دفع می شود. آنژیوتانسینازها (پپتیدازها یا آنزیم های پروتئولیتیک) هم در پلاسما و هم در بافت ها وجود دارند. اولین محصول اثر آمینوپپتیداز بر روی آنژیوتانسین II آنژیوتانسین III (des-asp-آنژیوتانسین II) - هکتاپپتید آنژیوتانسین I پایانه COOH است که فعالیت بیولوژیکی قابل توجهی دارد. آمینوپپتیدازها همچنین آنژیوتانسین I را به nonapeptide des-asp-angiotensin I تبدیل می کنند. با این حال، فعالیت های پرسور و استروئیدزایی این ماده به تبدیل آن به آنژیوتانسین III بستگی دارد. مانند آنزیم مبدل، آنژیوتانسینازها به قدری در بدن گسترده هستند که تغییر در فعالیت آنها نباید به طور قابل مشاهده بر فعالیت کلی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون تأثیر بگذارد.

اثرات فیزیولوژیکی آنژیوتانسین

اثرات فیزیولوژیکی خود رنین ناشناخته است. همه آنها با تشکیل آنژیوتانسین مرتبط هستند. پاسخ های فیزیولوژیکی به آنژیوتانسین را می توان با حساسیت اندام های هدف و غلظت آن در پلاسما تعیین کرد و تنوع پاسخ ها به تغییرات در تعداد و (یا) تمایل گیرنده های آنژیوتانسین نسبت داده می شود. گیرنده های آنژیوتانسین آدرنال و عروقی یکسان نیستند. گیرنده های آنژیوتانسین نیز در گلومرول های جدا شده کلیوی یافت می شوند و واکنش پذیری گیرنده های گلومرولی با گیرنده های عروق کلیوی متفاوت است.

هر دو آنژیوتانسین II و آنژیوتانسین III بیوسنتز آلدوسترون را در ناحیه گلومرولی قشر آدرنال تحریک می کنند و در اثر استروئیدزایی آن، آنژیوتانسین III حداقل به خوبی آنژیوتانسین II است. از طرف دیگر، فعالیت فشار دهنده آنژیوتانسین III تنها 30-50 درصد از آنژیوتانسین II است. دومی یک منقبض کننده عروق قوی است و تزریق آن منجر به افزایش فشار خون می شود، هم به دلیل تأثیر مستقیم بر عضلات صاف عروق و هم به دلیل تأثیر غیر مستقیم از طریق سیستم عصبی مرکزی و سیستم عصبی سمپاتیک محیطی. آنژیوتانسین II در دوزهایی که فشار خون را در طول انفوزیون سیستمیک تغییر نمی دهند، هنگامی که در شریان مهره ای تزریق می شود منجر به افزایش آن می شود. حساس به آنژیوتانسین ناحیه postrema و احتمالاً ناحیه واقع در ساقه مغز تا حدودی بالاتر است. آنژیوتانسین II همچنین آزادسازی کاتکول آمین ها را از بصل النخاع آدرنال و انتهای عصب سمپاتیک تحریک می کند. در حیوانات آزمایشگاهی، انفوزیون سیستمیک مزمن داخل شریانی مقادیر سابپرسور آنژیوتانسین II بدون توجه به تغییرات ترشح آلدوسترون منجر به افزایش فشار خون و احتباس سدیم می شود. نتیجه این است که در مکانیسم اثر فشار خون آنژیوتانسین، اثر مستقیم آن بر کلیه ها، همراه با احتباس سدیم، نیز ممکن است نقش داشته باشد. هنگامی که آنژیوتانسین در دوزهای زیاد تزریق می شود، اثر ناتریورتیک دارد.

فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین می‌تواند در بسیاری از پیوندها مختل شود و مطالعات با استفاده از مهارکننده‌های دارویی داده‌هایی را ارائه کرده‌اند که نشان‌دهنده نقش این سیستم در تنظیم گردش خون در شرایط عادی و در تعدادی از بیماری‌های همراه با فشار خون بالا است. آنتاگونیست های گیرنده های بتا آدرنرژیک ترشح رنین را مهار می کنند. پپتیدهای مهار کننده تبدیل آنژیوتانسین I به آنژیوتانسین II از سم مار Bothrops jararca و سایر مارها استخراج شدند. برخی از پپتیدهای موجود در زهر مار سنتز شده اند. این شامل، به ویژه، SQ20881 (تپروتید). یک ماده خوراکی فعال SQ14225 (کاپتوپریل)، که یک مهار کننده آنزیم تبدیل است، نیز به دست آمده است. سنتز و آنالوگ آنژیوتانسین II، رقابت با آن برای اتصال به گیرنده های محیطی. پرکاربردترین آنتاگونیست آنژیوتانسین II در این نوع کاپکوسین-1، والین-5، آلانین-8-آنژیوتانسین (سارالازین) است.

مشکل در تفسیر نتایج به‌دست‌آمده با استفاده از این عوامل دارویی به این دلیل است که واکنش‌های همودینامیکی که پس از تجویز آنها رخ می‌دهد ممکن است پیامد خاصی از مهار سیستم رنین-ژیوتانسین نباشد. پاسخ کاهش فشار خون به آنتاگونیست های β-آدرنرژیک نه تنها با مهار ترشح رنین، بلکه با تأثیر آنها بر سیستم عصبی مرکزی و همچنین با کاهش برون ده قلبی آنزیم همراه است، بنابراین اثر ضد فشار خون مهار کننده های دومی همچنین ممکن است به دلیل تجمع برادی کینین با افزایش اثر آن باشد. در شرایط افزایش غلظت آنژیوتانسین II در خون، سارالیزین به عنوان آنتاگونیست آن عمل می کند، اما سارالازین خود آگونیست ضعیف آنژیوتانسین است. در نتیجه، پاسخ فشار خون به انفوزیون سارالازین ممکن است تصویر کاملی از نقش سیستم رنین-آنژیوتانسین در حفظ فشار خون بالا ارائه نکند.

با این وجود، استفاده از چنین عواملی امکان روشن کردن نقش آنژیوتانسین را در تنظیم فشار خون و عملکرد طبیعی کلیه فراهم کرد. در انسان های بدون فشار خون یا در حیوانات آزمایشی با مصرف طبیعی سدیم، این مواد تاثیر کمی بر فشار خون دارند یا هیچ تاثیری ندارند (بدون توجه به وضعیت بدن). در برابر پس زمینه کمبود سدیم، فشار را تا حد متوسط کاهش می دهند و وضعیت عمودی واکنش کاهش فشار خون را تشدید می کند. این نشان دهنده نقش آنژیوتانسین در حفظ فشار شریانی در ارتوستاز در کمبود سدیم است.

مشابه فشار در غیاب فشار خون بالا، در انسان و حیواناتی که از رژیم غذایی با سدیم بالا تغذیه می‌شوند، عروق کلیوی نیز نسبتاً مقاوم به محاصره دارویی بخش‌های منفرد سیستم رنین-آنژیوتانسین هستند. علاوه بر این، در غیاب هیپررنینمی، سارالازین حتی می تواند مقاومت عروقی در کلیه ها را افزایش دهد، ظاهراً به دلیل اثر آگونیستی آن یا فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک. با این حال، تحت شرایط محدودیت سدیم، هم سارالازین و هم مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده باعث افزایش وابسته به دوز در جریان خون کلیوی می شوند. افزایش دومی در پاسخ به مهار آنزیم تبدیل با SQ20881 در فشار خون بالا ممکن است بیشتر از فشار خون طبیعی باشد.

در مکانیسم بازخورد بین فرآیندهای گلومرولی و لوله ای در کلیه، نقش مهمی به انتقال کلرید در سطح ماکولا دنسا تعلق دارد. این در مطالعات با پرفیوژن نفرون منفرد، که در آن افزایش عرضه محلول‌ها (به ویژه کلرید) به ماکولا دنسا باعث کاهش GFR در نفرون شد، یافت شد و حجم بخش فیلتر شده و جریان آن به لوله مربوطه کاهش یافت. منطقه و در نتیجه بستن حلقه بازخورد. در مورد نقش رنین در این فرآیند اختلاف نظر وجود دارد. داده های مربوط به مهار ترشح رنین توسط کلرید و همچنین نتایج آزمایشات با میکروپانکچر که نشان داد کلرید نقش عمده ای در مکانیسم بازخورد لوله گلومرولی ایفا می کند، ارتباط احتمالی بین این پدیده ها را نشان می دهد.

توراو و همکاران به این فرضیه پایبند باشید که رنین به عنوان یک تنظیم کننده هورمون درون کلیوی GFR عمل می کند. نویسندگان بر این باورند که افزایش سطح کلرید سدیم در ماکولا دنسا رنین موجود در دستگاه juxtaglomerular را "فعال" می‌کند، که منجر به تشکیل داخل کلیوی آنژیوتانسین II با انقباض بعدی شریان‌های آوران می‌شود. با این حال، همانطور که توسط سایر محققان نشان داده شده است، اثر کلرید سدیم در ناحیه لکه زرد به جای تحریک ترشح رنین را مهار می کند. اگر چنین است، و اگر سیستم رنین-آنژیوتانسین واقعاً با بستن حلقه بازخورد در تنظیم GFR دخالت داشته باشد، در آن صورت اثر اصلی آنژیوتانسین II باید به جای شریان‌های آوران به سمت وابران هدایت شود. مطالعات اخیر این احتمال را تایید می کند. بنابراین، توالی مورد انتظار رویدادها ممکن است به این صورت باشد: ارتقاء. محتوای کلرید سدیم در ناحیه لکه متراکم باعث کاهش تولید رنین و بر این اساس، سطح آنژیوتانسین II داخل کلیوی می شود که در نتیجه شریان های وابران کلیه ها منبسط شده و GFR کاهش می یابد.

تعدادی از مشاهدات نشان می دهد که خودتنظیمی به طور کلی بدون توجه به جریان مایع در ناحیه لکه متراکم و سیستم رنین-آنژیوتانسین انجام می شود.

تعریف رنین

فعالیت رنین پلاسما با سرعت تشکیل آنژیوتانسین در طی انکوباسیون آزمایشگاهی تعیین می شود. pH بهینه برای رنین انسانی 5.5 است. جوجه کشی پلاسما را می توان در محیط اسیدی برای افزایش حساسیت تعیین ها یا در pH 7.4 انجام داد که بیشتر فیزیولوژیکی است. در اکثر آزمایشگاه ها، آنژیوتانسین II تشکیل شده در حال حاضر به جای روش بیولوژیکی، با روش رادیو ایمونواسی تعیین می شود. مهارکننده های مناسب برای سرکوب آنژیوتانسیناز و فعالیت آنزیم تبدیل کننده به محیط انکوباسیون آزمایشگاهی اضافه می شوند. چون سرعت تشکیل آنژیوتانسین نه تنها به غلظت آنزیم، بلکه به سطح رنین سوبسترا نیز بستگی دارد، می توان سوبسترای اگزوژن اضافی را قبل از انکوباسیون به پلاسما اضافه کرد تا شرایط سینتیک درجه صفر را در رابطه با غلظت آن ایجاد کند. با چنین تعاریفی، اغلب از "غلظت" رنین صحبت می شود. در گذشته غیرمعمول نبود که تعیین با اسیدی کردن برای دناتوره کردن بستر درون زا و به دنبال آن افزودن بستر برون زا آغاز شود. با این حال، اکنون مشخص شده است که یک محیط اسیدی رنین غیرفعال را فعال می کند، و مکمل اسید در حال حاضر برای ارائه اطلاعات در مورد رنین کل پلاسما (فعال به علاوه غیرفعال) به جای "غلظت" رنین استفاده می شود. محتوای رنین غیر فعال از تفاوت بین رنین کل و فعال محاسبه می شود. برای جلوگیری از تأثیر تفاوت در غلظت سوبسترای درون زا، سرعت تشکیل آنژیوتانسین در پلاسما را نیز می توان در غیاب و حضور تعدادی از غلظت های شناخته شده استاندارد رنین تعیین کرد. یک مطالعه مشترک اخیر نشان داد که علیرغم تنوع روش های مورد استفاده، نتایج به دست آمده در آزمایشگاه های مختلف برای سطوح رنین بالا، نرمال و پایین با یکدیگر همخوانی دارند.

اگرچه آماده‌سازی‌های بسیار خالص‌شده رنین کلیوی و آنتی‌بادی‌های آن در برخی از آزمایشگاه‌ها به‌دست آمده است، تلاش‌ها برای تعیین مستقیم سطح رنین در خون با روش رادیوامونواسی هنوز موفقیت‌آمیز نبوده است. به طور معمول، غلظت رنین در خون بسیار کم است و به حد حساسیت چنین روش هایی نمی رسد. علاوه بر این، تکنیک‌های رادیوامونواسی ممکن است نتوانند رنین فعال را از غیر فعال جدا کنند. با این وجود، توسعه روشی برای تعیین مستقیم رنین در خون (به جای تعیین غیرمستقیم آن با سرعت تشکیل آنژیوتانسین) می‌تواند کمک زیادی به مطالعه ترشح رنین و واکنش بین این آنزیم و بستر آن کند.

روش‌هایی برای تعیین رادیوایمونولوژیک مستقیم غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین I و آنژیوتانسین II توسعه یافته‌اند. اگرچه اخیراً روش مشابهی برای سوبسترای رنین پیشنهاد شده است، اما اکثر آزمایشگاه‌ها به اندازه‌گیری آن بر حسب معادل‌های آنژیوتانسین، یعنی غلظت آنژیوتانسین که پس از تخلیه انکوباسیون پلاسما با رنین اگزوژن تشکیل می‌شود، ادامه می‌دهند. فعالیت آنزیم مبدل قبلاً توسط قطعات آنژیوتانسین I تعیین شده بود. در حال حاضر، اکثر روش‌ها بر اساس ثبت توانایی آنزیم مبدل برای جدا کردن سوبستراهای مصنوعی کوچکتر هستند. می توان هم مقدار دی پپتید جدا شده از بستر تری پپتید و هم اسید آمینه N ترمینال محافظت شده تشکیل شده بر اثر هیدرولیز مولکول سوبسترا را تعیین کرد.

رنین پلاسما تحت تأثیر مصرف نمک، وضعیت بدن، ورزش، چرخه قاعدگی و تقریباً تمام داروهای ضد فشار خون قرار می گیرد. بنابراین، برای تعیین مناسب برای ارائه اطلاعات مفید بالینی، آنها باید تحت شرایط کنترل شده استاندارد انجام شوند. یک رویکرد معمول مورد استفاده مقایسه نتایج ARP با دفع سدیم ادراری روزانه، به ویژه در شرایط مصرف محدود سدیم است. در چنین بررسی هایی مشخص شد که تقریباً 25-20 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون بالا نسبت به دفع سدیم ARP پایینی دارند و در 15-10 درصد از این بیماران ARP نسبت به افراد با فشار خون طبیعی افزایش یافته است. . در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، پاسخ رنین به محرک های حاد، مانند فوروزماید، نیز تعیین شد. به طور کلی، توافق خوبی بین نتایج برای روش‌های مختلف طبقه‌بندی فشار خون بالا بر اساس وضعیت سیستم رنین-آنژیوتانسین وجود داشت. با گذشت زمان، بیماران می توانند از یک گروه به گروه دیگر منتقل شوند. از آنجایی که تمایل به کاهش ARP با افزایش سن وجود دارد و از آنجایی که سطح رنین پلاسما در سیاه پوستان نسبت به سفیدپوستان کمتر است، طبقه بندی رنین بیماران مبتلا به فشار خون بالا باید نرخ های مربوطه را در افراد سالم بر اساس سن، جنس و نژاد در نظر بگیرد. .

رنین و فشار خون بالا

طبقه بندی بیماران مبتلا به فشار خون بر اساس سطح رنین بسیار مورد توجه است. در اصل، بر اساس این شاخص، می توان مکانیسم های فشار خون بالا را قضاوت کرد، تشخیص را روشن کرد و رویکردهای منطقی را برای درمان انتخاب کرد. نظر اولیه در مورد بروز کمتر عوارض قلبی عروقی در فشار خون پایین رنین به اندازه کافی تایید نشده است.

مکانیسم های فشار خون با رنین بالا و کم رنین

بیماران مبتلا به پرفشاری خون رنین بالا نسبت به بیماران مبتلا به پرفشاری خون نورورنین نسبت به اثرات کاهش فشار خون سیستم رنین آنژیوتانسین حساسیت بیشتری دارند که نشان دهنده نقش این سیستم در حفظ فشار خون بالا در بیماران گروه اول است. برعکس، بیماران مبتلا به پرفشاری خون با رنین پایین نسبتاً به محاصره دارویی سیستم رنین-آنژیوتانسین مقاوم هستند، اما حساسیت بیشتری نسبت به اثرات کاهش فشار خون دیورتیک‌ها، از جمله آنتاگونیست‌های مینرالوکورتیکوئیدی و آماده‌سازی‌های تیازیدی دارند. به عبارت دیگر، بیماران با سطوح رنین پایین به گونه‌ای واکنش نشان می‌دهند که گویی حجم مایعات بدنشان افزایش می‌یابد، اگرچه اندازه‌گیری حجم پلاسما و مایع خارج سلولی همیشه افزایش آنها را تشخیص نمی‌دهد. حامیان فعال فرضیه حجم - منقبض کننده عروق افزایش فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، لاراق و همکاران هستند. بر اساس این فرضیه جذاب، هم فشار خون طبیعی و هم اکثر انواع فشار خون بالا عمدتاً توسط مکانیسم منقبض کننده عروق وابسته به آنژیوتانسین II، مکانیسم وابسته به سدیم یا حجم، و برهمکنش حجم و اثرات آنژیوتانسین حفظ می‌شوند. شکل فشار خون بالا که در آن عواملی که مانع از تولید رنین یا آنژیوتانسین می شوند اثر درمانی دارند، منقبض کننده عروق نامیده می شود، در حالی که شکل حساس به دیورتیک ها را حجمی می نامند. افزایش فشار خون ممکن است به دلیل شرایط میانی باشد، به عنوان مثال، درجات مختلف انقباض عروق و افزایش حجم.

فشار خون با رنین بالا ممکن است با آسیب عروق کلیوی بزرگ یا کوچک همراه باشد. شواهد قانع‌کننده‌ای از نقش افزایش ترشح رنین توسط کلیه ایسکمیک در مکانیسم پرفشاری خون عروقی وجود دارد. اگرچه بیشترین افزایش سطح رنین در مراحل حاد فشار خون بالا مشاهده می شود، با این حال، بر اساس نتایج یک مطالعه با محاصره دارویی سیستم رنین-آنژیوتانسین، می توان فرض کرد که فعال شدن آن به همان اندازه نقش مهمی در حفظ آن ایفا می کند. افزایش مزمن فشار خون در پرفشاری خون عروقی بالینی و تجربی در موش‌ها، بهبود فشار خون ناشی از برداشتن کلیه ایسکمیک را می‌توان با تزریق رنین با سرعتی که RRP مشابه آنچه قبل از نفرکتومی تجربه شده بود، جلوگیری کرد. در موش های مبتلا به فشار خون نوع 1C2H، حساسیت به اثرات فشار دهنده رنین و آنژیوتانسین نیز افزایش می یابد. در پرفشاری خون نوع 1C1P (برداشتن کلیه طرف مقابل)، افزایش فشار خون در پس زمینه ARP پایین ظاهراً با مصرف سدیم مرتبط است. در این مورد، انسداد سیستم رنین-آنژیوتانسین در شرایط مصرف زیاد سدیم تأثیر کمی بر فشار خون دارد، اگرچه می تواند فشار خون را با محدودیت سدیم کاهش دهد. در بیماران مبتلا به پرفشاری خون با رنین بالا بدون علائم آشکار بیماری عروق کلیوی (با قضاوت بر اساس نتایج آرتریوگرافی)، هالنبرگ و همکاران. با کمک تکنیک زنون، ایسکمی لایه قشری کلیه ها تشخیص داده شد. همچنین اعتقاد بر این است که در بیماران مبتلا به پرفشاری خون با رنین بالا، همزمان افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک وجود دارد و سطح بالای رنین به عنوان نشانگر پیدایش نوروژنیک افزایش فشار خون عمل می کند. این دیدگاه با افزایش حساسیت بیماران مبتلا به پرفشاری خون با رنین بالا به اثر کاهش فشار خون بلوک β-آدرنرژیک سازگار است.

طرح‌های مختلفی برای توضیح کاهش ARP در پرفشاری خون با رنین پایین پیشنهاد شده‌اند و این بیماری احتمالاً یک شکل nosological جداگانه نیست. درصد کمی از بیماران با سطوح رنین پایین، ترشح آلدوسترون و آلدوسترونیسم اولیه را افزایش می دهند. در اکثر بیماران این گروه، میزان تولید آلدوسترون طبیعی یا کاهش یافته است. به استثنای چند مورد، هیچ مدرک قانع کننده ای وجود ندارد که افزایش فشار خون در این موارد به دلیل آلدوسترون یا برخی دیگر از مینرالوکورتیکوئیدهای آدرنال باشد. با این حال، موارد متعددی از فشار خون بالا در کودکان مبتلا به هیپوکالمی و سطوح رنین پایین توصیف شده است، که در آنها ترشح برخی از مینرالوکورتیکوئیدهای هنوز ناشناخته در واقع افزایش می یابد. علاوه بر افزایش حجم مایع، مکانیسم های دیگری برای کاهش ARP در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین پیشنهاد شده است. اینها شامل نوروپاتی اتونومیک، افزایش غلظت یک مهارکننده رنین در خون و اختلال در تولید رنین به دلیل نفرواسکلروز است. چندین مطالعه مبتنی بر جمعیت یک همبستگی معکوس بین فشار خون و ARP پیدا کرده اند. همانطور که اخیرا نشان داده شده است، در افراد جوان با فشار خون نسبتاً بالا که بیش از 6 سال ادامه دارد، فعالیت بدنی RDA را به میزان کمتری نسبت به افراد کنترل با فشار خون پایین تر افزایش می دهد. چنین داده هایی نشان می دهد که کاهش سطح رنین یک پاسخ فیزیولوژیکی مناسب به افزایش فشار خون است و در بیماران مبتلا به فشار خون "نورمورنین" این پاسخ کافی نیست، یعنی سطح رنین به طور نامناسبی بالا می ماند.

در بسیاری از بیماران مبتلا به فشار خون، پاسخ های رنین و آلدوسترون تغییر می کند، اگرچه ارتباط این تغییرات با افزایش فشار خون ثابت نشده است. بیماران مبتلا به فشار خون با وزن مولکولی پایین نسبت به گروه کنترل با افزایش فشار و ترشح آلدوسترون بیشتر به آنژیوتانسین II پاسخ می دهند. افزایش پاسخ‌های آدرنال و پرسور نیز در بیماران مبتلا به فشار خون normorenin مشاهده شد که رژیم غذایی با محتوای سدیم طبیعی دریافت کردند، که نشان‌دهنده افزایش میل گیرنده‌های عروقی و آدرنال (در ناحیه گلومرولی) برای آنژیوتانسین II است. سرکوب ترشح رنین و آلدوسترون تحت تأثیر بار کلرید سدیم در بیماران مبتلا به فشار خون کمتر مشخص است. آنها همچنین اثر ضعیفی از مهارکننده های تبدیل آنزیم بر ترشح رنین دارند.

در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه، ترشح آلدوسترون به سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی ندارد و اثر نگهدارنده سدیم مینرالوکورتیکوئیدها باعث کاهش ترشح رنین می شود. در چنین بیمارانی، سطوح پایین رنین نسبتاً به تحریک حساس نیستند و سطوح بالای آلدوسترون با بارگذاری نمک کاهش نمی‌یابد. در آلدوسترونیسم ثانویه، افزایش ترشح آلدوسترون به دلیل افزایش تولید رنین و در نتیجه آنژیوتانسین است. بنابراین بر خلاف بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه، در آلدوسترونیسم ثانویه، ARP افزایش می یابد. آلدوسترونیسم ثانویه همیشه با افزایش فشار خون همراه نیست، مانند نارسایی احتقانی قلب، آسیت یا سندرم بارتر.

تشخیص فشار خون بالا معمولاً نیازی به تعیین ARP ندارد. از آنجایی که 20 تا 25 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون ARP را کاهش داده اند، این اندازه گیری ها آنقدر غیر اختصاصی هستند که نمی توانند یک تست تشخیصی مفید در غربالگری معمول آلدوسترونیسم اولیه باشند. یک شاخص قابل اعتماد تر در فشار خون مینرالوکورتیکوئید ممکن است سطح سرمی پتاسیم باشد. تشخیص هیپوکالمی غیرقابل تحریک در افراد مبتلا به فشار خون بالا (که با مصرف دیورتیک ها مرتبط نیست) مشکوک به آلدوسترونیسم اولیه را با احتمال زیاد ممکن می سازد. بیماران مبتلا به پرفشاری خون رنواسکولار اغلب افزایش ARP را نیز دارند، اما سایر تست‌های تشخیصی حساس‌تر و اختصاصی‌تر (مثلاً سری سریع پیلوگرام‌های داخل وریدی، آرتریوگرافی کلیوی) ممکن است در صورت لزوم با شرایط بالینی مورد استفاده قرار گیرند.

در بیماران پرفشاری خون با تنگی شریان کلیوی ایجاد شده از طریق رادیولوژی، تعیین ARP در خون سیاهرگ کلیوی ممکن است برای حل مسئله اهمیت عملکردی تغییرات انسدادی در رگ مفید باشد. اگر تعیین ARP در خون ورید کلیوی در ارتوستاز، در مقابل پس‌زمینه اتساع عروق یا محدودیت سدیم انجام شود، حساسیت این شاخص افزایش می‌یابد. اگر ARP در خروج وریدی از کلیه ایسکمیک بیش از 1.5 برابر بیشتر از خون وریدی کلیه طرف مقابل باشد، این به عنوان یک تضمین نسبتاً قابل اعتماد برای ترمیم عروقی اندام در افراد عادی عمل می کند. عملکرد کلیه منجر به کاهش فشار خون خواهد شد. احتمال درمان موفقیت آمیز جراحی فشار خون بالا افزایش می یابد اگر نسبت ARP در خروج وریدی از کلیه غیر ایسکمیک (مقابل) و در خون ورید اجوف تحتانی زیر دهان وریدهای کلیوی 1.0 باشد. این نشان می دهد که تولید رنین توسط کلیه طرف مقابل توسط آنژیوتانسین که تحت تأثیر افزایش ترشح رنین توسط کلیه ایسکمیک تشکیل می شود، مهار می شود. در بیماران مبتلا به ضایعات یک طرفه پارانشیم کلیه در غیاب اختلالات رنواسکولار، نسبت بین محتوای رنین در خون هر دو ورید کلیوی نیز می تواند به عنوان یک علامت پیش آگهی از اثر کاهش فشار خون نفرکتومی یک طرفه باشد. با این حال، تجربه در این زمینه به اندازه بیماران مبتلا به پرفشاری خون عروقی زیاد نیست و شواهدی برای ارزش پیش آگهی نتایج تعیین رنین در وریدهای کلیوی در چنین مواردی کمتر قانع کننده است.

نمونه دیگری از فشار خون با رنین بالا، فشار خون بدخیم است. این سندرم معمولاً با آلدوسترونیسم ثانویه شدید رخ می دهد و تعدادی از محققین افزایش ترشح رنین را عامل فشار خون بدخیم می دانند. در موش های مبتلا به فشار خون نوع 1C2H، شروع فشار خون بدخیم همزمان با افزایش ترشح ناتریورز و رنین است. در پاسخ به مصرف آب نمک یا تزریق آنتی سرم به آنژیوتانسین II، فشار خون کاهش می یابد و علائم فشار خون بدخیم ضعیف می شود. بر اساس چنین مشاهداتی مورینگ; به این نتیجه رسیدند که با افزایش شدید فشار خون، از دست دادن سدیم سیستم رنین-آنژیوتانسین را فعال می کند و این به نوبه خود به انتقال فشار خون به فاز بدخیم کمک می کند. با این حال، در مدل تجربی دیگری از فشار خون بدخیم ناشی از بستن آئورت بر روی منشاء شریان کلیوی چپ، روژو اورتگا و همکارانش در موش‌ها. اخیراً نشان داده شده است که تجویز کلرید سدیم با سرکوب جزئی ترشح رنین نه تنها اثر مفیدی ندارد، بلکه برعکس، سیر فشار خون و وضعیت شریان ها را بدتر می کند. از سوی دیگر، ممکن است فشار خون شدید همراه با واسکولیت نکروزان منجر به ایسکمی کلیوی و تحریک ثانویه ترشح رنین شود. روند اولیه در پرفشاری خون بدخیم هرچه باشد، در نهایت یک دایره باطل ایجاد می شود: فشار خون شدید - ایسکمی کلیوی - تحریک ترشح رنین - تشکیل آنژیوتانسین II - فشار خون شدید. طبق این طرح، حلقه بازخورد کوتاه که به دلیل آن آنژیوتانسین II مستقیماً ترشح رنین را مهار می کند، در این حالت کار نمی کند یا اثر آن به دلیل قدرت بیشتر محرک ترشح رنین آشکار نمی شود. برای شکستن این دور باطل، یک رویکرد درمانی دوگانه امکان پذیر است: 1) سرکوب فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین یا 2) استفاده از داروهای قوی ضد فشار خون که عمدتاً خارج از این سیستم عمل می کنند.

افزایش سطح رنین ممکن است در درصد نسبتا کمی از بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی باعث فشار خون بالا شود. در اکثریت قریب به اتفاق این بیماران، میزان فشار خون عمدتاً با وضعیت تعادل سدیم تعیین می شود، اما در حدود 10 درصد از آنها نمی توان با استفاده از دیالیز و تغییر سدیم به کاهش فشار خون کافی دست یافت. محتوای موجود در رژیم غذایی فشار خون بالا معمولاً به درجه شدید می رسد و ARP به طور قابل توجهی افزایش می یابد. دیالیز شدید ممکن است منجر به افزایش بیشتر فشار یا افت فشار خون گذرا شود، اما فشار خون شدید به زودی عود می کند. افزایش فشار خون در این بیماران تحت شرایط انسداد عمل آنژیوتانسین توسط سارالازین کاهش می یابد و افزایش سطح رنین در پلاسما و پاسخ افت فشار خون به سارالازین ظاهراً نشانه هایی هستند که نیاز به نفرکتومی دوطرفه را نشان می دهند. در موارد دیگر، کاهش فشار خون را می توان با کاپتوپریل یا دوزهای بالای پروپرانولول به دست آورد. بنابراین، مسئله نیاز به نفرکتومی دوطرفه برای درمان فشار خون با رنین بالا تنها باید در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی غیرقابل برگشت مرحله نهایی مطرح شود. در بیماران با نارسایی کلیوی با شدت کمتر، فشار خون بالا قابل درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده است، حتی در غیاب افزایش ARP. این نشان می دهد که سطح طبیعی رنین ممکن است با میزان احتباس سدیم مطابقت نداشته باشد. داده های مربوط به غلظت بیش از حد بالای رنین و آنژیوتانسین II در رابطه با سطح سدیم قابل تبادل در بدن بیماران مبتلا به اورمی با این فرض مطابقت دارد.

در سال 1967، رابرتسون بيماري را توصيف كرد كه فشار خون او پس از برداشتن يك همانژيوپري سيترم خوش خيم قشر كليه حاوي مقدار زيادي رنين ناپديد شد. پس از آن، چندین بیمار دیگر با تومورهای تولید کننده رنین گزارش شدند. همه آنها دارای آلدوسترونیسم ثانویه، هیپوکالمی و افزایش سطح رنین در خون جاری شده از کلیه آسیب دیده بودند، در مقایسه با کلیه طرف مقابل، در پس زمینه عدم وجود تغییرات در عروق کلیوی. تومور کلیه ویلمز همچنین می تواند رنین تولید کند. پس از برداشتن تومور، فشار خون معمولاً به حالت عادی باز می گردد.

بر اساس داده های مربوط به کاهش فشار خون با سرکوب فارماکولوژیک فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین، نقش رنین در بروز فشار خون بالا در موارد اوروپاتی انسدادی، کوآرکتاسیون آئورت و بیماری کوشینگ نیز دیده می شود. در بیماری کوشینگ، افزایش ARP با افزایش سطح سوبسترای رنین تحت تأثیر گلوکوکورتیکوئیدها همراه است. هیپررنینمی واکنشی در پاسخ به محدودیت سدیم و/یا دیورتیک ها ممکن است اثر ضد فشار خون این درمان ها را در بیماران مبتلا به فشار خون مختل کند.

رنین و نارسایی حاد کلیه

سطوح پلاسمایی رنین و آنژیوتانسین در نارسایی حاد کلیه در انسان اغلب افزایش می یابد و به زودی پس از رفع چنین نارسایی عادی می شود. تعدادی از داده ها نشان دهنده دخالت احتمالی سیستم رنین-آنژیوتانسین در پاتوژنز نارسایی حاد کلیه ناشی از آزمایش گلیسرول و کلرید جیوه است. اقداماتی که منجر به کاهش هم در ARP و هم محتوای رنین در خود کلیه ها می شود (بارهای مزمن سدیم یا کلرید پتاسیم) از ایجاد نارسایی کلیوی تحت تأثیر این مواد جلوگیری می کند. نشان داده شده است که کاهش (ایمن سازی رنین) یا سرکوب حاد (بار حاد کلرید سدیم) ARP به تنهایی، بدون کاهش همزمان محتوای رنین در خود کلیه ها، هیچ اثر محافظتی ندارد. بنابراین، اگر تغییرات عملکردی مشخصه نارسایی کلیه ناشی از گلیسرول یا کلرید جیوه با سیستم رنین-آنژیوتانسین مرتبط باشد، ظاهراً فقط با رنین داخل کلیوی (و در خون موجود نیست).

در نارسایی حاد کلیوی ناشی از گلیسرول همراه با میوگلوبینوری، سارالازین و SQ20881 جریان خون کلیوی را افزایش می دهند، اما میزان فیلتراسیون گلومرولی را افزایش نمی دهند. به طور مشابه، با وجود افزایش جریان خون کلیوی با تزریق سالین 48 ساعت پس از تجویز کلرید جیوه، میزان فیلتراسیون گلومرولی بازیابی نمی شود. بنابراین، اختلال اولیه در فرآیند فیلتراسیون غیر قابل برگشت است.

بارگذاری مزمن بی کربنات سدیم باعث کاهش ARP یا محتوای رنین داخل کلیه نمی شود. برخلاف کلرید سدیم، بی کربنات سدیم اثر محافظتی نسبتاً ضعیفی در نارسایی حاد کلیوی ناشی از کلرید جیوه دارد، علیرغم این واقعیت که بارگیری با هر دو نمک سدیم باعث واکنش های مشابه در حیوانات می شود: تعادل مثبت سدیم، افزایش حجم پلاسما و دفع. از املاح بارگیری کلرید سدیم (اما نه بی کربنات) سطوح رنین داخل کلیه را کاهش می دهد و سیر این اشکال نفروتوکسیک نارسایی تجربی کلیه را تغییر می دهد و اهمیت سرکوب رنین را به جای بارگذاری سدیم فی نفسه در اثر محافظتی برجسته می کند. در تناقض آشکار با این نتایج، Thiel و همکاران. دریافتند که موش‌هایی که پس از تجویز کلرید جیوه، میزان جریان ادراری بالایی داشتند، بدون توجه به تغییرات در سطح رنین در قشر کلیوی یا پلاسما، دچار نارسایی کلیوی نشدند.

اعتقاد بر این است که نقش رنین داخل کلیوی در پاتوژنز نارسایی حاد کلیه، تغییر تعادل توبولار-گلومرولی است. در انواع مختلف نارسایی حاد کلیوی تجربی، سطح رنین در یک نفرون منفرد افزایش می‌یابد که احتمالاً به دلیل اختلال در انتقال کلرید سدیم در سطح ماکولا دنسا است. این فرض با کاهش GFR تحت تأثیر فعال شدن رنین در یک نفرون منفرد سازگار است.

برخلاف اثر آن در اشکال نفروتوکسیک نارسایی حاد کلیه، بارگذاری مزمن نمک از حیوانات در برابر نارسایی حاد کلیوی ناشی از نوراپی نفرین محافظت نمی کند. اگر نقطه شروع در پاتوژنز شکست فیلتراسیون باریک شدن شریان آوران باشد، می توان به شباهت اثرات نورآدرنالین و آنژیوتانسین و همچنین این واقعیت پی برد که هر یک از این مواد وازواکتیو قادر به شروع یک آبشار از آن هستند. واکنش هایی که منجر به نارسایی کلیه می شود.

سندرم بارتر

افراد مبتلا به سندرم بارتر

سندرم بارتر نمونه دیگری از آلدوسترونیسم ثانویه بدون فشار خون است. این سندرم با آلکالوز هیپوکالمیک، از دست دادن پتاسیم کلیه، هیپرپلازی دستگاه juxtaglomerular، عدم حساسیت عروقی به آنژیوتانسین تجویز شده، و افزایش ترشح ARP و آلدوسترون در غیاب فشار خون، ادم یا آسیت مشخص می شود. در ابتدا، اعتقاد بر این بود که آلدوسترونیسم ثانویه شدید یا با از دست دادن سدیم از طریق کلیه ها یا با عدم حساسیت عروقی به آنژیوتانسین II مرتبط است. با این حال، برخی از بیماران مبتلا به این سندرم توانایی حفظ سدیم کافی در بدن را حفظ می کنند و عدم حساسیت آنها به آنژیوتانسین ممکن است ثانویه به افزایش غلظت آن در خون باشد. در بیماران مبتلا به سندرم بارتر، دفع PGE از طریق ادرار افزایش می‌یابد و انسداد فارماکولوژیک بیوسنتز پروستاگلاندین از دست دادن پتاسیم از طریق کلیه‌ها و شدت آلدوسترونیسم ثانویه را کاهش می‌دهد. در سگ هایی با محتوای پتاسیم کم در بدن، Galves و همکاران. بسیاری از ناهنجاری های بیوشیمیایی ضروری مشخصه سندرم بارتر، از جمله افزایش ARP، افزایش دفع PGE و عدم حساسیت عروقی به آنژیوتانسین را شناسایی کرد. ایندومتاسین هر دو ARP و دفع PGE ادراری را کاهش داد و حساسیت آنژیوتانسین را بازسازی کرد. بیماران مبتلا به سندرم بارتر خلاصی از آب آزاد را مختل کرده اند که نشان دهنده تغییر انتقال کلرید در اندام صعودی حلقه هنله است. بازگرداندن سطح پتاسیم در بدن منجر به رفع این نقص نمی شود. در ماهیچه ها و گلبول های قرمز بیماران مبتلا به سندرم بارتر، فرآیندهای انتقال کاتالیز شده توسط Na، K-ATPase نیز نقض می شود. این نشان دهنده وجود یک نقص عمومی تر در سیستم حمل و نقل در چنین بیمارانی است. شواهد تجربی اخیر نشان می دهد که انتقال کلرید در اندام صعودی حلقه هنله توسط پروستاگلاندین ها در بصل النخاع کلیه مهار می شود. افزایش تولید کلیه پروستاگلاندین ها نیز می تواند در مکانیسم اختلال در انتقال کلرید در بیماران مبتلا به سندرم بارتر نقش داشته باشد. با این حال، پس از تجویز ایندومتاسین یا ایبوپروفن، با وجود مهار سنتز پروستاگلاندین در کلیه ها، کاهش ترخیص کالا از گمرک آب آزاد باقی می ماند.

نقص خاص در انتقال کلرید در حلقه صعودی هنله باعث تحریک ترشح رنین و در نتیجه تولید آلدوسترون می شود. این نقص منفرد می‌تواند مجموعه‌ای از واکنش‌ها را که منجر به ایجاد سندرم بارتر می‌شود، ایجاد کند. اختلال در حمل و نقل فعال در زانو صعودی نه تنها می تواند ترشح رنین را تحریک کند، بلکه باعث افزایش جریان سدیم و پتاسیم به داخل لوله دیستال می شود. افزایش دریافت سدیم در نفرون دیستال، علاوه بر آلدوسترونیسم، می تواند علت مستقیم از دست دادن پتاسیم در ادرار باشد. کمبود پتاسیم از طریق تحریک تولید PGE می تواند اختلال در انتقال کلرید در حلقه هنله را تشدید کند. بنابراین، مهار سنتز PGE باید تنها منجر به تضعیف جزئی علائم سندرم شود. اگر نقص احتمالی در بازجذب سدیم در لوله پروگزیمال واقعا وجود داشته باشد، در آن صورت می‌تواند باعث تسریع تبادل سدیم به پتاسیم در نفرون دیستال‌تر شود.

هیپوآلدوسترونیسم هیپورنینمیک

همانطور که مشخص است، هیپوآلدوسترونیسم انتخابی در بیماران مبتلا به نفریت بینابینی و در بیماران دیابتی مبتلا به نفروپاتی مشاهده می شود. در پس زمینه هیپرکالمی، هیپرکلرمی و اسیدوز متابولیک، آنها واکنش های ضعیف رنین و آلدوسترون به محرک های تحریک کننده و پاسخ طبیعی کورتیزول به ACTH دارند. هیپرکالمی به شدت این بیماران را از بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین متمایز می کند، که در آنها محتوای پتاسیم در خون طبیعی باقی می ماند. هیپرکالمی به درمان با مینرالوکورتیکوئید پاسخ می دهد.

سطوح پایین رنین در بیماران دیابتی به نوروپاتی اتونوم، نفرواسکلروز و اختلال در تبدیل رنین غیر فعال به فعال نسبت داده می شود. در دیابت با هیپوآلدوسترونیسم هیپورنیمیک، علائم نقص آنزیمی در غدد فوق کلیوی نیز مشاهده می شود که منجر به اختلال در بیوسنتز آلدوسترون می شود. اخیراً، یک بیمار دیابتی نیز با سطوح رنین بالا اما ترشح ضعیف آلدوسترون به دلیل عدم حساسیت آدرنال به آنژیوتانسین II توصیف شده است.

نتیجه

به نظر می رسد ترشح رنین توسط تعدادی مکانیسم مختلف تنظیم می شود و تعامل آنها نامشخص است. توالی واکنش هایی که منجر به تولید آژیوتانسین II و آلدوسترون می شود پیچیده تر از آن چیزی است که قبلا تصور می شد. پلاسما حاوی رنین غیر فعال یا پرورنین و احتمالاً مهارکننده‌های واکنش بین رنین و بستر آن است. به طور بالقوه، همه این ترکیبات می توانند به شدت بر فعالیت کلی رنین تأثیر بگذارند. آزمایش های فارماکولوژیک پیشنهادی با سرکوب فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین، به دست آوردن شواهد قانع کننده ای در مورد اهمیت آنژیوتانسین II در پاتوژنز فشار خون بالا که بیماری های مختلف را همراهی می کند، ممکن ساخت. دخالت سیستم رنین-آلدوسترون در مکانیسم های افزایش و کاهش فشار خون، حوزه ای از تحقیقات فشرده با هدف روشن کردن پاتوژنز فشار خون بالا است. اطلاعات در مورد نقش رنین در تنظیم GFR متناقض است. وجود سندرم هایی که با کمبود و بیش از حد رنین در غیاب فشار خون بالا مشخص می شوند، نشان دهنده نقش مهم سیستم رنین-آلدوسترون در تنظیم متابولیسم الکترولیت ها است.

گرفتن وقت ملاقات با متخصص غدد

بیماران عزیز فرصتی را برای گرفتن نوبت فراهم می کنیم به طور مستقیمبرای مشاوره به دکتری که می خواهید مراجعه کنید. با شماره درج شده در بالای سایت تماس بگیرید، پاسخ تمامی سوالات را دریافت خواهید کرد. ابتدا توصیه می کنیم که بخش را مطالعه کنید.

چگونه از پزشک وقت بگیریم؟

1) با شماره تماس بگیرید 8-863-322-03-16 .

1.1) یا از تماس سایت استفاده کنید:

درخواست تماس

با دکتر تماس بگیر

1.2) یا از فرم تماس استفاده کنید.

آلدوسترون در انسان نماینده اصلی هورمون های معدنی کورتیکوئید مشتق شده از کلسترول است.