سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS.)

دستگاه juxtaglomerular (JGA) در تنظیم حجم و فشار خون نقش دارد. آنزیم پروتئولیتیک رنین تشکیل شده در گرانول های سلول های JGA، تبدیل آنژیوتانسینوژن (یکی از پروتئین های پلاسما) را به دکاپپتید آنژیوتانسین I کاتالیز می کند، که فعالیت پرسوری ندارد. تحت تأثیر آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، تجزیه می شود (عمدتاً در ریه ها، کلیه ها، مغز) به اکتاپپتید آنژیوتانسین II، که به عنوان یک منقبض کننده عروق قوی عمل می کند و همچنین تولید آلدوسترون توسط قشر آدرنال را تحریک می کند. آلدوسترون بازجذب Na + را در لوله های کلیه افزایش می دهد و تولید هورمون آنتی دیورتیک را تحریک می کند. در نتیجه سدیم + و آب احتباس می شود که منجر به افزایش فشار خون می شود. علاوه بر این، پلاسمای خون حاوی آنژیوتانسین III (هپتاپپتیدی است که حاوی اسید آسپارتیک نیست)، که همچنین به طور فعال آزادسازی آلدوسترون را تحریک می کند، اما اثر فشاری کمتری نسبت به آنژیوتانسین II دارد. لازم به ذکر است که هر چه آنژیوتانسین II بیشتر تشکیل شود، انقباض عروق بیشتر و در نتیجه افزایش فشار خون بارزتر است.

ترشح رنین توسط مکانیسم های زیر تنظیم می شود که متقابل نیستند:

• 1) بارورسپتورهای عروق کلیوی که به وضوح به تغییرات کشش دیواره شریان های آوران پاسخ می دهند.
• 2) گیرنده های ماکولا دنسا که به نظر می رسد به تغییرات در سرعت ورود یا غلظت NaCl در لوله های انتهایی حساس هستند.
• 3) بازخورد منفی بین غلظت آنژیوتانسین در خون و ترشح رنین
• 4) سیستم عصبی سمپاتیک که ترشح رنین را در نتیجه فعال شدن گیرنده های بتا آدرنرژیک عصب کلیوی تحریک می کند.

سیستم نگهداری هموستاز سدیم این شامل نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) و عوامل ناتریورز (دفع یون های سدیم در ادرار) است. با کاهش BCC، GFR نیز کاهش می یابد، که به نوبه خود منجر به افزایش بازجذب سدیم در نفرون پروگزیمال می شود. عوامل ناتریورز شامل گروهی از پپتیدها با خواص مشابه و نام مشترک - پپتید ناتریورتیک (یا آتریوپپتید) است که توسط میوکارد دهلیزی در پاسخ به گسترش آنها تولید می شود. اثر آتریوپپتید کاهش بازجذب سدیم در لوله های انتهایی و اتساع عروق است.

سیستم مواد کاهش دهنده عروق کلیوی شامل: پروستاگلاندین ها، سیستم کالیکرئین- کینین، NO، فاکتور فعال کننده پلاکت می باشد که با عمل آنها اثر وازوپرسور آنژیوتانسین را متعادل می کند.

علاوه بر این، نقش خاصی در تظاهرات فشار خون بالا توسط عوامل محیطی ایفا می شود (شکل 1 نقطه 6)، مانند عدم فعالیت بدنی، سیگار کشیدن، استرس مزمن، مصرف بیش از حد نمک با غذا.

اتیولوژی فشار خون شریانی:

علت فشار خون اولیه یا اساسی ناشناخته است. و بعید است که یک دلیل بتواند چنین تنوعی از اختلالات همودینامیک و پاتوفیزیولوژیکی را که در این بیماری مشاهده می شود توضیح دهد. در حال حاضر، بسیاری از نویسندگان به نظریه موزاییکی ایجاد فشار خون بالا پایبند هستند، که بر اساس آن حفظ فشار خون بالا به دلیل مشارکت عوامل زیادی است، حتی اگر در ابتدا یکی از آنها غالب باشد (به عنوان مثال، تعامل افراد دلسوز. سیستم عصبی و سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون).

شکی نیست که زمینه ژنتیکی فشار خون بالا وجود دارد، اما مکانیسم دقیق آن هنوز مشخص نیست. این امکان وجود دارد که عوامل محیطی (مانند میزان سدیم در غذا، رژیم غذایی و سبک زندگی که به چاقی، استرس مزمن کمک می کند) فقط بر روی افراد مستعد ژنتیکی تأثیر بگذارد.

دلایل اصلی ایجاد فشار خون ضروری (یا پرفشاری خون ضروری) که 90-85٪ موارد کل فشار خون را تشکیل می دهد، به شرح زیر است:

• - فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون با تغییرات در ژن های کد کننده آنژیوتانسینوژن یا سایر پروتئین های RAAS،
• - فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک، که منجر به افزایش فشار خون عمدتاً از طریق انقباض عروق می شود.
• - نقض انتقال Na + از طریق غشای سلولی سلولهای عضله صاف عروق خونی (در نتیجه مهار پمپ Na + -K + یا افزایش نفوذپذیری غشاء برای Na + با افزایش محتوای Ca2 داخل سلولی + )
• - کمبود گشادکننده‌های عروق (مانند NO، اجزای سیستم کالیکرئین کینین، پروستاگلاندین‌ها، فاکتور ناتریورتیک دهلیزی و غیره).

از جمله علل اصلی فشار خون علامت دار عبارتند از:

• - آسیب کلیوی دو طرفه اولیه (که ممکن است همراه با فشار خون بالا به دلیل افزایش ترشح رنین و فعال شدن RAAS با احتباس سدیم و مایعات و کاهش ترشح گشادکننده عروق) در بیماری هایی مانند گلومرولونفریت حاد و مزمن، پیلونفریت مزمن، کلیه پلی کیستیک باشد. بیماری، آمیلوئیدوز، تومورهای کلیه، اوروپاتی انسدادی، کلاژنوز و غیره.
• - بیماری های غدد درون ریز (بالقوه قابل درمان)، مانند هیپرآلدوسترونیسم اولیه و ثانویه، بیماری و سندرم Itsenko-Cushing، گواتر منتشر تیروتوکسیک (بیماری Basedow یا بیماری گریوز)، فئوکروموسیتوم، تومورهای کلیه تولید کننده رنین.
• - بیماری های نوروژنیک، از جمله مواردی که با افزایش فشار داخل جمجمه (تروما، تومور، آبسه، خونریزی)، آسیب به هیپوتالاموس و ساقه مغز، همراه با عوامل روان زا همراه است.
• - بیماری های عروقی (واسکولیت، کوآرکتاسیون آئورت و سایر ناهنجاری های عروقی)، پلی سیتمی، افزایش BCC ماهیت ایتروژنیک (با تزریق بیش از حد محصولات و محلول های خون).

مورفولوژی فشار خون شریانی:

شکل خوش خیم فشار خون:

در مراحل اولیه پرفشاری خون، هیچ تغییر ساختاری قابل تشخیص نیست. در نهایت، اسکلروز شریانی عمومی ایجاد می شود.

با توجه به دوره طولانی بیماری، سه مرحله وجود دارد که تفاوت‌های مورفولوژیکی خاصی دارند و با مراحل پیشنهادی کارشناسان سازمان بهداشت جهانی مطابقت دارند (که در براکت ذکر شده است):

• 1) پیش بالینی (دوره خفیف)،
• 2) تغییرات گسترده در شریان ها (متوسط)،
• 3) تغییرات در اندام ها به دلیل تغییر در عروق و اختلال در جریان خون اندام (شدید) مرحله بالینی.

از نظر بالینی با فشار خون گذرا (قسمت های افزایش فشار خون) ظاهر می شود. در مرحله اولیه و حساس بیماری، CO افزایش می یابد، TPVR برای مدتی در محدوده طبیعی باقی می ماند، اما برای این سطح از CO ناکافی است. سپس احتمالاً در نتیجه فرآیندهای خودتنظیمی، OPVR شروع به افزایش می‌کند و CO به سطح نرمال باز می‌گردد.

در شریان ها و شریان های کوچک، هیپرتروفی لایه عضلانی و ساختارهای الاستیک آشکار می شود > افزایش تدریجی ضخامت دیواره عروق با کاهش لومن آن، که از نظر بالینی در OPSS آشکار می شود. پس از مدتی، در برابر پس زمینه کاتکولمی، هماتوکریت، هیپوکسی (عناصر دیواره شریان و شریان ها)، نفوذپذیری عروق افزایش می یابد، که منجر به آغشته شدن دیواره عروقی پلاسما > کاهش کشش آن و OPSS حتی بیشتر می شود. تغییرات مورفولوژیکی در این مرحله کاملاً برگشت پذیر است و با شروع به موقع درمان ضد فشار خون می توان از ایجاد آسیب اندام هدف جلوگیری کرد.

در قلب به دلیل ^ پس بار گذرا، هیپرتروفی جبرانی متوسط ​​بطن چپ رخ می دهد که در آن اندازه قلب و ضخامت دیواره بطن چپ ^ و اندازه حفره بطن چپ نیست. تغییر کند یا ممکن است کمی کاهش یابد - هیپرتروفی متحدالمرکز (مشخص کننده مرحله جبران فعالیت قلبی است).

مرحله تغییرات گسترده در شریان ها. از نظر بالینی با افزایش مداوم فشار خون آشکار می شود.

در شریان‌ها و شریان‌های کوچک از نوع عضلانی، هیالینوزیس گسترده تشخیص داده می‌شود که در نتیجه اشباع پلاسما (نوع ساده هیالین عروقی) یا آرتریولواسکلروز محیطی و انتیما سرخرگ‌ها در پاسخ به آزاد شدن پلاسما ایجاد می‌شود. پروتئین ها آرتریولوژیالینوزیس در کلیه ها، مغز، شبکیه چشم، پانکراس، روده ها، کپسول آدرنال مشاهده می شود. عروق ماکروسکوپی هیالینه شده شبیه لوله های زجاجیه ای با دیواره های ضخیم و لومن دقیق و قوام متراکم هستند. از نظر میکروسکوپی، توده های ائوزینوفیلیک همگن در دیواره سرخرگ ها تشخیص داده می شوند، لایه های دیواره عملاً قابل تشخیص نیستند.

در شریان های انواع الاستیک، عضلانی-الاستیک و عضلانی موارد زیر ایجاد می شود: - الاستوفیبروز - هیپرپلازی و شکافتن غشای الاستیک داخلی، اسکلروز - آترواسکلروز که دارای تعدادی ویژگی است:

• الف) شایع تر است، عروق از نوع عضلانی را می گیرد،
• ب) پلاک های فیبری ماهیت دایره ای دارند (به جای سگمنتال)، که منجر به باریک شدن قابل توجه لومن عروق می شود.

در قلب، درجه هیپرتروفی میوکارد افزایش می یابد، جرم قلب می تواند به 900-1000 گرم برسد و ضخامت دیواره بطن چپ 2-3 سانتی متر است (cor bovinum). با این حال، به دلیل نارسایی نسبی خون (افزایش اندازه کاردیومیوسیت ها، هیالینوز شریان ها و شریان ها) و افزایش هیپوکسی، انحطاط چربی میوکارد و گسترش میوژنیک حفره ها ایجاد می شود - هیپرتروفی میوکارد خارج از مرکز، کاردیوسکلروز کوچک کانونی منتشر ، علائم جبران ناپذیری قلبی ظاهر می شود.

3) مرحله تغییرات اندام ها به دلیل تغییر در عروق و اختلال در جریان خون اندام.

تغییرات اندام ثانویه در بیماری شریانی بدون عارضه و آترواسکلروز می تواند به آهستگی ایجاد شود و منجر به آتروفی پارانشیمی و اسکلروز استرومایی شود.

با اضافه شدن ترومبوز، اسپاسم، نکروز فیبرینوئید در طول یک بحران، اختلالات حاد گردش خون رخ می دهد - خونریزی، حملات قلبی.

تغییرات در مغز:

خونریزی های کانونی کوچک متعدد (هموراژی در دیاپدزین).

هماتوم - خونریزی با تخریب بافت مغز (هموراژی در میکروآنوریسم های رکسین، که بیشتر در پس زمینه هیالینوزیس همراه با نکروز فیبرینوئید دیواره عروق سوراخ کننده کوچک مغز، عمدتا هسته های زیر قشر و لایه زیر قشری رخ می دهد). در اثر خونریزی، کیست های زنگ زده در بافت مغز ایجاد می شود (رنگ به دلیل هموسیدرین است).

در کلیه ها نفرواسکلروز آرتریولواسکلروتیک یا چین و چروک اولیه کلیه ها ایجاد می شود که مبتنی بر آرتریولوژیالینوز > تخریب با اسکلروز و هیالینوز مویرگ های گلومرولی > اسکلروز استرومایی به دلیل هیپوکسی طولانی مدت > آتروفی اپیتلیوم توبول های کلیه است.

تصویر ماکروسکوپی: کلیه ها به میزان قابل توجهی کاهش یافته اند (نوعی آتروفی موضعی به دلیل کمبود خون)، سطح ریزدانه، متراکم است، نازک شدن قشر مغز و مدولا در برش مشاهده می شود، تکثیر بافت چربی در اطراف لگن نواحی انقباض روی سطح کلیه ها مربوط به نفرون های آتروفی شده و کانون های برآمده مربوط به نفرون های فعال در حالت هیپرتروفی جبرانی است.

تصویر میکروسکوپی: دیواره سرخرگ ها به دلیل تجمع توده های همگن و بدون ساختار ضعیف اکسی دوست هیالین در پوسته انتیما و میانی به طور قابل توجهی ضخیم شده است (در برخی موارد، اجزای ساختاری دیواره شریان، به استثنای اندوتلیوم، عبارتند از متمایز نیست)، لومن باریک می شود (تا از بین رفتن کامل). گلومرول ها فرو می ریزند (جمع می شوند)، بسیاری از آنها با بافت همبند یا توده های هیالین (به شکل "مدلیون" همگن ضعیف اکسی دوست) جایگزین می شوند. لوله ها آتروفی می شوند. مقدار بافت بینابینی افزایش می یابد. نفرون های باقیمانده هیپرتروفی جبرانی دارند.

نفرواسکلروز آرتریولواسکلروتیک می تواند منجر به ایجاد نارسایی مزمن کلیه شود.

شکل بدخیم فشار خون:

در حال حاضر به ندرت دیده می شود.

در درجه اول بروز می کند یا فشار خون خوش خیم (بحران فشار خون بالا) را پیچیده می کند.

از نظر بالینی: سطح Rdiast؟ 110-120 میلی متر جیوه هنر، اختلالات بینایی (به دلیل ادم دو طرفه دیسک بینایی)، سردرد شدید و هماچوری (کمتر - آنوری).

سطح رنین و آنژیوتانسین II در سرم خون بالا است، هیپرآلدسترونیسم ثانویه قابل توجه (همراه با هیپوکالمی).

بیشتر در مردان میانسال (35-50 سال، به ندرت تا 30 سال) رخ می دهد.

به سرعت پیشرفت می کند، بدون درمان منجر به ایجاد نارسایی مزمن کلیه (CRF) و مرگ در عرض 1-2 سال می شود.

تصویر مورفولوژیکی:

یک مرحله کوتاه از اشباع پلاسما با نکروز فیبرینوئید دیواره شریان > آسیب اندوتلیال > ترومبوز اضافه > تغییرات اندام دنبال می شود: دیستروفی ایسکمیک و حملات قلبی، خونریزی.

از سمت شبکیه: ادم دو طرفه دیسک بینایی همراه با افیوژن پروتئینی و خونریزی شبکیه

در کلیه ها: نفرواسکلروز بدخیم (فارا) که با نکروز فیبرینوئید دیواره شریان ها و حلقه های مویرگی گلومرول ها، ادم بینابینی، خونریزی > واکنش سلولی و اسکلروز در شریان ها، گلومرول ها و استروما، دژنراسیون پروتئینی مشخص می شود. اپیتلیوم لوله های کلیه.

تصویر ماکروسکوپی: ظاهر کلیه ها به مدت زمان فاز قبلی فشار خون خوش خیم بستگی دارد. از این نظر، سطح می تواند صاف یا دانه ای باشد. خونریزی های پتشیال بسیار مشخص است که به کلیه ظاهر خالدار می دهد. پیشرفت فرآیندهای دیستروفیک و نکروز به سرعت منجر به ایجاد CRF و مرگ می شود.

در مغز: نکروز فیبرینوئید دیواره شریان ها با افزودن ترومبوز و ایجاد انفارکتوس های ایسکمیک و هموراژیک، خونریزی ها، ادم.

بحران پرفشاری خون - افزایش شدید فشار خون همراه با اسپاسم شریان ها - می تواند در هر مرحله از فشار خون بالا رخ دهد.

تغییرات مورفولوژیکی در بحران فشار خون بالا:

اسپاسم شریان ها: موج دار شدن و تخریب غشای پایه اندوتلیوم با قرار گرفتن آن به شکل پالیز.

اشباع پلاسما

نکروز فیبرینوئید دیواره شریان ها.

خونریزی های دیاپدی.

اشکال بالینی و مورفولوژیکی AH:

بسته به غلبه فرآیندهای عروقی، دیستروفیک، نکروز، هموراژیک و اسکلروتیک در یک اندام خاص، اشکال زیر مشخص می شود:

شکل قلبی - جوهر بیماری عروق کرونر قلب (مانند شکل قلبی آترواسکلروز) است.

شکل مغز - زمینه ساز اکثر بیماری های عروق مغزی (و همچنین تصلب شرایین مغزی) است.

شکل کلیوی با هر دو حاد (آرتریولونکروز - تظاهرات مورفولوژیکی فشار خون بدخیم) و تغییرات مزمن (نفروسکلروز آرتریولواسکلروتیک) مشخص می شود.

برنج. 1

لیست اختصارات سخنرانی "Hypertension"

AG - فشار خون شریانی.

BP - فشار خون.

BCC حجم خون در گردش است.

CO - برون ده قلبی.

OPSS - مقاومت کلی عروق محیطی.

SV - حجم ضربه ای.

HR - ضربان قلب.

SNS - سیستم عصبی سمپاتیک.

PSNS - سیستم عصبی پاراسمپاتیک.

RAAS - سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون.

JUGA - دستگاه juxtaglomerular.

ACE یک آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین است.

GFR - نرخ فیلتراسیون گلومرولی.

WHO سازمان جهانی بهداشت است.

CRF - نارسایی مزمن کلیه.

آلدوسترون در انسان نماینده اصلی هورمون های معدنی کورتیکوئید مشتق شده از کلسترول است.

سنتز

در ناحیه گلومرولی قشر آدرنال انجام می شود. پروژسترون که از کلسترول تشکیل می شود، در مسیر رسیدن به آلدوسترون تحت اکسیداسیون متوالی قرار می گیرد. 21-هیدروکسیلاز، 11-هیدروکسیلاز و 18-هیدروکسیلاز. در نهایت، آلدوسترون تشکیل می شود.

طرح سنتز هورمون های استروئیدی (طرح کامل)

تنظیم سنتز و ترشح

فعال کردن:

• آنژیوتانسین IIدر طی فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین آزاد می شود،
• افزایش تمرکز یون های پتاسیمدر خون (همراه با دپلاریزاسیون غشاء، باز کردن کانال های کلسیم و فعال شدن آدنیلات سیکلاز).

فعال شدن سیستم رنین آنژیوتانسین

1. دو نقطه شروع برای فعال کردن این سیستم وجود دارد:

• کاهش فشاردر شریان های آوران کلیه که مشخص می شود بارورسپتورهاسلول های دستگاه juxtaglomerular. دلیل این امر ممکن است هرگونه نقض جریان خون کلیوی باشد - آترواسکلروز شریان های کلیوی، افزایش ویسکوزیته خون، کم آبی، از دست دادن خون و غیره.
• کاهش غلظت یون Na +در ادرار اولیه در لوله های انتهایی کلیه ها، که توسط گیرنده های اسمزی سلول های دستگاه juxtaglomerular تعیین می شود. در نتیجه رژیم غذایی بدون نمک با استفاده طولانی مدت از دیورتیک ها رخ می دهد.

ترشح رنین (پایه) توسط سیستم عصبی سمپاتیک ثابت و مستقل از جریان خون کلیوی حفظ می شود.

1. هنگام اجرای یک یا هر دو مورد از سلول دستگاه juxtaglomerularفعال شده و از آنها آنزیم به داخل پلاسمای خون ترشح می شود رنین.
2. بستری برای رنین در پلاسما وجود دارد - پروتئینی از بخش α2-گلوبولین آنژیوتانسینوژن. در نتیجه پروتئولیز، یک دکاپپتید به نام آنژیوتانسین I. علاوه بر این، آنژیوتانسین I با مشارکت آنزیم مبدل آنژیوتانسین(ACE) تبدیل می شود آنژیوتانسین II.
3. اهداف اصلی آنژیوتانسین II میوسیت های صاف هستند. رگ های خونیو قشر گلومرولیغدد فوق کلیوی:

• تحریک عروق خونی باعث اسپاسم و بهبودی آنها می شود فشار خون.
• پس از تحریک از غدد فوق کلیوی ترشح می شود آلدوسترونبر روی لوله های انتهایی کلیه ها اثر می گذارد.

هنگامی که در معرض آلدوسترون قرار می گیرند، لوله های کلیه باعث افزایش بازجذب می شوند یون Na +، به دنبال حرکات سدیم اب. در نتیجه، فشار در سیستم گردش خون بازیابی می شود و غلظت یون های سدیم در پلاسمای خون و در نتیجه در ادرار اولیه افزایش می یابد که باعث کاهش فعالیت RAAS می شود.

فعال سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون

مکانیسم عمل

سیتوزولی.

اهداف و اثرات

غدد بزاقی، لوله های دیستال و مجاری جمع کننده کلیه ها را تحت تاثیر قرار می دهد. در کلیه ها تقویت می کند بازجذب یون های سدیمو از دست دادن یون های پتاسیم از طریق اثرات زیر:

• مقدار Na +، K + -ATPase را در غشای پایه سلولهای اپیتلیال افزایش می دهد.
• تحریک سنتز پروتئین های میتوکندری و افزایش مقدار انرژی تولید شده در سلول برای عملکرد Na +، K + -ATPase،
• تشکیل کانال های Na را بر روی غشای آپیکال سلول های اپیتلیال کلیه تحریک می کند.

آسيب شناسي

عملکرد بیش از حد

سندرم کان(آلدوسترونیسم اولیه) - با آدنوم ناحیه گلومرولی رخ می دهد. این با سه علامت مشخص می شود: فشار خون بالا، هیپرناترمی، آلکالوز.

ثانویهیپرآلدوسترونیسم - هیپرپلازی و عملکرد بیش از حد سلول های juxtaglomerular و ترشح بیش از حد رنین و آنژیوتانسین II. افزایش فشار خون و ظاهر ادم وجود دارد.

نقش اساسی در ایجاد فشار خون کلیوی دارد. هرگونه آسیب به پارانشیم کلیه (اسکلروز، کیست، اسکار، ضایعات میکروآنژیوپاتیک، التهاب توبولو بینابینی یا گلومرولی) باعث اختلال در پرفیوژن گلومرولی و افزایش ترشح رنین می شود.

هیپررنینمی منجر به انقباض عروق وابسته به آنژیوتانسین II و همچنین احتباس سدیم وابسته به آلدوسترون می شود. بنابراین، هم مقاومت کلی محیطی و هم حجم خون در گردش افزایش می یابد. در 90 درصد بیماران مبتلا به ESRD، AH وابسته به حجم است و در 10 درصد عامل اصلی افزایش فعالیت RAS است. علاوه بر این، سطوح بالای آنژیوتانسین II باعث التهاب، هیپرتروفی میوکارد، آسیب اندوتلیال، تکثیر سلول های مزانژیال و فیبروز بینابینی می شود.

تاثیر قابل توجهی بر حجم مایع خارج سلولی و فشار خون، مصرف کنترل نشده سدیم همراه با غذا دارد. احتباس سدیم در CKD ممکن است به دلیل کاهش GFR و افزایش بازجذب آن در لوله ها باشد، مستقل و مستقل از فعال شدن RAAS (در گلومرولونفریت با سندرم نفروتیک).

در کودکان مبتلا به فشار خون تحت دیالیز، دیورز معمولاً کمتر از بیماران همسن با فشار خون طبیعی است و افزایش وزن بین دیالیزی با افزایش BP بین دیالیزی نسبتاً مرتبط است (r = 0.41). نفرکتومی در کودکان دیالیزی با فشار خون بالا وابسته به رنین باعث کاهش میانگین فشار خون می شود و فشار خون بالا وابسته به حجم می شود.

مکانیسم مهم فشار خون بالا افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک است که در بیماران مبتلا به CKD و به ویژه در CKD مشاهده می شود. مکانیسم های زیربنایی این پدیده هنوز مشخص نیست و ممکن است شامل سیگنال های آوران از کلیه ها، اختلالات دوپامینرژیک و تجمع لپتین باشد. نه تنها انسداد گیرنده های β، بلکه مهار آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) نیز می تواند بیش فعالی سمپاتیک در CKD را کاهش دهد. به نظر می رسد که ایسکمی کلیه با هر منشا (از جمله موضعی) باعث بیش فعالی سمپاتیک می شود.

داروهای مورد استفاده در درمان بیماران مبتلا به CKD می توانند باعث فشار خون شریانی ایتروژنیک شوند. به عنوان مثال، استفاده از اریتروپویتین برای چند هفته منجر به افزایش فشار خون در 20٪ از بیماران می شود. گلوکوکورتیکوئیدها به دلیل فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی خود باعث احتباس مایعات می شوند. سیکلوسپورین A باعث افزایش شریان های آوران گلومرولی و هیپرپلازی دستگاه juxtaglomerular و به دنبال آن افزایش ترشح رنین و آنژیوتانسین II می شود.

بنابراین، همه کودکان مبتلا به CKD در معرض خطر ابتلا به AH هستند. گروه پرخطر شامل بیماران مبتلا به ESRD، گیرندگان پیوند کلیه، بیماران مبتلا به گلومرولونفریت به سرعت پیشرونده است.

تشخیص زودهنگام فشار خون بالا یک وظیفه بسیار مهم برای جلوگیری از اثرات طولانی مدت فشار خون بالا است. برای این منظور، استفاده از روش های غربالگری فعال ضروری است، زیرا علائم بالینی فشار خون بالا اغلب وجود ندارد.

ساده ترین روش غربالگری برای تشخیص فشار خون بالا، اندازه گیری منظم فشار خون، حداقل در هر معاینه بیمار توسط پزشک است. تشخیص فشار خون بالا در صورتی معتبر است که حداقل 3 اندازه گیری بالینی فشار خون بالاتر از صدک 95 برای سن و قد باشد. (پیوست 1.). در حال حاضر روش مانیتورینگ 24 ساعته (روزانه) فشار خون (ABPM) فراگیر شده است.

این مطالعه به شما امکان می دهد "فشار خون پنهان" را تشخیص دهید. با اندازه گیری های بالینی منفرد فشار خون قابل تشخیص نیست، به عنوان مثال، در شب، فشار خون بالا پوشش سفید را که حتی در کودکانی که برای مدت طولانی در بیمارستان بستری هستند نیز رخ می دهد، حذف می کند. در مورد دوم، انجام ABPM به صورت سرپایی، زمانی که کودک در تمام مدت مطالعه در محیط خانه معمولی خود قرار دارد، توصیه می شود.

ABPM برای همه کودکان مبتلا به CKD سالانه نشان داده می شود. اگر فشار خون بالا تشخیص داده شود، همچنین لازم است معاینه چشم پزشکی (برای ارزیابی وضعیت عروق شبکیه) و اکوکاردیوگرافی (برای حذف اختلال سیستولیک و دیاستولیک، ارزیابی میزان هیپرتروفی میوکارد) انجام شود. در آینده، این مطالعات باید حداقل یک بار در سال انجام شود.

هدف اصلی درمان ضد فشار خون جلوگیری از آسیب به اندام های هدف (به ویژه هیپرتروفی بطن چپ) و کند کردن پیشرفت CKD است. همه کودکان مبتلا به CKD که با فشار خون بالا عارضه دارند، برای درمان ضد فشار خون توصیه می شوند تا زمانی که سطح BP از نظر سن و قد به کمتر از صدک 90 برسد.

درمان فشار خون بالا شامل اصلاح سبک زندگی و رژیم غذایی و درمان دارویی است.

در رژیم غذایی کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیه که با فشار خون عارضه دارند، اول از همه، لازم است مصرف سدیم به 1-2 گرم در روز محدود شود. غذا بدون افزودن نمک تهیه می شود که در دوزها برای افزودن نمک به غذا در بشقاب توزیع می شود؛ تمام غذاهایی که محتوای سدیم بالایی دارند (غذای کنسرو شده، سوسیس، نان چاودار و غیره) باید حذف شوند. تحمل چنین محدودیت‌هایی اغلب برای بیماران دشوار است، اما مصرف کنترل نشده سدیم به طور قابل توجهی اثربخشی درمان با داروهای ضد فشار خون را کاهش می‌دهد.

چاقی در کودکان مبتلا به CKD شایع نیست و معمولاً با درمان استروئیدی همراه است. کاهش تدریجی وزن بدن در برابر یک رژیم غذایی کم کالری و فعالیت بدنی دوز به عادی سازی فشار خون کمک می کند. در عمل، اجرای یک رژیم غذایی کم کالری به دلیل محدودیت های غذایی که در حال حاضر در کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیه وجود دارد، دشوار است و به ندرت موثر است. با این حال، در کودکان چاق با احتباس سدیم، یک رژیم غذایی کم کالری و کم سدیم ترکیبی ممکن است مفید باشد.

در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که RRT دریافت می کنند، تغییر رژیم دیالیز ممکن است کنترل فشار خون را قبل از شروع درمان دارویی بهبود بخشد. در بیشتر موارد، عادی سازی فشار خون در بیماران دیالیزی با طول مدت کافی دیالیز، کنترل دقیق تعادل مایعات خارج سلولی و دستیابی تهاجمی تر به وزن خشک امکان پذیر است. اعتقاد بر این است که کاهش سدیم رژیم غذایی همراه با سدیم دیالیز کم از نظر اثربخشی با افزایش زمان دیالیز قابل مقایسه است و می تواند به کاهش متوسطی در فشار خون دست یابد.

در تمام مراحل CKD، اساس درمان ضد فشار خون، درمان دارویی است. کنترل فشار خون زیر صدک 90 را می توان با تک درمانی در بیش از 75 درصد از کودکان مبتلا به مرحله 2 CKD به دست آورد. سایر بیماران نیاز به استفاده از 2 دارو یا بیشتر دارند. در کودکان مبتلا به ESRD، دستیابی به کنترل فشار خون کافی دشوار است و 50 درصد از کودکان دیالیز دارای فشار خون کنترل نشده هستند.

در کودکان مبتلا به فشار خون بالا، شروع درمان با یک دارو با دوز درمانی کم یا متوسط ​​و افزایش تدریجی آن تا کنترل BP توصیه می شود. در صورت عدم وجود اثر کافی تک درمانی، استفاده از ترکیبی از 2 یا چند دارو نشان داده شده است. یک استثنا شرایط اورژانسی در فشار خون بالا است، مانند بحران فشار خون بالا، انسفالوپاتی فشار خون بالا، زمانی که درمان باید با تجویز داخل وریدی داروها شروع شود تا اثر بالینی حاصل شود.

در حال حاضر، طیف گسترده ای از داروها در درمان فشار خون شریانی استفاده می شود (جدول 2.1).

اول از همه، از داروهای گروه های زیر استفاده می شود:

مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (مهارکننده‌های ACE)

مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (ARBs)

مسدود کننده های کانال کلسیم

بتا بلوکرها

دیورتیک ها

داروهای ذخیره شده عبارتند از:

α β - مسدود کننده ها

آنتاگونیست های α مرکزی

آنتاگونیست های α محیطی

وازودیلاتورهای محیطی

در کودکان مبتلا به بیماری مزمن کلیه، شروع درمان با مهارکننده های ACE یا ARB منطقی تر است. این داروها نه تنها اثر کاهنده فشار خون دارند، بلکه پیشرفت نارسایی کلیه را به طور مؤثرتری نسبت به سایر گروه های دارویی کاهش می دهند. اثر محافظت مجدد RAAS به دلیل کاهش فشار خون داخل گلومرولی از طریق اتساع انتخابی شریان وابران، کاهش پروتئینوری و تضعیف عملکرد پیش التهابی و پرواسکلروتیک آنژیوتانسین II است. یک اثر اضافی مسدود کردن RAAS کاهش بیش فعالی سمپاتیک است.

از آنجایی که پروتئینوری یک عامل مستقل در پیشرفت CKD است، بیماران مبتلا به CKD و پروتئینوری باید مسدود کننده های RAAS را حتی در غیاب فشار خون بالا دریافت کنند. هیچ مزیت واضحی از استفاده از ARB ها نسبت به مهارکننده های ACE وجود نداشت. اگر پروتئینوری در مونوتراپی ادامه یابد، ممکن است ترکیبی از مهارکننده‌های ACE و ARB در نظر گرفته شود، زیرا این ترکیب در کاهش پروتئینوری و کند کردن پیشرفت CKD مؤثر است.

استفاده از مهارکننده‌های ACE و ARB در بیماران با کاهش GFR ≤ 20 میلی‌لیتر در دقیقه، هیپرکالمی و تنگی دو طرفه شریان کلیوی منع مصرف دارد. هنگام تجویز این گروه از داروها برای کودکان مبتلا به CKD مرحله 3-4، کنترل سطح آزوتمی و پتاسیم پس از شروع درمان و با هر افزایش دوز ضروری است. درمان با ترکیبی از مهارکننده‌های ACE و ARB خطر کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی و هیپرکالمی را افزایش می‌دهد. در کودکان مبتلا به نارسایی مزمن کلیه، ممکن است استفاده از فوزینوپریل (مونوپریل) توصیه شود، زیرا. این دارو (برخلاف سایر داروها و ACE) عمدتاً در کبد متابولیزه می شود و از طریق ادرار دفع نمی شود و برای بیماران با اختلال قابل توجه عملکرد کلیوی ایمن تر است. اشاره شده است که سرفه ناشی از ACE در کودکان کمتر از بزرگسالان است. در صورت بروز این عارضه جانبی، می توان مهارکننده ACE را با ARB جایگزین کرد.

ب- بلوکرها داروهای خط دوم برای درمان کودکان مبتلا به فشار خون کلیوی هستند. بتا بلاکرها در نارسایی قلبی و بیماران دیابتی به دلیل اثرات منفی متابولیک باید با احتیاط مصرف شوند. بلوکرهای غیرانتخابی در بیماری های ریوی همراه با انسداد برونش منع مصرف دارند. در نوزادان، پروپرانولول اثر خوبی دارد. فرم عقب مانده این دارو به شما امکان تجویز یک بار در روز در کودکان بزرگتر را می دهد. تجویز بلوکرهای انتخابی b1 مانند آتنولول که اثر طولانی مدتی نیز دارد، ترجیح داده می شود.

استفاده از بلوکرهای ب در صورت وجود علائم بیش فعالی سیستم عصبی سمپاتیک نشان داده شده است: تاکی کاردی، انقباض عروق، ضربان قلب بالا.

مسدود کننده های کانال کلسیم (CCBs) به عنوان درمان کمکی در کودکان مبتلا به فشار خون مقاوم استفاده می شود. داروهای دی هیدروپیریدینی (نیفدیپین، آملودیپین و غیره) عمدتاً به عنوان گشادکننده عروق عمل می کنند. دوزهای آملودیپین برای اطفال طراحی شده است و بسته به عملکرد کلیه نیازی به تنظیم ندارد، با این حال، دی هیدروپیریدین CCBs (نیفدیپین) فشار داخل گلومرولی را افزایش می دهد و ممکن است پروتئینوری را افزایش دهد، بنابراین، بدون داشتن اثر محافظتی مجدد. CCBهای غیر دی هیدروپیریدینی (مشتقات فنیل آلکیل آمین - وراپامیل، بنزودیازپین - دیلتیازم) اثر ضد پروتئینی اضافی دارند.

در مطالعات انجام شده بر روی بیماران مسن مبتلا به دیابت نوع 2، CCB های غیر دیگروپیریدینی خود را در کاهش پروتئینوری و فشار خون و کاهش پیشرفت بیماری مزمن کلیه موثر نشان داده اند، اثربخشی آنها در این زمینه با مهارکننده ACE - لیزینوپریل قابل مقایسه است. از آنجایی که چنین مطالعاتی در میان کودکان انجام نشده است، CCB های غیر دیگدروپیریدینی باید با احتیاط در دوران کودکی استفاده شوند، با توجه به عوارض جانبی آنها (طولانی شدن فاصله PQ، برادی آریتمی).

در مطالعات انجام شده بر روی بیماران مبتلا به دیابت، فشار خون بالا و پروتئینوری، ترکیب یک مهارکننده ACE با یک نسل سوم دی هیدروپیریدین CCB، مانیدیپین، در مقایسه با تک درمانی با مهارکننده ACE، اثر ضدپروتئینوری بیشتری داشت. اثر مفید مانیدیپین بر همودینامیک کلیه و پروتئینوری نشان داده شده است.

نیکاردیپین داخل وریدی درمان انتخابی برای درمان بحران فشار خون بالا است، به ویژه زمانی که عملکرد کلیه ناشناخته است یا به سرعت در حال تغییر است. این دارو را می توان با خیال راحت حتی در کودکان بسیار خردسال مبتلا به فشار خون بالا استفاده کرد.

دیورتیک ها عمدتاً برای بیماران مبتلا به احتباس سدیم، هیپرولمی و ادم اندیکاسیون دارند و داروهای خط اول در درمان فشار خون بالا در کودکان مبتلا به CKD نیستند. باید به خاطر داشت که دیورتیک های تیازیدی در GFR بی اثر می شوند.

که در سلول های خاص دستگاه juxtaglomerular کلیه (JUGA) تشکیل می شود. ترشح رنین با کاهش حجم خون در گردش، کاهش فشار خون، آگونیست های b2، پروستاگلاندین های E2، I2، یون های پتاسیم تحریک می شود. افزایش فعالیت رنین در خون باعث تشکیل آنژیوتانسین I می شود - یک پپتید 10 اسید آمینه که از آنژیوتانسینوژن جدا می شود. آنژیوتانسین I تحت اثر آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) در ریه ها و در پلاسمای خون به آنژیوتانسین تبدیل می شود. II.

باعث سنتز هورمون آلدوسترون در ناحیه گلومرولی قشر آدرنال می شود. آلدوسترون وارد جریان خون می شود، به کلیه منتقل می شود و از طریق گیرنده های آن بر روی لوله های انتهایی مدولای کلیه عمل می کند. اثر بیولوژیکی کل آلدوسترون احتباس NaCl، آب است. در نتیجه، حجم مایع در گردش در سیستم گردش خون، از جمله افزایش جریان خون کلیوی، بازیابی می شود. این بازخورد منفی را بسته و سنتز رنین متوقف می شود. علاوه بر این، آلدوسترون باعث از دست دادن Mg 2 + , K + , H + با ادرار می شود.به طور معمول این سیستم فشار خون را حفظ می کند (شکل 25).

برنج. 25. سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوستر

آلدوسترون بیش از حد - آلدوسترونیسم , اولیه و ثانویه است. آلدوسترونیسم اولیه می تواند ناشی از هیپرتروفی ناحیه گلومرولی غدد فوق کلیوی، اپیتولوژی غدد درون ریز، تومور (آلدوسترونوم) باشد. آلدوسترونیسم ثانویه در بیماری های کبدی (آلدوسترون خنثی نمی شود و دفع نمی شود) یا در بیماری های سیستم قلبی عروقی مشاهده می شود که در نتیجه خون رسانی به کلیه بدتر می شود.

نتیجه یکسان است - فشار خون بالا، و در روند مزمن، آلدوسترون باعث تکثیر، هیپرتروفی و ​​فیبروز عروق خونی و میوکارد (بازسازی) می شود که منجر به نارسایی مزمن قلبی می شود. اگر با افزایش آلدوسترون همراه باشد، مسدود کننده های گیرنده آلدوسترون تجویز می شوند. به عنوان مثال، اسپیرونولاکتون، اپلرنون دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم هستند، آنها باعث دفع سدیم و آب می شوند.

هیپوآلدوسترونیسم کمبود آلدوسترون است که در بیماری های خاص رخ می دهد. علل هیپوآلدوسترونیسم اولیه می تواند سل، التهاب خودایمنی غدد فوق کلیوی، متاستاز تومور و قطع ناگهانی استروئیدها باشد. به عنوان یک قاعده، این نارسایی کل قشر آدرنال است. نارسایی حاد می تواند ناشی از نکروز گلومرولی، خونریزی یا عفونت حاد باشد. در کودکان، در بسیاری از بیماری های عفونی (آنفولانزا، مننژیت) می توان یک شکل برق آسا را ​​مشاهده کرد، زمانی که کودک می تواند در یک روز بمیرد.

با نارسایی ناحیه گلومرولی، بازجذب سدیم و آب کاهش می یابد، حجم پلاسما در گردش کاهش می یابد. بازجذب K + , H + را افزایش می دهد. در نتیجه، فشار خون به شدت کاهش می یابد، تعادل الکترولیت و تعادل اسید و باز مختل می شود، این وضعیت تهدید کننده زندگی است. درمان: سالین داخل وریدی و آگونیست های آلدوسترون (فلودروکورتیزون).

پیوند کلیدی در RAAS آنژیوتانسین II است که:

روی ناحیه گلومرولی تأثیر می گذارد و ترشح آلدوسترون را افزایش می دهد.

روی کلیه تأثیر می گذارد و باعث احتباس Na + , Cl - و آب می شود.

روی نورون های سمپاتیک عمل می کند و باعث آزاد شدن نوراپی نفرین، یک تنگ کننده قوی عروق می شود.

باعث انقباض عروق می شود - عروق خونی را منقبض می کند (دهها برابر فعال تر از نوراپی نفرین).

اشتهای نمک و تشنگی را تحریک می کند.

بنابراین، این سیستم زمانی که فشار خون کاهش می یابد، به حالت طبیعی می رسد. آنژیوتانسین II بیش از حد بر قلب تأثیر می گذارد، همچنین CA و ترومبوکسان بیش از حد، باعث هیپرتروفی میوکارد و فیبروز می شود، به فشار خون بالا و نارسایی مزمن قلبی کمک می کند.

با افزایش فشار خون، سه هورمون به طور عمده شروع به کار می کنند: NUP (پپتیدهای ناتریورتیک)، دوپامین، آدرنو مدولین. اثرات آنها برخلاف آلدوسترون و AT II است. NUP باعث دفع Na + , Cl - , H 2 O ، اتساع عروق ، افزایش نفوذپذیری عروق و کاهش تشکیل رنین می شود.

آدرنومدولینمانند NUP عمل می کند: دفع Na +، Cl -، H 2 O، اتساع عروق است. دوپامین توسط لوله های پروگزیمال کلیه ها سنتز می شود و به عنوان یک هورمون پاراکرین عمل می کند. اثرات آن: دفع Na + و H 2 O. دوپامین باعث کاهش سنتز آلدوسترون، اثر آنژیوتانسین II و آلدوسترون، اتساع عروق و افزایش جریان خون کلیوی می شود. این اثرات با هم منجر به کاهش فشار خون می شود.

سطح فشار خون به عوامل زیادی بستگی دارد: کار قلب، تن عروق محیطی و خاصیت ارتجاعی آنها، و همچنین به حجم ترکیب الکترولیت و ویسکوزیته خون در گردش. همه اینها توسط سیستم عصبی و هومورال کنترل می شود. فشار خون بالا در فرآیند مزمن شدن و تثبیت با اثرات دیررس (هسته ای) هورمون ها همراه است. در این حالت، بازسازی عروق، هیپرتروفی و ​​تکثیر آنها، فیبروز عروقی و میوکارد رخ می دهد.

در حال حاضر، داروهای ضد فشار خون موثر، مهارکننده های وازوپپتیداز ACE و اندوپپتیداز خنثی هستند. اندوپپتیداز خنثی در تخریب برادی کینین، NUP، آدرنومدولین نقش دارد. هر سه پپتید گشاد کننده عروق هستند و فشار خون را کاهش می دهند. به عنوان مثال، مهارکننده های ACE (پریندو-، انالوپریل) با کاهش تشکیل AT II و تاخیر در تجزیه برادی کینین، فشار خون را کاهش می دهند.

مهارکننده‌های آندوپپتیداز خنثی (omapatrilat)، که هم مهارکننده‌های ACE و هم مهارکننده‌های آندوپپتیداز خنثی هستند، کشف شده‌اند. آنها نه تنها تشکیل AT II را کاهش می دهند، بلکه از تجزیه هورمون هایی که فشار خون را کاهش می دهند - آدرنومدولین، NUP، برادی کینین نیز جلوگیری می کنند. مهارکننده های ACE RAAS را به طور کامل خاموش نمی کنند. خاموش کردن کامل این سیستم را می توان با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II (لوزارتان، اپروسارتان) به دست آورد.

عملکرد فارماکودینامیک مهارکننده‌های ACE با مسدود کردن ACE همراه است که آنژیوتانسین I را در خون و بافت‌ها به آنژیوتانسین II تبدیل می‌کند، که منجر به از بین رفتن فشار و سایر اثرات عصبی-هومورال ATII می‌شود و همچنین از غیرفعال شدن برادی کینین جلوگیری می‌کند که باعث افزایش اثر گشاد کننده عروق

اکثر مهارکننده های ACE پیش داروها هستند (به جز کاپتوپریل، لیزینوپریل)، که عمل آنها توسط متابولیت های فعال انجام می شود. مهارکننده های ACE از نظر تمایل به ACE، تأثیر آنها بر RAAS بافتی، چربی دوستی و مسیرهای حذف متفاوت است.

اثر فارماکودینامیکی اصلی همودینامیک است که با اتساع عروق محیطی و وریدی همراه است که بر خلاف سایر گشادکننده‌های عروقی، به دلیل کاهش فعالیت SAS با افزایش ضربان قلب همراه نیست. اثرات کلیوی مهارکننده های ACE با اتساع شریان های گلومرولی، افزایش ناتریورز و احتباس پتاسیم در نتیجه کاهش ترشح آلدوسترون همراه است.

اثرات همودینامیک مهارکننده‌های ACE زمینه‌ساز اثر کاهش فشار خون آنها است. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب - در کاهش اتساع قلب و افزایش برون ده قلبی.

مهارکننده های ACE یک اثر محافظتی (قلبی، عروقی و نفروپروتکتیو) دارند. تأثیر مطلوبی بر متابولیسم کربوهیدرات (کاهش مقاومت به انسولین) و متابولیسم لیپیدها (افزایش سطح HDL) دارد.

مهارکننده های ACE برای درمان فشار خون شریانی، اختلال عملکرد بطن چپ و نارسایی قلبی استفاده می شود، در انفارکتوس حاد میوکارد، دیابت شیرین، نفروپاتی و پروتئینوری استفاده می شود.

عوارض جانبی خاص کلاس - سرفه، کاهش فشار خون در اولین دوز و آنژیوادم، آزوتمی.

کلید واژه ها: آنژیوتانسین II، مهارکننده های ACE، اثر کاهش فشار خون، اثر حفاظتی ارگانیک، اثر محافظتی قلبی، اثر محافظتی نفرو، فارماکودینامیک، فارماکوکینتیک، عوارض جانبی، تداخلات دارویی.

ساختار و عملکردهای سیستم رنین-آنژیوتانسینالدوسترون

سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) اثر هومورال مهمی بر سیستم قلبی عروقی دارد و در تنظیم فشار خون نقش دارد. پیوند مرکزی RAAS آنژیوتانسین II (AT11) است (طرح 1) که دارای اثر منقبض کننده مستقیم عروق قوی عمدتاً بر روی شریان ها و تأثیر واسطه ای بر روی سیستم عصبی مرکزی، آزاد شدن کاتکول آمین ها از غدد فوق کلیوی است و باعث افزایش می شود. در مقاومت کلی عروق محیطی، ترشح آلدوسترون را تحریک می کند و منجر به احتباس مایعات و افزایش BCC می شود، باعث تحریک آزاد شدن کاتکول آمین ها (نوراپی نفرین) و سایر هورمون های عصبی از انتهای سمپاتیک می شود. تأثیر AT11 بر سطح فشار خون به دلیل تأثیر بر تون عروق و همچنین از طریق بازسازی ساختاری و بازسازی قلب و عروق خونی است (جدول 6.1). به طور خاص، ATII همچنین یک فاکتور رشد (یا تعدیل کننده رشد) برای قلب و سلول های ماهیچه صاف عروق است.

طرح 1.ساختار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون

عملکرد سایر اشکال آنژیوتانسینآنژیوتانسین I در سیستم RAAS اهمیت کمی دارد، زیرا به سرعت به ATP تبدیل می شود، علاوه بر این، فعالیت آن 100 برابر کمتر از ATP است. آنژیوتانسین III مانند ATP عمل می کند، اما فعالیت فشار دهنده آن 4 برابر ضعیف تر از ATP است. آنژیوتانسین 1-7 در نتیجه تبدیل آنژیوتانسین I تشکیل می شود. از نظر عملکرد، تفاوت قابل توجهی با ATP دارد: این اثر فشار دهنده ایجاد نمی کند، بلکه برعکس، منجر به کاهش فشار خون می شود. ترشح ADH، تحریک سنتز پروستاگلاندین و ناتریورز.

RAAS اثر تنظیمی بر عملکرد کلیه دارد. ATP باعث اسپاسم قوی شریان آوران و کاهش فشار در مویرگ های گلومرول و کاهش فیلتراسیون در نفرون می شود. در نتیجه کاهش فیلتراسیون، بازجذب سدیم در نفرون پروگزیمال کاهش می‌یابد که منجر به افزایش غلظت سدیم در لوله‌های دیستال و فعال شدن گیرنده‌های حساس به Na در ماکولا متراکم در نفرون می‌شود. توسط خز-

با توجه به بازخورد، این با مهار آزاد شدن رنین و افزایش نرخ فیلتراسیون گلومرولی همراه است.

عملکرد RAAS با آلدوسترون و از طریق مکانیسم بازخورد مرتبط است. آلدوسترون مهمترین تنظیم کننده حجم مایع خارج سلولی و هموستاز پتاسیم است. آلدوسترون اثر مستقیمی بر ترشح رنین و ATP ندارد، اما اثر غیرمستقیم آن از طریق احتباس سدیم در بدن امکان پذیر است. ATP و الکترولیت ها در تنظیم ترشح آلدوسترون نقش دارند و ATP را تحریک می کنند و سدیم و پتاسیم تشکیل آن را کاهش می دهند.

هموستاز الکترولیت ارتباط نزدیکی با فعالیت RAAS دارد. سدیم و پتاسیم نه تنها بر فعالیت رنین تأثیر می گذارد، بلکه حساسیت بافت ها به ATP را نیز تغییر می دهد. در عین حال در تنظیم فعالیت

رنین، سدیم نقش زیادی دارد و در تنظیم ترشح آلدوسترون، پتاسیم و سدیم تأثیر یکسانی دارند.

فعال شدن فیزیولوژیکی RAAS با از دست دادن سدیم و مایعات، کاهش قابل توجه فشار خون، همراه با افت فشار فیلتراسیون در کلیه ها، افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک و همچنین تحت تأثیر مشاهده می شود. بسیاری از عوامل هومورال (وازوپرسین، هورمون ناتریورتیک دهلیزی، هورمون ضد ادرار).

تعدادی از بیماری های قلبی عروقی می توانند به تحریک پاتولوژیک RAAS کمک کنند، به ویژه در فشار خون بالا، نارسایی احتقانی قلب و انفارکتوس حاد میوکارد.

امروزه مشخص شده است که RAS نه تنها در پلاسما (عملکرد غدد درون ریز)، بلکه در بسیاری از بافت ها (مغز، دیواره عروق، قلب، کلیه ها، غدد فوق کلیوی، ریه ها) عمل می کند. این سیستم های بافتی می توانند مستقل از پلاسما، در سطح سلولی (تنظیم پاراکرین) کار کنند. بنابراین، اثرات کوتاه مدت ATII، به دلیل کسر گردش آزاد آن در گردش خون سیستمیک، و اثرات تاخیری، از طریق RAS بافتی تنظیم می شود و بر مکانیسم های ساختاری-سازگاری آسیب اندام تاثیر می گذارد (جدول 6.2).

جدول 6.2

بخش های مختلف RAAS و اثرات آنها

آنزیم کلیدی RAAS آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) است که تبدیل ΑTI به ATII را تضمین می کند. مقدار اصلی ACE در گردش خون سیستمیک وجود دارد و باعث تشکیل ATII در گردش و اثرات کوتاه مدت ژئودینامیکی می شود. تبدیل AT به ATII در بافت ها می تواند نه تنها با کمک ACE، بلکه با سایر آنزیم ها نیز انجام شود.

تامی (کیمازها، اندوپروکسیدها، کاتپسین G و غیره)؛ بر این باورند که آنها نقش اصلی را در عملکرد RAS بافتی و توسعه اثرات بلندمدت مدل‌سازی عملکرد و ساختار اندام‌های هدف دارند.

ACE با آنزیم کینیناز II که در تخریب برادی کینین دخیل است یکسان است (شکل 1). برادی کینین یک گشادکننده عروق قوی است که در تنظیم میکروسیرکولاسیون و انتقال یون نقش دارد. برادی کینین طول عمر بسیار کوتاهی دارد و در غلظت های کم در جریان خون (بافت ها) وجود دارد. بنابراین اثرات خود را به عنوان یک هورمون موضعی (پاراکرین) نشان می دهد. برادی کینین باعث افزایش Ca 2 + داخل سلولی می شود که یک کوفاکتور برای NO سنتتاز است که در تشکیل فاکتور آرامش بخش اندوتلیال (نیتریک اکسید یا NO) نقش دارد. فاکتور آرامش بخش اندوتلیوم، که انقباض ماهیچه های عروقی و تجمع پلاکت ها را مسدود می کند، همچنین یک مهار کننده میتوز و تکثیر ماهیچه صاف عروق است که اثر ضد آتروژنیک ایجاد می کند. برادی کینین همچنین سنتز PGE را در اندوتلیوم عروقی تحریک می کند. 2 و PGI 2 (پروستاسیکلین) - گشادکننده عروق قوی و عوامل ضد پلاکتی.

بنابراین، برادی کینین و کل سیستم کینین ضد RAAS هستند. مسدود کردن ACE به طور بالقوه سطح کینین ها را در بافت های قلب و دیواره عروقی افزایش می دهد که اثرات ضد تکثیری، ضد ایسکمیک، ضد آتروژنیک و ضد پلاکتی را ایجاد می کند. کینین ها به افزایش جریان خون، دیورز و ناتریورز بدون تغییر قابل توجهی در میزان فیلتراسیون گلومرولی کمک می کنند. PG E 2 و PGI 2 همچنین دارای اثرات دیورتیک و ناتریورتیک بوده و جریان خون کلیوی را افزایش می دهد.

آنزیم کلیدی RAAS آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) است که تبدیل ATI به ATII را فراهم می کند و همچنین در تخریب برادی کینین نقش دارد.

مکانیسم عمل و فارماکولوژی مهارکننده های ACE

اثرات فارماکودینامیک مهارکننده های ACE با مسدود کردن ACE و کاهش تشکیل ATS در خون و بافت ها مرتبط است.

از بین بردن پرسور و سایر اثرات عصبی-هومورال. در همان زمان، با توجه به مکانیسم بازخورد، سطح رنین پلاسما و ATI می تواند افزایش یابد، و همچنین کاهش گذرا در سطح آلدوسترون. مهارکننده های ACE از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند که اثر گشادکننده عروق آنها را تکمیل و افزایش می دهد.

مهارکننده های مختلف ACE و چندین ویژگی مهم وجود دارد که داروهای این گروه را متمایز می کند (جدول 6.3):

1) ساختار شیمیایی (وجود گروه Sff، گروه کربوکسیل، حاوی فسفر).

2) فعالیت دارویی (دارویا پیش دارو)؛

3) تأثیر بر RAAS بافت.

4) خواص فارماکوکینتیک (لیپوفیلیسیتی).

جدول 6.3

خصوصیات مهارکننده های ACE

ماهیت توزیع در بافت ها (ویژگی بافتی) مهارکننده های ACE به درجه چربی دوستی، که نفوذ به بافت های مختلف را تعیین می کند، و به قدرت اتصال به ACE بافت بستگی دارد. قدرت نسبی (میل) مهارکننده های ACE مورد مطالعه قرار گرفته است درونکشتگاهی.داده های مربوط به قدرت مقایسه ای مهارکننده های ACE مختلف در زیر ارائه شده است:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

قدرت اتصال به ACE نه تنها قدرت عمل مهارکننده های ACE، بلکه مدت زمان اثر آنها را نیز تعیین می کند.

اثرات فارماکودینامیک مهارکننده‌های ACE مختص کلاس است و با مسدود کردن ACE و کاهش تشکیل ATP در خون و بافت‌ها و در عین حال از بین بردن فشار دهنده آن و سایر اثرات عصبی-هومورال و همچنین جلوگیری از تخریب برادی کینین که به تشکیل آن کمک می‌کند، مرتبط است. فاکتورهای گشادکننده عروق (PG، NO)، مکمل اثر گشادکننده عروق است.

فارماکودینامیک مهارکننده های ACE

اثر فارماکودینامیک اصلی مهارکننده های ACE همودینامیک است که با اتساع عروق محیطی و وریدی همراه است و در نتیجه تغییرات پیچیده در تنظیم عصبی-هومورال سیستم قلبی عروقی (سرکوب فعالیت RAAS و SAS) ایجاد می شود. با توجه به مکانیسم اثر، آنها اساساً هم با گشادکننده‌های مستقیم عروق و آنتاگونیست‌های کلسیمی که مستقیماً بر روی دیواره عروقی عمل می‌کنند و هم از گشادکننده‌های عروقی اثر گیرنده (آ- و β-بلکرها) متفاوت هستند. آنها مقاومت عروق محیطی را کاهش می دهند، برون ده قلبی را افزایش می دهند و به دلیل از بین بردن اثر تحریک کننده ATP بر SAS بر ضربان قلب تأثیر نمی گذارند. اثر همودینامیک مهارکننده های ACE بدون توجه به فعالیت رنین در خون مشاهده می شود. اثر گشادکننده عروق مهارکننده های ACE با بهبود جریان خون منطقه ای در اندام ها و بافت های مغز، قلب و کلیه ها آشکار می شود. در بافت کلیه، مهارکننده های ACE اثر گشاد کنندگی بر روی شریان های وابران (وابران) گلومرول ها دارند و فشار خون داخل گلومرولی را کاهش می دهند. همچنین در نتیجه کاهش ترشح آلدوسترون باعث ناتریورز و احتباس پتاسیم می شوند.

اثرات همودینامیک مهارکننده های ACE اساس عملکرد فشار خون آنها است

اثر کاهنده فشار خون نه تنها به دلیل کاهش تشکیل ATP، بلکه به دلیل جلوگیری از تخریب برادی کینین است که آرامش وابسته به اندوتلیوم عضلات صاف عروق را از طریق تشکیل پروستاگلاندین های گشادکننده عروق و فاکتور آرامش بخش اندوتلیال تقویت می کند. ).

برای اکثر مهارکننده های ACE، اثر کاهش فشار خون پس از 1-2 ساعت شروع می شود، حداکثر اثر به طور متوسط ​​پس از 2-6 ساعت ایجاد می شود، مدت اثر به 24 ساعت می رسد (به جز کوتاه ترین اثر کاپتوپریل و انالاپریل، که اثر آنها ادامه دارد. 6-12 ساعت) (جدول 6.4). سرعت شروع اثر همودینامیک مهارکننده ها به طور مستقیم بر تحمل و شدت افت فشار خون "دوز اول" تأثیر می گذارد.

جدول 6.4

مدت اثر فشار خون مهارکننده های ACE

توزیع اثر فشار خون مهارکننده های ACE در طول زمان همیشه دقیقاً به فارماکوکینتیک وابسته نیست و همه داروها، حتی طولانی اثر، با شاخص T / p بالا مشخص نمی شوند (جدول 6.5).

جدول 6.5

نسبت T/p مهارکننده های ACE

مهارکننده های ACE آزاد شدن نوراپی نفرین و واکنش دیواره عروقی را به فعال سازی سمپاتیک تنگ کننده عروق کاهش می دهند، که در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب در انفارکتوس حاد میوکارد و تهدید آریتمی های خونرسانی مجدد استفاده می شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، کاهش مقاومت سیستمیک محیطی (پس بار)، مقاومت عروق ریوی، و فشار مویرگی (پیش بار) منجر به کاهش اتساع حفره‌های قلب، بهبود پر شدن دیاستولیک، افزایش برون ده قلبی می‌شود. و افزایش تحمل ورزش علاوه بر این، اثرات عصبی-هومورال مهارکننده های ACE باعث کند شدن بازسازی قلب و عروق خونی می شود.

با مسدود کردن اثرات عصبی-هومورال ATII، مهارکننده‌های ACE یک اثر حفاظتی مشخص دارند: محافظ قلبی، محافظت از عروق و نفروپروتکتیو. آنها باعث تعدادی از اثرات متابولیک مفید، بهبود متابولیسم کربوهیدرات و لیپید می شوند. اثرات بالقوه مهارکننده های ACE در جدول ارائه شده است. 6.6.

مهارکننده‌های ACE اثر محافظتی قلبی از خود نشان می‌دهند و باعث رگرسیون LVH، جلوگیری از بازسازی، آسیب ایسکمیک و خونرسانی مجدد میوکارد می‌شوند. اثر محافظتی قلبی برای همه مهارکننده‌های ACE مختص کلاس است و از یک سو به دلیل از بین بردن اثر تغذیه‌ای AT11 روی میوکارد و از سوی دیگر به دلیل تعدیل فعالیت سمپاتیک است، زیرا AT11 یک تنظیم کننده مهم انتشار

جدول 6.6

اثرات فارماکودینامیکی مهارکننده های ACE

کاتکول آمین ها و مهار ATP منجر به کاهش اثر سمپاتیک بر قلب و عروق خونی می شود. در اجرای اثرات محافظتی قلبی مهارکننده های ACE، مکان خاصی به کینین ها تعلق دارد. برادی کینین و پروستاگلاندین ها به دلیل اثر ضد ایسکمیک، گشاد شدن مویرگ ها و افزایش

تحویل اکسیژن به میوکارد به افزایش میکروسیرکولاسیون، بازیابی متابولیسم و ​​عملکرد پمپاژ میوکارد در پس زمینه رگرسیون LVH و در دوره پس از انفارکتوس کمک می کند.

نقش غالب مهارکننده‌های ACE در کاهش LVH نسبت به سایر گروه‌های داروهای ضد فشار خون ثابت شده است و هیچ رابطه‌ای بین شدت اثر کاهش فشار خون و پسرفت LVH وجود ندارد (آنها می‌توانند از ایجاد LVH و فیبروز میوکارد حتی در غیاب جلوگیری کنند. کاهش فشار خون).

مهارکننده‌های ACE یک اثر محافظتی از عروق نشان می‌دهند، از یک طرف اثرات ATII را بر روی گیرنده‌های AT 1 عروق خونی خنثی می‌کنند و از طرف دیگر، سیستم برادی کینین را فعال می‌کنند، عملکرد اندوتلیال را بهبود می‌بخشند و اثر ضد تکثیری بر عضلات صاف عروق اعمال می‌کنند.

مهارکننده های ACE دارای اثر ضد آتروژنیک هستند که مکانیسم آن اثرات ضد تکثیر و ضد مهاجرت بر روی سلول های ماهیچه صاف عروق و مونوسیت ها، کاهش تشکیل ماتریکس کلاژن، اثر آنتی اکسیدانی و ضد التهابی است. اثر ضد آتروژنیک با تقویت فیبرینولیز درون زا توسط مهارکننده‌های ACE و اثر ضد پلاکتی (ممانعت از تجمع پلاکتی) تکمیل می‌شود. کاهش آتروژنیسیته پلاسما (کاهش LDL و تری گلیسیرید و افزایش HDL). آنها از پارگی پلاک آترواسکلروتیک و آتروترومبوز جلوگیری می کنند. خواص ضد آتروژنیک در مطالعات بالینی برای رامیپریل، کویناپریل نشان داده شده است.

مهارکننده های ACE یک اثر محافظتی مهم از نفرو دارند و از پیشرفت نارسایی کلیه جلوگیری می کنند و پروتئینوری را کاهش می دهند. اثر محافظتی نفرو برای کلاس خاص است و مشخصه همه داروها است. اتساع شریان‌های عمدتاً وابران گلومرول کلیوی با کاهش فشار فیلتراسیون داخل گلومرولی، کسر فیلتراسیون و هایپرفیلتراسیون همراه است و در نتیجه پروتئینوری (عمدتاً پروتئین‌های با وزن مولکولی پایین) در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی و فشار خون بالا کاهش می‌یابد. اثرات کلیوی، به دلیل حساسیت بالای عروق کلیوی به اثر گشادکننده عروق مهارکننده‌های ACE، زودتر از کاهش مقاومت عروق محیطی ظاهر می‌شود و فقط تا حدی با اثر کاهش فشار خون ایجاد می‌شود. مکانیسم اثر ضد پروتئینی مهارکننده های ACE بر اساس اثر ضد التهابی روی غشای پایه گلومرولی و اثر ضد تکثیری است.

روی سلول های مزانژیال گلومرول که باعث کاهش نفوذپذیری آن به پروتئین های با وزن مولکولی متوسط ​​و بالا می شود. علاوه بر این، مهارکننده‌های ACE اثرات تغذیه‌ای ATII را از بین می‌برند، که با تحریک رشد سلول‌های مزانژیال، تولید کلاژن و فاکتور رشد اپیدرمی لوله‌های کلیوی، توسعه نفرواسکلروز را تسریع می‌کند.

مشخص شده است که چربی دوستی مهارکننده‌های ACE تأثیر بر RAS بافتی و احتمالاً اثرات محافظتی ارگانیک را تعیین می‌کند (جدول 6.8).

فارماکوکینتیک مقایسه ای مهارکننده های ACE در جدول ارائه شده است. 6.9.

یک ویژگی فارماکوکینتیک متمایز اکثر مهارکننده های ACE (به جز کاپتوپریل و لیزینوپریل) است.

جدول 6.8

شاخص چربی دوستی اشکال فعال مهارکننده های اصلی ACE

توجه داشته باشید.مقدار منفی نشان دهنده آب دوستی است.

متابولیسم مشخص در کبد، از جمله پیش سیستمی، که منجر به تشکیل متابولیت های فعال می شود و با تنوع فردی قابل توجه همراه است. این فارماکوکینتیک باعث می شود که مهارکننده های ACE شبیه به "پیش داروها" باشند که اثر فارماکولوژیک آنها پس از تجویز خوراکی به دلیل تشکیل متابولیت های فعال در کبد است. در روسیه، یک شکل تزریقی انالاپریل ثبت شده است - یک آنالوگ مصنوعی انالاپریلات، که برای تسکین بحران های فشار خون استفاده می شود.

حداکثر غلظت مهارکننده های ACE پس از 1-2 ساعت در پلاسمای خون حاصل می شود و بر سرعت ایجاد افت فشار خون تأثیر می گذارد. مهارکننده های ACE بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (70-90%). نیمه عمر متغیر است: از 3 ساعت تا 24 ساعت یا بیشتر، اگرچه فارماکوکینتیک تأثیر کمتری بر طول مدت اثر همودینامیک دارد. سه مرحله اولیه وجود دارد

کاهش سریع او که منعکس کننده مرحله توزیع است (T 1/2 a). مرحله اولیه حذف، منعکس کننده حذف بخشی غیر مرتبط با ACE بافت است (T 1/2 b). یک مرحله حذف نهایی طولانی، که منعکس کننده حذف بخش جدا شده از متابولیت های فعال از کمپلکس با ACE است، که می تواند به 50 ساعت برسد (برای رامیپریل) و فاصله دوز را تعیین می کند.

داروها بیشتر متابولیزه می شوند و گلوکورونیدها را تشکیل می دهند (به جز لیزینوپریل و سیزاپریل). راه‌های حذف مهارکننده‌های ACE بیشترین اهمیت بالینی را دارند:

عمدتاً کلیه (بیش از 60٪) - لیزینوپریل، سیزاپریل، انالاپریل، کویناپریل، پریندوپریل. صفراوی (اسپیراپریل، تراندولاپریل) یا مخلوط. دفع صفراوی یک جایگزین مهم برای دفع کلیوی است، به ویژه در حضور CKD.

نشانه ها

فشار خون شریانی(جدول 6.9). مهارکننده‌های ACE، بدون توجه به فعالیت رنین پلاسما، تقریباً در تمام اشکال فشار خون بالا اثر کاهش فشار خون دارند. بارورفلکس و سایر رفلکس های قلبی عروقی تغییر نمی کنند، هیپوتانسیون ارتواستاتیک وجود ندارد. این دسته از داروها به عنوان داروهای خط اول در درمان فشار خون بالا طبقه بندی می شوند. تک درمانی در 50 درصد بیماران مبتلا به فشار خون موثر است. علاوه بر اثر کاهش فشار خون، مهارکننده‌های ACE در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، خطر بروز حوادث قلبی عروقی را کاهش می‌دهند (شاید بیشتر از سایر داروهای ضد فشار خون). مهارکننده های ACE به دلیل کاهش قابل توجه خطر قلبی عروقی، داروهای انتخابی در ترکیب فشار خون بالا و دیابت هستند.

اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ و نارسایی مزمن قلب.مهارکننده های ACE باید برای همه بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ، صرف نظر از وجود علائم نارسایی قلبی، تجویز شود. مهارکننده های ACE از پیشرفت CHF جلوگیری کرده و آن را کند می کنند، خطر ابتلا به AMI و مرگ ناگهانی را کاهش می دهند و نیاز به بستری شدن در بیمارستان را کاهش می دهند. مهارکننده های ACE اتساع بطن چپ را کاهش می دهند و از بازسازی میوکارد جلوگیری می کنند و کاردیواسکلروز را کاهش می دهند. اثربخشی مهارکننده های ACE با شدت اختلال عملکرد بطن چپ افزایش می یابد.

انفارکتوس حاد میوکارد.استفاده از مهارکننده های ACE در مراحل اولیه در انفارکتوس حاد میوکارد باعث کاهش مرگ و میر بیماران می شود. مهارکننده های ACE به ویژه در زمینه فشار خون بالا، دیابت شیرین و بیماران در معرض خطر موثر هستند.

دیابت شیرین و نفروپاتی دیابتی.تمام مهارکننده های ACE، بدون توجه به سطح فشار خون، پیشرفت آسیب کلیه را در دیابت نوع I و II کند می کنند. مهارکننده های ACE پیشرفت نارسایی مزمن کلیه را در سایر نفروپاتی ها کند می کنند. استفاده طولانی مدت از مهارکننده های ACE با کاهش بروز عوارض دیابت شیرین و قلبی عروقی همراه است.

جدول 6.9

موارد مصرف مهارکننده های ACE

عوارض استفاده از مهارکننده های ACE با بروز کمتر موارد جدید دیابت نسبت به سایر داروهای ضد فشار خون (دیورتیک ها، بتا بلوکرها، آنتاگونیست های کلسیم) همراه است.

موارد منع مصرف

مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی دو طرفه شریان کلیوی یا تنگی در یک کلیه و همچنین پس از پیوند کلیه (خطر ایجاد نارسایی کلیه) منع مصرف دارند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه؛ هیپرکالمی؛ با تنگی شدید آئورت (با اختلال همودینامیک)؛ با آنژیوادم، از جمله پس از استفاده از هر یک از مهار کننده های ACE.

مهارکننده های ACE در بارداری منع مصرف دارند. استفاده از مهارکننده های ACE در دوران بارداری منجر به اثرات سمی جنینی می شود: در سه ماهه اول، ناهنجاری های قلب، رگ های خونی، کلیه ها و مغز شرح داده شده است. در سه ماهه دوم و سوم - منجر به افت فشار خون جنین، هیپوپلازی جمجمه، نارسایی کلیه، آنوری و حتی مرگ جنین می شود، بنابراین مهارکننده های ACE باید بلافاصله پس از ایجاد بارداری لغو شوند.

در بیماری های خودایمنی، کلاژنوز، به ویژه لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا اسکلرودرمی احتیاط لازم است.

(خطر ایجاد نوتروپنی یا آگرانولوسیتوز افزایش می یابد). افسردگی مغز استخوان

اصول دوز. دوز مهارکننده های ACE ویژگی های خاص خود را دارد که با خطر یک اثر همودینامیک (کاهش فشار خون) مشخص همراه است و شامل استفاده از روش تیتراسیون دوز - استفاده از دوز پایین اولیه دارو و به دنبال آن افزایش آن در فواصل 2 هفته است. تا زمانی که میانگین دوز درمانی (هدف) حاصل شود. دستیابی به دوز هدف هم برای درمان فشار خون بالا، CHF و نفروپاتی ها مهم است، زیرا در این دوزها است که حداکثر اثر محافظتی ارگانیک مهارکننده های ACE مشاهده می شود.

جدول 6.10

دوز مهارکننده های ACE

عوارض جانبی مهارکننده های ACE

مهارکننده‌های ACE، به دلیل مکانیسم عمل مشترک مرتبط با مسدود کردن غیرانتخابی آنزیم ACE، دارای همان عوارض جانبی کلاس خاص (PE) هستند. K کلاس خاص

مهار کننده های کیم PE ACE عبارتند از: 1) شایع ترین - افت فشار خون، سرفه، بثورات، هیپرکالمی. 2) کمتر - آنژیوادم، اختلالات خونسازی، طعم و مزه و اختلال در عملکرد کلیه (به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی دو طرفه شریان های کلیوی و با نارسایی احتقانی قلب که دیورتیک دریافت می کنند).

افت فشار خون "دوز اول" و سرگیجه همراه با تمام مهارکننده های ACE مشترک است. آنها مظهر اثر همودینامیک هستند (فرکانس تا 2٪، با نارسایی قلبی - تا 10٪). به ویژه پس از مصرف اولین دوز، در بیماران مسن، در بیماران با فعالیت رنین پلاسما بالا، با نارسایی مزمن قلبی، با هیپوناترمی و مصرف همزمان دیورتیک ها مکرر است. برای کاهش شدت افت فشار خون "دوز اول"، تیتراسیون آهسته دوزهای دارو توصیه می شود.

سرفه یک کلاس خاص PE از مهارکننده های ACE است. فراوانی وقوع آن به طور گسترده ای از 5 تا 20٪ متغیر است، اغلب به دوز دارو بستگی ندارد، عمدتا در زنان رخ می دهد. مکانیسم ایجاد سرفه با فعال شدن سیستم کینین-کالیکرئین به دلیل مسدود کردن ACE مرتبط است. در عین حال، برادی کینین می تواند به صورت موضعی در دیواره برونش تجمع یابد و سایر پپتیدهای پیش التهابی (به عنوان مثال، ماده P، نوروپپتید Y) و همچنین هیستامین را فعال کند که بر عملکرد برونکوموتور تأثیر می گذارد و باعث تحریک سرفه می شود. لغو مهارکننده های ACE سرفه را به طور کامل متوقف می کند.

هیپرکالمی (بالاتر از 5.5 میلی مول در لیتر) نتیجه کاهش ترشح آلدوسترون است که هنگام مسدود کردن تشکیل ATP رخ می دهد، می تواند در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیه مشاهده شود، در حالی که دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، آماده سازی پتاسیم مصرف می کنند.

بثورات پوستی و آنژیوادم (ادم Quincke) با افزایش سطح برادی کینین همراه است.

اختلال در عملکرد کلیه (افزایش کراتینین و نیتروژن باقیمانده در پلاسمای خون) را می توان در شروع درمان با مهارکننده های ACE مشاهده کرد، گذرا است. افزایش قابل توجهی در کراتینین پلاسما را می توان در بیماران مبتلا به CHF و تنگی شریان کلیوی مشاهده کرد که با فعالیت بالای رنین پلاسما و اسپاسم شریان های وابران همراه است. در این موارد، ترک دارو ضروری است.

نیکوپنی، ترومبوسیتوپنی و آگرانولوسیتوز بسیار نادر هستند (کمتر از 0.5٪).

جدول 6.11

تداخلات دارویی مهارکننده ACE

تداخلات دارویی

مهارکننده های ACE تداخلات فارماکوکینتیکی ندارند. تمام تداخلات دارویی با آنها فارماکودینامیک است.

مهارکننده های ACE با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، دیورتیک ها، آماده سازی های پتاسیم، داروهای ضد فشار خون تداخل دارند (جدول 6.11). ترکیب مهارکننده های ACE با دیورتیک ها و سایر داروهای ضد فشار خون می تواند منجر به افزایش اثر کاهش فشار خون شود، در حالی که دیورتیک ها برای تقویت اثر کاهش فشار خون مهارکننده های ACE استفاده می شوند. هنگامی که با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ترکیب می شود (به جز آسپرین در دوزهای ضد پلاکت کمتر از 150 میلی گرم در روز)، این می تواند منجر به تضعیف اثر کاهش فشار خون مهارکننده های ACE به دلیل احتباس مایعات و مسدود کردن سنتز PG در بدن شود. دیواره عروقی دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم و سایر عوامل حاوی K+ (به عنوان مثال، KCl، مکمل های پتاسیم) ممکن است خطر هیپرکالمی را افزایش دهند. داروهای حاوی استروژن می توانند اثر کاهش فشار خون مهارکننده های ACE را کاهش دهند. هنگام تجویز همزمان داروهایی با اثرات میلودپرسیو احتیاط لازم است.

جدول 6.12

فارماکوکینتیک مهارکننده های ACE