नई और आशाजनक दवाएं जो रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को अवरुद्ध करती हैं। रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली (आरएएएस) आरएएएस के विभिन्न अंश और उनके प्रभाव

उद्धरण के लिए:लियोनोवा एम.वी. नई और आशाजनक दवाएं जो रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली // स्तन कैंसर को रोकती हैं। चिकित्सा समीक्षा. 2013. क्रमांक 17. पी. 886

धमनी उच्च रक्तचाप (एएच) और अन्य हृदय रोगों के विकास में रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) की भूमिका वर्तमान में प्रमुख मानी जाती है। कार्डियोवास्कुलर सातत्य में, उच्च रक्तचाप जोखिम कारकों में से एक है, और कार्डियोवास्कुलर सिस्टम को नुकसान का मुख्य पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र एंजियोटेंसिन II (एटीआईआई) है। एटीआईआई आरएएएस का एक प्रमुख घटक है - एक प्रभावकारक जो वाहिकासंकीर्णन, सोडियम प्रतिधारण, सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की सक्रियता, कोशिका प्रसार और अतिवृद्धि, ऑक्सीडेटिव तनाव के विकास और संवहनी दीवार की सूजन को लागू करता है।

वर्तमान में, आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं की दो श्रेणियां पहले ही विकसित की जा चुकी हैं और व्यापक रूप से नैदानिक ​​​​रूप से उपयोग की जाती हैं - एसीई अवरोधक और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स। इन वर्गों के औषधीय और नैदानिक ​​प्रभाव भिन्न-भिन्न हैं। एसीई जिंक मेटालोप्रोटीनिस के समूह से एक पेप्टिडेज़ है जो एटीआई, एटी1-7, ब्रैडीकाइनिन, पदार्थ पी और कई अन्य पेप्टाइड्स को चयापचय करता है। एसीई अवरोधकों की कार्रवाई का तंत्र मुख्य रूप से एटीआईआई गठन की रोकथाम से जुड़ा हुआ है, जो वासोडिलेशन, नैट्रियूरेसिस को बढ़ावा देता है और एटीआईआई के प्रिनफ्लेमेटरी, प्रोलिफेरेटिव और अन्य प्रभावों को समाप्त करता है। इसके अलावा, एसीई अवरोधक ब्रैडीकाइनिन के क्षरण को रोकते हैं और इसके स्तर को बढ़ाते हैं। ब्रैडीकाइनिन एक शक्तिशाली वैसोडिलेटर है, यह नैट्रियूरेसिस को शक्तिशाली बनाता है, और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि इसमें कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है (हाइपरट्रॉफी को रोकता है, मायोकार्डियम को इस्केमिक क्षति को कम करता है, कोरोनरी रक्त आपूर्ति में सुधार करता है) और वैसोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है, जो एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार करता है। साथ ही, ब्रैडीकाइनिन का उच्च स्तर एंजियोएडेमा के विकास का कारण है, जो एसीई अवरोधकों के गंभीर नुकसानों में से एक है, जो किनिन के स्तर को काफी बढ़ा देता है।
एसीई अवरोधक हमेशा ऊतकों में एटीआईआई के गठन को पूरी तरह से अवरुद्ध करने में सक्षम नहीं होते हैं। अब यह स्थापित हो गया है कि एसीई से संबंधित नहीं होने वाले अन्य एंजाइम भी ऊतकों में इसके परिवर्तन में भाग ले सकते हैं, मुख्य रूप से एंडोपेप्टिडेज़, जो एसीई अवरोधकों से प्रभावित नहीं होते हैं। परिणामस्वरूप, ACE अवरोधक ATII के प्रभावों को पूरी तरह से समाप्त नहीं कर सकते हैं, जो उनकी प्रभावशीलता में कमी का कारण हो सकता है।
इस समस्या का समाधान ATII रिसेप्टर्स और दवाओं की पहली श्रेणी की खोज से संभव हुआ जो चुनिंदा रूप से AT1 रिसेप्टर्स को ब्लॉक करते हैं। AT1 रिसेप्टर्स के माध्यम से, ATII के प्रतिकूल प्रभावों का एहसास होता है: वाहिकासंकीर्णन, एल्डोस्टेरोन का स्राव, वैसोप्रेसिन, नॉरपेनेफ्रिन, द्रव प्रतिधारण, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और कार्डियोमायोसाइट्स का प्रसार, एसएएस का सक्रियण, साथ ही एक नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र - रेनिन का गठन . AT2 रिसेप्टर्स "उपयोगी" कार्य करते हैं, जैसे वासोडिलेशन, मरम्मत और पुनर्जनन प्रक्रियाएं, एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव, भ्रूण के ऊतकों का विभेदन और विकास। ATII रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक ​​​​प्रभावों को AT1 रिसेप्टर्स के स्तर पर ATII के "हानिकारक" प्रभावों के उन्मूलन के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है, जो ATII के प्रतिकूल प्रभावों को अधिक पूर्ण रूप से अवरुद्ध करना और AT2 रिसेप्टर्स पर ATII के प्रभाव में वृद्धि सुनिश्चित करता है। , जो वासोडिलेटिंग और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों को पूरक करता है। एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स किनिन प्रणाली में हस्तक्षेप किए बिना आरएएएस पर एक विशिष्ट प्रभाव डालते हैं। किनिन प्रणाली की गतिविधि पर प्रभाव की कमी, एक ओर, अवांछनीय प्रभावों (खांसी, एंजियोएडेमा) की गंभीरता को कम करती है, लेकिन दूसरी ओर, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स को एक महत्वपूर्ण एंटी-इस्केमिक और वासोप्रोटेक्टिव प्रभाव से वंचित करती है, जो उन्हें एसीई अवरोधकों से अलग करता है। इस कारण से, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग के संकेत ज्यादातर एसीई अवरोधकों के उपयोग के संकेतों को दोहराते हैं, जिससे वे वैकल्पिक दवाएं बन जाती हैं।
उच्च रक्तचाप के उपचार में आरएएएस ब्लॉकर्स को व्यापक अभ्यास में शामिल करने के बावजूद, परिणामों और पूर्वानुमान में सुधार की समस्याएं बनी हुई हैं। इनमें शामिल हैं: जनसंख्या में रक्तचाप नियंत्रण में सुधार की संभावना, प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप के उपचार की प्रभावशीलता, और हृदय रोगों के जोखिम को और कम करने की संभावना।
आरएएएस को प्रभावित करने के नए तरीकों की खोज सक्रिय रूप से जारी है; अन्य बारीकी से बातचीत करने वाली प्रणालियों का अध्ययन किया जा रहा है और कार्रवाई के कई तंत्रों वाली दवाएं बनाई जा रही हैं, जैसे एसीई और न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ (एनईपी) अवरोधक, एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) और एनईपी अवरोधक, एसीई/एनईपी/ईजीटी अवरोधक।
वासोपेप्टिडेज़ अवरोधक
सुप्रसिद्ध एसीई के अलावा, वैसोपेप्टिडेज़ में दो अन्य जिंक मेटालोप्रोटीनेज़ शामिल हैं - नेप्रिल्सिन (तटस्थ एंडोपेप्टिडेज़, एनईपी) और एंडोटिलिन-परिवर्तित एंजाइम, जो औषधीय कार्रवाई के लिए भी लक्ष्य हो सकते हैं।
नेप्रिल्सिन एक एंजाइम है जो संवहनी एंडोथेलियम द्वारा निर्मित होता है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड, साथ ही ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल होता है।
नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली को तीन अलग-अलग आइसोफोर्मों द्वारा दर्शाया जाता है: एट्रियल नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (ए-प्रकार), मस्तिष्क नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (बी-प्रकार), जो एट्रियम और मायोकार्डियम में संश्लेषित होते हैं, और एंडोथेलियल सी-पेप्टाइड, जो अपने जैविक कार्यों में होते हैं। आरएएएस और एंडोटिलिन-1 के अंतर्जात अवरोधक (तालिका 1)। नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के हृदय और गुर्दे पर प्रभाव में संवहनी स्वर और जल-इलेक्ट्रोलाइट संतुलन पर इसके प्रभाव के माध्यम से रक्तचाप में कमी, साथ ही लक्ष्य अंगों पर एंटीप्रोलिफेरेटिव और एंटीफाइब्रोटिक प्रभाव शामिल हैं। सबसे हालिया साक्ष्य से पता चलता है कि नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली चयापचय विनियमन में शामिल है: लिपिड ऑक्सीकरण, एडिपोसाइट गठन और भेदभाव, एडिपोनेक्टिन सक्रियण, इंसुलिन स्राव, और कार्बोहाइड्रेट सहिष्णुता, जो चयापचय सिंड्रोम के विकास के खिलाफ सुरक्षा प्रदान कर सकती है।
अब यह ज्ञात हो गया है कि हृदय रोगों का विकास नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली के विनियमन से जुड़ा है। इस प्रकार, उच्च रक्तचाप में नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की कमी होती है, जिससे नमक संवेदनशीलता और बिगड़ा हुआ नैट्रियूरेसिस होता है; पुरानी हृदय विफलता (सीएचएफ) में, कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली के हार्मोन की असामान्य कार्यप्रणाली देखी जाती है।
इसलिए, अतिरिक्त हाइपोटेंशन और सुरक्षात्मक कार्डियोरेनल प्रभाव प्राप्त करने के लिए नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड प्रणाली को मजबूत करने के लिए, एनईपी अवरोधकों का उपयोग करना संभव है। नेप्रिल्सिन के निषेध से अंतर्जात नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के नैट्रियूरेटिक, मूत्रवर्धक और वासोडिलेटिंग प्रभाव में वृद्धि होती है और परिणामस्वरूप, रक्तचाप में कमी आती है। हालाँकि, एनईपी अन्य वासोएक्टिव पेप्टाइड्स, विशेष रूप से एटीआई, एटीआईआई और एंडोटिलिन -1 के क्षरण में भी शामिल है। इसलिए, संवहनी स्वर पर एनईपी अवरोधकों के प्रभाव का संतुलन परिवर्तनशील है और अवरोधक और फैलाने वाले प्रभावों की प्रबलता पर निर्भर करता है। लंबे समय तक उपयोग के साथ, एटीआईआई और एंडोटिलिन -1 के गठन की प्रतिपूरक सक्रियता के कारण नेप्रिल्सिन अवरोधकों का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव कमजोर होता है।
इस संबंध में, एसीई अवरोधकों और एनईपी अवरोधकों के प्रभावों का संयोजन एक पूरक तंत्र क्रिया के परिणामस्वरूप हेमोडायनामिक और एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभावों को महत्वपूर्ण रूप से प्रबल कर सकता है, जिसके कारण कार्रवाई के दोहरे तंत्र के साथ दवाओं का निर्माण हुआ, जिसे सामूहिक रूप से वासोपेप्टिडेज़ कहा जाता है। अवरोधक (तालिका 2, चित्र 1)।
ज्ञात वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधकों को एनईपी/एसीई के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री की विशेषता है: ओमापैट्रिलैट - 8.9:0.5; फैसिडोप्रिलैट - 5.1:9.8; सम्पत्रिलत - 8.0:1.2. परिणामस्वरूप, आरएएएस की गतिविधि और सोडियम प्रतिधारण के स्तर की परवाह किए बिना, और अंग सुरक्षा (हाइपरट्रॉफी, एल्बुमिनुरिया, संवहनी कठोरता का प्रतिगमन) की परवाह किए बिना, वासोपेप्टिडेज़ अवरोधकों ने हाइपोटेंशन प्रभाव प्राप्त करने की बहुत अधिक क्षमता प्राप्त की है। नैदानिक ​​​​अध्ययनों में सबसे अधिक अध्ययन किया गया ओमापैट्रिलैट था, जिसने एसीई अवरोधकों की तुलना में उच्च एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता दिखाई, और सीएचएफ वाले रोगियों में इजेक्शन अंश में वृद्धि हुई और नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार हुआ (इम्प्रेस, ओवरचर अध्ययन), लेकिन एसीई अवरोधकों पर लाभ के बिना।
हालाँकि, ओमापैट्रिलैट का उपयोग करने वाले बड़े नैदानिक ​​परीक्षणों में, एसीई अवरोधकों की तुलना में एंजियोएडेमा की अधिक घटना पाई गई। यह ज्ञात है कि एसीई अवरोधकों का उपयोग करते समय एंजियोएडेमा की घटना आबादी में 0.1 से 0.5% तक होती है, जिनमें से 20% मामले जीवन के लिए खतरा होते हैं, जो ब्रैडीकाइनिन और इसके मेटाबोलाइट्स की सांद्रता में कई गुना वृद्धि से जुड़ा होता है। बड़े मल्टीसेंटर ऑक्टेव अध्ययन (एन = 25,302) के परिणाम, जो विशेष रूप से एंजियोएडेमा की घटनाओं का अध्ययन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, से पता चला कि ओमेपैट्रिलेट के साथ उपचार के दौरान इस दुष्प्रभाव की घटना एनालाप्रिल समूह में 2.17% बनाम 0.68% से अधिक है। सापेक्ष जोखिम 3.4) . इसे एसीई और एनईपी के सहक्रियात्मक निषेध के साथ किनिन के स्तर पर बढ़ते प्रभाव द्वारा समझाया गया था, जो एमिनोपेप्टिडेज़ पी के निषेध से जुड़ा था, जो ब्रैडीकाइनिन के क्षरण में शामिल है।
एक नया दोहरा वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधक जो एसीई/एनईपी को अवरुद्ध करता है, वह इलेपेट्रिल है, जिसमें एनईपी की तुलना में एसीई के लिए अधिक आकर्षण है। स्वस्थ स्वयंसेवकों में आरएएएस और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की गतिविधि पर इलेपेट्रिल के फार्माकोडायनामिक प्रभावों का अध्ययन करते समय, यह पाया गया कि दवा खुराक पर निर्भर (5 और 25 मिलीग्राम की खुराक में) और महत्वपूर्ण रूप से (88% से अधिक) एसीई को दबा देती है। नमक संवेदनशीलता की परवाह किए बिना, रक्त प्लाज्मा को 48 घंटे से अधिक समय तक उपयोग किया जा सकता है। साथ ही, दवा ने 48 घंटों के भीतर प्लाज्मा रेनिन गतिविधि में उल्लेखनीय वृद्धि की और एल्डोस्टेरोन के स्तर को कम कर दिया। इन परिणामों ने 10 मिलीग्राम की खुराक पर एसीई अवरोधक रैमिप्रिल के विपरीत आरएएएस का एक स्पष्ट और लंबे समय तक चलने वाला दमन दिखाया, जिसे एसीई पर इलेपेट्रिल के अधिक महत्वपूर्ण ऊतक प्रभाव और एसीई के लिए अधिक आत्मीयता और एक तुलनीय डिग्री द्वारा समझाया गया था। 150 मिलीग्राम इर्बेसार्टन + 10 मिलीग्राम रैमिप्रिल के संयोजन की तुलना में आरएएएस की नाकाबंदी। आरएएएस पर प्रभाव के विपरीत, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड पर इलेपेट्रिल का प्रभाव 25 मिलीग्राम की खुराक लेने के 4-8 घंटे की अवधि में इसके उत्सर्जन के स्तर में अल्पकालिक वृद्धि से प्रकट हुआ, जो कम और कम होने का संकेत देता है। एनईपी के प्रति कमजोर आकर्षण और इसे ओमापैट्रिलैट से अलग करता है। इसके अलावा, इलेक्ट्रोलाइट उत्सर्जन के स्तर के संदर्भ में, दवा में रामिप्रिल या इर्बेसार्टन की तुलना में अतिरिक्त नैट्रियूरेटिक प्रभाव नहीं होता है, जैसा कि अन्य वैसोपेप्टिडेज़ अवरोधक करते हैं। दवा लेने के 6-12 घंटे बाद अधिकतम हाइपोटेंशन प्रभाव विकसित होता है, और औसत रक्तचाप में कमी 5±5 और 10±4 mmHg होती है। क्रमशः कम और उच्च नमक संवेदनशीलता पर। फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं के अनुसार, इलेपेट्रिल एक सक्रिय मेटाबोलाइट वाला एक प्रोड्रग है, जो तेजी से बनता है, 1-1.5 घंटे के बाद अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचता है और धीरे-धीरे समाप्त हो जाता है। अभी तीसरे चरण का क्लिनिकल परीक्षण चल रहा है।
आरएएएस और एनईपी के दोहरे दमन का एक वैकल्पिक मार्ग एटीआईआई और एनईपी रिसेप्टर नाकाबंदी (चित्र 2) के संयोजन द्वारा दर्शाया गया है। एसीई अवरोधकों के विपरीत, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स किनिन के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं, और इसलिए संभावित रूप से एंजियोएडेमा जटिलताओं के विकास का जोखिम कम होता है। वर्तमान में, पहली दवा, 1:1 अनुपात में एनईपी को रोकने के प्रभाव वाली एक एटीआईआई रिसेप्टर अवरोधक, एलसीजेड696, तीसरे चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही है। संयुक्त दवा अणु में प्रोड्रग रूप में वाल्सार्टन और एक एनईपी अवरोधक (एएचयू377) शामिल हैं। उच्च रक्तचाप (एन=1328) के रोगियों में एक बड़े अध्ययन में, 200-400 मिलीग्राम की खुराक में एलसीजेड696 ने रक्तचाप में 5 की अतिरिक्त कमी के रूप में 160-320 मिलीग्राम की खुराक में वाल्सार्टन की तुलना में हाइपोटेंशन प्रभाव में लाभ दिखाया। /3 और 6/3 एमएमएचजी। . LCZ696 का काल्पनिक प्रभाव पल्स रक्तचाप में अधिक स्पष्ट कमी के साथ था: 2.25 और 3.32 mmHg तक। क्रमशः 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर, जिसे वर्तमान में संवहनी दीवार की कठोरता और हृदय संबंधी परिणामों पर प्रभाव के लिए एक सकारात्मक पूर्वानुमान कारक माना जाता है। उसी समय, LCZ696 के साथ उपचार के दौरान न्यूरोहुमोरल बायोमार्कर के एक अध्ययन में वाल्सार्टन की तुलना में रेनिन और एल्डोस्टेरोन के स्तर में तुलनात्मक वृद्धि के साथ नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के स्तर में वृद्धि देखी गई। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में सहनशीलता अच्छी थी, और एंजियोएडेमा का कोई भी मामला नोट नहीं किया गया था। PARAMOUMT अध्ययन अब CHF और अप्रभावित EF वाले 685 रोगियों पर पूरा हो चुका है। अध्ययन के नतीजों से पता चला कि एलसीजेड696 वाल्सार्टन की तुलना में एनटी-प्रोबीएनपी (प्राथमिक समापन बिंदु नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड की बढ़ी हुई गतिविधि और सीएचएफ में खराब पूर्वानुमान का एक मार्कर है) के स्तर को तेजी से और अधिक महत्वपूर्ण रूप से कम करता है, और बाएं के आकार को भी कम करता है एट्रियम, जो इसके रीमॉडलिंग के प्रतिगमन को इंगित करता है। CHF और कम EF वाले रोगियों में एक अध्ययन वर्तमान में चल रहा है (PARADIGM-HF अध्ययन)।
एंडोटिलिन सिस्टम अवरोधक
एंडोटिलिन प्रणाली संवहनी स्वर और क्षेत्रीय रक्त प्रवाह के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। तीन ज्ञात आइसोफोर्मों में से, एंडोटिलिन-1 सबसे अधिक सक्रिय है। ज्ञात वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभावों के अलावा, एंडोटिलिन अंतरकोशिकीय मैट्रिक्स के प्रसार और संश्लेषण को उत्तेजित करता है, और गुर्दे के जहाजों के स्वर पर इसके प्रत्यक्ष प्रभाव के कारण, जल-इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस के नियमन में भी शामिल होता है। एंडोटिलिन के प्रभाव को विशिष्ट ए-प्रकार और बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से महसूस किया जाता है, जिनके कार्य परस्पर विपरीत होते हैं: वाहिकासंकीर्णन ए-प्रकार के रिसेप्टर्स के माध्यम से होता है, और वासोडिलेशन बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के माध्यम से होता है। हाल के वर्षों में, यह स्थापित किया गया है कि बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन -1 की निकासी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, अर्थात। जब ये रिसेप्टर्स अवरुद्ध हो जाते हैं, तो एंडोटिलिन-1 की रिसेप्टर-निर्भर निकासी बाधित हो जाती है और इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है। इसके अलावा, बी-प्रकार के रिसेप्टर्स एंडोटिलिन-1 के गुर्दे के प्रभाव को विनियमित करने और द्रव और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस को बनाए रखने में शामिल हैं, जो महत्वपूर्ण है।
वर्तमान में, कई बीमारियों के विकास में एंडोटिलिन की भूमिका सिद्ध हो चुकी है। उच्च रक्तचाप, सीएचएफ, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, क्रोनिक किडनी रोग; एंडोटिलिन स्तर और मेटाबोलिक सिंड्रोम, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और एथेरोजेनेसिस के बीच घनिष्ठ संबंध दिखाया गया है। 1990 के दशक से नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए उपयुक्त एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी की खोज चल रही है; ए/बी-प्रकार के रिसेप्टर्स के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री वाली 10 दवाएं ("सेंटन्स") पहले से ही ज्ञात हैं। उच्च रक्तचाप के रोगियों में एक नैदानिक ​​अध्ययन में पहले गैर-चयनात्मक एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी, बोसेंटन ने एसीई अवरोधक एनालाप्रिल की तुलना में एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता दिखाई। उच्च रक्तचाप में एंडोटिलिन प्रतिपक्षी के उपयोग की प्रभावशीलता के आगे के अध्ययन ने प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप और उच्च हृदय जोखिम के उपचार में उनके नैदानिक ​​​​महत्व को दिखाया। ये डेटा दो बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों, डोराडो (एन = 379) और डोराडो-एसी (एन = 849) से प्राप्त किए गए थे, जिसमें प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में ट्रिपल संयोजन चिकित्सा में डारुसेंटन जोड़ा गया था। डोराडो अध्ययन में, क्रोनिक किडनी रोग और प्रोटीनुरिया के साथ प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, दारुसेंटन के अतिरिक्त के परिणामस्वरूप, न केवल रक्तचाप में उल्लेखनीय कमी देखी गई, बल्कि प्रोटीन उत्सर्जन में भी कमी आई। बाद में एवोसेंटन का उपयोग करने वाले मधुमेह अपवृक्कता वाले रोगियों में एक अध्ययन में एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव की पुष्टि की गई। हालाँकि, डोराडो-एएस अध्ययन में, तुलनित्र दवाओं और प्लेसिबो की तुलना में अतिरिक्त रक्तचाप में कमी में कोई लाभ नहीं पाया गया, जो आगे के अध्ययन को रोकने का कारण था। इसके अलावा, सीएचएफ वाले रोगियों में एंडोटिलिन प्रतिपक्षी (बोसेंटन, दारुसेंटन, एनरासेंटन) के 4 बड़े अध्ययनों में विरोधाभासी परिणाम सामने आए, जिसे एंडोटिलिन -1 सांद्रता में वृद्धि से समझाया गया था। द्रव प्रतिधारण (परिधीय शोफ, मात्रा अधिभार) से जुड़े प्रतिकूल प्रभावों के कारण एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी का आगे का अध्ययन निलंबित कर दिया गया था। इन प्रभावों का विकास बी-प्रकार के रिसेप्टर्स पर एंडोटिलिन प्रतिपक्षी के प्रभाव से जुड़ा हुआ है, जिसने अन्य मार्गों के माध्यम से एंडोटिलिन प्रणाली को प्रभावित करने वाली दवाओं की खोज को बदल दिया है; और एंडोटिलिन रिसेप्टर प्रतिपक्षी के पास वर्तमान में केवल एक ही संकेत है - फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप का उपचार।
संवहनी स्वर के नियमन में एंडोटिलिन प्रणाली के उच्च महत्व को ध्यान में रखते हुए, वैसोपेप्टिडेज़ - ईपीएफ के माध्यम से कार्रवाई के एक अन्य तंत्र की खोज चल रही है, जो सक्रिय एंडोटिलिन -1 (चित्र 3) के निर्माण में शामिल है। एसीई को अवरुद्ध करना और इसे एनईपी निषेध के साथ संयोजित करने से एंडोटिलिन-1 के गठन को प्रभावी ढंग से रोका जा सकता है और नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड के प्रभाव को प्रबल किया जा सकता है। कार्रवाई के दोहरे तंत्र के फायदे, एक ओर, एंडोटिलिन सक्रियण द्वारा मध्यस्थता वाले संभावित वाहिकासंकीर्णन से जुड़े एनईपी अवरोधकों के नुकसान को रोकने के लिए हैं, दूसरी ओर, एनईपी अवरोधकों की नैट्रियूरेटिक गतिविधि से जुड़े द्रव प्रतिधारण की भरपाई करने की अनुमति मिलती है। एंडोटिलिन रिसेप्टर्स की गैर-चयनात्मक नाकाबंदी। डाग्लुट्रिल एक दोहरी एनईपी और एसीई अवरोधक है जो चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में है। अध्ययनों ने हृदय और संवहनी रीमॉडलिंग, हाइपरट्रॉफी और फाइब्रोसिस के प्रतिगमन में कमी के कारण दवा के स्पष्ट कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं।
प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक
यह ज्ञात है कि एसीई अवरोधक और एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स एक फीडबैक तंत्र के माध्यम से रेनिन गतिविधि को बढ़ाते हैं, यही कारण है कि आरएएएस ब्लॉकर्स की प्रभावशीलता कम हो जाती है। रेनिन रास कैस्केड के पहले चरण का प्रतिनिधित्व करता है; यह गुर्दे की जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। रेनिन, एंजियोटेंसिनोजेन के माध्यम से, एटीआईआई, वाहिकासंकीर्णन और एल्डोस्टेरोन स्राव के गठन को बढ़ावा देता है, और प्रतिक्रिया तंत्र को भी नियंत्रित करता है। इसलिए, रेनिन का निषेध हमें आरएएएस प्रणाली की अधिक पूर्ण नाकाबंदी प्राप्त करने की अनुमति देता है। रेनिन अवरोधकों की खोज 1970 के दशक से जारी है; लंबे समय तक, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (2% से कम) में उनकी कम जैवउपलब्धता के कारण रेनिन अवरोधकों का मौखिक रूप प्राप्त करना संभव नहीं था। मौखिक उपयोग के लिए उपयुक्त पहला प्रत्यक्ष रेनिन अवरोधक, एलिसिरिन, 2007 में पंजीकृत किया गया था। एलिसिरिन में कम जैवउपलब्धता (2.6%), लंबा आधा जीवन (24-40 घंटे), और एक एक्स्ट्रारेनल उन्मूलन मार्ग है। एलिसिरिन की फार्माकोडायनामिक्स एटीआईआई स्तरों में 80% की कमी के साथ जुड़ी हुई है। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, 150-300 मिलीग्राम/दिन की खुराक में एलिसिरिन से एसबीपी में 8.7-13 और 14.1-15.8 मिमीएचजी की कमी आई। क्रमशः, और डीबीपी - 7.8-10.3 और 10.3-12.3 मिमी एचजी तक। . एलिसिरिन का हाइपोटेंशियल प्रभाव रोगियों के विभिन्न उपसमूहों में देखा गया, जिनमें मेटाबोलिक सिंड्रोम, मोटापा वाले रोगी शामिल थे; गंभीरता में यह एसीई इनहिबिटर, एटीआईआई रिसेप्टर ब्लॉकर्स के प्रभाव के बराबर था, और वाल्सार्टन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड और एम्लोडिपाइन के संयोजन में एक योज्य प्रभाव भी नोट किया गया था। कई नैदानिक ​​अध्ययनों ने दवा के ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाए हैं: मधुमेह संबंधी नेफ्रोपैथी वाले रोगियों में एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभाव (एवीओआईडी अध्ययन, एन=599), उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी का प्रतिगमन (एएलएवाई अध्ययन, एन=465)। इस प्रकार, एवीओआईडी अध्ययन में, 100 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर लोसार्टन के साथ 3 महीने के उपचार के बाद और लक्ष्य रक्तचाप स्तर प्राप्त किया गया (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
इसके अलावा, रोगियों के पूर्वानुमान पर प्रभाव का आकलन करने के लिए अन्य हृदय रोगों के उपचार में एलिसिरिन के नैदानिक ​​​​अध्ययनों की एक श्रृंखला आयोजित की जा रही है: एएलओएफटी (एन = 320), एस्ट्रोनॉट (एन = 1639), एटमॉस्फियर (एन = 7000) ) सीएचएफ वाले रोगियों में अध्ययन, मधुमेह मेलेटस और उच्च हृदय जोखिम वाले रोगियों में ALTITUDE अध्ययन, रोधगलन के बाद के रीमॉडलिंग वाले रोगियों में ASPIRE अध्ययन।
निष्कर्ष
हृदय रोगों की रोकथाम की समस्याओं को हल करने के लिए, कार्रवाई के एक जटिल एकाधिक तंत्र के साथ नई दवाओं का निर्माण जारी है, जिससे हेमोडायनामिक और न्यूरोह्यूमोरल विनियमन तंत्र के माध्यम से आरएएएस की अधिक पूर्ण नाकाबंदी की अनुमति मिलती है। ऐसी दवाओं के संभावित प्रभाव न केवल अतिरिक्त हाइपोटेंशन प्रभाव प्रदान करना संभव बनाते हैं, बल्कि प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप सहित उच्च जोखिम वाले रोगियों में रक्तचाप नियंत्रण भी प्राप्त करना संभव बनाते हैं। कार्रवाई के कई तंत्रों वाली दवाएं अधिक स्पष्ट ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव प्रभाव में लाभ प्रदर्शित करती हैं, जो हृदय प्रणाली को और अधिक नुकसान से बचाएगी। आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली नई दवाओं के लाभों का अध्ययन करने के लिए उच्च रक्तचाप और अन्य हृदय रोगों के रोगियों के पूर्वानुमान पर उनके प्रभाव के और अधिक शोध और मूल्यांकन की आवश्यकता है।

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जो किडनी के जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण (जेजीए) की विशेष कोशिकाओं में बनता है। रेनिन स्राव परिसंचारी रक्त की मात्रा में कमी, रक्तचाप में कमी, बी2-एगोनिस्ट, प्रोस्टाग्लैंडीन ई2, आई2 और पोटेशियम आयनों से प्रेरित होता है। रक्त में रेनिन गतिविधि में वृद्धि से एंजियोटेंसिन I का निर्माण होता है, जो 10 अमीनो एसिड का एक पेप्टाइड है जो एंजियोटेंसिनोजेन से टूट जाता है। एंजियोटेंसिन I फेफड़ों में एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) की क्रिया के तहत और रक्त प्लाज्मा में एंजियोटेंसिन में बदल जाता है द्वितीय.

यह अधिवृक्क प्रांतस्था के ज़ोना ग्लोमेरुलोसा में हार्मोन एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण का कारण बनता है। एल्डोस्टेरोन रक्त में प्रवेश करता है, गुर्दे में ले जाया जाता है और वृक्क मज्जा के दूरस्थ नलिकाओं पर अपने रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करता है। एल्डोस्टेरोन का समग्र जैविक प्रभाव NaCl और पानी का प्रतिधारण है। परिणामस्वरूप, संचार प्रणाली में प्रवाहित होने वाले द्रव की मात्रा बहाल हो जाती है, जिसमें गुर्दे के रक्त प्रवाह में वृद्धि भी शामिल है। इससे नकारात्मक फीडबैक लूप पूरा हो जाता है और रेनिन संश्लेषण बंद हो जाता है। इसके अलावा, एल्डोस्टेरोन मूत्र में Mg 2+, K+, H+ की हानि का कारण बनता है। आम तौर पर, यह प्रणाली रक्तचाप को बनाए रखती है (चित्र 25)।

चावल। 25. रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली

अतिरिक्त एल्डोस्टेरोन - एल्डोस्टेरोनिज़्म , प्राथमिक या द्वितीयक हो सकता है. प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म अधिवृक्क ग्रंथियों के ज़ोना ग्लोमेरुलोसा की अतिवृद्धि, अंतःस्रावी विकृति या ट्यूमर (एल्डोस्टेरोनोमा) के कारण हो सकता है। माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म यकृत रोगों में देखा जाता है (एल्डोस्टेरोन बेअसर नहीं होता है और उत्सर्जित नहीं होता है), या हृदय प्रणाली के रोगों में, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे को रक्त की आपूर्ति बिगड़ जाती है।

परिणाम एक ही है - उच्च रक्तचाप, और पुरानी प्रक्रिया में, एल्डोस्टेरोन रक्त वाहिकाओं और मायोकार्डियम (रीमॉडलिंग) के प्रसार, हाइपरट्रॉफी और फाइब्रोसिस का कारण बनता है, जिससे क्रोनिक हृदय विफलता होती है। यदि यह अतिरिक्त एल्डोस्टेरोन से जुड़ा है, तो एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर्स निर्धारित किए जाते हैं। उदाहरण के लिए, स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक हैं; वे सोडियम और पानी के उत्सर्जन को बढ़ावा देते हैं।

हाइपोएल्डोस्टेरोनिज़्म एल्डोस्टेरोन की कमी है जो कुछ बीमारियों में होती है। प्राथमिक हाइपोएल्डोस्टेरोनिज़्म के कारण तपेदिक, अधिवृक्क ग्रंथियों की ऑटोइम्यून सूजन, ट्यूमर मेटास्टेस और स्टेरॉयड का अचानक बंद होना हो सकते हैं। एक नियम के रूप में, यह संपूर्ण अधिवृक्क प्रांतस्था की अपर्याप्तता है। तीव्र विफलता ज़ोना ग्लोमेरुलर नेक्रोसिस, रक्तस्राव, या तीव्र संक्रमण के कारण हो सकती है। बच्चों में, कई संक्रामक रोगों (इन्फ्लूएंजा, मेनिनजाइटिस) का उग्र रूप देखा जा सकता है, जब बच्चा एक दिन में मर सकता है।

ज़ोना ग्लोमेरुलोसा की अपर्याप्तता के साथ, सोडियम और पानी का पुनर्अवशोषण कम हो जाता है, और परिसंचारी प्लाज्मा की मात्रा कम हो जाती है; K+, H+ का पुनर्अवशोषण बढ़ता है। परिणामस्वरूप, रक्तचाप तेजी से गिरता है, इलेक्ट्रोलाइट संतुलन और एसिड-बेस संतुलन गड़बड़ा जाता है, जो जीवन के लिए खतरनाक स्थिति है। उपचार: अंतःशिरा खारा समाधान और एल्डोस्टेरोन एगोनिस्ट (फ्लूड्रोकार्टिसोन)।

RAAS में मुख्य लिंक एंजियोटेंसिन II है, जो:

ज़ोना ग्लोमेरुलोसा पर कार्य करता है और एल्डोस्टेरोन के स्राव को बढ़ाता है;

गुर्दे पर कार्य करता है और Na +, सीएल - और पानी की अवधारण का कारण बनता है;

सहानुभूति न्यूरॉन्स पर कार्य करता है और एक शक्तिशाली वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर नॉरपेनेफ्रिन की रिहाई का कारण बनता है;

वाहिकासंकीर्णन का कारण बनता है - रक्त वाहिकाओं को संकीर्ण करता है (नॉरपेनेफ्रिन की तुलना में दसियों गुना अधिक सक्रिय);

नमक की भूख और प्यास को उत्तेजित करता है।

इस प्रकार, यह प्रणाली रक्तचाप कम होने पर उसे सामान्य कर देती है। अतिरिक्त सीए और थ्रोम्बोक्सेन की तरह, अतिरिक्त एंजियोटेंसिन II हृदय को प्रभावित करता है, जिससे मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी और फाइब्रोसिस होता है, जो उच्च रक्तचाप और पुरानी हृदय विफलता में योगदान देता है।

जब रक्तचाप बढ़ता है, तो मुख्य रूप से तीन हार्मोन काम करना शुरू करते हैं: एनयूपी (नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स), डोपामाइन और एड्रेनोमेडुलिन। उनके प्रभाव एल्डोस्टेरोन और एटी II के विपरीत हैं। एनयूपी ना +, सीएल -, एच 2 ओ के उत्सर्जन, वासोडिलेशन का कारण बनता है, संवहनी पारगम्यता बढ़ाता है और रेनिन के गठन को कम करता है।

एड्रेनोमेडुलिनएनयूपी के समान ही कार्य करता है: यह Na +, Cl -, H 2 O, वासोडिलेशन का उत्सर्जन है। डोपामाइन गुर्दे के समीपस्थ नलिकाओं द्वारा संश्लेषित होता है और पैराक्राइन हार्मोन के रूप में कार्य करता है। इसका प्रभाव: Na + और H 2 O का उत्सर्जन। डोपामाइन एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण को कम करता है, एंजियोटेंसिन II और एल्डोस्टेरोन की क्रिया, वासोडिलेशन का कारण बनता है और गुर्दे के रक्त प्रवाह में वृद्धि करता है। साथ में, इन प्रभावों से रक्तचाप में कमी आती है।

रक्तचाप का स्तर कई कारकों पर निर्भर करता है: हृदय का काम, परिधीय वाहिकाओं का स्वर और उनकी लोच, साथ ही इलेक्ट्रोलाइट संरचना की मात्रा और परिसंचारी रक्त की चिपचिपाहट। यह सब तंत्रिका और हास्य तंत्र द्वारा नियंत्रित होता है। क्रोनिकिटी और स्थिरीकरण की प्रक्रिया में उच्च रक्तचाप हार्मोन के देर से (परमाणु) प्रभाव से जुड़ा हुआ है। इस मामले में, संवहनी रीमॉडलिंग, हाइपरट्रॉफी और प्रसार, संवहनी और मायोकार्डियल फाइब्रोसिस होता है।

वर्तमान में, प्रभावी एंटीहाइपरटेन्सिव दवाएं वैसोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर, एसीई और न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ हैं। न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ ब्रैडीकाइनिन, एनयूपी और एड्रेनोमेडुलिन के विनाश में शामिल है। सभी तीन पेप्टाइड्स वैसोडिलेटर और निम्न रक्तचाप हैं। उदाहरण के लिए, एसीई अवरोधक (पेरिंडो-, एनालोप्रिल) एटी II के गठन को कम करके और ब्रैडीकाइनिन के टूटने में देरी करके रक्तचाप को कम करते हैं।

न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर (ओमापैट्रिलैट) की खोज की गई है, जो एसीई और न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ इनहिबिटर दोनों हैं। वे न केवल एटी II के गठन को कम करते हैं, बल्कि रक्तचाप को कम करने वाले हार्मोन - एड्रेनोमेडुलिन, एनयूपी, ब्रैडीकाइनिन के टूटने को भी रोकते हैं। एसीई अवरोधक आरएएएस को पूरी तरह से बंद नहीं करते हैं। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स (लोसार्टन, एप्रोसार्टन) के साथ इस प्रणाली का अधिक पूर्ण शटडाउन प्राप्त किया जा सकता है।

मनुष्यों में एल्डोस्टेरोन मिनरलोकॉर्टिकॉइड हार्मोन, कोलेस्ट्रॉल के व्युत्पन्न का मुख्य प्रतिनिधि है।

संश्लेषण

यह अधिवृक्क प्रांतस्था के ज़ोना ग्लोमेरुलोसा में किया जाता है। प्रोजेस्टेरोन, कोलेस्ट्रॉल से बनता है, एल्डोस्टेरोन के रास्ते पर क्रमिक ऑक्सीकरण से गुजरता है। 21-हाइड्रॉक्सीलेज़, 11-हाइड्रॉक्सिलेज़ और 18-हाइड्रॉक्सिलेज़। अंततः, एल्डोस्टेरोन बनता है।

स्टेरॉयड हार्मोन के संश्लेषण की योजना (पूरी योजना)

संश्लेषण एवं स्राव का विनियमन

सक्रिय:

• एंजियोटेंसिन II, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के सक्रिय होने पर जारी किया जाता है,
• बढ़ी हुई एकाग्रता पोटेशियम आयनरक्त में (झिल्ली विध्रुवण, कैल्शियम चैनलों के खुलने और एडिनाइलेट साइक्लेज़ के सक्रियण से जुड़ा हुआ)।

रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का सक्रियण

1. इस प्रणाली को सक्रिय करने के लिए, दो प्रारंभिक बिंदु हैं:

• दबाव में कमीगुर्दे की अभिवाही धमनियों में, जो निर्धारित होता है बैरोरिसेप्टरजक्सटैग्लोमेरुलर तंत्र की कोशिकाएँ। इसका कारण गुर्दे के रक्त प्रवाह का कोई भी उल्लंघन हो सकता है - गुर्दे की धमनियों का एथेरोस्क्लेरोसिस, रक्त की चिपचिपाहट में वृद्धि, निर्जलीकरण, रक्त की हानि, आदि।
• Na + आयनों की सांद्रता में कमीगुर्दे की दूरस्थ नलिकाओं में प्राथमिक मूत्र में, जो जक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र की कोशिकाओं के ऑस्मोरसेप्टर्स द्वारा निर्धारित होता है। मूत्रवर्धक के लंबे समय तक उपयोग के साथ, नमक रहित आहार के परिणामस्वरूप होता है।

वृक्क रक्त प्रवाह के निरंतर और स्वतंत्र, रेनिन स्राव (बेसल) को सहानुभूति तंत्रिका तंत्र द्वारा बनाए रखा जाता है।

1. सेल के एक या दोनों बिंदुओं का प्रदर्शन करते समय जक्स्टाग्लोमर्युलर एप्रैटससक्रिय होते हैं और उनसे एंजाइम रक्त प्लाज्मा में स्रावित होता है रेनिन.
2. प्लाज्मा में रेनिन के लिए एक सब्सट्रेट होता है - α2-ग्लोबुलिन अंश का प्रोटीन angiotensinogen. प्रोटियोलिसिस के परिणामस्वरूप, एक डिकैपेप्टाइड कहा जाता है एंजियोटेंसिन I. अगला, एंजियोटेंसिन I भागीदारी के साथ एंजियोटेनसिन परिवर्तित एंजाइम(APF) में बदल जाता है एंजियोटेंसिन II.
3. एंजियोटेंसिन II का मुख्य लक्ष्य चिकनी मायोसाइट्स हैं रक्त वाहिकाएंऔर ज़ोना ग्लोमेरुलोसा कॉर्टेक्सअधिवृक्क ग्रंथियां:

• रक्त वाहिकाओं की उत्तेजना उनकी ऐंठन और बहाली का कारण बनती है रक्तचाप.
• उत्तेजना के बाद अधिवृक्क ग्रंथियों से स्रावित होता है एल्डोस्टीरोन, गुर्दे की दूरस्थ नलिकाओं पर कार्य करता है।

जब एल्डोस्टेरोन वृक्क नलिकाओं पर कार्य करता है, तो पुनर्अवशोषण बढ़ जाता है Na+ आयन, सोडियम का अनुसरण करता है पानी. नतीजतन, संचार प्रणाली में दबाव बहाल हो जाता है और रक्त प्लाज्मा में सोडियम आयनों की सांद्रता बढ़ जाती है और इसलिए, प्राथमिक मूत्र में, जो आरएएएस की गतिविधि को कम कर देता है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली का सक्रियण

कार्रवाई की प्रणाली

साइटोसोलिक.

लक्ष्य और प्रभाव

लार ग्रंथियों, दूरस्थ नलिकाओं और गुर्दे की संग्रहण नलिकाओं को प्रभावित करता है। गुर्दों में मजबूती आती है सोडियम आयनों का पुनर्अवशोषणऔर निम्नलिखित प्रभावों के माध्यम से पोटेशियम आयनों की हानि:

• उपकला कोशिकाओं की बेसमेंट झिल्ली पर Na+,K+-ATPase की मात्रा बढ़ जाती है,
• माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के संश्लेषण को उत्तेजित करता है और Na +,K + -ATPase के कार्य के लिए कोशिका में उत्पन्न ऊर्जा की मात्रा में वृद्धि करता है,
• वृक्क उपकला कोशिकाओं की शीर्ष झिल्ली पर Na चैनलों के निर्माण को उत्तेजित करता है।

विकृति विज्ञान

हाइपरफ़ंक्शन

कॉन सिंड्रोम(प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज्म) - जोना ग्लोमेरुलोसा के एडेनोमास के साथ होता है। इसकी विशेषता तीन प्रकार के लक्षण हैं: उच्च रक्तचाप, हाइपरनेट्रेमिया, क्षारमयता।

माध्यमिकहाइपरल्डोस्टेरोनिज्म - हाइपरप्लासिया और जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं का हाइपरफंक्शन और रेनिन और एंजियोटेंसिन II का अत्यधिक स्राव। रक्तचाप में वृद्धि और एडिमा की उपस्थिति होती है।

प्रो क्रुगलोव सर्गेई व्लादिमीरोविच (बाएं), कुटेन्को व्लादिमीर सर्गेइविच (दाएं)

पेज संपादक:कुटेन्को व्लादिमीर सर्गेइविच

कुडिनोव व्लादिमीर इवानोविच

कुडिनोव व्लादिमीर इवानोविच, चिकित्सा विज्ञान के उम्मीदवार, रोस्तोव राज्य चिकित्सा विश्वविद्यालय के एसोसिएट प्रोफेसर, रोस्तोव क्षेत्र के एंडोक्रिनोलॉजिस्ट एसोसिएशन के अध्यक्ष, उच्चतम श्रेणी के एंडोक्रिनोलॉजिस्ट

डेज़ेरिवा इरीना सरकिसोव्ना

डेज़ेरिवा इरीना सरकिसोव्नाचिकित्सा विज्ञान के डॉक्टर, एसोसिएट प्रोफेसर, एंडोक्रिनोलॉजिस्ट

अध्याय 6. रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली

टी. ए. कोचेन, एम. डब्ल्यू. आरओआई

(टी. ए. कोटचेन,एम. डब्ल्यू.रॉय)

1898 में, टाइगरस्टेड एट अल। संकेत दिया कि गुर्दे एक दबानेवाला पदार्थ स्रावित करते हैं, जिसे बाद में "रेनिन" नाम मिला। यह पाया गया कि वही पदार्थ, एंजियोटेंसिन के निर्माण के माध्यम से, अधिवृक्क ग्रंथियों द्वारा एल्डोस्टेरोन के स्राव को उत्तेजित करता है। रेनिन गतिविधि के जैविक और बाद में रेडियोइम्यूनोलॉजिकल निर्धारण के तरीकों के उद्भव ने सामान्य परिस्थितियों और उच्च रक्तचाप दोनों में रक्तचाप के नियमन में रेनिन और एल्डोस्टेरोन की भूमिका को स्पष्ट करने में बहुत योगदान दिया। इसके अलावा, चूंकि रेनिन का उत्पादन गुर्दे की अभिवाही धमनियों में होता है, सामान्य परिस्थितियों में ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर पर रेनिन और एंजियोटेंसिन के प्रभाव का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है और जब यह गुर्दे की विकृति की स्थितियों में कम हो जाता है। यह अध्याय रेनिन स्राव के नियमन, उसके सब्सट्रेट के साथ रेनिन की अंतःक्रिया, जिसके परिणामस्वरूप एंजियोटेंसिन का निर्माण होता है, और रक्तचाप और जीएफआर के नियमन में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की भूमिका के बारे में वर्तमान ज्ञान को रेखांकित करता है।

रेनिन का स्राव

रेनिन गुर्दे की अभिवाही धमनियों के उस हिस्से में बनता है जो डिस्टल घुमावदार नलिकाओं के प्रारंभिक खंड - मैक्युला डेंसा से सटा होता है। जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण में अभिवाही धमनी और मैक्युला डेंसा का रेनिन-उत्पादक खंड शामिल है। रेनिन जैसे एंजाइम - आइसोरेन - कई अन्य ऊतकों में भी बनते हैं, उदाहरण के लिए: गर्भवती गर्भाशय, मस्तिष्क, अधिवृक्क प्रांतस्था, बड़ी धमनियों और नसों की दीवारों और सबमांडिबुलर ग्रंथियों में। हालाँकि, इस बात के प्रमाण की अक्सर कमी होती है कि ये एंजाइम वृक्क रेनिन के समान हैं, और इस बात का कोई प्रमाण नहीं है कि आइसोरेन रक्तचाप के नियमन में शामिल हैं। द्विपक्षीय नेफरेक्टोमी के बाद, प्लाज्मा रेनिन का स्तर तेजी से गिर जाता है या पता ही नहीं चल पाता है।

वृक्क बैरोरिसेप्टर

गुर्दे द्वारा रेनिन स्राव को कम से कम दो स्वतंत्र संरचनाओं द्वारा नियंत्रित किया जाता है: रीनल बैरोरिसेप्टर और मैक्युला डेंसा। अभिवाही धमनी में दबाव बढ़ने या इसकी दीवारों में तनाव के साथ, रेनिन स्राव बाधित हो जाता है, जबकि धमनी की दीवारों में तनाव कम होने से यह बढ़ जाता है। बैरोरिसेप्टर तंत्र के अस्तित्व के लिए सबसे ठोस सबूत एक प्रायोगिक मॉडल का उपयोग करके प्राप्त किया गया है जिसमें कोई ग्लोमेरुलर निस्पंदन नहीं है और इसलिए, नलिकाओं में कोई द्रव प्रवाह नहीं होता है। अपने निस्पंदन कार्य से वंचित होकर, किडनी रक्तपात और महाधमनी (गुर्दे की धमनियों की उत्पत्ति के ऊपर) के संकुचन के जवाब में रेनिन स्रावित करने की क्षमता बरकरार रखती है। पैपावेरिन की वृक्क धमनी में जलसेक, जो वृक्क धमनियों को फैलाता है, वक्ष गुहा में वेना कावा के फ़्लेबोटॉमी और संकुचन के लिए विकृत और गैर-फ़िल्टरिंग किडनी में रेनिन प्रतिक्रिया को अवरुद्ध करता है। यह धमनियों की दीवारों के तनाव में परिवर्तन के लिए संवहनी रिसेप्टर्स की प्रतिक्रिया को सटीक रूप से इंगित करता है।

घना स्थान

रेनिन का स्राव मैक्युला डेंसा के स्तर पर नलिकाओं में द्रव की संरचना पर भी निर्भर करता है; वृक्क धमनी में सोडियम क्लोराइड और पोटेशियम क्लोराइड डालने से रेनिन का स्राव बाधित होता है जबकि वृक्क अपने निस्पंदन कार्य को बनाए रखता है। सोडियम क्लोराइड के साथ फ़िल्टर किए गए तरल पदार्थ की मात्रा बढ़ाने से डेक्सट्रान के साथ मात्रा में समान वृद्धि की तुलना में रेनिन स्राव अधिक दृढ़ता से बाधित होता है, जिसे स्पष्ट रूप से मैक्युला डेंसा पर सोडियम क्लोराइड के प्रभाव से समझाया जाता है। यह माना जाता है कि सोडियम प्रशासन के साथ प्लाज्मा रेनिन गतिविधि (पीआरए) में कमी क्लोराइड की एक साथ उपस्थिति पर निर्भर करती है। जब अन्य आयनों के साथ प्रशासित किया जाता है, तो सोडियम एआरपी को कम नहीं करता है। एआरपी पोटेशियम क्लोराइड, कोलीन क्लोराइड, लाइसिन क्लोराइड और एचसीएल की शुरूआत से भी घट जाती है, लेकिन पोटेशियम बाइकार्बोनेट, लाइसिन ग्लूटामेट या एच 2 एसओ 4 नहीं। मुख्य संकेत, जाहिरा तौर पर, नलिका की दीवार के माध्यम से सोडियम क्लोराइड का परिवहन है, न कि निस्पंद में इसका प्रवेश; रेनिन स्राव हेनले लूप के मोटे आरोही अंग में क्लोराइड परिवहन से विपरीत रूप से संबंधित है। रेनिन का स्राव न केवल सोडियम क्लोराइड द्वारा, बल्कि इसके ब्रोमाइड द्वारा भी बाधित होता है, जिसका परिवहन अन्य हैलोजन की तुलना में काफी हद तक क्लोराइड के परिवहन जैसा होता है। ब्रोमाइड परिवहन प्रतिस्पर्धात्मक रूप से हेनले लूप के मोटे आरोही अंग की दीवार के पार क्लोराइड परिवहन को रोकता है, और कम क्लोराइड निकासी की स्थिति में ब्रोमाइड को सक्रिय रूप से पुन: अवशोषित किया जा सकता है। हेनले लूप के आरोही अंग में सक्रिय क्लोराइड परिवहन के साक्ष्य के प्रकाश में, इन परिणामों की व्याख्या इस परिकल्पना का समर्थन करने के लिए की जा सकती है कि मैक्युला डेंसा क्षेत्र में सक्रिय क्लोराइड परिवहन द्वारा रेनिन स्राव बाधित होता है। सोडियम ब्रोमाइड द्वारा रेनिन स्राव का अवरोध ब्रोमाइड को क्लोराइड से अलग करने में मैक्युला डेंसा रिसेप्टर की असमर्थता को दर्शा सकता है। यह परिकल्पना माइक्रोपंक्चर के प्रयोगों के प्रत्यक्ष डेटा के अनुरूप भी है, जिसमें NaCl जलसेक के दौरान एआरपी में कमी के साथ हेनले के लूप में क्लोराइड पुनर्अवशोषण में वृद्धि हुई थी। हेनले लूप के स्तर पर कार्य करने वाले पोटेशियम की कमी और मूत्रवर्धक दोनों लूप के मोटे आरोही अंग में क्लोराइड परिवहन को रोककर रेनिन स्राव को उत्तेजित कर सकते हैं।

एकल नेफ्रॉन के जक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र में रेट्रोग्रेड माइक्रोपरफ्यूजन और रेनिन सामग्री के निर्धारण के साथ कई अध्ययनों के परिणामों के आधार पर, थुरौ ने यह भी निष्कर्ष निकाला कि मैक्युला डेंसा के माध्यम से क्लोराइड परिवहन रेनिन के "सक्रियण" के लिए मुख्य संकेत के रूप में कार्य करता है। विवो अवलोकनों के साथ स्पष्ट विरोधाभास में, थुरौ ने पाया कि एकल नेफ्रॉन का जेजीए रेनिन कमी से नहीं, बल्कि सोडियम क्लोराइड परिवहन में वृद्धि से "सक्रिय" होता है। हालाँकि, एकल नेफ्रॉन के जेजीए में रेनिन सक्रियण पूरे गुर्दे द्वारा रेनिन स्राव में परिवर्तन को प्रतिबिंबित नहीं कर सकता है। दरअसल, थुरौ का मानना ​​है कि जेजीए में रेनिन गतिविधि में वृद्धि इसके स्राव में वृद्धि के बजाय पूर्वनिर्मित रेनिन की सक्रियता को दर्शाती है। दूसरी ओर, यह माना जा सकता है कि जेजीए में रेनिन सामग्री में वृद्धि इस पदार्थ के स्राव के तीव्र अवरोध को दर्शाती है।

तंत्रिका तंत्र

रेनिन स्राव सीएनएस द्वारा मुख्य रूप से सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के माध्यम से नियंत्रित होता है। जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण में तंत्रिका टर्मिनल होते हैं, और रेनिन स्राव गुर्दे की नसों की विद्युत उत्तेजना, कैटेकोलामाइन जलसेक, और विभिन्न तकनीकों के माध्यम से सहानुभूति तंत्रिका तंत्र गतिविधि में वृद्धि से बढ़ता है (उदाहरण के लिए, हाइपोग्लाइसीमिया का प्रेरण, कार्डियोपल्मोनरी मैकेनोरिसेप्टर्स की उत्तेजना, कैरोटिड रोड़ा, गैर) -हाइपोटेंशन फ़्लेबोटॉमी, सर्वाइकल वेगोटॉमी या वेगस नर्व कूलिंग)। मुख्य रूप से एड्रीनर्जिक प्रतिपक्षी और एगोनिस्ट का उपयोग करने वाले प्रयोगों के परिणामों के आधार पर, यह निष्कर्ष निकाला जा सकता है कि रेनिन स्राव पर तंत्रिका प्रभाव β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स (अधिक विशेष रूप से β 1 रिसेप्टर्स) द्वारा मध्यस्थ होते हैं और रेनिन स्राव के β-एड्रीनर्जिक उत्तेजना को ले जाया जा सकता है। एडिनाइलेट साइक्लेज़ के सक्रियण और चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट के संचय के माध्यम से बाहर। इन विट्रो रीनल सेक्शन से प्राप्त डेटा और पृथक सुगंधित किडनी पर अध्ययन से संकेत मिलता है कि रीनल α-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की सक्रियता रेनिन स्राव को रोकती है। हालाँकि, विवो में रेनिन स्राव के नियमन में α-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की भूमिका के अध्ययन के परिणाम विरोधाभासी हैं। वृक्क एडेनोसेप्टर्स के अलावा, एट्रियल और कार्डियोपल्मोनरी स्ट्रेच रिसेप्टर्स रेनिन स्राव के नियमन में भाग लेते हैं; इन रिसेप्टर्स से अभिवाही संकेत वेगस तंत्रिका से गुजरते हैं, और अपवाही संकेत गुर्दे की सहानुभूति तंत्रिकाओं से होते हैं। एक स्वस्थ व्यक्ति में, पानी में डूबने या दबाव कक्ष में "उठने" से रेनिन स्राव दब जाता है, संभवतः केंद्रीय रक्त की मात्रा में वृद्धि के कारण। एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिक हार्मोन (ACTH) के स्राव के समान, रेनिन के स्राव में एक दैनिक आवधिकता होती है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के कुछ अभी तक अज्ञात कारकों के प्रभाव की उपस्थिति का संकेत देती है।

prostaglandins

प्रोस्टाग्लैंडिंस रेनिन स्राव को भी नियंत्रित करते हैं। एराकिडोनिक एसिड, पीजीई 2, 13,14-डायहाइड्रो-पीजीई 2 (पीजीई 2 का एक मेटाबोलाइट) और प्रोस्टेसाइक्लिन इन विट्रो में रीनल कॉर्टिकल स्लाइस और विवो में किडनी को फ़िल्टर और नॉनफ़िल्टर करके रेनिन उत्पादन को उत्तेजित करते हैं। सीएमपी गठन पर रेनिन स्राव के प्रोस्टाग्लैंडीन उत्तेजना की निर्भरता अस्पष्ट बनी हुई है। इंडोमेथेसिन और अन्य प्रोस्टाग्लैंडीन सिंथेटेज़ अवरोधक बेसल रेनिन स्राव और कम सोडियम आहार, मूत्रवर्धक, हाइड्रैलाज़िन, ऑर्थोस्टेटिक पोजिशनिंग, फ़्लेबोटॉमी और महाधमनी संकुचन के प्रति इसकी प्रतिक्रिया को कम करते हैं। इंडोमिथैसिन द्वारा कैटेकोलामाइन जलसेक के लिए रेनिन प्रतिक्रिया के निषेध पर डेटा विरोधाभासी हैं। प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण का निषेध कुत्तों में देखी गई एआरपी में वृद्धि को कम करता है और शरीर में पोटेशियम के स्तर में कमी के साथ-साथ बार्टर सिंड्रोम वाले रोगियों में भी कम होता है। प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण अवरोधकों के प्रभाव में रेनिन स्राव में कमी सोडियम प्रतिधारण पर निर्भर नहीं करती है और यहां तक ​​कि किडनी में भी देखी जाती है जिसमें निस्पंदन कार्य का अभाव होता है। इन सभी विभिन्न उत्तेजनाओं के लिए प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण के निषेध की स्थितियों के तहत रेनिन प्रतिक्रियाओं का दमन इस प्रस्ताव के अनुरूप है कि रीनल बैरोरिसेप्टर, मैक्युला डेंसा और संभवतः सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के माध्यम से रेनिन स्राव की उत्तेजना प्रोस्टाग्लैंडिंस द्वारा मध्यस्थ होती है। मैक्युला डेंसा के माध्यम से रेनिन स्राव के नियमन के तंत्र के साथ प्रोस्टाग्लैंडिंस की बातचीत के संबंध में, पीजीई 2 को हाल ही में वृक्क मज्जा में हेनले लूप के आरोही अंग के मोटे हिस्से के माध्यम से क्लोराइड के सक्रिय परिवहन को रोकने के लिए दिखाया गया है। यह संभव है कि रेनिन स्राव पर PGE 2 का उत्तेजक प्रभाव इस प्रभाव से जुड़ा हो।

कैल्शियम

यद्यपि कई नकारात्मक डेटा हैं, अधिकांश शोधकर्ताओं के प्रयोगों में, कैल्शियम की बढ़ी हुई बाह्यकोशिकीय सांद्रता ने इन विट्रो और इन विवो दोनों में रेनिन के स्राव को रोक दिया और उस पर कैटेकोलामाइन के उत्तेजक प्रभाव को कमजोर कर दिया। यह जेजीए कोशिकाओं को अन्य स्रावी कोशिकाओं से अलग करता है, जिसमें कैल्शियम हार्मोन के उत्पादन को उत्तेजित करता है। हालाँकि, हालांकि उच्च बाह्य कोशिकीय कैल्शियम सांद्रता रेनिन रिलीज को रोकती है, इसके स्राव के लिए इस आयन का न्यूनतम स्तर आवश्यक हो सकता है। लंबे समय तक कैल्शियम की कमी कैटेकोलामाइन के प्रभाव में बढ़े हुए रेनिन स्राव और कम छिड़काव दबाव को रोकती है।

विवो में, रेनिन स्राव का कैल्शियम निषेध ट्यूबलर द्रव प्रवाह से स्वतंत्र है। कैल्शियम जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं को सीधे प्रभावित करने में सक्षम है, और इसकी इंट्रासेल्युलर एकाग्रता में परिवर्तन रेनिन स्राव के लिए विभिन्न प्रकार की उत्तेजनाओं के प्रभावों में मध्यस्थता कर सकता है। यह माना जाता है कि जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिका झिल्ली का विध्रुवण कैल्शियम को इसमें प्रवेश करने की अनुमति देता है जिसके बाद रेनिन स्राव रुक जाता है, जबकि झिल्ली हाइपरपोलराइजेशन इंट्रासेल्युलर कैल्शियम स्तर को कम कर देता है और रेनिन स्राव को उत्तेजित करता है। उदाहरण के लिए, पोटेशियम जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं को विध्रुवित करता है और रेनिन की रिहाई को रोकता है। यह अवरोध केवल कैल्शियम युक्त वातावरण में होता है। कैल्शियम आयनोफोर्स रेनिन के स्राव को भी कमजोर करता है, जो संभवतः आयन की इंट्रासेल्युलर सांद्रता में वृद्धि के कारण होता है। β-एड्रीनर्जिक उत्तेजना के प्रभाव में, जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं का हाइपरपोलराइजेशन होता है, जिससे कैल्शियम का बहिर्वाह होता है और रेनिन का स्राव बढ़ जाता है। यद्यपि जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं में कैल्शियम परिवहन के साथ रेनिन स्राव में परिवर्तन को जोड़ने वाली परिकल्पना आकर्षक है, लेकिन इंट्रासेल्युलर कैल्शियम के स्तर को निर्धारित करने और संबंधित कोशिकाओं में इसके परिवहन का आकलन करने में पद्धतिगत कठिनाइयों के कारण इसका परीक्षण करना मुश्किल है।

वेरापामिल और डी-600 (मेथॉक्सीवेरापामिल) विद्युत आवेश पर निर्भर कैल्शियम चैनलों (धीमे चैनलों) को अवरुद्ध करते हैं, और इन पदार्थों का तीव्र प्रशासन रेनिन स्राव पर पोटेशियम विध्रुवण के निरोधात्मक प्रभाव को रोकता है। हालाँकि, ये पदार्थ एंटीडाययूरेटिक हार्मोन या एंजियोटेंसिन II के कारण होने वाले रेनिन स्राव में कमी में हस्तक्षेप नहीं करते हैं, हालाँकि ये दोनों केवल कैल्शियम युक्त वातावरण में ही अपना प्रभाव डालते हैं। इस तरह के डेटा जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं में कैल्शियम के प्रवेश के लिए चार्ज-निर्भर और चार्ज-स्वतंत्र दोनों मार्गों के अस्तित्व का संकेत देते हैं, और इनमें से किसी भी रास्ते से प्रवेश करने वाला कैल्शियम रेनिन स्राव में अवरोध का कारण बनता है।

यद्यपि जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं पर कैल्शियम का सीधा प्रभाव रेनिन स्राव को कम करना है, कैल्शियम प्रशासन के साथ होने वाली कई प्रणालीगत प्रतिक्रियाएं सैद्धांतिक रूप से इस प्रक्रिया की उत्तेजना के साथ हो सकती हैं। ऐसी प्रतिक्रियाओं में शामिल हैं: 1) गुर्दे की वाहिकाओं का सिकुड़ना; 2) हेनले के लूप में क्लोराइड अवशोषण का निषेध; 3) अधिवृक्क मज्जा और गुर्दे की नसों के अंत से कैटेकोलामाइन की रिहाई में वृद्धि। नतीजतन, कैल्शियम या इसके परिवहन को प्रभावित करने वाले औषधीय पदार्थों के प्रति रेनिन की विवो प्रतिक्रियाएं इस आयन के प्रणालीगत प्रभावों की गंभीरता पर निर्भर हो सकती हैं, जो जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं पर इसके प्रत्यक्ष निरोधात्मक प्रभाव को छिपा देगा। यह भी नोट किया गया कि रेनिन स्राव पर कैल्शियम का प्रभाव इस धनायन से आपूर्ति किए गए आयनों पर निर्भर हो सकता है। कैल्शियम क्लोराइड कैल्शियम ग्लूकोनेट की तुलना में रेनिन स्राव को अधिक हद तक रोकता है। यह संभव है कि जक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र पर प्रत्यक्ष निरोधात्मक प्रभाव के अलावा, प्रायोगिक उपचार जो मैक्युला डेंसा को क्लोराइड की आपूर्ति बढ़ाते हैं, रेनिन स्राव को और दबा देते हैं।

रेनिन का स्राव कई अन्य पदार्थों पर भी निर्भर करता है। एंजियोटेंसिन II जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण पर सीधे प्रभाव के कारण इस प्रक्रिया को रोकता है। सोमैटोस्टैटिन के अंतःशिरा जलसेक, साथ ही गुर्दे की धमनी में एडीएच के जलसेक का समान प्रभाव होता है।

रेनिन और उसके सब्सट्रेट के बीच प्रतिक्रिया

रक्त में निहित सक्रिय रेनिन का आणविक भार 42,000 डाल्टन है। रेनिन चयापचय मुख्य रूप से यकृत में होता है, और मनुष्यों में रक्त में सक्रिय रेनिन का आधा जीवन लगभग 10-20 मिनट होता है, हालांकि कुछ लेखक इसे 165 मिनट तक का अनुमान लगाते हैं। कई स्थितियों में (उदाहरण के लिए, नेफ्रोटिक सिंड्रोम या अल्कोहलिक लीवर क्षति), एआरपी में वृद्धि रेनिन के यकृत चयापचय में परिवर्तन से निर्धारित की जा सकती है, लेकिन नवीकरणीय उच्च रक्तचाप में यह महत्वपूर्ण भूमिका नहीं निभाता है।

रक्त प्लाज्मा, किडनी, मस्तिष्क और सबमांडिबुलर ग्रंथियों में रेनिन के विभिन्न रूपों की पहचान की गई है। प्लाज्मा के अम्लीकृत होने पर और -4°C पर दीर्घकालिक भंडारण के दौरान इसकी एंजाइमेटिक गतिविधि बढ़ जाती है। एसिड-सक्रिय रेनिन बिना किडनी वाले लोगों के प्लाज्मा में भी मौजूद होता है। एसिड सक्रियण को रेनिन के रूपांतरण का परिणाम माना जाता है, जिसमें उच्च मोल होता है। द्रव्यमान, एक छोटे लेकिन अधिक सक्रिय एंजाइम में, हालांकि अम्लीकरण इसके मोल को कम किए बिना रेनिन की गतिविधि को बढ़ा सकता है। जनता. ट्रिप्सिन, पेप्सिन, यूरिनरी कैलिकेरिन, ग्लैंडुलर कैलिकेरिन, हेजमैन फैक्टर, प्लास्मिन, कैथेप्सिन डी, तंत्रिका वृद्धि कारक (आर्जिनिन एस्टेरोपेप्टिडेज़), और रैटलस्नेक जहर (एक एंजाइम जो सेरीन प्रोटीनेस को सक्रिय करता है) भी प्लाज्मा रेनिन गतिविधि को बढ़ाते हैं। कुछ औषधीय रूप से तटस्थ प्रोटीज़ अवरोधक रेनिन गतिविधि पर ठंड और (आंशिक रूप से) एसिड के उत्तेजक प्रभाव को रोकते हैं। प्लाज्मा में स्वयं प्रोटीनएज़ अवरोधक भी होते हैं, जो रेनिन पर प्रोटीयोलाइटिक एंजाइमों के प्रभाव को सीमित करते हैं। इससे पता चलता है कि क्रायो- और एसिड सक्रियण को आमतौर पर प्लाज्मा में मौजूद तटस्थ सेरीन प्रोटीज़ अवरोधकों की सांद्रता में कमी करके कम किया जा सकता है, और इसके क्षारीय पीएच की बहाली के बाद, एक प्रोटीज़ (उदाहरण के लिए, हेजमैन फैक्टर, कैलिकेरिन) जारी किया जा सकता है , निष्क्रिय रेनिन को सक्रिय में परिवर्तित करना। हेजमैन कारक, एक अवरोधक की अनुपस्थिति में (एक एसिड की कार्रवाई के बाद), प्रीकैलिकेरिन को कैलिकेरिन में परिवर्तित करके अप्रत्यक्ष रूप से प्रोरेनिन को सक्रिय करने में सक्षम होता है, जो बदले में प्रोरेनिन को सक्रिय रेनिन में परिवर्तित करता है। अम्लीकरण एसिड प्रोटीज़ को भी सक्रिय कर सकता है, जो निष्क्रिय रेनिन को सक्रिय रेनिन में परिवर्तित करता है।

अत्यधिक शुद्ध किए गए पोर्सिन और मानव रेनिन की एंजाइमिक गतिविधि एसिड मिलाने के बाद नहीं बढ़ती है। रेनिन अवरोधक प्लाज्मा और गुर्दे के अर्क में भी पाए जाते हैं, और कुछ लेखकों का मानना ​​है कि अम्लीकरण या ठंड के संपर्क से रेनिन की सक्रियता इन अवरोधकों के विकृतीकरण के कारण (कम से कम आंशिक रूप से) होती है। यह भी माना जाता है कि उच्च आणविक भार निष्क्रिय रेनिन किसी अन्य प्रोटीन से विपरीत रूप से बंधता है, और अम्लीय वातावरण में यह बंधन विघटित हो जाता है।

यद्यपि निष्क्रिय रेनिन का इन विट्रो में बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, लेकिन विवो में इसका शारीरिक महत्व अज्ञात है। विवो में रेनिन की संभावित सक्रियता और इसकी तीव्रता पर कुछ डेटा हैं। प्लाज्मा में प्रोरेनिन की सांद्रता अलग-अलग होती है; स्वस्थ व्यक्तियों में यह प्लाज्मा में कुल रेनिन सामग्री का 90-95% से अधिक हो सकता है। एक नियम के रूप में, सामान्य रक्तचाप वाले व्यक्तियों और उच्च रक्तचाप या सोडियम संतुलन में परिवर्तन वाले दोनों में, प्रोरेनिन और सक्रिय रेनिन की सांद्रता के बीच एक सहसंबंध देखा जाता है। मधुमेह के रोगियों में, यह संबंध बाधित हो सकता है। मधुमेह रोगियों और प्रायोगिक मधुमेह वाले जानवरों के प्लाज्मा और गुर्दे में, निष्क्रिय रेनिन (या प्रोरेनिन) की अपेक्षाकृत उच्च सांद्रता और सक्रिय रेनिन की कम सांद्रता देखी जाती है। रक्त जमावट कारकों (XII, VII, V और विशेष रूप से X) की कमी वाले रोगियों के प्लाज्मा में, सक्रिय रेनिन की थोड़ी मात्रा भी मौजूद होती है, जो निष्क्रिय रेनिन के सक्रिय में रूपांतरण के उल्लंघन का सुझाव देती है।

रक्त में रहते हुए, सक्रिय रेनिन अपने सब्सट्रेट α 2-ग्लोबुलिन के अणु में ल्यूसीन-ल्यूसीन बंधन को तोड़ता है, जो यकृत में संश्लेषित होता है, और इसे डिकैपेप्टाइड एंजियो में परिवर्तित करता है टेंसिन I. इस प्रतिक्रिया का KM लगभग 1200 एनजी/एमएल है, और सब्सट्रेट सांद्रता पर लगभग 800-1800 एनजी/एमएल (पर) खाईमनुष्य) एंजियोटेंसिन उत्पादन की दर सब्सट्रेट के स्तर और एंजाइम की एकाग्रता दोनों पर निर्भर करती है। रेनिन एंजाइमेटिक गतिविधि के निर्धारण के आधार पर, कुछ जांचकर्ताओं का मानना ​​​​है कि रेनिन अवरोधक प्लाज्मा में मौजूद होते हैं, जिसमें व्यक्तिगत रेनिन-अवरोधक यौगिकों की पहचान की जाती है (उदाहरण के लिए, फॉस्फोलिपिड्स, तटस्थ लिपिड और असंतृप्त फैटी एसिड, लिपोफोस्फेटिडाइलथेनॉलमाइन के सिंथेटिक पॉलीअनसेचुरेटेड एनालॉग्स, और प्राकृतिक के सिंथेटिक एनालॉग्स) सब्सट्रेट रेनिन)। उच्च रक्तचाप या गुर्दे की विफलता वाले रोगियों के प्लाज्मा में रेनिन की बढ़ी हुई एंजाइमेटिक गतिविधि पाई गई; ऐसा माना जाता है कि यह आमतौर पर रक्त में मौजूद रेनिन अवरोधकों की कमी के कारण होता है। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों के प्लाज्मा में रेनिन-सक्रिय कारक की उपस्थिति भी बताई गई है। रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि को बाधित करने वाले फार्माकोलॉजिकल एजेंटों के उद्भव ने रेनिन अवरोधकों के संश्लेषण में रुचि बढ़ा दी है।

मनुष्यों में रेनिन सब्सट्रेट का आणविक भार 66,000-110,000 डाल्टन है। द्विपक्षीय नेफरेक्टोमी और हाइपोक्सिया के साथ ग्लूकोकार्टोइकोड्स, एस्ट्रोजेन, एंजियोटेंसिन II के प्रशासन के साथ इसकी प्लाज्मा सांद्रता बढ़ जाती है। यकृत रोग और अधिवृक्क अपर्याप्तता वाले रोगियों में, प्लाज्मा सब्सट्रेट सांद्रता कम हो जाती है। प्लाज्मा में विभिन्न रेनिन सब्सट्रेट मौजूद हो सकते हैं, जिनमें से प्रत्येक में एंजाइम के लिए अलग-अलग समानताएं होती हैं। उदाहरण के लिए, एस्ट्रोजेन का प्रशासन रेनिन के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता के साथ उच्च आणविक भार सब्सट्रेट के उत्पादन को प्रोत्साहित कर सकता है। हालाँकि, सब्सट्रेट रेनिन की सांद्रता में बदलाव के शारीरिक महत्व के बारे में बहुत कम जानकारी है। यद्यपि एस्ट्रोजेन सब्सट्रेट संश्लेषण को उत्तेजित करते हैं, फिर भी एस्ट्रोजन-प्रेरित उच्च रक्तचाप की उत्पत्ति में इस प्रक्रिया की भूमिका के लिए अभी भी कोई ठोस सबूत नहीं है।

एंजियोटेंसिन चयापचय

एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम एंजियोटेंसिन I अणु के COOH-टर्मिनल भाग से हिस्टिडिल्यूसीन को तोड़ता है, इसे ऑक्टापेप्टाइड एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करता है। परिवर्तित करने वाले एंजाइम की गतिविधि क्लोराइड और द्विसंयोजक धनायनों की उपस्थिति पर निर्भर करती है। इस एंजाइम का लगभग 20-40% रक्त के एक मार्ग के दौरान फेफड़ों से आता है। परिवर्तित करने वाला एंजाइम गुर्दे सहित अन्य स्थानों में रक्त वाहिकाओं के प्लाज्मा और एंडोथेलियम में भी पाया जाता है। मानव फेफड़ों से शुद्ध एंजाइम में एक मोल होता है। द्रव्यमान लगभग 200,000 डाल्टन। सोडियम की कमी, हाइपोक्सिया के साथ-साथ क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी घावों वाले रोगियों में, परिवर्तित एंजाइम की गतिविधि कम हो सकती है। सारकॉइडोसिस के रोगियों में इस एंजाइम का स्तर बढ़ जाता है। हालाँकि, यह रक्त और ऊतकों में व्यापक रूप से वितरित होता है और इसमें एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में बदलने की बहुत अधिक क्षमता होती है। इसके अलावा, रूपांतरण चरण को एंजियोटेंसिन II उत्पादन के लिए दर-सीमित नहीं माना जाता है। इसलिए, परिवर्तित एंजाइम की गतिविधि में परिवर्तन का शारीरिक महत्व नहीं होना चाहिए। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम एक साथ वैसोडिलेटर पदार्थ ब्रैडीकाइनिन को निष्क्रिय कर देता है। इस प्रकार, वही एंजाइम प्रेसर पदार्थ एंजियोटेंसिन II के निर्माण को बढ़ावा देता है और डिप्रेसर किनिन को निष्क्रिय कर देता है।

एंजियोटेंसिन II एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस द्वारा रक्त से समाप्त हो जाता है। एंजियोटेंसिनेस (पेप्टिडेस, या प्रोटीयोलाइटिक एंजाइम) प्लाज्मा और ऊतकों दोनों में मौजूद होते हैं। एंजियोटेंसिन II पर एमिनोपेप्टिडेज़ की क्रिया का पहला उत्पाद एंजियोटेंसिन III (डेस-एएसपी-एंजियोटेंसिन II) है - एंजियोटेंसिन II का COOH-टर्मिनल हेक्टेपेप्टाइड, जिसमें महत्वपूर्ण जैविक गतिविधि होती है। अमीनोपेप्टिडेज़ एंजियोटेंसिन I को नॉनपेप्टाइड डेस-एएसपी-एंजियोटेंसिन I में भी परिवर्तित करता है; हालाँकि, इस पदार्थ की प्रेसर और स्टेरॉइडोजेनिक गतिविधियाँ एंजियोटेंसिन III में इसके रूपांतरण पर निर्भर करती हैं। परिवर्तित एंजाइम की तरह, एंजियोटेंसिनेस शरीर में इतने व्यापक रूप से वितरित होते हैं कि उनकी गतिविधि में परिवर्तन का रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली की समग्र गतिविधि पर कोई दृश्य प्रभाव नहीं होना चाहिए।

एंजियोटेंसिन के शारीरिक प्रभाव

रेनिन के शारीरिक प्रभाव स्वयं अज्ञात हैं। ये सभी एंजियोटेंसिन के निर्माण से जुड़े हैं। एंजियोटेंसिन के प्रति शारीरिक प्रतिक्रियाएं उसके लक्ष्य अंगों की संवेदनशीलता और उसके प्लाज्मा एकाग्रता दोनों द्वारा निर्धारित की जा सकती हैं, प्रतिक्रियाओं में परिवर्तनशीलता एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स की संख्या और/या आत्मीयता में परिवर्तन के कारण होती है। अधिवृक्क और संवहनी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स समान नहीं हैं। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स पृथक वृक्क ग्लोमेरुली में भी पाए जाते हैं, और ग्लोमेरुलर रिसेप्टर्स की प्रतिक्रियाशीलता वृक्क वाहिकाओं के रिसेप्टर्स से भिन्न होती है।

एंजियोटेंसिन II और एंजियोटेंसिन III दोनों अधिवृक्क प्रांतस्था के ज़ोना ग्लोमेरुलोसा में एल्डोस्टेरोन जैवसंश्लेषण को उत्तेजित करते हैं, और इसके स्टेरॉइडोजेनिक प्रभाव में, एंजियोटेंसिन III कम से कम एंजियोटेंसिन II से कम नहीं है। दूसरी ओर, एंजियोटेंसिन III की प्रेसर गतिविधि एंजियोटेंसिन II की केवल 30-50% है। उत्तरार्द्ध एक मजबूत वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर है, और इसके जलसेक से संवहनी चिकनी मांसपेशियों पर प्रत्यक्ष प्रभाव और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और परिधीय सहानुभूति तंत्रिका तंत्र के माध्यम से अप्रत्यक्ष प्रभाव के कारण रक्तचाप में वृद्धि होती है। एंजियोटेंसिन II उन खुराकों में जो प्रणालीगत जलसेक के दौरान रक्तचाप में बदलाव नहीं करता है, जब कशेरुका धमनी में डाला जाता है तो इसकी वृद्धि होती है। पोस्ट्रेमा क्षेत्र और, संभवतः, मस्तिष्क स्टेम में कुछ हद तक ऊपर स्थित क्षेत्र एंजियोटेंसिन के प्रति संवेदनशील है। एंजियोटेंसिन II अधिवृक्क मज्जा और सहानुभूति तंत्रिकाओं के अंत से कैटेकोलामाइन की रिहाई को भी उत्तेजित करता है। प्रायोगिक जानवरों में, एंजियोटेंसिन II की सबप्रेसर मात्रा के क्रोनिक प्रणालीगत इंट्रा-धमनी जलसेक से रक्तचाप और सोडियम प्रतिधारण में वृद्धि होती है, जो एल्डोस्टेरोन स्राव में परिवर्तन से स्वतंत्र होती है। इससे यह निष्कर्ष निकलता है कि एंजियोटेंसिन के उच्च रक्तचाप संबंधी प्रभाव के तंत्र में, सोडियम प्रतिधारण के साथ गुर्दे पर इसका सीधा प्रभाव भी एक भूमिका निभा सकता है। जब बड़ी खुराक में डाला जाता है, तो एंजियोटेंसिन का नैट्रियूरिक प्रभाव होता है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि कई हिस्सों में ख़राब हो सकती है, और औषधीय अवरोधकों का उपयोग करने वाले अध्ययनों ने स्वास्थ्य में रक्त परिसंचरण के नियमन और उच्च रक्तचाप के साथ कई बीमारियों में इस प्रणाली की भूमिका का संकेत देने वाले डेटा प्रदान किए हैं। β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर विरोधी रेनिन स्राव को रोकते हैं। पेप्टाइड्स जो एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में बदलने से रोकते हैं, उन्हें बोथ्रोप्स जरार्का और अन्य सांपों के जहर से निकाला गया है। साँप के जहर में मौजूद कुछ पेप्टाइड्स को संश्लेषित किया गया है। इनमें विशेष रूप से, SQ20881 (टेप्रोटाइड) शामिल हैं। मौखिक रूप से सक्रिय पदार्थ SQ14225 (कैप्टोप्रिल), जो परिवर्तित एंजाइम का अवरोधक है, भी प्राप्त किया गया था। एंजियोटेंसिन II के एनालॉग्स को भी संश्लेषित किया गया है और परिधीय रिसेप्टर्स से जुड़ने के लिए इसके साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं। इस तरह का सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी कैपकोसाइन-1, वेलिन-5, एलानिन-8-एंजियोटेंसिन (सारलाज़िन) है।

इन औषधीय एजेंटों के उपयोग से प्राप्त परिणामों की व्याख्या करने में कठिनाई इस तथ्य के कारण है कि उनके प्रशासन के बाद होने वाली हेमोडायनामिक प्रतिक्रियाएं रेनिन-एजियोटेंसिन प्रणाली के निषेध का एक विशिष्ट परिणाम नहीं हो सकती हैं। β-एड्रीनर्जिक प्रतिपक्षी के प्रति काल्पनिक प्रतिक्रिया न केवल रेनिन स्राव के निषेध के साथ जुड़ी हुई है, बल्कि केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर उनके प्रभाव के साथ-साथ कार्डियक आउटपुट में कमी के साथ भी जुड़ी हुई है। किनिनेज II एक एंजाइम है जो ब्रैडीकाइनिन को नष्ट कर देता है, जो कि एक वासोडिलेटरी प्रभाव, एंजियोटेंसिन I-परिवर्तित एंजाइम के समान है, इसलिए बाद के अवरोधकों का एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव इसके प्रभाव में वृद्धि के साथ ब्रैडीकाइनिन के संचय के कारण भी हो सकता है। जब रक्त में एंजियोटेंसिन II की सांद्रता बढ़ जाती है, तो सारालिसिन इसके प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है, लेकिन सारालिसिन स्वयं एक कमजोर एंजियोटेंसिन एगोनिस्ट है। परिणामस्वरूप, सरलाज़िन जलसेक के लिए रक्तचाप की प्रतिक्रिया उच्च रक्तचाप को बनाए रखने में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के महत्व की पूरी तस्वीर प्रदान नहीं कर सकती है।

फिर भी, इस प्रकार की दवाओं के उपयोग से रक्तचाप के नियमन और किडनी के सामान्य कार्य में एंजियोटेंसिन की भूमिका को स्पष्ट करना संभव हो गया है। बिना उच्च रक्तचाप वाले लोगों में या अपने आहार में सामान्य मात्रा में सोडियम का सेवन करने वाले प्रायोगिक जानवरों में, इन पदार्थों का रक्तचाप पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है (शरीर की स्थिति की परवाह किए बिना)। सोडियम की कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, वे रक्तचाप को मध्यम सीमा तक कम कर देते हैं, और ऊर्ध्वाधर मुद्रा हाइपोटेंशन प्रतिक्रिया को प्रबल करती है। यह सोडियम की कमी के दौरान ऑर्थोस्टेसिस में रक्तचाप को बनाए रखने में एंजियोटेंसिन की भूमिका को इंगित करता है।

उच्च सोडियम आहार खाने वाले मनुष्यों और जानवरों में उच्च रक्तचाप की अनुपस्थिति में रक्तचाप के समान, गुर्दे की वाहिकाएं भी रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के अलग-अलग हिस्सों के औषधीय नाकाबंदी के लिए अपेक्षाकृत दुर्दम्य होती हैं। इसके अलावा, हाइपररेनिनेमिया की अनुपस्थिति में, सरलाज़िन गुर्दे में संवहनी प्रतिरोध को भी बढ़ा सकता है, जो जाहिर तौर पर इसके एगोनिस्टिक प्रभाव या सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की सक्रियता के कारण होता है। हालाँकि, सोडियम प्रतिबंध की शर्तों के तहत, सरलाज़िन और परिवर्तित एंजाइम अवरोधक दोनों गुर्दे के रक्त प्रवाह में खुराक पर निर्भर वृद्धि का कारण बनते हैं। उच्च रक्तचाप में SQ20881 द्वारा परिवर्तित एंजाइम के निषेध के जवाब में उत्तरार्द्ध में वृद्धि सामान्य रक्तचाप की तुलना में अधिक स्पष्ट हो सकती है।

गुर्दे में ग्लोमेरुलर और ट्यूबलर प्रक्रियाओं के बीच प्रतिक्रिया तंत्र में, मैक्युला डेंसा के स्तर पर क्लोराइड परिवहन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह एकल नेफ्रॉन छिड़काव के अध्ययन में स्थापित किया गया था, जिसमें मैक्युला डेंसा क्षेत्र में समाधान (विशेष रूप से क्लोराइड) के बढ़ते प्रवाह ने नेफ्रॉन में जीएफआर में कमी का कारण बना, फ़िल्टर किए गए अंश की मात्रा कम कर दी और इसके संबंधित क्षेत्र में प्रवेश किया। नलिका, जिससे फीडबैक लूप बंद हो जाता है। इस प्रक्रिया में रेनिन की भूमिका को लेकर विवाद है। क्लोराइड द्वारा रेनिन स्राव के निषेध पर डेटा, साथ ही माइक्रोपंक्चर के साथ प्रयोगों के परिणाम, जिससे पता चला कि क्लोराइड ग्लोमेरुलर-ट्यूबलर फीडबैक तंत्र में एक प्रमुख भूमिका निभाता है, इन घटनाओं के बीच एक संभावित संबंध का संकेत देता है।

थुरौ एट अल. इस परिकल्पना का पालन करें कि रेनिन जीएफआर के इंट्रारेनल हार्मोन नियामक के रूप में कार्य करता है। लेखकों का मानना ​​है कि मैक्युला डेंसा में सोडियम क्लोराइड का बढ़ा हुआ स्तर जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण में मौजूद रेनिन को "सक्रिय" करता है, जिससे एंजियोटेंसिन II का अंतःस्रावी गठन होता है, जिसके बाद अभिवाही धमनियों में संकुचन होता है। हालाँकि, जैसा कि अन्य जांचकर्ताओं द्वारा दिखाया गया है, मैक्युला डेंसा में सोडियम क्लोराइड का प्रभाव रेनिन स्राव को उत्तेजित करने के बजाय रोकना है। यदि ऐसा है, और यदि रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली वास्तव में फीडबैक लूप को बंद करके जीएफआर के नियमन में शामिल है, तो एंजियोटेंसिन II का मुख्य प्रभाव अभिवाही धमनियों के बजाय अपवाही की ओर निर्देशित किया जाना चाहिए। हालिया शोध इस संभावना का समर्थन करता है। इस प्रकार, घटनाओं का अपेक्षित क्रम इस प्रकार हो सकता है: पदोन्नति; मैक्युला डेंसा क्षेत्र में सोडियम क्लोराइड की मात्रा रेनिन के उत्पादन में कमी का कारण बनती है और, तदनुसार, इंट्रारेनल एंजियोटेंसिन II का स्तर, जिसके परिणामस्वरूप गुर्दे की अपवाही धमनियां फैल जाती हैं और जीएफआर कम हो जाता है।

कई अवलोकनों से संकेत मिलता है कि ऑटोरेग्यूलेशन आम तौर पर मैक्युला डेंसा और रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के क्षेत्र में द्रव प्रवाह से स्वतंत्र रूप से होता है।

रेनिन की परिभाषा

प्लाज्मा रेनिन गतिविधि इन विट्रो में ऊष्मायन के दौरान एंजियोटेंसिन गठन की दर से निर्धारित होती है। मानव रेनिन के लिए इष्टतम pH 5.5 है। निर्धारण की संवेदनशीलता बढ़ाने के लिए या पीएच 7.4 पर, जो अधिक शारीरिक है, प्लाज्मा ऊष्मायन एक अम्लीय वातावरण में किया जा सकता है। अधिकांश प्रयोगशालाओं में, उत्पादित एंजियोटेंसिन II वर्तमान में जैविक तरीकों के बजाय रेडियोइम्यूनोलॉजिकल द्वारा निर्धारित किया जाता है। एंजियोटेंसिनेज और परिवर्तित एंजाइम की गतिविधि को दबाने के लिए, उपयुक्त अवरोधकों को इन विट्रो में ऊष्मायन माध्यम में जोड़ा जाता है। क्योंकि गति. चूंकि एंजियोटेंसिन का निर्माण न केवल एंजाइम की सांद्रता पर निर्भर करता है, बल्कि सब्सट्रेट रेनिन के स्तर पर भी निर्भर करता है, इसके संबंध में शून्य-क्रम कैनेटीक्स के लिए स्थितियां बनाने के लिए ऊष्मायन से पहले प्लाज्मा में एक्सोजेनस सब्सट्रेट की अधिकता को जोड़ा जा सकता है। एकाग्रता। ऐसी परिभाषाओं के साथ, हम अक्सर रेनिन की "एकाग्रता" के बारे में बात करते हैं। पहले, निर्धारण अक्सर अंतर्जात सब्सट्रेट को विकृत करने और फिर बहिर्जात सब्सट्रेट को जोड़ने के लिए अम्लीकरण से शुरू होता था। हालाँकि, जैसा कि अब ज्ञात है, एक अम्लीय वातावरण निष्क्रिय रेनिन को सक्रिय करता है, और एसिड के अतिरिक्त का उपयोग अब प्लाज्मा में कुल रेनिन सामग्री (सक्रिय प्लस निष्क्रिय) पर डेटा प्राप्त करने के लिए किया जाता है, न कि रेनिन की "एकाग्रता" पर। निष्क्रिय रेनिन की सामग्री की गणना कुल और सक्रिय रेनिन के बीच के अंतर से की जाती है। अंतर्जात सब्सट्रेट की एकाग्रता में अंतर के प्रभाव से बचने के लिए, रेनिन मानक की ज्ञात सांद्रता की एक श्रृंखला की अनुपस्थिति और उपस्थिति में प्लाज्मा में एंजियोटेंसिन गठन की दर भी निर्धारित की जा सकती है। एक हालिया सहकारी अध्ययन से पता चला है कि, हालांकि उपयोग की जाने वाली विधियां अलग-अलग थीं, उच्च, सामान्य और निम्न रेनिन स्तर सभी प्रयोगशालाओं में एक जैसे थे।

हालाँकि कुछ प्रयोगशालाओं ने रीनल रेनिन और इसके प्रति एंटीबॉडी की अत्यधिक शुद्ध तैयारी प्राप्त की है, रक्त में रेनिन के स्तर के प्रत्यक्ष रेडियोइम्यूनोलॉजिकल निर्धारण के प्रयास बहुत सफल नहीं रहे हैं। आम तौर पर, रक्त में रेनिन की सांद्रता बेहद कम होती है और ऐसे तरीकों की संवेदनशीलता सीमा तक नहीं पहुंचती है। इसके अलावा, रेडियोइम्यूनोएसे तकनीक सक्रिय रेनिन को निष्क्रिय रेनिन से अलग करने में सक्षम नहीं हो सकती है। फिर भी, रक्त में रेनिन को सीधे निर्धारित करने के लिए एक विधि का निर्माण (और एंजियोटेंसिन गठन की दर से इसे अप्रत्यक्ष रूप से निर्धारित नहीं करना) रेनिन स्राव और इस एंजाइम और इसके सब्सट्रेट के बीच प्रतिक्रिया के अध्ययन में काफी योगदान दे सकता है।

प्लाज्मा में एंजियोटेंसिन I और एंजियोटेंसिन II की सांद्रता के प्रत्यक्ष रेडियोइम्यूनोलॉजिकल निर्धारण के तरीके विकसित किए गए हैं। यद्यपि हाल ही में रेनिन सब्सट्रेट के लिए एक समान विधि प्रस्तावित की गई है, अधिकांश प्रयोगशालाएं इसे एंजियोटेंसिन समकक्षों के संदर्भ में मापना जारी रखती हैं, यानी, बहिर्जात रेनिन के साथ प्लाज्मा के संपूर्ण ऊष्मायन के बाद गठित एंजियोटेंसिन की सांद्रता। परिवर्तित करने वाले एंजाइम की गतिविधि पहले एंजियोटेंसिन I के टुकड़ों द्वारा निर्धारित की जाती थी। वर्तमान में, अधिकांश विधियाँ छोटे सिंथेटिक सब्सट्रेट्स को तोड़ने के लिए परिवर्तित एंजाइम की क्षमता को रिकॉर्ड करने पर आधारित हैं; ट्राइपेप्टाइड सब्सट्रेट से अलग किए गए डाइपेप्टाइड की मात्रा और सब्सट्रेट अणु के हाइड्रोलिसिस पर बनने वाले संरक्षित एन-टर्मिनल अमीनो एसिड दोनों को निर्धारित करना संभव है।

प्लाज्मा रेनिन नमक के सेवन, शरीर की स्थिति, व्यायाम, मासिक धर्म चक्र और लगभग सभी उच्चरक्तचापरोधी दवाओं से प्रभावित होता है। इसलिए, उपयोगी नैदानिक ​​जानकारी प्रदान करने के लिए इन निर्धारणों को मानकीकृत, नियंत्रित स्थितियों के तहत किया जाना चाहिए। अक्सर इस्तेमाल किया जाने वाला दृष्टिकोण 24 घंटे के मूत्र सोडियम उत्सर्जन के साथ एआरपी निर्धारण के परिणामों को सहसंबंधित करना है, विशेष रूप से सीमित सोडियम सेवन वाली सेटिंग्स में। ऐसी परीक्षाओं के दौरान, यह पाया गया कि उच्च रक्तचाप वाले लगभग 20-25% रोगियों में सोडियम उत्सर्जन के संबंध में एआरपी कम थी, और ऐसे 10-15% रोगियों में, एआरपी सामान्य लोगों की तुलना में बढ़ी हुई है। रक्तचाप। उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, फ़्यूरोसेमाइड के प्रशासन जैसे तीव्र उत्तेजनाओं के प्रति रेनिन प्रतिक्रिया भी निर्धारित की गई थी; सामान्य तौर पर, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की स्थिति के अनुसार उच्च रक्तचाप को वर्गीकृत करने के विभिन्न तरीकों के परिणामों के बीच एक अच्छा समझौता था। समय के साथ, मरीज़ एक समूह से दूसरे समूह में जा सकते हैं। चूँकि उम्र के साथ एआरपी कम होने की प्रवृत्ति होती है और चूँकि प्लाज्मा रेनिन का स्तर श्वेत लोगों की तुलना में अश्वेतों में कम होता है, इसलिए रेनिन स्तर के आधार पर उच्च रक्तचाप वाले रोगियों का वर्गीकरण उम्र, लिंग के आधार पर स्वस्थ व्यक्तियों में संबंधित मूल्यों को ध्यान में रखना चाहिए। , और जाति।

रेनिन और उच्च रक्तचाप

रेनिन स्तर के अनुसार उच्च रक्तचाप के रोगियों का वर्गीकरण बहुत रुचिकर है। सिद्धांत रूप में, इस सूचक के आधार पर, कोई उच्च रक्तचाप के तंत्र का न्याय कर सकता है, निदान को स्पष्ट कर सकता है और चिकित्सा के लिए तर्कसंगत दृष्टिकोण चुन सकता है। कम रेनिन उच्च रक्तचाप में हृदय संबंधी जटिलताओं की कम घटनाओं की प्रारंभिक राय की पर्याप्त पुष्टि नहीं की गई है।

उच्च-रेनिन और निम्न-रेनिन उच्च रक्तचाप के तंत्र

उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगी नॉर्मोरेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों की तुलना में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के औषधीय नाकाबंदी के हाइपोटेंशन प्रभावों के प्रति अधिक संवेदनशील होते हैं, जो पहले समूह के रोगियों में उच्च रक्तचाप को बनाए रखने में इस प्रणाली की भूमिका को इंगित करता है। इसके विपरीत, कम रेनिन उच्च रक्तचाप वाले मरीज़ रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के औषधीय नाकाबंदी के प्रति अपेक्षाकृत प्रतिरोधी होते हैं, लेकिन मिनरलोकॉर्टिकॉइड प्रतिपक्षी और थियाजाइड दवाओं सहित मूत्रवर्धक के काल्पनिक प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। दूसरे शब्दों में, कम रेनिन स्तर वाले मरीज़ इस तरह प्रतिक्रिया करते हैं जैसे कि उनके शरीर में तरल पदार्थ की मात्रा बढ़ गई है, हालांकि प्लाज्मा और बाह्य कोशिकीय तरल मात्रा की माप हमेशा उनकी वृद्धि को प्रकट नहीं करती है। उच्च रक्तचाप के रोगियों में बढ़े हुए रक्तचाप की वॉल्यूम-वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर परिकल्पना के सक्रिय समर्थक लाराघ एट अल हैं। इस आकर्षक परिकल्पना के अनुसार, सामान्य रक्तचाप और अधिकांश प्रकार के उच्च रक्तचाप दोनों को मुख्य रूप से एंजियोटेंसिन II-निर्भर वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर तंत्र, सोडियम- या वॉल्यूम-निर्भर तंत्र, और वॉल्यूम और एंजियोटेंसिन प्रभावों की परस्पर क्रिया द्वारा बनाए रखा जाता है। उच्च रक्तचाप का वह रूप जिसमें रेनिन या एंजियोटेंसिन के उत्पादन को अवरुद्ध करने वाली दवाएं चिकित्सीय प्रभाव डालती हैं, उसे वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर कहा जाता है, जबकि वह रूप जो मूत्रवर्धक के प्रति संवेदनशील होता है उसे वॉल्यूमेट्रिक कहा जाता है। रक्तचाप में वृद्धि मध्यवर्ती स्थितियों के कारण हो सकती है, यानी, वाहिकासंकीर्णन की अलग-अलग डिग्री और मात्रा में वृद्धि।

उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप बड़े या छोटे गुर्दे के जहाजों को नुकसान से जुड़ा हो सकता है। नवीकरणीय उच्च रक्तचाप के तंत्र में इस्केमिक किडनी द्वारा बढ़े हुए रेनिन स्राव की भूमिका के पुख्ता सबूत हैं। यद्यपि रेनिन के स्तर में सबसे स्पष्ट वृद्धि उच्च रक्तचाप के तीव्र चरणों में देखी जाती है, हालांकि, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के औषधीय नाकाबंदी के साथ एक अध्ययन के परिणामों के आधार पर, यह माना जा सकता है कि इसकी सक्रियता बनाए रखने में समान रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। नैदानिक ​​और प्रयोगात्मक नवीकरणीय उच्च रक्तचाप में लंबे समय तक बढ़ा हुआ रक्तचाप। चूहों में, इस्केमिक किडनी को हटाने के कारण होने वाले उच्च रक्तचाप में कमी को रेनिन के जलसेक द्वारा उस दर पर रोका जा सकता है जो नेफरेक्टोमी से पहले मौजूद एआरपी के करीब एआरपी का उत्पादन करता है। टाइप 1C2P उच्च रक्तचाप वाले चूहों में, रेनिन और एंजियोटेंसिन के दबाव प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता भी बढ़ जाती है। प्रायोगिक उच्च रक्तचाप प्रकार 1C1P (विपरीत किडनी को हटाना) में, कम एआरपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ रक्तचाप में वृद्धि स्पष्ट रूप से सोडियम सेवन से जुड़ी होती है। इस मामले में, उच्च सोडियम सेवन की स्थिति में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की नाकाबंदी का रक्तचाप पर वस्तुतः कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, हालांकि सोडियम प्रतिबंध के साथ यह रक्तचाप को कम कर सकता है। उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में गुर्दे की संवहनी क्षति के स्पष्ट संकेतों के बिना (धमनी विज्ञान के परिणामों को देखते हुए), होलेनबर्ग एट अल। क्सीनन तकनीक का उपयोग करके, वृक्क प्रांतस्था के इस्किमिया का पता लगाया गया। यह भी माना जाता है कि उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एक साथ सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की गतिविधि में वृद्धि होती है और उच्च रेनिन स्तर रक्तचाप में वृद्धि की न्यूरोजेनिक उत्पत्ति के एक मार्कर के रूप में कार्य करता है। β-एड्रीनर्जिक नाकाबंदी के हाइपोटेंशन प्रभाव के प्रति उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों की बढ़ती संवेदनशीलता इस दृष्टिकोण के अनुरूप है।

निम्न-रेनिन उच्च रक्तचाप में कम एआरपी को समझाने के लिए विभिन्न योजनाएं प्रस्तावित की गई हैं, और यह बीमारी संभवतः एक अलग इकाई नहीं है। कम रेनिन स्तर वाले कुछ प्रतिशत रोगियों में, एल्डोस्टेरोन का स्राव बढ़ जाता है और प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म देखा जाता है। इस समूह के अधिकांश रोगियों में, एल्डोस्टेरोन उत्पादन की दर सामान्य या कम है; कुछ अपवादों को छोड़कर, इस बात का कोई पुख्ता सबूत नहीं है कि इन मामलों में रक्तचाप में वृद्धि एल्डोस्टेरोन या किसी अन्य एड्रेनल मिनरलोकॉर्टिकॉइड के कारण होती है। हालाँकि, हाइपोकैलिमिया और निम्न रेनिन स्तर वाले बच्चों में उच्च रक्तचाप के कई मामलों का वर्णन किया गया है, जिनमें कुछ अभी तक अज्ञात मिनरलोकॉर्टिकॉइड का स्राव वास्तव में बढ़ जाता है। द्रव की मात्रा बढ़ाने के अलावा, कम रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में एआरपी को कम करने के लिए अन्य तंत्र का सुझाव दिया गया है। इनमें स्वायत्त न्यूरोपैथी, रक्त में रेनिन अवरोधकों की बढ़ी हुई सांद्रता और नेफ्रोस्क्लेरोसिस के कारण बिगड़ा हुआ रेनिन उत्पादन शामिल हैं। कई जनसंख्या-आधारित अध्ययनों में रक्तचाप और एआरपी के बीच विपरीत संबंध पाया गया है; जैसा कि हाल ही में दिखाया गया है, 6 साल से अधिक समय तक बने रहने वाले अपेक्षाकृत ऊंचे रक्तचाप वाले युवा वयस्कों में, शारीरिक गतिविधि निम्न रक्तचाप वाले नियंत्रण की तुलना में एआरपी को कम बढ़ाती है। इस तरह के आंकड़ों से पता चलता है कि रेनिन के स्तर में कमी रक्तचाप में वृद्धि के लिए एक पर्याप्त शारीरिक प्रतिक्रिया है और "नॉर्मोरेनिक" उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में यह प्रतिक्रिया अपर्याप्त है, यानी, रेनिन का स्तर अनुचित रूप से उच्च रहता है।

उच्च रक्तचाप वाले कई रोगियों में रेनिन और एल्डोस्टेरोन प्रतिक्रियाएं बदल गई हैं, हालांकि बढ़े हुए रक्तचाप के साथ ऐसे परिवर्तनों का संबंध स्थापित नहीं किया गया है। कम आणविक भार उच्च रक्तचाप वाले मरीज़ नियंत्रण समूह की तुलना में रक्तचाप और एल्डोस्टेरोन स्राव में अधिक वृद्धि के साथ एंजियोटेंसिन II पर प्रतिक्रिया करते हैं। सामान्य सोडियम सामग्री वाला आहार प्राप्त करने वाले नॉर्मोरेटिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में बढ़ी हुई अधिवृक्क और दबाव प्रतिक्रियाएं भी देखी गईं, जो एंजियोटेंसिन II के लिए संवहनी और अधिवृक्क (ज़ोना ग्लोमेरुलोसा) रिसेप्टर्स की आत्मीयता में वृद्धि का संकेत देती हैं। उच्च रक्तचाप के रोगियों में सोडियम क्लोराइड भार के प्रभाव में रेनिन और एल्डोस्टेरोन के स्राव का दमन कम स्पष्ट होता है। उनमें रेनिन स्राव पर परिवर्तित एंजाइम अवरोधकों का प्रभाव भी कमजोर हो जाता है।

प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में, एल्डोस्टेरोन का स्राव रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली पर निर्भर नहीं होता है, और मिनरलोकॉर्टिकोइड्स का सोडियम-बनाए रखने वाला प्रभाव रेनिन स्राव में कमी का कारण बनता है। ऐसे रोगियों में, कम रेनिन का स्तर उत्तेजना के प्रति अपेक्षाकृत असंवेदनशील होता है, और उच्च एल्डोस्टेरोन का स्तर नमक के भार से कम नहीं होता है। द्वितीयक एल्डोस्टेरोनिज़्म में, एल्डोस्टेरोन का बढ़ा हुआ स्राव रेनिन के बढ़ते उत्पादन और, परिणामस्वरूप, एंजियोटेंसिन के कारण होता है। इस प्रकार, प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों के विपरीत, माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म में एआरपी बढ़ जाता है। माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म हमेशा रक्तचाप में वृद्धि के साथ नहीं होता है, उदाहरण के लिए कंजेस्टिव हृदय विफलता, जलोदर या बार्टर सिंड्रोम में।

उच्च रक्तचाप के निदान के लिए आमतौर पर एआरपी के परीक्षण की आवश्यकता नहीं होती है। क्योंकि 20% से 25% उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में एआरपी कम हो गई है, ऐसे निर्धारण प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज्म के लिए नियमित जांच में उपयोगी नैदानिक ​​​​परीक्षण के रूप में काम करने के लिए बहुत ही निरर्थक हैं। मिनरलोकॉर्टिकॉइड उच्च रक्तचाप के लिए एक अधिक विश्वसनीय संकेतक सीरम पोटेशियम स्तर हो सकता है; उच्च रक्तचाप वाले लोगों में अकारण हाइपोकैलिमिया (मूत्रवर्धक लेने से जुड़ा नहीं) का पता चलने से प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म पर संदेह होने की अत्यधिक संभावना है। नवीकरणीय उच्च रक्तचाप वाले मरीजों में भी अक्सर एआरपी ऊंचा होता है, लेकिन अन्य, अधिक संवेदनशील और विशिष्ट नैदानिक ​​​​परीक्षण (उदाहरण के लिए, तेजी से श्रृंखला अंतःशिरा पाइलोग्राम, रीनल आर्टेरियोग्राफी) का उपयोग किया जा सकता है यदि नैदानिक ​​​​स्थिति उनके उपयोग की गारंटी देती है।

वृक्क धमनी के रेडियोग्राफिक रूप से स्थापित स्टेनोसिस वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, वृक्क शिरा के रक्त में एआरपी का निर्धारण पोत में रोड़ा परिवर्तन के कार्यात्मक महत्व के मुद्दे को हल करने में उपयोगी हो सकता है। यदि वासोडिलेशन या सोडियम प्रतिबंध की पृष्ठभूमि के खिलाफ, गुर्दे की नस के रक्त में एआरपी का निर्धारण ऑर्थोस्टेसिस में किया जाता है, तो इस सूचक की संवेदनशीलता बढ़ जाती है। यदि इस्केमिक किडनी से शिरापरक बहिर्वाह में एआरपी, कॉन्ट्रैटरल किडनी के शिरापरक रक्त की तुलना में 1.5 गुना अधिक है, तो यह एक काफी विश्वसनीय गारंटी के रूप में कार्य करता है कि सामान्य गुर्दे वाले व्यक्तियों में अंग के संवहनीकरण की सर्जिकल बहाली होती है। कार्य से रक्तचाप में कमी आएगी। उच्च रक्तचाप के सफल सर्जिकल उपचार की संभावना बढ़ जाती है यदि गैर-इस्केमिक (कॉन्ट्रालेटरल) किडनी से शिरापरक बहिर्वाह और गुर्दे की नसों के मुंह के नीचे अवर वेना कावा के रक्त में एआरपी का अनुपात 1.0 है। यह इंगित करता है कि कॉन्ट्रैटरल किडनी द्वारा रेनिन का उत्पादन एंजियोटेंसिन द्वारा बाधित होता है, जो इस्केमिक किडनी द्वारा रेनिन के बढ़े हुए स्राव के प्रभाव में बनता है। नवीकरणीय विकारों की अनुपस्थिति में वृक्क पैरेन्काइमा को एकतरफा क्षति वाले रोगियों में, दोनों वृक्क शिराओं के रक्त में रेनिन सामग्री के बीच का अनुपात एकतरफा नेफरेक्टोमी के काल्पनिक प्रभाव के पूर्वानुमानित संकेत के रूप में भी काम कर सकता है। हालाँकि, इस संबंध में अनुभव नवीकरणीय उच्च रक्तचाप वाले रोगियों जितना व्यापक नहीं है, और ऐसे मामलों में वृक्क शिरा रेनिन परिणामों के पूर्वानुमानित मूल्य के प्रमाण कम विश्वसनीय हैं।

उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप का एक अन्य उदाहरण घातक उच्च रक्तचाप है। यह सिंड्रोम आमतौर पर गंभीर माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म के साथ होता है, और कई शोधकर्ता रेनिन के बढ़े हुए स्राव को घातक उच्च रक्तचाप का कारण मानते हैं। टाइप 1सी2पी उच्च रक्तचाप वाले चूहों में, घातक उच्च रक्तचाप की शुरुआत नैट्रियूरेसिस और रेनिन स्राव में वृद्धि के साथ मेल खाती है; नमक के पानी के सेवन या एंजियोटेंसिन II में एंटीसीरम डालने की प्रतिक्रिया में, रक्तचाप कम हो जाता है और घातक उच्च रक्तचाप के लक्षण क्षीण हो जाते हैं। ऐसी टिप्पणियों के आधार पर मोहरिंग; इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि रक्तचाप में गंभीर वृद्धि के साथ, सोडियम की कमी रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली को सक्रिय करती है और यह बदले में उच्च रक्तचाप के घातक चरण में संक्रमण में योगदान करती है। हालाँकि, बायीं वृक्क धमनी की उत्पत्ति पर महाधमनी के बंधाव द्वारा चूहों में प्रेरित घातक उच्च रक्तचाप के एक अन्य प्रायोगिक मॉडल में, रोजो-ओर्टेगा एट अल। हाल ही में पता चला है कि रेनिन स्राव के आंशिक दमन के साथ सोडियम क्लोराइड का प्रशासन न केवल लाभकारी प्रभाव डालता है, बल्कि, इसके विपरीत, उच्च रक्तचाप के पाठ्यक्रम और धमनियों की स्थिति को खराब कर देता है। दूसरी ओर, यह संभव है कि नेक्रोटाइज़िंग वास्कुलिटिस के साथ संयोजन में गंभीर उच्च रक्तचाप गुर्दे की इस्किमिया की ओर ले जाता है और दूसरा रेनिन स्राव को उत्तेजित करता है। घातक उच्च रक्तचाप में प्रारंभिक प्रक्रिया जो भी हो, अंततः एक दुष्चक्र बन जाता है: तीव्र उच्च रक्तचाप - वृक्क इस्किमिया - रेनिन स्राव की उत्तेजना - एंजियोटेंसिन II का गठन - तीव्र उच्च रक्तचाप। इस योजना के अनुसार, लघु फीडबैक लूप, जिसके कारण एंजियोटेंसिन II सीधे रेनिन स्राव को रोकता है, इस मामले में कार्य नहीं करता है या रेनिन स्राव के लिए उत्तेजना की अधिक ताकत के कारण इसका प्रभाव प्रकट नहीं होता है। इस दुष्चक्र को तोड़ने के लिए, दो गुना चिकित्सीय दृष्टिकोण संभव है: 1) रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि का दमन या 2) शक्तिशाली एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं का उपयोग जो मुख्य रूप से इस प्रणाली के बाहर काम करती हैं।

अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी वाले अपेक्षाकृत कम प्रतिशत रोगियों में ऊंचा रेनिन स्तर उच्च रक्तचाप का कारण बन सकता है। ऐसे अधिकांश रोगियों में, रक्तचाप मुख्य रूप से सोडियम संतुलन की स्थिति से निर्धारित होता है, लेकिन उनमें से लगभग 10% में डायलिसिस और आहार में सोडियम सामग्री में परिवर्तन का उपयोग करके रक्तचाप में पर्याप्त कमी हासिल करना संभव नहीं है। उच्च रक्तचाप आमतौर पर गंभीर होता है, और एआरपी काफ़ी बढ़ा हुआ होता है। गहन डायलिसिस से रक्तचाप या क्षणिक हाइपोटेंशन में और वृद्धि हो सकती है, लेकिन गंभीर उच्च रक्तचाप जल्द ही ठीक हो जाता है। इन रोगियों में उच्च रक्तचाप तब कम हो जाता है जब एंजियोटेंसिन की क्रिया सरलाज़िन द्वारा अवरुद्ध हो जाती है, और प्लाज्मा में रेनिन का बढ़ा हुआ स्तर और सरलाज़ीन की हाइपोटेंशन प्रतिक्रिया, जाहिरा तौर पर, द्विपक्षीय नेफरेक्टोमी की आवश्यकता का संकेत देने वाले संकेत हैं। अन्य मामलों में, कैप्टोप्रिल या प्रोप्रानोलोल की उच्च खुराक से रक्तचाप कम किया जा सकता है। इसलिए, उच्च-रेनिन उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए द्विपक्षीय नेफरेक्टोमी की आवश्यकता का प्रश्न केवल अंतिम चरण के अपरिवर्तनीय गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों के संबंध में उठाया जाना चाहिए। कम गंभीर गुर्दे की कमी वाले रोगियों में, एआरपी में वृद्धि की अनुपस्थिति में भी उच्च रक्तचाप का इलाज एंजाइम अवरोधकों को परिवर्तित करके किया जा सकता है; यह इंगित करता है कि रेनिन का सामान्य स्तर सोडियम प्रतिधारण की डिग्री के अनुरूप नहीं हो सकता है। यह धारणा यूरीमिया के रोगियों के शरीर में विनिमेय सोडियम के स्तर के संबंध में रेनिन और एंजियोटेंसिन II की अत्यधिक उच्च सांद्रता के आंकड़ों के अनुरूप है।

1967 में, रॉबर्टसन ने एक मरीज का वर्णन किया जिसका उच्च रक्तचाप वृक्क प्रांतस्था के एक सौम्य हेमांगीओपेरिसीथ्रम को हटाने के बाद गायब हो गया जिसमें बड़ी मात्रा में रेनिन था। इसके बाद, रेनिन-उत्पादक ट्यूमर वाले कई और रोगियों की सूचना मिली; उन सभी में माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म, हाइपोकैलिमिया और प्रभावित गुर्दे से बहने वाले रक्त में रेनिन सामग्री में वृद्धि हुई थी, जो कि गुर्दे की वाहिकाओं में कोई बदलाव नहीं होने की पृष्ठभूमि के विपरीत, विपरीत की तुलना में थी। गुर्दे का विल्म्स ट्यूमर भी रेनिन उत्पन्न कर सकता है; ट्यूमर हटाने के बाद, रक्तचाप आमतौर पर सामान्य हो जाता है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि के औषधीय दमन के साथ रक्तचाप में कमी के आंकड़ों के आधार पर, उच्च रक्तचाप की घटना में रेनिन की भूमिका प्रतिरोधी यूरोपैथी, महाधमनी के संकुचन और कुशिंग रोग के मामलों में भी देखी जाती है। कुशिंग रोग में, एआरपी में वृद्धि ग्लूकोकार्टोइकोड्स के प्रभाव में सब्सट्रेट रेनिन के स्तर में वृद्धि से जुड़ी होती है। सोडियम प्रतिबंध और/या मूत्रवर्धक के जवाब में प्रतिक्रियाशील हाइपररेनिमिया उच्च रक्तचाप के रोगियों में इन चिकित्सीय उपायों के एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव को कम कर सकता है।

रेनिन और तीव्र गुर्दे की विफलता

मनुष्यों में तीव्र गुर्दे की विफलता के दौरान प्लाज्मा में रेनिन और एंजियोटेंसिन का स्तर अक्सर बढ़ जाता है, और ऐसी विफलता के समाप्त होने के तुरंत बाद वे सामान्य हो जाते हैं। कई डेटा प्रयोगात्मक रूप से ग्लिसरॉल और मर्क्यूरिक क्लोराइड द्वारा प्रेरित तीव्र गुर्दे की विफलता के रोगजनन में रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की संभावित भागीदारी का संकेत देते हैं। गुर्दे में एआरपी और रेनिन सामग्री दोनों में कमी लाने वाले उपाय (सोडियम या पोटेशियम क्लोराइड का दीर्घकालिक भार) इन पदार्थों के प्रभाव में गुर्दे की विफलता के विकास को रोकते हैं। यह दिखाया गया है कि गुर्दे में रेनिन सामग्री में एक साथ कमी के बिना अकेले एआरपी की कमी (रेनिन टीकाकरण) या तीव्र दमन (तीव्र सोडियम क्लोराइड चुनौती) का कोई सुरक्षात्मक प्रभाव नहीं होता है। इस प्रकार, यदि ग्लिसरॉल या मर्क्यूरिक क्लोराइड के कारण गुर्दे की विफलता की विशेषता वाले कार्यात्मक परिवर्तन रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली से जुड़े होते हैं, तो, जाहिरा तौर पर, केवल इंट्रारेनल (और रक्त में निहित नहीं) रेनिन के साथ।

मायोग्लोबिन्यूरिया के साथ ग्लिसरॉल-प्रेरित तीव्र गुर्दे की विफलता में, सरलाज़िन और SQ20881 गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाते हैं लेकिन ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर को नहीं बढ़ाते हैं। इसी तरह, मर्क्यूरिक क्लोराइड के प्रशासन के 48 घंटे बाद खारा जलसेक के साथ गुर्दे के रक्त प्रवाह में वृद्धि के बावजूद, ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर बहाल नहीं होती है। नतीजतन, निस्पंदन प्रक्रिया का प्रारंभिक व्यवधान अपरिवर्तनीय है।

क्रोनिक सोडियम बाइकार्बोनेट लोडिंग एआरपी या इंट्रारेनल रेनिन स्तर को कम नहीं करता है; सोडियम क्लोराइड के विपरीत, सोडियम बाइकार्बोनेट में मर्क्यूरिक क्लोराइड के कारण होने वाली तीव्र गुर्दे की विफलता के खिलाफ अपेक्षाकृत कमजोर सुरक्षात्मक प्रभाव होता है, इस तथ्य के बावजूद कि दोनों सोडियम लवणों के साथ लोड करने से जानवरों में समान प्रतिक्रियाएं होती हैं: एक सकारात्मक सोडियम संतुलन, प्लाज्मा मात्रा में वृद्धि और विलेय का उत्सर्जन . सोडियम क्लोराइड (लेकिन बाइकार्बोनेट नहीं) के साथ लोड करने से इंट्रारेनल रेनिन सामग्री कम हो जाती है और प्रयोगात्मक गुर्दे की विफलता के इन नेफ्रोटॉक्सिक रूपों के पाठ्यक्रम को संशोधित किया जाता है, जो सुरक्षात्मक प्रभाव में रेनिन उत्पादन के दमन के महत्व पर जोर देता है, न कि सोडियम लोड के। इन परिणामों के साथ स्पष्ट विरोधाभास में, थिएल एट अल। पाया गया कि जिन चूहों ने मर्क्यूरिक क्लोराइड के प्रशासन के बाद उच्च मूत्र प्रवाह दर बनाए रखी, उनमें गुर्दे की विफलता का विकास नहीं हुआ, भले ही गुर्दे के प्रांतस्था या प्लाज्मा में रेनिन के स्तर में परिवर्तन हो।

ऐसा माना जाता है कि तीव्र गुर्दे की विफलता के रोगजनन में इंट्रारेनल रेनिन की भूमिका ट्यूबलर-ग्लोमेरुलर संतुलन को बदलना है। विभिन्न प्रकार की प्रायोगिक तीव्र गुर्दे की विफलता में, एकल नेफ्रॉन में रेनिन का स्तर बढ़ जाता है, संभवतः मैक्युला डेंसा के स्तर पर सोडियम क्लोराइड के बिगड़ा हुआ परिवहन के कारण। एकल नेफ्रॉन में रेनिन सक्रियण के प्रभाव में जीएफआर में कमी इस धारणा के अनुरूप है।

तीव्र गुर्दे की विफलता के नेफ्रोटॉक्सिक रूपों में इसके प्रभाव के विपरीत, क्रोनिक नमक लोडिंग जानवरों को नॉरपेनेफ्रिन के कारण होने वाली तीव्र गुर्दे की विफलता से नहीं बचाता है। यदि निस्पंदन विकारों के रोगजनन में ट्रिगर बिंदु अभिवाही धमनी का संकुचन है, तो कोई नॉरपेनेफ्रिन और एंजियोटेंसिन के प्रभावों की समानता को समझ सकता है, साथ ही इस तथ्य को भी समझ सकता है कि इनमें से प्रत्येक वासोएक्टिव पदार्थ एक झरना शुरू करने में सक्षम है। प्रतिक्रियाएं गुर्दे की विफलता का कारण बनती हैं।

वस्तु विनिमय सिंड्रोम

बार्टर सिंड्रोम वाले लोग

बार्टर सिंड्रोम उच्च रक्तचाप के बिना माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म का एक और उदाहरण है। इस सिंड्रोम की विशेषता हाइपोकैलेमिक अल्कलोसिस, रीनल पोटेशियम हानि, जक्सटाग्लोमेरुलर हाइपरप्लासिया, इंजेक्ट किए गए एंजियोटेंसिन के प्रति संवहनी असंवेदनशीलता और उच्च रक्तचाप, एडिमा या जलोदर की अनुपस्थिति में एआरपी और एल्डोस्टेरोन स्राव में वृद्धि है। प्रारंभ में यह सोचा गया था कि गंभीर माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म या तो गुर्दे के माध्यम से सोडियम की हानि या एंजियोटेंसिन II के प्रति संवहनी असंवेदनशीलता के कारण होता है। हालाँकि, इस सिंड्रोम वाले कुछ मरीज़ शरीर में सोडियम को पर्याप्त रूप से बनाए रखने की क्षमता बनाए रखते हैं, और एंजियोटेंसिन के प्रति उनकी असंवेदनशीलता रक्त में इसकी बढ़ी हुई सांद्रता के कारण हो सकती है। बार्टर सिंड्रोम वाले रोगियों में, पीजीई का मूत्र उत्सर्जन बढ़ जाता है, और प्रोस्टाग्लैंडीन जैवसंश्लेषण की औषधीय नाकाबंदी गुर्दे में पोटेशियम की हानि और माध्यमिक एल्डोस्टेरोनिज्म की गंभीरता को कम कर देती है। शरीर में कम पोटेशियम स्तर वाले कुत्तों में, गैल्वेस एट अल। बार्टर सिंड्रोम की विशेषता वाली कई आवश्यक जैव रासायनिक असामान्यताओं की पहचान की गई, जिनमें एआरपी में वृद्धि, पीजीई उत्सर्जन में वृद्धि और एंजियोटेंसिन के प्रति संवहनी असंवेदनशीलता शामिल है। इंडोमिथैसिन ने एआरपी और मूत्र पीजीई उत्सर्जन दोनों को कम कर दिया और एंजियोटेंसिन के प्रति संवेदनशीलता बहाल कर दी। बार्टर सिंड्रोम वाले मरीजों में मुक्त जल निकासी में कमी होती है, जो हेनले लूप के आरोही अंग में परिवर्तित क्लोराइड परिवहन का संकेत देता है। शरीर में पोटेशियम के स्तर को बहाल करने से यह दोष समाप्त नहीं होता है। बार्टर सिंड्रोम वाले रोगियों की मांसपेशियों और एरिथ्रोसाइट्स में, Na, K-ATPase द्वारा उत्प्रेरित परिवहन प्रक्रियाओं में व्यवधान भी नोट किया गया था। यह ऐसे रोगियों में परिवहन प्रणाली में अधिक सामान्यीकृत दोष की उपस्थिति का सुझाव देता है। हाल के प्रायोगिक साक्ष्यों से पता चलता है कि हेनले लूप के आरोही अंग में क्लोराइड परिवहन वृक्क मज्जा प्रोस्टाग्लैंडिंस द्वारा बाधित होता है; प्रोस्टाग्लैंडिंस का बढ़ा हुआ गुर्दे का उत्पादन बार्टर सिंड्रोम वाले रोगियों में बिगड़ा हुआ क्लोराइड परिवहन के तंत्र में शामिल हो सकता है। हालांकि, इंडोमिथैसिन या इबुप्रोफेन के प्रशासन के बाद, गुर्दे में प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण के अवरोध के बावजूद, मुक्त पानी की कम निकासी बनी रहती है।

हेनले लूप के आरोही अंग में क्लोराइड परिवहन में एक विशिष्ट दोष रेनिन स्राव की उत्तेजना का कारण बनता है और, परिणामस्वरूप, एल्डोस्टेरोन उत्पादन। यह एकल दोष प्रतिक्रियाओं के एक पूरे समूह को "ट्रिगर" कर सकता है जिससे बार्टर सिंड्रोम का विकास हो सकता है। आरोही अंग में सक्रिय परिवहन में व्यवधान न केवल रेनिन स्राव को उत्तेजित कर सकता है, बल्कि डिस्टल ट्यूब्यूल में सोडियम और पोटेशियम के प्रवाह को भी बढ़ा सकता है। डिस्टल नेफ्रॉन में सोडियम का बढ़ा हुआ सेवन, एल्डोस्टेरोनिज़्म के अलावा, मूत्र में पोटेशियम की हानि का प्रत्यक्ष कारण हो सकता है। पीजीई उत्पादन की उत्तेजना के माध्यम से पोटेशियम की कमी हेनले के लूप में क्लोराइड परिवहन के व्यवधान को बढ़ा सकती है। इसलिए, पीजीई संश्लेषण के निषेध से सिंड्रोम के लक्षण केवल आंशिक रूप से कमजोर होने चाहिए। यदि समीपस्थ नलिका के सोडियम पुनर्अवशोषण में अनुमानित दोष मौजूद है, तो यह अधिक दूरस्थ नेफ्रॉन में सोडियम-से-पोटेशियम विनिमय के त्वरण में भी मध्यस्थता कर सकता है।

हाइपोरेनिनेमिक हाइपोल्डोस्टेरोनिज्म

जैसा कि ज्ञात है, चयनात्मक हाइपोएल्डोस्टेरोनिज़्म इंटरस्टिशियल नेफ्रैटिस के रोगियों में और नेफ्रोपैथी की उपस्थिति में मधुमेह के रोगियों में देखा जाता है। हाइपरकेलेमिया, हाइपरक्लोरेमिया और मेटाबोलिक एसिडोसिस की पृष्ठभूमि के खिलाफ, उन्होंने उत्तेजक उत्तेजनाओं के लिए रेनिन और एल्डोस्टेरोन की प्रतिक्रियाओं को कमजोर कर दिया है और एसीटीएच के लिए कोर्टिसोल की सामान्य प्रतिक्रिया की है। हाइपरकेलेमिया ऐसे रोगियों को कम-रेनिन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों से अलग करता है, जिनके रक्त में पोटेशियम की मात्रा सामान्य रहती है। हाइपरकेलेमिया मिनरलोकॉर्टिकॉइड थेरेपी पर प्रतिक्रिया करता है।

मधुमेह के रोगियों में कम रेनिन स्तर का कारण ऑटोनोमिक न्यूरोपैथी, नेफ्रोस्क्लेरोसिस और निष्क्रिय से सक्रिय रेनिन में रूपांतरण में गड़बड़ी है। हाइपोरेनिनेमिक हाइपोएल्डोस्टेरोनिज़्म वाले मधुमेह में, अधिवृक्क ग्रंथियों में एक एंजाइमेटिक दोष के लक्षण भी पाए जाते हैं, जिससे एल्डोस्टेरोन जैवसंश्लेषण में व्यवधान होता है। हाल ही में, उच्च रेनिन स्तर वाले लेकिन एंजियोटेंसिन II के प्रति अधिवृक्क असंवेदनशीलता के कारण कमजोर एल्डोस्टेरोन स्राव वाले एक मधुमेह रोगी का भी वर्णन किया गया था।

निष्कर्ष

ऐसा प्रतीत होता है कि रेनिन स्राव कई अलग-अलग तंत्रों द्वारा नियंत्रित होता है, और उनकी परस्पर क्रिया अस्पष्ट रहती है। एगियोटेंसिन II और एल्डोस्टेरोन के उत्पादन के लिए प्रतिक्रियाओं का क्रम पहले की तुलना में अधिक जटिल निकला। प्लाज्मा में निष्क्रिय रेनिन या प्रोरेनिन होता है, और संभवतः रेनिन और उसके सब्सट्रेट के बीच प्रतिक्रिया के अवरोधक होते हैं। संभावित रूप से, ये सभी यौगिक समग्र रेनिन गतिविधि को दृढ़ता से प्रभावित कर सकते हैं। रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधि के दमन के साथ प्रस्तावित औषधीय परीक्षणों ने विभिन्न रोगों के साथ उच्च रक्तचाप के रोगजनन में एंजियोटेंसिन II के महत्व के पुख्ता सबूत प्रदान किए। रक्तचाप में वृद्धि और कमी के तंत्र में रेनिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली की भागीदारी उच्च रक्तचाप के रोगजनन को स्पष्ट करने के उद्देश्य से गहन शोध का क्षेत्र बनी हुई है। जीएफआर के नियमन में रेनिन की भूमिका पर डेटा विरोधाभासी हैं। उच्च रक्तचाप की अनुपस्थिति में रेनिन की अधिकता और कमी की विशेषता वाले सिंड्रोम का अस्तित्व इलेक्ट्रोलाइट चयापचय के नियमन में रेनिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करता है।

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मनुष्यों में एल्डोस्टेरोन मिनरलोकॉर्टिकॉइड हार्मोन, कोलेस्ट्रॉल के व्युत्पन्न का मुख्य प्रतिनिधि है।

संश्लेषण

यह अधिवृक्क प्रांतस्था के ज़ोना ग्लोमेरुलोसा में किया जाता है। प्रोजेस्टेरोन, कोलेस्ट्रॉल से बनता है, एल्डोस्टेरोन के रास्ते पर क्रमिक ऑक्सीकरण से गुजरता है। 21-हाइड्रॉक्सीलेज़, 11-हाइड्रॉक्सिलेज़ और 18-हाइड्रॉक्सिलेज़। अंततः, एल्डोस्टेरोन बनता है।

स्टेरॉयड हार्मोन के संश्लेषण की योजना (पूरी योजना)

संश्लेषण एवं स्राव का विनियमन

सक्रिय:

• एंजियोटेंसिन II, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के सक्रिय होने पर जारी किया जाता है,
• बढ़ी हुई एकाग्रता पोटेशियम आयनरक्त में (झिल्ली विध्रुवण, कैल्शियम चैनलों के खुलने और एडिनाइलेट साइक्लेज़ के सक्रियण से जुड़ा हुआ)।

रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का सक्रियण

1. इस प्रणाली को सक्रिय करने के लिए, दो प्रारंभिक बिंदु हैं:

• दबाव में कमीगुर्दे की अभिवाही धमनियों में, जो निर्धारित होता है बैरोरिसेप्टरजक्सटैग्लोमेरुलर तंत्र की कोशिकाएँ। इसका कारण गुर्दे के रक्त प्रवाह का कोई भी उल्लंघन हो सकता है - गुर्दे की धमनियों का एथेरोस्क्लेरोसिस, रक्त की चिपचिपाहट में वृद्धि, निर्जलीकरण, रक्त की हानि, आदि।
• Na + आयनों की सांद्रता में कमीगुर्दे की दूरस्थ नलिकाओं में प्राथमिक मूत्र में, जो जक्सटाग्लोमेरुलर तंत्र की कोशिकाओं के ऑस्मोरसेप्टर्स द्वारा निर्धारित होता है। मूत्रवर्धक के लंबे समय तक उपयोग के साथ, नमक रहित आहार के परिणामस्वरूप होता है।

वृक्क रक्त प्रवाह के निरंतर और स्वतंत्र, रेनिन स्राव (बेसल) को सहानुभूति तंत्रिका तंत्र द्वारा बनाए रखा जाता है।

1. सेल के एक या दोनों बिंदुओं का प्रदर्शन करते समय जक्स्टाग्लोमर्युलर एप्रैटससक्रिय होते हैं और उनसे एंजाइम रक्त प्लाज्मा में स्रावित होता है रेनिन.
2. प्लाज्मा में रेनिन के लिए एक सब्सट्रेट होता है - α2-ग्लोबुलिन अंश का प्रोटीन angiotensinogen. प्रोटियोलिसिस के परिणामस्वरूप, एक डिकैपेप्टाइड कहा जाता है एंजियोटेंसिन I. अगला, एंजियोटेंसिन I भागीदारी के साथ एंजियोटेनसिन परिवर्तित एंजाइम(APF) में बदल जाता है एंजियोटेंसिन II.
3. एंजियोटेंसिन II का मुख्य लक्ष्य चिकनी मायोसाइट्स हैं रक्त वाहिकाएंऔर ज़ोना ग्लोमेरुलोसा कॉर्टेक्सअधिवृक्क ग्रंथियां:

• रक्त वाहिकाओं की उत्तेजना उनकी ऐंठन और बहाली का कारण बनती है रक्तचाप.
• उत्तेजना के बाद अधिवृक्क ग्रंथियों से स्रावित होता है एल्डोस्टीरोन, गुर्दे की दूरस्थ नलिकाओं पर कार्य करता है।

जब एल्डोस्टेरोन वृक्क नलिकाओं पर कार्य करता है, तो पुनर्अवशोषण बढ़ जाता है Na+ आयन, सोडियम का अनुसरण करता है पानी. नतीजतन, संचार प्रणाली में दबाव बहाल हो जाता है और रक्त प्लाज्मा में सोडियम आयनों की सांद्रता बढ़ जाती है और इसलिए, प्राथमिक मूत्र में, जो आरएएएस की गतिविधि को कम कर देता है।

रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली का सक्रियण

कार्रवाई की प्रणाली

साइटोसोलिक.

लक्ष्य और प्रभाव

लार ग्रंथियों, दूरस्थ नलिकाओं और गुर्दे की संग्रहण नलिकाओं को प्रभावित करता है। गुर्दों में मजबूती आती है सोडियम आयनों का पुनर्अवशोषणऔर निम्नलिखित प्रभावों के माध्यम से पोटेशियम आयनों की हानि:

• उपकला कोशिकाओं की बेसमेंट झिल्ली पर Na+,K+-ATPase की मात्रा बढ़ जाती है,
• माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन के संश्लेषण को उत्तेजित करता है और Na +,K + -ATPase के कार्य के लिए कोशिका में उत्पन्न ऊर्जा की मात्रा में वृद्धि करता है,
• वृक्क उपकला कोशिकाओं की शीर्ष झिल्ली पर Na चैनलों के निर्माण को उत्तेजित करता है।

विकृति विज्ञान

हाइपरफ़ंक्शन

कॉन सिंड्रोम(प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज्म) - जोना ग्लोमेरुलोसा के एडेनोमास के साथ होता है। इसकी विशेषता तीन प्रकार के लक्षण हैं: उच्च रक्तचाप, हाइपरनेट्रेमिया, क्षारमयता।

माध्यमिकहाइपरल्डोस्टेरोनिज्म - हाइपरप्लासिया और जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं का हाइपरफंक्शन और रेनिन और एंजियोटेंसिन II का अत्यधिक स्राव। रक्तचाप में वृद्धि और एडिमा की उपस्थिति होती है।