Catad_pgroup Remédios para disfunção erétil

Comprimidos dispersíveis de Viagra - instruções de uso

Número de registro:

Nome comercial do medicamento:

Nome não proprietário internacional:

sildenafila

Forma farmacêutica:

Comprimidos dispersíveis por via oral

Composto

1 comprimido contém:
Substância ativa:
Sildenafil 50 mg como citrato de sildenafil 70,225 mg Excipientes:
ludiflesh 343.525 mg (contains mannitol ~ 302.30 mg, crospovidone ~ 17.18 mg, polyvinyl acetate ~ 16.32 mg, povidone ~ 1.46 mg), croscarmellose sodium 25,000 mg, microcrystalline cellulose 25,000 mg, colloidal silicon dioxide 3,750 mg, sucralose 5,000 mg, indigo carmine ( 30-36%) 2.500 mg, adoçante (Sweetness Enhancer) 5.000 mg (contém maltodextrina 3.565 mg, sabor 0,790 mg, dextrina 0,395 mg, água residual 0,250 mg), sabor natural (Natural Special) 5.000 mg (contém maltodextrina 4,300 mg, propileno glicol 0,185 mg, glicerol 0,180 mg, sabor 0,085 mg, água residual 0,250 mg), sabor de limão (sabor limão) 5,000 mg (contém maltodextrina 4,0000 mg, sabor 0,7500 mg, alfa-tocoferol 0,0003 mg, água residual 0,2500 mg), estearato de magnésio 10.000mg.

Descrição

Comprimidos azuis, em forma de diamante, com a gravação “V50” numa das faces e lisos na outra.

Grupo farmacoterapêutico:

tratamento para disfunção erétil - inibidor PDE5

Código ATX:

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica
O sildenafil é um poderoso inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica da cicloguanosina monofosfato (cGMP).

Mecanismo de ação
O mecanismo fisiológico da ereção está associado à liberação de óxido nítrico (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. Isto, por sua vez, leva a um aumento nos níveis de cGMP, subsequente relaxamento do tecido muscular liso do corpo cavernoso e aumento do fluxo sanguíneo.

O sildenafil não tem efeito relaxante direto no corpo cavernoso humano isolado, mas potencializa o efeito do óxido nítrico (NO) ao inibir o PDE5, responsável pela degradação do cGMP.

O sildenafil é seletivo para PDE5 in vitro, sua atividade contra PDE5 excede a de outras isoenzimas fosfodiesterases conhecidas: PDE6 - 10 vezes; PDE1 – mais de 80 vezes; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - mais de 700 vezes. O sildenafil é 4.000 vezes mais seletivo para PDE5 em comparação ao PDEZ, o que é de extrema importância, uma vez que o PDEZ é uma das enzimas-chave na regulação da contratilidade miocárdica.

Um pré-requisito para a eficácia do sildenafil é a estimulação sexual. O sildenafil restaura a função erétil prejudicada durante a estimulação sexual, aumentando o fluxo sanguíneo para os corpos cavernosos do pênis.

Dados clínicos
Pesquisa cardíaca
O uso de sildenafil em doses de até 100 mg não levou a alterações clinicamente significativas no ECG em voluntários saudáveis. A diminuição máxima da pressão sistólica na posição supina após tomar sildenafil na dose de 100 mg foi de 8,3 mm Hg. Art., e pressão diastólica - 5,3 mm Hg. Arte. Um efeito mais pronunciado, mas também transitório, na pressão arterial (PA) foi observado em pacientes que tomavam nitratos (ver seções “Contra-indicações” e “Interação com outros medicamentos”).

Em um estudo sobre o efeito hemodinâmico do sildenafil em dose única de 100 mg em 14 pacientes com doença arterial coronariana (DAC) grave (mais de 70% dos pacientes apresentavam estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, e a pressão sistólica pulmonar diminuiu 9%. O sildenafil não afetou o débito cardíaco nem prejudicou o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias estenóticas e também resultou num aumento (em aproximadamente 13%) no fluxo coronário induzido pela adenosina nas artérias coronárias estenóticas e intactas.

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 144 pacientes com disfunção erétil e angina estável em uso de medicamentos antianginosos (exceto nitratos) praticaram exercícios até a melhora dos sintomas de angina. A duração do exercício foi significativamente maior (19,9 segundos; 0,9 - 38,9 segundos) em pacientes que tomaram sildenafil em dose única de 100 mg em comparação com pacientes que receberam placebo.

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo examinou o efeito da variação da dose de sildenafil (até 100 mg) em homens (n ​​= 568) com disfunção erétil e hipertensão que tomavam mais de dois medicamentos anti-hipertensivos. O sildenafil melhorou as ereções em 71% dos homens, em comparação com 18% no grupo placebo. A incidência de efeitos adversos foi comparável à de outros grupos de pacientes, bem como de indivíduos que tomavam mais de três medicamentos anti-hipertensivos.

Estudos de deficiência visual
Em alguns pacientes, 1 hora após tomar sildenafil na dose de 100 mg, o teste Farnsworth-Munsell 100 revelou um comprometimento leve e transitório na capacidade de distinguir tons de cor (azul/verde). 2 horas após tomar o medicamento, essas alterações estavam ausentes. Acredita-se que o comprometimento da visão das cores seja causado pela inibição da PDE6, que está envolvida na transmissão da luz na retina. O sildenafil não teve efeito na acuidade visual, percepção de contraste, eletrorretinograma, pressão intraocular ou diâmetro da pupila.

Em um estudo cruzado controlado por placebo em pacientes com degeneração macular de início precoce comprovada (n = 9), o sildenafil em dose única de 100 mg foi bem tolerado. Não houve alterações clinicamente significativas na visão avaliadas por testes visuais específicos (acuidade visual, grade de Amsler, percepção de cores, simulação de transmissão de cores, perímetro de Humphrey e fotoestresse).

Eficiência
A eficácia e segurança do sildenafil foram avaliadas em 21 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, com duração de até 6 meses, em 3.000 pacientes de 19 a 87 anos com disfunção erétil de diversas etiologias (orgânica, psicogênica ou mista). A eficácia do medicamento foi avaliada globalmente através de um diário de ereções, do Índice Internacional de Função Erétil (um questionário validado sobre o estado da função sexual) e de uma entrevista com o parceiro.

A eficácia do sildenafil, definida como a capacidade de atingir e manter uma ereção suficiente para relações sexuais satisfatórias, foi demonstrada em todos os estudos realizados e confirmada em estudos de longo prazo com duração de 1 ano. Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que a terapia melhorou suas ereções foi: 62% (dose de 25 mg de sildenafil), 74% (dose de 50 mg de sildenafil) e 82% (dose de 100 mg de sildenafil) em comparação com 25%. ... no grupo placebo. A análise do Índice Internacional de Função Erétil mostrou que além de melhorar a ereção, o tratamento com sildenafil também aumentou a qualidade do orgasmo, alcançou satisfação na relação sexual e satisfação geral.

De acordo com os dados agrupados, entre os pacientes que relataram melhora das ereções com o tratamento com sildenafil, 59% dos pacientes com diabetes, 43% dos pacientes submetidos à prostatectomia radical e 83% dos pacientes com lesão medular (contra 16%, 15% e 12 % no grupo placebo, respectivamente)).

Farmacocinética
A farmacocinética do sildenafil no intervalo de doses recomendado é linear.

Sucção
Após administração oral, o sildenafil é rapidamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é em média de cerca de 40% (de 25% a 63%). In vitro, o sildenafil numa concentração de cerca de 1,7 ng/ml (3,5 nM) inibe a atividade da PDE5 humana em 50%. Após uma dose única de sildenafil na dose de 100 mg, a concentração máxima média de sildenafil livre no plasma sanguíneo (Cmax) em homens é de cerca de 18 ng/ml (38 nM). A C max ao tomar sildenafil por via oral com o estômago vazio é alcançada em média em 60 minutos (de 30 minutos a 120 minutos). Quando tomado em combinação com alimentos gordurosos, a taxa de absorção diminui: a Cmax diminui em média 29% e o tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) aumenta em 60 minutos, mas o grau de absorção não muda significativamente (área sob a curva farmacocinética concentração-tempo (AUC) diminui em 11%).

Distribuição
O volume de distribuição do sildenafil no estado estacionário é em média de 105 litros. A ligação do sildenafil e do seu principal metabólito N-desmetil circulante às proteínas plasmáticas é de cerca de 96% e não depende da concentração total do medicamento. Menos de 0,0002% da dose de sildenafil (média de 188 ng) foi encontrada no sêmen 90 minutos após a ingestão do medicamento.

Metabolismo
O sildenafil é metabolizado principalmente no fígado sob a influência da isoenzima do citocromo CYP3A4 (via principal) e da isoenzima do citocromo CYP2C9 (via secundária). O principal metabolito ativo circulante resultante da N-desmetilação do sildenafil. sofre metabolismo adicional. A seletividade deste metabólito para PDE é comparável à do sildenafil, e sua atividade contra PDE5 in vitro é de cerca de 50% da atividade do sildenafil. A concentração do metabólito no plasma sanguíneo de voluntários saudáveis ​​foi de cerca de 40% da concentração do sildenafil. O metabólito N-desmetil sofre metabolismo adicional; sua meia-vida (T1/2) é de cerca de 4 horas.

Remoção
A depuração total do sildenafil é de 41 l/hora e o T1/2 final é de 3-5 horas. Após administração oral, bem como após administração intravenosa, o sildenafil é excretado na forma de metabólitos, principalmente pelo intestino (cerca de 80% da dose oral) e. em menor grau, pelos rins (cerca de 13% da dose oral).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes
Pacientes idosos
Em pacientes idosos saudáveis ​​(com mais de 65 anos de idade), a depuração do sildenafil é reduzida e a concentração de sildenafil livre no plasma sanguíneo é aproximadamente 40% maior do que em pacientes jovens (18-45 anos de idade). A idade não tem um efeito clinicamente significativo na incidência de efeitos colaterais.

Disfunção renal
Com graus leves (depuração de creatinina (CL) 50-80 ml/min) e moderados (CL 30-49 ml/min) de insuficiência renal, a farmacocinética do sildenafil após uma dose oral única de 50 mg não se altera. Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina ≤ 30 ml/min), a depuração do sildenafil é reduzida, o que leva a um aumento de aproximadamente duas vezes na AUC (100%) e na Cmax (88%) em comparação com aqueles com função renal normal em pacientes de a mesma faixa etária.

Disfunção hepática
Em pacientes com cirrose hepática (classes A e B de Child-Pugh), a depuração do sildenafil é reduzida, o que leva a um aumento na AUC (84%) e na Cmax (47%) em comparação com aqueles com função hepática normal em pacientes do mesma faixa etária. A farmacocinética do sildenafil em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh) não foi estudada.

Indicações de uso

Tratamento da disfunção erétil, caracterizada pela incapacidade de atingir ou manter uma ereção peniana suficiente para uma relação sexual satisfatória.
O sildenafil só é eficaz durante a estimulação sexual.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao sildenafil ou a qualquer outro componente do medicamento.

Uso em pacientes que recebem doadores contínuos ou intermitentes de óxido nítrico, nitratos orgânicos ou nitritos de qualquer forma, pois o sildenafil potencializa o efeito hipotensor dos nitratos (ver seção “Interação com outros medicamentos”).

Uso concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, pois pode levar a hipotensão sintomática.

A segurança e eficácia do Viagra ® quando utilizado em combinação com outros medicamentos para o tratamento da disfunção erétil não foram estudadas, portanto o uso de tais combinações não é recomendado (ver seção “Instruções Especiais”).

Intolerância à lactose, deficiência de lactase, má absorção de glicose-galactose.

Insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh). Uso concomitante de ritonavir.

Doenças cardiovasculares graves (insuficiência cardíaca grave, angina instável, acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio nos últimos seis meses, arritmias potencialmente fatais, hipertensão (PA > 170/100 mm Hg) ou hipotensão arterial (PA inferior a 90/50 mm Hg) Hg )) (ver seção “Instruções especiais”). Pacientes com episódios de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica com perda de visão em um olho.

Retinite pigmentosa hereditária (ver seção “Instruções especiais”).

De acordo com sua indicação registrada, o Viagra® não se destina ao uso em menores de 18 anos.

De acordo com sua indicação registrada, o Viagra® não se destina ao uso em mulheres.

Com cuidado

Deformação anatômica do pênis (angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) (ver seção “Instruções especiais”).

Doenças que predispõem ao desenvolvimento de priapismo (anemia falciforme, mieloma múltiplo, leucemia, trombocitemia) (ver secção “Instruções especiais”). Doenças acompanhadas de sangramento.

Úlcera péptica do estômago e duodeno na fase aguda.

Disfunção hepática.

Insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 ml/min).

Pacientes com história de episódio de neuropatia óptica isquêmica não arterítica anterior (ver seção “Instruções Especiais”).

Uso concomitante de bloqueadores alfa-adrenérgicos.

Gravidez e lactação

Pela indicação registrada, o medicamento não se destina ao uso em mulheres

Modo de uso e doses

Dentro. Os comprimidos dispersíveis orais podem ser tomados com ou sem água.

A dose recomendada para a maioria dos pacientes adultos é de 50 mg aproximadamente 1 hora antes da atividade sexual. Tendo em conta a eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou reduzida para 25 mg (devem ser tomados apenas comprimidos revestidos por película com a dosagem adequada). A dose máxima recomendada é de 100 mg. Os pacientes aos quais é prescrita uma dose de 100 mg de sildenafil devem tomar dois comprimidos dispersíveis orais de 50 mg, um após o outro. A frequência máxima de uso recomendada é uma vez ao dia. Deve-se ter em mente que a absorção do sildenafil é significativamente retardada quando usado em combinação com alimentos gordurosos.

Ao tomar o medicamento, você deve colocar o comprimido oral dispersível na língua, após o qual ele se dissolverá rapidamente e poderá ser engolido.

O comprimido dispersível oral deve ser tomado imediatamente após a abertura do blister. Para pacientes aos quais é prescrita uma dose de sildenafil 100 mg, um segundo comprimido de sildenafil 50 mg deve ser tomado após a dissolução completa do primeiro comprimido.

Disfunção renal
Para insuficiência renal leve a moderada (RC 30-80 ml/min), não é necessário ajuste de dose; para insuficiência renal grave (RC< 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Disfunção hepática
Dado que a eliminação do sildenafil está prejudicada em pacientes com lesão hepática (particularmente com cirrose), a dose de Viagra ® deve ser reduzida para 25 mg.

Uso concomitante com outras drogas
O uso concomitante com ritonavir não é recomendado. Em qualquer caso, a dose máxima de Viagra ® não deve, em hipótese alguma, ultrapassar 25 mg, e a frequência de uso deve ser de 1 vez a cada 48 horas (ver seção “Interação com outros medicamentos”).

Quando utilizado em conjunto com inibidores da isoenzima do citocromo CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, cetoconazol, itraconazol), a dose inicial de Viagra ® deve ser de 25 mg (ver seção “Interação com outros medicamentos”).

Para minimizar o risco de hipotensão postural em pacientes em uso de alfabloqueadores, o Viagra deve ser iniciado somente após a estabilização hemodinâmica ter sido alcançada nesses pacientes. A conveniência de reduzir a dose inicial de sildenafil também deve ser considerada (ver seções "Instruções Especiais" e "Interação" com outras drogas").

Pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose de Viagra®.

Efeito colateral

Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça e rubor.

Normalmente, os efeitos colaterais do Viagra são leves ou moderados e transitórios.

Estudos de dose fixa demonstraram que a incidência de alguns eventos adversos aumenta com o aumento da dose.

A frequência das reações adversas é apresentada de acordo com a seguinte classificação:

Do lado do órgão de visão: muitas vezes - visão turva, visão turva, cianopsia; pouco frequentes - dor ocular, fotofobia, fotopsia, cromatopsia, vermelhidão dos olhos/injeções esclerais, alterações na luminosidade da perceção da luz, midríase, conjuntivite, hemorragia no tecido ocular, cataratas, perturbação do aparelho lacrimal; raramente - inchaço das pálpebras e tecidos adjacentes, sensação de secura nos olhos, presença de círculos de arco-íris no campo de visão ao redor da fonte de luz, aumento da fadiga ocular, visão de objetos em amarelo (xantopsia), visão de objetos em vermelho ( eritropia), hiperemia conjuntival, irritação da membrana mucosa do olho, desconforto nos olhos; frequência desconhecida - neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, oclusão da veia retiniana, defeito no campo visual, diplopia*, perda temporária de visão ou diminuição da acuidade visual, aumento da pressão intraocular, edema retiniano, doença vascular retiniana, descolamento vítreo/tração vítrea.

Por parte do órgão auditivo: pouco frequente - diminuição ou perda súbita de audição, zumbido, dor de ouvido.

Do sistema cardiovascular: frequentemente - “marés”; pouco frequentes - taquicardia, palpitações, diminuição da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca, angina instável, bloqueio atrioventricular, enfarte do miocárdio, trombose cerebral, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, leituras anormais do electrocardiograma, cardiomiopatia; raramente - fibrilhação auricular, morte súbita cardíaca*, arritmia ventricular*.

Do sangue e do sistema linfático: raramente - anemia, leucopenia.

Metabolismo e nutrição: incomum - sensação de sede, edema, gota, diabetes mellitus descompensada, hiperglicemia, edema periférico, hiperuricemia, hipoglicemia, hipernatremia.

Do sistema respiratório: muitas vezes - congestão nasal; pouco frequentes - hemorragias nasais, rinite, asma, dispneia, laringite, faringite, sinusite, bronquite, aumento do volume de expectoração, aumento da tosse; raramente - sensação de aperto na garganta, secura da mucosa nasal, inchaço da mucosa nasal.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes - náusea, dispepsia; pouco frequente - doença do refluxo gastroesofágico, vómitos, dor abdominal, mucosa oral seca. glossite, gengivite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, estomatite, desvio da norma nos testes de função hepática, sangramento retal; raramente - hipoestesia da mucosa oral.

Do sistema músculo-esquelético: muitas vezes - dor nas costas; incomum - mialgia, dor nos membros, artrite, artrose, ruptura de tendão, tenossinovite, dor óssea, miastenia gravis, sinovite.

Do sistema geniturinário: incomum - cistite, noctúria, aumento das glândulas mamárias, incontinência urinária, hematúria, dificuldade de ejaculação, inchaço genital, anorgasmia, hematospermia, danos ao tecido peniano; raramente - ereção prolongada e/ou priapismo.

Do sistema nervoso central e periférico: muitas vezes - dor de cabeça; muitas vezes - tontura; pouco frequentes - sonolência, enxaqueca, ataxia, hipertonicidade, nevralgia, neuropatia, parestesia, tremor, vertigens, sintomas de depressão, insónia, sonhos invulgares, aumento dos reflexos, hipoestesia; raramente - convulsões*, convulsões repetidas*, desmaios.

Para a pele e tecidos subcutâneos: pouco frequentes - erupção cutânea, urticária, herpes simples, comichão, aumento da transpiração, ulceração cutânea, dermatite de contacto, dermatite esfoliativa; frequência desconhecida - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Outros: incomum - sensação de calor, inchaço da face, reação de fotossensibilidade, choque, astenia, aumento da fadiga, dor em várias localizações, calafrios, quedas acidentais, dor no peito, lesões acidentais; raramente - irritabilidade.
*Efeitos colaterais identificados durante estudos pós-comercialização.

Durante o uso pós-comercialização de sildenafil para o tratamento da disfunção erétil, foram relatados eventos adversos, como complicações cardiovasculares graves (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral hemorrágico, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão). .que teve associação temporária com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco para complicações cardiovasculares. Muitos destes eventos adversos ocorreram logo após a atividade sexual, e alguns deles ocorreram após tomar sildenafil sem atividade sexual subsequente. Não é possível estabelecer uma ligação direta entre os eventos adversos observados e estes ou outros fatores.

Deficiência visual
Em casos raros, foi notificada neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), uma doença rara e causa de perda ou redução da visão, durante a utilização pós-comercialização de todos os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil. A maioria desses pacientes apresentava fatores de risco, incluindo diminuição da relação papiledema/disco (“disco congestivo”), idade superior a 50 anos, diabetes mellitus, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente da classe de medicamentos inibidores da PDE5 estava associado ao início agudo de NPINSID. Os resultados indicam um aumento de aproximadamente 2 vezes no risco de NPINSID dentro de 5 meias-vidas do uso do inibidor PDE5. De acordo com a literatura publicada, a incidência anual de NPINSID é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥ 50 anos na população geral. Em caso de perda súbita de visão, os pacientes devem ser aconselhados a interromper a terapia com sildenafil e consultar imediatamente um médico. Indivíduos que já tiveram um caso de NPIND têm um risco aumentado de NPIND recorrente. Portanto, o médico deve discutir este risco com esses pacientes, bem como discutir com eles o potencial de efeitos adversos dos inibidores da PDE5. Os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, devem ser utilizados com precaução nestes doentes e apenas em situações em que o benefício esperado supere o risco.

Ao usar o medicamento Viagra ® em doses superiores às recomendadas, os eventos adversos foram semelhantes aos observados acima, mas geralmente ocorreram com maior frequência.

Overdose

Com uma dose única de Viagra ® na dose de até 800 mg, os eventos adversos foram os mesmos de quando se toma o medicamento em doses mais baixas, mas foram mais comuns. O uso da dose de 200 mg não levou ao aumento da eficácia do medicamento, porém, a frequência de reações adversas (dor de cabeça, ondas de calor, tontura, dispepsia, congestão nasal, visão turva) aumentou.

O tratamento é sintomático. A hemodiálise não acelera a depuração do sildenafil, uma vez que este se liga ativamente às proteínas plasmáticas e não é excretado pelos rins.

Interação com outras drogas

A influência de outras drogas na farmacocinética do sildenafil
O metabolismo do sildenafil ocorre principalmente sob a influência das isoenzimas do citocromo CYP3A4 (a via principal) e CYP2C9, portanto, os inibidores dessas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil e os indutores, consequentemente, aumentam a depuração do sildenafil. Foi observada uma diminuição na depuração do sildenafil com o uso simultâneo de inibidores da isoenzima do citocromo CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina, cimetidina). A cimetidina (800 mg), um inibidor inespecífico da isoenzima CYP3A4 do citocromo, quando tomada em conjunto com o sildenafil (50 mg), causa um aumento nas concentrações plasmáticas de sildenafil em 56%. Uma dose única de 100 mg de sildenafil juntamente com eritromicina (500 mg/dia 2 vezes ao dia durante 5 dias), um inibidor moderado da isoenzima CYP3A4 do citocromo, ao atingir uma concentração constante de eritromicina no sangue, leva a um aumento de a AUC do sildenafil em 182%. Quando coadministrado com sildenafil (100 mg uma vez) e saquinavir (1200 mg/dia 3 vezes ao dia), um inibidor da protease do VIH e da isoenzima CYP3A4 do citocromo, ao mesmo tempo que se atinge uma concentração constante de saquinavir no sangue, a concentração máxima de o sildenafil aumentou 140% e a AUC aumentou 210%. O sildenafil não tem efeito na farmacocinética do saquinavir. Inibidores mais fortes da isoenzima CYP3A4 do citocromo, como cetoconazol e itraconazol, podem causar alterações mais graves na farmacocinética do sildenafil.

O uso simultâneo de sildenafil (100 mg uma vez) e ritonavir (500 mg 2 vezes ao dia), um inibidor da protease do HIV e um forte inibidor do citocromo P450, ao mesmo tempo em que atinge uma concentração constante de ritonavir no sangue leva a um aumento na C max do sildenafil em 300% (4 vezes) e AUC em 1000% (11 vezes). Após 24 horas, a concentração de sildenafil no plasma sanguíneo é de cerca de 200 ng/ml (após uma única utilização de sildenafil isoladamente - 5 ng/ml). Isto é consistente com o efeito do ritonavir numa ampla gama de substratos do citocromo P450. O sildenafil não afeta a farmacocinética do ritonavir. Tendo em conta estes dados, a utilização simultânea de ritonavir e sildenafil não é recomendada. Em qualquer caso, a dose máxima de sildenafil não deve, em caso algum, exceder 25 mg em 48 horas.

Uma dose única de um antiácido (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afeta a biodisponibilidade do sildenafil.

Em estudos em voluntários saudáveis, a administração concomitante de um antagonista do receptor da endotelina, bosentano (um indutor do CYP3A4 (moderado), CYP2C9 e possivelmente CYP2C19) no estado estacionário (125 mg duas vezes ao dia) e sildenafil no estado estacionário (80 mg três vezes ao dia ) por dia) houve uma diminuição na AUC e na Cmax do sildenafil em 62,6% e 52,4%, respectivamente. O sildenafil aumentou a AUC e a Cmax do bosentano em 49,8% e 42%, respetivamente. Supõe-se que o uso simultâneo de sildenafil com potentes indutores da isoenzima CYP3A4, como a rifampicina, pode levar a uma diminuição maior na concentração de sildenafil no plasma sanguíneo.

Inibidores da isoenzima do citocromo CYP2C9 (tolbutamida, varfarina), da isoenzima do citocromo CYP2D6 (inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos), diuréticos tiazídicos e semelhantes aos tiazídicos, inibidores da ECA e antagonistas do cálcio não afetam a farmacocinética do sildenafil. A azitromicina (500 mg/dia durante 3 dias) não tem efeito na AUC, Cmax, Tmax, constante da taxa de eliminação e T1/2 do sildenafil ou do seu principal metabolito circulante.

Efeito do sildenafil em outras drogas
O sildenafil é um inibidor fraco das isoenzimas do citocromo P450 - 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50>150 µmol). Ao tomar sildenafil nas doses recomendadas, a sua C máx é de cerca de 1 µmol, pelo que é improvável que o sildenafil possa afetar a depuração dos substratos destas isoenzimas.

O sildenafil potencializa o efeito hipotensor dos nitratos tanto com o uso prolongado destes últimos quanto quando são prescritos para indicações agudas. Nesse sentido, o uso de sildenafil em combinação com nitratos ou doadores de óxido nítrico é contraindicado.

Com a administração simultânea do bloqueador α doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) em pacientes com hiperplasia prostática benigna com hemodinâmica estável, a redução adicional média da pressão arterial sistólica/diastólica no posição supina foi 7/7 mmHg Art., 9/5 mm Hg. Arte. e 8/4 mm Hg. Art., respectivamente, e em pé - 6/6 mm Hg. Art., 11/4 mm Hg. Arte. e 4/5 mm Hg. Art., respectivamente. Foram notificados casos raros de hipotensão postural sintomática, manifestada sob a forma de tonturas (sem desmaios), nestes pacientes. Em pacientes sensíveis selecionados que recebem bloqueadores alfa, o uso simultâneo de sildenafil pode levar a hipotensão sintomática.

Não houve sinais de interação significativa com tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), que são metabolizadas pela isoenzima do citocromo CUP2C9.
O sildenafil (100 mg) não afeta a farmacocinética do inibidor da protease do HIV, saquinavir, que é um substrato da isoenzima do citocromo CYP3A4, em níveis sanguíneos constantes.

A coadministração de sildenafil no estado estacionário (80 mg três vezes ao dia) aumentou a AUC e a Cmax do bosentano (125 mg duas vezes ao dia) em 49,8% e 42%, respetivamente.

O sildenafil (50 mg) não causa aumento adicional no tempo de sangramento quando se toma ácido acetilsalicílico (150 mg).

O sildenafil (50 mg) não aumenta o efeito hipotensor do álcool em voluntários saudáveis ​​com uma concentração máxima de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL), em média.

Em pacientes com hipertensão, não houve sinais de interação entre sildenafil (100 mg) e amlodipina. A diminuição adicional média da pressão arterial na posição supina é de 8 mmHg. Arte. (sistólica) e 7 mm Hg. Arte. (diastólica).

O uso de sildenafil em combinação com medicamentos anti-hipertensivos não acarreta efeitos colaterais adicionais.

Instruções Especiais

Para diagnosticar a disfunção erétil, determinar suas possíveis causas e selecionar o tratamento adequado, é necessário obter uma história médica completa e realizar um exame físico completo. Os tratamentos para disfunção erétil devem ser usados ​​com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (angulação, fibrose cavernosa, doença de Peyronie) ou em pacientes com fatores de risco para priapismo (anemia falciforme, mieloma múltiplo, leucemia) (ver seção “Cuidado”). ).

Durante os estudos pós-comercialização, foram relatados casos de ereção prolongada e priapismo. Se a ereção persistir por mais de 4 horas, procure ajuda médica imediatamente. Se o tratamento do priapismo não for realizado imediatamente, pode causar danos ao tecido do pênis e perda irreversível de potência.

Os medicamentos destinados ao tratamento da disfunção eréctil não devem ser prescritos a homens para os quais a actividade sexual é indesejável.

A atividade sexual representa um certo risco na presença de doenças cardíacas, portanto, antes de iniciar qualquer terapia para disfunção erétil, o médico deve encaminhar o paciente para um exame do estado do sistema cardiovascular. A atividade sexual não é aconselhável em pacientes com insuficiência cardíaca, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, arritmias potencialmente fatais, hipertensão (PA > 170/100 mm Hg) ou hipotensão (PA< 90/50 мм рт. ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших препарат Виагра ® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Complicações cardiovasculares
Durante o uso pós-comercialização de sildenafil para o tratamento da disfunção erétil, foram relatados eventos adversos, como complicações cardiovasculares graves (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, acidente vascular cerebral hemorrágico, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão). .que teve associação temporária com o uso de sildenafil. A maioria desses pacientes, mas não todos, apresentava fatores de risco para complicações cardiovasculares. Muitos destes eventos adversos ocorreram logo após a atividade sexual, e alguns deles ocorreram após tomar sildenafil sem atividade sexual subsequente. Não é possível estabelecer uma ligação direta entre os eventos adversos observados e estes ou outros fatores.

Hipotensão
O sildenafil tem efeito vasodilatador sistêmico, levando a uma diminuição transitória da pressão arterial, o que não é um fenômeno clinicamente significativo e não acarreta quaisquer consequências na maioria dos pacientes. Porém, antes de prescrever o Viagra ®, o médico deve avaliar cuidadosamente o risco de possíveis manifestações indesejáveis ​​do efeito vasodilatador em pacientes com doenças relevantes, especialmente no contexto da atividade sexual. O aumento da suscetibilidade aos vasodilatadores é observado em pacientes com obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica), bem como na rara síndrome de atrofia de múltiplos sistemas, manifestada por grave desregulação da pressão arterial do sistema nervoso autônomo.

Como o uso combinado de sildenafil e α-bloqueadores pode levar à hipotensão sintomática em alguns pacientes sensíveis, o Viagra ® deve ser prescrito com cautela aos pacientes que tomam α-bloqueadores (ver seção “Interação com outros medicamentos”). Para minimizar o risco de desenvolvimento de hipotensão postural em pacientes em uso de alfabloqueadores, o Viagra deve ser iniciado somente após a estabilização dos parâmetros hemodinâmicos nesses pacientes. Você também deve considerar a conveniência de reduzir a dose inicial de Viagra ® (ver seção “Posologia e Administração”). O médico deve informar os pacientes sobre quais ações tomar caso ocorram sintomas de hipotensão postural.

Deficiência visual
Em casos raros, foi notificada neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), uma doença rara e causa de perda ou redução da visão, durante a utilização pós-comercialização de todos os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil. A maioria desses pacientes apresentava fatores de risco, incluindo diminuição da relação papiledema/disco (“disco congestivo”), idade superior a 50 anos, diabetes mellitus, hipertensão, doença arterial coronariana, hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo observacional avaliou se o uso recente da classe de medicamentos inibidores da PDE5 estava associado ao início agudo de NPINSID. Os resultados indicam um aumento de aproximadamente 2 vezes no risco de NPINSID dentro de 5 meias-vidas do uso do inibidor PDE5. De acordo com a literatura publicada, a incidência anual de NPINSID é de 2,5-11,8 casos por 100.000 homens com idade ≥50 anos na população geral. Em caso de perda súbita de visão, os pacientes devem ser aconselhados a interromper a terapia com sildenafil e consultar imediatamente um médico. Indivíduos que já tiveram um caso de NPIND têm um risco aumentado de NPIND recorrente. Portanto, o médico deve discutir este risco com esses pacientes, bem como discutir com eles o potencial de efeitos adversos dos inibidores da PDE5. Os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, devem ser utilizados com precaução nestes doentes e apenas em situações em que o benefício esperado supere o risco. Em pacientes com episódios de NPINS com perda de visão em um olho, o sildenafil está contra-indicado (ver seção “Contra-indicações”).

Um pequeno número de pacientes com retinite pigmentosa hereditária apresenta disfunção geneticamente determinada das fosfodiesterases retinais. Não há informações sobre a segurança do uso do Viagra ® em pacientes com retinite pigmentosa, portanto o sildenafil não deve ser utilizado nesses pacientes (ver seção “Contraindicações”).

Deficiência auditiva
Alguns estudos clínicos e pós-comercialização relataram casos de deterioração súbita ou perda auditiva associada ao uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil. A maioria desses pacientes apresentava fatores de risco para deterioração súbita ou perda auditiva. Não foi estabelecida uma relação de causa e efeito entre o uso de inibidores da PDE5 e perda ou deterioração auditiva súbita. Se houver uma deterioração repentina da audição ou perda auditiva durante o tratamento com sildenafil, você deve consultar seu médico imediatamente.

Sangramento
O sildenafil aumenta o efeito antiplaquetário do nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, nas plaquetas humanas in vitro. Não existem dados sobre a segurança do sildenafil em pacientes com tendência a sangramento ou exacerbação de úlceras gástricas e duodenais, portanto o Viagra ® deve ser usado com cautela nestes pacientes (ver seção “Com cautela”). A incidência de epistaxe em pacientes com HP associada a doença difusa do tecido conjuntivo foi maior (sildenafil 12,9%, placebo 0%) do que em pacientes com hipertensão arterial pulmonar primária (sildenafil 3,0%, placebo 2,4%). Os pacientes que receberam sildenafil em combinação com um antagonista da vitamina K tiveram uma incidência maior de epistaxe (8,8%) do que os pacientes que não receberam um antagonista da vitamina K (1,7%).

Use em conjunto com outros tratamentos para disfunção erétil
A segurança e eficácia do Viagra ® em combinação com outros inibidores da PDE5 ou outros medicamentos para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar contendo sildenafil (por exemplo, Revatio ®) ou outros medicamentos para o tratamento da disfunção erétil não foram estudados, portanto o uso de tais combinações não são recomendadas (ver seção "Contra-indicações" ).

Impacto na capacidade de dirigir automóveis e usar máquinas

Durante o tratamento com sildenafil, não foram observados efeitos negativos na capacidade de dirigir um carro ou usar outro equipamento técnico.

Porém, como ao tomar sildenafil é possível desenvolver tonturas, diminuição da pressão arterial, desenvolver cromatopsia, visão turva, etc. efeitos colaterais, deve-se ter cautela ao dirigir veículos e participar de outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras. Você também deve ter cuidado com o efeito individual do medicamento nessas situações, principalmente no início do tratamento e na mudança do regime posológico.

Formulário de liberação

Comprimidos dispersíveis orais 50 mg
4 comprimidos em blister de película de PA/Alumínio/PVC e folha de alumínio.
1 blister junto com instruções de uso em caixa de papelão.
Uma linha perfurada de primeira abertura é aplicada na parte frontal da embalagem de papelão.
O adesivo protetor está localizado no canto superior direito da superfície traseira da embalagem.

Condições de armazenamento

Armazenar a uma temperatura não superior a 30 °C
Manter fora do alcance das crianças

Melhor antes da data

3 anos
Não use após o prazo de validade indicado na embalagem

Condições de férias

Disponível com receita

Titular do certificado de registro

Pfizer Inc., EUA
Endereço: 235 East 42nd Street, Nova York, NY 10017 EUA

Fabricante

Fareva Amboise, França
Zona Industriel, 29 rue des Industri, 37530 Posay-sur-Sis, França

Envie reclamações de consumidores para o seguinte endereço: Pfizer LLC:

123112 Moscou, aterro Presnenskaya, 10
Centro de negócios "Torre no Aterro" (Bloco C)

J42 Bronquite crônica, não especificada L01 Impetigo L02 Abscesso cutâneo, furúnculo e carbúnculo L03 Celulite L08.0 Pioderma L30.3 Dermatite infecciosa N34 Uretrite e síndrome uretral N72 Doença inflamatória do colo do útero T79.3 Infecção de ferida pós-traumática, não classificada em outra parte

Grupo farmacológico

Antibiótico do grupo macrólido - azalida

efeito farmacológico

Antibiótico bacteriostático do grupo macrólido-azalida. Possui amplo espectro de ação antimicrobiana. O mecanismo de ação da azitromicina está associado à supressão da síntese protéica nas células microbianas. Ao ligar-se à subunidade ribossômica 50S, inibe a translocase peptídica na fase de tradução e suprime a síntese protéica, retardando o crescimento e a reprodução das bactérias. Em altas concentrações tem efeito bactericida.

É ativo contra vários microrganismos gram-positivos, gram-negativos, anaeróbios, intracelulares e outros.

Os microrganismos podem inicialmente ser resistentes à ação do antibiótico ou adquirir resistência a ele.

Escala de sensibilidade de microrganismos à azitromicina (MIC, mg/l)

Na maioria dos casos, o medicamento Sumamed ® ativo contra bactérias aeróbicas gram-positivas: Staphylococcus aureus (cepas sensíveis à meticilina), Streptococcus pneumoniae (cepas sensíveis à penicilina), Streptococcus pyogenes; bactérias aeróbicas gram-negativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; bactérias anaeróbicas: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.; outros microrganismos: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Borrelia burgdorferi.

Microrganismos, capaz de desenvolver resistência à azitromicina: aeróbios gram-positivos- Streptococcus pneumoniae (cepas resistentes à penicilina).

Inicialmente resistente microorganismos: aeróbios gram-positivos- Enterococcus faecalis, Staphylococci (cepas de estafilococos resistentes à meticilina apresentam um grau muito alto de resistência aos macrólidos); bactérias gram-positivas resistentes à eritromicina; anaeróbios- Bacteroides fragilis.

Farmacocinética

Sucção

Após administração oral, a azitromicina é bem absorvida e rapidamente distribuída no organismo. Após dose única de 500 mg, a biodisponibilidade é de 37% devido ao efeito de “primeira passagem” pelo fígado. A Cmax no plasma sanguíneo é atingida após 2-3 horas e é de 0,4 mg/l.

Distribuição

A ligação às proteínas é inversamente proporcional à concentração plasmática e varia de 7 a 50%. O Vd aparente é 31,1 l/kg. Penetra através das membranas celulares (eficaz contra infecções causadas por patógenos intracelulares). Transportado pelos fagócitos até o local da infecção, onde é liberado na presença de bactérias. Penetra facilmente nas barreiras histohemáticas e entra nos tecidos. A concentração nos tecidos e células é 10-50 vezes maior que no plasma e no local da infecção é 24-34% maior que nos tecidos saudáveis.

Metabolismo

No fígado é desmetilado, perdendo atividade.

Remoção

T 1/2 é muito longo - 35-50 horas T 1/2 de tecidos é muito mais longo. A concentração terapêutica da azitromicina dura até 5-7 dias após a última dose. A azitromicina é excretada principalmente na forma inalterada - 50% pelos intestinos, 6% pelos rins.

Doenças infecciosas e inflamatórias causadas por microrganismos sensíveis ao medicamento:

Infecções do trato respiratório superior e órgãos otorrinolaringológicos (faringite/amigdalite, sinusite, otite média);

Infecções do trato respiratório inferior (bronquite aguda, exacerbação de bronquite crônica, pneumonia, inclusive aquelas causadas por patógenos atípicos);

Infecções da pele e tecidos moles (erisipela, impetigo, dermatoses infectadas secundárias);

O estágio inicial da doença de Lyme (borreliose) é o eritema migratório;

Infecções do trato urinário (uretrite, cervicite) causadas por Chlamydia trachomatis.

Hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, outros macrólidos ou cetolídeos ou outros componentes do medicamento;

Disfunção hepática grave;

Fenilcetonúria;

Uso simultâneo com ergotamina e diidroergotamina;

Crianças menores de 3 anos.

Com cuidado: miastenia grave; disfunção hepática leve a moderada; insuficiência renal terminal com TFG inferior a 10 ml/min; em pacientes com presença de fatores pró-arritmogênicos (especialmente em pacientes idosos) - com prolongamento congênito ou adquirido do intervalo QT, em pacientes recebendo terapia com antiarrítmicos das classes IA (quinidina, procainamida) e III (dofetilida, amiodarona e sotalol), cisaprida, terfenadina, antipsicóticos (pimozida), antidepressivos (citalopram), fluoroquinolonas (moxifloxacina e levofloxacina), com desequilíbrio hídrico e eletrolítico, especialmente com hipocalemia ou hipomagnesemia, com bradicardia clinicamente significativa, arritmia ou insuficiência cardíaca grave; com uso simultâneo de digoxina, varfarina, ciclosporina.

A frequência dos efeitos colaterais é classificada de acordo com as recomendações da OMS: muito frequentemente (≥10%), frequentemente (≥1%,<10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Doenças infecciosas: raramente - candidíase (incluindo mucosa oral e genitais), pneumonia, faringite, gastroenterite, doenças respiratórias, rinite; frequência desconhecida - colite pseudomembranosa.

Do sangue e do sistema linfático: incomum - leucopenia, neutropenia, eosinofilia; muito raramente - trombocitopenia, anemia hemolítica.

Do lado do metabolismo: raramente - anorexia.

Reações alérgicas: pouco frequente - angioedema, reação de hipersensibilidade; frequência desconhecida - reação anafilática.

Do sistema nervoso: muitas vezes - dor de cabeça; raramente - tontura, alteração do paladar, parestesia, sonolência, insônia, nervosismo; raramente - agitação; frequência desconhecida - hipoestesia, ansiedade, agressividade, desmaios, convulsões, hiperatividade psicomotora, perda do olfato, perversão do olfato, perda do paladar, miastenia gravis, delírio, alucinações.

Do lado do órgão de visão: raramente - deficiência visual.

Distúrbios auditivos e do labirinto: raramente - perda auditiva, vertigem; frequência desconhecida - deficiência auditiva até surdez e/ou zumbido.

Do sistema cardiovascular: raramente - palpitações, rubor facial; frequência desconhecida - diminuição da pressão arterial, aumento do intervalo QT no ECG, arritmia tipo pirueta, taquicardia ventricular.

Do sistema respiratório: raramente - falta de ar, hemorragias nasais.

Do trato gastrointestinal: muitas vezes - diarréia; muitas vezes - náusea, vômito, dor abdominal; incomum - flatulência, dispepsia, prisão de ventre, gastrite, disfagia, distensão abdominal, mucosa oral seca, arrotos, úlceras da mucosa oral, aumento da secreção das glândulas salivares; muito raramente - mudança na cor da língua, pancreatite.

Do fígado e do trato biliar: raramente - hepatite; raramente - insuficiência hepática, icterícia colestática; frequência desconhecida - insuficiência hepática (em casos raros com morte, principalmente por disfunção hepática grave), necrose hepática, hepatite fulminante.

Para a pele e tecidos subcutâneos: pouco frequentes - erupção cutânea, comichão, urticária, dermatite, pele seca, suores; raramente - reação de fotossensibilidade; frequência desconhecida - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Do sistema músculo-esquelético: pouco frequentes - osteoartrite, mialgia, dores nas costas, dores no pescoço; frequência desconhecida - artralgia.

Dos rins e do trato urinário: raramente - disúria, dor na região dos rins; frequência desconhecida - nefrite intersticial, insuficiência renal aguda.

Dos órgãos genitais e da mama: raramente - metrorragia, disfunção testicular.

Outros: pouco frequentes - astenia, mal-estar, sensação de fadiga, inchaço facial, dor no peito, febre, edema periférico.

Dados laboratoriais: frequentemente - uma diminuição no número de linfócitos, um aumento no número de eosinófilos, um aumento no número de basófilos, um aumento no número de monócitos, um aumento no número de neutrófilos, uma diminuição na concentração de bicarbonatos em o plasma sanguíneo; raramente - aumento da atividade de AST, ALT, aumento da concentração de bilirrubina no plasma sanguíneo, aumento da concentração de uréia no plasma sanguíneo, aumento da concentração de creatinina no plasma sanguíneo, alteração no conteúdo de potássio no plasma sanguíneo, aumento da atividade alcalina fosfatase no plasma sanguíneo, aumento do teor de cloro no plasma sanguíneo, aumento da concentração de glicose no sangue, aumento da contagem de plaquetas, aumento do hematócrito, aumento da concentração plasmática de bicarbonato, alteração no teor plasmático de sódio.

Overdose

Sintomas: náusea, perda auditiva temporária, vômito, diarréia.

Tratamento: terapia sintomática.

Instruções Especiais

Se você esquecer de uma dose do medicamento, a dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível e as doses subsequentes devem ser tomadas em intervalos de 24 horas.

Sumamed ® deve ser tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de tomar antiácidos.

Sumamed ® deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devido à possibilidade de desenvolver hepatite fulminante e insuficiência hepática grave. Se houver sintomas de insuficiência hepática, como aumento rápido de astenia, icterícia, escurecimento da urina, tendência a sangramento, encefalopatia hepática, a terapia com Sumamed ® deve ser interrompida e um estudo do estado funcional do fígado deve ser realizado.

Se a função renal estiver comprometida: em pacientes com TFG de 10-80 ml/min, não é necessário ajuste de dose.

Tal como acontece com o uso de outros medicamentos antibacterianos, durante a terapia com Sumamed ® os pacientes devem ser examinados regularmente quanto à presença de microrganismos não suscetíveis e sinais de desenvolvimento de superinfecções, incl. fúngico.

Sumamed ® não deve ser utilizado em cursos mais longos do que o indicado nas instruções, pois As propriedades farmacocinéticas da azitromicina permitem-nos recomendar um regime posológico curto e simples.

Não há dados sobre uma possível interação entre azitromicina e ergotamina e derivados de diidroergotamina, mas devido ao desenvolvimento de ergotismo com o uso simultâneo de macrolídeos com ergotamina e derivados de diidroergotamina, esta combinação não é recomendada.

Com o uso prolongado do medicamento Sumamed ®, é possível o desenvolvimento de colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, tanto na forma de diarreia leve quanto na colite grave. Se ocorrer diarreia associada a antibióticos durante o uso do medicamento Sumamed ® , bem como 2 meses após o final da terapia, a colite pseudomembranosa clostridial deve ser excluída. Medicamentos que inibem a motilidade intestinal são contraindicados.

Quando tratado com macrolídeos, incl. azitromicina, foi observado prolongamento da repolarização cardíaca e do intervalo QT, aumentando o risco de desenvolver arritmias cardíacas, incl. arritmias do tipo "pirueta".

Deve-se ter cautela ao usar o medicamento Sumamed ® em pacientes com presença de fatores pró-arritmogênicos (especialmente em pacientes idosos), incl. com prolongamento congênito ou adquirido do intervalo QT; em pacientes em uso de antiarrítmicos das classes IA (quinidina, procainamida), III (dofetilida, amiodarona e sotalol), cisaprida, terfenadina, antipsicóticos (pimozida), antidepressivos (citalopram), fluoroquinolonas (moxifloxacina e levofloxacina), em pacientes com distúrbios de fluidos -equilíbrio eletrolítico, principalmente no caso de hipocalemia ou hipomagnesemia; em pacientes com bradicardia clinicamente significativa, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca grave. O uso do medicamento Sumamed ® pode provocar o desenvolvimento da síndrome miastênica ou causar exacerbação da miastenia gravis.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e máquinas

Se ocorrerem efeitos indesejáveis ​​​​no sistema nervoso e nos órgãos de visão, deve-se ter cautela ao realizar ações que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras.

Para insuficiência renal

No disfunção renal

Com cuidado: insuficiência renal terminal com TFG inferior a 10 ml/min.

Em caso de disfunção hepática

Contra-indicação: disfunção hepática grave.

Com cuidado: disfunção hepática leve a moderada.

Uso durante a gravidez e amamentação

Durante a gravidez e a amamentação, o uso do medicamento só é possível se o benefício potencial esperado da terapia para a mãe superar o risco potencial para o feto e a criança.

Caso seja necessário o uso do medicamento durante a lactação, a amamentação deve ser suspensa.

Interações medicamentosas

Antiácidos

Os antiácidos não afetam a biodisponibilidade da azitromicina, mas reduzem a Cmax no sangue em 30%, portanto Sumamed ® deve ser tomado pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de tomar esses medicamentos e alimentos.

Cetirizina

O uso concomitante de azitromicina com cetirizina (20 mg) por 5 dias em voluntários saudáveis ​​não levou a interação farmacocinética ou alteração significativa no intervalo QT.

Didanosina (didesoxiinosina)

O uso simultâneo de azitromicina (1.200 mg/dia) e didanosina (400 mg/dia) em 6 pacientes infectados pelo HIV não revelou alterações nos parâmetros farmacocinéticos da didanosina em comparação ao grupo placebo.

Digoxina (substratos de glicoproteína P)

Uso simultâneo de antibióticos macrólidos, incl. a azitromicina, com substratos da glicoproteína P, como a digoxina, leva ao aumento das concentrações do substrato da glicoproteína P no soro sanguíneo. Assim, com o uso simultâneo de azitromicina e digoxina, é necessário levar em consideração a possibilidade de aumento da concentração de digoxina no soro sanguíneo.

Zidovudina

O uso simultâneo de azitromicina (dose única de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg) tem um efeito menor na farmacocinética, incl. excreção renal da zidovudina ou do seu metabolito glucuronido. Entretanto, o uso de azitromicina causou aumento na concentração de zidovudina fosforilada, um metabólito clinicamente ativo nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste fato não é claro.

A azitromicina interage fracamente com isoenzimas do sistema do citocromo P450. Não foi demonstrado que a azitromicina participa de interações farmacocinéticas semelhantes à eritromicina e outros macrólidos. A azitromicina não é um inibidor ou indutor das isoenzimas do citocromo P450.

Alcalóides da cravagem

Dada a possibilidade teórica de ergotismo, o uso simultâneo de azitromicina com derivados de alcalóides do ergot não é recomendado.

Foram realizados estudos farmacocinéticos com o uso simultâneo de azitromicina e medicamentos cujo metabolismo ocorre com a participação de isoenzimas do sistema citocromo P450.

Atorvastatina

O uso concomitante de atorvastatina (10 mg por dia) e azitromicina (500 mg por dia) não causou alterações nas concentrações plasmáticas de atorvastatina (com base em um ensaio de inibição da HMC-CoA redutase). No entanto, no período pós-comercialização, foram recebidos relatos de casos isolados de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina e estatinas concomitantes.

Carbamazepina

Estudos farmacocinéticos envolvendo voluntários saudáveis ​​não revelaram um efeito significativo nas concentrações plasmáticas da carbamazepina e do seu metabolito ativo em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina

Em estudos farmacocinéticos sobre o efeito de uma dose única de cimetidina na farmacocinética da azitromicina, não foram detectadas alterações na farmacocinética da azitromicina quando a cimetidina foi administrada 2 horas antes da azitromicina.

Anticoagulantes indiretos (derivados cumarínicos)

Em estudos farmacocinéticos, a azitromicina não afetou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina administrada a voluntários saudáveis. Foi relatada potencialização do efeito anticoagulante após uso simultâneo de azitromicina e anticoagulantes indiretos (derivados cumarínicos). Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, a necessidade de monitorização frequente do tempo de protrombina deve ser considerada quando se utiliza azitromicina em pacientes que recebem anticoagulantes orais indiretos (derivados cumarínicos).

Ciclosporina

Num estudo farmacocinético envolvendo voluntários saudáveis ​​que tomaram azitromicina (500 mg/dia uma vez) por via oral durante 3 dias, e depois ciclosporina (10 mg/kg/dia uma vez), foi detectado um aumento significativo na Cmax e AUC plasmáticas. Aconselha-se cautela ao usar esses medicamentos juntos. Se for necessário o uso concomitante destes medicamentos, as concentrações plasmáticas de ciclosporina devem ser monitorizadas e a dose ajustada em conformidade.

Efavirenz

O uso concomitante de azitromicina (600 mg/dia uma vez) e efavirenz (400 mg/dia) diariamente durante 7 dias não causou qualquer interação farmacocinética clinicamente significativa.

Fluconazol

O uso concomitante de azitromicina (1.200 mg uma vez) não alterou a farmacocinética do fluconazol (800 mg uma vez). A exposição total e T1/2 da azitromicina não se alteraram com o uso simultâneo de fluconazol, porém foi observada diminuição da Cmax da azitromicina (em 18%), que não teve significado clínico.

Indinavir

O uso simultâneo de azitromicina (1.200 mg uma vez) não causou efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do indinavir (800 mg 3 vezes ao dia durante 5 dias).

Metilprednisolona

A azitromicina não tem efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

Nelfinavir

O uso simultâneo de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir (750 mg 3 vezes ao dia) provoca aumento da C ss da azitromicina no soro sanguíneo. Não foram observados efeitos colaterais clinicamente significativos e não foi necessário ajuste de dose de azitromicina quando usada concomitantemente com nelfinavir.

Rifabutina

O uso simultâneo de azitromicina e rifabutina não afeta a concentração de cada medicamento no soro sanguíneo. A neutropenia foi algumas vezes observada com o uso simultâneo de azitromicina e rifabutina. Embora a neutropenia tenha sido associada ao uso de rifabutina, não foi estabelecida uma relação causal entre o uso da combinação de azitromicina e rifabutina e a neutropenia.

Sildenafila

Quando utilizada em voluntários saudáveis, não houve evidência do efeito da azitromicina (500 mg/dia diariamente durante 3 dias) na AUC e Cmax do sildenafil ou do seu principal metabolito circulante.

Terfenadina

Em estudos farmacocinéticos, não houve evidência de interação entre azitromicina e terfenadina. Foram notificados casos isolados em que a possibilidade de tal interacção não pôde ser completamente excluída, mas não houve provas concretas de que tal interacção tenha ocorrido. Verificou-se que o uso simultâneo de terfenadina e macrolídeos pode causar arritmia e prolongamento do intervalo QT.

Teofilina

Nenhuma interação foi detectada entre azitromicina e teofilina.

Triazolam/midazolam

Não foram detectadas alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos com o uso simultâneo de azitromicina com triazolam ou midazolam em doses terapêuticas.

Trimetoprima/sulfametoxazol

Quando trimetoprim/sulfametoxazol foi coadministrado com azitromicina, não houve efeito significativo na Cmax, na exposição total ou na excreção renal de trimetoprim ou sulfametoxazol. As concentrações séricas de azitromicina foram consistentes com as encontradas em outros estudos.

O medicamento é administrado por via oral 1 vez/dia 1 hora antes ou 2 horas após as refeições.

O comprimido dispersível pode ser engolido inteiro com água ou o comprimido dispersível pode ser dissolvido em pelo menos 50 ml de água. Antes da administração, a suspensão resultante deve ser bem misturada.

Adultos e crianças com mais de 12 anos e peso superior a 45 kg

No infecções do trato respiratório superior e inferior, órgãos otorrinolaringológicos, pele e tecidos moles: prescrito 500 mg 1 vez/dia durante 3 dias, dose do curso - 1,5 g.

No Doença de Lyme (estágio inicial da borreliose) - eritema migratório prescrito 1 vez/dia durante 5 dias: no 1º dia - 1 g, depois de 2 a 5 dias - 500 mg; dose do curso - 3 g.

Infecções do trato urinário causadas por Chlamydia trachomatis (uretrite, cervicite): no uretrite/cervicite não complicada - 1g uma vez.

Crianças dos 3 aos 12 anos com peso inferior a 45 kg

No infecções do trato respiratório superior e inferior, órgãos otorrinolaringológicos, pele e tecidos moles o medicamento é prescrito na proporção de 10 mg/kg de peso corporal 1 vez/dia durante 3 dias, a dose do curso é de 30 mg/kg.

Tabela 1. Cálculo da dose de Sumamed ® para crianças com peso inferior a 45 kg

Em crianças menores de 3 anos, recomenda-se o uso de Sumamed ® em pó para o preparo de suspensão oral de 100 mg/5 ml ou Sumamed ® forte em pó para o preparo de suspensão oral de 200 mg/5 ml. ml.

No faringite/amigdalite causada por Streptococcus pyogenes Sumamed ® é prescrito na dose de 20 mg/kg/dia durante 3 dias. A dose do curso é de 60 mg/kg. A dose diária máxima é de 500 mg.

No Doença de Lyme ( Estado inicial borreliose) - eritema migratório (eritema migratório) prescrito no dia 1 na dose de 20 mg/kg 1 vez/dia, depois dos dias 2 a 5 na dose de 10 mg/kg 1 vez/dia.

Para facilidade de uso em crianças com dose de curso de 60 mg/kg, recomenda-se o uso do medicamento Sumamed ® na forma de pó para preparo de suspensão oral de 100 mg/5 ml ou Sumamed ® forte no forma de pó para preparação de suspensão oral de 200 mg/5 ml.

No disfunção renal: Quando utilizado em pacientes com TFG de 10-80 ml/min, não é necessário ajuste de dose.

No disfunção hepática: quando usado em pacientes com disfunção hepática leve a moderada nenhum ajuste de dose é necessário.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose é necessário. Deve ser usado com cautela em pacientes idosos com fatores pró-arritmogênicos persistentes devido ao alto risco de desenvolver arritmias, incl. arritmias do tipo "pirueta".

Condições de armazenamento e prazo de validade

O medicamento deve ser conservado fora do alcance das crianças, em temperatura não superior a 25°C. Prazo de validade – 2 anos.

Campo de atividade (tecnologia) ao qual se refere a invenção descrita

A presente invenção refere-se a uma composição de comprimido dispersível em água que inclui um composto terapeuticamente ativo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos ou medicamentos terapeuticamente activos são frequentemente administrados aos pacientes na forma de comprimidos, no caso em que o medicamento se destina à administração oral, uma vez que os comprimidos são uma forma farmacêutica particularmente conveniente para produção, armazenamento e utilização. No entanto, se estes comprimidos forem administrados a pacientes que possam ter dificuldade em engolir comprimidos (como crianças ou pacientes mais gravemente enfermos), podem surgir problemas, especialmente quando se toma comprimidos de tamanhos grandes devido às grandes quantidades de medicamento, que devem estar contidas em cada um. dos comprimidos. Uma solução para tais problemas seria fornecer uma composição em forma de comprimido que fosse capaz de se dispersar em água para formar uma dispersão compreendendo o medicamento, que pode então ser consumido pelo paciente.

Os comprimidos dispersíveis em água conhecidos incluem composições espumantes que produzem gás, resultando na rápida desintegração do comprimido, mas são caros de fabricar e exigem regulamentações de fabricação rigorosas; outros comprimidos dispersíveis em água conhecidos usam agentes desintegrantes, particularmente celulose microcristalina, que faz parte dos comprimidos dispersíveis da droga "Felden R". Os presentes inventores testaram desintegrantes bem conhecidos (tanto aplicados internamente quanto externamente a grânulos pré-formados), em particular amidoglicolato de sódio (por exemplo, Explotab), povidona estruturada (por exemplo, Kollidon CL) e carboximetilcelulose de sódio estruturada (por exemplo, Amido, Avicel PH 102 e produtos Ac-Di-Sol) em comprimido de aciclovir, mas descobriu-se que consiste em uma composição que não possui dispersibilidade satisfatória em água. Além disso, os autores da presente invenção testaram uma resina de troca iônica (Amberlite I RP88) como agente desintegrante e para aumentar a molhabilidade do comprimido com água, para aumentar a penetração de água nele durante o processo de dispersão, o os autores introduziram surfactantes [por exemplo, lauril sulfato de sódio e decusato de sódio], mas em todos eles a duração da desintegração revelou-se significativa.

Após longas pesquisas e estudos, os inventores constataram agora que a utilização de uma composição dilatável dentro do granulado para a fabricação de um comprimido permite obter um comprimido que apresenta boa dispersibilidade em água, formando uma dispersão que o paciente pode beber.

Argilas intumescentes, como Wiggum e outros silicatos de alumínio e magnésio, foram previamente estudadas e propostas para uso como desintegrantes, enchimentos e lubrificantes na fabricação de comprimidos intumescentes e dispersíveis em água [Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990), ver desintegradores na pág. 312 e 314]. Além disso, não há nenhuma sugestão de que a argila seja adequada para satisfazer os requisitos mais rigorosos para comprimidos dispersáveis. Para comprimidos incháveis, é necessário apenas que o tempo de desintegração em água seja inferior a 15 minutos e que quando desintegrados em água formem partículas que passem por uma peneira de 2,00 mm [British Standard Pharmacopoeia Test for Swellable Tablets]. Tais longos tempos de desintegração e grandes tamanhos de partículas são completamente inaceitáveis ​​para comprimidos dispersíveis.

Mesmo quando as argilas intumescentes são oferecidas como agentes desintegrantes para intumescimento de comprimidos, elas não são consideradas muito adequadas para esta aplicação porque, devido à sua cor esbranquiçada, muitas vezes alteram a cor do comprimido e são menos eficazes do que outros agentes desintegrantes [Banker e Anderson - Teoria e Prática da Farmácia Industrial p. 328 (1986) e Bhargwa e outros, Drug Development and Industrial Pharmacy 17(15), 2003-2102 (1991)]. Na verdade, dos dez agentes desintegrantes listados por Marshall e Rudnick em Nioderb Pharmaceutics (1990), p. 374, a bentonita é a que menos incha. Nas referências acima aos livros didáticos não há menção de como a argila intumescente deve ser introduzida, ou seja, injetada no grânulo ou fora do grânulo. No primeiro caso, a argila deve ser adicionada à mistura a partir da qual é formado o granulado e, no último caso, a argila deve ser adicionada ao granulado pré-formado.

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A revista revisou os seguintes trabalhos relativos a argilas expansíveis, particularmente os produtos Wiggum e bentonita, como desintegrantes: Way et al., J. Pharm. Sei., 55, 1215 (1966); Granberg et al., J Am. Farmacêutico. Assoc. Sei, 38, 648 (1949); Gross et al., J. Am Pharm. Assoc. Sei, 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am Pharm. Assoc. Sei, 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Farmacêutico. Assoc. Sci, 46, 131 (1957) e Patel et al., Indian J. Pharm., 19 de janeiro. 1957 Way et al. compararam então três tipos de produtos Wiggum, avaliando adições extragranulares e intragranulares, e concluíram que "as argilas não eram bons desintegrantes no caso de granulação úmida" (ou seja, adição intragranular), e como resultado eles recomendaram adição extragranular. Além disso, na pág. 19 no trabalho de funcionários da empresa "R. T. Vanderbilt and Co" (fabricante de produtos Wigam) intitulado "Wigam - um componente universal para composições farmacêuticas" uma descrição da composição do comprimido, ao qual o produto Wiggam é adicionado após a granulação (comprimido NO.2). Esta publicação não faz qualquer referência à formulação de comprimidos à qual Wigam é adicionado durante o processo de granulação.

Em contraste com as recomendações acima, os presentes inventores descobriram que, para atender aos requisitos do padrão da Farmacopeia Britânica (BP) para comprimidos dispersíveis (o tempo de dispersão atualmente especificado é de 3 minutos ou menos), a argila inchada, em particular o produto Wigam , deve ser adicionado durante o processo de granulação . No mesmo caso, quando a argila intumescente é adicionada somente após a granulação, a duração da dispersão é muito longa para atender aos requisitos da norma acima.

A utilização de Wigam e outras argilas intumescentes como descritas acima permitiu aos presentes inventores preparar comprimidos dispersíveis em água que contêm vários compostos terapeuticamente activos. Os comprimidos resultantes podem ser facilmente dispersos em água para formar uma dispersão que pode ser facilmente consumida pelo paciente.

A presente invenção fornece um comprimido dispersível em água compreendendo um composto terapeuticamente ativo selecionado da classe que consiste em um derivado analgésico do ácido propiônico, um benzodiazepínico ansiolítico, um derivado de nucleosídeo ativador (por exemplo, aciclovir), um antiprotozoário de petroquinona, alopurinol, oxopurinol, um anticonvulsivante Derivado de 1,2,4-triazina (por exemplo, lamotrigina) e trimetoprim (possivelmente em combinação com sulfametoxazol), juntamente com uma quantidade eficaz de uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável para produzir um comprimido que é capaz de se dispersar em água dentro de 3 minutos período de tempo para formar uma dispersão capaz de passar através de uma peneira de 710 µm, que está em conformidade com os padrões de teste de comprimidos dispersíveis, conforme definido pela British Pharmacopocia, 1988, Tau 11, p. 895.

O composto terapeuticamente activo acima utilizado no comprimido de acordo com a presente invenção é daqui em diante referido como o "composto activo".

A presente invenção fornece ainda um método de preparação de um comprimido dispersível em água que inclui um composto terapeuticamente ativo selecionado da classe que consiste em um derivado analgésico do ácido propiônico, uma benzodiazepina ansiolítica, um derivado de nucleosídeo antiviral, um antiprotozoário naftoquinona, alopurinol, oxopurinol, um derivado anticonvulsivante de 1,2,4-triazina e trimetoprim (opcionalmente em combinação com sulfametoxazol), juntamente com uma quantidade eficaz de uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto ativo é combinado com a referida argila para formar um comprimido dispersível em água que é dispersível em água durante um período de tempo de 3 minutos para formar uma dispersão que é capaz de passar através de uma peneira de 710 µm, consistente com o Método de Teste de Comprimidos Dispersíveis conforme definido pela British Pharmacopoeia 1988, Vol. 11, p. 895.

De preferência, o referido método inclui as etapas de:

A) misturar, num estado seco e finamente dividido, o composto ativo com uma quantidade eficaz de uma argila dilatável farmaceuticamente aceitável, opcionalmente com a adição de um ou mais outros excipientes ou bases farmacêuticas para a preparação de um medicamento;

B) adicionar um líquido farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para molhar a mistura seca;

C) granular a mistura úmida resultante para formar grânulos;

D) secar os grânulos e opcionalmente misturar estes grânulos com outros possíveis excipientes ou bases para a preparação de medicamentos, em particular lubrificantes, deslizantes, agentes aromatizantes e agentes desintegrantes;

E) comprimir os grânulos para formar um comprimido que seja capaz de se dispersar em água durante um período de tempo de 3 minutos para formar uma dispersão que seja capaz de passar através de uma peneira de 710 µm, que corresponde ao teste da Farmacopeia Britânica para comprimidos dispersíveis.

Além da velocidade de dispersão em água, os comprimidos da presente invenção têm a vantagem adicional de satisfazerem os requisitos de teste da Farmacopeia Britânica (BP) para comprimidos dispersíveis no que diz respeito ao tempo de dispersão e à qualidade das dispersões (ou seja, esta última passa através de peneira com malha de 710 mícrons).

De preferência, a duração da dispersão do comprimido de acordo com a presente invenção deve ser inferior a 2 minutos, mais preferencialmente inferior a cerca de 1,50 minutos e, mais preferencialmente, inferior a cerca de 1 minuto.

Uma vantagem adicional dos comprimidos da presente invenção é que, ao formar uma dispersão relativamente fina, o tempo de dissolução do comprimido é reduzido, de modo que o fármaco pode ser absorvido pela corrente sanguínea a uma velocidade muito mais rápida. Além disso, a curta duração da dispersão e as dispersões relativamente finas que formam os comprimidos da presente invenção também são vantagens para os comprimidos engoliveis. De acordo com a presente invenção, os comprimidos podem assim ser concebidos tanto para dispersão em água como para ingestão direta. Os comprimidos que se destinam a inchar de acordo com a presente invenção deverão preferencialmente ser fornecidos com um revestimento de película que facilite a deglutição. Contudo, o tempo de dispersão de tais comprimidos revestidos por película aumenta para 5 minutos, conforme determinado de acordo com o teste BF acima mencionado.

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A presente invenção fornece ainda um comprimido revestido por película dispersível compreendendo um composto terapeuticamente ativo selecionado da classe que compreende derivado analgésico do ácido propiônico, benzodiazepina ansiolítica, nucleosídeo antiviral, naftoquinona, antiprotozoário, alopurinol, oxopurinol, anticonvulsivante 1,2, derivado de A 4-triazina e trimetoprima. (opcionalmente em combinação com sulfometoxazol) juntamente com uma quantidade eficaz de uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável para fornecer um comprimido revestido por película que é capaz de se dispersar em água para formar uma dispersão capaz de passar através de uma peneira de 710 µm, que corresponde à peneira britânica Teste de farmacopéia para comprimidos dispersíveis, onde o período de tempo especificado durante o teste varia de 3 a 5 minutos. Esta especificação selecionada contém referências a comprimidos que se referem a comprimidos com e sem revestimentos de película.

Depois de passar a dispersão através de uma peneira de 710 µm, não deverá permanecer virtualmente nenhum resíduo, exceto fragmentos do revestimento não dissolvido ou do invólucro do comprimido que permanecem na peneira ou aderem à superfície inferior do disco, se tal disco tiver sido usado, no qual caso reste algum resíduo, deve ser uma massa mole que não contenha nenhum núcleo sólido tangível que não tenha sido molhado.

A distribuição do tamanho das partículas na dispersão, especialmente quando o composto ativo é o aciclovir, é apresentada na tabela. 1, e o aumento da preferência por valores é apresentado no sentido da esquerda para a direita.

Tais comprimidos podem ser revestidos por película, por exemplo, com hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol ou dióxido de titânio, e/ou ranhurados e/ou polidos, por exemplo, com polietilenoglicol 8000. Se os comprimidos forem revestidos por película, isto permite facilidade de utilização. engolir ou mastigar (isto é, os comprimidos são aceitáveis ​​para dispersão em água ou para engolir ou mastigar diretamente), mas a duração da dispersão é aumentada.

A presente invenção também fornece:

A) grânulos contendo a substância activa e uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável, adequada para utilização no fabrico de um comprimido dispersível em água de acordo com a presente invenção;

B) utilização de grânulos como definidos acima na fabricação de um comprimido dispersível em água de acordo com a presente invenção; após a granulação e antes da prensagem, é possível adicionar uma quantidade adicional de argila expansível;

C) utilização de uma argila dilatável farmaceuticamente aceitável como agente dispersante no fabrico de um comprimido dispersível em água contendo a substância activa (como definido acima);

D) utilização na terapia médica humana de um comprimido dispersível em água que inclui uma substância activa (como definido acima) juntamente com uma quantidade eficaz de uma argila dilatável farmaceuticamente aceitável dentro dos grânulos do comprimido.

Uma argila intumescente adequada da presente invenção é um composto mineral cristalino farmaceuticamente aceitável, particularmente silicato de alumínio e magnésio (por exemplo, produto Wiggam).

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A utilização terapêutica do comprimido da presente invenção inclui tanto tratamento como prevenção.

Verificou-se que a presente invenção pode ser utilizada numa aplicação particular em combinação com lamotrigina devido à instabilidade da lamotrigina durante um longo período de tempo em água. Além disso, descobriu-se que os comprimidos dispersíveis contendo lamotrigina formam uma dispersão mais fina do que os comprimidos contendo agentes desintegrantes mais convencionais, particularmente o produto Explotab.

Aspectos adicionais da presente invenção ilustrados em relação à lamotrigina estão listados abaixo:

E) grânulos adequados para utilização no fabrico de um comprimido comprimido dispersível em água compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante;

F) utilização de grânulos como definidos acima na fabricação de um comprimido comprimido dispersível em água, em que é possível adicionar componente adicional de argila mineral cristalina após a granulação e antes da compressão;

G) utilização de uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante na preparação de um comprimido dispersível em água contendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

H) comprimidos dispersíveis em água compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável com uma estrutura em rede que se expande após hidratação como um agente dispersante; a lamotrigina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com argila mineral está contido no comprimido na forma granular;

I) Um método para a fabricação de comprimido dispersível em água de lamotrigina, que envolve as etapas de:

Mistura a seco de lamotrigina na forma finamente dividida ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável, que pode ser selecionada da classe que compreende atapulgita, esmectita e argilas montmorilonóides ou aluminossilicato de magnésio;

Possível adição de outros componentes farmacêuticos, em particular excipientes (por exemplo, lactose, Avicel ou manitol), desintegrantes, aglutinantes e semelhantes;

Adicionar uma quantidade de líquido farmaceuticamente aceitável suficiente para molhar a mistura;

Granulação da massa úmida resultante;

Secar os grânulos e misturar os grânulos com possíveis lubrificantes, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes desintegrantes e semelhantes, formando a mistura em comprimidos;

J) utilização em medicina humana de um comprimido comprimido dispersível em água compreendendo lamotrigina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante;

K) um método de tratamento de uma pessoa para distúrbios do sistema nervoso central, que envolve a administração ao corpo de um comprimido comprimido dispersível em água compreendendo lamotrigina ou uma sua azeda farmaceuticamente aceitável juntamente com uma argila mineral cristalina farmaceuticamente aceitável como agente dispersante.

Os comprimidos particularmente preferidos são aqueles que contêm lamotrigina como base.

Os comprimidos acima mencionados podem ser utilizados em medicina humana no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular no tratamento de ataques epilépticos. Podem ser tomados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo até cinco vezes ao dia, a critério do médico assistente e dependendo da idade e condição do paciente, principalmente dependendo da doença a ser tratada, da dosagem selecionada unidade e a dose total necessária. Uma dose diária aceitável para o tratamento de crises epilépticas está geralmente na faixa de 5 a 500 mg, geralmente na faixa de 25 a 400 mg, com base na base ativa.

É desejável que as dimensões físicas dos referidos comprimidos sejam tais que possam ser dispersos num volume razoavelmente pequeno de água antes de serem engolidos. Assim, por exemplo, um comprimido contendo 5 mg (com base na base activa) de lamotrigina ou do seu sal, dose particularmente adequada para uso pediátrico, deve ser suficientemente pequeno para ser disperso num volume de água que possa ser retido por uma colher médica padrão de 5 ml.

É muito vantajoso quando os comprimidos da presente invenção contendo lamotrigina (ou um sal da mesma) incluem aluminossilicato de magnésio, em particular o produto "Wigam F", como uma argila intumescente juntamente com possíveis excipientes farmacêuticos adicionais ou componentes de medicamentos listados acima, por exemplo com composições aglutinantes, aditivos lubrificantes, cargas, desintegrantes e similares.

Resultados bem-sucedidos são alcançados quando tais comprimidos contêm estes componentes nas seguintes proporções: lamotrigina 2 - 90% em peso, preferencialmente 5 - 40% em peso; argila inchável 0,25 - 40% em peso, preferencialmente 0,25 - 10% em peso.

Abaixo está uma possível formulação adequada de um comprimido dispersível contendo 25 a 200 mg de lamotrigina.

Lamotrigina 30 - 50% em peso, preferencialmente 35 - 45% em peso.

Carbonato de cálcio 26 - 46% em peso, preferencialmente 31 - 41% em peso.

LHPC-LHII ou celulose microcristalina (por exemplo, o produto "Avicel PH 101") 5 - 30% em peso, preferencialmente 5 - 15% em peso.

Aluminossilicato de magnésio (produto Wigam F ou bentonita) 0,25 - 30% em peso, preferencialmente 0,25 - 10% em peso.

Povidona - de 0,25 a 5,0% em peso, de preferência 0,5 a 2% em peso, ou
Amido, inchando em água fria, 1,0 - 8,0% em peso, preferencialmente 2 - 5% em peso.

Amidoglicolato de sódio 0 - 8% em peso, preferencialmente 0 - 5% em peso.

Estearato de magnésio 0,25 - 2% em peso. de preferência 0,25 - 1% em peso e, se possível, equipado com um revestimento de filme de: Produto Opadry 0,1 - 2% em peso. %, de preferência 0,25 - 1% em peso de polietilenoglicol 8000 - 0,1 a 0,5% em peso. %, de preferência 0,1 - 0,2% em peso.

Abaixo está uma possível composição aceitável de um comprimido dispersível contendo 5 - 50 mg de lamotrigina (concentração de componentes expressa em peso%): lamotrigina 3 - 13, preferencialmente 5 - 11; lactose ou carbonato de cálcio 50 - 60, preferencialmente 53 - 69; celulose microcristalina (por exemplo, o produto "Avicel PH101") ou LHPC-LHII 20 - 35, preferencialmente 24 - 30; glicolato de amido sódico 0 - 8, preferencialmente 0 - 5; aluminossilicato de magnésio (produto Wigam F ou bentonita) - 0,25 - 30, preferencialmente 0,25 - 10; povidona K30 0,25 - 5,0, preferencialmente 0,5 - 2,0, ou amido inchante em água fria 1,0 - 8,0, preferencialmente 2 - 5; docusato de sódio 0 - 0,5, preferencialmente 0,5 - 0,15; sacarina sódica 0 - 3, preferencialmente 0,5 - 2; estearato de magnésio 0,25 - 2, preferencialmente 0,25 - 1 e, se possível, fornecido com um revestimento de película de: Produto Opadry 0,1 - 2,0 preferencialmente 0,25 - 1 polietilenoglicol 8000 0,1 - 0,5, preferencialmente 0,1 - 0,2.

Como afirmado acima, a presente invenção é particularmente adequada para uma composição de comprimido dispersível em água que contém aciclovir como ingrediente activo.

O aciclovir é um composto que demonstrou ter atividade potente contra vírus da família do herpes, especialmente herpes simplex e Lerpes varicela zoster. Esta ação foi demonstrada pelo notável sucesso do aciclovir no tratamento terapêutico de uma condição clínica, em particular no tratamento do herpes genital causado pelo vírus Lerpes varicela zoster.

No tratamento de certas doenças, pode ser necessário administrar doses relativamente grandes de aciclovir ao paciente para atingir níveis terapêuticos eficazes do fármaco no plasma, particularmente quando é desejada a administração oral. Por exemplo, no tratamento do herpes zoster, recomenda-se que o aciclovir seja administrado no corpo em dosagens de 800 miligramas cinco vezes ao dia. Estão agora disponíveis formulações de comprimidos contendo 800 mg de aciclovir, mas o tamanho relativamente grande do comprimido pode, por vezes, dificultar a deglutição dos pacientes idosos, e estes pacientes são particularmente suscetíveis ao herpes zoster. Este problema é resolvido pelos comprimidos dispersíveis em água da presente invenção, que permitem que doses relativamente grandes de aciclovir sejam administradas ao corpo como uma dispersão para beber por via oral.

Os benefícios de dispersibilidade em água dos comprimidos da presente invenção contendo aciclovir como ingrediente ativo são particularmente surpreendentes dada a fraca dispersibilidade em água exibida pelos comprimidos que contêm desintegrantes convencionais, particularmente glicolato de amido sódico, povidona reticulada e carboximetilcelulose sódica reticulada.

Contudo, com relação ao aciclovir, a presente invenção possui os seguintes aspectos adicionais:

I) granulado compreendendo aciclovir juntamente com um composto de aluminossilicato de magnésio farmaceuticamente aceitável;

M) utilizar o granulado de acordo com o item e) acima na preparação de uma composição de comprimido dispersível em água;

N) a utilização de aluminossilicato de magnésio no processo de preparação de uma composição de comprimido dispersível em água com aciclovir;

O) uma composição farmacêutica em comprimido dispersível em água compreendendo aciclovir juntamente com um composto de aluminossilicato de magnésio farmaceuticamente aceitável;

P) um método para preparar uma composição farmacêutica de comprimido, que envolve misturar aciclovir com um composto de aluminossilicato de magnésio e, possivelmente, um ou mais excipientes farmacêuticos ou componentes de fármaco adicionais: granular a mistura resultante juntamente com um líquido farmaceuticamente aceitável; secar o granulado preparado; opcionalmente misturar o granulado seco com um ou mais excipientes farmacêuticos ou componentes de medicamento adicionais e depois comprimir o granulado seco em comprimidos; o líquido utilizado na etapa de granulação acima é preferencialmente um líquido aquoso, por exemplo uma mistura aquosa de etanol; os comprimidos acabados podem ainda ser revestidos com uma película, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio ou polietilenoglicol e, se desejado, polidos, por exemplo, polietilenoglicol 8000.

É vantajoso quando os comprimidos de acordo com a presente invenção contendo aciclovir incluem aluminossilicato de magnésio, em particular o produto "Wigam F", como uma argila intumescente, possivelmente em conjunto com excipientes farmacêuticos adicionais ou componentes de medicamentos mencionados acima, em particular com agentes desintegrantes, aglutinantes , enchimentos, lubrificantes e similares.

É útil quando tais comprimidos contêm os componentes nas seguintes proporções: aciclovir 40 - 98% em peso, preferencialmente 75 - 85% em peso, argila intumescente 0,5 - 40% em peso, preferencialmente 0,5 - 10% em peso.

A seguir está uma possível formulação aceitável de um comprimido dispersível de aciclovir contendo 200 a 800 mg de aciclovir:

• aciclovir - de 70 a 90% em peso, preferencialmente 75 a 85% em peso;
• povidona ou amido, inchando em água fria, 0,25 - 5% em peso, preferencialmente 0,5 - 2% em peso;
• aluminossilicato de magnésio (produto Wigam F ou bentonita) 0,5 - 30% em peso, preferencialmente 0,5 - 10% em peso;
• celulose microcristalina (produto "Avisel PH101" ou LHPC-LHII) 5 - 25% em peso, preferencialmente 5 - 15%;
• glucolato de amido sódico 0-8% em peso, preferencialmente 0,5% em peso;
• estearato de magnésio 0,25 - 2% em peso, preferencialmente 0,25 - 1,0% em peso e, se possível, revestido com filme com produto Opadry 0,1 - 2% em peso, preferencialmente 0,25 - 1,0% em peso;
• polietilenoglicol 8000 0,1 - 0,5% em peso, de preferência 0,1 - 0,2% em peso. %.

A essência da invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir (ver tabelas 3 a 10). Os exemplos 1 a 6 e 29 são comparativos, enquanto os exemplos 7 a 28, 30 e 31 ilustram os processos de preparação de comprimidos de acordo com a presente invenção, que contêm aciclovir como substância activa.

De acordo com a presente invenção, para ilustrar que o tempo de desintegração permanece constante através de diferentes durezas de comprimidos, a formulação do Exemplo 7 foi comprimida com forças de aproximadamente 8 libras, 3.629 kg (7a), 12 libras, 5.443 kg (7b) e 18 libras. libras, 8.165 kg (7c); Os resultados obtidos são apresentados a seguir.

Os Exemplos 32 - 40 ilustram a preparação de comprimidos de acordo com a presente invenção, em que a substância activa é a lamotrigina (ver Tabelas 11 e 12).

Exemplos de composições de comprimidos, incluindo outras substâncias ativadoras, são apresentados na Tabela. 13.

Método de recebimento. Os comprimidos apresentados nos Exemplos 1-45 foram preparados de acordo com o seguinte método geral:

A) a mistura seca foi preparada utilizando todos os componentes exceto o produto “Povidona” (polivinilpirrolidona K30, docusato de sódio (se destinado a este uso) e estearato de magnésio;

B) povidona/polivinilpirrolidona K30 e docusato de sódio (se pretendido) foram dissolvidos numa solução aquosa de álcool a 50% para preparar uma solução para granulação;

C) a solução de granulação foi adicionada à mistura seca para preparar os grânulos;

D) os grânulos úmidos foram secos num secador de leito fluidizado;

E) os grânulos foram então peneirados através de uma peneira de 1000 µm;

F) os grânulos secos foram misturados com estearato de magnésio e comprimidos em comprimidos.

No caso da utilização de aditivos aromáticos (saborizantes), estes foram introduzidos na etapa de mistura acima (f).

Este método geral é ilustrado com respeito aos seguintes exemplos específicos.

Exemplo 8 (comprimidos não revestidos):

A) a mistura seca foi preparada utilizando todos os componentes exceto povidona/polivinilpirrolidona K30 e estearato de magnésio utilizando um Diozna P100 (misturador-granulador de alto cisalhamento) durante 3 minutos;

B) povidona/polivinilpirrolidona K30 foi dissolvida em uma solução aquosa de álcool a 50% para preparar uma solução de granulação;

C) a solução foi adicionada até atingir uma quantidade de aproximadamente 300 ml para cada quilograma de peso da mistura seca para preparação de grânulos. A mistura a seco foi realizada durante aproximadamente 5 minutos;

D) Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidizado Aeromatic T3 a 70°C durante aproximadamente 30 minutos. O teor de humidade dos grânulos foi de aproximadamente 4%;

F) os grânulos secos foram misturados com estearato de magnésio usando um misturador de pinça por aproximadamente 10 minutos e submetidos à compressão em comprimidos usando uma máquina rotativa de comprimidos Mainestry D3, que foi equipada com punções em forma de cápsula com aproximadamente 19,3 mm de comprimento e 9,0 mm de largura. Os comprimidos foram obtidos por compressão de modo que o peso de cada um fosse de 1.052 mg2%.

Tais grânulos podem ser usados ​​para preparar comprimidos dispersíveis com outras doses de aciclovir, por exemplo 200 e 400 mg, pressionando os grânulos secos em comprimidos pesando 263 e 256 mg respectivamente usando punções redondas cujos diâmetros são 11,0 e 8,6 mm respectivamente.

Exemplo 9 (comprimido revestido por película).

A implementação das etapas a) a f), descritas no exemplo 8, foi repetida para obter um comprimido não revestido, que foi então fornecido com um revestimento de película de acordo com o procedimento seguinte.

Para este propósito, foi utilizada uma unidade de revestimento de filme Mainestri Axellakota 10. A suspensão de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos dos comprimidos de modo que o seu ganho de peso estivesse na faixa de 0,5-1,0, sujeito aos seguintes parâmetros aceitáveis:

• velocidade de rotação da bandeja - 8,5 rpm,
• consumo de material durante a pulverização - 20 g/min,
• temperatura de entrada - 75 o C,
• temperatura de saída - 53 o C.

Os comprimidos revestidos por película foram então revestidos com um revestimento de polimento de Polietileno Glicol 8000 com um ganho de peso adicional de 0,1-0,2%.

Exemplos de 13 a 15. Na experiência do Exemplo 13, Aciclovir, Avisel pH101, amidoglicolato de sódio e Vigam F foram misturados a seco num misturador. Depois de adicionar um volume suficiente de solução aquosa de álcool (IMS) a 50%, a mistura foi granulada. Os grânulos preparados foram secos, misturados com estearato de magnésio e depois comprimidos para formar comprimidos.

Exemplo 14. O procedimento descrito no Exemplo 13 para a preparação de grânulos e formação de comprimidos é realizado na sua totalidade, exceto que a granulação da mistura seca é realizada utilizando Povidona numa solução aquosa de álcool a 50%. O revestimento de comprimidos moldados pode ser realizado tratando-se o comprimido com uma dispersão de Opadry branco em água purificada e secando-se os comprimidos revestidos, que são então polidos com uma solução de polietilenoglicol 8000, USNF em solução aquosa de álcool (IMS) a 50%.

Na experiência do Exemplo 15, o procedimento estabelecido no Exemplo 13 para preparação de grânulos e formação de comprimidos foi repetido na sua totalidade, excepto a operação de granulação da mistura seca utilizando Povidona numa solução aquosa de álcool a 50%.

Exemplo 33:

A) a mistura seca foi preparada utilizando todos os componentes, exceto Povidona/polivinilpirrolidona K30 e estearato de magnésio, utilizando um misturador Morton com lâminas C, misturando em baixa velocidade por 10 minutos;

B) povidona/porlivinilpirrolidona K30 foi dissolvida em solução aquosa de álcool a 50%, preparada para granulação;

D) a mistura úmida foi realizada por aproximadamente 10 minutos. Os grânulos úmidos foram peneirados em uma peneira de 2.000 μm;

E) os grânulos úmidos foram secos em um secador de leito fluidizado Aeromatic a 70°C por aproximadamente 25 minutos;

F) os grânulos foram então peneirados através de uma peneira de 1000 µm;

G) os grânulos secos foram misturados com estearato de magnésio usando um misturador rotativo Rotomixer por 5 minutos e submetidos à compressão em comprimidos usando uma prensa rotativa Mainesti D3 equipada com punções redondas com diâmetro de 5,6 mm (raio de curvatura normal). Os comprimidos foram comprimidos de modo que o peso de cada um deles fosse de 62,55 mg2%.

Na etapa de mistura acima g) podem ser adicionados agentes aromatizantes.

Para fazer um comprimido de 50 miligramas, seguiu-se o mesmo procedimento, exceto que neste caso foi utilizado um molde com diâmetro de 11,8 mm e os comprimidos foram comprimidos de modo que cada comprimido pesasse 625,5 mg 2%.

Os comprimidos lamotrigados podem ser revestidos por película usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 9.

Os comprimidos preparados de acordo com os exemplos acima foram então submetidos aos seguintes testes.

Métodos de avaliação de tablets:

1. Peso médio dos comprimidos. Vinte comprimidos foram pesados ​​em balança analítica e calculado o peso médio dos comprimidos.

2. Resistência à tração dos comprimidos (quilo libras, cf 454 kg). Cinco comprimidos foram testados individualmente utilizando um testador de esmagamento Schleiniger e a resistência à tração média foi calculada a partir dos resultados.

3. Frouxidão (perdas em porcentagem). 10 comprimidos foram pesados ​​com precisão e submetidos a um teste de friabilidade de 10 minutos utilizando um testador de friabilidade Rocha. Os comprimidos foram espanados, pesados ​​novamente e a perda de peso devido à friabilidade foi calculada como uma percentagem da perda de peso inicial.

4. Duração da desintegração da dispersão do combustível diesel (BF 1988). Foram testados 6 comprimidos de acordo com o procedimento BF acima (sem discos) para comprimidos dispersíveis. Neste caso, foi utilizada água com temperatura de 19-21 o C.

5. Qualidade de dispersão. De acordo com o procedimento de teste para uniformidade de dispersão de RF para comprimidos dispersíveis (BF 1988, vol. 11, p. 895), dois comprimidos foram colocados em 100 ml de água a uma temperatura de 19-21 o C e deixados dispersar. O resultado foi uma dispersão homogênea que passou por uma peneira com abertura de 710 μm.

Métodos de avaliação de pellets:

1. Perda por secagem (LOD). O teor de umidade residual dos grânulos (RMC) foi determinado usando uma amostra de 3-4 gramas usando um analisador de umidade Computertrack ajustado a 90°C e operando de acordo com o procedimento especificado pelo fabricante.

2. Diâmetro médio ponderado (SVD). Uma amostra de 10 gramas de grânulos foi peneirada durante 2 minutos a amplitudes de pulsação aceitáveis ​​numa peneira sónica Allen Bradley de acordo com as instruções do fabricante. Neste caso foram utilizadas peneiras com aberturas de 710, 500, 355, 250, 150, 106 e 53 mícrons. O SVD foi calculado utilizando um programa de computador baseado em dados de distribuição granulométrica e porcentagem total de peneiramento.

A análise do tamanho das partículas foi realizada utilizando a dispersão de comprimidos do Exemplo 9 de acordo com o método seguinte.

A distribuição do tamanho das partículas foi determinada utilizando um analisador de partículas Malvern 2600 como se segue. O dispositivo foi configurado para analisar partículas em um líquido usando um agitador magnético. Para tanto, foi utilizada uma lente com distância focal de 300 mm.

1. Dispersar o comprimido em 100 ml de água desionizada.

2. Agite a solução durante aproximadamente 2 horas.

3. Filtre ou centrifugue a solução para obter um líquido que deverá estar saturado com todos os componentes que compõem o comprimido.

4. Dispersar o segundo comprimido em 50 ml de líquido insaturado, deixando repousar durante 3 minutos para garantir a dispersão completa. Misture vigorosamente e prove a dispersão durante 5 minutos introduzindo uma quantidade suficiente na célula Malvern PIL contendo líquido para produzir um valor observado de 0,15-0,30. Analise a amostra.

Alegar

1. Comprimido dispersível em água formado a partir de grânulos contendo um composto farmaceuticamente ativo, uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável e aditivos direcionados, caracterizado por, como composto farmaceuticamente ativo, conter um composto selecionado do grupo que consiste em um derivado analgésico de propiônico. ácido, um benzodiazepínico tranquilizante, derivado de nucleosídeo antiviral, composto antiprotozoário naftoquinona, alopurinol, oxopurinol, anticonvulsivante derivado de 1,2,4-triazina, trimetoprim, trimetoprim em combinação com sulfometoxazol, argila intumescente farmaceuticamente aceitável é um agente dispersante e está contido nos grânulos do comprimido, que é capaz de se dispersar em água durante um período de tempo de 3 minutos com a formação de uma dispersão que consiste em partículas com tamanho inferior a 710 mícrons, e o comprimido contém os componentes especificados na seguinte proporção, % em peso:

• Composto farmaceuticamente ativo especificado - 5 - 95
• Argila expansível farmaceuticamente aceitável - 0,25 - 60,0
• Suplementos direcionados - descanso

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser revestido com uma membrana de película e ser capaz de se dispersar em água para formar uma dispersão constituída por partículas com um tamanho inferior a 710 mícrones.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser capaz de se dispersar em água durante um período de tempo de 2 minutos.

4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser capaz de se dispersar em água para formar uma dispersão constituída por partículas, mais de 50% das quais têm um tamanho inferior a 310 mícrones.

5. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser capaz de se dispersar em água para formar uma dispersão que consiste em partículas, mais de 70% das quais têm um tamanho inferior a 310 mícrons, e mais de 50% das quais têm um tamanho inferior a 200 mícrons.

6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, como composto farmaceuticamente ativo, contém um composto selecionado do grupo que consiste em aciclovir, lamotrigina, diazepam, paracetamol, 1-(β-D-arabinofuranosil ) 5-propil -1-iniluracil, 2-3-hidroxi-1,4-naftoquinona, alopurinol, 3"-azido-3"-desoxitimidina, 5-propil-1-inil-1-(5-trimetilacetil-β- D-arabinofuranosil)-uracil, 2--etil valinato, 2",3"-didesoxi-5-etinil-3"-fluorouridina, 5-cloro-1-(2,3-didesoxi-3-fluoro-β-eritropentofuranosil )-uracil, penciclovir, famciclovir, E-5-(2-bromovinil)-1-β-arabinofuranosiluracil, dextrometorfano, pseudofedrina, arivastina, triprolidina, guaifenesina, dihidrocodeína, fosfato de codeína e ácido ascórbico.

7. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por conter atapulgite como uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável.

8. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por conter argila do grupo montmorilonita como argila intumescente farmaceuticamente aceitável.

9. Comprimido de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por conter esmectita ou bentonita ou argila “Veegum F” como argila do grupo montmorilonita.

10. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por conter argila intumescente farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 0,25 a 40% em peso.

11. Comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por conter uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 1 a 10% em peso.

12. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por conter um composto farmaceuticamente ativo numa quantidade de 5 a 90% em peso.

13. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que contém 5 a 90% em peso de um composto farmaceuticamente ativo, 0,25 a 60% em peso de uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável, 0,1 a 5% em peso. de substâncias lubrificantes e aditivos direcionados - o restante, com o lubrificante contido fora dos grânulos.

14. Comprimido, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que contém, como aditivos alvo, não mais que 25% em peso de um aglutinante, não mais que 20% em peso de um desintegrante, não mais que 95% em peso de um enchimento solúvel em água, não mais que 95% de um enchimento insolúvel em água, não mais que 5% em peso de surfactante, não mais que 10% em peso de adoçantes, bem como corantes e aditivos aromatizantes.

15. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por conter aciclovir como composto farmaceuticamente ativo.

16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por conter aciclovir numa quantidade de 50 - 90% em peso, e uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 0,5 - 40% em peso.

17. Comprimido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por conter 200 - 800 mg de aciclovir.

18. Comprimido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por conter 70 - 90% em peso de aciclovir, 0,5 - 30% em peso de argila bentonita ou argila Veegum F, 0,25 - 5% em peso de polivinilpirrolidona ou amido, inchando em água fria, 5 - 25 em peso. % de celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 0,25 - 2% em peso de estearato de magnésio.

19. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por conter adicionalmente não mais que 8% em peso de glicolato de amido sódico.

20. Comprimido de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado por ser revestido com uma membrana polimérica do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,1 - 2% em peso, ou uma membrana de polietilenoglicol 8000, tomado em uma quantidade de 0, 1 - 0,5% em peso.

21. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por conter 75 - 85% em peso de aciclovir, 0,5 - 10% em peso de argila bentonita ou argila Veegum F, 0,5 - 2% em peso de polivinilpirrolidona ou amido, inchando em água fria, 5 - 15 em peso. % de celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 0,25 - 2% em peso de estearato de magnésio.

22. Comprimido de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por conter adicionalmente não mais do que 5% em peso de glicolato de amido sódico.

23. Comprimido de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por ser revestido com uma membrana de filme do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,25 - 1% em peso ou uma membrana de polietilenoglicol 8000, tomada numa quantidade de 0,1 - 0,2% em peso.

24. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por conter aciclovir como composto farmaceuticamente ativo numa quantidade de 750 a 850 mg com um peso total do comprimido de 1000 a 1200 mg.

25. Comprimido de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por conter argila intumescente farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 40 a 120 mg.

26. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por conter lamotrigina como composto farmaceuticamente ativo.

27. Comprimido de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por conter lamotrigina numa quantidade de 2 a 90% em peso, e uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável numa quantidade de 0,25 a 40% em peso.

28. Comprimido de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por conter 25 - 200 mg de lamotrigina.

29. Comprimido de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por conter 30 - 50% em peso de lamotrigina, 0,25 - 30% em peso de argila bentonita ou argila Veegum F, 26 - 46% em peso de carbonato de cálcio, 5 - 30% em peso. celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 1 - 8% em peso de polivinilpirrolidona ou amido expansível em água fria, 0,25 - 2% em peso de estearato de magnésio.

30. Comprimido de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por conter adicionalmente não mais do que 8% em peso de glicolato de amido sódico.

31. Comprimido de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado por ser revestido com uma membrana de filme do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,25 - 1% em peso, ou uma membrana de polietilenoglicol 8000, tomado em uma quantidade de 0, 1 - 0,5% em peso.

32. Comprimido de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por conter 35 - 45% em peso de lamotrigina, 0,25 - 10% em peso de argila bentonita ou argila Veegum F, 31 - 41% em peso de carbonato de cálcio, 5 - 15% em peso. celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 2 - 5% em peso de polivinilpirrolidona ou amido expansível em água fria, 0,25 - 1% em peso de estearato de magnésio.

33. Comprimido de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por conter adicionalmente não mais do que 5% em peso de glicolato de amido sódico.

34. Comprimido de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado por ser revestido com uma membrana de filme do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,25 - 1% em peso, ou uma membrana de polietilenoglicol 8000, tomado em uma quantidade de 0, 1 - 0,2% em peso.

35. Comprimido de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por conter 5 a 50 mg de lamotrigina.

36. Comprimido, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de conter 3 - 13% em peso de lamotrigina, 50 - 60% em peso de lactose ou carbonato de cálcio, 20 - 35% em peso de celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 0,25 - 30. % em peso de argila bentonita ou argila "Veegum F", 1 - 8% em peso de polivinilpirrolidona ou amido expansível em água fria, 0,25 - 2% em peso de estearato de magnésio.

37. Comprimido de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por conter adicionalmente não mais que 8% em peso de glicolato de amido sódico, não mais que 0,5% em peso de docusato de sódio e não mais que 3% em peso de sacarina sódica.

38. Comprimido de acordo com a reivindicação 36 ou 37, caracterizado por ser revestido com uma membrana de filme polimérico do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,1 - 2% em peso, ou uma membrana de polietilenoglicol 8000 , tomado em uma quantidade de 0,1 - 0,5% em peso.

39. Comprimido, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de conter 5 - 11% em peso de lamotrigina, 53 - 59% em peso de lactose ou carbonato de cálcio, 24 - 30% em peso de celulose microcristalina ou hidroxipropilcelulose pouco substituída, 0,25 - 10. % em peso de argila bentonita ou argila "Veegum F", 2 - 5% em peso de polivinilpirrolidona ou amido expansível em água fria, 0,25 - 1% em peso de estearato de magnésio.

40. Comprimido de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por conter adicionalmente não mais que 5% em peso de glicolato de amido sódico, 0,15 - 0,5% em peso de docusato de sódio, 0,5 - 2% em peso de sacarina sódica.

41. Comprimido de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado por ser revestido com uma membrana de filme polimérico do produto Opadry à base de hidroxipropilmetilcelulose, tomada em uma quantidade de 0,25 - 1% em peso, ou uma membrana de polietilenoglicol 8000 , tomado em uma quantidade de 0,1 - 0,2% em peso.

42. Método para produzir um comprimido dispersível em água, caracterizado pelo fato de que compreende misturar em forma finamente dividida um composto farmaceuticamente ativo com aditivos alvo e uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável, adicionar um líquido farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para umedecer a mistura seca, granular o resultante mistura húmida para obter grânulos, secar os grânulos, misturar estes grânulos com aditivos alvo e comprimir os grânulos para formar um comprimido, caracterizado por serem utilizados os componentes de acordo com a reivindicação 1, uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável estar contida dentro dos grânulos do resultante comprimido, que é capaz de se dispersar em água durante um período de 3 minutos para formar uma dispersão, consistindo em partículas menores que 710 mícrons.

43. Grânulos para comprimidos dispersíveis em água contendo um composto farmaceuticamente ativo, uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável e aditivos direcionados, caracterizados por conterem componentes de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1 - 41, e uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável está contida nos grânulos.

44. Uso de uma argila intumescente farmaceuticamente aceitável como agente dispersante em um comprimido dispersível em água, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41.

Nome do inventor: Krystyna Elzbieta Fielden
Nome do titular da patente: Dze Wellcome Foundation Limited (GB)
Data de início da patente: 1992.01.29

O ingrediente ativo do medicamento é o perindopril. Prestarium pertence ao grupo de medicamentos que inibem a atividade da enzima que converte a angiotensina 1 em um fator vasoconstritor ativo - a angiotensina 2. Devido à dilatação dos vasos periféricos, o uso deste medicamento reduz a pressão arterial, reduz as manifestações de isquemia miocárdica e cerebral e restaura a função cardíaca.

O medicamento ajuda a controlar os níveis de pressão arterial, mantendo-a nos valores recomendados, e também reduz a carga sobre o músculo cardíaco ao dilatar os vasos sanguíneos periféricos. Estas propriedades do Prestarium encontraram aplicação no tratamento de tais doenças:

• em caso de fornecimento de sangue prejudicado ao cérebro;
• prevenir a progressão da isquemia miocárdica, reduzindo a probabilidade de;
• insuficiência circulatória e prevenção de sua descompensação;
• para reduzir o risco de complicações.

A decisão de ajustar o tratamento e transferir os pacientes para comprimidos com maior teor de perindopril é tomada pelo médico 2 a 4 semanas após o início da terapia. A dose máxima é de 10 mg, que pode ser usada a longo prazo para reduzir o risco de complicações de hipertensão, isquemia miocárdica e cerebral.

Possíveis reações adversas a medicamentos

Os efeitos indesejáveis ​​mais comumente observados durante o uso são:

A maioria dessas manifestações ocorre devido à queda excessiva da pressão, nesses casos o medicamento é descontinuado. Outro motivo pelo qual é necessária a suspensão da terapia é a tosse seca persistente, característica de quase todos os medicamentos do grupo dos inibidores da ECA.

Uso durante a gravidez

Devido ao possível perigo para a saúde do feto, Prestarium não é prescrito durante o período de preparação para a gravidez e, se ocorrer durante o tratamento, deve ser interrompido o mais rapidamente possível. Se a terapia for continuada tardiamente, a ossificação do crânio e a função renal podem ser prejudicadas no recém-nascido. Devido ao risco de hipotensão, esses lactentes devem estar sob supervisão pediátrica constante durante o primeiro ano de vida.

Por isso, na maioria das vezes para gestantes, o Prestarium é substituído por medicamentos com segurança comprovada; a mesma regra se aplica durante a lactação, principalmente se a criança nasceu prematura ou com baixo peso. Como não há confirmação suficiente da possibilidade de prescrição a menores de 18 anos, não pode ser recomendado a eles.

Assista ao vídeo sobre o medicamento Prestarium para hipertensão:

Custo do medicamento

A rede de farmácias oferece perindopril arginina, produzida pela empresa francesa Servier sob o nome Prestarium A nas dosagens de 5 e 10 mg por comprimido. Para um pacote contendo 30 peças, em média você precisa pagar:

Análogos

Não existem análogos de Prestarium que sejam completamente idênticos na composição química; os medicamentos de ação farmacológica idêntica contêm perindopril, mas na forma de um sal diferente, pelo que a sua dosagem é diferente (em vez de 5 e 10 mg, o comprimido contém 4 e 8).

Nomes comerciais do perindopril:

• Prenesa,
• Capas,
• Parnavel,
• Piristar,
• Arentopres,
• Hipernik,
• Promepril,
• Pare de pressionar,
• Perineva.

Número de registro: LP001805-160414
Nome comercial do medicamento: Prestarium® A
Nome não proprietário internacional: perindopril arginina (nome comum internacional modificado)
Forma farmacêutica: comprimidos dispersíveis orais
Composto:
Comprimido 2,5 mg
Substância ativa: perindopril arginina 2,5 mg (1,698 mg em termos de perindopril).
Excipientes:
Acessulfame de potássio 0,1 mg, aspartame 0,1 mg, estearato de magnésio 0,2 mg, dióxido de silício coloidal anidro 0,2 mg, mistura seca de lactose e amido (lactose monohidratada 85%, amido de milho 15%) 36,9 mg.
comprimido de 5mg
Substância ativa: perindopril arginina 5 mg (3,395 mg em termos de perindopril).
Excipientes:
Acessulfame de potássio 0,2 mg, aspartame 0,2 mg, estearato de magnésio 0,4 mg, dióxido de silício coloidal anidro 0,4 mg, mistura seca de lactose e amido (lactose monohidratada 85%, amido de milho 15%) 73,8 mg.
comprimido de 10mg
Substância ativa: perindopril arginina 10 mg (6,790 mg em termos de perindopril).
Excipientes:
Acessulfame de potássio 0,4 mg, aspartame 0,4 mg, estearato de magnésio 0,8 mg, dióxido de silício coloidal anidro 0,8 mg, mistura seca de lactose e amido (lactose monohidratada 85%, amido de milho 15%) 147,6 mg.
Descrição
Comprimidos redondos, biconvexos e brancos.
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA)
Código ATX: S09AA04

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II. A ECA, ou cininase II, é uma exopeptidase que realiza tanto a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora angiotensina II, quanto a destruição da bradicinina, que tem efeito vasodilatador, em um heptapeptídeo inativo. Como resultado, o perindopril reduz a secreção de aldosterona.
Como a enzima conversora de angiotensina inativa a bradicinina, a supressão da ECA é acompanhada por um aumento na atividade do sistema calicreína-cinina circulante e tecidual, enquanto o sistema prostaglandina também é ativado. É possível que esse efeito faça parte do mecanismo de ação anti-hipertensiva dos inibidores da ECA, bem como do mecanismo de desenvolvimento
alguns efeitos colaterais de medicamentos desta classe (por exemplo, tosse).
O perindopril tem um efeito terapêutico devido ao metabolito ativo perindoprilato. Outros metabólitos não têm efeito inibitório da ECA in vitro.
Eficácia clínica e segurança

O perindopril é eficaz no tratamento da hipertensão arterial de qualquer gravidade. Com o uso do medicamento, ocorre diminuição tanto da pressão arterial (PA) sistólica quanto diastólica nas posições “deitado” e “em pé”.
O perindopril reduz a resistência vascular periférica total (RVPT), ​​o que leva à diminuição da pressão arterial, enquanto o fluxo sanguíneo periférico acelera sem alterar a frequência cardíaca (FC).
Via de regra, o perindopril leva a um aumento do fluxo sanguíneo renal, enquanto a taxa de filtração glomerular não se altera.
O efeito anti-hipertensivo do medicamento atinge no máximo 4-6 horas após uma dose oral única e persiste por 24 horas.24 horas após a administração oral, observa-se inibição residual pronunciada (cerca de 80%) da ECA.
Uma diminuição da pressão arterial é alcançada rapidamente. Em pacientes com resposta positiva ao tratamento, a normalização da pressão arterial ocorre dentro de um mês e é mantida sem o desenvolvimento de taquicardia.
A interrupção do tratamento não é acompanhada pelo desenvolvimento de síndrome de abstinência.
O perindopril tem efeito vasodilatador, ajuda a restaurar a elasticidade das grandes artérias e a estrutura da parede vascular das pequenas artérias e também reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
A administração simultânea de diuréticos tiazídicos aumenta a gravidade do efeito anti-hipertensivo. Além disso, a combinação de um inibidor da ECA e um diurético tiazídico também reduz o risco de hipocalemia durante o uso de diuréticos.

O perindopril normaliza a função cardíaca reduzindo a pré-carga e a pós-carga.
Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica tratados com perindopril, foi encontrado o seguinte:
- diminuição da pressão de enchimento nos ventrículos esquerdo e direito do coração;
- diminuição da resistência vascular periférica total;
- aumento do débito cardíaco e aumento do índice cardíaco.
Um estudo do medicamento comparado ao placebo mostrou que as alterações na pressão arterial após a primeira dose de Prestarium® A 2,5 mg em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (classe funcional II - III de acordo com a classificação da NYHA) não foram estatisticamente significativamente diferentes das alterações na pressão arterial observada após tomar placebo.

Resultados do estudo PROGRESS, que avaliou o efeito da terapia ativa com perindopril (monoterapia ou em combinação com indapamida) durante 4 anos no risco de acidente vascular cerebral recorrente em pacientes com histórico de doença cerebrovascular. Após um período introdutório de perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a perindopril arginina 2,5 mg) uma vez ao dia durante duas semanas e depois 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) uma vez ao dia durante as duas semanas seguintes, 6.105 pacientes foram randomizados em dois grupos. grupos: placebo (n=3.054) e perindopril terc-butilamina 4 mg (correspondente a 5 mg de perindopril arginina) (monoterapia) ou em combinação com indapamida (n=3.051). A indapamida foi adicionalmente prescrita para pacientes que não apresentavam indicações ou contraindicações diretas para o uso de diuréticos. Esta terapia foi prescrita em adição à terapia padrão para acidente vascular cerebral e/ou hipertensão arterial ou outras condições patológicas. Todos os pacientes randomizados tinham histórico de doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) nos últimos 5 anos. A pressão arterial não foi critério de inclusão: 2.916 pacientes apresentavam hipertensão arterial e 3.189 apresentavam pressão arterial normal. Após 3,9 anos de terapia, a pressão arterial (sistólica/diastólica) diminuiu em média 9,0/4,0 mm Hg. Também mostrou uma redução significativa no risco de acidente vascular cerebral recorrente (isquêmico e hemorrágico) da ordem de 28% (IC 95% (17; 38), p< 0,0001) по сравнению с плацебо (10,1 % и 13,8 %).
Além disso, foram demonstradas reduções de risco significativas:
- acidentes vasculares cerebrais fatais ou incapacitantes;
- complicações cardiovasculares importantes, incluindo infarto do miocárdio, incl. com desfecho fatal;
- demência associada a acidente vascular cerebral;
- deterioração grave das funções cognitivas.
Isso foi observado tanto em pacientes com hipertensão arterial quanto naqueles com pressão arterial normal, independentemente de idade, sexo, presença ou ausência de diabetes mellitus e tipo de acidente vascular cerebral.

Foi demonstrado que ao tomar perindopril tertbutilamina na dose de 8 mg/dia (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) em pacientes com doença arterial coronariana estável, há uma redução significativa no risco absoluto de complicações previstas pelo critério principal de eficácia (mortalidade por doenças cardiovasculares, incidência de enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca seguida de reanimação com sucesso) em 1,9%. Em pacientes que já tiveram infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronariana, a redução absoluta do risco foi de 2,2% em comparação com o grupo placebo.

Farmacocinética
Sucção
Quando tomado por via oral, o perindopril é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, a concentração máxima (Cmax) no plasma sanguíneo é atingida após 1 hora. A meia-vida (T1/2) do perindopril no plasma sanguíneo é de 1 hora.
O perindopril não tem atividade farmacológica. Aproximadamente 27% da quantidade total de perindopril absorvido entra na corrente sanguínea na forma do metabólito ativo perindoprilato. Além do perindoprilato, formam-se mais 5 metabólitos que não apresentam atividade farmacológica. A Cmax do perindoprilato no plasma sanguíneo é atingida 3-4 horas após a administração oral.
A alimentação retarda a conversão do perindopril em perindoprilato, afetando assim a biodisponibilidade. Portanto, o medicamento deve ser tomado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, antes das refeições.
Distribuição
O volume de distribuição do perindoprilato livre é de aproximadamente 0,2 l/kg. A associação do perindoprilato com proteínas plasmáticas, principalmente com a ECA, é insignificante e dose-dependente.
Remoção
O perindoprilato é excretado pelos rins. T1/2 da fração livre é de 3-5 horas.T1/2 “efetivo” é de aproximadamente 17 horas, o estado de equilíbrio é alcançado em 4 dias.
Grupos especiais de pacientes
A eliminação do perindoprilato é retardada na velhice, bem como em pacientes com insuficiência cardíaca e renal.
A depuração do perindoprilato na diálise é de 70 ml/min.
Em pacientes com cirrose hepática, a depuração hepática do perindopril é reduzida em 2 vezes. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não diminui e não é necessário ajuste posológico do medicamento (ver seções “Posologia e Administração” e “Instruções Especiais”).

INDICAÇÕES DE USO

Hipertensão arterial;
- falha crônica do coração;
- prevenção de acidente vascular cerebral recorrente (terapêutica combinada com indapamida) em doentes que sofreram acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral isquémico transitório;
- doença arterial coronariana estável: redução do risco de complicações cardiovasculares em pacientes com doença arterial coronariana estável.

CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa, outros inibidores da ECA e excipientes (ver seção “Composição”) incluídos no medicamento;
- história de angioedema (edema de Quincke) associado ao uso de um inibidor da ECA;
- angioedema hereditário/idiopático;
- gravidez();
- período de amamentação ( consulte a seção “Uso durante a gravidez e amamentação”);
- uso simultâneo com aliscireno e medicamentos contendo aliscireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (taxa de filtração glomerular (TFG)< 60 мл/мин/1,73м 2) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
- deficiência de lactase, intolerância à lactose, síndrome de má absorção de glicose-galactose;
- idade inferior a 18 anos (eficácia e segurança não foram estabelecidas).

COM CUIDADO

(ver também as seções “Instruções especiais” e “Interação com outros medicamentos”)
Estenose bilateral da artéria renal ou presença de apenas um rim funcionante, insuficiência renal, doenças sistêmicas do tecido conjuntivo (lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, etc.), terapia com imunossupressores, alopurinol, procainamida (risco de desenvolver neutropenia, agranulocitose), redução do sangue circulante volume (em uso de diuréticos, dieta sem sal, vômitos, diarreia), angina de peito, doenças cerebrovasculares, hipertensão renovascular, diabetes mellitus, insuficiência cardíaca crônica classe funcional IV de acordo com a classificação da NYHA, uso simultâneo de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos contendo potássio para sal de cozinha e lítio, hipercalemia, cirurgia/anestesia geral, hemodiálise usando membranas de alto fluxo, terapia de dessensibilização, aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL), condição após transplante renal, estenose aórtica/estenose mitral/cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica , uso em pacientes negros.

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez
Prestarium® A é contraindicado para uso durante a gravidez (ver seção “Contraindicações”).
Prestarium® A não deve ser utilizado no primeiro trimestre de gravidez. Se você estiver planejando uma gravidez ou se ela ocorrer durante o uso do medicamento Prestarium® A, você deve interromper imediatamente o uso do medicamento e, se necessário, prescrever outra terapia anti-hipertensiva com perfil de segurança comprovado para uso durante a gravidez.
Sabe-se que o efeito dos inibidores da ECA no feto no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode levar à interrupção do seu desenvolvimento (diminuição da função renal, oligoidrâmnio, atraso na ossificação dos ossos do crânio) e ao desenvolvimento de complicações no recém-nascido ( insuficiência renal, hipotensão arterial, hipercalemia).
Se a paciente recebeu inibidores da ECA durante o segundo ou terceiro trimestre de gravidez, é recomendado realizar um exame ultrassonográfico do recém-nascido para avaliar a condição dos ossos do crânio e a função renal.
Período de amamentação
Não se sabe se o perindopril passa para o leite materno. Portanto, não é recomendado o uso de Prestarium® A durante a amamentação.
Se o uso do medicamento for necessário durante a lactação, a amamentação deve ser interrompida.
Fertilidade
Estudos pré-clínicos não demonstraram efeito do perindopril na função reprodutiva em ratos de ambos os sexos.

MODO DE APLICAÇÃO E DOSES

Por via oral, 1 comprimido 1 vez ao dia, de preferência pela manhã, antes das refeições.
O comprimido deve ser colocado na língua e após se desintegrar na superfície da língua, engoli-lo com saliva.
Ao escolher uma dose, deve-se levar em consideração as características da situação clínica (ver seção “Instruções Especiais”) e o grau de redução da pressão arterial durante a terapia.

Prestarium® A pode ser usado tanto em monoterapia quanto como parte de terapia combinada.
A dose inicial recomendada é de 5 mg uma vez ao dia.
Em pacientes com atividade pronunciada do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (especialmente com hipertensão renovascular, hipovolemia e/ou diminuição dos eletrólitos plasmáticos, insuficiência cardíaca crônica descompensada ou hipertensão arterial grave), pode ocorrer uma diminuição pronunciada na pressão arterial após tomar a primeira dose do medicamento. No início da terapia, esses pacientes devem estar sob rigorosa supervisão médica. A dose inicial recomendada para esses pacientes é de 2,5 mg uma vez ao dia.
Se necessário, um mês após o início da terapia, você pode aumentar a dose do medicamento para 10 mg uma vez ao dia.
No início da terapia com Prestarium® A pode ocorrer hipotensão arterial sintomática. Em pacientes que recebem diuréticos simultaneamente, o risco de desenvolver hipotensão arterial é maior devido à possível hipovolemia e à diminuição dos eletrólitos plasmáticos. Deve-se ter cautela ao usar Prestarium® A neste grupo de pacientes.
Recomenda-se, se possível, interromper o uso de diuréticos 2-3 dias antes do início pretendido da terapia com Prestarium® A (ver seção “Instruções Especiais”).
Na impossibilidade de cancelar os diuréticos, a dose inicial de Prestarium® A deve ser de 2,5 mg. Nesse caso, é necessário monitorar a função renal e os níveis de potássio no soro sanguíneo. Futuramente, se necessário, a dose do medicamento poderá ser aumentada. Se necessário, os diuréticos podem ser retomados.
Em pacientes idosos, o tratamento deve começar com uma dose de 2,5 mg por dia. Se necessário, um mês após o início da terapia, a dose pode ser aumentada para 5 mg por dia e depois para uma dose máxima de 10 mg por dia, tendo em conta o estado da função renal (ver Tabela 1).
A dose diária máxima é de 10 mg.

Recomenda-se que o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca crônica com Prestarium® A em combinação com diuréticos não poupadores de potássio e/ou digoxina e/ou betabloqueadores seja iniciado sob rigorosa supervisão médica, prescrevendo o medicamento na dose inicial de 2,5 mg uma vez por dia, pela manhã. Após duas semanas de tratamento, a dose do medicamento pode ser aumentada para 5 mg uma vez ao dia, desde que a dose de 2,5 mg seja bem tolerada e a resposta à terapia seja satisfatória.
Em pacientes com alto risco de desenvolver hipotensão arterial sintomática, por exemplo, com níveis reduzidos de eletrólitos com ou sem hiponatremia, hipovolemia ou em uso de diuréticos, essas condições devem, se possível, ser corrigidas antes de iniciar Prestarium® A. Indicadores como pressão arterial, função renal e níveis de potássio no plasma sanguíneo devem ser monitorados antes e durante a terapia.

Em pacientes com história de doença cerebrovascular, a terapia com Prestarium® A deve ser iniciada com dose de 2,5 mg durante as duas primeiras semanas, aumentando depois a dose para 5 mg nas duas semanas seguintes antes de usar indapamida.
A terapia deve começar a qualquer momento (de duas semanas a vários anos) após um acidente vascular cerebral.

Em pacientes com doença arterial coronariana estável, a terapia com Prestarium® A deve ser iniciada com dose de 5 mg uma vez ao dia.
Após 2 semanas, se o medicamento for bem tolerado e levando em consideração o estado da função renal, a dose pode ser aumentada para 10 mg uma vez ao dia.
Os pacientes idosos devem iniciar a terapia com uma dose de 2,5 mg uma vez ao dia durante uma semana e depois 5 mg uma vez ao dia durante a semana seguinte. Então, levando em consideração o estado da função renal, a dose pode ser aumentada para 10 mg uma vez ao dia (ver Tabela 1). A dose do medicamento só pode ser aumentada se for bem tolerada na dose anteriormente recomendada.
Grupos especiais de pacientes

Em pacientes com insuficiência renal, a dose do medicamento deve ser ajustada levando-se em consideração o clearance de creatinina (CC).

Tabela 1. Dosagem do medicamento Prestarium® A para insuficiência renal

* depuração do perindoprilato por diálise - 70 ml/min. O medicamento deve ser tomado após o procedimento de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática não necessitam de ajuste de dose (ver seções “Farmacocinética” e “Instruções especiais”).

Prestarium® A não deve ser prescrito para crianças e adolescentes menores de 18 anos devido à falta de dados sobre a eficácia e segurança do medicamento em pacientes desta faixa etária.

EFEITO COLATERAL

O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA.
Os eventos adversos mais comuns relatados em estudos clínicos e observados com perindopril são: tontura, dor de cabeça, parestesia, vertigem, distúrbios visuais, zumbido, diminuição excessiva da pressão arterial, tosse, falta de ar, dor abdominal, prisão de ventre, diarréia, alteração do paladar, dispepsia, náuseas, vómitos, comichão, erupção cutânea, espasmos musculares e astenia.
A frequência de reações adversas observadas durante os ensaios clínicos e/ou uso pós-registro de perindopril é dada na seguinte gradação: muito frequentemente (≥1/10); frequentemente (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Классификация показателей частоты рекомендована Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
Do sangue e do sistema linfático
Raramente*: eosinofilia.
Muito raramente: diminuição da hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocitose, pancitopenia, anemia hemolítica em pacientes com deficiência congênita de glicose-6-fosfato desidrogenase (ver seção “Instruções especiais”).
Distúrbios metabólicos
Raramente*: hipoglicemia (ver seções “Instruções especiais” e “Interação com outros medicamentos”), hipercalemia, reversível após descontinuação do medicamento (ver seção “Instruções especiais”), hiponatremia.
Do sistema nervoso central
Muitas vezes: parestesia, dor de cabeça, tontura, vertigem.
Raramente: distúrbios do sono, instabilidade do humor, sonolência*, desmaios*.
Muito raramente: confusão.
Do lado do órgão de visão
Muitas vezes: deficiência visual.
Do lado do órgão auditivo
Muitas vezes: barulho nos ouvidos.
Do sistema cardiovascular
Muitas vezes: diminuição excessiva da pressão arterial e sintomas associados.
Raramente*: vasculite, taquicardia, palpitações.
Muito raramente: arritmias cardíacas, angina de peito, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral, possivelmente devido a uma diminuição excessiva da pressão arterial em doentes de alto risco (ver secção “Instruções Especiais”).
Do sistema respiratório
Muitas vezes: tosse, falta de ar.
Raramente: broncoespasmo.
Muito raramente: pneumonia eosinofílica, rinite.
Do sistema digestivo
Muitas vezes: prisão de ventre, náusea, vômito, dor abdominal, alteração do paladar, dispepsia, diarréia.
Raramente: secura da mucosa oral.
Muito raramente: pancreatite.
Do fígado e do trato biliar
Muito raramente: hepatite (colestática ou citolítica) (ver seção “Instruções especiais”).
Da pele e gordura subcutânea
Muitas vezes: comichão na pele, erupção cutânea.
Raramente: angioedema de face, lábios, extremidades superiores e inferiores, mucosas, língua, pregas vocais e/ou laringe; urticária (ver seção “Instruções especiais”).
Muito raramente: eritema multiforme.
Raramente*: fotossensibilidade, pênfigo, aumento da sudorese.
Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo
Muitas vezes: espasmos musculares.
Raramente*: artralgia, mialgia.
Dos rins e do trato urinário
Raramente: insuficiência renal.
Muito raramente: Insuficiência renal aguda.
Do sistema reprodutivo
Raramente: disfunção erétil.
Distúrbios e sintomas comuns
Muitas vezes: astenia.
Raramente: dor no peito*, edema periférico*, fraqueza*, febre*, quedas*.
Indicadores laboratoriais
Raramente: aumento da atividade das transaminases “do fígado” e da bilirrubina no soro sanguíneo.
Raramente*: aumento das concentrações de uréia e creatinina no plasma sanguíneo.
* A frequência das reações adversas identificadas por notificações espontâneas foi avaliada com base nos resultados de ensaios clínicos.
Eventos adversos observados em estudos clínicos
O estudo EUROPA registou apenas eventos adversos graves. Eventos adversos graves foram relatados em 16 (0,3%) pacientes no grupo perindopril e 12 (0,2%) pacientes no grupo placebo. No grupo perindopril, foi observada uma diminuição acentuada da pressão arterial em 6 pacientes, angioedema em 3 pacientes e parada cardíaca súbita em 1 paciente. A taxa de descontinuação do medicamento devido a tosse, diminuição grave da pressão arterial ou outros casos de intolerância foi maior no grupo perindopril em comparação com o grupo placebo.

SOBREDOSE

Os dados sobre overdose de drogas são limitados.
Sintomas: diminuição acentuada da pressão arterial, choque, desequilíbrio hidroeletrolítico, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tontura, ansiedade, tosse.
Tratamento
As medidas de emergência limitam-se à retirada do medicamento do organismo: lavagem gástrica e/ou ingestão de carvão ativado, seguida de restauração do equilíbrio hídrico e eletrolítico.
Caso haja diminuição significativa da pressão arterial, o paciente deve ser transferido para a posição “deitado” de costas com as pernas elevadas. Se necessário, solução de cloreto de sódio a 0,9% deve ser administrada por via intravenosa. Se necessário, uma solução de catecolaminas pode ser administrada por via intravenosa. O perindoprilato, o metabolito ativo do perindopril, pode ser removido do corpo por diálise. Se ocorrer bradicardia resistente ao tratamento, pode ser necessária a instalação de um marca-passo artificial. É necessário monitorar constantemente os indicadores das funções vitais básicas do corpo, a concentração de creatinina e eletrólitos no soro sanguíneo.

INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS

Certos medicamentos ou medicamentos de outras classes farmacológicas podem aumentar o risco de desenvolver hipercalemia: aliscireno e medicamentos contendo aliscireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA II), antiinflamatórios não esteróides (AINEs), heparina, imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia.
(ver seção "Contra-indicações")
Aliscireno
Em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG inferior a 60 ml/min), aumenta o risco de hipercalemia, deterioração da função renal e aumento da incidência de morbidade e mortalidade cardiovascular.
(ver seção "Instruções especiais")
Aliscireno
Em pacientes sem diabetes mellitus ou insuficiência renal, pode haver risco aumentado de hipercalemia, deterioração da função renal e aumento da incidência de morbidade e mortalidade cardiovascular.

A literatura tem relatado que em pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou diabetes mellitus com danos em órgãos-alvo, a terapia concomitante com um inibidor da ECA e um BRA II está associada a uma maior incidência de hipotensão, síncope, hipercalemia e piora da função renal. função (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação ao uso de apenas um medicamento que afeta o SRAA. O bloqueio duplo (por exemplo, quando combinado um inibidor da ECA com um BRA II) deve ser limitado a casos selecionados com monitorização cuidadosa da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.
Estramustina
O uso concomitante pode resultar em risco aumentado de efeitos adversos, como angioedema.

Hipercalemia(possivelmente fatal), especialmente se a função renal estiver comprometida (efeitos adicionais associados à hipercalemia).
A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada (ver seção “Instruções especiais”). Se, no entanto, for indicado o uso concomitante, devem ser utilizados com cautela e monitoração regular dos níveis séricos de potássio.
As características do uso de espironolactona na insuficiência cardíaca são descritas a seguir.
Preparações de lítio
Com o uso simultâneo de preparações de lítio e inibidores da ECA, pode ser observado um aumento reversível na concentração de lítio no soro sanguíneo e efeitos tóxicos associados. O uso simultâneo de preparações de perindopril e lítio não é recomendado. Se tal terapia for necessária, a concentração de lítio no plasma sanguíneo deve ser monitorada regularmente (ver seção “Instruções Especiais”).
Uso concomitante que requer extrema cautela
Agentes hipoglicemiantes (insulina, agentes hipoglicemiantes para administração oral)
O uso de inibidores da ECA pode potencializar o efeito hipoglicemiante da insulina e dos hipoglicemiantes orais até o desenvolvimento de hipoglicemia. Via de regra, isso é observado nas primeiras semanas de terapia simultânea e em pacientes com insuficiência renal.
Baclofeno
Aumenta o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. Os níveis de pressão arterial e, se necessário, a dosagem dos medicamentos anti-hipertensivos devem ser cuidadosamente monitorados.

Em pacientes que recebem diuréticos, especialmente aqueles que removem líquidos e/ou sais, pode ser observada uma diminuição excessiva da pressão arterial no início da terapia com perindopril, cujo risco pode ser reduzido com a descontinuação do diurético, repondo a perda de líquidos ou sal antes de iniciar terapia com perindopril, bem como prescrição de perindopril em doses baixas com aumento gradual adicional.
Para hipertensão arterial Em pacientes que recebem diuréticos, especialmente aqueles que removem líquidos e/ou sais, os diuréticos devem ser descontinuados antes de iniciar o inibidor da ECA (ao mesmo tempo, um diurético poupador de potássio pode ser reintroduzido mais tarde), ou o inibidor da ECA deve ser prescrito em uma dose baixa e depois com aumento gradual.
Ao usar diuréticos em caso de insuficiência cardíaca crônica Um inibidor da ECA deve ser prescrito em dose baixa, possivelmente após redução da dose de um diurético poupador de potássio usado concomitantemente. Em todos os casos, a função renal (concentração de creatinina) deve ser monitorada nas primeiras semanas de uso dos inibidores da ECA.
Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona)
O uso de eplerenona ou espironolactona em doses de 32,5 mg a 50 mg por dia e baixas doses de inibidores da ECA:
No tratamento da insuficiência cardíaca de classe funcional II - IV de acordo com a classificação da NYHA com fração de ejeção do ventrículo esquerdo.Antes de usar esta combinação de medicamentos, é necessário garantir que não haja hipercalemia e disfunção renal.
Recomenda-se monitorar regularmente a concentração de creatinina e potássio no sangue: semanalmente no primeiro mês de tratamento e mensalmente a partir de então.
AINEs, incluindo altas doses de ácido acetilsalicílico (mais de 3 g/dia)
O uso simultâneo de inibidores da ECA com AINEs (ácido acetilsalicílico em dose com efeito antiinflamatório, inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) e AINEs não seletivos) pode levar à diminuição do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. O uso concomitante de inibidores da ECA e AINEs pode levar à deterioração da função renal, incluindo o desenvolvimento de insuficiência renal aguda e um aumento do potássio sérico, especialmente em pacientes com função renal reduzida. Deve-se ter cautela ao prescrever esta combinação, especialmente em pacientes idosos. Os pacientes devem receber líquidos adequados e recomenda-se monitoramento cuidadoso da função renal, tanto inicialmente quanto durante o tratamento.
Uso concomitante que requer algum cuidado
Medicamentos anti-hipertensivos e vasodilatadores
O efeito anti-hipertensivo do perindopril pode ser potencializado quando usado simultaneamente com outros agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores, incluindo nitratos de ação curta e prolongada.
Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vitagliptina)
O uso concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de angioedema devido à inibição da atividade da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina.
Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos (neurolépticos) e anestésicos gerais
O uso concomitante com inibidores da ECA pode levar ao aumento dos efeitos anti-hipertensivos (ver seção “Instruções Especiais”).
Simpaticomiméticos
Pode enfraquecer o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA.
Preparações de ouro
Ao usar inibidores da ECA, incluindo perindopril, em pacientes que receberam ouro intravenoso (aurotiomalato de sódio), foi descrito um complexo de sintomas, incluindo rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão arterial.

INSTRUÇÕES ESPECIAIS

DIC: reduzindo o risco de complicações cardiovasculares em pacientes que já tiveram infarto do miocárdio e/ou revascularização coronariana
Se ocorrer angina instável durante o primeiro mês de terapia com Prestarium® A, os benefícios e riscos devem ser avaliados antes de continuar a terapia.
Hipotensão arterial
Os inibidores da ECA podem causar uma diminuição acentuada da pressão arterial. A hipotensão sintomática raramente se desenvolve em pacientes com hipertensão arterial não complicada. O risco de diminuição excessiva da pressão arterial aumenta em pacientes com volume sanguíneo reduzido, o que pode ser observado durante a terapia diurética, seguindo dieta rigorosa sem sal, hemodiálise, diarreia e vômitos, bem como em pacientes com hipertensão arterial grave. com alta atividade de renina (ver seções “Interação” com outras drogas” e “Efeitos colaterais”). Em pacientes com risco aumentado de desenvolver hipotensão arterial sintomática, a pressão arterial, a função renal e os níveis séricos de potássio devem ser cuidadosamente monitorados durante a terapia com Prestarium® A.
Uma abordagem semelhante é utilizada em pacientes com doença arterial coronariana e doenças cerebrovasculares, nos quais a hipotensão arterial grave pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Se ocorrer hipotensão arterial, o paciente deve ser transferido para a posição supina com as pernas elevadas. Se necessário, o volume de sangue circulante deve ser reposto com administração intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9%. A hipotensão arterial transitória não é um obstáculo para a continuação do uso do medicamento. Após a restauração do volume sanguíneo e da pressão arterial, o tratamento pode ser continuado.
Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e pressão arterial normal ou baixa, Prestarium® A pode causar uma diminuição adicional da pressão arterial. Este efeito é previsível e geralmente não requer a descontinuação da terapia. Se aparecerem sintomas de diminuição pronunciada da pressão arterial, a dose do medicamento deve ser reduzida ou descontinuada.
Estenose mitral/estenose aórtica/miocardiopatia hipertrófica obstrutiva
Prestarium® A, assim como outros inibidores da ECA, deve ser administrado com cautela em pacientes com obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva), bem como em pacientes com estenose mitral.
Disfunção renal
Para pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina inferior a 60 ml/min), a dose inicial de Prestarium® A é selecionada dependendo do valor de depuração (ver seção “Modo de administração e dosagem”) e depois dependendo do efeito terapêutico. Para esses pacientes, é necessária a monitorização regular das concentrações séricas de creatinina e potássio (ver seção “Efeitos colaterais”).
A hipotensão, que por vezes se desenvolve quando se iniciam inibidores da ECA em pacientes com ICC sintomática, pode levar à deterioração da função renal. Pode ocorrer insuficiência renal aguda, geralmente reversível. Em pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria de um único rim (especialmente na presença de insuficiência renal), durante a terapia com inibidores da ECA, pode ocorrer aumento da concentração de uréia e creatinina no soro sanguíneo, que geralmente desaparece quando a terapia é descontinuada. A presença adicional de hipertensão renovascular causa um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal nesses pacientes.
O tratamento desses pacientes começa sob rigorosa supervisão médica, usando baixas doses do medicamento e posterior seleção adequada de doses. O tratamento com diuréticos deve ser temporariamente interrompido e os níveis plasmáticos de potássio e creatinina devem ser monitorados regularmente durante as primeiras semanas de terapia.
Em alguns pacientes com hipertensão arterial sem indicação de doença vascular renal pré-existente, as concentrações séricas de uréia e creatinina podem aumentar, especialmente com o uso simultâneo de diuréticos. Essas alterações são geralmente leves e reversíveis. A probabilidade de desenvolver estes distúrbios é maior em pacientes com história de insuficiência renal. Nestes casos, pode ser necessário suspender ou reduzir a dose de Prestarium® A e/ou do diurético.
Hemodiálise
Em pacientes submetidos à hemodiálise com uso de membranas de alto fluxo (por exemplo, AN69®), foram relatados casos de reações anafiláticas durante a terapia com inibidores da ECA. A prescrição de inibidores da ECA deve ser evitada quando se utiliza este tipo de membrana.
Transplante de rim
Não existem dados sobre o uso de Prestarium® A em pacientes após transplante renal.
Hipersensibilidade/angioedema
Ao tomar inibidores da ECA, incluindo perindopril, em casos raros e durante qualquer período de terapia, pode ser observado o desenvolvimento de angioedema da face, extremidades superiores e inferiores, lábios, membranas mucosas, língua, pregas vocais e/ou laringe (ver seção “Efeitos colaterais”). ação"). Se aparecerem sintomas, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser observado até que os sinais de edema desapareçam completamente. Se o inchaço afetar apenas o rosto e os lábios, geralmente desaparece sozinho, embora anti-histamínicos possam ser usados ​​para tratar os sintomas.
O angioedema, acompanhado de inchaço da laringe, pode ser fatal. O inchaço da língua, das pregas vocais ou da laringe pode causar obstrução das vias aéreas. Se tais sintomas ocorrerem, é necessário tratamento de emergência, incluindo administração subcutânea de epinefrina (adrenalina) e/ou manutenção das vias aéreas. O paciente deve ficar sob supervisão médica até que os sintomas desapareçam completa e permanentemente.
Pacientes com história de angioedema não associado ao uso de inibidores da ECA podem ter um risco aumentado de desenvolvê-lo ao tomar medicamentos deste grupo (ver seção “Contra-indicações”).
Em casos raros, o angioedema intestinal se desenvolve durante a terapia com inibidores da ECA. Nesse caso, os pacientes apresentam dor abdominal como sintoma isolado ou em combinação com náuseas e vômitos, em alguns casos sem angioedema prévio da face e com níveis normais de esterase C1. O diagnóstico foi feito por meio de tomografia computadorizada abdominal, ultrassonografia ou cirurgia. Os sintomas desapareceram após a interrupção dos inibidores da ECA. Portanto, em pacientes com dor abdominal em uso de inibidores da ECA, ao realizar o diagnóstico diferencial, é necessário levar em consideração a possibilidade de desenvolver angioedema intestinal (ver seção “Efeitos colaterais”).
Reações anafilactóides durante aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL)
Em casos raros, podem ocorrer reações anafilactóides potencialmente fatais em pacientes que recebem inibidores da ECA durante a aférese de LDL com sulfato de dextrina. Para prevenir uma reação anafilactóide, a terapia com inibidores da ECA deve ser temporariamente descontinuada antes de cada procedimento de aférese.
Reações anafilactóides durante a dessensibilização
Existem relatos isolados de desenvolvimento de reações anafilactóides em pacientes que recebem inibidores da ECA durante terapia de dessensibilização, como veneno de himenópteros. Os inibidores da ECA devem ser usados ​​com cautela em pacientes suscetíveis a reações alérgicas submetidos a procedimentos de dessensibilização. O uso de inibidores da ECA deve ser evitado em pacientes que recebem imunoterapia com veneno de abelha. No entanto, esta reacção pode ser evitada descontinuando temporariamente o inibidor da ECA antes de iniciar o procedimento de dessensibilização.
Disfunção hepática
Em casos raros, durante o tratamento com inibidores da ECA, foi observada uma síndrome de desenvolvimento de icterícia colestática com transição para necrose hepática fulminante, às vezes com morte. O mecanismo de desenvolvimento desta síndrome não é claro. Se ocorrer icterícia ou aumento significativo na atividade das enzimas hepáticas durante o tratamento com inibidores da ECA, você deve parar de tomar o medicamento (ver seção “Efeitos colaterais”), o paciente deve estar sob supervisão médica apropriada.
Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia
Durante o tratamento com inibidores da ECA, podem ocorrer neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em pacientes com função renal normal e na ausência de outros fatores agravantes, raramente se desenvolve neutropenia. Prestarium® A deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, enquanto tomam imunossupressores, alopurinol ou procainamida, especialmente em pacientes com insuficiência renal.
Alguns pacientes desenvolveram infecções graves, em alguns casos resistentes à antibioticoterapia intensiva. Ao prescrever Prestarium® A a esses pacientes, recomenda-se monitorar periodicamente o nível de leucócitos no sangue. Os pacientes devem relatar quaisquer sinais de doenças infecciosas (por exemplo, dor de garganta, febre) ao seu médico.
Diferenças étnicas
Deve-se levar em consideração que pacientes da raça negróide apresentam maior risco de desenvolver angioedema. Tal como outros inibidores da ECA, o Prestarium® A é menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes negros.
Este efeito pode estar associado a uma pronunciada predominância de níveis baixos de renina em pacientes negros com hipertensão arterial.
Tosse
Durante a terapia com um inibidor da ECA, pode ocorrer tosse seca persistente, que cessa após a descontinuação do medicamento. Isto deve ser levado em consideração ao realizar o diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia geral
O uso de inibidores da ECA em pacientes submetidos a cirurgia sob anestesia geral pode levar a uma diminuição significativa da pressão arterial, principalmente quando se utilizam medicamentos para anestesia geral que tenham efeito anti-hipertensivo. A toma de Prestarium® A deve ser interrompida um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão arterial, a pressão arterial deve ser mantida através da reposição do volume sanguíneo. É necessário avisar ao cirurgião/anestesiologista que o paciente está em uso de inibidores da ECA.
Hipercalemia
Pode ocorrer hipercalemia durante o tratamento com inibidores da ECA, incluindo perindopril. Os fatores de risco para hipercalemia são insuficiência renal, diminuição da função renal, idade superior a 70 anos, diabetes mellitus, algumas condições concomitantes (desidratação, insuficiência cardíaca aguda, acidose metabólica), uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona e seu derivado eplerenona, triantereno, amilorida), suplementos/preparações de potássio ou substitutos do sal de cozinha contendo potássio, bem como o uso de outros medicamentos que aumentam os níveis de potássio no sangue (por exemplo, heparina). O uso de suplementos/preparações de potássio, diuréticos poupadores de potássio e substitutos do sal de cozinha contendo potássio pode levar a um aumento significativo nos níveis de potássio no sangue, especialmente em pacientes com função renal reduzida. A hipercalemia pode causar ritmos cardíacos anormais graves, às vezes fatais. Se for necessário o uso simultâneo de Prestarium® A e dos medicamentos acima, o tratamento deve ser realizado com cautela no contexto do monitoramento regular dos níveis de potássio no soro sanguíneo (ver seção “Interação com outros medicamentos”).
Pacientes com diabetes mellitus
Ao prescrever o medicamento a pacientes com diabetes mellitus em uso de hipoglicemiantes para administração oral ou insulina, durante o primeiro mês de terapia é necessário monitorar regularmente a concentração de glicose no sangue (ver seção “Interação com outros medicamentos”).
Preparações de lítio
O uso simultâneo de Prestarium® A e preparações de lítio não é recomendado (ver seção “Interação com outros medicamentos”).
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal de cozinha contendo potássio e suplementos alimentares
A administração simultânea de Prestarium® A e diuréticos poupadores de potássio, bem como preparações de potássio, substitutos do sal de cozinha contendo potássio e aditivos alimentares não é recomendada (ver seção “Interação com outros medicamentos”).
Duplo bloqueio do RAAS
Casos de hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercalemia e disfunção renal (incluindo insuficiência renal aguda) foram relatados em pacientes suscetíveis, especialmente quando usados ​​concomitantemente com medicamentos que afetam esse sistema. Portanto, o bloqueio duplo do SRAA pela combinação de um inibidor da ECA com um ARAII ou aliscireno não é recomendado.
A combinação com aliscireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG

Impacto na capacidade de dirigir veículos e realizar trabalhos que exijam alta velocidade de reações mentais e físicas
Prestarium® A deve ser utilizado com cautela em pacientes que conduzem veículos e realizam atividades que exijam aumento de concentração e reação rápida, devido ao risco de desenvolvimento de hipotensão arterial e tontura.