الأدوية الجديدة والواعدة التي تثبط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (raas.) أجزاء مختلفة من الراس وتأثيراتها

للاقتباس:ليونوفا م. الأدوية الجديدة والواعدة التي تثبط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون // RMJ. المراجعة الطبية. 2013. رقم 17. ص 886

يعتبر دور نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى هو المسيطر حاليًا. في استمرارية القلب والأوعية الدموية ، يعتبر ارتفاع ضغط الدم من بين عوامل الخطر ، والآلية المرضية الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لتلف نظام القلب والأوعية الدموية هي أنجيوتنسين 2 (ATII). ATII هو أحد المكونات الرئيسية لـ RAAS - المستجيب الذي ينفذ تضيق الأوعية ، واحتباس الصوديوم ، وتنشيط الجهاز العصبي الودي ، وتكاثر الخلايا وتضخمها ، وتطوير الإجهاد التأكسدي والتهاب جدار الأوعية الدموية.

في الوقت الحاضر ، تم بالفعل تطوير فئتين من الأدوية التي تمنع RAAS وتستخدم على نطاق واسع سريريًا - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII. تختلف التأثيرات الدوائية والسريرية لهذه الفئات. إن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عبارة عن ببتيداز بروتين معدني الزنك الذي يستقلب ATI و AT1-7 والبراديكينين والمادة P والعديد من الببتيدات الأخرى. ترتبط آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشكل أساسي بمنع تكوين ATII ، الذي يعزز توسع الأوعية ، والتهاب الغدد الليمفاوية ، ويزيل التأثيرات المسببة للالتهابات والتكاثرية والآثار الأخرى لـ ATII. بالإضافة إلى ذلك ، تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحلل البراديكينين وتزيد من مستواه. يعد براديكينين موسعًا قويًا للأوعية الدموية ، فهو يقوي التبول اللاإرادي ، والأهم من ذلك أنه يحمي القلب (يمنع التضخم ، ويقلل الضرر الإقفاري لعضلة القلب ، ويحسن إمداد الدم في الشريان التاجي) ويعمل على حماية الأوعية الدموية ، ويحسن وظيفة البطانة. في الوقت نفسه ، فإن ارتفاع مستوى البراديكينين هو سبب تطور الوذمة الوعائية ، والتي تعد واحدة من العيوب الخطيرة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والتي تزيد بشكل كبير من مستوى الأقارب.
لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين دائمًا منع تكوين ATII في الأنسجة تمامًا. لقد ثبت الآن أن الإنزيمات الأخرى غير المرتبطة بالأنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وبشكل أساسي endopeptidases ، والتي لا تتأثر بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تشارك أيضًا في تحولها في الأنسجة. نتيجة لذلك ، لا تستطيع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين القضاء تمامًا على تأثيرات ATII ، والتي قد تكون سبب عدم فعاليتها.
تم تسهيل حل هذه المشكلة من خلال اكتشاف مستقبلات ATII والفئة الأولى من الأدوية التي تمنع بشكل انتقائي مستقبلات AT1. من خلال مستقبلات AT1 ، تتحقق التأثيرات غير المواتية لـ ATII: تضيق الأوعية ، وإفراز الألدوستيرون ، والفازوبريسين ، والنورادرينالين ، واحتباس السوائل ، وتكاثر خلايا العضلات الملساء وخلايا عضلة القلب ، وتنشيط SAS ، وكذلك آلية التغذية الراجعة السلبية - تكوين الرينين . تؤدي مستقبلات AT2 وظائف "مفيدة" ، مثل توسع الأوعية ، وعمليات الإصلاح والتجديد ، والعمل المضاد للتكاثر ، وتمايز وتطور الأنسجة الجنينية. يتم التوسط في التأثيرات السريرية لحاصرات مستقبلات ATII من خلال القضاء على التأثيرات "الضارة" لـ ATII على مستوى مستقبلات AT1 ، مما يوفر منعًا أكثر اكتمالا للتأثيرات الضارة لـ ATII وزيادة تأثير ATII على مستقبلات AT2 ، الذي يكمل تأثيرات توسع الأوعية ومضاد التكاثر. حاصرات مستقبلات ATII لها تأثير محدد على RAAS دون التدخل في نظام kinin. قلة التأثير على نشاط نظام الكينين ، من ناحية ، يقلل من شدة الآثار غير المرغوب فيها (السعال ، الوذمة الوعائية) ، ولكن من ناحية أخرى ، يحرم حاصرات مستقبلات ATII من تأثير مهم مضاد للإقفار ووقائي للأوعية ، مما يميزها عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لهذا السبب ، فإن مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات ATII في الأغلبية تكرر مؤشرات تعيين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مما يجعلها أدوية بديلة.
على الرغم من إدخال حاصرات RAAS في الممارسة الواسعة الانتشار لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، لا تزال مشاكل تحسين النتائج والتشخيص قائمة. وتشمل هذه: إمكانية تحسين التحكم في ضغط الدم لدى السكان ، وفعالية علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم ، وإمكانية الحد من مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
البحث عن طرق جديدة للتأثير على RAAS مستمر بشكل نشط ؛ تتم دراسة أنظمة أخرى متفاعلة بشكل وثيق ويتم تطوير الأدوية ذات آليات العمل المتعددة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإندوببتيداز المحايدة (NEP) ، ومثبطات الإنزيم المحول للبطين (EPF) ومثبطات NEP ، ومثبطات ACE / NEP / EPF.
مثبطات Vasopeptidase
بالإضافة إلى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المعروف ، فإن vasopeptidases تشمل 2 من البروتينات المعدنية الأخرى للزنك - neprilysin (endopeptidase المحايد ، NEP) والإنزيم المحول للبطانة ، والتي يمكن أن تكون أيضًا أهدافًا للتأثيرات الدوائية.
نيبريليسين هو إنزيم تنتجه البطانة الوعائية ويشارك في تحلل الببتيد الناتريوتريك وكذلك البراديكينين.
يتم تمثيل نظام الببتيد الناتريوتريك بثلاثة أشكال مختلفة: الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (النوع A) ، الببتيد المدر للصوديوم في المخ (النوع B) ، والتي يتم تصنيعها في الأذين وعضلة القلب ، والببتيد C البطاني ، وهي مثبطات RAAS داخلية المنشأ في وظائفهم البيولوجية. و endothelin-1 (الجدول 1). إن التأثيرات القلبية الوعائية والكلوية للببتيد الناتريوتريك هي تقليل ضغط الدم من خلال التأثير على قوة الأوعية الدموية وتوازن الماء والكهارل ، وكذلك في التأثيرات المضادة للتكاثر ومضاد التليف على الأعضاء المستهدفة. في الآونة الأخيرة ، يشارك نظام الببتيد الناتريوتريك في تنظيم التمثيل الغذائي لأكسدة الدهون ، وتكوين الخلايا الشحمية والتمايز ، وتنشيط الأديبونكتين ، وإفراز الأنسولين ، وتحمل الكربوهيدرات ، مما قد يمنح الحماية ضد تطور متلازمة التمثيل الغذائي.
حتى الآن ، أصبح من المعروف أن تطور أمراض القلب والأوعية الدموية يرتبط بخلل في نظام الببتيد الناتريوتريك. لذلك ، في ارتفاع ضغط الدم ، هناك نقص في الببتيد الناتريوتريك ، مما يؤدي إلى حساسية الملح وإعاقة البول. في قصور القلب المزمن (CHF) ، على خلفية النقص ، لوحظ عمل غير طبيعي لهرمونات نظام الببتيد الناتريوتريك.
لذلك ، يمكن استخدام مثبطات NEP لتقوية نظام الببتيد الناتريوتريك من أجل تحقيق تأثيرات قلبية كلوية خافضة للضغط ووقائية إضافية. يؤدي تثبيط النبريليزين إلى تقوية التأثيرات المدرة للبول والمدر للبول والتوسع الوعائي للببتيد الناتريوتريك الداخلي ، ونتيجة لذلك ، يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. ومع ذلك ، تشارك NEP أيضًا في تدهور الببتيدات الأخرى النشطة في الأوعية ، ولا سيما ATI و ATII و endothelin-1. لذلك ، فإن توازن التأثيرات على النغمة الوعائية لمثبطات NEP متغير ويعتمد على غلبة تأثيرات التضييق والتوسع. مع الاستخدام المطول ، يتم التعبير عن التأثير الخافض للضغط لمثبطات النبريليزين بشكل ضعيف بسبب التنشيط التعويضي لتشكيل ATII و endothelin-1.
في هذا الصدد ، يمكن أن يؤدي الجمع بين تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات NEP إلى زيادة التأثيرات الديناميكية الدموية ومضادات التكاثر بشكل كبير نتيجة لآلية العمل التكميلية ، مما أدى إلى إنشاء أدوية ذات آلية عمل مزدوجة ، متحدة تحت الاسم - مثبطات فازوبيبتيداز (الجدول 2 ، الشكل 1).
تتميز مثبطات vasopeptidases المعروفة بدرجات متفاوتة من الانتقائية لـ NEP / ACE: omapatrilat - 8.9: 0.5 ؛ فازيدوبريلات - 5.1: 9.8 ؛ سامباتريلات - 8.0: 1.2. نتيجة لذلك ، تلقت مثبطات vasopeptidase فرصًا أكبر بكثير لتحقيق تأثير خافض للضغط ، بغض النظر عن نشاط RAAS ومستوى احتباس الصوديوم ، وفي حماية الأعضاء (تراجع التضخم ، الزلال ، تصلب الأوعية الدموية). أكثر الدراسات التي تمت دراستها في الدراسات السريرية كانت omapatrilat ، والتي أظهرت فعالية أعلى لضغط الدم مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وفي المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أدى إلى زيادة في جزء الإخراج وتحسين النتائج السريرية (دراسات IMPRESS و OVERTURE) ، ولكن دون مزايا مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
ومع ذلك ، في التجارب السريرية الكبيرة باستخدام omapatrilat ، تم العثور على نسبة أعلى من الوذمة الوعائية مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. من المعروف أن نسبة حدوث الوذمة الوعائية عند استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تتراوح من 0.1 إلى 0.5٪ في السكان ، منها 20٪ حالات مهددة للحياة ، وهو ما يرتبط بزيادة متعددة في تراكيز البراديكينين ومستقلباته. أظهرت نتائج دراسة كبيرة متعددة المراكز OCTAVE (العدد = 25302) ، والتي صممت خصيصًا لدراسة حدوث الوذمة الوعائية ، أن حدوث هذا التأثير الجانبي أثناء العلاج باستخدام omapatrilat يتجاوز ذلك في مجموعة إنالابريل - 2.17٪ مقابل 0.68٪ (الخطر النسبي 3.4). تم تفسير ذلك من خلال زيادة التأثير على مستوى الأقارب أثناء التثبيط التآزري لـ ACE و NEP ، المرتبط بتثبيط aminopeptidase P ، والذي يشارك في تحلل البراديكينين.
إن مثبط إنزيم ACE / NEP المزدوج الجديد الذي يمنع vasopeptidase ، ilepatril ، لديه تقارب أعلى لـ ACE من NEP. عند دراسة التأثيرات الديناميكية الدوائية لـ ilepatril على التأثير على نشاط RAAS والببتيد الناتريوتريك لدى متطوعين أصحاء ، وجد أن الدواء يعتمد على الجرعة (بجرعات 5 و 25 مجم) وبشكل ملحوظ (أكثر من 88٪) يثبط ACE في البلازما لأكثر من 48 ساعة بغض النظر عن حساسية الملح. في الوقت نفسه ، زاد الدواء بشكل كبير من نشاط الرينين في البلازما لمدة 48 ساعة وخفض مستوى الألدوستيرون. أظهرت هذه النتائج قمعًا واضحًا وأطول لـ RAAS ، على عكس مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين راميبريل بجرعة 10 ملغ ، والذي تم تفسيره من خلال تأثير الأنسجة الأكثر أهمية لـ ilepatril على ACE وتقارب أكبر لـ ACE ، ودرجة مماثلة. من الحصار المفروض على RAAS مقارنة بمزيج من irbesartan 150 mg + 10 mg ramipril. على عكس التأثير على RAAS ، فإن تأثير ilepatril على الببتيد الناتريوتريك تجلى من خلال زيادة عابرة في مستوى إفرازه في فترة 4-8 ساعات بعد جرعة 25 مجم ، مما يشير إلى تقارب أقل وأضعف لنيب ويميزها عن أوماباتريلات. علاوة على ذلك ، من حيث مستوى إفراز المنحل بالكهرباء ، فإن الدواء ليس له تأثير ناتريوتريك إضافي مقارنة براميبريل أو إربيسارتان ، وكذلك مثبطات فاسوبيبتيداز الأخرى. يتطور الحد الأقصى من التأثير الخافض للضغط بعد 6-12 ساعة من تناول الدواء ، ويبلغ الانخفاض في متوسط ​​ضغط الدم 5 ± 5 و 10 ± 4 مم زئبق. عند حساسية منخفضة وعالية للملح ، على التوالي. وفقًا لخصائص الحرائك الدوائية ، فإن ilepatril هو دواء أولي مع مستقلب نشط ، يتشكل بسرعة بتركيز أقصى خلال 1-1.5 ساعة ويتم التخلص منه ببطء. المرحلة الثالثة من التجارب السريرية جارية حاليًا.
يتم تمثيل طريق بديل للقمع المزدوج لـ RAAS و NEP من خلال مجموعة من الحصار المفروض على مستقبلات ATII و NEP (الشكل 2). لا تؤثر حاصرات مستقبلات ATII على استقلاب الأقارب ، على عكس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لذلك يحتمل أن يكون لديهم خطر أقل للإصابة بالوذمة الوعائية. حاليًا ، يخضع العقار الأول ، وهو حاصرات مستقبلات ATII مع تأثير تثبيط NEP بنسبة 1: 1 ، LCZ696 ، لتجارب سريرية من المرحلة الثالثة. يحتوي جزيء الدواء المركب على فالسارتان ومثبط NEP (AHU377) في شكل دواء أولي. في دراسة كبيرة أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم (العدد = 1328) ، أظهر LCZ696 بجرعات 200-400 مجم ميزة في التأثير الخافض للضغط على فالسارتان بجرعات 160-320 مجم في شكل انخفاض إضافي في ضغط الدم بمقدار 5 / 3 و 6/3 مم زئبق. . كان التأثير الخافض لضغط الدم لـ LCZ696 مصحوبًا بانخفاض أكثر وضوحًا في ضغط النبض: بمقدار 2.25 و 3.32 ملم زئبق. بجرعات 200 و 400 مجم ، على التوالي ، والتي تعتبر حاليًا عاملاً تنبؤيًا إيجابيًا للتأثير على تصلب جدار الأوعية الدموية ونتائج القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، أظهرت دراسة المؤشرات الحيوية العصبية أثناء العلاج بـ LCZ696 زيادة في مستوى الببتيد الناتريوتريك بدرجة مماثلة من الزيادة في مستوى الرينين والألدوستيرون مقارنة مع فالسارتان. كان التحمل في المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم جيدًا ، ولم يتم ملاحظة أي حالات من الوذمة الوعائية. تم الانتهاء الآن من تجربة PARAMOUMT في 685 مريضًا يعانون من قصور القلب الاحتقاني و EF. أظهرت نتائج الدراسة أن LCZ696 يقلل من مستوى NT-proBNP بشكل أسرع وأكثر وضوحًا (نقطة النهاية الأولية هي علامة على زيادة نشاط الببتيد الناتريوتريك وسوء التشخيص في CHF) مقارنة بفالسارتان ، ويقلل أيضًا من حجم الأذين الأيسر ، مما يشير إلى تراجع في إعادة تشكيلها. تجري دراسة على المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني وانخفاض EF (دراسة PARADIGM-HF).
مثبطات نظام الإندوثيلين
يلعب نظام البطانة الداخلية دورًا مهمًا في تنظيم توتر الأوعية الدموية وتدفق الدم الإقليمي. من بين الأشكال الإسفينية الثلاثة المعروفة ، يعتبر endothelin-1 هو الأكثر نشاطًا. بالإضافة إلى التأثيرات المعروفة لمضيق الأوعية ، فإن الإندوثيلين يحفز تكاثر وتوليف المصفوفة بين الخلايا ، وأيضًا ، بسبب التأثير المباشر على نبرة الأوعية الكلوية ، يشارك في تنظيم توازن الماء والكهارل. تتحقق تأثيرات الإندوثيلين من خلال التفاعل مع مستقبلات محددة من النوع A و B ، ووظائفهما متناقضة: يحدث تضيق الأوعية من خلال مستقبلات من النوع A ، ويحدث توسع الأوعية من خلال النوع B. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن المستقبلات من النوع B تلعب دورًا مهمًا في إزالة endothelin-1 ، أي يؤدي الحصار المفروض على هذه المستقبلات إلى تعطيل التصفية المعتمدة على مستقبلات endothelin-1 وزيادة تركيزه. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك المستقبلات من النوع B في تنظيم التأثيرات الكلوية للإندوثيلين -1 والحفاظ على توازن الماء والكهارل ، وهو أمر مهم.
حاليًا ، تم إثبات دور الإندوثيلين في تطوير عدد من الأمراض ، بما في ذلك. AH ، CHF ، ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، أمراض الكلى المزمنة. يظهر علاقة وثيقة بين مستوى البطانة ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والخلل البطاني وتصلب الشرايين. منذ التسعينيات يجري البحث عن مضادات مستقبلات الإندوثيلين المناسبة للاستخدام السريري ؛ 10 عقاقير معروفة بالفعل ("Sentans") بدرجات متفاوتة من الانتقائية للمستقبلات من النوع A / B. أظهر أول مضاد لمستقبلات الإندوثيلين غير الانتقائي - بوسنتان - في دراسة إكلينيكية للمرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم فعالية خافضة للضغط مماثلة لتلك الموجودة في إنالابريل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهرت المزيد من الدراسات حول فعالية مضادات البطانة في ارتفاع ضغط الدم أهميتها السريرية في علاج ارتفاع ضغط الدم المقاوم والمخاطر القلبية الوعائية العالية. تم الحصول على هذه البيانات في تجربتين سريريتين كبيرتين DORADO (ن = 379) و DORADO-AC (ن = 849) ، حيث تمت إضافة darusentan إلى العلاج المركب الثلاثي في ​​المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم. في دراسة DORADO ، ارتبط مرضى ارتفاع ضغط الدم المقاوم بأمراض الكلى المزمنة والبيلة البروتينية ، ونتيجة لإضافة darusentan ، لم يلاحظ فقط انخفاض كبير في ضغط الدم ، ولكن أيضًا انخفاض في إفراز البروتين. تم تأكيد التأثير المضاد للبروتين لمضادات مستقبلات الإندوثيلين لاحقًا في دراسة أجريت على مرضى اعتلال الكلية السكري باستخدام أفوسنتان. ومع ذلك ، في دراسة DORADO-AC ، لم تكن هناك ميزة في تقليل ضغط الدم الإضافي مقارنة بالمقارنات والعلاج الوهمي ، والذي كان سبب إنهاء المزيد من الدراسات. بالإضافة إلى ذلك ، في 4 دراسات كبيرة حول مضادات البطانة (bosentan ، darusentan ، enrasentan) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، تم الحصول على نتائج متضاربة ، والتي تم تفسيرها من خلال زيادة تركيز endothelin-1. تم تعليق مزيد من الدراسة لمضادات مستقبلات الإندوثيلين بسبب التأثيرات الضائرة المرتبطة باحتباس السوائل (الوذمة المحيطية ، زيادة الحجم). يرتبط تطور هذه التأثيرات بتأثير مضادات البطانة على مستقبلات النوع B ، مما أدى إلى تغيير البحث عن الأدوية التي تؤثر على نظام البطانة من خلال مسارات أخرى ؛ ومضادات مستقبلات الإندوثيلين حالياً لها مؤشر واحد فقط ، وهو علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
مع الأخذ في الاعتبار الأهمية الكبيرة لنظام البطانة في تنظيم نغمة الأوعية الدموية ، يجري البحث عن آلية أخرى للعمل من خلال vasopeptidase - EPF ، والتي تشارك في تكوين endothelin-1 النشط (الشكل 3). يمكن أن يؤدي منع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والجمع بين تثبيط NEP بشكل فعال إلى منع تكوين البطانة 1 وتقوية تأثيرات الببتيد الناتريوتريك. تتمثل مزايا آلية العمل المزدوجة ، من ناحية ، في منع عيوب مثبطات NEP المرتبطة بالتضيق الوعائي المحتمل بوساطة تنشيط البطانة ، ومن ناحية أخرى ، فإن النشاط الناتريوتريك لمثبطات NEP يجعل من الممكن تعويض احتباس السوائل المرتبطة بالحصار غير الانتقائي لمستقبلات البطانة. Daglutril هو مثبط مزدوج لـ NEP و EPF ، وهو في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. وقد أظهرت الدراسات تأثيرات واضحة للقلب للدواء بسبب انخفاض في إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية ، وانحدار التضخم والتليف.
مثبطات الرينين المباشرة
من المعروف أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII تزيد من نشاط الرينين عن طريق آلية التغذية الراجعة ، وهذا هو سبب الهروب من فعالية حاصرات RAAS. يمثل الرينين الخطوة الأولى في سلسلة RAAS ؛ يتم إنتاجه من قبل الخلايا المجاورة للكبيبات في الكلى. الرينين من خلال مولد الأنجيوتنسين يعزز تكوين ATII وتضيق الأوعية وإفراز الألدوستيرون ، كما ينظم آليات التغذية الراجعة. لذلك ، فإن تثبيط الرينين يجعل من الممكن تحقيق حصار أكثر اكتمالا لنظام RAAS. البحث عن مثبطات الرينين مستمر منذ السبعينيات. لفترة طويلة ، لم يكن من الممكن الحصول على شكل فموي من مثبطات الرينين بسبب قلة توافرها الحيوي في الجهاز الهضمي (أقل من 2٪). تم تسجيل أول مثبط الرينين المباشر المناسب للإعطاء عن طريق الفم ، أليسكيرين ، في عام 2007. يتمتع Aliskiren بتوافر حيوي منخفض (2.6٪) ، وعمر نصفي طويل (24-40 ساعة) ، وطريق للتخلص من خارج الكلية. ترتبط الديناميكيات الدوائية للأليسكيرين بانخفاض بنسبة 80 ٪ في مستوى ATII. في الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى ارتفاع ضغط الدم ، أدى تناول أليسكيرين بجرعات 150-300 مجم / يوم إلى انخفاض في ضغط الدم بنسبة 8.7-13 و14.1-15.8 ملم زئبق. على التوالي ، و DBP - بنسبة 7.8-10.3 و 10.3-12.3 ملم زئبق. . لوحظ التأثير الخافض لضغط الدم من aliskiren في مجموعات فرعية مختلفة من المرضى ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة. من حيث الشدة ، كان مشابهًا لتأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات ATII ، ولوحظ تأثير إضافي مع فالسارتان ، وهيدروكلوروثيازيد ، وأملوديبين. أظهر عدد من الدراسات السريرية تأثيرًا عضويًا للدواء: التأثير المضاد للبروتين في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري (دراسة AVOID ، ن = 599) ، انحدار تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم (دراسة ALLAY ، ن = 465). وهكذا ، في دراسة AVOID ، بعد 3 أشهر من العلاج باستخدام اللوسارتان بجرعة 100 مجم / يوم والوصول إلى المستوى المستهدف لضغط الدم (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
بالإضافة إلى ذلك ، يتم إجراء سلسلة من الدراسات السريرية لألسكيرين في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى مع تقييم التأثير على تشخيص المرضى: ALOFT (ن = 320) ، أستروناوت (ن = 1639) ، ATMOSPHERE (ن = 7000) دراسات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، ودراسة ALTITUDE في المرضى الذين يعانون من داء السكري ومخاطر القلب والأوعية الدموية المرتفعة ، ودراسة ASPIRE في المرضى الذين يعانون من إعادة عرض ما بعد الاحتشاء.
خاتمة
لحل مشاكل الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية ، يستمر إنشاء عقاقير جديدة بآلية عمل متعددة معقدة ، مما يسمح بحصار أكثر اكتمالا لـ RAAS من خلال سلسلة من آليات تنظيم الدورة الدموية والعصبية. لا تسمح التأثيرات المحتملة لمثل هذه الأدوية بتوفير تأثير إضافي خافض للضغط فحسب ، بل تتيح أيضًا التحكم في مستويات ضغط الدم لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم المقاوم. تظهر العقاقير ذات آلية العمل المتعددة مزايا في تأثيرها العضوي الواقي بشكل أكثر وضوحًا ، والذي سيمنع حدوث المزيد من الضرر لنظام القلب والأوعية الدموية. تتطلب دراسة فوائد الأدوية الجديدة التي تمنع RAAS مزيدًا من البحث والتقييم لتأثيرها على تشخيص المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى.

الأدب
1 كامبل دي. تثبيط Vasopeptidase: سيف ذو حدين؟ // ارتفاع ضغط الدم. 2003 المجلد. 41. ص 383-389.
2. Laurent S. ، Schlaich M. ، Esler M. الأدوية الجديدة والإجراءات والأجهزة لارتفاع ضغط الدم // لانسيت. 2012. المجلد. 380. ص 591-600.
3. Corti R.، Burnett JC، Rouleau J.L. وآخرون. مثبطات Vasopeptidase: مفهوم علاجي جديد في أمراض القلب والأوعية الدموية؟ // الدوران. 2001 المجلد. 104. ص 1856-1862.
4. Mangiafico S.، Costello-Boerrigter L.C.، Andersen I.A. وآخرون. تثبيط endopeptidase المحايد ونظام الببتيد الناتريوتريك: استراتيجية متطورة في علاجات القلب والأوعية الدموية // Eur. Heart J. 2012 ، دوى: 10.1093 / eurheartj / ehs262.
5. Rouleau J.L.، Pfeffer M.A.، Stewart D.J. وآخرون. مقارنة بين مثبطات vasopeptidase و omapatrilat و lisinopril على تحمل التمرين والمرض في مرضى قصور القلب: تجربة عشوائية IMPRESS // لانسيت. 2000 المجلد. 356. ص 615-620.
6. باكر إم ، كليف آر إم ، كونستام إم إيه. وآخرون. مقارنة بين omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن: Omapatrilat vs Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 المجلد. 106. ص 920-926.
7. Warner K.K.، Visconti J.A.، Tschampel M.M. حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في المرضى الذين يعانون من وذمة وعائية يسببها مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // آن. فارماكوثر. 2000 المجلد. 34. ص 526-528.
8. Kostis J.B.، Packer M.، Black H.R. وآخرون. Omapatrilat و enalapril في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم: محاكمة Omapatrilat القلب والأوعية الدموية مقابل Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. 2004 المجلد. 17. ص 103-111.
9. عزيزي م ، بيسري أ ، بيرارد س وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لمثبط فاسوببتيداز AVE7688 في البشر // كلين. فارماكول. هناك. 2006 المجلد. 79. ص 49-61.
10. جو جيه ، نوي أ ، شاندرا ب وآخرون. حركية الدواء والديناميكا الدوائية لـ LCZ696 ، مثبط جديد لمستقبلات الأنجيوتنسين مزدوج التأثير (ARNi) // J. Clin. فارماكول. 2010 المجلد. 50. ص 401-414.
11. Ruilope L.M. ، Dukat A. ، Buhm M. et al. تقليل ضغط الدم باستخدام LCZ696 ، مثبط جديد مزدوج التأثير لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 والنيبريليسين: دراسة مقارنة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، // لانسيت. 2010 المجلد. 375. ص 1255-1266.
12. Solomon S.D. ، Zile M. ، Pieske B. et al. مثبط مستقبلات الأنجيوتنسين Neprilysin LCZ696 في قصور القلب مع جزء طرد محفوظ: تجربة عشوائية محكومة مزدوجة التعمية من المرحلة الثانية // لانسيت. 2012. المجلد. 380 (9851). ص 1387-1395.
13. ليفين إي. Endothelins // N. Engl. جيه ميد. 1995 المجلد. 333. ص 356-363.
14. Dhaun N.، Goddard J.، Kohan D.E. وآخرون. دور endothelin-1 في ارتفاع ضغط الدم السريري: 20 عامًا على // ارتفاع ضغط الدم. 2008 المجلد. 52. ص 452-459.
15. Burnier M. ، مضادات مستقبلات Forni V. Endothelin: مكان في إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2011.0: 1-4. دوى: 10.1093 / ndt / gfr704.
16. Krum H. ، Viskoper R.J. ، Lacourciere Y. et al. تأثير مضادات مستقبلات الإندوثيلين ، بوسنتان ، على ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي. محققو ارتفاع ضغط الدم في بوسنتان // N. Engl. جيه ميد. 1998 المجلد. 338. ص 784-790.
17. ويبر إم إيه ، بلاك إتش ، باكريس جي وآخرون. مضاد انتقائي لمستقبلات الإندوثيلين لخفض ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم للعلاج: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالغفل // لانسيت. 2009 المجلد. 374 ص 1423-1431.
18. بكريس ج.ل ، ليندولم إل إتش ، بلاك H.R. وآخرون. نتائج متباينة باستخدام ضغط الدم في العيادة وضغط الدم المتنقل: تقرير عن تجربة ارتفاع ضغط الدم المقاوم لداروسينتان // ارتفاع ضغط الدم. 2010 المجلد. 56. ص 824-830.
19. Mann J.F. ، Green D. ، Jamerson K. et al. Avosentan لاعتلال الكلية السكري الصريح // J. Am. soc. نفرول. 2010 المجلد. 21. ص 527-535.
20. Kalk P. ، Sharkovska Y. ، Kashina E. et al. يمنع الإنزيم المحول البطاني / مثبط الإندوببتيداز المحايد SLV338 إعادة تشكيل القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم بطريقة مستقلة عن ضغط الدم // ارتفاع ضغط الدم. 2011 المجلد. 57. ص 755-763.
21. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر بواسطة مثبط الرينين النشط نظريًا أليسكيرين (SPP100): مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 المجلد. 39 (1). ص. E1-8.
22. Alreja G. ، Joseph J. Renin وأمراض القلب والأوعية الدموية: مسار مهتر أم اتجاه جديد؟ // العالم J. Cardiol. 2011 المجلد. 3 (3). ص 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren والعلاج المزدوج في داء السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. 2008 المجلد. 358 (23). ص 2503-2505.
24. Pouleur A.C.، Uno H.، Prescott M.F.، Desai A. (for the ALLAY Investigates). يؤدي قمع الألدوستيرون إلى تراجع تضخم البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // J.Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 المجلد. 12. ص 483-490.
25. Kelly D. J.، Zhang Y.، Moe G. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، هو واقي كلوي في نموذج اعتلال الكلية السكري المتقدم في الفئران // ديابيتول. 2007 المجلد. 50. ص 2398-2404.

والتي تتكون في خلايا خاصة من الجهاز المجاور للكبيبات في الكلى (JUGA). يتم تحفيز إفراز الرينين عن طريق انخفاض حجم الدورة الدموية ، وانخفاض ضغط الدم ، ب 2 ، مناهضات ، البروستاجلاندين E 2 ، I 2 ، أيونات البوتاسيوم. تؤدي زيادة نشاط الرينين في الدم إلى تكوين أنجيوتنسين 1 - وهو ببتيد يحتوي على 10 أحماض أمينية ينقسم من مولد الأنجيوتنسين. يتم تحويل أنجيوتنسين 1 تحت تأثير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) في الرئتين وفي بلازما الدم إلى أنجيوتنسين ثانيًا.

يسبب تخليق هرمون الألدوستيرون في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية. يدخل الألدوستيرون إلى مجرى الدم ، وينتقل إلى الكلى ويعمل من خلال مستقبلاته على الأنابيب البعيدة في النخاع الكلوي. التأثير البيولوجي الكلي للألدوستيرون هو الاحتفاظ بكلوريد الصوديوم والماء. نتيجة لذلك ، يتم استعادة حجم السائل المنتشر في الدورة الدموية ، بما في ذلك زيادة تدفق الدم الكلوي. هذا يغلق ردود الفعل السلبية ويتوقف تخليق الرينين. بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب الألدوستيرون في فقدان Mg 2+، K +، H + مع البول ، وعادةً ما يحافظ هذا النظام على ضغط الدم (الشكل 25).

أرز. 25. نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستر

الكثير من الألدوستيرون - الألدوستيرونية , أساسي وثانوي. يمكن أن يكون سبب الألدوستيرونية الأولية هو تضخم المنطقة الكبيبية من الغدد الكظرية ، وعلم الظهارة الصماء ، والورم (الألدوستيرونوما). لوحظ الألدوستيرونية الثانوية في أمراض الكبد (لا يتم تحييد الألدوستيرون ولا يتم إفرازه) ، أو في أمراض الجهاز القلبي الوعائي ، مما يؤدي إلى تفاقم تدفق الدم إلى الكلى.

والنتيجة هي نفسها - ارتفاع ضغط الدم ، وفي العملية المزمنة ، يتسبب الألدوستيرون في تكاثر وتضخم وتليف الأوعية الدموية وعضلة القلب (إعادة تشكيل) ، مما يؤدي إلى قصور القلب المزمن. إذا كان مرتبطًا بزيادة الألدوستيرون ، يتم وصف حاصرات مستقبلات الألدوستيرون. على سبيل المثال ، سبيرونولاكتون ، إبليرينون هي مدرات بول تحافظ على البوتاسيوم ، فهي تعزز إفراز الصوديوم والماء.

نقص الألدوستيرونية هو نقص الألدوستيرون الذي يحدث مع بعض الأمراض. يمكن أن تكون أسباب نقص الألدوستيرونية الأولية هي السل والتهاب المناعة الذاتية للغدد الكظرية ونقائل الورم والانسحاب المفاجئ للستيرويدات. كقاعدة عامة ، هذا هو قصور في قشرة الغدة الكظرية بأكملها. يمكن أن يحدث الفشل الحاد بسبب النخر الكبيبي أو النزيف أو العدوى الحادة. في الأطفال ، يمكن ملاحظة الشكل الخاطف في العديد من الأمراض المعدية (الأنفلونزا والتهاب السحايا) ، حيث يمكن أن يموت الطفل في يوم واحد.

مع عدم كفاية المنطقة الكبيبية ، ينخفض ​​إعادة امتصاص الصوديوم والماء ، ويقل حجم البلازما المتداولة ؛ يزيد من إعادة امتصاص K + ، H +. نتيجة لذلك ، ينخفض ​​ضغط الدم بشكل حاد ، ويضطرب توازن الكهارل والتوازن الحمضي القاعدي ، وهذه الحالة تهدد الحياة. العلاج: المحلول الملحي عن طريق الوريد ومنبهات الألدوستيرون (فلودروكورتيزون).

الرابط الرئيسي في RAAS هو أنجيوتنسين 2 ، والذي:

يعمل على المنطقة الكبيبية ويزيد من إفراز الألدوستيرون.

يعمل على الكلى ويسبب احتباس الصوديوم والكلور والماء ؛

يعمل على الخلايا العصبية المتعاطفة ويسبب إطلاق النوربينفرين ، وهو مضيق قوي للأوعية ؛

يسبب تضيق الأوعية - يضيق الأوعية الدموية (عشرات المرات أكثر نشاطًا من النوربينفرين) ؛

ينشط الشهية للملح والعطش.

وبالتالي ، فإن هذا النظام يرفع ضغط الدم إلى طبيعته عندما ينخفض. أنجيوتنسين 2 الزائد يؤثر على القلب ، كما أن الزيادة في CA وثرموبوكسانات تسبب تضخم عضلة القلب وتليفها ، وتساهم في ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب المزمن.

مع ارتفاع ضغط الدم ، تبدأ ثلاثة هرمونات في العمل بشكل رئيسي: NUP (الببتيدات الناتريوتريك) ، الدوبامين ، الأدرينوميدولين. آثارها معاكسة لتأثيرات الألدوستيرون و AT II. يتسبب NUP في إفراز Na + ، Cl - ، H 2 O ، توسع الأوعية ، زيادة نفاذية الأوعية الدموية وتقليل تكوين الرينين.

أدرينوميدولينيعمل بنفس طريقة NUP: إنه إفراز Na + ، Cl - ، H 2 O ، توسع الأوعية. يتم تصنيع الدوبامين بواسطة الأنابيب القريبة من الكلى ويعمل كهرمون paracrine. آثاره: إفراز Na + و H 2 O. الدوبامين يقلل من تخليق الألدوستيرون ، عمل أنجيوتنسين 2 والألدوستيرون ، يسبب توسع الأوعية وزيادة تدفق الدم الكلوي. تؤدي هذه التأثيرات مجتمعة إلى انخفاض ضغط الدم.

يعتمد مستوى ضغط الدم على العديد من العوامل: عمل القلب ، ونغمة الأوعية المحيطية ومرونتها ، وكذلك على حجم تركيبة المنحل بالكهرباء ولزوجة الدم المنتشر. كل هذا يتحكم فيه الجهاز العصبي والخلطي. يرتبط ارتفاع ضغط الدم في عملية التأريخ والاستقرار بالتأثيرات (النووية) المتأخرة للهرمونات. في هذه الحالة ، يحدث إعادة تشكيل الأوعية الدموية ، وتضخمها وانتشارها ، وتليف الأوعية الدموية وعضلة القلب.

حاليًا ، الأدوية الفعالة الخافضة للضغط هي مثبطات vasopeptidase ACE و endopeptidase المحايد. يشارك إندوبيبتيداز المحايد في تدمير البراديكينين ، NUP ، الأدرينوميدولين. جميع الببتيدات الثلاثة عبارة عن موسعات للأوعية ، وتقلل من ضغط الدم. على سبيل المثال ، تعمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (perindo- ، enalopril) على خفض ضغط الدم عن طريق تقليل تكوين AT II وتأخير تفكك البراديكينين.

تم اكتشاف مثبطات endopeptidase المحايدة (omapatrilat) ، وهي مثبطات ACE ومثبطات endopeptidase المحايدة. فهي لا تقلل من تكوين AT II فحسب ، بل تمنع أيضًا انهيار الهرمونات التي تقلل ضغط الدم - الأدرينوميدولين ، NUP ، البراديكينين. لا تؤدي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى إيقاف تشغيل RAAS تمامًا. يمكن تحقيق إغلاق أكثر اكتمالا لهذا النظام باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (اللوسارتان ، الإيبروسارتان).

الألدوستيرون في الإنسان هو الممثل الرئيسي لهرمونات القشرانيات المعدنية المشتقة من الكوليسترول.

توليف

يتم إجراؤه في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية. يتكون البروجسترون من الكوليسترول ، ويخضع لأكسدة متتابعة في طريقه إلى الألدوستيرون. 21 هيدروكسيلاز ، 11-هيدروكسيلاز و 18-هيدروكسيلاز. في النهاية ، يتكون الألدوستيرون.

مخطط تخليق هرمونات الستيرويد (مخطط كامل)

تنظيم التوليف والإفراز

تفعيل:

• أنجيوتنسين الثانيأطلق أثناء تنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين ،
• زيادة التركيز أيونات البوتاسيومفي الدم (المرتبط باستقطاب الغشاء ، وفتح قنوات الكالسيوم وتفعيل محلقة الأدينيلات).

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين

1. هناك نقطتان بداية لتفعيل هذا النظام:

• تخفيض الضغطفي الشرايين الواردة من الكلى ، والتي يتم تحديدها مستقبلات الضغطخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. قد يكون السبب في ذلك هو أي انتهاك لتدفق الدم في الكلى - تصلب الشرايين الكلوية ، وزيادة لزوجة الدم ، والجفاف ، وفقدان الدم ، وما إلى ذلك.
• انخفاض في تركيز أيونات الصوديومفي البول الأساسي في الأنابيب البعيدة للكلى ، والتي تحددها المستقبلات التناضحية لخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. يحدث نتيجة لاتباع نظام غذائي خالٍ من الملح ، مع الاستخدام المطول لمدرات البول.

يتم الحفاظ على إفراز الرينين (الأساسي) عن طريق الجهاز العصبي الودي ، وهو إفراز ثابت ومستقل عن تدفق الدم الكلوي.

1. عند تنفيذ أحد عناصر الخلية أو كليهما الجهاز المجاور للكبيباتيتم تنشيطها ويتم إفراز الإنزيم منها في بلازما الدم الرينين.
2. يوجد ركيزة للرينين في البلازما - بروتين من جزء α2-globulin مولد الأنجيوتنسين. نتيجة لتحلل البروتين ، يسمى ديكاببتيد أنجيوتنسين أنا. علاوة على ذلك ، أنجيوتنسين الأول بالمشاركة الأنجيوتنسين المحول للإنزيم(ACE) يتحول إلى أنجيوتنسين الثاني.
3. الأهداف الرئيسية للأنجيوتنسين 2 هي الخلايا العضلية الملساء. الأوعية الدمويةو القشرة الكبيبيةالغدد الكظرية:

• تحفيز الأوعية الدموية يسبب تشنجها وشفائها ضغط الدم.
• يفرز من الغدد الكظرية بعد التحفيز الألدوستيرونتعمل على الأنابيب البعيدة للكلى.

عند التعرض للألدوستيرون ، تزيد أنابيب الكلى من إعادة الامتصاص أيونات الصوديومبعد تحركات الصوديوم ماء. نتيجة لذلك ، يتم استعادة الضغط في الدورة الدموية ويزداد تركيز أيونات الصوديوم في بلازما الدم ، وبالتالي في البول الأولي ، مما يقلل من نشاط RAAS.

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون

آلية العمل

عصاري خلوي.

الأهداف والتأثيرات

وهو يؤثر على الغدد اللعابية والأنابيب البعيدة والقنوات الجامعة للكلى. يحسن الكلى إعادة امتصاص أيونات الصوديوموفقدان أيونات البوتاسيوم من خلال التأثيرات التالية:

• يزيد من كمية Na + ، K + -ATPase على الغشاء القاعدي للخلايا الظهارية ،
• يحفز تخليق بروتينات الميتوكوندريا وزيادة كمية الطاقة المنتجة في الخلية لتشغيل Na +، K + -ATPase ،
• يحفز تكوين قنوات الصوديوم على الغشاء القمي للخلايا الظهارية الكلوية.

علم الأمراض

وظيفة مفرطة

متلازمة كون(الألدوستيرونية الأولية) - يحدث مع الأورام الغدية في المنطقة الكبيبية. يتميز بثالوث من العلامات: ارتفاع ضغط الدم ، فرط صوديوم الدم ، قلاء.

ثانويفرط الألدوستيرونية - تضخم وفرط نشاط الخلايا المجاورة للكبيبات والإفراز المفرط للرينين والأنجيوتنسين II. هناك ارتفاع في ضغط الدم وظهور الوذمة.

الأستاذ. كروغلوف سيرجي فلاديميروفيتش (يسار) ، كوتنكو فلاديمير سيرجيفيتش (يمين)

محرر الصفحة:كوتنكو فلاديمير سيرجيفيتش

كودينوف فلاديمير إيفانوفيتش

كودينوف فلاديمير إيفانوفيتش، مرشح العلوم الطبية ، أستاذ مشارك في جامعة روستوف الطبية الحكومية ، رئيس جمعية أطباء الغدد الصماء في منطقة روستوف ، أخصائي الغدد الصماء من أعلى فئة

Dzherieva إيرينا ساركيسوفنا

Dzherieva إيرينا ساركيسوفنادكتور في العلوم الطبية ، أستاذ مشارك ، أخصائي الغدد الصماء

الفصل 6. نظام رينين أنجيوتنسين

T. A. KOCHEN، M. W. ROI

(تي. أ. كوتشن ،م. دبليو واي)

في عام 1898 Tigerstedt وآخرون. وأشار إلى أن الكلى تفرز مادة ضاغطة أطلق عليها فيما بعد اسم "الرينين". وجد أن نفس المادة من خلال تكوين الأنجيوتنسين تحفز إفراز هرمون الألدوستيرون عن طريق الغدد الكظرية. ساهم ظهور طرق التحديد المناعي الإشعاعي البيولوجي ، ولاحقًا في نشاط الرينين ، إلى حد كبير في توضيح دور الرينين والألدوستيرون في تنظيم ضغط الدم في كل من الظروف العادية وارتفاع ضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك ، بما أن الرينين يتم إنتاجه في الشرايين الواردة في الكلى ، فقد تمت دراسة تأثير الرينين والأنجيوتنسين على معدل الترشيح الكبيبي في الظروف العادية وعندما يتناقص في حالات أمراض الكلى. يقدم هذا الفصل المعرفة الحالية حول تنظيم إفراز الرينين ، وتفاعل الرينين مع ركائزه ، مما يؤدي إلى تكوين أنجيوتنسين ، ودور نظام الرينين أنجيوتنسين في تنظيم ضغط الدم و GFR.

سر رينين

يتشكل الرينين في ذلك الجزء من الشرايين الواردة من الكلى ، والمجاور للجزء الأولي من الأنابيب الملتفة البعيدة - البقعة الكثيفة. يشتمل الجهاز المجاور للكبيبات على الجزء المنتج للرينين من الشريان الوارد والبقعة الكثيفة. تتشكل الإنزيمات الشبيهة بالرينين - أيزورينين - أيضًا في عدد من الأنسجة الأخرى ، على سبيل المثال: في الرحم الحامل ، والدماغ ، وقشرة الغدة الكظرية ، وجدران الشرايين والأوردة الكبيرة ، والغدد تحت الفك السفلي. ومع ذلك ، فإن الأدلة على تطابق هذه الإنزيمات مع الرينين الكلوي غالبًا ما تكون غير متوفرة ، ولا يوجد دليل على أن الإيزورينين متورط في تنظيم ضغط الدم. بعد استئصال الكلية الثنائي ، تنخفض مستويات الرينين في البلازما بشكل حاد أو حتى تصبح غير قابلة للاكتشاف.

محامي رينال

يتم التحكم في إفراز الرينين عن طريق الكلى من خلال بنيتين مستقلتين على الأقل: مستقبل الضغط الكلوي والبقعة الكثيفة. مع زيادة الضغط في الشريان الوارد أو توتر جدرانه ، يُثبط إفراز الرينين ، بينما يزداد مع انخفاض توتر جدران الشرايين. جاء الدليل الأكثر إقناعًا لوجود آلية مستقبلات الضغط من نموذج تجريبي لا يوجد فيه ترشيح كبيبي وبالتالي لا يوجد تدفق سائل أنبوبي. الكلى ، محرومة من وظيفة الترشيح ، تحتفظ بالقدرة على إفراز الرينين استجابة لإراقة الدم وتضيق الشريان الأورطي (فوق منشأ الشرايين الكلوية). التسريب في الشريان الكلوي من البابافيرين ، الذي يوسع الشرايين الكلوية ، يمنع استجابة الرينين في الكلية المنزوعة العصب وغير المرشح للنزيف وتضييق الوريد الأجوف في تجويف الصدر. يشير هذا إلى تفاعل مستقبلات الأوعية الدموية على وجه التحديد مع التغيرات في توتر جدران الشرايين.

بقعة كثيفة

يعتمد إفراز الرينين أيضًا على تكوين السائل في الأنابيب على مستوى البقعة الكثيفة ؛ يمنع ضخ كلوريد الصوديوم وكلوريد البوتاسيوم في الشريان الكلوي إفراز الرينين مع الحفاظ على وظيفة الترشيح في الكلى. زيادة حجم السائل المصفى مع كلوريد الصوديوم يثبط إفراز الرينين بقوة أكبر من نفس الزيادة في الحجم مع ديكستران ، والذي يبدو أنه بسبب تأثير كلوريد الصوديوم على البقعة الصلبة. من المفترض أن الانخفاض في نشاط الرينين في البلازما (PRA) مع إدخال الصوديوم يعتمد على الوجود المتزامن للكلوريد. عندما يتم تناوله مع الأنيونات الأخرى ، فإن الصوديوم لا يقلل من ARP. يتناقص ARP أيضًا مع إدخال كلوريد البوتاسيوم ، كلوريد الكولين ، كلوريد ليسين و HCl ، ولكن ليس بيكربونات البوتاسيوم ، ليسين الغلوتامات أو H 2 SO 4. الإشارة الرئيسية هي ، على ما يبدو ، نقل كلوريد الصوديوم عبر جدار النبيب ، وليس دخوله إلى المرشح ؛ يرتبط إفراز الرينين عكسياً بنقل الكلوريد في الجزء السميك من الطرف الصاعد لحلقة هنلي. يتم منع إفراز الرينين ليس فقط بواسطة كلوريد الصوديوم ، ولكن أيضًا بواسطة بروميده ، والذي يشبه نقله ، إلى حد أكبر من الهالوجينات الأخرى ، نقل الكلوريد. يمنع نقل البروميد بشكل تنافسي نقل الكلوريد عبر جدار الجزء السميك من الطرف الصاعد لحلقة Henle ، ويمكن إعادة امتصاص البروميد بشكل فعال في ظل ظروف إزالة الكلوريد المنخفضة. في ضوء البيانات الخاصة بنقل الكلوريد النشط في الطرف الصاعد لحلقة Henle ، يمكن تفسير هذه النتائج لدعم الفرضية القائلة بأن إفراز الرينين يتم تثبيطه عن طريق النقل النشط للكلوريد في بقعة كثيفة. قد يعكس تثبيط إفراز الرينين بواسطة بروميد الصوديوم عدم قدرة المستقبلات الموضعية في منطقة البقعة الكثيفة على التمييز بين البروميد والكلوريد. تتوافق هذه الفرضية أيضًا مع البيانات المباشرة من تجارب الوخز الدقيق ، حيث ترافق انخفاض ARP أثناء ضخ كلوريد الصوديوم مع زيادة في إعادة امتصاص الكلوريد في حلقة Henle. يمكن لكل من استنفاد البوتاسيوم ومدرات البول التي تعمل على مستوى حلقة Henle أن تحفز إفراز الرينين عن طريق تثبيط نقل الكلوريد في الجزء السميك من الحلقة الصاعدة من هذه الحلقة.

استنادًا إلى نتائج عدد من الدراسات حول الانصهار المجهري المرتجع وتحديد محتوى الرينين في الجهاز المجاور للكبيبات في نيفرون واحد ، خلص Thurau أيضًا إلى أن نقل الكلوريد عبر البقعة يعمل كإشارة رئيسية لـ "تنشيط" الرينين. في تناقض واضح مع الملاحظات في الجسم الحي ، وجد Thurau أن الرينين JGA في نيفرون واحد "يتم تنشيطه" ليس عن طريق الانخفاض ولكن عن طريق زيادة نقل كلوريد الصوديوم. ومع ذلك ، فإن تنشيط الرينين في JGA لكليون واحد قد لا يعكس التغيرات في إفراز الرينين من قبل الكلية بأكملها. في الواقع ، يعتقد Thurau أن الزيادة في نشاط الرينين JGA تعكس تنشيط الرينين المشكل بدلاً من زيادة إفرازه. من ناحية أخرى ، يمكن افتراض أن الزيادة في محتوى الرينين في JGA تعكس تثبيطًا حادًا لإفراز هذه المادة.

الجهاز العصبي

يتم تعديل إفراز الرينين بواسطة الجهاز العصبي المركزي في المقام الأول من خلال الجهاز العصبي الودي. توجد النهايات العصبية في الجهاز المجاور للكبيبات ، ويزداد إفراز الرينين عن طريق التحفيز الكهربائي للأعصاب الكلوية ، وتسريب الكاتيكولامينات ، وزيادة نشاط الجهاز العصبي الودي من خلال مجموعة متنوعة من التقنيات (على سبيل المثال ، تحفيز نقص السكر في الدم ، وتحفيز المستقبلات الميكانيكية للقلب والرئة ، انسداد الشرايين السباتية ، إراقة الدم غير الخافضة للضغط ، بضع عنق الرحم أو تبريد العصب المبهم). استنادًا إلى نتائج التجارب التي أجريت على استخدام مضادات ومناهضات الأدرينالية ، يمكن استنتاج أن التأثيرات العصبية على إفراز الرينين تتوسطها مستقبلات بيتا الأدرينالية (بشكل أكثر تحديدًا مستقبلات بيتا 1) وأن تحفيز بيتا الأدرينالية لإفراز الرينين يمكن إجراؤها من خلال تنشيط إنزيم الأدينيلات وتراكم أحادي فوسفات الأدينوسين الدوري. البيانات التي تم الحصول عليها من أقسام الكلى في المختبر ومن الدراسات في الكلى المعزولة المروية تشير إلى أن تنشيط مستقبلات ألفا الأدرينالية الكلوية يثبط إفراز الرينين. ومع ذلك ، فإن نتائج دراسة دور مستقبلات ألفا الأدرينالية في تنظيم إفراز الرينين في الجسم الحي متناقضة. بالإضافة إلى المستقبلات الغدية الكلوية ، تشارك مستقبلات الشد الأذيني والقلب الرئوي في تنظيم إفراز الرينين. تمر الإشارات الواردة من هذه المستقبلات عبر العصب المبهم ، والإشارات الصادرة عبر الأعصاب الودية في الكلى. في الشخص السليم ، يؤدي الغمر في الماء أو "الصعود" في غرفة الضغط إلى تثبيط إفراز الرينين ، ربما بسبب زيادة حجم الدم المركزي. مثل إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) ، هناك دورية نهارية في إفراز الرينين ، مما يشير إلى وجود تأثيرات بعض العوامل غير المعروفة للجهاز العصبي المركزي.

بروستاغلاندينز

كما أن البروستاجلاندين يعدل إفراز الرينين. يحفز حمض الأراكيدونيك ، PGE 2 ، 13،14-ثنائي هيدرو- PGE 2 (مستقلب لـ PGE 2) ، والبروستاسيكلين إنتاج الرينين عن طريق أقسام القشرة الكلوية في المختبر وعن طريق ترشيح الكلى وعدم ترشيحها في الجسم الحي. لا يزال اعتماد تحفيز البروستاجلاندين لإفراز الرينين على تكوين cAMP غير واضح. يضعف الإندوميتاسين ومثبطات إنزيم البروستاجلاندين الأخرى إفراز الرينين الأساسي واستجابته لانخفاض الصوديوم الغذائي ومدرات البول والهيدرالازين والوضع الانتصابي وفصد الفصد وانقباض الأبهر. البيانات الخاصة بتثبيط استجابة الرينين لتسريب الكاتيكولامين بواسطة الإندوميتاسين متناقضة. تثبيط تخليق البروستاجلاندين يقلل من الزيادة في ARP الملحوظ في الكلاب مع انخفاض مستوى البوتاسيوم في الجسم ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من متلازمة بارتر. النقص في إفراز الرينين تحت تأثير مثبطات تخليق البروستاجلاندين لا يعتمد على احتباس الصوديوم ويلاحظ حتى في الكلى ، خالية من وظيفة الترشيح. إن قمع استجابات الرينين في ظل ظروف تثبيط تخليق البروستاجلاندين لجميع هذه المحفزات المختلفة يتوافق مع افتراض أن تحفيز إفراز الرينين من خلال مستقبل الضغط الكلوي ، البقعة العميقة ، وربما الجهاز العصبي الودي يتم بوساطة البروستاجلاندين. فيما يتعلق بتفاعل البروستاجلاندين مع آلية تنظيم إفراز الرينين من خلال البقعة ، فقد ثبت مؤخرًا أن PGE 2 يثبط نقل الكلوريد النشط عبر الجزء السميك من الطرف الصاعد لحلقة Henle في النخاع الكلوي. من الممكن أن يكون التأثير المحفز لـ PGE 2 على إفراز الرينين مرتبطًا بهذا التأثير.

الكالسيوم

على الرغم من وجود عدد من البيانات السلبية ، إلا أنه في تجارب معظم الباحثين ، أدى زيادة تركيز الكالسيوم خارج الخلية إلى تثبيط إفراز الرينين في كل من المختبر وفي الجسم الحي وإضعاف تأثير الكاتيكولامينات المحفزة عليه. هذا يميز بشكل حاد خلايا JGA عن الخلايا الإفرازية الأخرى ، حيث يحفز الكالسيوم إنتاج الهرمون. ومع ذلك ، على الرغم من أن تركيزات الكالسيوم العالية خارج الخلية تمنع إطلاق الرينين ، إلا أن المستويات الدنيا من هذا الأيون قد تكون ضرورية لإفرازه. يمنع نقص الكالسيوم لفترات طويلة زيادة إفراز الرينين بواسطة الكاتيكولامينات ويقلل من ضغط التروية.

في الجسم الحي ، يكون تثبيط الكالسيوم لإفراز الرينين مستقلاً عن تدفق السائل الأنبوبي. يمكن أن يؤثر الكالسيوم بشكل مباشر على الخلايا المجاورة للكبيبات ، ويمكن للتغيرات في تركيزه داخل الخلايا أن تتوسط في عمل المنبهات المختلفة لإفراز الرينين. من المفترض أن إزالة استقطاب غشاء الخلية المجاورة للكبيبة يسمح للكالسيوم بالتغلغل فيه ، يليه تثبيط إفراز الرينين ، بينما يقلل فرط استقطاب الغشاء من مستوى الكالسيوم داخل الخلايا ويحفز إفراز الرينين. البوتاسيوم ، على سبيل المثال ، يزيل استقطاب الخلايا المجاورة للكبيبات ويمنع إفراز الرينين. يتجلى هذا التثبيط فقط في وسط يحتوي على الكالسيوم. تضعف أيونات الكالسيوم أيضًا من إفراز الرينين ، والذي ربما يرجع إلى زيادة تركيز الأيون داخل الخلايا. تحت تأثير تحفيز بيتا الأدرينالية ، يحدث فرط استقطاب للخلايا المجاورة للكبيبات ، مما يؤدي إلى تدفق الكالسيوم وزيادة إفراز الرينين. على الرغم من أن الفرضية التي تربط التغيرات في إفراز الرينين بنقل الكالسيوم إلى الخلايا المجاورة للكبيبات جذابة ، إلا أنه من الصعب اختبارها بسبب الصعوبات المنهجية في تحديد مستوى الكالسيوم داخل الخلايا وتقييم انتقاله إلى الخلايا المقابلة.

يمنع فيراباميل و D-600 (ميثوكسي فيراباميل) قنوات الكالسيوم المعتمدة على الشحنة الكهربائية (قنوات بطيئة) ، ويتداخل الإعطاء الحاد لهذه المواد مع التأثير المثبط لإزالة استقطاب البوتاسيوم على إفراز الرينين. ومع ذلك ، فإن هذه المواد لا تتداخل مع انخفاض إفراز الرينين الناجم عن الهرمون المضاد لإدرار البول أو أنجيوتنسين 2 ، على الرغم من أن كلاهما يظهر تأثيرهما فقط في وسط يحتوي على الكالسيوم. تشير هذه البيانات إلى وجود مسارات تعتمد على الشحنة ومستقلة عن الشحن لاختراق الكالسيوم في الخلايا المجاورة للكبيبات ، ويسبب دخول الكالسيوم من خلال أي من هذه المسارات تثبيط إفراز الرينين.

على الرغم من أن التأثير المباشر للكالسيوم على الخلايا المجاورة للكبيبات هو إضعاف إفراز الرينين ، فإن عددًا من التفاعلات الجهازية التي تحدث مع إعطاء الكالسيوم يمكن نظريًا أن يصاحبها تحفيز لهذه العملية. وتشمل هذه التفاعلات: 1) تضيق الأوعية الكلوية. 2) تثبيط امتصاص الكلوريد في حلقة هنلي ؛ 3) زيادة إفراز الكاتيكولامينات من النخاع الكظري ونهايات الأعصاب الكلوية. لذلك ، قد تعتمد تفاعلات الرينين في الجسم الحي على الكالسيوم أو المواد الدوائية التي تؤثر على نقله على شدة التأثيرات الجهازية لهذا الأيون ، والتي يجب أن تخفي تأثيرها المثبط المباشر على الخلايا المجاورة للكبيبات. وقد لوحظ أيضًا أن تأثير الكالسيوم على إفراز الرينين قد يعتمد على الأنيونات المزودة بهذا الكاتيون. يثبط كلوريد الكالسيوم إفراز الرينين بدرجة أكبر من غلوكونات الكالسيوم. من الممكن ، بالإضافة إلى التأثير المثبط المباشر للجهاز المجاور للكبيبات ، أن التأثيرات التجريبية التي تزيد من تدفق الكلوريد إلى كثيفة البقعة تمنع إفراز الرينين.

يعتمد إفراز الرينين على العديد من المواد الأخرى. يثبط أنجيوتنسين II هذه العملية بالتأثير المباشر على الجهاز المجاور للكبيبات. يتم ممارسة تأثير مماثل عن طريق الحقن في الوريد من السوماتوستاتين ، وكذلك ضخ الهرمون المضاد لإدرار البول في الشريان الكلوي.

التفاعل بين رينين وركائزه

الوزن الجزيئي للرينين النشط الموجود في الدم هو 42000 دالتون. يحدث استقلاب الرينين بشكل رئيسي في الكبد ، ويبلغ عمر النصف للرينين النشط في الدم لدى البشر حوالي 10-20 دقيقة ، على الرغم من أن بعض المؤلفين يعتقدون أنه يصل إلى 165 دقيقة. في عدد من الحالات (على سبيل المثال ، المتلازمة الكلوية أو مرض الكبد الكحولي) ، يمكن تحديد الزيادة في ARP من خلال التغيرات في استقلاب الرينين الكبدي ، ولكن هذا لا يلعب دورًا مهمًا في ارتفاع ضغط الدم الوعائي الكلوي.

تم التعرف على أشكال مختلفة من الرينين في بلازما الدم والكلى والدماغ والغدد تحت الفك السفلي. يزيد نشاطه الأنزيمي عند تحمض البلازما وعندما يتم تخزينه لفترة طويلة عند -4 درجة مئوية. الرينين المنشط بالحمض موجود أيضًا في بلازما الأشخاص الذين ليس لديهم الكلى. يعتبر التنشيط الحمضي نتيجة لتحول الرينين ، الذي يحتوي على نسبة أعلى من المول. الكتلة ، إلى إنزيم أصغر ولكنه أكثر نشاطًا ، على الرغم من أن التحمض يمكن أن يزيد من نشاط الرينين دون تقليل جزيئاته. الجماهير. التربسين ، البيبسين ، كاليكرين البولي ، كاليكرين الغدي ، عامل هاجمان ، البلازمين ، كاثيبسين د ، عامل نمو الأعصاب (أرجينين إيثر بيبتيداز) ، وسم أفعى الجرسية (إنزيم ينشط بروتينات السيرين) يزيد أيضًا من نشاط الرينين في البلازما. تمنع بعض مثبطات الأنزيم البروتيني المحايدة دوائيًا التأثير التحفيزي للتجميد والحمض (جزئيًا) على نشاط الرينين. في البلازما نفسها ، توجد أيضًا مثبطات البروتين ، مما يحد من تأثير الإنزيمات المحللة للبروتين على الرينين. ويترتب على ذلك أنه يمكن تقليل التنشيط بالتبريد والحمض إلى انخفاض في تركيز مثبطات إنزيم بروتياز السيرين المحايدة ، الموجودة عادةً في البلازما ، وبعد استعادة درجة الحموضة القلوية ، يمكن أن يكون البروتياز (على سبيل المثال ، عامل هاجمان ، كاليكرين) تم إطلاقه ، وتحويل الرينين غير النشط إلى نشط. عامل هاجمان في حالة عدم وجود مثبط (بعد عمل الحمض) قادر على تنشيط البرورينين بشكل غير مباشر من خلال تحفيز تحويل البريكاليكرين إلى كاليكرين ، والذي بدوره يحول البرورينين إلى الرينين النشط. يمكن أن يؤدي التحمض أيضًا إلى تنشيط حمض البروتياز ، الذي يحول الرينين غير النشط إلى نشط.

لا يزداد النشاط الأنزيمي للخنازير عالية النقاء والرينين البشري بعد إضافة الحمض. تم العثور على مثبطات الرينين أيضًا في مستخلصات البلازما والكلى ، ويعتقد بعض المؤلفين أن تنشيط الرينين عن طريق التحمض أو التعرض للبرودة يرجع (جزئيًا على الأقل) إلى تمسخ هذه المثبطات. يُعتقد أيضًا أن الرينين الخامل ذو الوزن الجزيئي المرتفع يرتبط بشكل عكسي ببروتين آخر ، وتتفكك هذه الرابطة في بيئة حمضية.

على الرغم من الدراسة الدقيقة للرينين غير النشط في المختبر ، فإن أهميته الفسيولوجية في الجسم الحي لا تزال مجهولة. هناك القليل من البيانات حول التنشيط المحتمل للرينين في الجسم الحي وشدته. يختلف تركيز البرورينين في البلازما ، فقد يمثل أكثر من 90-95٪ من إجمالي محتوى الرينين في البلازما لدى الأفراد الأصحاء. كقاعدة عامة ، في كل من الأشخاص الذين يعانون من ضغط الدم الطبيعي والذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو تغيرات في توازن الصوديوم ، لوحظ وجود علاقة بين تركيزات البرورينين والرينين النشط. في مرضى السكري ، قد تنقطع هذه العلاقة. لوحظت تركيزات عالية نسبيًا من الرينين الخامل (أو البرورينين) وتركيزات منخفضة من الرينين النشط في بلازما وكلى مرضى السكري وحيوانات التجارب المصابة بداء السكري. تحتوي بلازما المرضى الذين يعانون من نقص عوامل التخثر (XII و VII و V و X بشكل خاص) أيضًا على كميات صغيرة من الرينين النشط ، مما يشير إلى حدوث انتهاك لتحويل الرينين غير النشط إلى الرينين النشط.

يجري في الدم ، الرينين النشط يشق رابطة ليسين-ليسين في جزيء الركيزة α 2 -جلوبيولين ، المركب في الكبد ، ويحوله إلى عكسي ببتيد وعائي. تنسين 1. km من هذا التفاعل حوالي 1200 نانوغرام / مل ، وبتركيز ركيزة حوالي 800-1800 نانوغرام / مل (في حالة صحية يتخلص منالبشر) يعتمد معدل إنتاج الأنجيوتنسين على مستوى الركيزة وتركيز الإنزيم. استنادًا إلى تحديد النشاط الإنزيمي للرينين ، يعتقد بعض الباحثين أن مثبطات الرينين موجودة في البلازما ، مع تحديد مركبات فردية مثبطة للرينين (على سبيل المثال ، الدهون الفوسفورية ، والدهون المحايدة ، والأحماض الدهنية غير المشبعة ، والنظائر الاصطناعية المتعددة غير المشبعة من فوسفاتيد إيثانولامين ، ونظائرها الاصطناعية من الركيزة الطبيعية من الرينين). في بلازما المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو القصور الكلوي ، تم العثور على زيادة في النشاط الأنزيمي للرينين. تشير إلى أن هذا يرجع إلى نقص مثبطات الرينين الموجودة عادة في الدم. كما تم الإبلاغ عن وجود عامل تنشيط الرينين في بلازما مرضى ارتفاع ضغط الدم. أدى ظهور العوامل الدوائية التي تثبط نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين إلى زيادة الاهتمام بتخليق مثبطات الرينين.

الوزن الجزيئي لركيزة الرينين في البشر هو 66000-110000 دالتون. يزداد تركيزه في البلازما مع إدخال الجلوكورتيكويدات ، الإستروجين ، الأنجيوتنسين 2 ، مع استئصال الكلية الثنائي ونقص الأكسجة. في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد وقصور الغدة الكظرية ، يتم تقليل تركيزات البلازما في الركيزة. قد تحتوي البلازما على ركائز الرينين المختلفة ذات الصلات المختلفة للإنزيم. يمكن أن يؤدي إعطاء هرمون الاستروجين ، على سبيل المثال ، إلى تحفيز إنتاج ركيزة ذات وزن جزيئي مرتفع مع زيادة تقارب الرينين. ومع ذلك ، لا يُعرف الكثير عن الأهمية الفسيولوجية للتحولات في تركيز ركيزة الرينين. على الرغم من أن هرمون الاستروجين يحفز تخليق الركيزة ، لا يوجد حتى الآن دليل مقنع على دور هذه العملية في نشأة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن هرمون الاستروجين.

استقلاب الأنجيوتنسين

يقوم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بشق هيستيديل ليسين من الجزء الطرفي لـ COOH من جزيء أنجيوتنسين 1 ، محوله إلى أنجيوتنسين 2 أوكتاببتيد. يعتمد نشاط الإنزيم المحول على وجود كلوريد وكاتيونات ثنائية التكافؤ. ما يقرب من 20-40 ٪ من هذا الإنزيم يأتي من الرئتين في ممر دم واحد عبرهما. تم العثور على الإنزيم المحول أيضًا في بطانة البلازما والأوعية الدموية لمواقع أخرى ، بما في ذلك الكلى. يحتوي الإنزيم المنقى من رئتي الإنسان على رصيف. كتلة تقارب 200000 دالتون. مع نقص الصوديوم ونقص الأكسجة ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من آفات الانسداد الرئوي المزمن ، قد ينخفض ​​نشاط الإنزيم المحول. في مرضى الساركويد ، يرتفع مستوى هذا الإنزيم. ومع ذلك ، يتم توزيعه على نطاق واسع في الدم والأنسجة ولديه قدرة عالية جدًا على تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. بالإضافة إلى ذلك ، يُعتقد أن خطوة التحويل لا تحد من معدل إنتاج الأنجيوتنسين 2. لذلك ، لا ينبغي أن يكون للتغيير في نشاط الإنزيم المحول أهمية فسيولوجية. يعمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في نفس الوقت على تثبيط نشاط براديكينين الموسع للأوعية. وبالتالي ، فإن نفس الإنزيم يعزز تكوين مادة الضغط الأنجيوتنسين II ويثبط نشاط الأقارب الخافضة.

يتم التخلص من أنجيوتنسين 2 من الدم عن طريق التحلل المائي الأنزيمي. توجد أنجيوتنسيناز (الببتيدات ، أو الإنزيمات المحللة للبروتين) في كل من البلازما والأنسجة. المنتج الأول لعمل aminopeptidase على أنجيوتنسين الثاني هو أنجيوتنسين 3 (ديس-أس-أنجيوتنسين 2) - أنجيوتنسين 1 هيكتاببتيد COOH ، الذي له نشاط بيولوجي كبير. يقوم أمينوبيبتيداز أيضًا بتحويل أنجيوتنسين 1 إلى نوناببتيد ديس-أس-أنجيوتنسين 1 ؛ ومع ذلك ، فإن أنشطة الضاغط والستيرويد المنشأ لهذه المادة تعتمد على تحويلها إلى أنجيوتنسين III. مثل الإنزيم المحول ، تنتشر أنجيوتنسين بشكل واسع في الجسم بحيث لا ينبغي أن يؤثر التغيير في نشاطها على النشاط الكلي لنظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون بطريقة مرئية.

التأثيرات الفسيولوجية لمضادات الأنجيوتنسين

الآثار الفسيولوجية للرينين نفسه غير معروفة. كل منهم مرتبط بتكوين أنجيوتنسين. يمكن تحديد الاستجابات الفسيولوجية للأنجيوتنسين من خلال حساسية أعضائه المستهدفة وتركيزه في البلازما ، ويعزى تباين الاستجابات إلى التغيرات في عدد و (أو) تقارب مستقبلات الأنجيوتنسين. مستقبلات الأنجيوتنسين الكظرية والأوعية الدموية ليست متماثلة. تم العثور على مستقبلات الأنجيوتنسين أيضًا في الكبيبات الكلوية المعزولة ، وتختلف تفاعلات المستقبلات الكبيبية عن تفاعل المستقبلات الوعائية الكلوية.

يعمل كل من أنجيوتنسين 2 وأنجيوتنسين 3 على تحفيز تخليق الألدوستيرون الحيوي في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية ، وفي تأثيره الستيرويدي ، يعتبر أنجيوتنسين 3 جيدًا على الأقل مثل الأنجيوتنسين 2. من ناحية أخرى ، فإن نشاط الضاغط لأنجيوتنسين 3 هو فقط 30-50٪ من نشاط أنجيوتنسين 2. هذا الأخير عبارة عن مضيق قوي للأوعية ، ويؤدي تسريبه إلى زيادة ضغط الدم ، سواء بسبب التأثير المباشر على العضلات الملساء الوعائية ، أو بسبب التأثير غير المباشر من خلال الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي الودي المحيطي. أنجيوتنسين 2 في تلك الجرعات التي لا تغير ضغط الدم أثناء التسريب الجهازي ، عندما يتم ضخه في الشريان الفقري يؤدي إلى زيادته. حساسة للأنجيوتنسين هي منطقة بوستريما ، وربما المنطقة الموجودة في جذع الدماغ أعلى إلى حد ما. يحفز أنجيوتنسين 2 أيضًا إطلاق الكاتيكولامينات من النخاع الكظري والنهايات العصبية الودية. في حيوانات التجارب ، يؤدي التسريب الجهازي المزمن داخل الشرايين لكميات الضغط الفرعي من الأنجيوتنسين II إلى زيادة ضغط الدم واحتباس الصوديوم ، بغض النظر عن التغيرات في إفراز الألدوستيرون. ويترتب على ذلك أنه في آلية تأثير ارتفاع ضغط الدم للأنجيوتنسين ، قد يلعب تأثيره المباشر على الكلى ، مصحوبًا باحتباس الصوديوم ، دورًا أيضًا. عندما يتم نقعه بجرعات كبيرة ، يكون للأنجيوتنسين تأثير ناتريوتنسين.

يمكن أن يضعف نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين في العديد من الروابط ، وقد قدمت الدراسات التي أجريت باستخدام المثبطات الدوائية بيانات تشير إلى دور هذا النظام في تنظيم الدورة الدموية في الظروف الطبيعية وفي عدد من الأمراض المصحوبة بارتفاع ضغط الدم. تمنع مضادات مستقبلات بيتا الأدرينالية إفراز الرينين. تم استخلاص الببتيدات التي تثبط تحول أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 من سم ثعبان بوثروبس جاركا وثعابين أخرى. تم تصنيع بعض الببتيدات الموجودة في سم الأفعى. وتشمل هذه ، على وجه الخصوص ، SQ20881 (تيبروتيد). كما تم الحصول على مادة فعالة عن طريق الفم SQ14225 (كابتوبريل) ، وهي مثبط للإنزيم المحول. توليفها ونظائرها من الأنجيوتنسين 2 ، وتتنافس معها على الارتباط بالمستقبلات الطرفية. أكثر مضادات الأنجيوتنسين 2 استخدامًا من هذا النوع هي كابكوزين -1 ، فالين -5 ، ألانين -8-أنجيوتنسين (سارالازين).

ترجع الصعوبة في تفسير النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام هذه العوامل الدوائية إلى حقيقة أن التفاعلات الدورة الدموية التي تحدث بعد تناولها قد لا تكون نتيجة محددة لتثبيط نظام الرينين-جوتنسين. لا ترتبط الاستجابة الخافضة للضغط لمضادات بيتا الأدرينالية بتثبيط إفراز الرينين فحسب ، بل أيضًا بتأثيرها على الجهاز العصبي المركزي ، وكذلك مع انخفاض النتاج القلبي.إنزيم ، وبالتالي فإن التأثير الخافض لضغط الدم لمثبطات الأخير قد يكون أيضًا بسبب تراكم البراديكينين مع زيادة تأثيره. في حالات زيادة تركيز أنجيوتنسين 2 في الدم ، يعمل ساراليزين كمضاد له ، لكن سارالازين نفسه هو ناهض أنجيوتنسين ضعيف. نتيجة لذلك ، قد لا تعطي استجابة ضغط الدم لتسريب سارالازين صورة كاملة لدور نظام الرينين-أنجيوتنسين في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم.

ومع ذلك ، فإن استخدام مثل هذه العوامل جعل من الممكن توضيح دور الأنجيوتنسين في تنظيم ضغط الدم والوظيفة الكلوية الطبيعية. في البشر الذين لا يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو في حيوانات التجارب ذات المدخول الغذائي العادي من الصوديوم ، فإن هذه المواد لها تأثير ضئيل أو معدوم على ضغط الدم (بغض النظر عن وضع الجسم). على خلفية نقص الصوديوم ، فإنها تقلل الضغط إلى درجة معتدلة ، والوضع العمودي يزيد من رد الفعل الخافض للضغط. يشير هذا إلى دور أنجيوتنسين في الحفاظ على ضغط الشرايين في تقويم العظام في نقص الصوديوم.

على غرار الضغط في حالة عدم وجود ارتفاع ضغط الدم ، في البشر والحيوانات التي تتغذى على نظام غذائي عالي الصوديوم ، تكون الأوعية الكلوية أيضًا مقاومة نسبيًا للحصار الدوائي للأجزاء الفردية من نظام الرينين أنجيوتنسين. علاوة على ذلك ، في حالة عدم وجود فرط نشاط الدم ، يمكن أن يزيد السارالازين من مقاومة الأوعية الدموية في الكلى ، على ما يبدو بسبب تأثيره المناهض أو تنشيط الجهاز العصبي الودي. ومع ذلك ، في ظل ظروف تقييد الصوديوم ، يسبب كل من السارالازين ومثبطات الإنزيم المحول زيادة تعتمد على الجرعة في تدفق الدم الكلوي. قد تكون الزيادة في الأخير استجابة لتثبيط الإنزيم المحول مع SQ20881 في ارتفاع ضغط الدم أكثر وضوحًا من ضغط الدم الطبيعي.

في آلية التغذية الراجعة بين العمليات الكبيبية والأنبوبية في الكلى ، ينتمي دور مهم لنقل الكلوريد على مستوى البقعة الكثيفة. تم العثور على هذا في الدراسات التي أجريت على نضح النيفرون المفرد ، حيث أدى الإمداد المتزايد من المحاليل (على وجه الخصوص ، الكلوريد) إلى البقعة العميقة إلى انخفاض في GFR في النيفرون ، مما يقلل من حجم الجزء المرشح وتدفقه إلى الأنبوب المقابل. المنطقة وبالتالي إغلاق حلقة التغذية الراجعة. يوجد جدل حول دور الرينين في هذه العملية. تشير البيانات المتعلقة بتثبيط إفراز الرينين بالكلوريد ، وكذلك نتائج التجارب مع الوخز الدقيق ، والتي أظهرت أن الكلوريد يلعب دورًا رئيسيًا في آلية التغذية الراجعة الأنبوبية الكبيبية ، إلى وجود صلة محتملة بين هذه الظواهر.

Thurau et al. التمسك بالفرضية القائلة بأن الرينين يعمل كمنظم هرموني داخل الكلى لـ GFR. يعتقد المؤلفون أن زيادة مستوى كلوريد الصوديوم في بقعة كثيفة البقعة "ينشط" الرينين الموجود في الجهاز المجاور للكبيبات ، مما يؤدي إلى تكوين أنجيوتنسين 2 داخل الكين مع انقباض لاحق للشرايين الواردة. ومع ذلك ، كما أوضح باحثون آخرون ، فإن تأثير كلوريد الصوديوم في منطقة البقعة هو تثبيط إفراز الرينين بدلاً من تحفيزها. إذا كانت هذه هي الحالة ، وإذا كان نظام الرينين-أنجيوتنسين متورطًا بالفعل في تنظيم GFR عن طريق إغلاق حلقة التغذية الراجعة ، فيجب توجيه التأثير الرئيسي للأنجيوتنسين II إلى الشرايين الصادرة بدلاً من الشرايين الواردة. الدراسات الحديثة تدعم هذا الاحتمال. وهكذا ، فإن التسلسل المتوقع للأحداث قد يبدو كالتالي: الترويج ؛ يتسبب محتوى كلوريد الصوديوم في منطقة البقعة الكثيفة في انخفاض في إنتاج الرينين ، وبالتالي ، مستوى أنجيوتنسين II داخل الكلى ، ونتيجة لذلك تتوسع الشرايين الصادرة في الكلى وينخفض ​​معدل الترشيح الكبيبي (GFR).

يشير عدد من الملاحظات إلى أن التنظيم الذاتي يتم بشكل عام بغض النظر عن تدفق السوائل في منطقة البقعة الكثيفة ونظام الرينين أنجيوتنسين.

تعريف رينين

يتم تحديد نشاط الرينين في البلازما من خلال معدل تكوين الأنجيوتنسين أثناء الحضانة في المختبر. درجة الحموضة المثلى للرينين البشري هي 5.5. يمكن إجراء حضانة البلازما في وسط حمضي لزيادة حساسية التحديدات أو عند الرقم الهيدروجيني 7.4 ، وهو أكثر فسيولوجية. في معظم المختبرات ، يتم تحديد الأنجيوتنسين 2 المتكون حاليًا عن طريق المقايسة المناعية الإشعاعية بدلاً من الطريقة البيولوجية. يتم إضافة مثبطات مناسبة إلى وسط الحضانة في المختبر لقمع أنجيوتنسيناز وتحويل نشاط الإنزيم. لأن السرعة. لا يعتمد تكوين الأنجيوتنسين على تركيز الإنزيم فحسب ، بل يعتمد أيضًا على مستوى ركيزة الرينين ، ويمكن إضافة فائض من الركيزة الخارجية إلى البلازما قبل الحضانة لتهيئة ظروف حركية من الدرجة الصفرية فيما يتعلق بتركيزها. بمثل هذه التعريفات ، غالبًا ما يتحدث المرء عن "تركيز" الرينين. في الماضي ، لم يكن من غير المألوف أن تبدأ القرارات بالتحميض لإفساد الركيزة الداخلية ، متبوعة بإضافة الركيزة الخارجية. ومع ذلك ، فمن المعروف الآن أن البيئة الحمضية تنشط الرينين غير النشط ، وتستخدم مكملات الحمض حاليًا لتوفير بيانات عن إجمالي الرينين في البلازما (نشط زائد غير نشط) بدلاً من "تركيز" الرينين. يتم حساب محتوى الرينين الخامل من الفرق بين الرينين الكلي والنشط. لتجنب تأثير الاختلافات في تركيز الركيزة الذاتية ، يمكن أيضًا تحديد معدل تكوين الأنجيوتنسين في البلازما في غياب ووجود عدد من التركيزات المعروفة لمعيار الرينين. أظهرت دراسة تعاونية حديثة أنه على الرغم من تنوع الطرق المستخدمة ، فإن النتائج التي تم الحصول عليها في مختبرات مختلفة لمستويات الرينين العالية والطبيعية والمنخفضة تتوافق مع بعضها البعض.

على الرغم من الحصول على مستحضرات عالية النقاء من الرينين الكلوي والأجسام المضادة له في بعض المعامل ، إلا أن محاولات التحديد المباشر لمستوى الرينين في الدم عن طريق المقايسة المناعية الإشعاعية لم تكن ناجحة بعد. عادة ، يكون تركيز الرينين في الدم منخفضًا للغاية ولا يصل إلى حدود الحساسية لهذه الطرق. بالإضافة إلى ذلك ، قد لا تتمكن تقنيات المقايسة المناعية الإشعاعية من فصل الرينين النشط عن الرينين غير النشط. ومع ذلك ، فإن تطوير طريقة لتحديد الرينين في الدم (بدلاً من تحديده غير المباشر بمعدل تكوين الأنجيوتنسين) يمكن أن يساهم بشكل كبير في دراسة إفراز الرينين والتفاعل بين هذا الإنزيم وركائزه.

تم تطوير طرق التحديد المناعي الإشعاعي المباشر لتركيزات أنجيوتنسين 1 وأنجيوتنسين 2 في البلازما. على الرغم من اقتراح طريقة مماثلة مؤخرًا لركيزة الرينين ، إلا أن معظم المختبرات تواصل قياسها من حيث معادلات الأنجيوتنسين ، أي تركيزات الأنجيوتنسين التي تشكلت بعد استنفاد حضانة البلازما مع الرينين الخارجي. تم تحديد نشاط الإنزيم المحول مسبقًا بواسطة شظايا أنجيوتنسين 1. حاليًا ، تعتمد معظم الطرق على تسجيل قدرة الإنزيم المحول على شق ركائز اصطناعية أصغر ؛ من الممكن تحديد كل من كمية ثنائي الببتيد المفصولة عن الركيزة ثلاثية الببتيد والحمض الأميني N-terminal المحمي المتشكل عند التحلل المائي لجزيء الركيزة.

يتأثر الرينين في البلازما بتناول الملح ، ووضع الجسم ، والتمارين الرياضية ، والدورة الشهرية ، وجميع العوامل الخافضة للضغط تقريبًا. لذلك ، من أجل التحديدات المناسبة لتوفير معلومات سريرية مفيدة ، يجب إجراؤها في ظل ظروف قياسية خاضعة للرقابة. النهج الشائع الاستخدام هو مقارنة نتائج ARP مع إفراز البول اليومي للصوديوم ، خاصة في ظروف تناول الصوديوم المقيد. في مثل هذه الدراسات الاستقصائية ، وجد أن ما يقرب من 20-25 ٪ من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم لديهم انخفاض ARP فيما يتعلق بإفراز الصوديوم ، وفي 10-15 ٪ من هؤلاء المرضى ، يتم زيادة ARP مقارنة بالأشخاص الذين يعانون من ضغط الدم الطبيعي . في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، تم تحديد استجابة الرينين للمنبهات الحادة ، مثل فوروسيميد. بشكل عام ، كان هناك اتفاق جيد بين نتائج الطرق المختلفة لتصنيف ارتفاع ضغط الدم وفقًا لحالة نظام الرينين-أنجيوتنسين. بمرور الوقت ، يمكن للمرضى الانتقال من مجموعة إلى أخرى. نظرًا لوجود ميل لـ ARP للانخفاض مع تقدم العمر ، ولأن مستويات الرينين في البلازما أقل في السود منها في البيض ، فإن تصنيف الرينين لمرضى ارتفاع ضغط الدم يجب أن يأخذ في الاعتبار المعدلات المقابلة في الأفراد الأصحاء وفقًا للعمر والجنس والعرق .

رينين وارتفاع ضغط الدم

تصنيف المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وفقًا لمستوى الرينين له أهمية كبيرة. من حيث المبدأ ، بناءً على هذا المؤشر ، يمكن للمرء أن يحكم على آليات ارتفاع ضغط الدم ، وتوضيح التشخيص واختيار الأساليب العقلانية للعلاج. لم يتم تأكيد الرأي الأولي حول انخفاض معدل حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية في ارتفاع ضغط الدم المنخفض الرينين بشكل كافٍ.

آليات ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين وانخفاض الرينين

المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين أكثر حساسية للتأثيرات الخافضة لضغط الدم للحصار الدوائي لنظام الرينين أنجيوتنسين من مرضى ارتفاع ضغط الدم نورمورينين ، مما يشير إلى دور هذا النظام في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى المجموعة الأولى. على العكس من ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المنخفض الرينين مقاومون نسبيًا للحصار الدوائي لنظام الرينين - أنجيوتنسين ، لكن لديهم حساسية متزايدة للتأثيرات الخافضة لضغط الدم لمدرات البول ، بما في ذلك مضادات القشرانيات المعدنية ومستحضرات الثيازيد. بمعنى آخر ، يتفاعل المرضى الذين يعانون من انخفاض مستويات الرينين كما لو كان لديهم زيادة في حجم سوائل الجسم ، على الرغم من أن قياسات البلازما وأحجام السوائل خارج الخلية لا تكشف دائمًا عن زيادتها. المؤيدون النشطون لفرضية تضيق الأوعية الدموية لزيادة ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم هم Laragh et al. وفقًا لهذه الفرضية الجذابة ، يتم الحفاظ على كل من ضغط الدم الطبيعي ومعظم أنواع ارتفاع ضغط الدم في الغالب عن طريق آلية تضيق الأوعية المعتمدة على الأنجيوتنسين 2 ، وآلية تعتمد على الصوديوم أو الحجم ، ومن خلال تفاعل تأثيرات الحجم والأنجيوتنسين. يشار إلى شكل ارتفاع ضغط الدم الذي يكون فيه للعوامل التي تمنع إنتاج الرينين أو الأنجيوتنسين تأثير علاجي باسم مضيق الأوعية ، بينما يسمى الشكل الحساس لمدرات البول بالحجم. قد تكون الزيادة في ضغط الدم ناتجة عن ظروف وسيطة ، أي درجات متفاوتة من تضيق الأوعية وتوسيع الحجم.

قد يترافق ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين مع تلف الأوعية الكلوية الكبيرة أو الصغيرة. هناك دليل مقنع على دور زيادة إفراز الرينين بواسطة الكلية الإقفارية في آلية ارتفاع ضغط الدم في الأوعية الدموية. على الرغم من أن الزيادة الأكثر وضوحًا في مستويات الرينين تُلاحظ في المراحل الحادة من ارتفاع ضغط الدم ، إلا أنه بناءً على نتائج دراسة مع الحصار الدوائي لنظام الرينين - أنجيوتنسين ، يمكن افتراض أن تنشيطه يلعب دورًا مهمًا بنفس القدر في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم المزمن في ارتفاع ضغط الدم الوعائي السريري والتجريبي. في الجرذان ، يمكن منع مغفرة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن إزالة الكلى الإقفارية عن طريق حقن الرينين بمعدل ينتج عنه RRP مماثل لتلك التي حدثت قبل استئصال الكلية. في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم من النوع 1C2H ، تزداد أيضًا الحساسية لتأثيرات الرينين والأنجيوتنسين الضاغطة. في ارتفاع ضغط الدم التجريبي من النوع 1C1P (إزالة الكلية المقابلة) ، يبدو أن الزيادة في ضغط الدم على خلفية انخفاض ARP مرتبطة بتناول الصوديوم. في هذه الحالة ، فإن الحصار المفروض على نظام الرينين - أنجيوتنسين في ظل ظروف تناول كميات كبيرة من الصوديوم له تأثير ضئيل على ضغط الدم ، على الرغم من أنه يمكن أن يقلل من ضغط الدم مع تقييد الصوديوم. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين دون وجود علامات واضحة لأمراض الأوعية الكلوية (بالحكم على نتائج تصوير الشرايين) ، هولينبيرج وآخرون. بمساعدة تقنية الزينون ، تم الكشف عن نقص تروية الطبقة القشرية للكلى. من المعتقد أيضًا أنه في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين ، هناك زيادة متزامنة في نشاط الجهاز العصبي الودي وأن ارتفاع مستوى الرينين بمثابة علامة على نشأة الجهاز العصبي لزيادة ضغط الدم. تتوافق وجهة النظر هذه مع زيادة حساسية المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين للتأثير الخافض لضغط الدم لحصار بيتا الأدرينالية.

تم اقتراح مخططات مختلفة لشرح انخفاض ARP في ارتفاع ضغط الدم المنخفض الرينين ، وربما لا يكون هذا المرض شكلاً منفصلاً في التصنيف. نسبة صغيرة من المرضى الذين يعانون من انخفاض مستويات الرينين لديهم ارتفاع في إفراز الألدوستيرون والألدوستيرونية الأولية. في غالبية المرضى في هذه المجموعة ، يكون معدل إنتاج الألدوستيرون طبيعيًا أو منخفضًا ؛ مع استثناءات قليلة ، لا يوجد دليل مقنع على أن الزيادة في ضغط الدم في هذه الحالات ناتجة عن الألدوستيرون أو بعض القشرانيات المعدنية الكظرية الأخرى. ومع ذلك ، فقد تم وصف العديد من حالات ارتفاع ضغط الدم لدى الأطفال الذين يعانون من نقص بوتاسيوم الدم وانخفاض مستويات الرينين ، حيث يتم بالفعل زيادة إفراز بعض القشرانيات المعدنية غير المعروفة. بالإضافة إلى الزيادة في حجم السوائل ، تم اقتراح آليات أخرى لتقليل ARP في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المنخفض الرينين. وتشمل هذه الاعتلال العصبي اللاإرادي ، وزيادة تركيز مثبطات الرينين في الدم ، وضعف إنتاج الرينين بسبب تصلب الكلى. وجدت العديد من الدراسات السكانية وجود علاقة عكسية بين ضغط الدم و ARP. كما هو موضح مؤخرًا ، في الشباب الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم نسبيًا يستمر لأكثر من 6 سنوات ، فإن النشاط البدني يزيد من RDA إلى حد أقل من الضوابط مع انخفاض ضغط الدم. تشير هذه البيانات إلى أن الانخفاض في مستويات الرينين هو استجابة فسيولوجية مناسبة لزيادة ضغط الدم وأن هذه الاستجابة غير كافية في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم "نورمورينين" ، أي أن مستوى الرينين يظل مرتفعًا بشكل غير لائق.

في العديد من مرضى ارتفاع ضغط الدم ، تتغير استجابات الرينين والألدوستيرون ، على الرغم من عدم إثبات ارتباط هذه التغيرات بزيادة ضغط الدم. المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم منخفض الوزن الجزيئي يستجيبون لأنجيوتنسين 2 مع زيادة أكبر في الضغط وإفراز الألدوستيرون من أولئك في المجموعة الضابطة. لوحظ أيضًا ارتفاع استجابات الغدة الكظرية والضغط في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم نورمورينين الذين تلقوا نظامًا غذائيًا يحتوي على محتوى طبيعي من الصوديوم ، مما يشير إلى زيادة في تقارب مستقبلات الأوعية الدموية والكظرية (في المنطقة الكبيبية) للأنجيوتنسين 2. أقل وضوحا قمع إفراز الرينين والألدوستيرون تحت تأثير كلوريد الصوديوم في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كما أن لها تأثيرًا ضعيفًا في تحويل مثبطات الإنزيم على إفراز الرينين.

في المرضى الذين يعانون من الألدوستيرونية الأولية ، لا يعتمد إفراز الألدوستيرون على نظام الرينين-أنجيوتنسين ، ويؤدي تأثير الاحتفاظ بالصوديوم للقشرانيات المعدنية إلى انخفاض في إفراز الرينين. في مثل هؤلاء المرضى ، تكون مستويات الرينين المنخفضة غير حساسة نسبيًا للتحفيز ، ولا يتم تقليل مستويات الألدوستيرون المرتفعة عن طريق تحميل الملح. في الألدوستيرونية الثانوية ، زيادة إفراز الألدوستيرون ناتج عن زيادة إنتاج الرينين ، وبالتالي الأنجيوتنسين. وهكذا ، على عكس المرضى الذين يعانون من الألدوستيرونية الأولية ، في الألدوستيرونية الثانوية ، يتم زيادة ARP. لا يصاحب الألدوستيرونية الثانوية دائمًا زيادة في ضغط الدم ، كما هو الحال في قصور القلب الاحتقاني أو الاستسقاء أو متلازمة بارتر.

عادة لا يتطلب تشخيص ارتفاع ضغط الدم تحديد ARP. نظرًا لأن 20-25 ٪ من مرضى ارتفاع ضغط الدم قد خفضوا ARP ، فإن هذه القياسات غير محددة جدًا بحيث لا يمكن أن تكون اختبارًا تشخيصيًا مفيدًا في الفحص الروتيني للألدوستيرونية الأولية. قد يكون المؤشر الأكثر موثوقية لارتفاع ضغط الدم في القشرانيات المعدنية هو مستويات البوتاسيوم في الدم. الكشف في الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم من نقص بوتاسيوم الدم غير المستفز (غير مرتبط بتناول مدرات البول) يجعل من الممكن الاشتباه في الألدوستيرونية الأولية باحتمالية عالية. غالبًا ما يكون لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الوعائي زيادة في ARP ، ولكن يمكن استخدام اختبارات تشخيصية أخرى أكثر حساسية ومحددة (على سبيل المثال ، سلسلة سريعة من تصوير الحويضة في الوريد ، تصوير الشرايين الكلوية) إذا دعت الحالة السريرية إلى ذلك.

في مرضى ارتفاع ضغط الدم الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي المثبت إشعاعيًا ، قد يكون تحديد ARP في دم الوريد الكلوي مفيدًا لحل مشكلة الأهمية الوظيفية للتغيرات الانسداد في الوعاء. تزداد حساسية هذا المؤشر إذا تم إجراء تحديد ARP في دم الوريد الكلوي في تقويم العظام ، على خلفية توسع الأوعية أو تقييد الصوديوم. إذا كان ARP في التدفق الوريدي الخارج من الكلية الإقفارية أعلى بمقدار 1.5 مرة من ذلك الموجود في الدم الوريدي للكلية المقابلة ، فإن هذا يعد بمثابة ضمان موثوق به إلى حد ما لاستعادة الأوعية الدموية للعضو عند الأشخاص الطبيعيين. تؤدي وظائف الكلى إلى انخفاض في ضغط الدم. تزداد احتمالية نجاح العلاج الجراحي لارتفاع ضغط الدم إذا كانت نسبة ARP في التدفق الوريدي من الكلية غير الإقفارية (المقابلة) وفي دم الوريد الأجوف السفلي تحت فم الأوردة الكلوية هي 1.0. يشير هذا إلى أن إنتاج الرينين عن طريق الكلى المقابلة يتم تثبيطه بواسطة الأنجيوتنسين ، والذي يتكون تحت تأثير زيادة إفراز الرينين بواسطة الكلية الإقفارية. في المرضى الذين يعانون من آفات من جانب واحد من الحمة الكلوية في غياب الاضطرابات الوعائية الكلوية ، يمكن أيضًا أن تكون النسبة بين محتوى الرينين في دم كلا الأوردة الكلوية بمثابة علامة تنبؤية للتأثير الخافض للضغط لاستئصال الكلية من جانب واحد. ومع ذلك ، فإن الخبرة في هذا الصدد ليست كبيرة كما هو الحال في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الوعائي ، والدليل على القيمة التنبؤية لنتائج تحديد الرينين في الأوردة الكلوية في مثل هذه الحالات أقل إقناعًا.

مثال آخر على ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين هو ارتفاع ضغط الدم الخبيث. تحدث هذه المتلازمة عادة مع الألدوستيرونية الثانوية الشديدة ، ويعتبر عدد من الباحثين أن زيادة إفراز الرينين هو سبب ارتفاع ضغط الدم الخبيث. في الجرذان المصابة بارتفاع ضغط الدم من النوع 1C2H ، يتزامن ظهور ارتفاع ضغط الدم الخبيث مع زيادة في إفراز البول والرينين. استجابةً لابتلاع الماء المالح أو تسريب المصل المضاد للأنجيوتنسين 2 ، ينخفض ​​ضغط الدم وتضعف علامات ارتفاع ضغط الدم الخبيث. بناءً على هذه الملاحظات موهرنج ؛ توصلنا إلى استنتاج مفاده أنه مع الزيادة الحرجة في ضغط الدم ، ينشط فقدان الصوديوم نظام الرينين أنجيوتنسين وهذا بدوره يساهم في انتقال ارتفاع ضغط الدم إلى مرحلة خبيثة. ومع ذلك ، في نموذج تجريبي آخر لارتفاع ضغط الدم الخبيث الناجم عن الفئران عن طريق ربط الشريان الأورطي على أصل الشريان الكلوي الأيسر ، Rojo-Ortega et al. أظهروا مؤخرًا أن إعطاء كلوريد الصوديوم مع التثبيط الجزئي لإفراز الرينين ليس له تأثير مفيد فحسب ، بل على العكس من ذلك ، يؤدي إلى تفاقم مسار ارتفاع ضغط الدم وحالة الشرايين. من ناحية أخرى ، من الممكن أن يؤدي ارتفاع ضغط الدم الشديد مع التهاب الأوعية الدموية الناخر إلى نقص التروية الكلوية ويحفز ثانوي إفراز الرينين. مهما كانت العملية الأولية لارتفاع ضغط الدم الخبيث ، يتم إنشاء حلقة مفرغة في النهاية: ارتفاع ضغط الدم الشديد - نقص تروية الكلى - تحفيز إفراز الرينين - تكوين أنجيوتنسين 2 - ارتفاع ضغط الدم الشديد. وفقًا لهذا المخطط ، فإن حلقة التغذية الراجعة القصيرة ، والتي بسببها يثبط الأنجيوتنسين II بشكل مباشر إفراز الرينين ، في هذه الحالة لا يعمل أو لا يتجلى تأثيره بسبب زيادة قوة منبه إفراز الرينين. لكسر هذه الحلقة المفرغة ، من الممكن اتباع نهج علاجي مزدوج: 1) قمع نشاط نظام الرينين أنجيوتنسين أو 2) استخدام عوامل خافضة للضغط قوية تعمل بشكل أساسي خارج هذا النظام.

قد يؤدي ارتفاع مستويات الرينين إلى ارتفاع ضغط الدم في نسبة صغيرة نسبيًا من المرضى المصابين بمرض كلوي في المرحلة النهائية. في الغالبية العظمى من هؤلاء المرضى ، يتم تحديد حجم ضغط الدم بشكل أساسي من خلال حالة توازن الصوديوم ، ومع ذلك ، في حوالي 10 ٪ منهم ، لا يمكن تحقيق خفض كاف في ضغط الدم باستخدام غسيل الكلى وتغيير الصوديوم المحتوى في النظام الغذائي. عادة ما يصل ارتفاع ضغط الدم إلى درجة شديدة ، ويزداد ARP بشكل ملحوظ. قد يؤدي غسيل الكلى المكثف إلى زيادة أخرى في الضغط أو إلى انخفاض ضغط الدم العابر ، لكن ارتفاع ضغط الدم الشديد يعود قريبًا. ينخفض ​​ضغط الدم المرتفع عند هؤلاء المرضى في ظل ظروف الحصار المفروض على عمل الأنجيوتنسين بواسطة سارالازين ، وزيادة مستوى الرينين في البلازما والاستجابة الخافضة للضغط للسارالازين ، على ما يبدو ، علامات تشير إلى الحاجة إلى استئصال الكلية الثنائي. في حالات أخرى ، يمكن خفض ضغط الدم باستخدام كابتوبريل أو بجرعات عالية من بروبرانولول. لذلك ، يجب طرح مسألة الحاجة إلى استئصال الكلى الثنائي لعلاج ارتفاع ضغط الدم المرتفع الرينين فقط في المرضى الذين يعانون من مرض كلوي لا رجعة فيه في المرحلة النهائية. في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي أقل حدة ، يكون ارتفاع ضغط الدم قابلاً للعلاج بمثبطات الإنزيم المحول حتى في حالة عدم وجود زيادة في ARP ؛ يشير هذا إلى أن المستوى الطبيعي للرينين قد لا يتوافق مع درجة احتباس الصوديوم. تتوافق البيانات الخاصة بتركيزات الرينين والأنجيوتنسين 2 المرتفعة بشكل مفرط فيما يتعلق بمستوى الصوديوم القابل للتبديل في جسم المرضى المصابين بالبول في الدم مع هذا الافتراض.

في عام 1967 ، وصف روبرتسون مريضًا اختفى ارتفاع ضغط الدم بعد إزالة مصطلح وعائي حميد من القشرة الكلوية يحتوي على كمية كبيرة من الرينين. بعد ذلك ، تم الإبلاغ عن العديد من المرضى الذين يعانون من أورام منتجة للرينين. كل منهم قد أعلن الألدوستيرونية الثانوية ، نقص بوتاسيوم الدم ، ومستويات مرتفعة من الرينين في الدم المتدفق من الكلى المصابة ، مقارنة بالكلية المقابلة ، على خلفية عدم وجود تغييرات في الأوعية الكلوية. كما يمكن أن ينتج عن ورم ويلمز في الكلى الرينين. بعد إزالة الورم ، يعود ضغط الدم عادة إلى طبيعته.

استنادًا إلى البيانات المتعلقة بانخفاض ضغط الدم مع التثبيط الدوائي لنشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين ، يظهر دور الرينين في حدوث ارتفاع ضغط الدم أيضًا في حالات اعتلال المسالك البولية الانسدادي وتضيق الأبهر ومرض كوشينغ. في مرض كوشينغ ، ترتبط الزيادة في ARP بزيادة مستوى ركيزة الرينين تحت تأثير الجلوكوكورتيكويد. قد يضعف فرط رينين الدم التفاعلي استجابة لتقييد الصوديوم و / أو مدرات البول التأثير الخافض للضغط لهذه العلاجات في مرضى ارتفاع ضغط الدم.

رينين والفشل الكلامي الحاد

غالبًا ما تزداد مستويات البلازما من الرينين والأنجيوتنسين في حالات الفشل الكلوي الحاد لدى البشر ، وبعد فترة وجيزة يتم تطبيع هذا القصور. يشير عدد من البيانات إلى احتمال تورط نظام الرينين - أنجيوتنسين في التسبب في الفشل الكلوي الحاد الناتج تجريبياً عن الجلسرين وكلوريد الزئبق. التدابير التي تؤدي إلى انخفاض في كل من ARP ومحتوى الرينين في الكلى نفسها (الأحمال المزمنة من الصوديوم أو كلوريد البوتاسيوم) تمنع تطور الفشل الكلوي تحت تأثير هذه المواد. لقد ثبت أن التقليل (تحصين الرينين) أو التثبيط الحاد (حمل كلوريد الصوديوم الحاد) لـ ARP وحده ، دون التقليل المتزامن لمحتوى الرينين في الكلى نفسها ، ليس له تأثير وقائي. وهكذا ، إذا ارتبطت التغيرات الوظيفية المميزة للفشل الكلوي الناجم عن الجلسرين أو كلوريد الزئبق بنظام الرينين-أنجيوتنسين ، فعندئذٍ ، على ما يبدو ، فقط مع الرينين داخل الكلى (وليس في الدم).

في الفشل الكلوي الحاد الناجم عن الجلسرين المصحوب بيلة ميوغلوبينية ، يزيد سارالازين و SQ20881 من تدفق الدم الكلوي ، ولكن ليس معدل الترشيح الكبيبي. وبالمثل ، على الرغم من زيادة تدفق الدم الكلوي بالتسريب بمحلول ملحي بعد 48 ساعة من إعطاء كلوريد الزئبق ، لا يتم استعادة معدل الترشيح الكبيبي. لذلك ، فإن التعطيل الأولي لعملية الترشيح لا رجوع فيه.

لا يؤدي التحميل المزمن لبيكربونات الصوديوم إلى تقليل مستويات ARP أو مستويات الرينين داخل الكلى ؛ على عكس كلوريد الصوديوم ، فإن بيكربونات الصوديوم لها تأثير وقائي ضعيف نسبيًا في الفشل الكلوي الحاد الناجم عن كلوريد الزئبق ، على الرغم من حقيقة أن التحميل بكلا أملاح الصوديوم يسبب تفاعلات مماثلة في الحيوانات: التوازن الإيجابي للصوديوم ، وزيادة حجم البلازما ، والإفراز من المذاب. يقلل تحميل كلوريد الصوديوم (ولكن ليس البيكربونات) من مستويات الرينين داخل الكلى ويغير مسار هذه الأشكال السامة للكلية للفشل الكلوي التجريبي ، مما يبرز أهمية كبت الرينين بدلاً من تحميل الصوديوم في حد ذاته في التأثير الوقائي. في تناقض واضح مع هذه النتائج ، ثيل وآخرون. وجد أن الفئران التي حافظت على معدل تدفق بولي مرتفع بعد تناول كلوريد الزئبق لم تتطور أيضًا إلى الفشل الكلوي ، بغض النظر عن التغيرات في مستوى الرينين في قشرة الكلى أو البلازما.

من المعتقد أن دور الرينين داخل الكلى في التسبب في الفشل الكلوي الحاد هو تغيير التوازن الأنبوبي الكبيبي. في أنواع مختلفة من الفشل الكلوي الحاد التجريبي ، يرتفع مستوى الرينين في نفرون واحد ، ربما بسبب ضعف نقل كلوريد الصوديوم على مستوى البقعة الكثيفة. يتوافق هذا الافتراض مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي تحت تأثير تنشيط الرينين في نيفرون واحد.

على عكس تأثيره في الأشكال السامة للكلية للفشل الكلوي الحاد ، فإن تحميل الملح المزمن لا يحمي الحيوانات من الفشل الكلوي الحاد الناجم عن النوربينفرين. إذا كانت نقطة البداية في التسبب في فشل الترشيح هي تضييق الشريان الوارد ، فيمكن عندئذٍ فهم التشابه بين تأثيرات النورأدرينالين والأنجيوتنسين ، وكذلك حقيقة أن كل من هذه المواد الفعالة في الأوعية قادرة على بدء سلسلة من ردود الفعل التي تؤدي إلى الفشل الكلوي.

تناذر المقايضة

الأشخاص المصابون بمتلازمة بارتر

متلازمة بارتر مثال آخر على الألدوستيرونية الثانوية دون ارتفاع ضغط الدم. تتميز هذه المتلازمة بقلاء نقص بوتاسيوم الدم ، وفقدان البوتاسيوم الكلوي ، وتضخم الجهاز المجاور للكبيبات ، وعدم حساسية الأوعية الدموية للأنجيوتنسين المعطى ، وارتفاع إفراز ARP والألدوستيرون في غياب ارتفاع ضغط الدم ، أو الوذمة ، أو الاستسقاء. في البداية ، كان يُعتقد أن الألدوستيرونية الثانوية الشديدة كانت مرتبطة إما بفقدان الصوديوم من خلال الكلى أو بحساسية الأوعية الدموية لأنجيوتنسين 2. ومع ذلك ، فإن بعض المرضى الذين يعانون من هذه المتلازمة يحتفظون بالقدرة على الاحتفاظ بالصوديوم بشكل كافٍ في الجسم ، وقد تكون حساسيتهم تجاه الأنجيوتنسين ثانوية لتركيزه المتزايد في الدم. في المرضى الذين يعانون من متلازمة بارتر ، يزداد إفراز PGE في البول ، ويقلل الحصار الدوائي من تخليق البروستاجلاندين الحيوي من فقدان البوتاسيوم من خلال الكلى ومن شدة الألدوستيرونية الثانوية. في الكلاب ذات المحتوى المنخفض من البوتاسيوم في الجسم ، Galves et al. حدد العديد من التشوهات البيوكيميائية الضرورية المميزة لمتلازمة بارتر ، بما في ذلك زيادة ARP ، وزيادة إفراز PGE ، وعدم حساسية الأوعية الدموية للأنجيوتنسين. خفض الإندوميتاسين كلاً من إفراز ARP و PGE البولي واستعادة حساسية الأنجيوتنسين. يعاني المرضى الذين يعانون من متلازمة بارتر من ضعف في التخلص من الماء ، مما يشير إلى تغيير نقل الكلوريد في الطرف الصاعد لحلقة هنلي. لا تؤدي استعادة مستوى البوتاسيوم في الجسم إلى القضاء على هذا العيب. في عضلات وكريات الدم الحمراء للمرضى الذين يعانون من متلازمة بارتر ، كان هناك أيضًا انتهاك لعمليات النقل المحفزة بواسطة Na ، K-ATPase. هذا يشير إلى وجود خلل أكثر عمومية في نظام النقل لدى هؤلاء المرضى. تشير الدلائل التجريبية الحديثة إلى أن نقل الكلوريد في الطرف الصاعد لحلقة Henle يثبطه البروستاجلاندين في النخاع الكلوي ؛ زيادة إنتاج البروستاجلاندين في الكلى يمكن أن يكون له دور في آلية نقل الكلوريد الضعيف لدى مرضى متلازمة بارتر. ومع ذلك ، بعد إعطاء الإندوميتاسين أو الإيبوبروفين ، على الرغم من تثبيط تخليق البروستاجلاندين في الكلى ، يستمر التخلص من الماء الحر المنخفض.

يتسبب عيب محدد في نقل الكلوريد في الحلقة الصاعدة لهينلي في تحفيز إفراز الرينين وبالتالي إنتاج الألدوستيرون. يمكن أن يؤدي هذا العيب الفردي إلى "إطلاق" سلسلة كاملة من ردود الفعل التي تؤدي إلى تطور متلازمة بارتر. لا يمكن أن يؤدي تعطيل النقل النشط في الركبة الصاعدة إلى تحفيز إفراز الرينين فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى زيادة تدفق الصوديوم والبوتاسيوم إلى النبيبات البعيدة. يمكن أن تكون زيادة تناول الصوديوم في النيفرون البعيد ، بالإضافة إلى الألدوستيرونية ، السبب المباشر لفقدان البوتاسيوم في البول. يمكن أن يؤدي نقص البوتاسيوم من خلال تحفيز إنتاج PGE إلى تفاقم ضعف نقل الكلوريد في حلقة Henle. لذلك ، يجب أن يؤدي تثبيط تخليق PGE إلى إضعاف جزئي فقط لأعراض المتلازمة. إذا كان العيب المفترض في إعادة امتصاص الصوديوم في النبيب القريب موجودًا ، فيمكنه أيضًا التوسط في تسريع تبادل الصوديوم إلى البوتاسيوم في النيفرون البعيد.

HYPOALDOSTERONISM HYPORENINEMIC HYPOALDOSTERONISM

كما هو معروف ، لوحظ نقص الألدوستيرونية الانتقائي في المرضى الذين يعانون من التهاب الكلية الخلالي وفي مرضى السكري الذين يعانون من اعتلال الكلية. على خلفية فرط بوتاسيوم الدم وفرط كلور الدم والحماض الأيضي ، فقد أضعفوا تفاعلات الرينين والألدوستيرون مع المنبهات الاستفزازية واستجابة الكورتيزول الطبيعية لـ ACTH. يميز فرط بوتاسيوم الدم بشكل حاد هؤلاء المرضى عن المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المنخفض الرينين ، حيث يظل محتوى البوتاسيوم في الدم طبيعياً. يستجيب فرط بوتاسيوم الدم للعلاج بالقشرانيات المعدنية.

يُعزى انخفاض مستويات الرينين في مرضى السكري إلى الاعتلال العصبي اللاإرادي وتصلب الكلى وضعف تحويل الرينين غير النشط إلى الرينين النشط. في مرض السكري مع نقص هرمون الألدوستيرون الناقص في الدم ، توجد أيضًا علامات على وجود خلل إنزيمي في الغدد الكظرية ، مما يؤدي إلى تعطيل تخليق الألدوستيرون الحيوي. في الآونة الأخيرة ، تم وصف مريض السكري أيضًا بمستويات عالية من الرينين ولكن إفراز الألدوستيرون ضعيف بسبب عدم حساسية الغدة الكظرية للأنجيوتنسين 2.

خاتمة

يبدو أن إفراز الرينين ينظمه عدد من الآليات المختلفة ، ولا يزال تفاعلها غير واضح. تبين أن تسلسل التفاعلات المؤدية إلى إنتاج أجيوتنسين 2 والألدوستيرون أكثر تعقيدًا مما كان يُعتقد سابقًا. تحتوي البلازما على الرينين الخامل ، أو البرورينين ، وربما مثبطات التفاعل بين الرينين وركائزه. يحتمل أن كل هذه المركبات يمكن أن تؤثر بقوة على النشاط الكلي للرينين. جعلت الاختبارات الدوائية المقترحة مع قمع نشاط نظام الرينين أنجيوتنسين من الممكن الحصول على دليل مقنع على أهمية أنجيوتنسين 2 في التسبب في ارتفاع ضغط الدم المصاحب لأمراض مختلفة. لا يزال إشراك نظام الرينين الألدوستيرون في آليات زيادة ضغط الدم وانخفاضه مجالًا للبحث المكثف الذي يهدف إلى توضيح التسبب في ارتفاع ضغط الدم. البيانات حول دور الرينين في تنظيم GFR متناقضة. يشير وجود متلازمات تتميز بزيادة ونقص الرينين في غياب ارتفاع ضغط الدم إلى دور مهم لنظام الرينين الألدوستيرون في تنظيم استقلاب الإلكتروليت.

تحديد موعد مع طبيب الغدد الصماء

أعزائي المرضى ، نحن نوفر فرصة لتحديد موعد مباشرةلرؤية الطبيب الذي تريد زيارته للاستشارة. اتصل بالرقم المدرج في الجزء العلوي من الموقع ، وستتلقى إجابات على جميع الأسئلة. أولاً ، نوصيك بدراسة القسم.

كيف تحدد موعد مع الطبيب؟

1) اتصل بالرقم 8-863-322-03-16 .

1.1) أو استخدم الاتصال من الموقع:

اطلب مكالمة

اتصل بالطبيب

1.2) أو استخدم نموذج الاتصال.

الألدوستيرون في الإنسان هو الممثل الرئيسي لهرمونات القشرانيات المعدنية المشتقة من الكوليسترول.

توليف

يتم إجراؤه في المنطقة الكبيبية لقشرة الغدة الكظرية. يتكون البروجسترون من الكوليسترول ، ويخضع لأكسدة متتابعة في طريقه إلى الألدوستيرون. 21 هيدروكسيلاز ، 11-هيدروكسيلاز و 18-هيدروكسيلاز. في النهاية ، يتكون الألدوستيرون.

مخطط تخليق هرمونات الستيرويد (مخطط كامل)

تنظيم التوليف والإفراز

تفعيل:

• أنجيوتنسين الثانيأطلق أثناء تنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين ،
• زيادة التركيز أيونات البوتاسيومفي الدم (المرتبط باستقطاب الغشاء ، وفتح قنوات الكالسيوم وتفعيل محلقة الأدينيلات).

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين

1. هناك نقطتان بداية لتفعيل هذا النظام:

• تخفيض الضغطفي الشرايين الواردة من الكلى ، والتي يتم تحديدها مستقبلات الضغطخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. قد يكون السبب في ذلك هو أي انتهاك لتدفق الدم في الكلى - تصلب الشرايين الكلوية ، وزيادة لزوجة الدم ، والجفاف ، وفقدان الدم ، وما إلى ذلك.
• انخفاض في تركيز أيونات الصوديومفي البول الأساسي في الأنابيب البعيدة للكلى ، والتي تحددها المستقبلات التناضحية لخلايا الجهاز المجاور للكبيبات. يحدث نتيجة لاتباع نظام غذائي خالٍ من الملح ، مع الاستخدام المطول لمدرات البول.

يتم الحفاظ على إفراز الرينين (الأساسي) عن طريق الجهاز العصبي الودي ، وهو إفراز ثابت ومستقل عن تدفق الدم الكلوي.

1. عند تنفيذ أحد عناصر الخلية أو كليهما الجهاز المجاور للكبيباتيتم تنشيطها ويتم إفراز الإنزيم منها في بلازما الدم الرينين.
2. يوجد ركيزة للرينين في البلازما - بروتين من جزء α2-globulin مولد الأنجيوتنسين. نتيجة لتحلل البروتين ، يسمى ديكاببتيد أنجيوتنسين أنا. علاوة على ذلك ، أنجيوتنسين الأول بالمشاركة الأنجيوتنسين المحول للإنزيم(ACE) يتحول إلى أنجيوتنسين الثاني.
3. الأهداف الرئيسية للأنجيوتنسين 2 هي الخلايا العضلية الملساء. الأوعية الدمويةو القشرة الكبيبيةالغدد الكظرية:

• تحفيز الأوعية الدموية يسبب تشنجها وشفائها ضغط الدم.
• يفرز من الغدد الكظرية بعد التحفيز الألدوستيرونتعمل على الأنابيب البعيدة للكلى.

عند التعرض للألدوستيرون ، تزيد أنابيب الكلى من إعادة الامتصاص أيونات الصوديومبعد تحركات الصوديوم ماء. نتيجة لذلك ، يتم استعادة الضغط في الدورة الدموية ويزداد تركيز أيونات الصوديوم في بلازما الدم ، وبالتالي في البول الأولي ، مما يقلل من نشاط RAAS.

تفعيل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون

آلية العمل

عصاري خلوي.

الأهداف والتأثيرات

وهو يؤثر على الغدد اللعابية والأنابيب البعيدة والقنوات الجامعة للكلى. يحسن الكلى إعادة امتصاص أيونات الصوديوموفقدان أيونات البوتاسيوم من خلال التأثيرات التالية:

• يزيد من كمية Na + ، K + -ATPase على الغشاء القاعدي للخلايا الظهارية ،
• يحفز تخليق بروتينات الميتوكوندريا وزيادة كمية الطاقة المنتجة في الخلية لتشغيل Na +، K + -ATPase ،
• يحفز تكوين قنوات الصوديوم على الغشاء القمي للخلايا الظهارية الكلوية.

علم الأمراض

وظيفة مفرطة

متلازمة كون(الألدوستيرونية الأولية) - يحدث مع الأورام الغدية في المنطقة الكبيبية. يتميز بثالوث من العلامات: ارتفاع ضغط الدم ، فرط صوديوم الدم ، قلاء.

ثانويفرط الألدوستيرونية - تضخم وفرط نشاط الخلايا المجاورة للكبيبات والإفراز المفرط للرينين والأنجيوتنسين II. هناك ارتفاع في ضغط الدم وظهور الوذمة.