Renin-angiotenzin-aldosteron sistemini bloklayan yeni və perspektivli dərmanlar. Renin-angiotenzin-aldosteron sistemi (raas.) Raas-ın müxtəlif fraksiyaları və onların təsiri

Sitat üçün: Leonova M.V. Renin-angiotensin-aldosteron sistemini bloklayan yeni və perspektivli dərmanlar // RMJ. Tibbi baxış. 2013. № 17. S. 886

Arterial hipertenziya (AH) və digər ürək-damar xəstəliklərinin inkişafında renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin (RAAS) rolu hazırda dominant hesab olunur. Ürək-damar kontinuumunda hipertoniya risk faktorları sırasındadır və ürək-damar sisteminin zədələnməsinin əsas patofizyoloji mexanizmi angiotenzin II (ATII)-dir. ATII RAAS-ın əsas komponentidir - vazokonstriksiyanı, natriumun tutulmasını, simpatik sinir sisteminin aktivləşdirilməsini, hüceyrə proliferasiyasını və hipertrofiyasını, oksidləşdirici stressin inkişafını və damar divarının iltihabını həyata keçirən effektor.

Hal-hazırda, RAAS-ı bloklayan dərmanların iki sinfi artıq hazırlanmış və klinik olaraq geniş istifadə edilmişdir - ACE inhibitorları və ATII reseptor blokerləri. Bu siniflərin farmakoloji və klinik təsirləri fərqlidir. ACE ATI, AT1-7, bradikinin, P maddəsi və bir çox digər peptidləri metabolizə edən sink metalloproteinaz peptidazıdır. ACE inhibitorlarının təsir mexanizmi əsasən vazodilatasiya, natriurezi təşviq edən və ATII-nin pro-iltihab, proliferativ və digər təsirlərini aradan qaldıran ATII əmələ gəlməsinin qarşısının alınması ilə bağlıdır. Bundan əlavə, ACE inhibitorları bradikinin deqradasiyasının qarşısını alır və onun səviyyəsini artırır. Bradikinin güclü vazodilatatordur, natriurezi gücləndirir və ən əsası kardioprotektiv (hipertrofiyanın qarşısını alır, miokardın işemik zədələnməsini azaldır, koronar qan tədarükünü yaxşılaşdırır) və endotel funksiyasını yaxşılaşdıraraq vazoprotektiv təsirə malikdir. Eyni zamanda, yüksək səviyyədə bradikinin, kininlərin səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artıran ACE inhibitorlarının ciddi çatışmazlıqlarından biri olan anjioödemin inkişafının səbəbidir.
ACE inhibitorları həmişə toxumalarda ATII meydana gəlməsini tamamilə maneə törədə bilmirlər. İndi müəyyən edilmişdir ki, ACE ilə əlaqəli olmayan digər fermentlər, ilk növbədə, ACE inhibitorlarından təsirlənməyən endopeptidazalar da onun toxumalarda transformasiyasında iştirak edə bilər. Nəticədə, ACE inhibitorları ATII-nin təsirlərini tamamilə aradan qaldıra bilmirlər, bu da onların effektivliyinin olmamasının səbəbi ola bilər.
Bu problemin həlli ATII reseptorlarının və AT1 reseptorlarını selektiv şəkildə bloklayan birinci sinif dərmanların kəşfi ilə asanlaşdırıldı. AT1 reseptorları vasitəsilə ATII-nin əlverişsiz təsirləri həyata keçirilir: vazokonstriksiya, aldosteron, vazopressin, norepinefrin ifrazı, mayenin tutulması, hamar əzələ hüceyrələrinin və kardiyomiyositlərin yayılması, SAS-ın aktivləşdirilməsi, həmçinin mənfi əks əlaqə mexanizmi - renin əmələ gəlməsi. . AT2 reseptorları vazodilatasiya, təmir və regenerasiya prosesləri, antiproliferativ fəaliyyət, embrion toxumaların differensasiyası və inkişafı kimi "faydalı" funksiyaları yerinə yetirir. ATII reseptor blokerlərinin klinik təsirləri AT1 reseptorları səviyyəsində ATII-nin "zərərli" təsirlərinin aradan qaldırılması vasitəsilə həyata keçirilir ki, bu da ATII-nin mənfi təsirlərinin daha tam bloklanmasını və AT2-nin AT2 reseptorlarına təsirinin artırılmasını təmin edir. , vazodilatlayıcı və antiproliferativ təsirləri tamamlayır. ATII reseptor blokerləri kinin sisteminə müdaxilə etmədən RAAS-a xüsusi təsir göstərir. Kinin sisteminin fəaliyyətinə təsirin olmaması, bir tərəfdən, arzuolunmaz təsirlərin şiddətini azaldır (öskürək, anjiyoödem), digər tərəfdən, ATII reseptor blokerlərini əhəmiyyətli bir anti-işemik və vazoprotektiv təsirdən məhrum edir, Bu onları ACE inhibitorlarından fərqləndirir. Bu səbəbdən, ATII reseptor blokerlərinin istifadəsinə dair göstərişlər əksər hallarda ACE inhibitorlarının təyin edilməsi üçün göstərişləri təkrarlayır və onları alternativ dərmanlar edir.
RAAS blokerlərinin hipertoniya müalicəsinin geniş təcrübəsinə daxil edilməsinə baxmayaraq, nəticələrin və proqnozun yaxşılaşdırılması problemləri qalmaqdadır. Bunlara aşağıdakılar daxildir: əhalidə qan təzyiqinə nəzarətin təkmilləşdirilməsi imkanı, rezistent hipertoniyanın müalicəsinin effektivliyi, ürək-damar xəstəlikləri riskinin daha da azaldılması imkanları.
RAAS-a təsir göstərməyin yeni yollarının axtarışı fəal şəkildə davam edir; bir-biri ilə sıx əlaqədə olan digər sistemlər tədqiq edilir və ACE və neytral endopeptidaza (NEP) inhibitorları, endotelinə çevirən ferment (EPF) və NEP inhibitorları, ACE/NEP/EPF inhibitorları kimi çoxlu təsir mexanizmləri olan dərmanlar hazırlanır.
Vazopeptidaz inhibitorları
Tanınmış ACE-dən əlavə, vazopeptidazalara digər 2 sink metalloproteinaza daxildir - neprilizin (neytral endopeptidaza, NEP) və endotelinə çevirən ferment, farmakoloji təsirlər üçün də hədəf ola bilər.
Neprilizin damar endotelinin istehsal etdiyi bir fermentdir və natriuretik peptidin, eləcə də bradikinin parçalanmasında iştirak edir.
Natriuretik peptid sistemi üç fərqli izoforma ilə təmsil olunur: atrial natriuretik peptid (A-tipi), atriumda və miyokardda sintez olunan beyin natriuretik peptid (B-tipi) və endogen RAAS inhibitorları olan endotelial C-peptid. onların bioloji funksiyaları və endotelin-1 (Cədvəl 1). Natriuretik peptidin ürək-damar və böyrəklərə təsiri damar tonusuna və su-elektrolit balansına təsir etməklə, həmçinin hədəf orqanlara antiproliferativ və antifibrotik təsir göstərməklə qan təzyiqini azaltmaqdan ibarətdir. Ən son dövrlərdə natriuretik peptid sistemi lipidlərin oksidləşməsinin, adipositlərin əmələ gəlməsinin və differensasiyasının, adiponektinin aktivləşdirilməsinin, insulin ifrazının və karbohidrat tolerantlığının metabolik tənzimlənməsində iştirak edir ki, bu da metabolik sindromun inkişafına qarşı qorunma təmin edə bilər.
Bu günə qədər ürək-damar xəstəliklərinin inkişafının natriuretik peptid sisteminin disregulyasiyası ilə əlaqəli olduğu məlum olmuşdur. Beləliklə, hipertoniyada natriuretik peptid çatışmazlığı var, duza həssaslığa və natriurezin pozulmasına səbəb olur; xroniki ürək çatışmazlığında (CHF), çatışmazlıq fonunda natriuretik peptid sisteminin hormonlarının anormal işləməsi müşahidə olunur.
Buna görə də, NEP inhibitorları əlavə hipotenziv və qoruyucu kardiorenal təsirlərə nail olmaq üçün natriuretik peptid sistemini gücləndirmək üçün istifadə edilə bilər. Neprilizinin inhibəsi endogen natriuretik peptidlərin natriuretik, diuretik və vazodilatator təsirlərinin güclənməsinə və nəticədə qan təzyiqinin azalmasına səbəb olur. Bununla belə, NEP digər vazoaktiv peptidlərin, xüsusən də ATI, ATII və endotelin-1-in deqradasiyasında iştirak edir. Buna görə də, NEP inhibitorlarının damar tonusuna təsirlərinin tarazlığı dəyişkəndir və konstriktor və genişləndirici təsirlərin üstünlük təşkil etməsindən asılıdır. Uzun müddət istifadəsi ilə neprilizin inhibitorlarının antihipertenziv təsiri ATII və endotelin-1 meydana gəlməsinin kompensasiya aktivləşməsi səbəbindən zəif ifadə edilir.
Bu baxımdan, ACE inhibitorlarının və NEP inhibitorlarının təsirlərinin birləşməsi tamamlayıcı təsir mexanizmi nəticəsində hemodinamik və antiproliferativ təsirləri əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirə bilər ki, bu da adı altında birləşən ikili təsir mexanizmi olan dərmanların yaradılmasına səbəb oldu. - vazopeptidaza inhibitorları (Cədvəl 2, Şəkil 1) .
Vazopeptidazların məlum inhibitorları NEP/ACE üçün müxtəlif dərəcəli seçicilik ilə xarakterizə olunur: omapatrilat - 8,9:0,5; fazidoprilat - 5,1:9,8; sampatrilat - 8,0:1,2. Nəticədə, vazopeptidaz inhibitorları, RAAS-ın fəaliyyətindən və natrium tutma səviyyəsindən asılı olmayaraq və orqanların qorunmasında (hipertrofiyanın reqressiyası, albuminuriya, damar sərtliyi) hipotenziv təsir əldə etmək üçün daha böyük imkanlar əldə etdi. Klinik tədqiqatlarda ən çox tədqiq edilən omapatrilat idi ki, bu ACE inhibitorları ilə müqayisədə daha yüksək antihipertenziv effektivlik nümayiş etdirdi və CHF olan xəstələrdə ejeksiyon fraksiyasının artmasına və klinik nəticələrin yaxşılaşmasına səbəb oldu (IMPRESS, OVERTURE tədqiqatları), lakin ACE inhibitorları ilə müqayisədə üstünlüyü yox idi.
Bununla belə, omapatrilatın istifadəsi ilə aparılan böyük klinik sınaqlarda ACE inhibitorları ilə müqayisədə daha yüksək angioedema tezliyi aşkar edilmişdir. Məlumdur ki, ACE inhibitorlarını istifadə edərkən anjiyoödem tezliyi əhali arasında 0,1-dən 0,5% -ə qədərdir, bunların 20% -i həyat üçün təhlükəlidir, bu da bradikinin və onun metabolitlərinin konsentrasiyasının dəfələrlə artması ilə əlaqələndirilir. Anjiyoödemin tezliyini öyrənmək üçün xüsusi olaraq hazırlanmış OCTAVE (n=25,302) böyük çoxmərkəzli tədqiqatının nəticələri göstərdi ki, omapatrilatla müalicə zamanı bu yan təsirlərin tezliyi enalapril qrupundan 2,17% və 0,68% -dən çoxdur. (nisbi risk 3.4). Bu, bradikinin parçalanmasında iştirak edən aminopeptidaza P-nin inhibəsi ilə əlaqəli ACE və NEP-nin sinergik inhibisyonu zamanı kininlərin səviyyəsinə artan təsir ilə izah edildi.
Yeni ikili ACE/NEP bloklayan vazopeptidaza inhibitoru, ilepatrilin ACE-yə NEP-dən daha yüksək yaxınlığı var. Sağlam könüllülərdə ilepatrilin RAAS və natriuretik peptidin fəaliyyətinə təsirinə farmakodinamik təsirini öyrənərkən, dərmanın dozadan asılı olaraq (5 və 25 mq dozada) və əhəmiyyətli dərəcədə (88% -dən çox) inhibə etdiyi aşkar edilmişdir. Duza həssaslığından asılı olmayaraq plazmada ACE 48 saatdan çox. Eyni zamanda, dərman 48 saat ərzində plazma renin aktivliyini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı və aldosteronun səviyyəsini azaldır. Bu nəticələr, 10 mq dozada ACE inhibitoru ramiprildən fərqli olaraq, RAAS-ın aydın və daha uzun basdırılmasını göstərdi, bu, ilepatrilin ACE-yə daha əhəmiyyətli toxuma təsiri və ACE-yə daha çox yaxınlıq və müqayisə edilə bilən dərəcədə izah edildi. RAAS blokadasının irbesartan 150 mq + 10 mq ramipril birləşməsi ilə müqayisədə. RAAS-a təsirindən fərqli olaraq, ilepatrilin natriuretik peptidə təsiri 25 mq dozadan sonra 4-8 saat ərzində onun ifrazat səviyyəsinin keçici artması ilə özünü göstərdi ki, bu da daha aşağı və zəif yaxınlığı göstərir. NEP üçün və onu omapatrilatdan fərqləndirir. Bundan əlavə, elektrolitlərin ifrazat səviyyəsi baxımından dərman ramipril və ya irbesartan, eləcə də digər vazopeptidaz inhibitorları ilə müqayisədə əlavə natriuretik təsir göstərmir. Maksimum hipotenziv təsir dərman qəbul etdikdən 6-12 saat sonra inkişaf edir və orta qan təzyiqinin azalması 5±5 və 10±4 mm Hg təşkil edir. aşağı və yüksək duz həssaslığında. Farmakokinetik xüsusiyyətlərinə görə, ilepatril 1-1,5 saat ərzində maksimum konsentrasiyası ilə sürətlə əmələ gələn və yavaş-yavaş xaric olunan aktiv metaboliti olan bir ön dərmandır. Faza III klinik sınaqları hazırda davam edir.
RAAS və NEP-in ikili bastırılmasına alternativ yol ATII reseptorlarının və NEP-in blokadasının birləşməsi ilə təmsil olunur (Şəkil 2). ATII reseptor blokerləri, ACE inhibitorlarından fərqli olaraq kininlərin metabolizminə təsir göstərmir, buna görə də onların potensial olaraq anjioödem inkişaf riski daha azdır. Hal-hazırda, 1: 1, LCZ696 nisbətində NEP-i inhibə edən təsiri olan ilk dərman, ATII reseptor blokatoru III faza klinik sınaqlarından keçir. Qarışıq dərman molekulunun tərkibində valsartan və ön dərman şəklində NEP inhibitoru (AHU377) var. Hipertansiyonlu xəstələrdə (n=1328) geniş bir araşdırmada LCZ696 200-400 mq dozada 160-320 mq dozada valsartana nisbətən qan təzyiqinin əlavə olaraq 5 dəfə azalması şəklində hipotenziv təsirdə üstünlük göstərdi. /3 və 6/3 mmHg. . LCZ696-nın hipotenziv təsiri nəbz təzyiqinin daha aydın azalması ilə müşayiət olundu: 2,25 və 3,32 mm Hg. müvafiq olaraq 200 və 400 mq dozada, bu, hal-hazırda damar divarının sərtliyinə və ürək-damar nəticələrinə təsiri üçün müsbət proqnostik amil kimi qəbul edilir. Eyni zamanda, LCZ696 ilə müalicə zamanı neyrohumoral biomarkerlərin tədqiqi valsartan ilə müqayisədə renin və aldosteronun səviyyəsinin müqayisəli dərəcədə artması ilə natriuretik peptidin səviyyəsində artım göstərdi. Hipertansiyonlu xəstələrdə tolerantlıq yaxşı idi və anjiyoödem halları qeyd edilmədi. PARAMOUMT sınağı indi CHF və pozulmamış EF olan 685 xəstədə tamamlandı. Tədqiqatın nəticələri göstərdi ki, LCZ696 valsartanla müqayisədə NT-proBNP səviyyəsini daha sürətli və daha aydın şəkildə azaldır (əsas son nöqtə natriuretik peptid aktivliyinin artması və CHF-də pis proqnozdur), həmçinin sol atriumun ölçüsünü azaldır. , bu onun yenidən qurulmasının reqressiyasını göstərir. CHF və azalmış EF olan xəstələrdə tədqiqat davam edir (PARADIGM-HF tədqiqatı).
Endotelin sisteminin inhibitorları
Endotelin sistemi damar tonusunun və regional qan axınının tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Üç məlum izoform arasında endotelin-1 ən aktivdir. Məlum vazokonstriktor təsirlərinə əlavə olaraq, endotelin hüceyrələrarası matrisin proliferasiyasını və sintezini stimullaşdırır, həmçinin böyrək damarlarının tonusuna birbaşa təsir göstərdiyinə görə su və elektrolit homeostazının tənzimlənməsində iştirak edir. Endotelinin təsiri funksiyaları bir-birinə zidd olan spesifik A tipli və B tipli reseptorlarla qarşılıqlı təsir yolu ilə həyata keçirilir: vazokonstriksiya A tipli reseptorlar vasitəsilə, vazodilatasiya isə B tipi vasitəsilə baş verir. Son illərdə müəyyən edilmişdir ki, B tipli reseptorlar endotelin-1-in təmizlənməsində mühüm rol oynayır, yəni. bu reseptorların blokadası endotelin-1-in reseptordan asılı klirensini pozur və onun konsentrasiyasını artırır. Bundan əlavə, B tipli reseptorlar endotelin-1-in böyrək təsirlərinin tənzimlənməsində və su və elektrolit homeostazının saxlanmasında iştirak edir ki, bu da vacibdir.
Hal-hazırda, endotelinin rolu bir sıra xəstəliklərin inkişafında sübut edilmişdir, o cümlədən. AH, CHF, ağciyər hipertenziyası, xroniki böyrək xəstəliyi; endotelin səviyyəsi ilə metabolik sindrom, endotel disfunksiyası və aterogenez arasında sıx əlaqəni göstərir. 1990-cı illərdən klinik istifadə üçün uyğun olan endotelin reseptor antaqonistlərinin axtarışı aparılır; A / B tipli reseptorlar üçün müxtəlif dərəcədə seçiciliyə malik 10 dərman artıq məlumdur (“sentanlar”). Hipertansiyonlu xəstələrdə aparılan klinik tədqiqatda ilk qeyri-selektiv endotelin reseptor antaqonisti - bosentan ACE inhibitoru enalapril ilə müqayisə olunan hipotenziv effektivlik göstərmişdir. Hipertoniyada endotelin antaqonistlərinin effektivliyinə dair əlavə tədqiqatlar onların rezistent hipertansiyonun müalicəsində və yüksək ürək-damar riskində klinik əhəmiyyətini göstərmişdir. Bu məlumatlar iki böyük DORADO (n=379) və DORADO-AC (n=849) klinik sınaqlarında əldə edilmişdir ki, burada darusentan davamlı hipertenziyası olan xəstələrdə üçlü kombinasiya terapiyasına əlavə edilmişdir. DORADO tədqiqatında rezistent hipertoniya xəstələri xroniki böyrək xəstəliyi və proteinuriya ilə əlaqələndirilmiş və darusentanın əlavə edilməsi nəticəsində nəinki qan təzyiqinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması, həm də zülalların xaric edilməsinin azalması müşahidə edilmişdir. Endotelin reseptor antaqonistlərinin antiproteinurik təsiri sonradan avosentan istifadə edərək diabetik nefropatiyası olan xəstələrdə aparılan tədqiqatda təsdiq edilmişdir. Bununla belə, DORADO-AC tədqiqatında əlavə tədqiqatların dayandırılmasına səbəb olan müqayisələr və plasebo ilə müqayisədə qan təzyiqinin əlavə azalmasının heç bir üstünlüyü yox idi. Bundan əlavə, CHF olan xəstələrdə endotelin antaqonistlərinin (bosentan, darusentan, enrasentan) 4 böyük tədqiqatında ziddiyyətli nəticələr əldə edilmişdir ki, bu da endotelin-1 konsentrasiyasının artması ilə izah edilmişdir. Endotelin reseptor antaqonistlərinin sonrakı tədqiqi mayenin tutulması ilə əlaqəli mənfi təsirlərə görə dayandırıldı (periferik ödem, həcmin həddindən artıq yüklənməsi). Bu təsirlərin inkişafı endotelin antaqonistlərinin B tipli reseptorlara təsiri ilə əlaqədardır ki, bu da endotelin sisteminə digər yollarla təsir edən dərmanların axtarışını dəyişdirmişdir; və endotelin reseptor antaqonistləri hazırda yalnız bir göstəriciyə malikdir, ağciyər hipertenziyasının müalicəsi.
Damar tonunun tənzimlənməsində endotelin sisteminin yüksək əhəmiyyətini nəzərə alaraq, aktiv endotelin-1-in formalaşmasında iştirak edən vazopeptidaza - EPF vasitəsilə başqa bir təsir mexanizmi üçün axtarış aparılır (Şəkil 3) . ACE-nin bloklanması və NEP-in inhibəsi ilə birləşməsi endotelin-1-in əmələ gəlməsini effektiv şəkildə yatıra bilər və natriuretik peptidin təsirini gücləndirə bilər. İkili təsir mexanizminin üstünlükləri, bir tərəfdən, endotelinin aktivləşməsi ilə vasitəçilik edilən mümkün vazokonstriksiya ilə əlaqəli NEP inhibitorlarının çatışmazlıqlarının qarşısını almaqda, digər tərəfdən, NEP inhibitorlarının natriuretik fəaliyyəti maye tutulmasını kompensasiya etməyə imkan verir. endotelin reseptorlarının qeyri-selektiv blokadası ilə əlaqələndirilir. Daglutril, II faza klinik sınaqlarında olan NEP və EPF-nin ikili inhibitorudur. Tədqiqatlar ürək və damarların yenidən qurulmasının azalması, hipertrofiyanın və fibrozun reqressiyası səbəbindən dərmanın açıq kardioprotektiv təsirini göstərdi.
Birbaşa renin inhibitorları
Məlumdur ki, ACE inhibitorları və ATII reseptor blokerləri renin aktivliyini əks əlaqə mexanizmi ilə artırır, bu da RAAS blokerlərinin effektivliyindən qaçmağa səbəb olur. Renin RAAS kaskadının ilk addımını təmsil edir; böyrəklərin juxtaglomerular hüceyrələri tərəfindən istehsal olunur. Renin angiotensinogen vasitəsilə ATII əmələ gəlməsini, vazokonstriksiyanı və aldosteronun sekresiyasını təşviq edir, həmçinin əks əlaqə mexanizmlərini tənzimləyir. Buna görə də, renin inhibisyonu RAAS sisteminin daha tam blokadasına nail olmağa imkan verir. Renin inhibitorlarının axtarışı 1970-ci illərdən bəri davam edir; uzun müddət mədə-bağırsaq traktında aşağı bioavailability (2% -dən az) səbəbindən renin inhibitorlarının oral formasını əldə etmək mümkün olmamışdır. Ağızdan tətbiq üçün uyğun olan ilk birbaşa renin inhibitoru olan aliskiren 2007-ci ildə qeydə alınmışdır. Aliskiren aşağı bioavailability (2,6%), uzun yarımxaricolma dövrü (24-40 saat), ekstrarenal xaricetmə yoluna malikdir. Aliskirenin farmakodinamikası ATII səviyyəsinin 80% azalması ilə əlaqələndirilir. Hipertansiyonlu xəstələrdə aparılan klinik tədqiqatlarda aliskiren gündə 150-300 mq dozada SBP-nin 8.7-13 və 14.1-15.8 mm Hg azalmasına səbəb oldu. müvafiq olaraq və DBP - 7,8-10,3 və 10,3-12,3 mm Hg ilə. . Aliskirenin hipotenziv təsiri xəstələrin müxtəlif alt qruplarında, o cümlədən metabolik sindromlu, piylənmə olan xəstələrdə müşahidə edilmişdir; şiddət baxımından ACE inhibitorlarının, ATII reseptor blokerlərinin təsiri ilə müqayisə edilə bilər və valsartan, hidroklorotiyazid və amlodipin ilə birlikdə əlavə təsir qeyd edilmişdir. Bir sıra klinik tədqiqatlar dərmanın orqanoprotektiv təsirini göstərmişdir: diabetik nefropatiyası olan xəstələrdə antiproteinurik təsir (QARŞILMAZ tədqiqat, n=599), hipertansiyonlu xəstələrdə sol mədəciyin hipertrofiyasının reqressiyası (ALLAY tədqiqatı, n=465). Beləliklə, AVOID tədqiqatında gündə 100 mq dozada losartan ilə 3 aylıq müalicədən və qan təzyiqinin hədəf səviyyəsinə çatdıqdan sonra (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Bundan əlavə, xəstələrin proqnozuna təsirinin qiymətləndirilməsi ilə digər ürək-damar xəstəliklərinin müalicəsində aliskirenin bir sıra klinik tədqiqatları aparılır: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPER (n) =7000) CHF olan xəstələrdə tədqiqatlar, diabetes mellitus və yüksək ürək-damar riski olan xəstələrdə ALTITUDE tədqiqatı, postinfarkt remodelingi olan xəstələrdə ASPIRE tədqiqatı.
Nəticə
Ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması problemlərini həll etmək üçün kompleks çoxsaylı təsir mexanizmi olan yeni dərmanların yaradılması davam edir ki, bu da hemodinamik və neyrohumoral tənzimləmə mexanizmlərinin kaskadı vasitəsilə RAAS-ın daha tam blokadasına imkan verir. Bu cür dərmanların potensial təsiri təkcə əlavə antihipertenziv təsir göstərməyə deyil, həm də yüksək riskli xəstələrdə, o cümlədən davamlı hipertansiyonda qan təzyiqi səviyyəsinə nəzarət etməyə imkan verir. Çoxsaylı təsir mexanizmi olan dərmanlar, ürək-damar sisteminə daha çox zərərin qarşısını alacaq daha aydın bir orqanoprotektiv təsirdə üstünlüklər göstərir. RAAS-ı bloklayan yeni dərmanların faydalarının öyrənilməsi onların hipertoniya və digər ürək-damar xəstəlikləri olan xəstələrin proqnozuna təsirinin əlavə tədqiqatını və qiymətləndirilməsini tələb edir.

Ədəbiyyat
1 Campbell D.J. Vazopeptidazın inhibisyonu: iki tərəfli qılınc? // Hipertoniya. 2003 Cild. 41. S. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Hipertoniya üçün yeni dərmanlar, prosedurlar və cihazlar // Lancet. 2012. Cild. 380. S. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. və b. Vazopeptidaz inhibitorları: ürək-damar xəstəliklərində yeni bir terapevtik konsepsiya? // Dövriyyə. 2001-ci cild 104. S. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. və b. Neytral endopeptidazın inhibisyonu və natriuretik peptid sistemi: ürək-damar terapevtikasında inkişaf edən strategiya // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. və b. Vazopeptidaz inhibitoru, omapatrilat və lisinoprilin ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə məşq tolerantlığı və xəstələnmə ilə müqayisəsi: IMPRESS randomizə edilmiş sınaq // Lancet. 2000 cild 356. S. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. və b. Xroniki ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə omapatrilat və enalaprilin müqayisəsi: Omapatrilat və Enalapril ilə əlaqəli hadisələrin azaldılmasında faydanın təsadüfi sınağı (OVERTURE) // Dövr. 2002 Cild. 106. S. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. ACE inhibitorunun səbəb olduğu angioedema olan xəstələrdə angiotensin II reseptor blokerləri // Ann. Farmakoter. 2000 cild 34. S. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. və b. Hipertansiyonlu xəstələrdə omapatrilat və enalapril: Omapatrilat ürək-damar müalicəsi vs Enalapril (OCTAVE) sınağı // Am. J. Hipertenziya. 2004 Cild. 17. S. 103-111.
9. Əzizi M., Bissery A., Peyrard S. və b. İnsanlarda vazopeptidaz inhibitoru AVE7688-in farmakokinetikası və farmakodinamikası // Clin. Farmakol. Orada. 2006 Cild. 79. S. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. LCZ696-nın farmakokinetikası və farmakodinamikası, yeni ikitərəfli angiotensin reseptorneprilizin inhibitoru (ARNi) // J. Clin. Farmakol. 2010 Cild. 50. S. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Anjiotensin II reseptorunun və neprilizinin yeni dualaktiv inhibitoru olan LCZ696 ilə qan təzyiqinin azaldılması: randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan, aktiv müqayisəli tədqiqat // Lancet. 2010 Cild. 375. S. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Anjiotensin reseptoru neprilizin inhibitoru LCZ696 ürək çatışmazlığında qorunmuş ejeksiyon fraksiya ilə: Faza 2 ikiqat kor randomizə edilmiş nəzarətli sınaq // Lancet. 2012. Cild. 380(9851). S. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endotelinlər // N. Engl. J. Med. 1995 cild 333. S. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. və b. Klinik hipertenziyada endotelin-1-in rolu: 20 il // Hipertoniya. 2008 Cild. 52. S. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelin reseptor antaqonistləri: əsas hipertansiyonun idarə edilməsində bir yer? // Nefrol. yığın. transplantasiya. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Esansiyel hipertansiyonlu xəstələrdə endotelin reseptor antaqonisti bosentanın qan təzyiqinə təsiri. Bosentan Hipertansiyon Tədqiqatçıları // N. Engl. J. Med. 1998 Cild. 338. S. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Müalicəyə davamlı hipertansiyonlu xəstələrdə qan təzyiqini azaltmaq üçün selektiv endotelin reseptor antaqonisti: randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan sınaq // Lancet. 2009-cu cild 374. S. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Qara H.R. və b. Klinik və ambulator qan təzyiqlərindən istifadə edərək fərqli nəticələr: darusentana davamlı hipertansiyon sınağı hesabatı // Hipertansiyon. 2010 Cild. 56. S. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Açıq diabetik nefropatiya üçün Avosentan // J. Am. soc. Nefrol. 2010 Cild. 21. S. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endotelinə çevirən ferment/neytral endopeptidaza inhibitoru SLV338 qan təzyiqindən asılı olmayaraq hipertansif ürəyin yenidən qurulmasının qarşısını alır // Hipertoniya. 2011 Cild. 57. S. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Nəzəri cəhətdən aktiv renin inhibitoru Aliskiren (SPP100) tərəfindən insanlarda angiotensin II-nin bastırılması: enalapril ilə müqayisə // Hipertansiyon. 2002 Cild. 39(1). P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin və ürək-damar xəstəlikləri: köhnəlmiş yol, yoxsa yeni istiqamət? // Dünya J. Kardiol. 2011 Cild. 3(3). S. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren və tip 2 diabetes mellitusda ikili terapiya // N. Engl. J. Med. 2008 Cild. 358(23). S. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY Müstəntiqləri üçün). Aldosteronun bastırılması hipertansiyonlu xəstələrdə sol mədəciyin hipertrofiyasının reqressiyasına vasitəçilik edir // J. Renin-Angiotensin-Aldosteron Sistemi. 2011 Cild. 12. S. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, yeni bir renin inhibitoru, siçovullarda inkişaf etmiş diabetik nefropatiya modelində renoprotektivdir // Diabetol. 2007-ci cild 50. S. 2398-2404.

Hansı ki, böyrəyin juxtaglomerular aparatının (JUGA) xüsusi hüceyrələrində əmələ gəlir. Reninin ifrazı dövran edən qanın həcminin azalması, qan təzyiqinin azalması, b 2 -aqonistlər, prostaglandinlər E 2, I 2, kalium ionları ilə stimullaşdırılır. Qanda renin aktivliyinin artması angiotenzin I-nin - angiotensinogendən ayrılan 10 amin turşusu peptidinin əmələ gəlməsinə səbəb olur. Ağciyərlərdə və qan plazmasında angiotenzin çevirici fermentin (ACE) təsiri altında angiotenzin I angiotenzinə çevrilir. II.

Bu, adrenal korteksin glomerular zonasında aldosteron hormonunun sintezinə səbəb olur. Aldosteron qan dövranına daxil olur, böyrəklərə daşınır və onun reseptorları vasitəsilə böyrək medullasının distal borularında hərəkət edir. Aldosteronun ümumi bioloji təsiri NaCl, suyun tutulmasıdır. Nəticədə, qan dövranı sistemində dolaşan mayenin həcmi bərpa olunur, o cümlədən böyrək qan axınının artması. Bu, mənfi rəyi bağlayır və renin sintezi dayanır. Bundan əlavə, aldosteron sidiklə Mg 2+ , K + , H + itkisinə səbəb olur.Normalda bu sistem qan təzyiqini saxlayır (şək. 25).

düyü. 25. Renin-angiotenzin-aldoster sistemi

Çox aldosteron - aldosteronizm , əsas və ikinci dərəcəlidir. Birincili aldosteronizmə böyrəküstü vəzilərin glomerular zonasının hipertrofiyası, endokrin epitologiya, şiş (aldosteronoma) səbəb ola bilər. İkinci dərəcəli aldosteronizm qaraciyər xəstəliklərində (aldosteron zərərsizləşdirilmir və xaric olunmur) və ya ürək-damar sistemi xəstəliklərində müşahidə olunur, nəticədə böyrəklərə qan tədarükü pisləşir.

Nəticə eynidir - hipertoniya və xroniki prosesdə aldosteron qan damarlarının və miokardın proliferasiyasına, hipertrofiyasına və fibrozuna səbəb olur (remodeling), bu da xroniki ürək çatışmazlığına səbəb olur. Aldosteronun artıqlığı ilə əlaqəli olarsa, aldosteron reseptor blokerləri təyin edilir. Məsələn, spironolakton, eplerenon kalium saxlayan diuretiklərdir, natrium və suyun xaric olmasını təşviq edirlər.

Hipoaldosteronizm müəyyən xəstəliklər zamanı baş verən aldosteron çatışmazlığıdır. Birincili hipoaldosteronizmin səbəbləri vərəm, adrenal bezlərin otoimmün iltihabı, şiş metastazları və steroidlərin kəskin çıxarılması ola bilər. Bir qayda olaraq, bu, bütün adrenal korteksin çatışmazlığıdır. Kəskin uğursuzluq glomerular nekroz, qanaxma və ya kəskin infeksiya nəticəsində yarana bilər. Uşaqlarda fulminant forma bir çox yoluxucu xəstəliklərdə (qrip, meningit) müşahidə edilə bilər, bir uşaq bir gündə ölə bilər.

Glomerular zonanın çatışmazlığı ilə natrium və suyun reabsorbsiyası azalır, dövran edən plazmanın həcmi azalır; K + , H + reabsorbsiyasını artırır. Nəticədə qan təzyiqi kəskin şəkildə aşağı düşür, elektrolit balansı və turşu-qələvi balansı pozulur, vəziyyət həyat üçün təhlükəlidir. Müalicə: salin məhlullarının və aldosteron agonistlərinin (fludrokortizon) venadaxili yeridilməsi.

RAAS-da əsas əlaqə angiotenzin II-dir ki, bu da:

Glomerular zonada fəaliyyət göstərir və aldosteronun sekresiyasını artırır;

Böyrəkdə fəaliyyət göstərir və Na +, Cl - və suyun tutulmasına səbəb olur;

Simpatik neyronlarda fəaliyyət göstərir və güclü vazokonstriktor olan norepinefrin ifrazına səbəb olur;

Vazokonstriksiyaya səbəb olur - qan damarlarını daraldır (norepinefrindən onlarla dəfə daha aktivdir);

Duz iştahını və susuzluğu stimullaşdırır.

Beləliklə, bu sistem qan təzyiqi azaldıqda normal vəziyyətə gətirir. Həddindən artıq angiotenzin II ürəyə, həmçinin KA və tromboksanların artıqlığına təsir edir, miokardın hipertrofiyasına və fibroza səbəb olur, hipertoniya və xroniki ürək çatışmazlığına səbəb olur.

Qan təzyiqinin artması ilə üç hormon əsasən işləməyə başlayır: NUP (natriuretik peptidlər), dopamin, adrenomedullin. Onların təsirləri aldosteron və AT II-nin təsirlərinə ziddir. NUP Na + , Cl - , H 2 O ifrazına, damarların genişlənməsinə səbəb olur, damar keçiriciliyini artırır və renin əmələ gəlməsini azaldır.

Adrenomedullin NUP ilə eyni şəkildə hərəkət edir: bu, Na +, Cl -, H 2 O, vazodilatasiya ifrazıdır. Dopamin böyrəklərin proksimal boruları tərəfindən sintez olunur və parakrin hormon kimi çıxış edir. Onun təsirləri: Na + və H 2 O ifrazı Dopamin aldosteronun sintezini, angiotenzin II və aldosteronun təsirini azaldır, damarların genişlənməsinə və böyrək qan axınının artmasına səbəb olur. Bu təsirlər birlikdə qan təzyiqinin azalmasına səbəb olur.

Qan təzyiqinin səviyyəsi bir çox amillərdən asılıdır: ürəyin işindən, periferik damarların tonundan və onların elastikliyindən, həmçinin elektrolit tərkibinin həcmindən və dövran edən qanın özlülüyündən. Bütün bunlar sinir və humoral sistem tərəfindən idarə olunur. Xronikiləşmə və sabitləşmə prosesində hipertoniya hormonların gec (nüvə) təsiri ilə əlaqələndirilir. Bu zaman damarların yenidən qurulması, onların hipertrofiyası və proliferasiyası, damar və miokard fibrozu baş verir.

Hal-hazırda, effektiv antihipertenziv dərmanlar vazopeptidaz ACE və neytral endopeptidazın inhibitorlarıdır. Neytral endopeptidaza bradikinin, NUP, adrenomedullinin məhvində iştirak edir. Hər üç peptid vazodilatatordur, qan təzyiqini azaldır. Məsələn, ACE inhibitorları (perindo-, enalopril) AT II meydana gəlməsini azaltmaqla və bradikinin parçalanmasını gecikdirməklə qan təzyiqini azaldır.

Həm ACE inhibitorları, həm də neytral endopeptidaza inhibitorları olan neytral endopeptidaza inhibitorları (omapatrilat) aşkar edilmişdir. Onlar yalnız AT II meydana gəlməsini azaltmır, həm də qan təzyiqini azaldan hormonların - adrenomedullin, NUP, bradikinin parçalanmasının qarşısını alır. ACE inhibitorları RAAS-ı tamamilə söndürmür. Bu sistemin daha tam dayandırılması angiotensin II reseptor blokerləri (losartan, eprosartan) ilə əldə edilə bilər.

İnsanlarda aldosteron xolesteroldan əldə edilən mineralokortikoid hormonların əsas nümayəndəsidir.

Sintez

Adrenal korteksin glomerular zonasında həyata keçirilir. Xolesteroldan əmələ gələn progesteron aldosterona gedən yolda ardıcıl oksidləşməyə məruz qalır. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza və 18-hidroksilaza. Nəhayət, aldosteron əmələ gəlir.

Steroid hormonların sintezi sxemi (tam sxem)

Sintez və ifrazatın tənzimlənməsi

Aktivləşdirin:

• angiotenzin II renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi zamanı sərbəst buraxılır,
• artan konsentrasiya kalium ionları qanda (membran depolarizasiyası, kalsium kanallarının açılması və adenilat siklazın aktivləşməsi ilə bağlıdır).

Renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi

1. Bu sistemi aktivləşdirmək üçün iki başlanğıc nöqtəsi var:

• təzyiqin azalması müəyyən edilən böyrəklərin afferent arteriollarında baroreseptorlar juxtaglomerular aparatın hüceyrələri. Bunun səbəbi böyrək qan axınının hər hansı bir pozulması ola bilər - böyrək arteriyalarının aterosklerozu, qanın özlülüyünün artması, susuzlaşdırma, qan itkisi və s.
• Na + ionlarının konsentrasiyasının azalması birincili sidikdə böyrəklərin distal borularında, juxtaglomerular aparatın hüceyrələrinin osmoreseptorları tərəfindən təyin olunur. Duzsuz pəhriz nəticəsində, diüretiklərin uzun müddət istifadəsi ilə baş verir.

Renin ifrazı (əsas) simpatik sinir sistemi tərəfindən təmin edilir, daimi və böyrək qan axınından asılı deyil.

1. Hüceyrənin bir və ya hər iki elementini yerinə yetirərkən juxtaglomerular aparat aktivləşir və onlardan ferment qan plazmasına ifraz olunur renin.
2. Plazmada renin üçün bir substrat var - α2-globulin fraksiyasının bir proteini angiotenzinogen. Proteoliz nəticəsində dekapeptid adlanır angiotenzin I. Bundan əlavə, iştirakı ilə angiotensin I angiotenzin çevirən ferment(ACE) çevrilir angiotenzin II.
3. Anjiotenzin II-nin əsas hədəfləri hamar miyositlərdir. qan damarları Və glomerular korteks böyrəküstü vəzilər:

• qan damarlarının stimullaşdırılması onların spazmı və bərpasına səbəb olur qan təzyiqi.
• stimullaşdırıldıqdan sonra adrenal bezlərdən ifraz olunur aldosteron böyrəklərin distal borularında hərəkət edir.

Aldosterona məruz qaldıqda, böyrək boruları reabsorbsiyanı artırır Na + ionları, natrium hərəkətindən sonra su. Nəticədə qan dövranı sistemində təzyiq bərpa olunur və qan plazmasında və deməli, birincili sidikdə natrium ionlarının konsentrasiyası artır, bu da RAAS-ın fəaliyyətini azaldır.

Renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin aktivləşdirilməsi

Fəaliyyət mexanizmi

Sitozolik.

Hədəflər və təsirlər

Tüpürcək bezlərinə, distal borulara və böyrəklərin toplayıcı kanallarına təsir göstərir. Böyrəklərdə güclənir natrium ionlarının reabsorbsiyası və aşağıdakı təsirlərlə kalium ionlarının itirilməsi:

• epitel hüceyrələrinin bazal membranında Na +, K + -ATPase miqdarını artırır,
• mitoxondrial zülalların sintezini və Na +, K + -ATPase-nin işləməsi üçün hüceyrədə istehsal olunan enerjinin miqdarını artırır,
• böyrək epitel hüceyrələrinin apikal membranında Na-kanallarının əmələ gəlməsini stimullaşdırır.

Patologiya

hiperfunksiya

Kon sindromu(ilkin aldosteronizm) - glomerular zonanın adenomaları ilə baş verir. Bu əlamətlər triadası ilə xarakterizə olunur: hipertoniya, hipernatremiya, alkaloz.

İkinci dərəcəli hiperaldosteronizm - juxtaglomerular hüceyrələrin hiperplaziyası və hiperfunksiyası və renin və angiotenzin II-nin həddindən artıq ifrazı. Qan təzyiqində artım və ödem görünüşü var.

prof. Kruqlov Sergey Vladimiroviç (solda), Kutenko Vladimir Sergeeviç (sağda)

Səhifə redaktoru: Kutenko Vladimir Sergeyeviç

Kudinov Vladimir İvanoviç

Kudinov Vladimir İvanoviç, tibb elmləri namizədi, Rostov Dövlət Tibb Universitetinin dosenti, Rostov vilayətinin Endokrinoloqlar Assosiasiyasının sədri, yüksək kateqoriyalı endokrinoloq

Cerieva İrina Sarkisovna

Cerieva İrina Sarkisovna Tibb elmləri doktoru, dosent, endokrinoloq

FƏSİL 6. RENİN-ANGIOTENSİN SİSTEMİ

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. KOTCHEN,M. W.ROY)

1898-ci ildə Tigerstedt et al. böyrəklərin sonradan "renin" adını alan bir təzyiq maddəsi ifraz etdiyinə diqqət çəkdi. Məlum olub ki, eyni maddə angiotenzin əmələ gəlməsi yolu ilə böyrəküstü vəzilər tərəfindən aldosteronun ifrazını stimullaşdırır. Renin fəaliyyətinin bioloji, daha sonra isə radioimmunoloji təyini üsullarının ortaya çıxması, həm normal şəraitdə, həm də hipertansiyonda qan təzyiqinin tənzimlənməsində renin və aldosteronun rolunun aydınlaşdırılmasına böyük töhfə verdi. Bundan əlavə, renin böyrəklərin afferent arteriollarında istehsal olunduğundan, normal şəraitdə və böyrək patologiyası şəraitində azaldıqda renin və angiotensinin glomerular filtrasiya sürətinə təsiri geniş şəkildə öyrənilmişdir. Bu fəsildə renin ifrazının tənzimlənməsi, reninin onun substratı ilə qarşılıqlı təsiri, nəticədə angiotensinin əmələ gəlməsi və renin-angiotenzin sisteminin qan təzyiqi və GFR-nin tənzimlənməsində rolu haqqında cari biliklər təqdim olunur.

RENİN SEEKSİYASI

Renin böyrəklərin afferent arteriollarının distal bükülmüş boruların başlanğıc seqmentinə - macula densa bitişik hissəsində əmələ gəlir. Juxtaglomerular aparata afferent arteriolun renin istehsal edən seqmenti və macula densa daxildir. Reninəbənzər fermentlər - izoreninlər də bir sıra digər toxumalarda, məsələn: hamilə uşaqlıqda, beyində, adrenal korteksdə, iri arteriya və venaların divarlarında, çənəaltı vəzilərdə əmələ gəlir. Bununla belə, bu fermentlərin böyrək renininə eyni olduğuna dair sübutlar çox vaxt yoxdur və izoreninlərin qan təzyiqinin tənzimlənməsində iştirak etdiyinə dair heç bir sübut yoxdur. İkitərəfli nefrektomiyadan sonra plazma renin səviyyəsi kəskin şəkildə azalır və ya hətta aşkar edilmir.

BÖYRƏK BARORESEPTORU

Böyrək tərəfindən renin ifrazı ən azı iki müstəqil struktur tərəfindən idarə olunur: böyrək baroreseptoru və makula densa. Afferent arteriolda təzyiqin artması və ya divarlarının gərginliyi ilə renin ifrazı maneə törədilir, arteriolun divarlarının gərginliyi azaldıqda isə artır. Baroreseptor mexanizminin mövcudluğuna dair ən inandırıcı sübut glomerular filtrasiyanın olmadığı və buna görə də boru şəklində maye axınının olmadığı eksperimental modeldən əldə edilmişdir. Filtrləmə funksiyasından məhrum olan böyrək qanaxma və aortanın daralmasına cavab olaraq renin ifraz etmək qabiliyyətini saxlayır (böyrək arteriyalarının mənşəyindən yuxarı). Böyrək arteriollarını genişləndirən papaverinin böyrək arteriyasına infuziyası, qanaxma və sinə boşluğunda vena boşluğunu daraltmaq üçün denervasiya edilmiş və süzülməyən böyrəkdə renin reaksiyasını bloklayır. Bu, damar reseptorlarının arteriolların divarlarının gərginliyindəki dəyişikliklərə xüsusi reaksiyasını göstərir.

SıX LÖKƏ

Renin ifrazı da sıx ləkə səviyyəsində borulardakı mayenin tərkibindən asılıdır; natrium xlorid və kalium xloridin böyrək arteriyasına infuziyası böyrəyin filtrasiya funksiyasını qoruyarkən reninin ifrazını maneə törədir. Natrium xlorid ilə süzülmüş mayenin həcminin artırılması renin ifrazını dekstran ilə eyni həcmdə artımdan daha güclü şəkildə maneə törədir, bu, görünür, natrium xloridin sərt nöqtəyə təsiri ilə əlaqədardır. Natriumun tətbiqi ilə plazma renin aktivliyinin (PRA) azalmasının eyni vaxtda xloridin mövcudluğundan asılı olduğu güman edilir. Digər anionlarla birlikdə qəbul edildikdə, natrium ARP-ni azaltmır. ARP, həmçinin kalium xlorid, xolin xlorid, lizin xlorid və HCl tətbiqi ilə azalır, lakin kalium bikarbonat, lizin qlutamat və ya H 2 SO 4 deyil. Əsas siqnal, göründüyü kimi, natrium xloridin boru kəmərinin divarı vasitəsilə daşınmasıdır, onun filtrata daxil olması deyil; reninin ifrazı Henle döngəsinin qalxan hissəsinin qalın hissəsində xlorid daşınması ilə tərs əlaqəlidir. Renin ifrazı təkcə natrium xloridlə deyil, həm də onun bromidi ilə də inhibə olunur, onun daşınması digər halogenlərdən daha çox dərəcədə xlorun daşınmasına bənzəyir. Bromid daşınması rəqabətli şəkildə Henle ilgəyinin yüksələn əzasının qalın hissəsinin divarı boyunca xlorid daşınmasını maneə törədir və bromid aşağı xlorid klirensi şəraitində aktiv şəkildə reabsorbsiya edilə bilər. Henle döngəsinin yüksələn hissəsində aktiv xlorid daşınması haqqında məlumatların işığında, bu nəticələr makula densada aktiv xlorid daşınması ilə renin ifrazının inhibə edildiyi fərziyyəsini dəstəkləmək üçün şərh edilə bilər. Renin ifrazının natrium bromid tərəfindən inhibə edilməsi, sıx nöqtənin ərazisində lokallaşdırılmış reseptorun bromid və xlorid arasında fərqi ayıra bilməməsini əks etdirə bilər. Bu fərziyyə, həmçinin NaCl infuziyası zamanı ARP-nin azalması Henle döngəsində xlorid reabsorbsiyasının artması ilə müşayiət olunan mikropunktur təcrübələrinin birbaşa məlumatlarına uyğundur. Həm kaliumun tükənməsi, həm də Henle halqası səviyyəsində fəaliyyət göstərən diuretiklər, bu döngənin yüksələn dövrəsinin qalın hissəsində xlorid daşınmasını maneə törətməklə renin ifrazını stimullaşdıra bilər.

Retrograd mikroperfuziya və tək nefronun jukstaglomerular aparatında renin tərkibinin təyini ilə bir sıra tədqiqatların nəticələrinə əsasən, Thurau həmçinin belə nəticəyə gəldi ki, xloridin makula vasitəsilə daşınması reninin "aktivləşməsi" üçün əsas siqnal rolunu oynayır. In vivo müşahidələrlə açıq-aşkar ziddiyyət təşkil edən Thurau, tək bir nefronun JGA renininin azalma ilə deyil, natrium xlorid daşınmasının artması ilə "aktivləşdiyini" tapdı. Bununla belə, tək bir nefronun JGA-da reninin aktivləşməsi bütün böyrək tərəfindən renin ifrazında dəyişiklikləri əks etdirməyə bilər. Həqiqətən də, Thurau hesab edir ki, JGA renin aktivliyinin artması onun ifrazının artması deyil, əvvəlcədən əmələ gələn renin aktivləşməsini əks etdirir. Digər tərəfdən, güman etmək olar ki, JGA-da renin miqdarının artması bu maddənin ifrazının kəskin inhibəsini əks etdirir.

SİNİR SİSTEMİ

Renin ifrazı mərkəzi sinir sistemi tərəfindən əsasən simpatik sinir sistemi vasitəsilə modulyasiya olunur. Sinir terminalları juxtaglomerular aparatda mövcuddur və renin ifrazı böyrək sinirlərinin elektrik stimullaşdırılması, katexolaminlərin infuziyası və müxtəlif üsullarla (məsələn, hipoqlikemiyanın induksiyası, kardiopulmoner mexanoreseptorların stimullaşdırılması) simpatik sinir sisteminin fəaliyyətinin artması ilə artır. , karotid arteriyaların tıkanması, hipotenziv olmayan qanaxma, servikal vaqotomiya və ya vagus sinirinin soyuması). Əsasən adrenergik antaqonistlərin və agonistlərin istifadəsi ilə aparılan təcrübələrin nəticələrinə əsasən belə nəticəyə gəlmək olar ki, renin ifrazına sinir təsirləri β-adrenergik reseptorlar (daha dəqiq desək, β 1 reseptorları) və renin sekresiyasının β-adrenergik stimullaşdırılması vasitəsi ilə həyata keçirilir. adenilat siklazanın aktivləşdirilməsi və siklik adenozin monofosfatın yığılması yolu ilə həyata keçirilə bilər. İn vitro böyrək bölmələrindən və təcrid olunmuş perfuziya olunmuş böyrəklərdə aparılan tədqiqatlardan əldə edilən məlumatlar böyrək α-adrenergik reseptorlarının aktivləşdirilməsinin renin ifrazını maneə törətdiyini göstərir. Bununla belə, in vivo renin ifrazının tənzimlənməsində α-adrenergik reseptorların rolunun öyrənilməsinin nəticələri ziddiyyətlidir. Renin sekresiyasının tənzimlənməsində böyrək adenoreseptorlarına əlavə olaraq, atrial və kardiopulmoner uzanma reseptorları da iştirak edir; bu reseptorlardan gələn afferent siqnallar vagus sinirindən, efferent siqnallar isə böyrəklərin simpatik sinirlərindən keçir. Sağlam bir insanda suya batırılma və ya təzyiq kamerasında "yüksəklik" renin ifrazını yatırır, ehtimal ki, mərkəzi qan həcminin artması ilə əlaqədardır. Adrenokortikotrop hormonun (ACTH) ifrazı kimi, reninin ifrazında gündəlik dövrilik müşahidə olunur ki, bu da mərkəzi sinir sisteminin bəzi hələ müəyyən edilməmiş amillərinin təsirinin mövcudluğunu göstərir.

PROSTAQLANDİNLƏR

Prostaglandinlər də renin ifrazını tənzimləyir. Araxidon turşusu, PGE 2, 13,14-dihidro-PGE 2 (PGE 2-nin metaboliti) və prostasiklin renin istehsalını in vitro və in vitro süzgəcdən keçirən və süzməyən böyrəklər vasitəsilə renin istehsalını stimullaşdırır. Renin ifrazının prostaglandin stimullaşdırılmasının cAMP əmələ gəlməsindən asılılığı qeyri-müəyyən olaraq qalır. İndometazin və digər prostaqlandin sintetaza inhibitorları bazal renin ifrazını və onun aşağı pəhriz natriumuna, diuretiklərə, hidralazinə, ortostatik mövqeyə, flebotomiyaya və aortanın daralmasına reaksiyasını pozur. İndometazinin katexolamin infuziyasına renin reaksiyasının inhibə edilməsinə dair məlumatlar ziddiyyətlidir. Prostaglandin sintezinin inhibəsi itlərdə müşahidə olunan ARP artımını və bədəndə kalium səviyyəsinin azalması ilə, həmçinin Bartter sindromu olan xəstələrdə azalır. Prostaglandin sintezi inhibitorlarının təsiri altında renin ifrazının azalması natriumun tutulmasından asılı deyil və hətta filtrasiya funksiyasından məhrum olan böyrəklərdə də müşahidə olunur. Bütün bu müxtəlif stimullara prostaglandin sintezinin inhibəsi şəraitində renin reaksiyalarının bastırılması, renin ifrazının renal baroreseptor, makula densa və ehtimal ki, simpatik sinir sistemi vasitəsilə stimullaşdırılmasının prostaqlandinlər tərəfindən həyata keçirildiyi fərziyyəsinə uyğundur. Prostaglandinlərin makula vasitəsilə renin ifrazının tənzimlənməsi mexanizmi ilə qarşılıqlı əlaqəsinə gəldikdə, PGE 2 son zamanlarda böyrək medullasında Henle döngəsinin yüksələn əzasının qalın hissəsi ilə aktiv xlorid daşınmasını maneə törətdiyi göstərilmişdir. PGE 2-nin renin ifrazına stimullaşdırıcı təsirinin bu təsirlə əlaqəli olması mümkündür.

KALSİUM

Bir sıra mənfi məlumatlar olsa da, əksər tədqiqatçıların təcrübələrində artan hüceyrədənkənar kalsium konsentrasiyası həm in vitro, həm də in vivo renin ifrazını maneə törədir və katexolaminlərin ona stimullaşdırıcı təsirini zəiflədir. Bu, JGA hüceyrələrini kalsiumun hormon istehsalını stimullaşdırdığı digər ifrazat hüceyrələrindən kəskin şəkildə fərqləndirir. Bununla belə, yüksək hüceyrədənkənar kalsium konsentrasiyası reninin ifrazını maneə törətsə də, onun ifrazı üçün bu ionun minimal səviyyələri lazım ola bilər. Uzun müddət kalsium çatışmazlığı katekolaminlər tərəfindən renin ifrazının artmasına və perfuziya təzyiqinin azalmasına mane olur.

In vivo olaraq, renin ifrazının kalsium inhibisyonu boru şəklində maye axınından asılı deyil. Kalsium birbaşa juxtaglomerular hüceyrələrə təsir göstərə bilər və onun hüceyrədaxili konsentrasiyasında dəyişikliklər renin ifrazı üçün müxtəlif stimulların təsirinə vasitəçilik edə bilər. Güman edilir ki, jukstaglomerulyar hüceyrə membranının depolarizasiyası kalsiumun ona nüfuz etməsinə imkan verir, ardınca renin ifrazının inhibe edilir, membranın hiperpolyarizasiyası isə hüceyrədaxili kalsium səviyyəsini azaldır və renin ifrazını stimullaşdırır. Məsələn, kalium juxtaglomerular hüceyrələri depolarizasiya edir və renin ifrazını maneə törədir. Belə inhibə yalnız kalsium olan bir mühitdə özünü göstərir. Kalsium ionoforları reninin ifrazını da zəiflədir, bu, ehtimal ki, ionun hüceyrədaxili konsentrasiyasının artması ilə əlaqədardır. β-adrenergik stimullaşdırmanın təsiri altında juxtaglomerular hüceyrələrin hiperpolyarizasiyası baş verir, bu da kalsiumun çıxmasına və renin ifrazının artmasına səbəb olur. Renin ifrazındakı dəyişiklikləri kalsiumun jukstaglomerular hüceyrələrə daşıması ilə əlaqələndirən fərziyyə cəlbedici olsa da, hüceyrədaxili kalsiumun səviyyəsini təyin etmək və onun müvafiq hüceyrələrə daşınmasını qiymətləndirmək metodoloji çətinlikləri səbəbindən onu yoxlamaq çətindir.

Verapamil və D-600 (metoksiverapamil) elektrik yükündən asılı olan kalsium kanallarını (yavaş kanallar) bloklayır və bu maddələrin kəskin tətbiqi kalium depolarizasiyasının renin ifrazına inhibitor təsirinə mane olur. Lakin bu maddələr antidiuretik hormonun və ya angiotenzin II-nin yaratdığı renin ifrazının azalmasına mane olmur, baxmayaraq ki, onların hər ikisi öz təsirini yalnız kalsium olan mühitdə göstərir. Bu məlumatlar kalsiumun juxtaglomerular hüceyrələrə nüfuz etməsi üçün həm yükdən asılı, həm də yükdən asılı olmayan yolların mövcudluğunu göstərir və kalsiumun bu yollardan hər hansı biri ilə daxil olması renin ifrazının inhibəsinə səbəb olur.

Kalsiumun jukstaglomerular hüceyrələrə birbaşa təsiri renin ifrazını zəiflətsə də, kalsiumun qəbulu ilə baş verən bir sıra sistemli reaksiyalar nəzəri olaraq bu prosesin stimullaşdırılması ilə müşayiət oluna bilər. Bu reaksiyalara aşağıdakılar daxildir: 1) böyrək damarlarının daralması; 2) Henle döngəsində xlorid qəbulunun qarşısının alınması; 3) adrenal medulladan və böyrək sinirlərinin uclarından katekolaminlərin sərbəst buraxılmasının artması. Buna görə də, renin in vivo olaraq onun daşınmasına təsir edən kalsium və ya farmakoloji maddələrə reaksiyaları bu ionun sistem təsirinin şiddətindən asılı ola bilər ki, bu da onun juxtaglomerular hüceyrələrə birbaşa inhibitor təsirini maskalamalıdır. Həmçinin qeyd edilmişdir ki, kalsiumun renin ifrazına təsiri bu kation ilə təmin edilən anionlardan asılı ola bilər. Kalsium xlorid renin ifrazını kalsium qlükonatdan daha çox inhibə edir. Mümkündür ki, jukstaglomerular aparata birbaşa inhibitor təsiri ilə yanaşı, macula densa xlorid axınını artıran eksperimental təsirlər renin ifrazını daha da maneə törədir.

Reninin ifrazı bir çox digər maddələrdən asılıdır. Angiotensin II birbaşa juxtaglomerular aparata təsir edərək bu prosesi maneə törədir. Bənzər bir təsir, somatostatinin venadaxili infuziyası, həmçinin ADH-nin böyrək arteriyasına infuziyası ilə həyata keçirilir.

RENİN VƏ ONUN SUBSTRATI ARASINDA REAKSİYA

Qanın tərkibində olan aktiv reninin molekulyar çəkisi 42.000 daltondur. Renin mübadiləsi əsasən qaraciyərdə baş verir və insanlarda aktiv reninin qanda yarı ömrü təxminən 10-20 dəqiqədir, baxmayaraq ki, bəzi müəlliflər bunun 165 dəqiqəyə qədər yüksək olduğuna inanırlar. Bir sıra hallarda (məsələn, nefrotik sindrom və ya qaraciyərin alkoqol xəstəliyi) ARP-nin artması qaraciyərdə renin mübadiləsində dəyişikliklərlə müəyyən edilə bilər, lakin bu, renovaskulyar hipertenziyada əhəmiyyətli rol oynamır.

Qan plazmasında, böyrəklərdə, beyində və çənəaltı vəzilərdə reninin müxtəlif formaları müəyyən edilmişdir. Onun fermentativ aktivliyi həm plazma turşulaşdıqda, həm də -4°C-də uzun müddət saxlandıqda artır. Turşu ilə aktivləşdirilmiş renin böyrəkləri olmayan insanların plazmasında da olur. Turşu aktivləşməsi daha yüksək mol olan reninin çevrilməsinin nəticəsi hesab olunur. Kütləvi, daha kiçik, lakin daha aktiv fermentə çevrilir, baxmayaraq ki, turşulaşma reninin aktivliyini onun molunu azaltmadan artıra bilər. kütlələr. Tripsin, pepsin, sidik kallikrein, glandular kallikrein, Hageman faktoru, plazmin, katepsin D, sinir böyümə faktoru (arginin efir peptidazası) və çınqıllı ilan zəhəri (serin proteinazlarını aktivləşdirən ferment) də plazma renin aktivliyini artırır. Bəzi farmakoloji cəhətdən neytral proteaz inhibitorları dondurmanın və (qismən) turşunun renin aktivliyinə stimullaşdırıcı təsirini maneə törədir. Plazmanın özündə proteolitik fermentlərin renin üzərində təsirini məhdudlaşdıran proteinaz inhibitorları da mövcuddur. Buradan belə nəticə çıxır ki, krio və turşuların aktivləşdirilməsi adətən plazmada mövcud olan neytral serin proteaz inhibitorlarının konsentrasiyasının azalmasına qədər azaldıla bilər və onun qələvi pH-ı bərpa edildikdən sonra proteaz (məsələn, Hageman faktoru, kallikrein) ola bilər. sərbəst buraxılır, qeyri-aktiv renini aktivə çevirir. Bir inhibitor olmadıqda (bir turşunun təsirindən sonra) Hageman faktoru, prekallikreinin kallikreinə çevrilməsini stimullaşdırmaqla prorenini dolayı yolla aktivləşdirməyə qadirdir, bu da öz növbəsində prorenini aktiv reninə çevirir. Turşulaşma həmçinin aktiv olmayan renini aktivə çevirən turşu proteazını aktivləşdirə bilər.

Yüksək təmizlənmiş donuz və insan reninin fermentativ aktivliyi turşu əlavə edildikdən sonra artmır. Renin inhibitorları plazma və böyrək ekstraktlarında da aşkar edilmişdir və bəzi müəlliflər reninin turşulaşma və ya soyuq təsirlə aktivləşməsinin (ən azı qismən) bu inhibitorların denatürasiyası ilə bağlı olduğuna inanırlar. Həmçinin yüksək molekulyar ağırlıqlı qeyri-aktiv renin başqa bir zülalla geri çevrildiyinə inanılır və bu əlaqə asidik mühitdə parçalanır.

İn vitro aktiv olmayan reninin diqqətlə öyrənilməsinə baxmayaraq, onun in vivo fizioloji əhəmiyyəti naməlum olaraq qalır. Renin in vivo mümkün aktivləşməsi və onun intensivliyi haqqında az məlumat var. Plazma proreninin konsentrasiyası dəyişir, sağlam insanlarda bu, ümumi plazma renin tərkibinin 90-95% -dən çoxunu təşkil edə bilər. Bir qayda olaraq, həm normal qan təzyiqi olan insanlarda, həm də hipertansiyonlu və ya natrium balansında dəyişikliklər olan insanlarda prorenin və aktiv renin konsentrasiyası arasında korrelyasiya müşahidə olunur. Diabetli xəstələrdə bu əlaqə pozula bilər. Diabetli xəstələrin və eksperimental diabetli heyvanların plazmasında və böyrəklərində qeyri-aktiv reninin (və ya prorenin) nisbətən yüksək konsentrasiyası və aktiv reninin aşağı konsentrasiyası qeyd olunur. Pıhtılaşma faktorlarının (XII, VII, V və xüsusilə X) çatışmazlığı olan xəstələrin plazmasında da az miqdarda aktiv renin var ki, bu da qeyri-aktivin aktiv reninə çevrilməsinin pozulmasını göstərir.

Aktiv renin qanda olmaqla qaraciyərdə sintez olunan α2-qlobulinin substratı molekulunda olan lösin-leysin bağını parçalayır və onu anjiodekapeptidinə çevirir. tensin I. Bu reaksiyanın km-i təqribən 1200 ng/ml, substrat konsentrasiyasında isə təxminən 800-1800 ng/ml (sağlam xəndək insanlar) angiotenzin istehsalının sürəti həm substratın səviyyəsindən, həm də fermentin konsentrasiyasından asılıdır. Renin fermentativ aktivliyinin müəyyən edilməsinə əsaslanaraq bəzi tədqiqatçılar hesab edirlər ki, renin inhibitorları fərdi renin inhibitorları (məsələn, fosfolipidlər, neytral lipidlər və doymamış yağ turşuları, lipofosfatilaminlərin sintetik polidoymamış analoqları və sintetik analoqları) müəyyən edilmiş plazmada renin inhibitorları mövcuddur. reninin təbii substratı). Hipertoniya və ya böyrək çatışmazlığı olan xəstələrin plazmasında reninin fermentativ aktivliyinin artması aşkar edilmişdir; bunun normal olaraq qanda olan renin inhibitorlarının çatışmazlığı ilə əlaqədar olduğunu göstərir. Hipertansif xəstələrin plazmasında renin aktivləşdirən amilin olması da bildirilmişdir. Renin-angiotenzin sisteminin fəaliyyətini maneə törədən farmakoloji vasitələrin ortaya çıxması renin inhibitorlarının sintezinə marağı artırdı.

İnsanlarda renin substratının molekulyar çəkisi 66.000-110.000 daltondur. Onun plazma konsentrasiyası ikitərəfli nefrektomiya və hipoksiya ilə qlükokortikoidlər, estrogenlər, angiotenzin II tətbiqi ilə artır. Qaraciyər xəstəliyi və adrenal çatışmazlığı olan xəstələrdə substratın plazma konsentrasiyası azalır. Plazma fermentə müxtəlif yaxınlıqları olan müxtəlif renin substratlarını ehtiva edə bilər. Məsələn, estrogenlərin qəbulu renin üçün artan yaxınlıq ilə yüksək molekulyar ağırlıqlı substratın istehsalını stimullaşdıra bilər. Bununla belə, renin substratının konsentrasiyasında dəyişikliklərin fizioloji əhəmiyyəti haqqında çox az şey məlumdur. Estrogenlər substratın sintezini stimullaşdırsa da, estrogenlə induksiya olunan hipertoniyanın genezində bu prosesin roluna dair hələ də inandırıcı dəlil yoxdur.

ANGİOTENZİN MADDƏBOLİZMASI

Anjiotenzin çevirən ferment histidil leysini angiotenzin I molekulunun COOH-terminal hissəsindən ayıraraq onu angiotenzin II oktapeptidinə çevirir. Konversiya edən fermentin fəaliyyəti xlorid və ikivalent kationların mövcudluğundan asılıdır. Bu fermentin təqribən 20-40%-i ağciyərlərdən bir qan keçidində gəlir. Konvertasiya edən ferment böyrəklər də daxil olmaqla digər lokalizasiyaların plazma və damar endotelində də olur. İnsan ağciyərlərindən təmizlənmiş fermentin bir dirəyi var. təxminən 200.000 dalton kütləsi. Natrium çatışmazlığı, hipoksiya, həmçinin xroniki obstruktiv ağciyər lezyonları olan xəstələrdə konvertasiya edən fermentin fəaliyyəti azala bilər. Sarkoidozlu xəstələrdə bu fermentin səviyyəsi yüksəlir. Bununla belə, qanda və toxumalarda geniş yayılmışdır və angiotenzin I-i angiotenzin II-yə çevirmək üçün çox yüksək qabiliyyətə malikdir. Bundan əlavə, konversiya mərhələsinin angiotenzin II istehsal sürətini məhdudlaşdırmadığına inanılır. Buna görə də, konvertasiya edən fermentin fəaliyyətində dəyişiklik fizioloji əhəmiyyətə malik olmamalıdır. Anjiotenzin çevirən ferment eyni zamanda vazodilatator bradikinini təsirsiz hala gətirir. Beləliklə, eyni ferment angiotenzin II təzyiq maddəsinin formalaşmasına kömək edir və depressor kininlərini təsirsiz hala gətirir.

Angiotensin II qandan fermentativ hidroliz yolu ilə xaric edilir. Angiotenzinazlar (peptidazalar və ya proteolitik fermentlər) həm plazmada, həm də toxumalarda mövcuddur. Aminopeptidazanın angiotenzin II-yə təsirinin ilk məhsulu angiotenzin III (des-asp-angiotensin II) - COOH-terminal angiotenzin I hektapeptiddir, əhəmiyyətli bioloji aktivliyə malikdir. Aminopeptidazalar həmçinin angiotensin I-ni apeptid olmayan des-asp-angiotensin I-ə çevirir; lakin bu maddənin pressor və steroidogen fəaliyyəti onun angiotenzin III-ə çevrilməsindən asılıdır. Konvertasiya edən ferment kimi, angiotenzinazlar da orqanizmdə o qədər geniş yayılmışdır ki, onların fəaliyyətindəki dəyişiklik renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin ümumi fəaliyyətinə görünən şəkildə təsir etməməlidir.

ANGİOTENZİNİN FİZİOLOJİ TƏSİRİ

Reninin özünün fizioloji təsiri məlum deyil. Onların hamısı angiotensinin əmələ gəlməsi ilə əlaqələndirilir. Anjiotenzin üçün fizioloji reaksiyalar həm onun hədəf orqanlarının həssaslığı, həm də plazmadakı konsentrasiyası ilə müəyyən edilə bilər və cavabların dəyişkənliyi angiotenzin reseptorlarının sayında və (və ya) yaxınlığındakı dəyişikliklərlə əlaqələndirilir. Adrenal və damar angiotenzin reseptorları eyni deyil. Angiotenzin reseptorları təcrid olunmuş böyrək glomerulilərində də olur və glomerulyar reseptorların reaktivliyi böyrək damarlarının reseptorlarından fərqlənir.

Həm angiotenzin II, həm də angiotenzin III adrenal korteksin glomerular zonasında aldosteronun biosintezini stimullaşdırır və steroidogen təsirində angiotenzin III ən azı angiotenzin II qədər yaxşıdır. Digər tərəfdən, angiotenzin III-ün pressor fəaliyyəti angiotenzin II-nin yalnız 30-50%-ni təşkil edir. Sonuncu güclü vazokonstriktordur və onun infuziyası həm damarların hamar əzələlərinə birbaşa təsir, həm də mərkəzi sinir sistemi və periferik simpatik sinir sistemi vasitəsilə dolayı təsirə görə qan təzyiqinin artmasına səbəb olur. Angiotensin II, vertebral arteriyaya yeridildikdə sistemli infuziya zamanı qan təzyiqini dəyişdirməyən dozalarda onun artmasına səbəb olur. Anjiotenzinə həssas olanlar postrema sahəsi və ehtimal ki, beyin sapında bir qədər yüksəkdə yerləşən sahədir. Angiotensin II həmçinin adrenal medulladan və simpatik sinir uclarından katekolaminlərin salınmasını stimullaşdırır. Eksperimental heyvanlarda angiotenzin II-nin subpressor miqdarının xroniki sistemli arterial infuziyası aldosteronun ifrazındakı dəyişikliklərdən asılı olmayaraq qan təzyiqinin artmasına və natrium tutulmasına səbəb olur. Buradan belə çıxır ki, angiotensinin hipertenziv təsir mexanizmində onun natriumun tutulması ilə müşayiət olunan böyrəklərə birbaşa təsiri də rol oynaya bilər. Böyük dozalarda infuziya edildikdə, angiotensin natriuretik təsir göstərir.

Renin-angiotenzin sisteminin fəaliyyəti bir çox əlaqədə pozula bilər və farmakoloji inhibitorların istifadəsi ilə aparılan tədqiqatlar bu sistemin normal şəraitdə və hipertoniya ilə müşayiət olunan bir sıra xəstəliklərdə qan dövranının tənzimlənməsində rolunu göstərən məlumatlar verdi. β-adrenergik reseptorların antaqonistləri renin ifrazını maneə törədir. Bothrops jararca ilanının və digər ilanların zəhərindən angiotenzin I-nin angiotenzin II-yə çevrilməsini maneə törədən peptidlər çıxarılıb. İlan zəhərində mövcud olan bəzi peptidlər sintez edilmişdir. Bunlara, xüsusən də SQ20881 (teprotid) daxildir. Konvertasiya edən fermentin inhibitoru olan SQ14225 (kaptopril) şifahi olaraq aktiv maddə də əldə edilmişdir. Periferik reseptorlara bağlanmaq üçün onunla rəqabət aparan angiotenzin II-nin sintez edilmiş və analoqları. Bu növdən ən çox istifadə edilən angiotensin II antaqonisti kapkosin-1, valin-5, alanin-8-angiotensindir (saralazin).

Bu farmakoloji vasitələrin istifadəsi ilə əldə edilən nəticələri şərh etməkdə çətinlik, onların tətbiqindən sonra baş verən hemodinamik reaksiyaların renin-giotenzin sisteminin inhibəsinin spesifik nəticəsi olmaya bilməsi ilə əlaqədardır. β-adrenergik antaqonistlərə hipotenziv reaksiya təkcə renin ifrazının inhibəsi ilə deyil, həm də onların mərkəzi sinir sisteminə təsiri ilə, həmçinin ürək çıxışının azalması ilə əlaqələndirilir. həm də təsirinin artması ilə bradikinin yığılması ilə bağlı ola bilər. Qanda angiotenzin II konsentrasiyasının artması şəraitində saralizin onun antaqonisti kimi çıxış edir, lakin saralazinin özü zəif angiotenzin agonistidir. Nəticədə, qan təzyiqinin saralazinin infuziyasına reaksiyası hipertansiyonun saxlanmasında renin-angiotenzin sisteminin rolu haqqında tam təsəvvür yaratmaya bilər.

Buna baxmayaraq, bu cür agentlərin istifadəsi qan təzyiqinin və normal böyrək funksiyasının tənzimlənməsində angiotensinin rolunu aydınlaşdırmağa imkan verdi. Hipertansiyonu olmayan insanlarda və ya natriumun normal qida qəbulu ilə təcrübə heyvanlarında bu maddələr qan təzyiqinə (bədən mövqeyindən asılı olmayaraq) az təsir göstərir və ya heç bir təsir göstərmir. Natrium çatışmazlığı fonunda onlar təzyiqi orta dərəcədə azaldır və şaquli duruş hipotenziv reaksiyanı gücləndirir. Bu, natrium çatışmazlığı zamanı ortostazda arterial təzyiqin saxlanmasında angiotensinin rolunu göstərir.

Yüksək natriumlu pəhriz ilə qidalanan insanlarda və heyvanlarda hipertoniya olmadıqda təzyiqə bənzər olaraq, böyrək damarları da renin-angiotenzin sisteminin ayrı-ayrı hissələrinin farmakoloji blokadasına nisbətən davamlıdır. Üstəlik, hiperreninemiya olmadıqda, saralazin hətta aqonist təsiri və ya simpatik sinir sisteminin aktivləşməsi səbəbindən böyrəklərdə damar müqavimətini artıra bilər. Bununla belə, natriumun məhdudlaşdırılması şəraitində həm saralazin, həm də konvertasiya edən ferment inhibitorları böyrək qan axınının dozadan asılı olaraq artmasına səbəb olur. Hipertoniyada SQ20881 ilə konvertasiya edən fermentin inhibe edilməsinə cavab olaraq sonuncunun artması normal qan təzyiqi ilə müqayisədə daha aydın ola bilər.

Böyrəkdəki glomerular və borulu proseslər arasında əks əlaqə mexanizmində, macula densa səviyyəsində xlorid daşınması mühüm rol oynayır. Bu, tək nefron perfuziyası ilə aparılan tədqiqatlarda aşkar edilmişdir ki, burada məhlulların (xüsusən də xlorid) makula densaya artan tədarükü nefronda GFR-nin azalmasına, süzülmüş fraksiyanın həcminin və onun müvafiq boruya axınının azalmasına səbəb olmuşdur. region və bununla da əks əlaqə dövrəsini bağlayır. Bu prosesdə reninin rolu ilə bağlı mübahisələr mövcuddur. Xlorid tərəfindən renin ifrazının inhibə edilməsinə dair məlumatlar, həmçinin xloridin glomerular boru şəklində əks əlaqə mexanizmində böyük rol oynadığını göstərən mikropunksiya ilə aparılan təcrübələrin nəticələri bu hadisələr arasında mümkün əlaqəni göstərir.

Thurau və başqaları. reninin GFR-nin intrarenal hormon tənzimləyicisi kimi çıxış etdiyi fərziyyəsinə əməl edin. Müəlliflər hesab edirlər ki, makula densada natrium xlorid səviyyəsinin artması jukstaglomerular aparatda mövcud olan renini "aktivləşdirir", angiotenzin II-nin böyrəkdaxili formalaşmasına və sonradan afferent arteriolların daralmasına səbəb olur. Bununla birlikdə, digər tədqiqatçılar tərəfindən göstərildiyi kimi, natrium xloridin makula bölgəsinə təsiri renin ifrazını stimullaşdırmaqdan daha çox maneə törədir. Əgər belədirsə və əgər renin-angiotenzin sistemi həqiqətən də əks əlaqə dövrəsini bağlayaraq GFR-nin tənzimlənməsində iştirak edirsə, onda angiotenzin II-nin əsas təsiri afferent arteriollara deyil, efferentlərə yönəldilməlidir. Son tədqiqatlar bu ehtimalı dəstəkləyir. Beləliklə, hadisələrin gözlənilən ardıcıllığı belə görünə bilər: təşviqat; sıx ləkə sahəsində natrium xlorid tərkibi renin istehsalının və müvafiq olaraq intrarenal angiotenzin II səviyyəsinin azalmasına səbəb olur, bunun nəticəsində böyrəklərin efferent arteriolları genişlənir və GFR azalır.

Bir sıra müşahidələr göstərir ki, avtotənzimləmə ümumiyyətlə sıx ləkə sahəsindəki maye axınından və renin-angiotenzin sistemindən asılı olmayaraq həyata keçirilir.

RENİNİN TƏYİFİ

Plazma renin aktivliyi in vitro inkubasiya zamanı angiotensinin əmələ gəlmə sürəti ilə müəyyən edilir. İnsan renin üçün optimal pH 5,5-dir. Plazma inkubasiyası təyinlərin həssaslığını artırmaq üçün turşu mühitində və ya daha fizioloji olan pH 7.4-də aparıla bilər. Əksər laboratoriyalarda əmələ gələn angiotenzin II hal-hazırda bioloji üsulla deyil, radioimmunoassay ilə müəyyən edilir. İn vitro inkubasiya mühitinə angiotensinazı və konvertasiya edən fermentin fəaliyyətini basdırmaq üçün müvafiq inhibitorlar əlavə edilir. Çünki sürət. angiotenzin əmələ gəlməsi təkcə fermentin konsentrasiyasından deyil, həm də substratın renin səviyyəsindən asılıdır, onun konsentrasiyasına münasibətdə sıfır dərəcəli kinetik şərait yaratmaq üçün inkubasiyadan əvvəl plazmaya artıq ekzogen substrat əlavə edilə bilər. Bu cür təriflərlə tez-tez reninin "konsentrasiyası" haqqında danışılır. Keçmişdə endogen substratı denatürasiya etmək üçün turşulaşdırma ilə təsbitlərin başlanması, sonra isə ekzogen substratın əlavə edilməsi qeyri-adi deyildi. Bununla belə, indi məlumdur ki, asidik mühit qeyri-aktiv renini aktivləşdirir və hazırda turşu əlavəsi renin "konsentrasiyası" deyil, plazma ümumi renini (aktiv plus qeyri-aktiv) haqqında məlumat vermək üçün istifadə olunur. Qeyri-aktiv renin miqdarı ümumi və aktiv renin arasındakı fərqdən hesablanır. Endogen substratın konsentrasiyasındakı fərqlərin təsirindən qaçınmaq üçün plazmada angiotensinin əmələ gəlmə sürəti, renin standartının bir sıra məlum konsentrasiyaları olmadıqda və mövcud olduqda da müəyyən edilə bilər. Bu yaxınlarda keçirilən birgə tədqiqat göstərdi ki, istifadə edilən metodların dəyişkənliyinə baxmayaraq, müxtəlif laboratoriyalarda yüksək, normal və aşağı renin səviyyələri üçün alınan nəticələr bir-birinə uyğundur.

Bəzi laboratoriyalarda böyrək renininin yüksək dərəcədə təmizlənmiş preparatları və ona qarşı anticisimlər əldə olunsa da, qanda reninin səviyyəsinin birbaşa radioimmunoloji təyini cəhdləri indiyədək çox uğurlu olmayıb. Normalda qanda renin konsentrasiyası son dərəcə aşağıdır və bu cür üsulların həssaslıq həddinə çatmır. Bundan əlavə, radioimmunoassay üsulları aktiv renini aktivdən ayıra bilməz. Buna baxmayaraq, qanda reninin birbaşa təyini üçün bir metodun inkişafı (onun angiotenzin əmələ gəlmə sürəti ilə dolayı təyini deyil) renin ifrazının və bu ferment ilə onun substratı arasındakı reaksiyanın öyrənilməsinə böyük kömək edə bilər.

Anjiotenzin I və angiotenzin II plazma konsentrasiyalarının birbaşa radioimmunoloji təyini üsulları hazırlanmışdır. Bu yaxınlarda renin substratı üçün oxşar üsul təklif olunsa da, əksər laboratoriyalar onu angiotenzin ekvivalentləri, yəni plazmanın ekzogen reninlə inkubasiyasını bitirdikdən sonra əmələ gələn angiotensinin konsentrasiyası baxımından ölçməyə davam edirlər. Konvertasiya edən fermentin fəaliyyəti əvvəllər angiotenzin I fraqmentləri ilə müəyyən edilirdi. Hal-hazırda metodların əksəriyyəti konvertasiya edən fermentin daha kiçik sintetik substratları parçalamaq qabiliyyətinin qeydə alınmasına əsaslanır; həm tripeptid substratından ayrılan dipeptidin miqdarını, həm də substrat molekulunun hidrolizindən əmələ gələn qorunan N-terminal amin turşusunu müəyyən etmək mümkündür.

Plazma reninə duz qəbulu, bədən mövqeyi, məşq, menstrual dövr və faktiki olaraq bütün antihipertenziv dərmanlar təsir edir. Buna görə də, faydalı klinik məlumatı təmin etmək üçün müvafiq təyinatlar üçün onlar standart nəzarət edilən şəraitdə yerinə yetirilməlidir. Çox istifadə edilən yanaşma, ARP nəticələrini gündəlik sidiklə natrium ifrazı ilə müqayisə etməkdir, xüsusən natrium qəbulunun məhdudlaşdırıldığı şəraitdə. Belə sorğular zamanı müəyyən edilmişdir ki, yüksək qan təzyiqi olan xəstələrin təxminən 20-25%-də natrium ifrazı ilə bağlı ARP aşağıdır və bu xəstələrin 10-15%-də normal qan təzyiqi olan insanlarla müqayisədə ARP artmışdır. . Hipertansiyonlu xəstələrdə furosemid kimi kəskin stimullara renin reaksiyası da müəyyən edilmişdir; ümumiyyətlə, renin-angiotenzin sisteminin vəziyyətinə görə hipertoniya təsnifatının müxtəlif üsulları üçün nəticələr arasında yaxşı uyğunluq var idi. Zamanla xəstələr bir qrupdan digərinə keçə bilirlər. ARP-nin yaşla azalma tendensiyası olduğundan və plazma renin səviyyəsi qaradərililərdə ağlara nisbətən daha aşağı olduğundan, hipertansiyonlu xəstələrin renin təsnifatı sağlam fərdlərdə yaşa, cinsə və irqə görə müvafiq nisbətləri nəzərə almalıdır. .

RENİN VƏ HİPERTENSIYA

Hipertansiyonlu xəstələrin renin səviyyəsinə görə təsnifatı böyük maraq doğurur. Prinsipcə, bu göstərici əsasında hipertansiyonun mexanizmlərini mühakimə etmək, diaqnozu aydınlaşdırmaq və terapiyaya rasional yanaşmaları seçmək olar. Aşağı reninli hipertansiyonda ürək-damar ağırlaşmalarının daha az olması ilə bağlı ilkin rəy kifayət qədər təsdiqlənməmişdir.

Yüksək renin və aşağı renin hipertenziyasının mexanizmləri

Yüksək renin hipertenziyası olan xəstələr normorenin hipertenziyası olan xəstələrə nisbətən renin-angiotenzin sisteminin farmakoloji blokadasının hipotenziv təsirlərinə daha həssasdırlar, bu da birinci qrup xəstələrdə yüksək qan təzyiqinin saxlanmasında bu sistemin rolunu göstərir. Əksinə, aşağı renin hipertenziyası olan xəstələr renin-angiotenzin sisteminin farmakoloji blokadasına nisbətən davamlıdır, lakin həm mineralokortikoid antaqonistləri, həm də tiazid preparatları da daxil olmaqla diuretiklərin hipotenziv təsirlərinə artan həssaslığa malikdirlər. Başqa sözlə, aşağı renin səviyyəsi olan xəstələr bədən mayesinin həcminin artması kimi reaksiya verirlər, baxmayaraq ki, plazma və hüceyrədənkənar mayenin həcminin ölçülməsi həmişə onların artımını aşkar etmir. Hipertansiyonlu xəstələrdə artan qan təzyiqinin həcmi-vazokonstriktor hipotezinin fəal tərəfdarları Laragh et al. Bu cəlbedici fərziyyəyə görə, həm normal qan təzyiqi, həm də hipertoniyanın əksər növləri əsasən angiotenzin II-dən asılı vazokonstriktor mexanizmi, natrium və ya həcmdən asılı mexanizm və həcm və angiotenzin təsirlərinin qarşılıqlı təsiri ilə saxlanılır. Renin və ya angiotenzin istehsalını maneə törədən agentlərin terapevtik təsir göstərdiyi hipertoniya forması vazokonstriktor, diuretiklərə həssas olan forma isə həcmli adlanır. Qan təzyiqinin artması aralıq şərtlərə, yəni müxtəlif dərəcələrdə vazokonstriksiya və həcmin genişlənməsinə görə ola bilər.

Yüksək renin hipertenziyası böyük və ya kiçik böyrək damarlarının zədələnməsi ilə əlaqələndirilə bilər. Renovaskulyar hipertenziya mexanizmində işemik böyrək tərəfindən renin ifrazının artmasının rolunun inandırıcı sübutları var. Renin səviyyəsində ən bariz artım hipertoniyanın kəskin mərhələlərində müşahidə olunsa da, renin-angiotenzin sisteminin farmakoloji blokadası ilə aparılan tədqiqatın nəticələrinə əsasən onun aktivləşdirilməsinin eyni dərəcədə vacib rol oynadığını güman etmək olar. klinik və eksperimental renovaskulyar hipertansiyonda xroniki yüksəlmiş qan təzyiqi. Siçovullarda işemik böyrəyin xaric edilməsi nəticəsində yaranan hipertoniyanın remissiyasının qarşısını nefrektomiyadan əvvəl baş verənə bənzər RRP əmələ gətirən sürətlə renin yeritməklə almaq olar. Tip 1C2H hipertenziyası olan siçovullarda renin və angiotensinin təzyiq təsirlərinə həssaslıq da artır. Eksperimental tip 1C1P hipertenziyasında (qarşı tərəfdəki böyrəyin çıxarılması), aşağı ARP fonunda qan təzyiqinin artması, görünür, natrium qəbulu ilə əlaqələndirilir. Bu vəziyyətdə, yüksək natrium qəbulu şəraitində renin-angiotenzin sisteminin blokadası qan təzyiqinə az təsir göstərir, baxmayaraq ki, natrium məhdudiyyəti ilə qan təzyiqini azalda bilər. Böyrək damar xəstəliyinin aşkar əlamətləri olmayan yüksək reninli hipertansiyonlu xəstələrdə (arterioqrafiyanın nəticələrinə görə), Hollenberg et al. ksenon texnikasının köməyi ilə böyrəklərin kortikal təbəqəsinin işemiyası aşkar edilmişdir. Yüksək reninli hipertansiyonlu xəstələrdə eyni vaxtda simpatik sinir sisteminin fəaliyyətində artım olduğu və yüksək səviyyədə renin qan təzyiqinin artmasının neyrojenik genezinin markeri kimi xidmət etdiyi güman edilir. Bu nöqteyi-nəzər yüksək reninli hipertansiyonlu xəstələrin β-adrenergik blokadanın hipotenziv təsirinə artan həssaslığı ilə uyğun gəlir.

Aşağı reninli hipertenziyada azalmış ARP-ni izah etmək üçün müxtəlif sxemlər təklif edilmişdir və bu xəstəlik yəqin ki, ayrıca nozoloji forma deyil. Renin səviyyəsi aşağı olan xəstələrin kiçik bir faizində aldosteron ifrazı və birincili aldosteronizm artmışdır. Bu qrupdakı xəstələrin əksəriyyətində aldosteron istehsalının sürəti normaldır və ya azalır; bir neçə istisna olmaqla, bu hallarda qan təzyiqinin artmasının aldosteron və ya bəzi digər adrenal mineralokortikoidlərlə əlaqəli olduğuna dair inandırıcı sübut yoxdur. Bununla belə, hipokalemiya və aşağı renin səviyyəsi olan uşaqlarda bir neçə hipertoniya halları təsvir edilmişdir, bu zaman bəzi hələ müəyyən edilməmiş mineralokortikoidlərin ifrazı həqiqətən artmışdır. Maye həcminin artması ilə yanaşı, aşağı renin hipertenziyası olan xəstələrdə ARP-nin azalmasının digər mexanizmləri də təklif edilmişdir. Bunlara otonomik neyropatiya, qanda renin inhibitorunun konsentrasiyasının artması və nefroskleroz səbəbiylə renin istehsalının pozulması daxildir. Bir neçə əhali əsaslı tədqiqatlar qan təzyiqi və ARP arasında tərs korrelyasiya tapmışdır; bu yaxınlarda göstərildiyi kimi, 6 ildən çox davam edən nisbətən yüksək qan təzyiqi olan gənclərdə fiziki fəaliyyət BP-ni aşağı olan nəzarət qruplarına nisbətən daha az dərəcədə artırır. Bu cür məlumatlar renin səviyyəsinin azalmasının qan təzyiqinin artmasına adekvat fizioloji cavab olduğunu və "normorenin" hipertansiyonu olan xəstələrdə bu reaksiyanın qeyri-kafi olduğunu, yəni renin səviyyəsinin qeyri-adekvat olaraq qaldığını göstərir.

Bir çox hipertansif xəstələrdə renin və aldosteron reaksiyaları dəyişir, baxmayaraq ki, bu dəyişikliklərin qan təzyiqinin artması ilə əlaqəsi müəyyən edilməmişdir. Aşağı molekulyar çəkisi olan hipertansiyonlu xəstələr angiotenzin II-yə nəzarət qrupundakı xəstələrdən daha çox təzyiq və aldosteron ifrazı ilə cavab verirlər. Normorenin hipertenziyası olan və normal natrium tərkibli bir pəhriz qəbul edən xəstələrdə yüksək adrenal və pressor reaksiyaları müşahidə edildi, bu da damar və adrenal (glomerular zonada) reseptorlarının angiotenzin II-yə yaxınlığının artdığını göstərir. Hipertansiyonlu xəstələrdə natrium xlorid yükünün təsiri altında renin və aldosteronun ifrazının dayandırılması daha az ifadə edilir. Onlar həmçinin renin ifrazına çevrilən ferment inhibitorlarının zəifləmiş təsiri var.

Birincili aldosteronizmi olan xəstələrdə aldosteronun ifrazı renin-angiotenzin sistemindən asılı deyil və mineralokortikoidlərin natrium saxlayan təsiri renin ifrazının azalmasına səbəb olur. Belə xəstələrdə aşağı renin səviyyələri stimullaşdırmaya nisbətən həssasdır və yüksək aldosteron səviyyələri duz yüklənməsi ilə azalmır. İkincili aldosteronizmdə aldosteronun ifrazının artması renin və nəticədə angiotensinin istehsalının artması ilə əlaqədardır. Beləliklə, birincili aldosteronizmi olan xəstələrdən fərqli olaraq, ikincili aldosteronizmdə ARP artır. İkinci dərəcəli aldosteronizm həmişə qan təzyiqinin artması ilə müşayiət olunmur, məsələn, konjestif ürək çatışmazlığı, assit və ya Bartter sindromu.

Hipertansiyonun diaqnozu adətən ARP-nin təyinini tələb etmir. Hipertansif xəstələrin 20-25%-də ARP azaldığına görə, bu ölçmələr ilkin aldosteronizm üçün müntəzəm skrininqdə faydalı diaqnostik test olmaq üçün çox qeyri-spesifikdir. Mineralokortikoid hipertenziyada daha etibarlı göstərici serum kalium səviyyəsi ola bilər; yüksək qan təzyiqi olan insanlarda səbəbsiz hipokalemiyanın aşkarlanması (diuretiklərin qəbulu ilə əlaqəli deyil) yüksək ehtimalla birincil aldosteronizmdən şübhələnməyə imkan verir. Renovaskulyar hipertenziyası olan xəstələrdə də tez-tez ARP-də artım olur, lakin klinik vəziyyətə uyğun gələrsə, digər, daha həssas və spesifik diaqnostik testlərdən (məsələn, venadaxili pyeloqrammaların sürətli seriyası, böyrək arterioqrafiyası) istifadə edilə bilər.

Rentgenoloji olaraq təyin edilmiş böyrək arteriyasının stenozu olan hipertansif xəstələrdə böyrək venasının qanında ARP-nin təyini damarda okklyuziv dəyişikliklərin funksional əhəmiyyəti məsələsini həll etmək üçün faydalı ola bilər. Böyrək venasının qanında ARP-nin təyini ortostazda, vazodilatasiya və ya natriumun məhdudlaşdırılması fonunda aparılarsa, bu göstəricinin həssaslığı artır. Əgər işemik böyrəkdən venoz çıxışda ARP əks böyrəyin venoz qanından 1,5 dəfə çox olarsa, bu, normal xəstələrdə orqanın vaskulyarizasiyasının cərrahi yolla bərpasına kifayət qədər etibarlı təminatdır. böyrək funksiyası qan təzyiqinin azalmasına səbəb olacaq. Qeyri-işemik (kontralateral) böyrəkdən venoz çıxışda və böyrək venalarının ağzının altında aşağı boş venanın qanında ARP nisbəti 1,0 olarsa, hipertoniyanın uğurlu cərrahi müalicəsi ehtimalı artır. Bu, əks böyrək tərəfindən renin istehsalının işemik böyrək tərəfindən reninin artan sekresiyasının təsiri altında əmələ gələn angiotenzin tərəfindən maneə törədildiyini göstərir. Renovaskulyar pozğunluqlar olmadıqda böyrək parenximasının birtərəfli zədələnməsi olan xəstələrdə hər iki böyrək venasının qanında renin miqdarı arasındakı nisbət də birtərəfli nefrektomiyanın hipotenziv təsirinin proqnostik əlaməti kimi xidmət edə bilər. Bununla belə, bu baxımdan təcrübə renovaskulyar hipertansiyonlu xəstələrdə olduğu kimi böyük deyil və belə hallarda böyrək damarlarında reninin təyin edilməsinin nəticələrinin proqnoz dəyərinə dair sübutlar daha az inandırıcıdır.

Yüksək renin hipertoniyasının başqa bir nümunəsi bədxassəli hipertenziyadır. Bu sindrom adətən ağır ikincili aldosteronizm zamanı baş verir və bir sıra tədqiqatçılar renin ifrazının artmasının bədxassəli hipertoniyanın səbəbi hesab edirlər. 1C2H tipli hipertansiyonlu siçovullarda bədxassəli hipertoniyanın başlanğıcı natriurez və renin ifrazının artması ilə üst-üstə düşür; duzlu suyun qəbuluna və ya angiotenzin II-yə antiserum infuziyasına cavab olaraq, qan təzyiqi azalır və bədxassəli hipertoniya əlamətləri zəifləyir. Belə müşahidələrə əsaslanaraq Mohring; qan təzyiqinin kritik artması ilə natrium itkisinin renin-angiotenzin sistemini aktivləşdirdiyi və bu da öz növbəsində hipertoniyanın bədxassəli fazaya keçməsinə kömək etdiyi qənaətinə gəldi. Bununla belə, siçovullarda sol böyrək arteriyasının mənşəyi üzərində aortanın bağlanması nəticəsində yaranan bədxassəli hipertoniyanın başqa bir eksperimental modelində Rojo-Orteqa et al. bu yaxınlarda göstərmişdir ki, renin ifrazının qismən yatırılması ilə natrium xlorid qəbulu nəinki faydalı təsir göstərir, əksinə, hipertoniyanın gedişatını və damarların vəziyyətini pisləşdirir. Digər tərəfdən, ağır hipertoniyanın nekrotizan vaskulitlə birlikdə böyrək işemiyasına gətirib çıxarması və ikincil olaraq renin ifrazını stimullaşdırmaq mümkündür. Bədxassəli hipertenziyada ilkin proses nə olursa olsun, nəticədə qeyri-qanuni bir dairə yaranır: ağır hipertoniya - böyrək işemiyası - renin ifrazının stimullaşdırılması - angiotenzin II formalaşması - ağır hipertoniya. Bu sxemə görə, angiotenzin II-nin birbaşa renin ifrazını maneə törətdiyi qısa əks əlaqə döngəsi bu halda işləmir və ya renin ifrazı stimulunun daha güclü olması səbəbindən onun təsiri özünü göstərmir. Bu pis dairəni qırmaq üçün ikiqat terapevtik yanaşma mümkündür: 1) renin-angiotenzin sisteminin fəaliyyətinin boğulması və ya 2) ilk növbədə bu sistemdən kənarda fəaliyyət göstərən güclü antihipertenziv dərmanların istifadəsi.

Renin səviyyəsinin yüksəlməsi son mərhələdə böyrək çatışmazlığı olan xəstələrin nisbətən kiçik bir faizində hipertoniyaya səbəb ola bilər. Bu xəstələrin böyük əksəriyyətində qan təzyiqinin böyüklüyü əsasən natrium balansının vəziyyəti ilə müəyyən edilir, lakin onların təxminən 10% -ində dializ və natriumun dəyişdirilməsi ilə qan təzyiqinin kifayət qədər azalmasına nail olmaq mümkün deyil. pəhrizdəki məzmun. Hipertansiyon adətən ağır dərəcəyə çatır və ARP nəzərəçarpacaq dərəcədə artır. İntensiv dializ təzyiqin daha da artmasına və ya müvəqqəti hipotenziyaya səbəb ola bilər, lakin ağır hipertansiyon tezliklə qayıdır. Bu xəstələrdə yüksək qan təzyiqi saralazinin angiotenzin təsirinin blokadası şəraitində azalır və plazmada reninin səviyyəsinin artması və saralazinə hipotenziv reaksiya, görünür, ikitərəfli nefrektomiya ehtiyacını göstərən əlamətlərdir. Digər hallarda, kaptopril və ya propranololun yüksək dozaları ilə qan təzyiqini aşağı salmaq olar. Buna görə də, yüksək reninli hipertansiyonun müalicəsi üçün ikitərəfli nefrektomiyaya ehtiyac məsələsi yalnız son mərhələdə geri dönməz böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə qaldırılmalıdır. Daha az ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə hipertansiyon, ARP-də artım olmasa belə, konvertasiya edən fermentin inhibitorları ilə müalicə edilə bilər; bu onu göstərir ki, reninin normal səviyyəsi natriumun tutulma dərəcəsinə uyğun gəlməyə bilər. Uremiyalı xəstələrin bədənində mübadilə edilə bilən natrium səviyyəsi ilə əlaqədar renin və angiotenzin II-nin həddindən artıq yüksək konsentrasiyası haqqında məlumatlar bu fərziyyə ilə uyğundur.

1967-ci ildə Robertson böyük miqdarda renin ehtiva edən böyrək qabığının xoşxassəli hemangioperisitləri çıxarıldıqdan sonra hipertoniyası yoxa çıxan bir xəstəni təsvir etdi. Sonradan renin istehsal edən şişləri olan daha bir neçə xəstə bildirildi; onların hamısında ikincili aldosteronizm, hipokalemiya və böyrək damarlarında dəyişikliklərin olmaması fonunda, əks tərəflə müqayisədə təsirlənmiş böyrəkdən axan qanda renin səviyyəsinin yüksəlməsi müşahidə edilmişdir. Böyrəyin Wilms şişi də renin istehsal edə bilər; şiş çıxarıldıqdan sonra qan təzyiqi adətən normala qayıdır.

Renin-angiotenzin sisteminin fəaliyyətinin farmakoloji bastırılması ilə qan təzyiqinin azalması ilə bağlı məlumatlara əsaslanaraq, renin hipertansiyonun meydana gəlməsində rolu obstruktiv uropatiya, aorta koarktasiyası və Kuşinq xəstəliyi hallarında da görünür. Cushing xəstəliyində ARP-nin artması qlükokortikoidlərin təsiri altında renin substratının səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir. Natriumun məhdudlaşdırılmasına və/və ya diuretiklərə cavab olaraq reaktiv hiperreninemiya hipertansif xəstələrdə bu terapiyaların antihipertenziv təsirini zəiflədə bilər.

RENİN VƏ Kəskin BÖYƏRƏK ÇATMAZLIĞI

İnsanlarda kəskin böyrək çatışmazlığı zamanı plazmada renin və angiotenzin səviyyəsi tez-tez artır və bu çatışmazlıq aradan qaldırıldıqdan dərhal sonra normallaşır. Bir sıra məlumatlar eksperimental olaraq qliserin və civə xloridinin yaratdığı kəskin böyrək çatışmazlığının patogenezində renin-angiotenzin sisteminin mümkün iştirakını göstərir. Böyrəklərdə həm ARP-nin, həm də renin məzmununun azalmasına səbəb olan tədbirlər (xroniki natrium və ya kalium xlorid yükləri) bu maddələrin təsiri altında böyrək çatışmazlığının inkişafının qarşısını alır. Böyrəklərin özündə reninin miqdarını eyni vaxtda azaltmadan tək ARP-nin azaldılması (renin immunizasiyası) və ya kəskin bastırılmasının (kəskin natrium xlorid yükünün) heç bir qoruyucu təsiri olmadığı göstərilmişdir. Beləliklə, qliserin və ya civə xloridinin səbəb olduğu böyrək çatışmazlığı üçün xarakterik olan funksional dəyişikliklər renin-angiotenzin sistemi ilə əlaqələndirilirsə, o zaman, görünür, yalnız intrarenal (və qanda olmayan) renin ilə.

Mioqlobinuriya ilə müşayiət olunan qliserin səbəb olduğu kəskin böyrək çatışmazlığında saralazin və SQ20881 böyrək qan axını artırır, lakin glomerular filtrasiya sürətini artırmır. Eynilə, civə xloridinin tətbiqindən 48 saat sonra şoran infuziyası ilə böyrək qan axınının artmasına baxmayaraq, glomerular filtrasiya dərəcəsi bərpa edilmir. Buna görə filtrasiya prosesinin ilkin pozulması geri dönməzdir.

Xroniki natrium bikarbonat yüklənməsi nə ARP, nə də intrarenal renin tərkibini azaltmır; natrium xloriddən fərqli olaraq, natrium bikarbonat civə xloridin səbəb olduğu kəskin böyrək çatışmazlığında nisbətən zəif qoruyucu təsir göstərir, baxmayaraq ki, hər iki natrium duzu ilə yüklənmə heyvanlarda oxşar reaksiyalara səbəb olur: natriumun müsbət balansı, plazma həcminin artması və ifraz olunması. məhlullardan. Natrium xlorid (lakin bikarbonat deyil) yüklənməsi intrarenal reninin səviyyəsini azaldır və eksperimental böyrək çatışmazlığının bu nefrotoksik formalarının gedişatını dəyişdirərək, qoruyucu təsirdə natrium yüklənməsinin deyil, reninin supressiyasının vacibliyini vurğulayır. Bu nəticələrə açıq şəkildə zidd olaraq Thiel et al. civə xloridinin qəbulundan sonra yüksək sidik axını sürətini saxlayan siçovullarda böyrək korteksində və ya plazmada renin səviyyəsində dəyişikliklərdən asılı olmayaraq böyrək çatışmazlığı inkişaf etmədiyini müəyyən etdi.

Kəskin böyrək çatışmazlığının patogenezində böyrəkdaxili reninin rolunun boru-qlomerulyar tarazlığın dəyişməsi olduğu güman edilir. Eksperimental kəskin böyrək çatışmazlığının müxtəlif növlərində, bir nefronda reninin səviyyəsi, ehtimal ki, macula densa səviyyəsində natrium xloridin daşınmasının pozulması səbəbindən artır. Bu fərziyyə bir nefronda renin aktivləşməsinin təsiri altında GFR-nin azalması ilə uyğun gəlir.

Kəskin böyrək çatışmazlığının nefrotoksik formalarında təsirindən fərqli olaraq, xroniki duz yüklənməsi heyvanları norepinefrin səbəb olduğu kəskin böyrək çatışmazlığından qorumur. Əgər filtrasiya çatışmazlığının patogenezində başlanğıc nöqtəsi afferent arteriolun daralmasıdırsa, noradrenalin və angiotensinin təsirlərinin oxşarlığını, həmçinin bu vazoaktiv maddələrin hər birinin şəlaləni başlamağa qadir olduğunu başa düşmək olar. böyrək çatışmazlığına səbəb olan reaksiyalar.

BARTER SİNDROMU

Bartter sindromu olan insanlar

Bartter sindromu hipertoniya olmadan ikincili aldosteronizmin başqa bir nümunəsidir. Bu sindrom hipokalemik alkaloz, böyrəklərdə kalium itkisi, jukstaglomerular aparatın hiperplaziyası, damarların qəbul edilən angiotenzinə qarşı həssaslığı və hipertoniya, ödem və ya astsitlər olmadıqda ARP və aldosteron ifrazının artması ilə xarakterizə olunur. Əvvəlcə ağır ikincili aldosteronizmin ya böyrəklər vasitəsilə natrium itkisi, ya da angiotenzin II-yə damar həssaslığı ilə əlaqəli olduğuna inanılırdı. Bununla belə, bu sindromu olan bəzi xəstələr bədəndə natriumu adekvat saxlamaq qabiliyyətini saxlayırlar və onların angiotensinə qarşı həssaslığı onun qanda konsentrasiyasının artması ilə ikinci dərəcəli ola bilər. Bartter sindromu olan xəstələrdə PGE-nin sidiklə ifrazı artır və prostaqlandinlərin biosintezinin farmakoloji blokadası böyrəklər vasitəsilə kalium itkisini və ikincili aldosteronizmin şiddətini azaldır. Bədəndə az kalium olan itlərdə Galves et al. Bartter sindromu üçün xarakterik olan bir çox zəruri biokimyəvi anomaliyaları, o cümlədən ARP-nin artması, PGE ifrazının artması və damarların angiotensinə qarşı həssaslığını müəyyən etdi. İndometazin həm ARP, həm də sidiklə PGE ifrazını azaldıb və angiotenzin həssaslığını bərpa edib. Bartter sindromu olan xəstələrdə sərbəst su klirensi pozulmuşdur, bu Henle döngəsinin yüksələn əzasında xlorid daşınmasının dəyişdiyini göstərir. Bədəndə kalium səviyyəsinin bərpası bu qüsurun aradan qaldırılmasına gətirib çıxarmır. Bartter sindromu olan xəstələrin əzələlərində və eritrositlərində Na, K-ATPase ilə katalizləşən nəqliyyat prosesləri də pozulmuşdur. Bu, belə xəstələrdə nəqliyyat sistemində daha ümumiləşdirilmiş bir qüsurun olmasından xəbər verir. Son eksperimental sübutlar göstərir ki, Henle döngəsinin yüksələn əzasında xlorid daşınması böyrək medullasında prostaglandinlər tərəfindən maneə törədilir; Prostaqlandinlərin böyrək istehsalının artması da Bartter sindromu olan xəstələrdə xlorid daşınmasının pozulması mexanizmində iştirak edə bilər. Bununla belə, indometazin və ya ibuprofen tətbiq edildikdən sonra, böyrəklərdə prostaglandin sintezinin inhibə edilməsinə baxmayaraq, azalmış sərbəst suyun təmizlənməsi davam edir.

Henlenin yüksələn döngəsində xlorid daşınmasında xüsusi bir qüsur renin ifrazının stimullaşdırılmasına və nəticədə aldosteron istehsalına səbəb olur. Bu tək qüsur Bartter sindromunun inkişafına gətirib çıxaran bütün reaksiyalar kaskadını "tetikləyə" bilər. Yüksələn dizdə aktiv nəqliyyatın pozulması yalnız renin ifrazını stimullaşdırmaqla yanaşı, natrium və kaliumun distal boruya axınını da artıra bilər. Distal nefronda natrium qəbulunun artması, aldosteronizmdən əlavə, sidikdə kalium itkisinin birbaşa səbəbi ola bilər. PGE istehsalının stimullaşdırılması yolu ilə kalium çatışmazlığı Henle döngəsində xlorid daşınmasının pozulmasına səbəb ola bilər. Buna görə də, PGE sintezinin inhibəsi sindromun simptomlarının yalnız qismən zəifləməsinə səbəb olmalıdır. Əgər proksimal boruda natriumun reabsorbsiyasında ehtimal olunan qüsur varsa, bu, daha distal nefronda natriumun kalium mübadiləsinin sürətlənməsinə də vasitəçilik edə bilər.

HİPORENİNEMİK HİPOALDOSTERONİZM

Məlum olduğu kimi, interstisial nefritli xəstələrdə və nefropatiyalı diabetli xəstələrdə selektiv hipoaldosteronizm müşahidə olunur. Hiperkalemiya, hiperkloremiya və metabolik asidoz fonunda, renin və aldosteronun təxribatçı stimullara zəif reaksiyaları və ACTH-yə normal kortizol reaksiyası var. Hiperkalemiya bu cür xəstələri qanda kaliumun miqdarı normal olaraq qalan aşağı reninli hipertansiyonlu xəstələrdən kəskin şəkildə fərqləndirir. Hiperkalemiya mineralokortikoid terapiyasına cavab verir.

Diabetik xəstələrdə renin səviyyəsinin aşağı olması vegetativ neyropatiya, nefroskleroz və aktiv olmayanın aktiv reninə çevrilməsinin pozulması ilə əlaqələndirilir. Hiporenemik hipoaldosteronizmi olan şəkərli diabetdə böyrəküstü vəzilərdə fermentativ qüsur əlamətləri də aşkar edilir, bu da aldosteron biosintezinin pozulmasına səbəb olur. Bu yaxınlarda şəkərli diabet xəstəsi də yüksək renin səviyyəsi ilə təsvir edilmişdir, lakin angiotenzin II-yə adrenal həssaslıq səbəbindən zəif aldosteron ifrazı.

NƏTİCƏ

Renin ifrazının bir sıra müxtəlif mexanizmlər tərəfindən tənzimləndiyi görünür və onların qarşılıqlı əlaqəsi qeyri-müəyyən olaraq qalır. Agiotenzin II və aldosteronun istehsalına səbəb olan reaksiyaların ardıcıllığı əvvəllər düşünüldüyündən daha mürəkkəb olduğu ortaya çıxdı. Plazmada qeyri-aktiv renin və ya prorenin və renin və onun substratı arasındakı reaksiyanın inhibitorları var. Potensial olaraq, bütün bu birləşmələr reninin ümumi fəaliyyətinə güclü təsir göstərə bilər. Renin-angiotenzin sisteminin fəaliyyətinin yatırılması ilə təklif olunan farmakoloji testlər müxtəlif xəstəliklərlə müşayiət olunan hipertoniyanın patogenezində angiotenzin II-nin əhəmiyyətinə dair inandırıcı sübutlar əldə etməyə imkan verdi. Renin-aldosteron sisteminin qan təzyiqinin artması və azalması mexanizmlərində iştirakı hipertansiyonun patogenezini aydınlaşdırmağa yönəlmiş intensiv tədqiqat sahəsi olaraq qalır. GFR-nin tənzimlənməsində reninin rolu ilə bağlı məlumatlar ziddiyyətlidir. Hipertoniya olmadıqda reninin artıqlığı və çatışmazlığı ilə xarakterizə olunan sindromların mövcudluğu elektrolit mübadiləsinin tənzimlənməsində renin-aldosteron sisteminin mühüm rolundan xəbər verir.

Endokrinoloqla görüş təyin etmək

Hörmətli pasiyentlər, qəbula yazılmaq imkanı veririk birbaşa məsləhət almaq üçün görmək istədiyiniz həkimə müraciət etmək. Saytın yuxarısında qeyd olunan nömrəyə zəng edin, bütün suallara cavab alacaqsınız. Əvvəlcə bölməni öyrənməyi məsləhət görürük.

Həkimlə necə görüş təyin etmək olar?

1) Nömrəyə zəng edin 8-863-322-03-16 .

1.1) Və ya saytdan zəngdən istifadə edin:

Zəng tələb edin

həkimə zəng edin

1.2) Və ya əlaqə formasından istifadə edin.

İnsanlarda aldosteron xolesteroldan əldə edilən mineralokortikoid hormonların əsas nümayəndəsidir.

Sintez

Adrenal korteksin glomerular zonasında həyata keçirilir. Xolesteroldan əmələ gələn progesteron aldosterona gedən yolda ardıcıl oksidləşməyə məruz qalır. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza və 18-hidroksilaza. Nəhayət, aldosteron əmələ gəlir.

Steroid hormonların sintezi sxemi (tam sxem)

Sintez və ifrazatın tənzimlənməsi

Aktivləşdirin:

• angiotenzin II renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi zamanı sərbəst buraxılır,
• artan konsentrasiya kalium ionları qanda (membran depolarizasiyası, kalsium kanallarının açılması və adenilat siklazın aktivləşməsi ilə bağlıdır).

Renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi

1. Bu sistemi aktivləşdirmək üçün iki başlanğıc nöqtəsi var:

• təzyiqin azalması müəyyən edilən böyrəklərin afferent arteriollarında baroreseptorlar juxtaglomerular aparatın hüceyrələri. Bunun səbəbi böyrək qan axınının hər hansı bir pozulması ola bilər - böyrək arteriyalarının aterosklerozu, qanın özlülüyünün artması, susuzlaşdırma, qan itkisi və s.
• Na + ionlarının konsentrasiyasının azalması birincili sidikdə böyrəklərin distal borularında, juxtaglomerular aparatın hüceyrələrinin osmoreseptorları tərəfindən təyin olunur. Duzsuz pəhriz nəticəsində, diüretiklərin uzun müddət istifadəsi ilə baş verir.

Renin ifrazı (əsas) simpatik sinir sistemi tərəfindən təmin edilir, daimi və böyrək qan axınından asılı deyil.

1. Hüceyrənin bir və ya hər iki elementini yerinə yetirərkən juxtaglomerular aparat aktivləşir və onlardan ferment qan plazmasına ifraz olunur renin.
2. Plazmada renin üçün bir substrat var - α2-globulin fraksiyasının bir proteini angiotenzinogen. Proteoliz nəticəsində dekapeptid adlanır angiotenzin I. Bundan əlavə, iştirakı ilə angiotensin I angiotenzin çevirən ferment(ACE) çevrilir angiotenzin II.
3. Anjiotenzin II-nin əsas hədəfləri hamar miyositlərdir. qan damarları Və glomerular korteks böyrəküstü vəzilər:

• qan damarlarının stimullaşdırılması onların spazmı və bərpasına səbəb olur qan təzyiqi.
• stimullaşdırıldıqdan sonra adrenal bezlərdən ifraz olunur aldosteron böyrəklərin distal borularında hərəkət edir.

Aldosterona məruz qaldıqda, böyrək boruları reabsorbsiyanı artırır Na + ionları, natrium hərəkətindən sonra su. Nəticədə qan dövranı sistemində təzyiq bərpa olunur və qan plazmasında və deməli, birincili sidikdə natrium ionlarının konsentrasiyası artır, bu da RAAS-ın fəaliyyətini azaldır.

Renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin aktivləşdirilməsi

Fəaliyyət mexanizmi

Sitozolik.

Hədəflər və təsirlər

Tüpürcək bezlərinə, distal borulara və böyrəklərin toplayıcı kanallarına təsir göstərir. Böyrəklərdə güclənir natrium ionlarının reabsorbsiyası və aşağıdakı təsirlərlə kalium ionlarının itirilməsi:

• epitel hüceyrələrinin bazal membranında Na +, K + -ATPase miqdarını artırır,
• mitoxondrial zülalların sintezini və Na +, K + -ATPase-nin işləməsi üçün hüceyrədə istehsal olunan enerjinin miqdarını artırır,
• böyrək epitel hüceyrələrinin apikal membranında Na-kanallarının əmələ gəlməsini stimullaşdırır.

Patologiya

hiperfunksiya

Kon sindromu(ilkin aldosteronizm) - glomerular zonanın adenomaları ilə baş verir. Bu əlamətlər triadası ilə xarakterizə olunur: hipertoniya, hipernatremiya, alkaloz.

İkinci dərəcəli hiperaldosteronizm - juxtaglomerular hüceyrələrin hiperplaziyası və hiperfunksiyası və renin və angiotenzin II-nin həddindən artıq ifrazı. Qan təzyiqində artım və ödem görünüşü var.