Renin-angiotenzin-aldosteron sistemi (RAAS.)

Juxtaglomerular aparat (JGA) qan həcminin və təzyiqin tənzimlənməsində iştirak edir. JGA hüceyrələrinin qranullarında əmələ gələn proteolitik renin fermenti angiotensinogenin (plazma zülallarından biri) pressor aktivliyi olmayan dekapeptid angiotenzin I-ə çevrilməsini katalizləşdirir. Anjiotenzin çevirici fermentin (ACE) təsiri altında (əsasən ağciyərlərdə, böyrəklərdə, beyində) güclü vazokonstriktor rolunu oynayan angiotenzin II oktapeptidinə parçalanır və həmçinin adrenal korteks tərəfindən aldosteron istehsalını stimullaşdırır. Aldosteron böyrək borularında Na+-nın reabsorbsiyasını gücləndirir və antidiuretik hormonun istehsalını stimullaşdırır. Nəticədə, qan təzyiqinin artmasına səbəb olan Na + və suyun tutulması var. Bundan əlavə, qan plazmasında angiotenzin III (aspartik turşusu olmayan heptapeptid) var, bu da aldosteronun sərbəst buraxılmasını aktiv şəkildə stimullaşdırır, lakin angiotenzin II-dən daha az ifadə olunan təzyiq effektinə malikdir. Qeyd etmək lazımdır ki, angiotenzin II nə qədər çox əmələ gəlirsə, damar daralması bir o qədər aydın olur və buna görə də qan təzyiqinin yüksəlməsi bir o qədər nəzərə çarpır.

Renin ifrazı bir-birini istisna etməyən aşağıdakı mexanizmlərlə tənzimlənir:

• 1) afferent arteriolların divar gərginliyindəki dəyişikliklərə açıq şəkildə cavab verən böyrək damarlarının baroreseptorları;
• 2) distal borulara NaCl-nin daxil olma sürətində və ya konsentrasiyasında dəyişikliklərə həssas görünən makula densa reseptorları;
• 3) qanda angiotensinin konsentrasiyası və renin ifrazı arasında mənfi rəy
• 4) böyrək sinirinin β-adrenergik reseptorlarının aktivləşməsi nəticəsində renin ifrazını stimullaşdıran simpatik sinir sistemi.

Natrium homeostazına qulluq sistemi. Buraya glomerular filtrasiya dərəcəsi (GFR) və natriurez amilləri (sidikdə natrium ionlarının atılması) daxildir. BCC-nin azalması ilə GFR də azalır, bu da öz növbəsində proksimal nefronda natrium reabsorbsiyasının artmasına səbəb olur. Natriurez faktorlarına oxşar xassələri və ümumi adı olan bir qrup peptid daxildir - onların genişlənməsinə cavab olaraq atrial miokard tərəfindən istehsal olunan natriuretik peptid (və ya atriopeptid). Atriopeptidin təsiri distal borularda natriumun reabsorbsiyasını və vazodilatasiyanı azaltmaqdan ibarətdir.

Böyrək vazodepressor maddələr sisteminə aşağıdakılar daxildir: prostaqlandinlər, kallikrein-kinin sistemi, NO, trombositləri aktivləşdirən amil, onların təsiri ilə angiotensinin vazopressor təsirini tarazlaşdırır.

Bundan əlavə, hipertoniya təzahürü müəyyən rolu belə ekoloji amillər (Şəkil. 1 point 6), fiziki fəaliyyətsizlik, siqaret, xroniki stress, qida ilə duz həddindən artıq istehlak kimi ifa olunur.

Arterial hipertansiyonun etiologiyası:

Birincili və ya əsas hipertansiyonun etiologiyası məlum deyil. Və çətin ki, bir səbəb bu xəstəlikdə müşahidə olunan müxtəlif hemodinamik və patofizyoloji pozğunluqları izah edə bilər. Hal-hazırda, bir çox müəlliflər hipertansiyonun inkişafının mozaika nəzəriyyəsinə sadiqdirlər, buna görə yüksək qan təzyiqinin saxlanması bir çox amillərin iştirakı ilə bağlıdır, hətta onlardan hər hansı biri əvvəlcə üstünlük təşkil etsə də (məsələn, simpatik orqanların qarşılıqlı təsiri). sinir sistemi və renin-angiotenzin-aldosteron sistemi).

Hipertoniyaya genetik meylin olduğuna şübhə yoxdur, lakin onun dəqiq mexanizmi hələ də aydın deyil. Mümkündür ki, ətraf mühit faktorları (məsələn, qidada, pəhrizdə və həyat tərzində piylənməyə, xroniki stressə səbəb olan natriumun miqdarı) yalnız genetik meylli şəxslərə təsir göstərir.

Bütün hipertoniya hallarının 85-90%-ni təşkil edən əsas hipertoniyanın (və ya əsas hipertoniyanın) inkişafının əsas səbəbləri aşağıdakılardır:

• - angiotensinogen və ya digər RAAS zülallarını kodlayan genlərdə dəyişikliklərlə renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin aktivləşməsi;
• - simpatik sinir sisteminin aktivləşməsi, bu, əsasən vazokonstriksiya ilə qan təzyiqinin artmasına səbəb olur;
• - qan damarlarının hamar əzələ hüceyrələrinin hüceyrə membranları vasitəsilə Na + nəqlinin pozulması (Na + -K + nasosunun inhibə edilməsi və ya hüceyrədaxili Ca2 + miqdarının artması ilə Na + üçün membran keçiriciliyinin artması nəticəsində ),
• - vazodilatatorların çatışmazlığı (məsələn, NO, kallikrein-kinin sisteminin komponentləri, prostaqlandinlər, atrial natriuretik amil və s.).

Simptomatik hipertansiyonun əsas səbəbləri arasında:

• - kəskin və xroniki qlomerulonefrit, xroniki pielonefrit, polikistik böyrək kimi xəstəliklərdə böyrəyin ilkin ikitərəfli zədələnməsi (həm renin ifrazının artması, həm də RAAS-ın natrium və maye tutulması ilə aktivləşməsi və vazodilatatorların ifrazının azalması səbəbindən hipertoniya ilə müşayiət oluna bilər) xəstəlik, amiloidoz, böyrək şişləri , obstruktiv uropatiya, kollagenoz və s.
• - birincili və ikincili hiperaldosteronizm, İtsenko-Kuşinq xəstəliyi və sindromu, diffuz tirotoksik guatr (Basedow xəstəliyi və ya Qreyvs xəstəliyi), feokromositoma, renin istehsal edən böyrək şişləri kimi endokrin (potensial müalicə edilə bilən) xəstəliklər.
• - nevrogen xəstəliklər, o cümlədən kəllədaxili təzyiqin artması (travma, şiş, abses, qanaxma), hipotalamusun və beyin sapının zədələnməsi, psixogen amillərlə əlaqəli.
• - damar xəstəlikləri (vaskulit, aortanın koarktasiyası və digər damar anomaliyaları), polisitemiya, yatrogen xarakterli BCC artımı (qan məhsulları və məhlulların həddindən artıq transfuziyası ilə).

Arterial hipertansiyonun morfologiyası:

Hipertoniyanın xoşxassəli forması:

Hipertoniyanın ilkin mərhələlərində struktur dəyişiklikləri aşkar edilə bilməz. Nəhayət, ümumiləşdirilmiş arteriolyar skleroz inkişaf edir.

Xəstəliyin uzun kursunu nəzərə alaraq, müəyyən morfoloji fərqlərə malik olan və ÜST ekspertləri tərəfindən təklif olunan mərhələlərə uyğun gələn üç mərhələ var (mötərizədə göstərilir):

• 1) preklinik (yüngül kurs),
• 2) damarlarda geniş yayılmış dəyişikliklər (orta),
• 3) arteriyalarda dəyişikliklər və orqan qan axınının pozulması ilə əlaqədar orqanlarda dəyişikliklər (ağır) preklinik mərhələ.

Klinik olaraq keçici hipertenziya (arterial təzyiqin epizodları) ilə özünü göstərir. Xəstəliyin erkən, labil mərhələsində CO artır, TPVR bir müddət normal diapazonda qalır, lakin CO-nun bu səviyyəsi üçün qeyri-adekvatdır. Daha sonra, ehtimal ki, avtoregulyasiya prosesləri nəticəsində OPVR artmağa başlayır və CO normal səviyyəyə qayıdır.

Arteriollarda və kiçik arteriyalarda əzələ qatının və elastik strukturların hipertrofiyası aşkar edilir > lümeninin azalması ilə damar divarının qalınlığının tədricən artması, OPSS-də klinik olaraq özünü göstərir. Bir müddət sonra, katekolemiya, hematokrit, hipoksiya (arteriya divarının elementləri və arteriollar) fonunda damar keçiriciliyi artır, bu da damar divarının plazma impregnasiyasına> onun elastikliyinin azalmasına və daha da böyük ^ OPSS-ə səbəb olur. Bu mərhələdəki morfoloji dəyişikliklər tamamilə geri çevrilir və antihipertenziv terapiyanın vaxtında başlaması ilə hədəf orqan zədələnməsinin inkişafının qarşısını almaq mümkündür.

Ürəkdə, keçici ^ yükdən sonra, ürəyin ölçüsü və sol mədəciyin divarının qalınlığı ^ və sol mədəciyin boşluğunun ölçüsü olmayan sol mədəciyin orta dərəcədə kompensator hipertrofiyası meydana gəlir. dəyişir və ya bir qədər azala bilər - konsentrik hipertrofiya (ürək fəaliyyətinin kompensasiya mərhələsini xarakterizə edir).

Damarlarda geniş yayılmış dəyişikliklərin mərhələsi. Klinik olaraq qan təzyiqinin davamlı artması ilə özünü göstərir.

Əzələ tipli arteriollarda və kiçik arteriyalarda geniş yayılmış hialinoz aşkar edilir ki, bu da plazmanın hopdurulması (damar hialinin sadə bir növü) və ya plazmanın sərbəst buraxılmasına cavab olaraq medianın və arteriolların intimasının arteriolosklerozu nəticəsində inkişaf edir. zülallar. Arteriologialinoz böyrəklərdə, beyində, tor qişada, mədəaltı vəzidə, bağırsaqlarda, adrenal kapsulda qeyd olunur. Makroskopik olaraq hialinləşdirilmiş damarlar qalın divarları və dəqiq lümeni, sıx konsistensiyası olan şüşəvari borulara bənzəyir. Mikroskopik olaraq arteriolların divarında homojen eozinofil kütlələr aşkar edilir, divarın təbəqələri praktiki olaraq fərqlənə bilməz.

Elastik, əzələ-elastik və əzələ tipli arteriyalarda aşağıdakılar inkişaf edir: - elastofibroz - daxili elastik membranın hiperplaziyası və parçalanması, skleroz - bir sıra xüsusiyyətlərə malik olan ateroskleroz:

• a) daha çox rast gəlinir, əzələ tipli arteriyaları tutur,
• b) lifli lövhələr dairəvi xarakter daşıyır (segmental deyil), bu da damar lümeninin daha əhəmiyyətli daralmasına gətirib çıxarır.

Ürəkdə miokard hipertrofiyasının dərəcəsi artır, ürəyin kütləsi 900-1000 q-a çata bilər, sol mədəciyin divar qalınlığı isə 2-3 sm (kor bovinum) olur. Bununla birlikdə, qan tədarükünün nisbi çatışmazlığı (kardiomiositlərin ölçüsünün artması, arteriolların və arteriyaların hialinozu) və artan hipoksiya, miokardın yağlı degenerasiyası və boşluqların miogen genişlənməsi inkişaf edir - eksantrik miokard hipertrofiyası, diffuz kiçik fokuslu kardioskler. , ürək dekompensasiyası əlamətləri görünür.

3) Arteriyaların dəyişməsi və orqan qan axınının pozulması ilə əlaqədar orqanlarda dəyişikliklər mərhələsi.

Mürəkkəb olmayan arterioloji xəstəlik və aterosklerozda ikincili orqan dəyişiklikləri yavaş-yavaş inkişaf edə bilər, bu da parenximal atrofiya və stromal skleroza səbəb olur.

Böhran zamanı tromboz, spazm, fibrinoid nekrozun əlavə edilməsi ilə kəskin qan dövranı pozğunluqları baş verir - qanaxmalar, infarktlar.

Beyində dəyişikliklər:

Çoxsaylı kiçik fokuslu qanaxmalar (hemorragiya per diapedesin).

Hematomlar - beyin toxumasının məhv edilməsi ilə qansızmalar (beynin kiçik perforasiya edən arteriyalarının divarının, əsasən subkortikal nüvələrin və qabıqaltı təbəqənin fibrinoid nekrozu ilə hialinoz fonunda daha tez-tez baş verən reksin mikroanaurizmlərinə görə hemorragiya). Qanaxmalar nəticəsində beyin toxumasında paslı kistlər əmələ gəlir (rəngi hemosiderinlə bağlıdır).

Böyrəklərdə arteriolosklerotik nefroskleroz və ya böyrəklərin ilkin qırışması inkişaf edir, bunun əsasında arteriologialinoz > glomerulyar kapilyarların sklerozu və hialinozu ilə xarabalıq > uzunmüddətli hipoksiya nəticəsində stromal skleroz > böyrək borularının epitelinin atrofiyası.

Makroskopik şəkil: böyrəklərin ölçüləri əhəmiyyətli dərəcədə kiçilmişdir (qan təchizatının olmaması səbəbindən yerli atrofiya növü), səthi incə dənəli, sıxdır, kəsikdə kortikal və medullanın incəlməsi, ətrafda yağ toxumasının yayılması qeyd olunur. çanaq. Böyrəklərin səthindəki geri çəkilmə sahələri atrofiyaya uğramış nefronlara, qabarıq ocaqlar isə kompensasiya hipertrofiyası vəziyyətində işləyən nefronlara uyğundur.

Mikroskopik şəkil: intima və orta qabıqda homojen zəif oksifil struktursuz hialin kütlələrinin toplanması səbəbindən arteriolların divarları əhəmiyyətli dərəcədə qalınlaşır (bəzi hallarda endotel istisna olmaqla, arteriol divarının struktur komponentləri fərqlənmir), lümen daralır (tam obliterasiyaya qədər). Glomeruli çökür (yıxılır), bir çoxu birləşdirici toxuma və ya hialin kütlələri ilə əvəz olunur (zəif oksifilik homojen "medalyonlar" şəklində). Borucuqlar atrofiyaya uğramışdır. İnterstisial toxumanın miqdarı artır. Sağ qalan nefronlar kompensator hipertrofiyaya məruz qalır.

Arteriolosklerotik nefroskleroz xroniki böyrək çatışmazlığının inkişafı ilə nəticələnə bilər.

Hipertansiyonun bədxassəli forması:

Hazırda nadir hallarda rast gəlinir.

İlk növbədə baş verir və ya xoşxassəli hipertoniyanı (hipertenziv böhran) çətinləşdirir.

Klinik olaraq: Rdiast səviyyəsi? 110-120 mmHg Art., görmə pozğunluqları (optik diskin ikitərəfli ödemi səbəbindən), şiddətli baş ağrıları və hematuriya (daha az - anuriya).

Qan zərdabında renin və angiotenzin II səviyyəsi yüksəkdir, əhəmiyyətli ikincili hiperaldsteronizm (hipokalemiya ilə müşayiət olunur).

Daha tez-tez orta yaşlı kişilərdə (35-50 yaş, nadir hallarda 30 yaşa qədər) baş verir.

Sürətlə irəliləyir, müalicəsiz xroniki böyrək çatışmazlığının (CRF) inkişafına və 1-2 il ərzində ölümə səbəb olur.

Morfoloji şəkil:

Plazma impregnasiyasının qısa bir mərhələsi arteriol divarının fibrinoid nekrozu > endotelin zədələnməsi > trombozun əlavə edilməsi > orqan dəyişiklikləri: işemik distrofiya və infarkt, qansızmalarla müşayiət olunur.

Retinanın tərəfdən: zülallı efüzyon və retinal qanaxmalarla müşayiət olunan optik diskin ikitərəfli ödemi

Böyrəklərdə: arteriolların divarlarının və kapilyar ilmələrin fibrinoid nekrozu, interstisiumun ödemi, qanaxmalar > hüceyrə reaksiyası və arteriollarda skleroz, glomeruli və stroma, zülalın degenerasiyası ilə xarakterizə olunan bədxassəli nefroskleroz (Fara). böyrək borularının epiteliyası.

Makroskopik şəkil: böyrəklərin görünüşü xoşxassəli hipertoniyanın əvvəlcədən mövcud olan mərhələsinin müddətindən asılıdır. Bu baxımdan, səth hamar və ya dənəvər ola bilər. Böyrəyə xallı görünüş verən petechial qanaxmalar çox xarakterikdir. Distrofik və nekrotik proseslərin inkişafı sürətlə CRF-nin inkişafına və ölümə səbəb olur.

Beyində: trombozun əlavə edilməsi və işemik və hemorragik infarktların, qansızmaların, ödemlərin inkişafı ilə arteriolların divarlarının fibrinoid nekrozu.

Hipertansif böhran - arteriolların spazmı ilə əlaqəli qan təzyiqinin kəskin artması - hipertoniyanın istənilən mərhələsində baş verə bilər.

Hipertansif böhran zamanı morfoloji dəyişikliklər:

Arteriolların spazmı: endotelin bazal membranının bir palisade şəklində yerləşməsi ilə büzülməsi və məhv edilməsi.

Plazma emprenye.

Arteriolların divarlarının fibrinoid nekrozu.

Diapedetik qanaxmalar.

AH-nin klinik və morfoloji formaları:

Müəyyən bir orqanda damar, distrofik, nekrotik, hemorragik və sklerotik proseslərin üstünlük təşkil etməsindən asılı olaraq aşağıdakı formalar fərqləndirilir:

Ürək forması - koronar ürək xəstəliyinin mahiyyəti (aterosklerozun ürək forması kimi)

Beyin forması - əksər serebrovaskulyar xəstəliklərin (həmçinin serebral aterosklerozun) əsasını təşkil edir.

Böyrək forması həm kəskin (arteriolonekroz - bədxassəli hipertoniyanın morfoloji təzahürü), həm də xroniki dəyişikliklər (arteriolosklerotik nefroskleroz) ilə xarakterizə olunur.

düyü. 1

"Hipertoniya" mühazirəsinin abreviaturalarının siyahısı

AG - arterial hipertenziya.

BP - qan təzyiqi.

BCC dövran edən qanın həcmidir.

CO - ürək çıxışı.

OPSS - ümumi periferik damar müqaviməti.

SV - vuruşun həcmi.

HR - ürək dərəcəsi.

SNS - simpatik sinir sistemi.

PSNS - parasempatik sinir sistemi.

RAAS - renin-angiotenzin-aldosteron sistemi.

JUGA - juxtaglomerular aparat.

ACE angiotenzin çevirən fermentdir.

GFR - glomerular filtrasiya dərəcəsi.

ÜST Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatıdır.

CRF - xroniki böyrək çatışmazlığı.

İnsanlarda aldosteron xolesteroldan əldə edilən mineralokortikoid hormonların əsas nümayəndəsidir.

Sintez

Adrenal korteksin glomerular zonasında həyata keçirilir. Xolesteroldan əmələ gələn progesteron aldosterona gedən yolda ardıcıl oksidləşməyə məruz qalır. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza və 18-hidroksilaza. Nəhayət, aldosteron əmələ gəlir.

Steroid hormonların sintezi sxemi (tam sxem)

Sintez və ifrazatın tənzimlənməsi

Aktivləşdirin:

• angiotenzin II renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi zamanı sərbəst buraxılır,
• artan konsentrasiya kalium ionları qanda (membran depolarizasiyası, kalsium kanallarının açılması və adenilat siklazın aktivləşməsi ilə bağlıdır).

Renin-angiotenzin sisteminin aktivləşdirilməsi

1. Bu sistemi aktivləşdirmək üçün iki başlanğıc nöqtəsi var:

• təzyiqin azalması müəyyən edilən böyrəklərin afferent arteriollarında baroreseptorlar juxtaglomerular aparatın hüceyrələri. Bunun səbəbi böyrək qan axınının hər hansı bir pozulması ola bilər - böyrək arteriyalarının aterosklerozu, qanın özlülüyünün artması, susuzlaşdırma, qan itkisi və s.
• Na + ionlarının konsentrasiyasının azalması birincili sidikdə böyrəklərin distal borularında, juxtaglomerular aparatın hüceyrələrinin osmoreseptorları tərəfindən təyin olunur. Duzsuz pəhriz nəticəsində, diüretiklərin uzun müddət istifadəsi ilə baş verir.

Renin ifrazı (əsas) simpatik sinir sistemi tərəfindən təmin edilir, daimi və böyrək qan axınından asılı deyil.

1. Hüceyrənin bir və ya hər iki elementini yerinə yetirərkən juxtaglomerular aparat aktivləşir və onlardan ferment qan plazmasına ifraz olunur renin.
2. Plazmada renin üçün bir substrat var - α2-globulin fraksiyasının bir proteini angiotensinogen. Proteoliz nəticəsində dekapeptid adlanır angiotenzin I. Bundan əlavə, iştirakı ilə angiotensin I angiotenzin çevirən ferment(ACE) çevrilir angiotenzin II.
3. Anjiotenzin II-nin əsas hədəfləri hamar miyositlərdir. qan damarları Və glomerular korteks böyrəküstü vəzilər:

• qan damarlarının stimullaşdırılması onların spazmı və bərpasına səbəb olur qan təzyiqi.
• stimullaşdırıldıqdan sonra adrenal bezlərdən ifraz olunur aldosteron böyrəklərin distal borularında hərəkət edir.

Aldosterona məruz qaldıqda, böyrək boruları reabsorbsiyanı artırır Na + ionları, natrium hərəkətindən sonra su. Nəticədə qan dövranı sistemində təzyiq bərpa olunur və qan plazmasında və deməli, birincili sidikdə natrium ionlarının konsentrasiyası artır, bu da RAAS-ın fəaliyyətini azaldır.

Renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin aktivləşdirilməsi

Fəaliyyət mexanizmi

Sitozolik.

Hədəflər və təsirlər

Tüpürcək bezlərinə, distal borulara və böyrəklərin toplayıcı kanallarına təsir göstərir. Böyrəklərdə güclənir natrium ionlarının reabsorbsiyası və aşağıdakı təsirlərlə kalium ionlarının itirilməsi:

• epitel hüceyrələrinin bazal membranında Na +, K + -ATPase miqdarını artırır,
• mitoxondrial zülalların sintezini və Na +, K + -ATPase-nin işləməsi üçün hüceyrədə istehsal olunan enerjinin miqdarını artırır,
• böyrək epitel hüceyrələrinin apikal membranında Na-kanallarının əmələ gəlməsini stimullaşdırır.

Patologiya

hiperfunksiya

Kon sindromu(ilkin aldosteronizm) - glomerular zonanın adenomaları ilə baş verir. Bu əlamətlər triadası ilə xarakterizə olunur: hipertoniya, hipernatremiya, alkaloz.

İkinci dərəcəli hiperaldosteronizm - juxtaglomerular hüceyrələrin hiperplaziyası və hiperfunksiyası və renin və angiotenzin II-nin həddindən artıq ifrazı. Qan təzyiqində artım və ödem görünüşü var.

böyrək hipertenziyasının inkişafında mərkəzi rol oynayır. Böyrək parenximasının hər hansı zədələnməsi (skleroz, kistalar, çapıqlar, mikroangiopatik lezyonlar, tubulo-interstisial və ya glomerular iltihab) glomerular perfuziyanın pozulmasına səbəb olur və renin ifrazını artırır.

Hiperreninemiya angiotenzin II-dən asılı vazokonstriksiyaya və aldosterona bağlı natriumun tutulmasına səbəb olur. Beləliklə, həm ümumi periferik müqavimət, həm də dövran edən qanın həcmi artır. ESRD olan xəstələrin 90% -də AH həcmdən asılıdır və 10% -də aparıcı amil RAS aktivliyinin artmasıdır. Bundan əlavə, yüksək səviyyəli angiotenzin II iltihabı, miokardın hipertrofiyasını, endotelin zədələnməsini, mezangial hüceyrələrin proliferasiyasını və interstisial fibrozu tetikler.

Hüceyrədənkənar mayenin həcminə və qan təzyiqinə əhəmiyyətli dərəcədə təsir edən natriumun qida ilə birlikdə nəzarətsiz qəbulu var. CKD-də natriumun tutulması həm GFR-nin azalması, həm də RAAS-ın aktivləşməsindən asılı olmayaraq və (nefrotik sindromlu qlomerulonefritdə) borularda reabsorbsiyasının artması ilə bağlı ola bilər.

Dializdə olan hipertansif uşaqlarda diurez adətən eyni yaşda olan normadan əziyyət çəkən xəstələrə nisbətən daha az olur və dialitik çəki artımı dialitik təzyiq artımı ilə orta dərəcədə korrelyasiya olunur (r=0,41). Renindən asılı hipertenziyası olan dializli uşaqlarda nefrektomiya orta qan təzyiqini azaldır, hipertoniya isə həcmdən asılı olur.

Hipertoniyanın mühüm mexanizmi simpatik sinir sisteminin aktivliyinin artmasıdır ki, bu da XBH olan xəstələrdə və xüsusən də XBH-də qeyd olunur. Bu fenomenin altında yatan mexanizmlər hələ aydın deyil və bunlara böyrəklərdən gələn afferent siqnallar, dopaminerjik pozğunluqlar və leptin yığılması daxil ola bilər. Yalnız β-reseptorların blokadası deyil, həm də angiotenzin-çevirici fermentin (ACE) inhibe edilməsi XBH-də simpatik hiperaktivasiyanı azalda bilər. Görünür, hər hansı bir mənşəli (yerli daxil olmaqla) böyrək işemiyası simpatik hiperaktivliyə səbəb olur.

XBH olan xəstələrin müalicəsində istifadə edilən dərmanlar yatrogen arterial hipertenziyaya səbəb ola bilər. Məsələn, bir neçə həftə ərzində eritropoetin istifadəsi xəstələrin 20% -ində qan təzyiqinin artmasına səbəb olur. Qlükokortikoidlər mineralokortikoid fəaliyyətinə görə mayenin tutulmasına səbəb olur. Siklosporin A glomerular afferent arteriolların artmasına və jukstaglomerular aparatın hiperplaziyasına səbəb olur, ardınca renin və angiotenzin II-nin ifrazının artması.

Beləliklə, XBH olan bütün uşaqlar AH inkişaf riski altındadır. Yüksək risk qrupuna ESRD olan xəstələr, böyrək transplantasiyası resipiyentləri, sürətlə irəliləyən qlomerulonefritli xəstələr daxildir.

Hipertoniyanın erkən diaqnozu hipertoniyanın uzunmüddətli təsirlərinin qarşısını almaq üçün son dərəcə vacib bir vəzifədir. Bu məqsədlə aktiv skrininq üsullarından istifadə etmək lazımdır, çünki hipertansiyonun klinik əlamətləri çox vaxt yoxdur.

Hipertoniyanın aşkarlanması üçün ən sadə skrininq üsulu xəstənin həkim tərəfindən ən azı hər müayinəsində qan təzyiqinin müntəzəm ölçülməsidir. Hipertoniya diaqnozu, qan təzyiqinin ən azı 3 klinik ölçülməsi yaş və boy üçün 95-ci faizdən yuxarı olduqda etibarlıdır. (Əlavə 1.). Hazırda qan təzyiqinin 24 saatlıq (gündəlik) monitorinqi (ABPM) üsulu geniş yayılmışdır.

Bu tədqiqat "gizli hipertoniya" diaqnozu qoymağa imkan verir, yəni. qan təzyiqinin tək klinik ölçüləri ilə aşkar edilə bilməz, məsələn, gecə, hətta uzun müddət xəstəxanada olan uşaqlarda baş verən ağ xalatlı hipertansiyonu istisna edir. Sonuncu halda, uşaq tədqiqat boyu adi ev şəraitində olduqda, ABPM-nin ambulator şəraitdə aparılması məqsədəuyğundur.

ABPM hər il XBH olan bütün uşaqlar üçün göstərilir. Hipertoniya aşkar edilərsə, həmçinin oftalmoloji müayinə (torlu qişanın damarlarının vəziyyətini qiymətləndirmək üçün) və ekokardiyografi (sistolik və diastolik disfunksiyanı istisna etmək, miokard hipertrofiyasının dərəcəsini qiymətləndirmək) aparmaq lazımdır. Gələcəkdə bu tədqiqatlar ildə ən azı bir dəfə aparılmalıdır.

Antihipertenziv terapiyanın əsas məqsədi hədəf orqanların zədələnməsinin (xüsusilə sol mədəciyin hipertrofiyası) qarşısını almaq və XBH-nin inkişafını yavaşlatmaqdır. Hipertoniya ilə mürəkkəbləşmiş XBH olan bütün uşaqlara qan təzyiqi yaş və boy üçün 90-cı faizdən aşağı olana qədər antihipertenziv terapiya göstərilir.

Hipertansiyon üçün terapiya həyat tərzi və pəhriz dəyişiklikləri və dərman müalicəsi daxildir.

Hipertoniya ilə çətinləşən XBH olan uşaqların pəhrizində ilk növbədə natrium qəbulunu 1-2 q/günlə məhdudlaşdırmaq lazımdır. Yeməklər duz əlavə edilmədən hazırlanır, bir boşqabda yeməklərə duz əlavə etmək üçün dozada verilir, tərkibində yüksək natrium olan bütün qidalar (konservlər, kolbasa, çovdar çörəyi və s.) istisna edilməlidir. Bu cür məhdudiyyətlərə xəstələr tərəfindən dözmək çox vaxt çətindir, lakin nəzarətsiz natrium qəbulu antihipertenziv dərman müalicəsinin effektivliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır.

Kronik böcək xəstəliyi olan uşaqlarda piylənmə ümumi deyil və adətən steroid müalicəsi ilə əlaqələndirilir. Aşağı kalorili pəhriz və dozalı fiziki fəaliyyət fonunda bədən çəkisinin tədricən azalması qan təzyiqinin normallaşmasına kömək edir. Praktikada, aşağı kalorili pəhrizin həyata keçirilməsi, XBH olan uşaqlarda artıq mövcud olan pəhriz məhdudiyyətləri səbəbindən çətindir və nadir hallarda təsirli olur. Bununla belə, natrium saxlayan obez uşaqlarda, birləşmiş aşağı kalorili, aşağı natriumlu pəhriz faydalı ola bilər.

RRT qəbul edən hipertansif xəstələrdə dializ rejiminin dəyişdirilməsi farmakoloji müalicəyə başlamazdan əvvəl qan təzyiqinə nəzarəti yaxşılaşdıra bilər. Əksər hallarda dializ xəstələrində qan təzyiqinin normallaşmasına dializin adekvat müddəti, hüceyrədənkənar maye balansına diqqətli nəzarət və quru çəkiyə daha aqressiv nail olmaq yolu ilə nail olmaq olar. Hesab olunur ki, natriumun aşağı dializat natrium ilə birlikdə pəhrizdə azaldılması effektivliyinə görə dializ vaxtının artması ilə müqayisə edilə bilər və qan təzyiqində cüzi bir azalmaya nail ola bilər.

XBH-nin bütün mərhələlərində antihipertenziv terapiyanın əsasını farmakoloji müalicə təşkil edir. 2-ci mərhələdə XBH olan uşaqların 75%-dən çoxunda monoterapiya ilə qan təzyiqinin 90-cı faizdən aşağı səviyyədə idarə edilməsinə nail olmaq olar. Digər xəstələr 2 və ya daha çox dərmanın istifadəsini tələb edir. ESRD olan uşaqlarda qan təzyiqinin adekvat nəzarətinə nail olmaq çətindir və dializdə olan uşaqların 50%-də nəzarətsiz hipertansiyon var.

Hipertansiyonlu uşaqlarda aşağı və ya orta terapevtik dozada tək bir dərmanla müalicəyə başlamaq və BP nəzarət edilənə qədər onu tədricən artırmaq tövsiyə olunur. Monoterapiyanın kifayət qədər təsiri olmadıqda, 2 və ya daha çox dərmanın birləşməsinin istifadəsi göstərilir. İstisna, hipertoniya böhranı, hipertansif ensefalopatiya kimi təcili vəziyyətlərdir, müalicəyə klinik effekt əldə olunana qədər dərmanların venadaxili yeridilməsi ilə başlamaq lazımdır.

Hazırda arterial hipertoniyanın müalicəsində geniş spektrli dərman preparatları istifadə olunur (Cədvəl 2.1).

Əvvəlcə aşağıdakı qrupların dərmanları istifadə olunur:

Angiotensin çevirən ferment inhibitorları (ACE inhibitorları)

Angiotensin II reseptor blokerləri (ARBs)

kalsium kanal blokerləri

β-blokerlər

diuretiklər

Ehtiyat dərmanlara aşağıdakılar daxildir:

α β - blokerlər

mərkəzi α-antaqonistləri

periferik α-antaqonistlər

periferik vazodilatatorlar.

Xroniki böyrək çatışmazlığı olan uşaqlarda ACE inhibitoru və ya ARB ilə müalicəyə başlamaq ən məqsədəuyğundur. Bu dərmanlar yalnız antihipertenziv təsir göstərmir, həm də böyrək çatışmazlığının inkişafını digər farmakoloji qrupların dərmanlarından daha effektiv şəkildə yavaşlatır. RAAS blokadasının renoprotektiv təsiri efferent arteriolun selektiv dilatasiyası, proteinuriyanın azalması və angiotenzin II-nin pro-iltihab və prosklerotik təsirinin zəifləməsi ilə intraglomerular hipertoniyanın azalması ilə əlaqədardır. RAAS blokadasının əlavə təsiri simpatik hiperaktivliyi azaltmaqdır.

Proteinuriya XBH-nin inkişafında müstəqil amil olduğundan, XBH və proteinuriyası olan xəstələr hipertoniya olmasa belə, RAAS blokerləri qəbul etməlidirlər. ACE inhibitorları ilə müqayisədə ARB-lərin istifadəsinin heç bir aydın üstünlüyü yox idi. Monoterapiyada proteinuriya davam edərsə, ACE inhibitorları və ARB-lərin kombinasiyası nəzərdən keçirilə bilər, çünki bu kombinasiya proteinuriyanın azaldılmasında və XBH-nin gedişatının ləngiməsində effektivdir.

ACE inhibitorlarının və ARB-lərin istifadəsi GFR ≤ 20 ml / dəq azalması, hiperkalemiya və ikitərəfli böyrək arteriyası stenozu olan xəstələrdə kontrendikedir. Bu dərman qruplarını 3-4-cü mərhələdə XBH olan uşaqlara təyin edərkən, terapiyanın başlanmasından sonra və hər dozanın artması ilə azotemiya və kalium səviyyəsinə nəzarət etmək lazımdır. ACE inhibitorları və ARB-lərin kombinasiyası ilə terapiya glomerular filtrasiya sürətinin azalması və hiperkalemiya riskini artırır. Xroniki böyrək çatışmazlığı olan uşaqlarda fosinopril (monopril) istifadə etmək məqsədəuyğun ola bilər, çünki. bu dərman (digərlərindən və ACE-dən fərqli olaraq) əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur və sidiklə xaric olunmur və böyrək funksiyasının əhəmiyyətli dərəcədə pozulması olan xəstələr üçün daha təhlükəsizdir. Uşaqlarda ACE səbəb olan öskürək böyüklərə nisbətən daha az rast gəlindiyi qeyd olunur; bu yan təsir baş verərsə, ACE inhibitorunu ARB ilə əvəz etmək mümkündür.

b-blokerlər böyrək hipertenziyası olan uşaqların müalicəsi üçün ikinci sıra dərmanlardır. β-blokerlər mənfi metabolik təsirlərə görə ürək çatışmazlığında və diabetli xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Qeyri-selektiv b-blokerlər bronxial obstruksiya ilə müşayiət olunan ağciyər xəstəliklərində kontrendikedir. Körpələrdə propranolol yaxşı təsir göstərir. Bu dərmanın gecikmiş forması onu böyük uşaqlara gündə bir dəfə təyin etməyə imkan verir. Atenolol kimi selektiv b1-blokerlərin təyin edilməsinə üstünlük verilir, bu da uzunmüddətli təsir göstərir.

B-blokerlərin istifadəsi simpatik sinir sisteminin hiperaktivasiyası simptomları olduqda göstərilir: taxikardiya, vazokonstriksiya, yüksək ürək dərəcəsi.

Kalsium kanal blokerləri (CCB) rezistent hipertansiyonu olan uşaqlarda əlavə müalicə olaraq istifadə olunur. Dihidropiridin preparatları (nifedipin, amlodipin və s.) əsasən vazodilatator kimi fəaliyyət göstərir. Amlodipinin dozaları pediatriya üçün nəzərdə tutulmuşdur və böyrək funksiyasından asılı olaraq düzəliş tələb etmir, lakin dihidropiridin CCB (nifedipin) intraglomerular təzyiqi artırır və buna görə də renoprotektiv təsir göstərmədən proteinuriyanı artıra bilər. Qeyri-dihidropiridin CCBs (fenilalkilamin törəmələri - verapamil, benzodiazepin - diltiazem) əlavə antiproteinurik təsir göstərir.

2-ci tip diabetli yaşlı xəstələrdə aparılan tədqiqatlarda qeyri-diqropiridin CCB-lərin proteinuriya və qan təzyiqini azaltmaqda və XBH-nin inkişafını yavaşlatmaqda təsirli olduğunu göstərmişlər, bu baxımdan onların effektivliyi ACE inhibitoru - lisinopril ilə müqayisə edilə bilər. Uşaqlar arasında belə tədqiqatlar aparılmadığından, qeyri-diqdropiridinli CCB-lər uşaqlıqda onların əlavə təsirlərini (PQ intervalının uzadılması, bradiaritmiya) nəzərə alaraq ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Diabetes mellitus, hipertoniya və proteinuriya olan xəstələrdə aparılan tədqiqatlarda ACE inhibitorunun üçüncü nəsil dihidropiridin CCB, manidipin ilə kombinasiyası ACE inhibitorlarının monoterapiyası ilə müqayisədə əlavə antiproteinurik təsir göstərmişdir. Manidipinin böyrək hemodinamikasına və proteinuriyaya faydalı təsiri göstərilmişdir.

İntravenöz nikardipin hipertansif böhranın müalicəsi üçün seçilən müalicədir, xüsusən də böyrək funksiyası naməlum olduqda və ya sürətlə dəyişir. Bu dərman hipertansiyonu olan çox gənc uşaqlarda belə təhlükəsiz istifadə edilə bilər.

Diuretiklər, ilk növbədə, natrium tutulması, hipervolemiya və ödemi olan xəstələr üçün göstərilir və XBH olan uşaqlarda hipertansiyonun müalicəsində birinci sıra dərmanlar deyildir. Yadda saxlamaq lazımdır ki, tiazid diuretikləri GFR-də təsirsiz olur.

Hansı ki, böyrəyin juxtaglomerular aparatının (JUGA) xüsusi hüceyrələrində əmələ gəlir. Reninin ifrazı dövran edən qanın həcminin azalması, qan təzyiqinin azalması, b 2 -aqonistlər, prostaglandinlər E 2, I 2, kalium ionları ilə stimullaşdırılır. Qanda renin aktivliyinin artması angiotenzin I-nin - angiotensinogendən ayrılan 10 amin turşusu peptidinin əmələ gəlməsinə səbəb olur. Ağciyərlərdə və qan plazmasında angiotenzin çevirici fermentin (ACE) təsiri altında angiotenzin I angiotenzinə çevrilir. II.

Bu, adrenal korteksin glomerular zonasında aldosteron hormonunun sintezinə səbəb olur. Aldosteron qan dövranına daxil olur, böyrəklərə daşınır və onun reseptorları vasitəsilə böyrək medullasının distal borularında hərəkət edir. Aldosteronun ümumi bioloji təsiri NaCl, suyun tutulmasıdır. Nəticədə, qan dövranı sistemində dolaşan mayenin həcmi bərpa olunur, o cümlədən böyrək qan axınının artması. Bu, mənfi rəyi bağlayır və renin sintezi dayanır. Bundan əlavə, aldosteron sidiklə Mg 2+ , K + , H + itkisinə səbəb olur.Normalda bu sistem qan təzyiqini saxlayır (şək. 25).

düyü. 25. Renin-angiotenzin-aldoster sistemi

Çox aldosteron - aldosteronizm , əsas və ikinci dərəcəlidir. Birincili aldosteronizmə böyrəküstü vəzilərin glomerular zonasının hipertrofiyası, endokrin epitologiya, şiş (aldosteronoma) səbəb ola bilər. İkinci dərəcəli aldosteronizm qaraciyər xəstəliklərində (aldosteron zərərsizləşdirilmir və xaric olunmur) və ya ürək-damar sistemi xəstəliklərində müşahidə olunur, nəticədə böyrəklərə qan tədarükü pisləşir.

Nəticə eynidir - hipertoniya və xroniki prosesdə aldosteron qan damarlarının və miokardın proliferasiyasına, hipertrofiyasına və fibrozuna səbəb olur (remodeling), bu da xroniki ürək çatışmazlığına səbəb olur. Aldosteronun artıqlığı ilə əlaqəli olarsa, aldosteron reseptor blokerləri təyin edilir. Məsələn, spironolakton, eplerenon kalium saxlayan diuretiklərdir, natrium və suyun xaric olmasını təşviq edirlər.

Hipoaldosteronizm müəyyən xəstəliklər zamanı baş verən aldosteron çatışmazlığıdır. Birincili hipoaldosteronizmin səbəbləri vərəm, adrenal bezlərin otoimmün iltihabı, şiş metastazları və steroidlərin kəskin çıxarılması ola bilər. Bir qayda olaraq, bu, bütün adrenal korteksin çatışmazlığıdır. Kəskin uğursuzluq glomerular nekroz, qanaxma və ya kəskin infeksiya nəticəsində yarana bilər. Uşaqlarda fulminant forma bir çox yoluxucu xəstəliklərdə (qrip, meningit) müşahidə edilə bilər, bir uşaq bir gündə ölə bilər.

Glomerular zonanın çatışmazlığı ilə natrium və suyun reabsorbsiyası azalır, dövran edən plazmanın həcmi azalır; K + , H + reabsorbsiyasını artırır. Nəticədə qan təzyiqi kəskin şəkildə aşağı düşür, elektrolit balansı və turşu-qələvi balansı pozulur, vəziyyət həyat üçün təhlükəlidir. Müalicə: venadaxili salin və aldosteron agonistləri (fludrokortizon).

RAAS-da əsas əlaqə angiotenzin II-dir ki, bu da:

Glomerular zonada fəaliyyət göstərir və aldosteronun sekresiyasını artırır;

Böyrəkdə fəaliyyət göstərir və Na +, Cl - və suyun tutulmasına səbəb olur;

Simpatik neyronlarda fəaliyyət göstərir və güclü vazokonstriktor olan norepinefrin ifrazına səbəb olur;

Vazokonstriksiyaya səbəb olur - qan damarlarını daraldır (norepinefrindən onlarla dəfə daha aktivdir);

Duz iştahını və susuzluğu stimullaşdırır.

Beləliklə, bu sistem qan təzyiqi azaldıqda normal vəziyyətə gətirir. Həddindən artıq angiotenzin II ürəyə təsir edir, həmçinin CA və tromboksanların artıqlığı, miokardın hipertrofiyası və fibroza səbəb olur, hipertoniya və xroniki ürək çatışmazlığına səbəb olur.

Qan təzyiqinin artması ilə üç hormon əsasən işləməyə başlayır: NUP (natriuretik peptidlər), dopamin, adrenomedullin. Onların təsirləri aldosteron və AT II-nin təsirlərinə ziddir. NUP Na + , Cl - , H 2 O ifrazına, damarların genişlənməsinə səbəb olur, damar keçiriciliyini artırır və renin əmələ gəlməsini azaldır.

Adrenomedullin NUP ilə eyni şəkildə hərəkət edir: bu, Na +, Cl -, H 2 O, vazodilatasiya ifrazıdır. Dopamin böyrəklərin proksimal boruları tərəfindən sintez olunur və parakrin hormon kimi çıxış edir. Onun təsirləri: Na + və H 2 O ifrazı Dopamin aldosteronun sintezini, angiotenzin II və aldosteronun təsirini azaldır, damarların genişlənməsinə və böyrək qan axınının artmasına səbəb olur. Bu təsirlər birlikdə qan təzyiqinin azalmasına səbəb olur.

Qan təzyiqinin səviyyəsi bir çox amillərdən asılıdır: ürəyin işindən, periferik damarların tonundan və onların elastikliyindən, həmçinin elektrolit tərkibinin həcmindən və dövran edən qanın özlülüyündən. Bütün bunlar sinir və humoral sistem tərəfindən idarə olunur. Xronikiləşmə və sabitləşmə prosesində hipertoniya hormonların gec (nüvə) təsiri ilə əlaqələndirilir. Bu zaman damarların yenidən qurulması, onların hipertrofiyası və proliferasiyası, damar və miokard fibrozu baş verir.

Hal-hazırda, effektiv antihipertenziv dərmanlar vazopeptidaz ACE və neytral endopeptidazın inhibitorlarıdır. Neytral endopeptidaza bradikinin, NUP, adrenomedullinin məhvində iştirak edir. Hər üç peptid vazodilatatordur, qan təzyiqini azaldır. Məsələn, ACE inhibitorları (perindo-, enalopril) AT II meydana gəlməsini azaltmaqla və bradikinin parçalanmasını gecikdirməklə qan təzyiqini azaldır.

Həm ACE inhibitorları, həm də neytral endopeptidaza inhibitorları olan neytral endopeptidaza inhibitorları (omapatrilat) aşkar edilmişdir. Onlar yalnız AT II meydana gəlməsini azaltmır, həm də qan təzyiqini azaldan hormonların - adrenomedullin, NUP, bradikinin parçalanmasının qarşısını alır. ACE inhibitorları RAAS-ı tamamilə söndürmür. Bu sistemin daha tam dayandırılması angiotensin II reseptor blokerləri (losartan, eprosartan) ilə əldə edilə bilər.

ACE inhibitorlarının farmakodinamik təsiri qanda və toxumalarda angiotenzin I-i angiotenzin II-yə çevirən ACE-nin bloklanması ilə əlaqələndirilir, bu da ATII-nin pressor və digər neyrohumoral təsirlərinin aradan qaldırılmasına gətirib çıxarır, həmçinin bradikinin aktivləşdirilməsinin qarşısını alır, bu da vazodilatlayıcı təsir göstərir.

Əksər ACE inhibitorları təsirləri aktiv metabolitlər tərəfindən həyata keçirilən ön dərmanlardır (kaptopril, lisinopril istisna olmaqla). ACE inhibitorları ACE-yə yaxınlıqları, toxuma RAAS-a təsirləri, lipofilliyi və aradan qaldırılması yolları ilə fərqlənirlər.

Əsas farmakodinamik təsir periferik arterial və venoz vazodilatasiya ilə əlaqəli olan hemodinamikdir, digər vazodilatatorlardan fərqli olaraq, SAS aktivliyinin azalması səbəbindən ürək dərəcəsinin artması ilə müşayiət olunmur. ACE inhibitorlarının böyrək təsirləri glomerular arteriolların genişlənməsi, natriurezin artması və aldosteron ifrazının azalması nəticəsində kaliumun tutulması ilə əlaqələndirilir.

ACE inhibitorlarının hemodinamik təsirləri onların hipotenziv təsirinin əsasını təşkil edir; konjestif ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə - ürəyin dilatasiyasının azaldılmasında və ürək çıxışının artırılmasında.

ACE inhibitorları orqanoprotektiv (kardio-, vazo- və nefroprotektiv) təsir göstərir; karbohidrat mübadiləsinə (insulin müqavimətini azaldır) və lipid mübadiləsinə (HDL səviyyəsini artırır) müsbət təsir göstərir.

ACE inhibitorları arterial hipertenziya, sol mədəciyin disfunksiyası və ürək çatışmazlığının müalicəsində istifadə olunur, kəskin miokard infarktı, diabetes mellitus, nefropatiya və proteinuriyada istifadə olunur.

Sinfi spesifik əlavə təsirlər - öskürək, ilk dozanın hipotenziyası və anjiyoödem, azotemiya.

Açar sözlər: angiotenzin II, ACE inhibitorları, hipotenziv təsir, orqanoprotektiv təsir, kardioprotektiv təsir, nefroprotektiv təsir, farmakodinamikası, farmakokinetikası, yan təsirləri, dərmanların qarşılıqlı təsiri.

RENİN-ANGIOTENZİNALDOSTERON SİSTEMİNİN STRUKTURU VƏ FUNKSİYASI

Renin-angiotenzin-aldosteron sistemi (RAAS) ürək-damar sisteminə mühüm humoral təsir göstərir və qan təzyiqinin tənzimlənməsində iştirak edir. RAAS-ın mərkəzi əlaqəsi angiotenzin II (AT11) (Sxem 1), əsasən damarlara güclü birbaşa vazokonstriktor təsir göstərir və mərkəzi sinir sisteminə vasitəçi təsir göstərir, katekolaminlərin adrenal bezlərdən sərbəst buraxılmasına səbəb olur və artıma səbəb olur. ümumi periferik damar müqavimətində, aldosteronun ifrazını stimullaşdırır və mayenin tutulmasına və BCC-nin artmasına səbəb olur ), simpatik uclardan katekolaminlərin (norepinefrin) və digər neyrohormonların sərbəst buraxılmasını stimullaşdırır. AT11-in qan təzyiqi səviyyəsinə təsiri damarların tonusuna təsiri ilə, həmçinin ürək və qan damarlarının struktur yenidən qurulması və yenidən qurulması ilə bağlıdır (Cədvəl 6.1). Xüsusilə, ATII həm də kardiyomiyositlər və damar hamar əzələ hüceyrələri üçün böyümə faktorudur (və ya böyümə modulyatorudur).

Sxem 1. Renin-angiotenzin-aldosteron sisteminin quruluşu

Anjiotensinin digər formalarının funksiyaları. Angiotenzin I RAAS sistemində az əhəmiyyət kəsb edir, çünki o, tez ATP-yə çevrilir, əlavə olaraq, onun fəaliyyəti ATP-dən 100 dəfə azdır. Angiotenzin III ATP kimi fəaliyyət göstərir, lakin onun təzyiq fəaliyyəti ATP-dən 4 dəfə zəifdir. Angiotenzin 1-7 angiotenzin I-nin çevrilməsi nəticəsində əmələ gəlir. Funksiyalarına görə ATP-dən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir: pressor effektinə səbəb olmur, əksinə, qan təzyiqinin aşağı düşməsinə səbəb olur. ADH ifrazı, prostaglandin sintezinin stimullaşdırılması və natriurez.

RAAS böyrək funksiyasına tənzimləyici təsir göstərir. ATP afferent arteriolun güclü spazmına və glomerulusun kapilyarlarında təzyiqin azalmasına, nefronda filtrasiyanın azalmasına səbəb olur. Filtrasiyanın azalması nəticəsində proksimal nefronda natriumun reabsorbsiyası azalır ki, bu da distal borularda natrium konsentrasiyasının artmasına və nefronda sıx makulada Na-həssas reseptorların aktivləşməsinə səbəb olur. Kürk ilə -

Geribildirimlərə görə, bu, renin ifrazının inhibə edilməsi və glomerular filtrasiya sürətinin artması ilə müşayiət olunur.

RAAS-ın fəaliyyəti aldosteronla və əks əlaqə mexanizmi ilə əlaqələndirilir. Aldosteron hüceyrədənkənar maye həcminin və kalium homeostazının ən vacib tənzimləyicisidir. Aldosteron renin və ATP sekresiyasına birbaşa təsir göstərmir, lakin dolayı təsir bədəndə natriumun tutulması ilə mümkündür. ATP və elektrolitlər aldosteron sekresiyasının tənzimlənməsində iştirak edir, ATP stimullaşdırıcı, natrium və kalium isə onun əmələ gəlməsini azaldır.

Elektrolit homeostazı RAAS fəaliyyəti ilə sıx bağlıdır. Natrium və kalium təkcə reninin fəaliyyətinə təsir etmir, həm də toxumaların ATP-yə həssaslığını dəyişir. Eyni zamanda fəaliyyətin tənzimlənməsində

renin, natrium böyük rol oynayır və aldosteron ifrazının tənzimlənməsində kalium və natrium eyni təsir göstərir.

RAAS-ın fizioloji aktivləşməsi natrium və maye itkisi, qan təzyiqinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması, böyrəklərdə filtrasiya təzyiqinin azalması, simpatik sinir sisteminin fəaliyyətinin artması, həmçinin təsir altında müşahidə olunur. bir çox humoral agentlər (vazopressin, atrial natriuretik hormon, antidiuretik hormon).

Bir sıra ürək-damar xəstəlikləri, xüsusən də hipertoniya, konjestif ürək çatışmazlığı və kəskin miokard infarktında RAAS-ın patoloji stimullaşdırılmasına kömək edə bilər.

İndi məlumdur ki, RAS təkcə plazmada (endokrin funksiyası) deyil, həm də bir çox toxumalarda (beyin, damar divarı, ürək, böyrəklər, böyrəküstü vəzilər, ağciyərlər) fəaliyyət göstərir. Bu toxuma sistemləri plazmadan asılı olmayaraq hüceyrə səviyyəsində (parakrin tənzimləmə) işləyə bilər. Buna görə də, ATII-nin sistemli dövriyyədə sərbəst dövr edən fraksiyasına görə qısamüddətli təsirləri və toxuma RAS vasitəsilə tənzimlənən və orqan zədələnməsinin struktur-adaptiv mexanizmlərinə təsir edən gecikmiş təsirləri mövcuddur (Cədvəl 6.2).

Cədvəl 6.2

RAAS-ın müxtəlif fraksiyaları və onların təsiri

RAAS-ın əsas fermenti ΑTI-nin ATII-yə çevrilməsini təmin edən angiotenzin çevirici fermentdir (ACE). ACE-nin əsas miqdarı dövran edən ATII-nin və qısamüddətli geodinamik təsirlərin formalaşmasını təmin edən sistemli dövriyyədə mövcuddur. Toxumalarda AT-nin ATII-yə çevrilməsi yalnız ACE-nin köməyi ilə deyil, digər fermentlərlə də həyata keçirilə bilər.

tami (kimazlar, endoperoksidlər, katepsin G və s.); onlar toxuma RAS fəaliyyətində və hədəf orqanların funksiyası və strukturunun modelləşdirilməsi uzunmüddətli təsirlərin inkişafında aparıcı rol oynayır ki, inanıram.

ACE bradikinin parçalanmasında iştirak edən kininaz II fermenti ilə eynidir (Sxem 1). Bradikinin mikrosirkulyasiyanın və ionların daşınmasının tənzimlənməsində iştirak edən güclü vazodilatatordur. Bradikinin çox qısa müddətə malikdir və aşağı konsentrasiyalarda qan dövranında (toxumalarda) mövcuddur; ona görə də yerli hormon (parakrin) kimi təsirini göstərəcək. Bradikinin, endotelial rahatlaşdırıcı amilin (azot oksidi və ya NO) əmələ gəlməsində iştirak edən NO sintetaza üçün kofaktor olan hüceyrədaxili Ca 2 +-nın artmasına kömək edir. Damar əzələlərinin daralmasını və trombositlərin yığılmasını maneə törədən endotel rahatlaşdırıcı faktor həm də anti-aterogen təsir göstərən damar hamar əzələlərinin mitoz və proliferasiyasının inhibitorudur. Bradikinin də damar endotelində PGE sintezini stimullaşdırır. 2 və PGI 2 (prostasiklin) - güclü vazodilatatorlar və trombosit antiplatelet agentləri.

Beləliklə, bradikinin və bütün kinin sistemi anti-RAAS-dır. ACE-nin bloklanması ürək və damar divarının toxumalarında kininlərin səviyyəsini potensial olaraq artırır ki, bu da antiproliferativ, antiiskemik, antiaterogen və antiplatelet təsir göstərir. Kininlər glomerular filtrasiya sürətində əhəmiyyətli dəyişiklik olmadan qan axını, diurez və natriurezin artmasına kömək edir. PG E 2 və PGI 2 həmçinin diüretik və natriuretik təsir göstərir və böyrək qan axını artırır.

RAAS-ın əsas fermenti ATİ-nin ATII-yə çevrilməsini təmin edən və həmçinin bradikinin parçalanmasında iştirak edən angiotenzin-çevirici fermentdir (ACE).

ACE inhibitorlarının təsir mexanizmi və farmakologiyası

ACE inhibitorlarının farmakodinamik təsirləri ACE-nin bloklanması və qanda və toxumalarda ATS meydana gəlməsinin azalması ilə əlaqələndirilir,

pressor və digər neyrohumoral təsirlərin aradan qaldırılması. Eyni zamanda, əks əlaqə mexanizminə görə, plazma renin və ATI səviyyəsi arta bilər, həmçinin aldosteron səviyyəsində müvəqqəti azalma. ACE inhibitorları, onların vazodilatlayıcı təsirini tamamlayan və gücləndirən bradikininin məhv edilməsinin qarşısını alır.

Bu qrupdakı dərmanları fərqləndirən bir çox fərqli ACE inhibitorları və bir neçə vacib xüsusiyyət var (Cədvəl 6.3):

1) kimyəvi quruluş (Sff-qrupunun, karboksil qrupunun, fosfor tərkibli olması);

2) narkotik fəaliyyəti (dərman və ya ön dərman);

3) toxuma RAAS-a təsiri;

4) farmakokinetik xassələri (lipofillik).

Cədvəl 6.3

ACE inhibitorlarının xarakteristikası

ACE inhibitorlarının toxumalarda paylanmasının təbiəti (toxuma spesifikliyi) müxtəlif toxumalara nüfuz etməyi təyin edən lipofillik dərəcəsindən və toxuma ACE ilə bağlanma gücündən asılıdır. ACE inhibitorlarının nisbi potensialı (yaxınlığı) tədqiq edilmişdir in vitro. Müxtəlif ACE inhibitorlarının müqayisəli potensialına dair məlumatlar aşağıda təqdim olunur:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Kaptopril.

ACE-yə bağlanma gücü yalnız ACE inhibitorlarının təsir gücünü deyil, həm də onların təsir müddətini müəyyənləşdirir.

ACE inhibitorlarının farmakodinamik təsirləri sinfə xasdır və ACE-nin bloklanması və qanda və toxumalarda ATP əmələ gəlməsinin azaldılması, onun pressor və digər neyrohumoral təsirlərinin aradan qaldırılması, həmçinin əmələ gəlməsinə kömək edən bradikinin məhvinin qarşısının alınması ilə əlaqələndirilir. vazodilatator faktorların (PG, NO), vazodilatator effektini tamamlayır.

ACE İNHİBİTORLARININ FARMAKODİNAMİKASI

ACE inhibitorlarının əsas farmakodinamik təsiri hemodinamikdir, periferik arterial və venoz vazodilatasiya ilə əlaqələndirilir və ürək-damar sisteminin neyrohumoral tənzimlənməsində kompleks dəyişikliklər (RAAS və SAS fəaliyyətinin bastırılması) nəticəsində inkişaf edir. Təsir mexanizminə görə, onlar həm birbaşa vazodilatatorlardan, həm də birbaşa damar divarına təsir edən kalsium antaqonistlərindən, həm də reseptor təsir edən vazodilatatorlardan (α- və β-blokerlər) əsaslı şəkildə fərqlənirlər. Onlar periferik damar müqavimətini azaldır, ürək çıxışını artırır və ATP-nin SAS-a stimullaşdırıcı təsirinin aradan qaldırılması səbəbindən ürək dərəcəsinə təsir göstərmir. ACE inhibitorlarının hemodinamik təsiri qanda reninin aktivliyindən asılı olmayaraq müşahidə olunur. ACE inhibitorlarının vazodilatlayıcı təsiri beyin, ürək və böyrəklərin orqan və toxumalarında regional qan axınının yaxşılaşması ilə özünü göstərir. Böyrək toxumasında ACE inhibitorları glomerulinin efferent (efferent) arteriollarına genişləyici təsir göstərir və intraglomerular hipertenziyanı azaldır. Onlar həmçinin aldosteron ifrazının azalması nəticəsində natriurez və kaliumun tutulmasına səbəb olurlar.

ACE İNHİBİTORLARININ HEMODİNAMİK ETKİLƏRİ ONLARIN HİPOTENZİV FƏALİYYƏTİNİN ƏSASINDIR

Hipotenziv təsir təkcə ATP əmələ gəlməsinin azalması ilə deyil, həm də vasodilatlayıcı prostaqlandinlərin və endotelial rahatlaşdırıcı amilin (NO) əmələ gəlməsi ilə damar hamar əzələlərinin endoteldən asılı relaksiyasını gücləndirən bradikinin deqradasiyasının qarşısının alınması ilə bağlıdır. ).

Əksər ACE inhibitorları üçün hipotenziv təsir 1-2 saatdan sonra başlayır, maksimum təsir orta hesabla 2-6 saatdan sonra inkişaf edir, təsir müddəti 24 saata çatır (təsiri davam edən ən qısa fəaliyyət göstərən kaptopril və enalapril istisna olmaqla). 6-12 saat) (Cədvəl 6.4). İnhibitorların hemodinamik təsirinin başlama sürəti "ilk doza" hipotenziyasının dözümlülüyünə və şiddətinə birbaşa təsir göstərir.

Cədvəl 6.4

ACE inhibitorlarının hipotenziv təsirinin müddəti

ACE inhibitorlarının hipotenziv təsirinin vaxt bölgüsü həmişə farmakokinetikadan tam olaraq asılı deyil və bütün dərmanlar, hətta uzun müddət fəaliyyət göstərənlər də yüksək T / p indeksi ilə xarakterizə olunmur (Cədvəl 6.5).

Cədvəl 6.5

ACE inhibitorlarının T/p nisbəti

ACE inhibitorları, kəskin miokard infarktı və reperfuzion aritmiya təhlükəsi zamanı koronar ürək xəstəliyi olan xəstələrdə istifadə olunan norepinefrin və damar divarının vazokonstriktor simpatik aktivləşməsinə reaktivliyini azaldır. Konjestif ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə periferik sistem müqavimətinin (son yük), ağciyər damar müqavimətinin və kapilyar təzyiqin (preload) azalması ürək boşluqlarının genişlənməsinin azalmasına, diastolik doldurulmanın yaxşılaşmasına, ürək çıxışının artmasına, və məşq tolerantlığının artması. Bundan əlavə, ACE inhibitorlarının neyrohumoral təsiri ürək və qan damarlarının yenidən qurulmasını ləngidir.

ATII-nin neyrohumoral təsirlərini bloklayaraq, ACE inhibitorları açıq şəkildə orqanoprotektiv təsir göstərir: kardioprotektiv, vazoprotektiv və nefroprotektiv; onlar bir sıra faydalı metabolik təsirlərə səbəb olur, karbohidrat və lipid mübadiləsini yaxşılaşdırır. ACE inhibitorlarının potensial təsirləri cədvəldə verilmişdir. 6.6.

ACE inhibitorları kardioprotektiv təsir göstərir, LVH-nin reqressiyasına səbəb olur, miokardın yenidən qurulmasının, işemik və reperfuziya zədələnməsinin qarşısını alır. Kardioprotektiv təsir bütün ACE inhibitorları üçün sinfə xasdır və bir tərəfdən AT11-in miokardda trofik təsirinin aradan qaldırılması, digər tərəfdən isə simpatik aktivliyin modulyasiyası ilə bağlıdır, çünki AT11 buraxılmasının mühüm tənzimləyicisidir

Cədvəl 6.6

ACE inhibitorlarının farmakodinamik təsiri

katekolaminlər və ATP-nin inhibəsi ürək və qan damarlarına simpatik təsirin azalmasına səbəb olur. ACE inhibitorlarının kardioprotektiv təsirlərinin həyata keçirilməsində müəyyən bir yer kininlərə aiddir. Bradikinin və prostaglandinlər anti-işemik təsir, kapilyarların genişlənməsi və artması ilə əlaqədardır.

miyokardın oksigenin çatdırılması LVH-nin reqressiyası fonunda və postinfarkt dövründə miokardın mikrosirkulyasiyasının artmasına, maddələr mübadiləsinin və nasos funksiyasının bərpasına kömək edir.

ACE inhibitorlarının LVH-nin azaldılmasında digər antihipertenziv dərmanlara nisbətən üstünlük təşkil etdiyi rolu sübut edilmişdir və hipotenziv təsirin şiddəti ilə LVH-nin reqressiyası arasında heç bir əlaqə yoxdur (onlar LVH və miyokard fibrozunun inkişafının qarşısını ala bilər. qan təzyiqinin azalması).

ACE inhibitorları, bir tərəfdən ATII-nin qan damarlarının AT 1 reseptorlarına təsirini ləğv edərək, digər tərəfdən bradikinin sistemini aktivləşdirərək, endotel funksiyasını yaxşılaşdıraraq və damarların hamar əzələlərinə antiproliferativ təsir göstərən vazoprotektiv təsir göstərir.

ACE inhibitorları anti-aterogen təsirə malikdir, mexanizmi damarların hamar əzələ hüceyrələrinə və monositlərə anti-proliferativ və anti-miqrasiya təsirləri, kollagen matrisinin formalaşmasının azalması, antioksidant və iltihab əleyhinə təsir göstərir. Anti-aterogen təsir endogen fibrinolizin ACE inhibitorları və antiplatelet təsiri (trombositlərin yığılmasının inhibəsi) tərəfindən gücləndirilməsi ilə tamamlanır; plazma aterogenliyinin azalması (LDL və trigliseridlərin azalması və HDL-nin artması); aterosklerotik lövhənin qırılmasının və aterotrombozun qarşısını alırlar. Klinik tədqiqatlarda anti-aterogen xüsusiyyətlər ramipril, quinapril üçün göstərilmişdir.

ACE inhibitorları böyrək çatışmazlığının inkişafının qarşısını alan və proteinuriyanı azaldan mühüm nefroprotektiv təsir göstərir. Nefroprotektiv təsir sinfə xasdır və bütün dərmanlar üçün xarakterikdir. Böyrək glomerulunun üstünlük təşkil edən efferent arteriollarının dilatasiyası intraglomerular filtrasiya təzyiqinin, filtrasiya fraksiyasının və hiperfiltrasiyanın azalması ilə müşayiət olunur, nəticədə diabetik və hipertansif nefropatiyası olan xəstələrdə proteinuriya (əsasən aşağı molekulyar çəkili zülallar) azalır. Böyrək damarlarının ACE inhibitorlarının vazodilatlayıcı təsirinə yüksək həssaslığı səbəbindən böyrək effektləri periferik damar müqavimətinin azalmasından daha erkən görünür və yalnız qismən hipotenziv təsir ilə vasitəçilik olunur. ACE inhibitorlarının antiproteinurik təsirinin mexanizmi glomerular bazal membrana antiinflamatuar təsirə və antiproliferativ təsirə əsaslanır.

orta və yüksək molekulyar ağırlıqlı zülallara keçiriciliyini azaldan glomerulusun mezangial hüceyrələrində. Bundan əlavə, ACE inhibitorları ATII-nin trofik təsirlərini aradan qaldırır, bu da mezangial hüceyrələrin böyüməsini, onların kollagen istehsalını və böyrək borularının epidermal böyümə faktorunu stimullaşdırmaqla nefrosklerozun inkişafını sürətləndirir.

Müəyyən edilmişdir ki, ACE inhibitorlarının lipofilliyi toxuma RAS-a təsirini və ehtimal ki, orqanoprotektiv təsirləri müəyyən edir (Cədvəl 6.8).

ACE inhibitorlarının müqayisəli farmakokinetikası cədvəldə verilmişdir. 6.9.

Əksər ACE inhibitorlarının (kaptopril və lisinopril istisna olmaqla) fərqli farmakokinetik xüsusiyyəti aşağıdakılardır:

Cədvəl 6.8

Əsas ACE inhibitorlarının aktiv formalarının lipofillik indeksi

Qeyd. Mənfi dəyər hidrofilliyi göstərir.

aktiv metabolitlərin əmələ gəlməsinə səbəb olan və əhəmiyyətli fərdi dəyişkənliklə müşayiət olunan, sistemdən əvvəl, o cümlədən qaraciyərdə açıq metabolizm. Bu farmakokinetika ACE inhibitorlarını "ön dərmanlara" bənzədir, farmakoloji təsiri ağızdan tətbiq edildikdən sonra qaraciyərdə aktiv metabolitlərin əmələ gəlməsi ilə əlaqədardır. Rusiyada enalaprilin parenteral forması qeydə alınır - hipertansif böhranları aradan qaldırmaq üçün istifadə olunan enalaprilatın sintetik analoqu.

ACE inhibitorlarının maksimum konsentrasiyası qan plazmasında 1-2 saatdan sonra əldə edilir və hipotenziyanın inkişaf sürətinə təsir göstərir. ACE inhibitorları plazma zülallarına yüksək dərəcədə bağlanır (70-90%). Yarımxaricolma dövrü dəyişkəndir: 3 saatdan 24 saata qədər və ya daha çox, baxmayaraq ki, farmakokinetikası hemodinamik təsirin müddətinə daha az təsir göstərir. Erkən üç mərhələ var

paylanma mərhələsini əks etdirən onun sürətli azalması (T 1/2 a); toxuma ACE (T 1/2 b) ilə əlaqəli olmayan fraksiyanın aradan qaldırılmasını əks etdirən eliminasiyanın ilkin mərhələsi; 50 saata (ramipril üçün) çata bilən və dozaj intervalını təyin edən ACE ilə kompleksdən aktiv metabolitlərin dissosiasiya olunmuş hissəsinin xaric edilməsini əks etdirən uzun terminal aradan qaldırılması mərhələsi.

Dərmanlar daha sonra qlükuronidlər əmələ gətirmək üçün metabolizə olunur (lisinopril və silazapril istisna olmaqla). ACE inhibitorlarının xaric olma yolları ən böyük klinik əhəmiyyətə malikdir:

əsasən böyrək (60% -dən çox) - lisinopril, silazapril, enalapril, quinapril, perindopril; safra (spirapril, trandolapril) və ya qarışıq. Biliar ifrazat, xüsusən də XBH-nin olması halında böyrək eliminasiyasına mühüm alternativdir.

GÖSTƏRİŞLƏR

arterial hipertenziya(Cədvəl 6.9). ACE inhibitorları, plazma renin aktivliyindən asılı olmayaraq, hipertoniyanın demək olar ki, bütün formalarında hipotenziv təsir göstərir. Barorefleks və digər ürək-damar refleksləri dəyişmir, ortostatik hipotenziya yoxdur. Bu sinif dərmanlar hipertansiyonun müalicəsində birinci sıra dərmanlar kimi təsnif edilir. Monoterapiya hipertansiyonlu xəstələrin 50% -də təsirli olur. Hipotenziv təsirinə əlavə olaraq, hipertansif xəstələrdə ACE inhibitorları ürək-damar hadisələri riskini azaldır (bəlkə də digər antihipertenziv dərmanlardan daha çox). ACE inhibitorları ürək-damar riskinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması səbəbindən hipertoniya və diabetes mellitusun birləşməsində seçilən dərmanlardır.

Sol mədəciyin sistolik disfunksiyası və xroniki ürək çatışmazlığı. ACE inhibitorları ürək çatışmazlığı əlamətlərinin mövcudluğundan asılı olmayaraq, sol mədəciyin disfunksiyası olan bütün xəstələrə təyin edilməlidir. ACE inhibitorları CHF inkişafının qarşısını alır və ləngidir, AMI və qəfil ölüm riskini azaldır və xəstəxanaya yerləşdirmə ehtiyacını azaldır. ACE inhibitorları sol mədəciyin genişlənməsini azaldır və miokardın yenidən qurulmasının qarşısını alır, kardiosklerozu azaldır. ACE inhibitorlarının effektivliyi sol mədəciyin disfunksiyasının şiddəti ilə artır.

Kəskin miokard infarktı. Kəskin miokard infarktı zamanı ilkin mərhələdə ACE inhibitorlarının istifadəsi xəstələrin ölümünü azaldır. ACE inhibitorları xüsusilə hipertansiyon, diabetes mellitus və yüksək riskli xəstələrin fonunda təsirli olur.

Diabetes mellitus və diabetik nefropatiya. Bütün ACE inhibitorları, qan təzyiqi səviyyəsindən asılı olmayaraq, I və II tip diabetes mellitusda böyrək zədələnməsinin gedişatını ləngidir. ACE inhibitorları digər nefropatiyalarda xroniki böyrək çatışmazlığının inkişafını ləngidir. ACE inhibitorlarının uzun müddətli istifadəsi diabetes mellitus və ürək-damar xəstəliklərinin ağırlaşmalarının azalması ilə müşayiət olunur.

Cədvəl 6.9

ACE inhibitorlarına göstərişlər

fəsadlar. ACE inhibitorlarının istifadəsi digər antihipertenziv dərmanlara (diuretiklər, β-blokerlər, kalsium antaqonistləri) nisbətən yeni diabetes mellitus hallarının daha az tezliyi ilə müşayiət olunur.

ƏKS GÖSTƏRİŞLƏR

ACE inhibitorları ikitərəfli böyrək arteriyasının stenozu və ya tək böyrəkdə stenozu olan xəstələrdə, həmçinin böyrək transplantasiyasından sonra (böyrək çatışmazlığının inkişaf riski) kontrendikedir; ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə; hiperkalemiya; ağır aorta stenozu ilə (hemodinamikanın pozulması ilə); anjiyoödem ilə, o cümlədən ACE inhibitorlarından hər hansı birinin istifadəsindən sonra.

ACE inhibitorları hamiləlik dövründə kontrendikedir. Hamiləlik dövründə ACE inhibitorlarının istifadəsi embriotoksik təsirlərə gətirib çıxarır: birinci trimestrdə ürək, qan damarları, böyrəklər və beynin malformasiyaları təsvir olunur; II və III trimestrlərdə - fetal hipotenziyaya, kəllə hipoplaziyasına, böyrək çatışmazlığına, anuriyaya və hətta dölün ölümünə səbəb olur, buna görə də ACE inhibitorları hamiləlik təyin edildikdən dərhal sonra ləğv edilməlidir.

Otoimmün xəstəliklərdə, kollagenozlarda, xüsusən də sistemik lupus eritematosusda və ya sklerodermada ehtiyatlı olmaq lazımdır.

(neytropeniya və ya aqranulositozun inkişaf riski artır); sümük iliyi depressiyası.

Dozaj prinsipləri. ACE inhibitorlarının dozası açıq bir hemodinamik (hipotenziv) təsir riski ilə əlaqəli öz xüsusiyyətlərinə malikdir və dozanın titrlənməsi metodunun istifadəsini - dərmanın ilkin aşağı dozasının istifadəsini, sonra 2 həftəlik fasilələrlə artırılmasını nəzərdə tutur. orta terapevtik (hədəf) dozaya çatana qədər. Həm hipertoniya, CHF, həm də nefropatiyaların müalicəsi üçün hədəf dozaya nail olmaq vacibdir, çünki bu dozalarda ACE inhibitorlarının maksimum orqanoprotektiv təsiri müşahidə olunur.

Cədvəl 6.10

ACE inhibitorlarının dozası

ACE inhibitorlarının əlavə təsirləri

ACE inhibitorları, ACE fermentinin qeyri-selektiv bloklanması ilə əlaqəli ümumi təsir mexanizminə görə eyni sinfə xas yan təsirlərə (PE) malikdirlər. K sinfinə xasdır

Kim PE ACE inhibitorları daxildir: 1) ən tez-tez - hipotenziya, öskürək, səfeh, hiperkalemiya; 2) daha az tez-tez - anjiyoödem, hematopoez pozğunluqları, dad və böyrək funksiyasının pozulması (xüsusilə, böyrək arteriyalarının ikitərəfli stenozu və diuretiklər qəbul edən konjestif ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə).

"Birinci doza" hipotenziyası və əlaqəli başgicəllənmə bütün ACE inhibitorları üçün ümumidir; onlar hemodinamik təsirin təzahürüdür (tezlik 2% -ə qədər, ürək çatışmazlığı ilə - 10% -ə qədər). Xüsusilə tez-tez birinci dozanın qəbulundan sonra, yaşlı xəstələrdə, yüksək plazma renin aktivliyi olan, xroniki ürək çatışmazlığı olan xəstələrdə, hiponatremi və diuretiklərin eyni vaxtda istifadəsi ilə. "Birinci doza" hipotenziyasının şiddətini azaltmaq üçün dərman dozalarının yavaş titrlənməsi tövsiyə olunur.

Öskürək ACE inhibitorlarının sinfinə xas PE-dir; onun baş vermə tezliyi 5 ilə 20% arasında dəyişir, daha tez-tez dərmanların dozasından asılı deyil, əsasən qadınlarda olur. Öskürəyin inkişaf mexanizmi ACE-nin bloklanması səbəbindən kinin-kallikrein sisteminin aktivləşməsi ilə əlaqələndirilir. Eyni zamanda, bradikinin bronxial divarda lokal olaraq toplana bilər və bronxomotor funksiyaya təsir edən və öskürəyə səbəb olan digər iltihab əleyhinə peptidləri (məsələn, P maddəsi, neyropeptid Y), eləcə də histamini aktivləşdirə bilər. ACE inhibitorlarının ləğvi öskürəyi tamamilə dayandırır.

Hiperkalemiya (5,5 mmol / l-dən yuxarı) aldosteron sekresiyasının azalmasının nəticəsidir, ATP meydana gəlməsini maneə törətdikdə, xroniki böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə, kalium saxlayan diuretiklər, kalium preparatları qəbul edərkən müşahidə edilə bilər.

Dəri döküntüsü və anjiyoödem (Quincke ödemi) bradikinin səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir.

Böyrək funksiyasının pozulması (qan plazmasında kreatinin və qalıq azotun artması) ACE inhibitorları ilə müalicənin başlanğıcında müşahidə edilə bilər, keçicidir. Yüksək plazma renin aktivliyi və efferent arteriolların spazmı ilə müşayiət olunan CHF və böyrək arteriyasının stenozu olan xəstələrdə plazma kreatininində əhəmiyyətli artım müşahidə edilə bilər; bu hallarda dərmanın ləğvi lazımdır.

Neykopeniya, trombositopeniya və aqranulositoz olduqca nadirdir (0,5%-dən az).

Cədvəl 6.11

ACE inhibitorlarının dərman qarşılıqlı təsiri

DARMANLARIN QARŞILIQI

ACE inhibitorlarının farmakokinetik qarşılıqlı təsiri yoxdur; onlarla bütün dərman qarşılıqlı təsiri farmakodinamikdir.

ACE inhibitorları qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlar, diuretiklər, kalium preparatları, antihipertenziv preparatlarla qarşılıqlı təsir göstərir (Cədvəl 6.11). ACE inhibitorlarının diuretiklər və digər antihipertenziv dərmanlarla birləşməsi hipotenziv təsirin artmasına səbəb ola bilər, diuretiklər isə ACE inhibitorlarının hipotenziv təsirini gücləndirmək üçün istifadə olunur. Qeyri-steroid antiinflamatuar preparatlarla (gündə 150 ​​mq-dan az antiplatelet dozada aspirin istisna olmaqla) birləşdirildikdə, bu, mayenin tutulması və damarlarda PG sintezinin bloklanması səbəbindən ACE inhibitorlarının hipotenziv təsirinin zəifləməsinə səbəb ola bilər. divar. Kalium saxlayan diuretiklər və digər K+ tərkibli maddələr (məsələn, KCl, kalium əlavələri) hiperkalemiya riskini artıra bilər. Estrogen tərkibli dərmanlar ACE inhibitorlarının hipotenziv təsirini azalda bilər. Miyelodepressiv təsiri olan dərmanların birgə tətbiqi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Cədvəl 6.12

ACE inhibitorlarının farmakokinetikası