Нови и обещаващи лекарства, които блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (raas.) Различни фракции на raas и техните ефекти

За цитиране:Леонова М.В. Нови и обещаващи лекарства, които блокират системата ренин-ангиотензин-алдостерон // RMJ. Медицински преглед. 2013. № 17. С. 886

Ролята на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) в развитието на артериалната хипертония (АХ) и други сърдечно-съдови заболявания понастоящем се счита за доминираща. В сърдечно-съдовия континуум хипертонията е сред рисковите фактори, а основният патофизиологичен механизъм на увреждане на сърдечно-съдовата система е ангиотензин II (ATII). ATII е ключов компонент на RAAS - ефектор, който осъществява вазоконстрикция, задържане на натрий, активиране на симпатиковата нервна система, клетъчна пролиферация и хипертрофия, развитие на оксидативен стрес и възпаление на съдовата стена.

Понастоящем вече са разработени и широко използвани в клиниката два класа лекарства, които блокират RAAS - АСЕ инхибитори и ATII рецепторни блокери. Фармакологичните и клиничните ефекти на тези класове се различават. ACE е пептидаза на цинкова металопротеиназа, която метаболизира ATI, AT1-7, брадикинин, субстанция P и много други пептиди. Механизмът на действие на АСЕ инхибиторите е свързан главно с предотвратяването на образуването на ATII, което насърчава вазодилатацията, натриурезата и елиминира провъзпалителните, пролиферативните и други ефекти на ATII. В допълнение, АСЕ инхибиторите предотвратяват разграждането на брадикинина и повишават нивото му. Брадикининът е мощен вазодилататор, потенцира натриурезата и най-важното е, че има кардиопротективно (предотвратява хипертрофия, намалява исхемичното увреждане на миокарда, подобрява коронарното кръвоснабдяване) и вазопротективно действие, подобрявайки ендотелната функция. В същото време високото ниво на брадикинин е причина за развитието на ангиоедем, което е един от сериозните недостатъци на АСЕ инхибиторите, които значително повишават нивото на кинините.
АСЕ инхибиторите не винаги са в състояние напълно да блокират образуването на ATII в тъканите. Вече е установено, че други ензими, които не са свързани с АСЕ, предимно ендопептидази, които не се повлияват от АСЕ инхибиторите, също могат да участват в неговата трансформация в тъканите. В резултат на това АСЕ инхибиторите не могат напълно да премахнат ефектите на ATII, което може да е причината за тяхната липса на ефективност.
Решението на този проблем беше улеснено от откриването на ATII рецептори и първия клас лекарства, които селективно блокират AT1 рецепторите. Чрез AT1 рецепторите се реализират неблагоприятните ефекти на ATII: вазоконстрикция, секреция на алдостерон, вазопресин, норепинефрин, задържане на течности, пролиферация на гладкомускулни клетки и кардиомиоцити, активиране на SAS, както и механизма на отрицателната обратна връзка - образуването на ренин . АТ2 рецепторите изпълняват "полезни" функции, като вазодилатация, процеси на възстановяване и регенерация, антипролиферативно действие, диференциация и развитие на ембрионални тъкани. Клиничните ефекти на ATII рецепторните блокери се медиират чрез елиминиране на "вредните" ефекти на ATII на ниво AT1 рецептори, което осигурява по-пълно блокиране на неблагоприятните ефекти на ATII и увеличаване на ефекта на ATII върху AT2 рецепторите , което допълва съдоразширяващия и антипролиферативния ефект. ATII рецепторните блокери имат специфичен ефект върху RAAS, без да се намесват в кининовата система. Липсата на влияние върху активността на кининовата система, от една страна, намалява тежестта на нежеланите реакции (кашлица, ангиоедем), но, от друга страна, лишава ATII рецепторните блокери от важен антиисхемичен и вазопротективен ефект, което ги отличава от АСЕ инхибиторите. Поради тази причина показанията за употреба на ATII рецепторни блокери в по-голямата си част повтарят показанията за назначаване на АСЕ инхибитори, което ги прави алтернативни лекарства.
Въпреки въвеждането на блокерите на RAAS в широко разпространената практика за лечение на хипертония, проблемите за подобряване на резултатите и прогнозата остават. Те включват: възможността за подобряване на контрола на кръвното налягане в популацията, ефективността на лечението на резистентна хипертония, възможността за допълнително намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания.
Търсенето на нови начини за влияние върху RAAS продължава активно; други тясно взаимодействащи системи се изследват и се разработват лекарства с множество механизми на действие, като инхибитори на АСЕ и неутрална ендопептидаза (NEP), ендотелин-конвертиращ ензим (EPF) и инхибитори на NEP, инхибитори на ACE/NEP/EPF.
Вазопептидазни инхибитори
В допълнение към добре познатия АСЕ, вазопептидазите включват още 2 цинкови металопротеинази - неприлизин (неутрална ендопептидаза, NEP) и ендотелин-конвертиращ ензим, които също могат да бъдат мишени за фармакологични ефекти.
Неприлизин е ензим, произвеждан от съдовия ендотел и участва в разграждането на натриуретичния пептид, както и на брадикинина.
Натриуретичната пептидна система е представена от три различни изоформи: предсърден натриуретичен пептид (А-тип), мозъчен натриуретичен пептид (В-тип), които се синтезират в атриума и миокарда, и ендотелен С-пептид, които са ендогенни инхибитори на RAAS в техните биологични функции.и ендотелин-1 (Таблица 1). Сърдечно-съдовите и бъбречните ефекти на натриуретичния пептид се изразяват в намаляване на кръвното налягане чрез въздействие върху съдовия тонус и водно-електролитния баланс, както и чрез антипролиферативни и антифиброзни ефекти върху целевите органи. Съвсем наскоро натриуретичната пептидна система участва в метаболитната регулация на липидното окисление, образуването и диференциацията на адипоцитите, активирането на адипонектин, инсулиновата секреция и въглехидратния толеранс, което може да предостави защита срещу развитието на метаболитен синдром.
Към днешна дата е известно, че развитието на сърдечно-съдови заболявания е свързано с дисрегулация на натриуретичната пептидна система. И така, при хипертония има дефицит на натриуретичен пептид, водещ до чувствителност към сол и нарушена натриуреза; при хронична сърдечна недостатъчност (CHF), на фона на дефицит, се наблюдава ненормално функциониране на хормоните на натриуретичната пептидна система.
Следователно, NEP инхибиторите могат да се използват за потенциране на натриуретичната пептидна система, за да се постигнат допълнителни хипотензивни и защитни кардиоренални ефекти. Инхибирането на неприлизин води до потенциране на натриуретичния, диуретичния и вазодилататорния ефект на ендогенния натриуретичен пептид и в резултат на това до понижаване на кръвното налягане. Въпреки това, NEP също участва в разграждането на други вазоактивни пептиди, по-специално ATI, ATII и ендотелин-1. Следователно, балансът на ефектите върху съдовия тонус на NEP инхибиторите е променлив и зависи от преобладаването на констрикторните и дилататорните ефекти. При продължителна употреба антихипертензивният ефект на инхибиторите на неприлизин е слабо изразен поради компенсаторно активиране на образуването на ATII и ендотелин-1.
В тази връзка комбинацията от ефектите на АСЕ инхибиторите и NEP инхибиторите може значително да потенцира хемодинамичните и антипролиферативните ефекти в резултат на комплементарния механизъм на действие, което доведе до създаването на лекарства с двоен механизъм на действие, обединени под името - вазопептидазни инхибитори (Таблица 2, Фиг. 1) .
Известните инхибитори на вазопептидазите се характеризират с различна степен на селективност за NEP/ACE: омапатрилат - 8.9:0.5; фазидоприлат - 5.1:9.8; сампатрилат - 8,0:1,2. В резултат на това инхибиторите на вазопептидазата получават много по-големи възможности за постигане на хипотензивен ефект, независимо от активността на RAAS и нивото на задържане на натрий, както и в защитата на органите (регресия на хипертрофия, албуминурия, съдова скованост). Най-проучен в клиничните проучвания е омапатрилат, който показва по-висока антихипертензивна ефикасност в сравнение с АСЕ инхибиторите и при пациенти със ЗСН води до увеличаване на фракцията на изтласкване и подобрени клинични резултати (IMPRESS, OVERTURE проучвания), но без предимства пред АСЕ инхибиторите.
Въпреки това, в големи клинични изпитвания с употребата на омапатрилат е установена по-висока честота на ангиоедем в сравнение с АСЕ инхибиторите. Известно е, че честотата на ангиоедем при използване на АСЕ инхибитори е от 0,1 до 0,5% в популацията, от които 20% от случаите са животозастрашаващи, което е свързано с многократно повишаване на концентрациите на брадикинин и неговите метаболити. Резултатите от голямо многоцентрово проучване OCTAVE (n=25 302), което е специално създадено за изследване на честотата на ангиоедем, показаха, че честотата на този страничен ефект по време на лечение с омапатрилат надвишава тази в групата на еналаприл - 2,17% срещу 0,68% (относителен риск 3.4). Това се обяснява с повишения ефект върху нивото на кинините по време на синергичното инхибиране на ACE и NEP, свързано с инхибирането на аминопептидаза Р, която участва в разграждането на брадикинин.
Нов двоен ACE/NEP блокиращ вазопептидазен инхибитор, илепатрил, има по-висок афинитет към ACE, отколкото NEP. При изследване на фармакодинамичните ефекти на илепатрил върху ефекта върху активността на RAAS и натриуретичния пептид при здрави доброволци беше установено, че лекарството дозозависимо (в дози от 5 и 25 mg) и значително (повече от 88%) потиска ACE в плазмата за повече от 48 часа, независимо от чувствителността към сол. В същото време лекарството значително повишава активността на плазмения ренин за 48 часа и намалява нивото на алдостерон. Тези резултати показват изразено и по-продължително потискане на RAAS, за разлика от АСЕ инхибитора рамиприл в доза от 10 mg, което се обяснява с по-значим тъканен ефект на илепатрил върху АСЕ и по-голям афинитет към АСЕ, и сравнима степен на блокада на RAAS в сравнение с комбинацията от ирбесартан 150 mg + 10 mg рамиприл. За разлика от ефекта върху RAAS, ефектът на илепатрил върху натриуретичния пептид се проявява чрез преходно повишаване на нивото на неговата екскреция в периода 4-8 часа след доза от 25 mg, което показва по-нисък и по-слаб афинитет за NEP и го отличава от omapatrilat. Освен това, по отношение на нивото на екскреция на електролити, лекарството няма допълнителен натриуретичен ефект в сравнение с рамиприл или ирбесартан, както и други вазопептидазни инхибитори. Максималният хипотензивен ефект се развива 6-12 часа след приема на лекарството, а понижението на средното кръвно налягане е 5±5 и 10±4 mm Hg. съответно при ниска и висока чувствителност към сол. Според фармакокинетичните характеристики илепатрил е пролекарство с активен метаболит, който се образува бързо с максимална концентрация за 1-1,5 часа и бавно се елиминира. В момента се провеждат клинични изпитвания фаза III.
Алтернативен път към двойно потискане на RAAS и NEP е представен от комбинация от блокада на ATII рецептори и NEP (фиг. 2). ATII рецепторните блокери не повлияват метаболизма на кинините, за разлика от АСЕ инхибиторите, поради което потенциално имат по-нисък риск от развитие на ангиоедем. В момента първото лекарство, ATII рецепторен блокер с ефект на инхибиране на NEP в съотношение 1: 1, LCZ696, преминава фаза III на клинични изпитвания. Комбинираната лекарствена молекула съдържа валсартан и NEP инхибитор (AHU377) под формата на пролекарство. В голямо проучване при пациенти с хипертония (n=1328), LCZ696 в дози от 200-400 mg показва предимство в хипотензивния ефект спрямо валсартан в дози от 160-320 mg под формата на допълнително понижение на кръвното налягане с 5 /3 и 6/3 mmHg. . Хипотензивният ефект на LCZ696 е придружен от по-изразено намаляване на пулсовото налягане: с 2,25 и 3,32 mm Hg. в дози съответно от 200 и 400 mg, което понастоящем се счита за положителен прогностичен фактор за ефекта върху сковаността на съдовата стена и сърдечно-съдовите резултати. В същото време изследването на неврохуморалните биомаркери по време на лечението с LCZ696 показа повишаване на нивото на натриуретичния пептид със сравнима степен на повишаване на нивото на ренин и алдостерон в сравнение с валсартан. Поносимостта при пациенти с хипертония е добра и не са отбелязани случаи на ангиоедем. Изпитването PARAMOUMT вече е завършено при 685 пациенти със ЗСН и неувредена EF. Резултатите от проучването показват, че LCZ696 намалява нивото на NT-proBNP по-бързо и по-изразено (първичната крайна точка е маркер за повишена натриуретична пептидна активност и лоша прогноза при ХСН) в сравнение с валсартан, а също така намалява размера на лявото предсърдие , което говори за регресия на ремоделирането му . Проучване при пациенти със ЗСН и намалена ФИ е в ход (проучването PARADIGM-HF).
Инхибитори на ендотелиновата система
Ендотелиновата система играе важна роля в регулацията на съдовия тонус и регионалния кръвен поток. Сред трите известни изоформи ендотелин-1 е най-активният. В допълнение към известните вазоконстрикторни ефекти, ендотелинът стимулира пролиферацията и синтеза на междуклетъчния матрикс, а също така, поради пряк ефект върху тонуса на бъбречните съдове, участва в регулирането на водната и електролитната хомеостаза. Ефектите на ендотелина се реализират чрез взаимодействие със специфични рецептори от тип А и В, чиито функции са взаимно противоположни: вазоконстрикцията се осъществява чрез рецепторите от тип А, а вазодилатацията се осъществява чрез рецепторите от тип В. През последните години беше установено, че В-тип рецепторите играят важна роля в клирънса на ендотелин-1, т.е. блокадата на тези рецептори нарушава рецептор-зависимия клирънс на ендотелин-1 и повишава неговата концентрация. В допълнение, В-тип рецепторите участват в регулирането на бъбречните ефекти на ендотелин-1 и поддържането на водната и електролитна хомеостаза, което е важно.
В момента е доказана ролята на ендотелина в развитието на редица заболявания, вкл. AH, CHF, белодробна хипертония, хронична бъбречна болест; показва тясна връзка между нивото на ендотелин и метаболитния синдром, ендотелната дисфункция и атерогенезата. От 1990 г в ход е търсене на антагонисти на ендотелиновия рецептор, подходящи за клинична употреба; Вече са известни 10 лекарства („сентани“) с различна степен на селективност към рецепторите тип A / B. Първият неселективен ендотелинов рецепторен антагонист - бозентан - в клинично проучване при пациенти с хипертония показва хипотензивна ефикасност, сравнима с тази на АСЕ инхибитора еналаприл. По-нататъшни проучвания върху ефикасността на ендотелиновите антагонисти при хипертония показват тяхното клинично значение при лечението на резистентна хипертония и при висок сърдечно-съдов риск. Тези данни са получени в две големи клинични изпитвания DORADO (n=379) и DORADO-AC (n=849), в които дарусентан е добавен към тройна комбинирана терапия при пациенти с резистентна хипертония. В проучването DORADO пациентите с резистентна хипертония са свързани с хронично бъбречно заболяване и протеинурия и в резултат на добавянето на дарусентан се наблюдава не само значително понижение на кръвното налягане, но и намаляване на отделянето на протеини. Антипротеинуричният ефект на антагонистите на ендотелиновия рецептор впоследствие е потвърден в проучване при пациенти с диабетна нефропатия, използващи авокентан. Въпреки това, в проучването DORADO-AC, няма предимство в допълнителното намаляване на BP спрямо сравнителните продукти и плацебо, което е причината за прекратяването на по-нататъшните проучвания. В допълнение, в 4 големи проучвания на ендотелинови антагонисти (бозентан, дарусентан, енразентан) при пациенти с CHF са получени противоречиви резултати, което се обяснява с повишаване на концентрацията на ендотелин-1. По-нататъшното изследване на антагонистите на ендотелиновия рецептор беше спряно поради нежелани ефекти, свързани със задържане на течности (периферен оток, обемно претоварване). Развитието на тези ефекти се свързва с ефекта на ендотелиновите антагонисти върху В-тип рецептори, което промени търсенето на лекарства, които засягат ендотелиновата система по други пътища; и ендотелиновите рецепторни антагонисти в момента имат само едно показание, лечението на белодробна хипертония.
Като се има предвид голямото значение на ендотелиновата система в регулацията на съдовия тонус, се търси друг механизъм на действие чрез вазопептидаза - EPF, която участва в образуването на активния ендотелин-1 (фиг. 3). Блокирането на ACE и комбинацията с инхибирането на NEP може ефективно да потисне образуването на ендотелин-1 и да потенцира ефектите на натриуретичния пептид. Предимствата на двойния механизъм на действие са, от една страна, в предотвратяването на недостатъците на инхибиторите на NEP, свързани с възможна вазоконстрикция, медиирана от активиране на ендотелин, от друга страна, натриуретичната активност на инхибиторите на NEP прави възможно компенсирането на задържането на течности свързани с неселективна блокада на ендотелиновите рецептори. Daglutril е двоен инхибитор на NEP и EPF, който е във фаза II на клинични изпитвания. Проучванията показват изразени кардиопротективни ефекти на лекарството поради намаляване на ремоделирането на сърцето и кръвоносните съдове, регресия на хипертрофия и фиброза.
Директни ренинови инхибитори
Известно е, че АСЕ инхибиторите и ATII рецепторните блокери повишават активността на ренина по механизъм на обратна връзка, което е причината за избягване на ефективността на блокерите на РААС. Ренинът представлява първата стъпка в каскадата на RAAS; той се произвежда от юкстагломерулните клетки на бъбреците. Ренинът чрез ангиотензиноген насърчава образуването на ATII, вазоконстрикцията и секрецията на алдостерон, а също така регулира механизмите за обратна връзка. Следователно инхибирането на ренина прави възможно постигането на по-пълна блокада на системата RAAS. Търсенето на инхибитори на ренина продължава от 1970 г.; дълго време не беше възможно да се получи перорална форма на ренинови инхибитори поради ниската им бионаличност в стомашно-чревния тракт (по-малко от 2%). Първият директен ренинов инхибитор, подходящ за перорално приложение, алискирен, е регистриран през 2007 г. Алискирен има ниска бионаличност (2,6%), дълъг полуживот (24-40 часа), екстраренален път на елиминиране. Фармакодинамиката на алискирен е свързана с 80% понижение на нивото на ATII. В клинични проучвания при пациенти с хипертония алискирен в дози от 150-300 mg / ден води до намаляване на SBP с 8,7-13 и 14,1-15,8 mm Hg. съответно и ДАН - със 7,8-10,3 и 10,3-12,3 mm Hg. . Хипотензивният ефект на алискирен се наблюдава при различни подгрупи пациенти, включително пациенти с метаболитен синдром, затлъстяване; по отношение на тежестта, той е сравним с ефекта на АСЕ инхибиторите, ATII рецепторните блокери и е отбелязан адитивен ефект в комбинация с валсартан, хидрохлоротиазид и амлодипин. Редица клинични проучвания показват органопротективни ефекти на лекарството: антипротеинуричен ефект при пациенти с диабетна нефропатия (проучване AVOID, n=599), регресия на левокамерната хипертрофия при пациенти с хипертония (проучване ALLAY, n=465). Така, в проучването AVOID, след 3 месеца лечение с лосартан в доза от 100 mg/ден и достигане на целевото ниво на кръвното налягане (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Освен това се провеждат серия от клинични проучвания на алискирен при лечението на други сърдечно-съдови заболявания с оценка на въздействието върху прогнозата на пациентите: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n =7000) проучвания при пациенти със ЗСН, проучването ALTITUDE при пациенти със захарен диабет и висок сърдечно-съдов риск, проучването ASPIRE при пациенти с постинфарктно ремоделиране.
Заключение
За решаване на проблемите с профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания продължава създаването на нови лекарства със сложен множествен механизъм на действие, което позволява по-пълно блокиране на RAAS чрез каскада от механизми на хемодинамична и неврохуморална регулация. Потенциалните ефекти на такива лекарства позволяват не само да се осигури допълнителен антихипертензивен ефект, но и да се постигне контрол на нивата на кръвното налягане при пациенти с висок риск, включително резистентна хипертония. Лекарствата с множествен механизъм на действие показват предимства в по-изразен органопротективен ефект, който ще предотврати по-нататъшно увреждане на сърдечно-съдовата система. Проучването на ползите от новите лекарства, които блокират RAAS, изисква по-нататъшни изследвания и оценка на тяхното въздействие върху прогнозата на пациенти с хипертония и други сърдечно-съдови заболявания.

Литература
1 Кембъл D.J. Вазопептидазното инхибиране: нож с две остриета? // Хипертония. 2003 том. 41. С. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Нови лекарства, процедури и устройства за хипертония // Lancet. 2012. том. 380. С. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Вазопептидазни инхибитори: нова терапевтична концепция при сърдечно-съдови заболявания? // Тираж. 2001 том. 104. С. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. Инхибиране на неутралната ендопептидаза и натриуретичната пептидна система: развиваща се стратегия в сърдечно-съдовата терапия // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. Сравнение на вазопептидазен инхибитор, омапатрилат и лизиноприл върху толерантността към упражнения и заболеваемостта при пациенти със сърдечна недостатъчност: рандомизирано проучване IMPRESS // Lancet. 2000 том. 356. С. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Сравнение на omapatrilat и enalapril при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002 том. 106. С. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti JA, Tschampel M.M. Ангиотензин II рецепторни блокери при пациенти с индуциран от АСЕ инхибитор ангиоедем // Ann. Pharmacother. 2000 том. 34. С. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Омапатрилат и еналаприл при пациенти с хипертония: проучването Omapatrilat за сърдечно-съдово лечение срещу еналаприл (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. 2004 том. 17. С. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика на вазопептидазния инхибитор AVE7688 при хора // Clin. Pharmacol. Там. 2006 том. 79. С. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика на LCZ696, нов инхибитор на двойно действащ ангиотензин рецепторнеприлизин (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010 том. 50. С. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Намаляване на кръвното налягане с LCZ696, нов двойно действащ инхибитор на рецептора на ангиотензин II и неприлизин: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, активно сравнително проучване // Lancet. 2010 том. 375. С. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Инхибиторът на ангиотензин рецептор неприлизин LCZ696 при сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване: фаза 2 двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване // Lancet. 2012. том. 380 (9851). P. 1387-1395.
13. Левин Е.Р. Ендотелини // N. Engl. J. Med. 1995 том. 333. С. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Роля на ендотелин-1 при клинична хипертония: 20 години по-късно // Хипертония. 2008 том. 52. С. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Ендотелинови рецепторни антагонисти: място в лечението на есенциална хипертония? // Нефрол. Набиране. трансплантация. 2011.0:1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R.J., Lacourciere Y. et al. Ефектът на ендотелин-рецепторен антагонист, бозентан, върху кръвното налягане при пациенти с есенциална хипертония. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998 том. 338. С. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Селективен ендотелин-рецепторен антагонист за намаляване на кръвното налягане при пациенти с резистентна на лечение хипертония: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване // Lancet. 2009 том. 374. С. 1423-1431.
18. Бакрис Г.Л., Линдхолм Л.Х., Блек Х.Р. et al. Различни резултати при използване на клинични и амбулаторни кръвни налягания: доклад за резистентно към дарузентан проучване за хипертония // Хипертония. 2010 том. 56. С. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Авосентан за явна диабетна нефропатия // J. Am. соц. Нефрол. 2010 том. 21. С. 527-535.
20. Калк П., Шарковска Ю., Кашина Е. и др. Ендотелинконвертиращият ензим/неутрален ендопептидазен инхибитор SLV338 предотвратява хипертонично сърдечно ремоделиране по начин, независим от кръвното налягане // Хипертония. 2011 том. 57. С. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Потискане на ангиотензин II при хора чрез теоретично активен инхибитор на ренин Aliskiren (SPP100): сравнение с еналаприл // Хипертония. 2002 том. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Джоузеф Дж. Ренин и сърдечно-съдови заболявания: Изтощен път или нова посока? // World J. Cardiol. 2011 том. 3(3). С. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Алискирен и двойна терапия при захарен диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. 2008 том. 358 (23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.C., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (за изследователите на ALLAY). Потискането на алдостерона медиира регресията на левокамерната хипертрофия при пациенти с хипертония // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011 том. 12. С. 483-490.
25. Kelly D.J., Zhang Y., Moe G. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренин, е ренопротективен в модел на напреднала диабетна нефропатия при плъхове // Diabetol. 2007 том. 50. С. 2398-2404.

Който се образува в специални клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбрека (JUGA). Секрецията на ренин се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв, понижаване на кръвното налягане, b 2 -агонисти, простагландини E 2, I 2, калиеви йони. Увеличаването на активността на ренин в кръвта причинява образуването на ангиотензин I - пептид от 10 аминокиселини, който се отцепва от ангиотензиногена. Ангиотензин I под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в белите дробове и в кръвната плазма се превръща в ангиотензин II.

Той предизвиква синтеза на хормона алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора. Алдостеронът навлиза в кръвния поток, транспортира се до бъбрека и действа чрез своите рецептори върху дисталните тубули на бъбречната медула. Общият биологичен ефект на алдостерона е задържането на NaCl, вода. В резултат на това се възстановява обемът на течността, циркулираща в кръвоносната система, включително увеличаване на бъбречния кръвен поток. Това затваря отрицателната обратна връзка и синтезът на ренин спира. В допълнение, алдостеронът причинява загуба на Mg 2+, K +, H + с урината.Обикновено тази система поддържа кръвното налягане (фиг. 25).

Ориз. 25. Система ренин-ангиотензин-алдостер

Твърде много алдостерон - алдостеронизъм , бива първичен и вторичен. Първичният алдостеронизъм може да бъде причинен от хипертрофия на гломерулната зона на надбъбречните жлези, ендокринна епитология, тумор (алдостеронома). Вторичен алдостеронизъм се наблюдава при чернодробни заболявания (алдостеронът не се неутрализира и не се екскретира) или при заболявания на сърдечно-съдовата система, в резултат на което се влошава кръвоснабдяването на бъбреците.

Резултатът е същият - хипертония, а при хроничния процес алдостеронът предизвиква пролиферация, хипертрофия и фиброза на кръвоносните съдове и миокарда (ремоделиране), което води до хронична сърдечна недостатъчност. Ако е свързано с излишък на алдостерон, се предписват блокери на алдостеронови рецептори. Например, спиронолактон, еплеренон са калий-съхраняващи диуретици, те насърчават екскрецията на натрий и вода.

Хипоалдостеронизмът е липса на алдостерон, която се проявява при определени заболявания. Причините за първичен хипоалдостеронизъм могат да бъдат туберкулоза, автоимунно възпаление на надбъбречните жлези, туморни метастази и рязко спиране на стероидите. По правило това е недостатъчност на цялата надбъбречна кора. Острата недостатъчност може да бъде причинена от гломерулна некроза, кръвоизлив или остра инфекция. При деца може да се наблюдава фулминантна форма при много инфекциозни заболявания (грип, менингит), когато детето може да умре за един ден.

При недостатъчност на гломерулната зона реабсорбцията на натрий и вода намалява, обемът на циркулиращата плазма намалява; повишава реабсорбцията на K + , H + . В резултат на това кръвното налягане рязко спада, електролитният баланс и киселинно-алкалният баланс се нарушават, състоянието е животозастрашаващо. Лечение: интравенозен физиологичен разтвор и алдостеронови агонисти (флудрокортизон).

Ключовата връзка в RAAS е ангиотензин II, който:

Действа върху гломерулната зона и повишава секрецията на алдостерон;

Действа върху бъбреците и предизвиква задържане на Na +, Cl - и вода;

Действа върху симпатиковите неврони и предизвиква освобождаването на норепинефрин, мощен вазоконстриктор;

Предизвиква вазоконстрикция – свива кръвоносните съдове (десетки пъти по-активно от норепинефрина);

Стимулира соления апетит и жаждата.

Така тази система нормализира кръвното налягане, когато то намалее. Излишъкът от ангиотензин II засяга сърцето, както и излишъкът от CA и тромбоксани, причинява миокардна хипертрофия и фиброза, допринася за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.

С повишаване на кръвното налягане започват да работят главно три хормона: NUP (натриуретични пептиди), допамин, адреномедулин. Техните ефекти са противоположни на тези на алдостерона и AT II. NUP причиняват екскреция на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация, повишават съдовата пропускливост и намаляват образуването на ренин.

Адреномедулиндейства по същия начин като NUP: това е екскрецията на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация. Допаминът се синтезира от проксималните тубули на бъбреците и действа като паракринен хормон. Неговите ефекти: екскреция на Na + и H 2 O. Допаминът намалява синтеза на алдостерон, действието на ангиотензин II и алдостерон, причинява вазодилатация и увеличаване на бъбречния кръвоток. Заедно тези ефекти водят до понижаване на кръвното налягане.

Нивото на кръвното налягане зависи от много фактори: работата на сърцето, тонуса на периферните съдове и тяхната еластичност, както и от обема на електролитния състав и вискозитета на циркулиращата кръв. Всичко това се контролира от нервната и хуморалната система. Хипертонията в процес на хронизиране и стабилизиране е свързана с късни (ядрени) ефекти на хормоните. В този случай се наблюдава съдово ремоделиране, тяхната хипертрофия и пролиферация, съдова и миокардна фиброза.

Понастоящем ефективни антихипертензивни лекарства са инхибитори на вазопептидаза ACE и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза участва в разрушаването на брадикинин, NUP, адреномедулин. И трите пептида са вазодилататори, намаляват кръвното налягане. Например, АСЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) намаляват кръвното налягане чрез намаляване на образуването на AT II и забавяне на разграждането на брадикинин.

Открити са неутрални ендопептидазни инхибитори (омапатрилат), които са както АСЕ инхибитори, така и неутрални ендопептидазни инхибитори. Те не само намаляват образуването на AT II, ​​но също така предотвратяват разграждането на хормоните, които намаляват кръвното налягане - адреномедулин, NUP, брадикинин. АСЕ инхибиторите не изключват напълно RAAS. По-пълно изключване на тази система може да се постигне с ангиотензин II рецепторни блокери (лосартан, епросартан).

Алдостеронът при хората е основният представител на минералкортикоидните хормони, получени от холестерола.

Синтез

Провежда се в гломерулната зона на надбъбречната кора. Образуван от холестерол, прогестеронът претърпява последователно окисление по пътя си до алдостерон. 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 18-хидроксилаза. В крайна сметка се образува алдостерон.

Схема на синтеза на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате:

• ангиотензин IIосвободени по време на активиране на системата ренин-ангиотензин,
• повишена концентрация калиеви йонив кръвта (свързано с деполяризация на мембраната, отваряне на калциеви канали и активиране на аденилат циклаза).

Активиране на системата ренин-ангиотензин

1. Има две начални точки за активиране на тази система:

• намаляване на наляганетов аферентните артериоли на бъбреците, което се определя барорецепториклетки на юкстагломеруларния апарат. Причината за това може да бъде всяко нарушение на бъбречния кръвоток - атеросклероза на бъбречните артерии, повишен вискозитет на кръвта, дехидратация, загуба на кръв и др.
• намаляване на концентрацията на Na + йонив първичната урина в дисталните тубули на бъбреците, което се определя от осморецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат. Възниква в резултат на безсолна диета, при продължителна употреба на диуретици.

Секрецията на ренин (основна) се поддържа от симпатиковата нервна система, постоянна и независима от бъбречния кръвен поток.

1. При изпълнение на един или и двата елемента от клетката юкстагломеруларен апаратсе активират и от тях ензимът се отделя в кръвната плазма ренин.
2. В плазмата има субстрат за ренин - протеин от α2-глобулиновата фракция ангиотензиноген. В резултат на протеолизата се образува декапептид т.нар ангиотензин I. Освен това, ангиотензин I с участието ангиотензин конвертиращ ензим(ACE) се превръща в ангиотензин II.
3. Основните мишени на ангиотензин II са гладките миоцити. кръвоносни съдовеИ гломерулен кортекснадбъбречни жлези:

• стимулирането на кръвоносните съдове предизвиква техния спазъм и възстановяване кръвно налягане.
• секретирани от надбъбречните жлези след стимулация алдостерондействащи върху дисталните тубули на бъбреците.

Когато са изложени на алдостерон, тубулите на бъбреците увеличават реабсорбцията Na + йони, следвайки движенията на натрий вода. В резултат на това налягането в кръвоносната система се възстановява и концентрацията на натриеви йони се повишава в кръвната плазма и следователно в първичната урина, което намалява активността на RAAS.

Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Механизъм на действие

Цитозолен.

Цели и ефекти

Засяга слюнчените жлези, дисталните тубули и събирателните канали на бъбреците. Подобрява в бъбреците реабсорбция на натриеви йонии загуба на калиеви йони чрез следните ефекти:

• увеличава количеството на Na +, K + -ATPase върху базалната мембрана на епителните клетки,
• стимулира синтеза на митохондриални протеини и увеличаване на количеството енергия, произведена в клетката за работата на Na +, K + -ATPase,
• стимулира образуването на Na-канали върху апикалната мембрана на бъбречните епителни клетки.

Патология

хиперфункция

Синдром на Кон(първичен алдостеронизъм) - възниква при аденоми на гломерулната зона. Характеризира се с триада признаци: хипертония, хипернатремия, алкалоза.

Вторихипералдостеронизъм - хиперплазия и хиперфункция на юкстагломерулните клетки и прекомерна секреция на ренин и ангиотензин II. Има повишаване на кръвното налягане и появата на оток.

проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)

Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, ендокринолог от най-висока категория

Джериева Ирина Саркисовна

Джериева Ирина СаркисовнаДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог

ГЛАВА 6. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. А. КОТЧЕН,М. W.ROY)

През 1898 г. Tigerstedt et al. посочи, че бъбреците отделят пресорно вещество, което по-късно получава името "ренин". Установено е, че същото вещество чрез образуването на ангиотензин стимулира секрецията на алдостерон от надбъбречните жлези. Появата на методи за биологично, а по-късно и радиоимунологично определяне на активността на ренин до голяма степен допринесе за изясняването на ролята на ренина и алдостерона в регулацията на кръвното налягане както в нормални условия, така и при хипертония. В допълнение, тъй като ренинът се произвежда в аферентните артериоли на бъбреците, влиянието на ренина и ангиотензина върху скоростта на гломерулна филтрация при нормални условия и когато тя намалява при състояния на бъбречна патология е широко проучено. Тази глава представя съвременните познания за регулирането на секрецията на ренин, взаимодействието на ренина с неговия субстрат, водещо до образуването на ангиотензин, и ролята на системата ренин-ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и GFR.

РЕНИНОВА СЕКРЕЦИЯ

Ренинът се образува в тази част от аферентните артериоли на бъбреците, която е в съседство с началния сегмент на дисталните извити тубули - макула денса. Юкстагломеруларният апарат включва ренин-продуциращия сегмент на аферентната артериола и макула денса. Рениноподобни ензими - изоренини - се образуват и в редица други тъкани, например: в бременната матка, мозъка, надбъбречната кора, стените на големите артерии и вени и в подчелюстните жлези. Въпреки това, често липсват доказателства, че тези ензими са идентични с бъбречния ренин, и няма доказателства, че изоренините участват в регулирането на кръвното налягане. След двустранна нефректомия плазмените нива на ренин спадат рязко или дори стават неоткриваеми.

БЪБРЕЧЕН БАРОРЕЦЕПТОР

Секрецията на ренин от бъбреците се контролира от най-малко две независими структури: бъбречен барорецептор и макула денса. С повишаване на налягането в аферентната артериола или напрежението на нейните стени, секрецията на ренин се инхибира, докато при намалено напрежение на стените на артериолата тя се увеличава. Най-убедителното доказателство за съществуването на барорецепторен механизъм идва от експериментален модел, в който няма гломерулна филтрация и следователно няма поток на тубулна течност. Бъбрекът, лишен от функцията си за филтриране, запазва способността да секретира ренин в отговор на кръвопускане и стесняване на аортата (над началото на бъбречните артерии). Инфузията в бъбречната артерия на папаверин, който разширява бъбречните артериоли, блокира реакцията на ренин в денервирания и нефилтриращ бъбрек за кървене и стесняване на празната вена в гръдната кухина. Това показва реакцията на съдовите рецептори специално към промените в напрежението на стените на артериолите.

ПЛЪТНО ПЕТНО

Секрецията на ренин също зависи от състава на течността в тубулите на нивото на плътното петно; Инфузията в бъбречната артерия на натриев хлорид и калиев хлорид инхибира секрецията на ренин, като същевременно поддържа филтрационната функция на бъбреците. Увеличаването на обема на филтрираната течност с натриев хлорид инхибира секрецията на ренин по-силно от същото увеличение на обема с декстран, което очевидно се дължи на ефекта на натриевия хлорид върху твърдото място. Предполага се, че намаляването на активността на плазмения ренин (PRA) с въвеждането на натрий зависи от едновременното присъствие на хлорид. Когато се прилага с други аниони, натрият не намалява ARP. ARP също намалява с въвеждането на калиев хлорид, холин хлорид, лизин хлорид и HCl, но не и калиев бикарбонат, лизин глутамат или H 2 SO 4 . Основният сигнал е, очевидно, транспортирането на натриев хлорид през стената на тубула, а не влизането му във филтрата; Секрецията на ренин е обратно пропорционална на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящия край на бримката на Henle. Секрецията на ренин се инхибира не само от натриев хлорид, но и от неговия бромид, чийто транспорт в по-голяма степен от другите халогени прилича на транспорта на хлорид. Транспортът на бромид конкурентно инхибира транспорта на хлорид през стената на дебелата част на възходящия край на примката на Хенле и бромидът може да бъде активно реабсорбиран при условия на нисък клирънс на хлорида. В светлината на данните за транспортирането на активен хлорид във възходящия край на бримката на Henle, тези резултати могат да се интерпретират в подкрепа на хипотезата, че секрецията на ренин се инхибира от транспортирането на активен хлорид в macula densa. Инхибирането на секрецията на ренин от натриев бромид може да отразява неспособността на рецептора, локализиран в областта на плътното петно, да прави разлика между бромид и хлорид. Тази хипотеза също е в съответствие с директни данни от експерименти с микропунктура, при които намаляването на ARP по време на инфузия на NaCl е придружено от увеличаване на реабсорбцията на хлорид в бримката на Henle. Както изчерпването на калий, така и диуретиците, действащи на нивото на примката на Henle, могат да стимулират секрецията на ренин чрез инхибиране на транспорта на хлорид в дебелата част на възходящата примка на тази примка.

Въз основа на резултатите от редица изследвания с ретроградна микроперфузия и определяне на съдържанието на ренин в юкстагломеруларния апарат на единичен нефрон, Thurau също заключава, че транспортирането на хлорид през макулата служи като основен сигнал за "активиране" на ренин. В очевидно противоречие с in vivo наблюденията, Thurau установи, че JGA ренинът на единичен нефрон се "активира" не чрез намаляване, а чрез увеличаване на транспорта на натриев хлорид. Въпреки това, активирането на ренин в JGA на единичен нефрон може да не отразява промените в секрецията на ренин от целия бъбрек. Наистина, Thurau вярва, че повишаването на активността на JGA ренин отразява по-скоро активирането на предварително формирания ренин, отколкото увеличаването на неговата секреция. От друга страна, може да се предположи, че повишаването на съдържанието на ренин в JGA отразява остро инхибиране на секрецията на това вещество.

НЕРВНА СИСТЕМА

Секрецията на ренин се модулира от ЦНС предимно чрез симпатиковата нервна система. Нервните окончания присъстват в юкстагломеруларния апарат и секрецията на ренин се увеличава чрез електрическа стимулация на бъбречните нерви, инфузия на катехоламини и повишена активност на симпатиковата нервна система чрез различни техники (напр. индукция на хипогликемия, стимулиране на кардиопулмоналните механорецептори оклузия на каротидните артерии, нехипотензивно кръвопускане, цервикална ваготомия или охлаждане на вагусния нерв). Въз основа главно на резултатите от експерименти с използването на адренергични антагонисти и агонисти, може да се заключи, че невронните влияния върху секрецията на ренин се медиират от β-адренергичните рецептори (по-специално β1 рецепторите) и че β-адренергичната стимулация на секрецията на ренин може да се извърши чрез активиране на аденилат циклаза и натрупване на цикличен аденозин монофосфат. Данните, получени от in vitro бъбречни срезове и от проучвания върху изолирани перфузирани бъбреци показват, че активирането на бъбречните α-адренергични рецептори инхибира секрецията на ренин. Въпреки това, резултатите от изследването на ролята на α-адренергичните рецептори в регулацията на секрецията на ренин in vivo са противоречиви. В допълнение към бъбречните аденорецептори, предсърдните и кардиопулмоналните рецептори за разтягане участват в регулирането на секрецията на ренин; аферентните сигнали от тези рецептори преминават през блуждаещия нерв, а еферентните сигнали през симпатиковите нерви на бъбреците. При здрав човек потапянето във вода или "изкачването" в барокамера потиска секрецията на ренин, вероятно поради увеличаване на централния кръвен обем. Подобно на секрецията на адренокортикотропния хормон (АКТХ), секрецията на ренин има денонощна периодичност, което показва наличието на влияние на някои все още неидентифицирани фактори на централната нервна система.

ПРОСТАГЛАНДИНИТЕ

Простагландините също модулират секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, PGE2, 13,14-дихидро-PGE2 (метаболит на PGE2) и простациклин стимулират производството на ренин от бъбречните кортикални участъци in vitro и чрез филтриращи и нефилтриращи бъбреци in vivo. Зависимостта на простагландиновото стимулиране на секрецията на ренин от образуването на сАМР остава неясна. Индометацин и други инхибитори на простагландин синтетазата увреждат базалната секреция на ренин и нейния отговор на ниско съдържание на натрий в храната, диуретици, хидралазин, ортостатично положение, флеботомия и аортна констрикция. Данните за инхибирането на рениновия отговор към инфузия на катехоламин от индометацин са противоречиви. Инхибирането на синтеза на простагландин намалява повишаването на ARP, наблюдавано при кучета и с намаляване на нивото на калий в организма, както и при пациенти със синдром на Bartter. Намаляването на секрецията на ренин под въздействието на инхибитори на простагландиновия синтез не зависи от задържането на натрий и се наблюдава дори в бъбреците, лишени от филтрираща функция. Потискането на реакциите на ренин при условия на инхибиране на синтеза на простагландин към всички тези различни стимули е в съответствие с предположението, че стимулирането на секрецията на ренин през бъбречния барорецептор, макула денса и вероятно симпатиковата нервна система се медиира от простагландини. По отношение на взаимодействието на простагландини с механизма на регулиране на секрецията на ренин през макулата, наскоро беше показано, че PGE 2 инхибира транспорта на активен хлорид през дебелата част на възходящия крайник на бримката на Henle в бъбречната медула. Възможно е стимулиращият ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин да е свързан с този ефект.

КАЛЦИЙ

Въпреки че има редица отрицателни данни, но в експериментите на повечето изследователи повишената концентрация на извънклетъчен калций инхибира секрецията на ренин както in vitro, така и in vivo и отслабва стимулиращия ефект на катехоламините върху него. Това рязко отличава JGA клетките от другите секреторни клетки, в които калцият стимулира производството на хормони. Въпреки това, въпреки че високите извънклетъчни концентрации на калций инхибират освобождаването на ренин, минимални нива на този йон може да са необходими за неговата секреция. Продължителният калциев дефицит предотвратява повишената секреция на ренин от катехоламини и пониженото перфузионно налягане.

In vivo, калциевото инхибиране на секрецията на ренин е независимо от потока на тубулната течност. Калцият може директно да повлияе на юкстагломерулните клетки и промените в неговата вътреклетъчна концентрация могат да медиират действието на различни стимули за секреция на ренин. Предполага се, че деполяризацията на юкстагломерулната клетъчна мембрана позволява на калция да проникне в нея, последвано от инхибиране на секрецията на ренин, докато хиперполяризацията на мембраната намалява вътреклетъчното ниво на калций и стимулира секрецията на ренин. Калият, например, деполяризира юкстагломерулните клетки и инхибира освобождаването на ренин. Такова инхибиране се проявява само в среда, съдържаща калций. Калциевите йонофори също отслабват секрецията на ренин, което вероятно се дължи на повишаване на вътреклетъчната концентрация на йона. Под влияние на β-адренергичната стимулация възниква хиперполяризация на юкстагломерулните клетки, което води до изтичане на калций и увеличаване на секрецията на ренин. Въпреки че хипотезата, свързваща промените в секрецията на ренин с транспорта на калций в юкстагломерулните клетки, е привлекателна, трудно е да се тества поради методологичните трудности при определяне на нивото на вътреклетъчния калций и оценката на неговия транспорт до съответните клетки.

Верапамил и D-600 (метоксиверапамил) блокират зависимите от електрическия заряд калциеви канали (бавни канали) и острото прилагане на тези вещества пречи на инхибиторния ефект на калиевата деполяризация върху секрецията на ренин. Тези вещества обаче не пречат на намаляването на секрецията на ренин, причинено от антидиуретичен хормон или ангиотензин II, въпреки че и двете показват ефекта си само в среда, съдържаща калций. Тези данни показват съществуването както на зависими от заряда, така и на независими от заряда пътища за проникване на калций в юкстагломерулните клетки и навлизането на калций по някой от тези пътища причинява инхибиране на секрецията на ренин.

Въпреки че директният ефект на калция върху юкстагломерулните клетки е да отслаби секрецията на ренин, редица системни реакции, които възникват при прилагането на калций, теоретично могат да бъдат придружени от стимулиране на този процес. Тези реакции включват: 1) стесняване на бъбречните съдове; 2) инхибиране на усвояването на хлорид в бримката на Henle; 3) повишено освобождаване на катехоламини от надбъбречната медула и окончанията на бъбречните нерви. Следователно, реакциите на ренин in vivo към калций или фармакологични вещества, които влияят върху неговия транспорт, могат да зависят от тежестта на системните ефекти на този йон, което трябва да маскира неговия директен инхибиторен ефект върху юкстагломерулните клетки. Беше отбелязано също, че ефектът на калция върху секрецията на ренин може да зависи от анионите, доставени с този катион. Калциевият хлорид инхибира секрецията на ренин в по-голяма степен от калциевия глюконат. Възможно е, в допълнение към директния инхибиторен ефект върху юкстагломеруларния апарат, експерименталните ефекти, които увеличават потока на хлорид към макулата денза, допълнително потискат секрецията на ренин.

Секрецията на ренин зависи от много други вещества. Ангиотензин II инхибира този процес чрез директно въздействие върху юкстагломеруларния апарат. Подобен ефект има интравенозна инфузия на соматостатин, както и инфузия на ADH в бъбречната артерия.

РЕАКЦИЯ МЕЖДУ РЕНИН И НЕГОВИЯ СУБСТРАТ

Молекулното тегло на активния ренин, съдържащ се в кръвта, е 42 000 далтона. Метаболизмът на ренина се извършва главно в черния дроб, а полуживотът на активния ренин в кръвта при хора е приблизително 10-20 минути, въпреки че някои автори смятат, че е до 165 минути. При редица състояния (например нефротичен синдром или алкохолно чернодробно заболяване) повишаването на ARP може да се определи от промени в метаболизма на чернодробния ренин, но това не играе съществена роля при реноваскуларната хипертония.

Различни форми на ренин са идентифицирани в кръвната плазма, бъбреците, мозъка и субмандибуларните жлези. Неговата ензимна активност се увеличава както при подкисляване на плазмата, така и при продължително съхранение при -4°C. Киселинно активираният ренин присъства и в плазмата на хората без бъбреци. Киселинното активиране се счита за следствие от трансформацията на ренин, който има по-висок мол. маса, в по-малък, но по-активен ензим, въпреки че подкисляването може да увеличи активността на ренина, без да намалява мол. маси. Трипсин, пепсин, каликреин в урината, каликреин на жлезите, фактор на Хагеман, плазмин, катепсин D, фактор на растежа на нервите (аргинин етер пептидаза) и отрова от гърмяща змия (ензим, който активира серин протеиназите) също повишават активността на плазмения ренин. Някои фармакологично неутрални протеазни инхибитори блокират стимулиращия ефект на замразяването и (частично) киселината върху рениновата активност. В самата плазма също присъстват протеиназни инхибитори, които ограничават ефекта на протеолитичните ензими върху ренина. От това следва, че крио- и киселинното активиране може да бъде намалено до намаляване на концентрацията на неутрални серин протеазни инхибитори, обикновено присъстващи в плазмата, и след възстановяване на нейното алкално рН, протеаза (например фактор на Хагеман, каликреин) може да бъде освобождава, превръщайки неактивния ренин в активен. Факторът на Hageman в отсъствието на инхибитор (след действието на киселина) е в състояние да активира проренин индиректно чрез стимулиране на превръщането на прекаликреин в каликреин, което от своя страна превръща проренина в активен ренин. Подкисляването може също да активира киселинната протеаза, която превръща неактивния ренин в активен.

Ензимната активност на високо пречистения свински и човешки ренин не се увеличава след добавянето на киселина. Инхибитори на ренин също са открити в плазмени и бъбречни екстракти и някои автори смятат, че активирането на ренин чрез подкиселяване или излагане на студ се дължи (поне отчасти) на денатурация на тези инхибитори. Смята се също, че неактивният ренин с високо молекулно тегло е обратимо свързан с друг протеин и тази връзка се разпада в кисела среда.

Въпреки внимателното изследване на неактивния ренин in vitro, неговото физиологично значение in vivo остава неизвестно. Има малко данни за възможното активиране на ренин in vivo и неговата интензивност. Плазмената концентрация на проренин варира, при здрави индивиди тя може да представлява повече от 90-95% от общото съдържание на плазмен ренин. По правило както при хора с нормално кръвно налягане, така и при хипертония или промяна в натриевия баланс се наблюдава корелация между концентрациите на проренин и активен ренин. При пациенти с диабет тази връзка може да бъде нарушена. Относително високи концентрации на неактивен ренин (или проренин) и ниски концентрации на активен ренин се отбелязват в плазмата и бъбреците на пациенти с диабет и експериментални животни с диабет. Плазмата на пациенти с дефицит на коагулационни фактори (XII, VII, V и особено X) също съдържа малки количества активен ренин, което предполага нарушение на превръщането на неактивния в активен ренин.

Намирайки се в кръвта, активният ренин разцепва връзката левцин-левцин в молекулата на нейния субстрат α 2 -глобулин, синтезиран в черния дроб, и го превръща в ангио декапептид. тензин I. Км на тази реакция е приблизително 1200 ng/ml и при концентрация на субстрат от около 800-1800 ng/ml (при здрави ровхора) скоростта на производство на ангиотензин зависи както от нивото на субстрата, така и от концентрацията на ензима. Въз основа на определяне на ензимната активност на ренин, някои изследователи смятат, че инхибиторите на ренина присъстват в плазмата, като са идентифицирани отделни съединения, инхибиращи ренина (напр. фосфолипиди, неутрални липиди и ненаситени мастни киселини, синтетични полиненаситени аналози на липофосфатидилетаноламин и синтетични аналози на естествен субстрат на ренин). В плазмата на пациенти с хипертония или бъбречна недостатъчност е установена повишена ензимна активност на ренин; предполагат, че това се дължи на дефицит на ренинови инхибитори, които обикновено присъстват в кръвта. Съобщава се също за наличие на ренин-активиращ фактор в плазмата на пациенти с хипертония. Появата на фармакологични агенти, които инхибират активността на системата ренин-ангиотензин, увеличи интереса към синтеза на инхибитори на ренин.

Молекулното тегло на рениновия субстрат при хората е 66 000-110 000 далтона. Неговата плазмена концентрация се увеличава с въвеждането на глюкокортикоиди, естрогени, ангиотензин II, с двустранна нефректомия и хипоксия. При пациенти с чернодробно заболяване и надбъбречна недостатъчност плазмените концентрации на субстрата са намалени. Плазмата може да съдържа различни ренинови субстрати с различен афинитет към ензима. Приложението на естрогени, например, може да стимулира производството на субстрат с високо молекулно тегло с повишен афинитет към ренин. Въпреки това, малко се знае за физиологичното значение на промените в концентрацията на ренин субстрат. Въпреки че естрогените стимулират синтеза на субстрат, все още няма убедителни доказателства за ролята на този процес в генезата на естроген-индуцираната хипертония.

МЕТАБОЛИЗЪМ НА АНГИОТЕНЗИН

Ангиотензин-конвертиращият ензим разцепва хистидил левцин от COOH-крайната част на молекулата на ангиотензин I, превръщайки го в ангиотензин II октапептид. Активността на конвертиращия ензим зависи от наличието на хлоридни и двувалентни катиони. Приблизително 20-40% от този ензим идва от белите дробове при едно преминаване на кръв през тях. Конвертиращият ензим се намира и в плазмата и съдовия ендотел на други локализации, включително бъбреците. Пречистеният ензим от човешки бели дробове има кей. маса приблизително 200 000 далтона. При дефицит на натрий, хипоксия, както и при пациенти с хронични обструктивни белодробни лезии, активността на конвертиращия ензим може да намалее. При пациенти със саркоидоза нивото на този ензим се повишава. Въпреки това, той е широко разпространен в кръвта и тъканите и има много висока способност да превръща ангиотензин I в ангиотензин II. Освен това се смята, че етапът на превръщане не ограничава скоростта на производство на ангиотензин II. Следователно, промяната в активността на конвертиращия ензим не трябва да има физиологично значение. Ангиотензин-конвертиращият ензим едновременно инактивира вазодилататора брадикинин. По този начин същият ензим насърчава образуването на пресорното вещество ангиотензин II и инактивира депресорните кинини.

Ангиотензин II се елиминира от кръвта чрез ензимна хидролиза. Ангиотензиназите (пептидази или протеолитични ензими) присъстват както в плазмата, така и в тъканите. Първият продукт от действието на аминопептидазата върху ангиотензин II е ангиотензин III (des-asp-angiotensin II) - COOH-терминален ангиотензин I хектапептид, който има значителна биологична активност. Аминопептидазите също превръщат ангиотензин I в нонапептид des-asp-ангиотензин I; обаче пресорната и стероидогенната активност на това вещество зависят от превръщането му в ангиотензин III. Подобно на конвертиращия ензим, ангиотензиназите са толкова широко разпространени в тялото, че промяната в тяхната активност не трябва да повлиява видимо цялостната активност на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

ФИЗИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА АНГИОТЕНЗИН

Физиологичните ефекти на самия ренин са неизвестни. Всички те са свързани с образуването на ангиотензин. Физиологичните реакции към ангиотензин могат да се определят както от чувствителността на неговите целеви органи, така и от концентрацията му в плазмата, а вариабилността на отговорите се дължи на промените в броя и (или) афинитета на ангиотензиновите рецептори. Надбъбречните и съдовите ангиотензин рецептори не са едни и същи. Ангиотензиновите рецептори също се намират в изолирани бъбречни гломерули и реактивността на гломерулните рецептори се различава от тази на бъбречните съдови рецептори.

Както ангиотензин II, така и ангиотензин III стимулират биосинтезата на алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора и по отношение на стероидогенния си ефект ангиотензин III е поне толкова добър, колкото ангиотензин II. От друга страна, пресорната активност на ангиотензин III е само 30-50% от тази на ангиотензин II. Последният е силен вазоконстриктор и инфузията му води до повишаване на кръвното налягане, както поради директно въздействие върху гладката мускулатура на съдовете, така и поради индиректно въздействие през централната нервна система и периферната симпатикова нервна система. Ангиотензин II в дози, които не променят кръвното налягане по време на системна инфузия, когато се влива във вертебралната артерия, води до неговото повишаване. Чувствителни към ангиотензин са area postrema и, вероятно, областта, разположена в мозъчния ствол малко по-високо. Ангиотензин II също така стимулира освобождаването на катехоламини от надбъбречната медула и симпатиковите нервни окончания. При експериментални животни хроничната системна интраартериална инфузия на субпресорни количества ангиотензин II води до повишаване на кръвното налягане и задържането на натрий, независимо от промените в секрецията на алдостерон. От това следва, че в механизма на хипертензивния ефект на ангиотензина, неговият директен ефект върху бъбреците, придружен от задържане на натрий, също може да играе роля. Когато се влива в големи дози, ангиотензинът има натриуретичен ефект.

Активността на ренин-ангиотензиновата система може да бъде нарушена в много връзки и проучвания, използващи фармакологични инхибитори, предоставят данни, показващи ролята на тази система в регулирането на кръвообращението в нормални условия и при редица заболявания, придружени от хипертония. Антагонистите на β-адренергичните рецептори инхибират секрецията на ренин. Пептидите, инхибиращи превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II, са извлечени от отровата на змията Bothrops jararca и други змии. Някои от пептидите, присъстващи в змийската отрова, са синтезирани. Те включват по-специално SQ20881 (тепротид). Получено е и орално активно вещество SQ14225 (каптоприл), което е инхибитор на конвертиращия ензим. Синтезирани и аналози на ангиотензин II, конкуриращи се с него за свързване с периферните рецептори. Най-широко използваният ангиотензин II антагонист от този вид е капкозин-1, валин-5, аланин-8-ангиотензин (саралазин).

Трудността при тълкуването на резултатите, получени при използването на тези фармакологични средства, се дължи на факта, че хемодинамичните реакции, които възникват след тяхното приложение, може да не са специфична последица от инхибирането на системата ренин-гиотензин. Хипотензивният отговор към β-адренергичните антагонисти е свързан не само с инхибиране на секрецията на ренин, но и с техния ефект върху централната нервна система, както и с намаляване на сърдечния дебит, така че антихипертензивният ефект на инхибиторите на последния може също да се дължи на натрупване на брадикинин с увеличаване на неговия ефект. При условия на повишаване на концентрацията на ангиотензин II в кръвта, сарализин действа като негов антагонист, но самият саралазин е слаб ангиотензин агонист. Като следствие, отговорът на кръвното налягане към инфузия на саралазин може да не даде пълна картина на ролята на системата ренин-ангиотензин в поддържането на хипертония.

Независимо от това, използването на такива агенти направи възможно изясняването на ролята на ангиотензин в регулирането на кръвното налягане и нормалната бъбречна функция. При хора без хипертония или при експериментални животни с нормален хранителен прием на натрий, тези вещества имат малък или никакъв ефект върху кръвното налягане (независимо от позицията на тялото). На фона на дефицит на натрий те намаляват налягането до умерена степен, а вертикалната поза потенцира хипотензивната реакция. Това показва ролята на ангиотензина в поддържането на артериалното налягане при ортостаза при натриев дефицит.

Подобно на налягането при липса на хипертония, при хора и животни, хранени с диета с високо съдържание на натрий, бъбречните съдове също са относително рефрактерни на фармакологично блокиране на отделни части от ренин-ангиотензиновата система. Освен това, при липса на хиперенинемия, саралазин може дори да повиши съдовата резистентност в бъбреците, очевидно поради неговия агонистичен ефект или активиране на симпатиковата нервна система. Въпреки това, при условия на ограничение на натрия, както саралазинът, така и инхибиторите на конвертиращия ензим причиняват дозозависимо увеличение на бъбречния кръвен поток. Увеличаването на последното в отговор на инхибирането на конвертиращия ензим с SQ20881 при хипертония може да бъде по-изразено, отколкото при нормално кръвно налягане.

В механизма на обратната връзка между гломерулните и тубулните процеси в бъбреците важна роля има транспортът на хлориди на ниво macula densa. Това беше установено при проучвания с перфузия на единичен нефрон, при които увеличеното снабдяване с разтвори (по-специално хлорид) към макулата денза причинява намаляване на GFR в нефрона, намалявайки обема на филтрираната фракция и нейния поток към съответната тубуларна регион и по този начин затваряне на обратната връзка. Съществуват спорове относно ролята на ренина в този процес. Данните за инхибирането на секрецията на ренин от хлорид, както и резултатите от експерименти с микропунктура, които показват, че хлоридът играе основна роля в механизма на гломерулната тубулна обратна връзка, показват възможна връзка между тези явления.

Thurau и др. се придържат към хипотезата, че ренинът действа като интраренален хормонален регулатор на GFR. Авторите смятат, че повишеното ниво на натриев хлорид в макулата денса "активира" ренина, присъстващ в юкстагломеруларния апарат, което води до интраренално образуване на ангиотензин II с последващо свиване на аферентните артериоли. Въпреки това, както показват други изследователи, ефектът на натриевия хлорид в областта на макулата е по-скоро да инхибира, отколкото да стимулира секрецията на ренин. Ако това е така и ако системата ренин-ангиотензин наистина участва в регулацията на GFR чрез затваряне на обратната връзка, тогава основният ефект на ангиотензин II трябва да бъде насочен към еферентните, а не към аферентните артериоли. Последните проучвания подкрепят тази възможност. Така очакваната последователност от събития може да изглежда така: повишение; съдържанието на натриев хлорид в областта на плътното петно ​​води до намаляване на производството на ренин и съответно нивото на интраренален ангиотензин II, в резултат на което еферентните артериоли на бъбреците се разширяват и GFR намалява.

Редица наблюдения показват, че авторегулацията обикновено се извършва независимо от потока течност в областта на плътното петно ​​и системата ренин-ангиотензин.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗА РЕНИН

Активността на плазмения ренин се определя от скоростта на образуване на ангиотензин по време на in vitro инкубация. Оптималното рН за човешки ренин е 5,5. Плазмената инкубация може да се извърши в кисела среда, за да се увеличи чувствителността на определянията, или при рН 7,4, което е по-физиологично. В повечето лаборатории образуваният ангиотензин II понастоящем се определя чрез радиоимуноанализ, а не чрез биологичен метод. Подходящи инхибитори се добавят към in vitro инкубационната среда за потискане на активността на ангиотензиназата и конвертиращия ензим. Защото скоростта. Образуването на ангиотензин зависи не само от концентрацията на ензима, но и от нивото на субстрата ренин, излишък от екзогенен субстрат може да се добави към плазмата преди инкубацията, за да се създадат условия на кинетика от нулев порядък по отношение на неговата концентрация. С такива определения често се говори за "концентрация" на ренин. В миналото не беше необичайно определянето да започне с подкисляване за денатуриране на ендогенния субстрат, последвано от добавяне на екзогенния субстрат. Сега обаче е известно, че киселинната среда активира неактивния ренин и понастоящем се използва киселинна добавка за предоставяне на данни за плазмения общ ренин (активен плюс неактивен), а не за "концентрацията" на ренин. Съдържанието на неактивен ренин се изчислява от разликата между общия и активния ренин. За да се избегне влиянието на разликите в концентрацията на ендогенния субстрат, скоростта на образуване на ангиотензин в плазмата може също да се определи в отсъствието и присъствието на редица известни концентрации на рениновия стандарт. Скорошно съвместно проучване показа, че въпреки променливостта на използваните методи, резултатите, получени в различни лаборатории за високи, нормални и ниски нива на ренин, са в съответствие един с друг.

Въпреки че в някои лаборатории са получени високо пречистени препарати от бъбречен ренин и антитела към него, опитите за директно определяне на нивото на ренин в кръвта чрез радиоимуноанализ все още не са много успешни. Обикновено концентрацията на ренин в кръвта е изключително ниска и не достига границите на чувствителност на такива методи. В допълнение, техниките за радиоимуноанализ може да не са в състояние да отделят активния от неактивния ренин. Независимо от това, разработването на метод за директно определяне на ренин в кръвта (вместо индиректното му определяне чрез скоростта на образуване на ангиотензин) може значително да допринесе за изследването на секрецията на ренин и реакцията между този ензим и неговия субстрат.

Разработени са методи за директно радиоимунологично определяне на плазмените концентрации на ангиотензин I и ангиотензин II. Въпреки че наскоро беше предложен подобен метод за рениновия субстрат, повечето лаборатории продължават да го измерват по отношение на ангиотензиновите еквиваленти, т.е. концентрациите на ангиотензин, образувани след изчерпване на инкубацията на плазмата с екзогенен ренин. Активността на конвертиращия ензим преди беше определена от фрагменти на ангиотензин I. Понастоящем повечето методи се основават на записване на способността на конвертиращия ензим да разцепва по-малки синтетични субстрати; възможно е да се определи както количеството на дипептида, отделен от трипептидния субстрат, така и защитената N-терминална аминокиселина, образувана при хидролизата на субстратната молекула.

Плазменият ренин се влияе от приема на сол, позицията на тялото, упражненията, менструалния цикъл и почти всички антихипертензивни средства. Следователно, за да могат подходящите определяния да предоставят полезна клинична информация, те трябва да се извършват при стандартни контролирани условия. Често използван подход е да се сравнят резултатите от ARP с дневната екскреция на натрий в урината, особено при условия на ограничен прием на натрий. При такива проучвания е установено, че приблизително 20-25% от пациентите с високо кръвно налягане имат нисък ARP по отношение на екскрецията на натрий, а при 10-15% от тези пациенти ARP е повишен в сравнение с този на хора с нормално кръвно налягане . При пациенти с хипертония се определя и реакцията на ренин към остри стимули, като фуроземид; като цяло има добро съответствие между резултатите за различните методи за класифициране на хипертонията според състоянието на системата ренин-ангиотензин. С течение на времето пациентите могат да преминат от една група в друга. Тъй като има тенденция ARP да намалява с възрастта и тъй като плазмените нива на ренин са по-ниски при чернокожите, отколкото при белите, класификацията на ренин на пациенти с хипертония трябва да вземе предвид съответните стойности при здрави индивиди според възрастта, пола и расата .

РЕНИН И ХИПЕРТОНИЯ

Голям интерес представлява класификацията на пациентите с хипертония според нивото на ренин. По принцип въз основа на този показател може да се съди за механизмите на хипертонията, да се изясни диагнозата и да се изберат рационални подходи към терапията. Първоначалното мнение за по-ниската честота на сърдечно-съдовите усложнения при нискоренинова хипертония не е достатъчно потвърдено.

Механизми на хипертония с висок и нисък ренин

Пациентите с висока ренинова хипертония са по-чувствителни към хипотензивните ефекти на фармакологичната блокада на ренин-ангиотензиновата система, отколкото пациентите с норморенинова хипертония, което показва ролята на тази система за поддържане на високо кръвно налягане при пациенти от първата група. Обратно, пациентите с хипертония с нисък ренин са относително резистентни към фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, но имат повишена чувствителност към хипотензивните ефекти на диуретиците, включително минералкортикоидни антагонисти и тиазидни препарати. С други думи, пациентите с ниски нива на ренин реагират така, сякаш имат увеличение на обема на телесната течност, въпреки че измерванията на обемите на плазмата и извънклетъчната течност не винаги откриват тяхното увеличение. Активни поддръжници на обемно-вазоконстрикторната хипотеза за повишено кръвно налягане при пациенти с хипертония са Laragh et al. Според тази атрактивна хипотеза както нормалното кръвно налягане, така и повечето видове хипертония се поддържат предимно от ангиотензин II-зависим вазоконстрикторен механизъм, от натриев или обемно-зависим механизъм и от взаимодействието на обемните и ангиотензиновите ефекти. Формата на хипертония, при която агентите, които блокират производството на ренин или ангиотензин, имат терапевтичен ефект, се нарича вазоконстриктор, докато формата, чувствителна към диуретици, се нарича обемна. Повишаването на кръвното налягане може да се дължи на междинни състояния, т.е. различна степен на вазоконстрикция и обемно разширяване.

Хипертонията с висок ренин може да бъде свързана с увреждане на големи или малки бъбречни съдове. Има убедителни доказателства за ролята на повишената секреция на ренин от исхемичния бъбрек в механизма на реноваскуларната хипертония. Въпреки че най-изразеното повишаване на нивата на ренин се наблюдава в острите стадии на хипертония, обаче, въз основа на резултатите от проучване с фармакологична блокада на системата ренин-ангиотензин, може да се предположи, че нейното активиране играе също толкова важна роля в поддържането на хронично повишено кръвно налягане при клинична и експериментална реноваскуларна хипертония. При плъхове ремисията на хипертония, предизвикана от отстраняване на исхемичен бъбрек, може да бъде предотвратена чрез вливане на ренин със скорост, която произвежда RRP, подобна на тази, наблюдавана преди нефректомия. При плъхове с хипертония тип 1C2H, чувствителността към пресорните ефекти на ренин и ангиотензин също се увеличава. При експериментална хипертония тип 1C1P (отстраняване на контралатералния бъбрек) повишаването на кръвното налягане на фона на нисък ARP очевидно е свързано с приема на натрий. В този случай блокадата на системата ренин-ангиотензин при условия на висок прием на натрий има малък ефект върху кръвното налягане, въпреки че може да намали кръвното налягане с ограничаване на натрия. При пациенти с високоренинова хипертония без явни признаци на бъбречно-съдово заболяване (съдейки по резултатите от артериографията), Hollenberg et al. с помощта на ксенонова техника се открива исхемия на кортикалния слой на бъбреците. Смята се също, че при пациенти с високоренинова хипертония има едновременно повишаване на активността на симпатиковата нервна система и че високото ниво на ренин служи като маркер за неврогенния генезис на повишаване на кръвното налягане. Тази гледна точка е в съответствие с повишената чувствителност на пациенти с хипертония с висок ренин към хипотензивния ефект на β-адренергичната блокада.

Предложени са различни схеми за обяснение на намаления ARP при хипертония с нисък ренин и това заболяване вероятно не е отделна нозологична форма. Малък процент от пациентите с ниски нива на ренин имат повишена секреция на алдостерон и първичен алдостеронизъм. При повечето пациенти в тази група скоростта на производство на алдостерон е нормална или намалена; с малки изключения, няма убедителни доказателства, че повишаването на кръвното налягане в тези случаи се дължи на алдостерон или някакъв друг надбъбречен минералкортикоид. Въпреки това са описани няколко случая на хипертония при деца с хипокалиемия и ниски нива на ренин, при които секрецията на някои все още неидентифицирани минералкортикоиди всъщност е повишена. В допълнение към увеличаването на обема на течността, други механизми са предложени за намаляване на ARP при пациенти с хипертония с нисък ренин. Те включват автономна невропатия, повишаване на концентрацията на инхибитор на ренин в кръвта и нарушено производство на ренин поради нефросклероза. Няколко базирани на населението проучвания са открили обратна корелация между кръвното налягане и ARP; както беше показано наскоро, при млади хора с относително високо кръвно налягане, продължаващо повече от 6 години, физическата активност повишава RDA в по-малка степен, отколкото при контролите с по-ниско BP. Такива данни предполагат, че намаляването на нивата на ренин е адекватен физиологичен отговор на повишаване на кръвното налягане и че при пациенти с "норморенинова" хипертония този отговор е недостатъчен, т.е. нивото на ренин остава неподходящо високо.

При много пациенти с хипертония реакциите на ренин и алдостерон се променят, въпреки че не е установена връзката на тези промени с повишаването на кръвното налягане. Пациентите с хипертония с ниско молекулно тегло отговарят на ангиотензин II с по-голямо повишаване на налягането и секрецията на алдостерон в сравнение с тези в контролната група. Повишен надбъбречен и пресорен отговор също се наблюдава при пациенти с норморенинова хипертония, които са получавали диета с нормално съдържание на натрий, което показва повишаване на афинитета на съдовите и надбъбречните (в гломерулната зона) рецептори за ангиотензин II. Потискането на секрецията на ренин и алдостерон под въздействието на натоварването с натриев хлорид при пациенти с хипертония е по-слабо изразено. Те също имат отслабен ефект на конвертиращите ензимни инхибитори върху секрецията на ренин.

При пациенти с първичен алдостеронизъм секрецията на алдостерон не зависи от системата ренин-ангиотензин, а натрий-задържащият ефект на минералкортикоидите води до намаляване на секрецията на ренин. При такива пациенти ниските нива на ренин са относително нечувствителни към стимулация, а високите нива на алдостерон не се намаляват от натоварването със сол. При вторичния алдостеронизъм повишената секреция на алдостерон се дължи на повишеното производство на ренин и следователно на ангиотензин. По този начин, за разлика от пациентите с първичен алдостеронизъм, при вторичен алдостеронизъм ARP се повишава. Вторичният алдостеронизъм не винаги е придружен от повишаване на кръвното налягане, като например при застойна сърдечна недостатъчност, асцит или синдром на Bartter.

Диагнозата на хипертонията обикновено не изисква определяне на ARP. Тъй като 20-25% от пациентите с хипертония имат намален ARP, тези измервания са твърде неспецифични, за да бъдат полезен диагностичен тест при рутинен скрининг за първичен алдостеронизъм. По-надежден индикатор при минералокортикоидна хипертония може да са нивата на серумния калий; откриването при хора с високо кръвно налягане на непровокирана хипокалиемия (която не е свързана с приема на диуретици) позволява да се подозира първичен алдостеронизъм с голяма вероятност. Пациентите с реноваскуларна хипертония често също имат повишение на ARP, но могат да се използват други, по-чувствителни и специфични диагностични тестове (напр. бързи серии от интравенозни пиелограми, бъбречна артериография), ако това е оправдано от клиничната ситуация.

При пациенти с хипертония с рентгенологично установена стеноза на бъбречната артерия, определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена може да бъде полезно за решаване на въпроса за функционалното значение на оклузивните промени в съда. Чувствителността на този показател се увеличава, ако определянето на ARP в кръвта на бъбречната вена се извършва в ортостаза, на фона на вазодилатация или ограничаване на натрия. Ако ARP във венозния отток от исхемичния бъбрек е повече от 1,5 пъти по-висок от този във венозната кръв на контралатералния бъбрек, тогава това служи като доста надеждна гаранция, че хирургичното възстановяване на васкуларизацията на органа при хора с нормално бъбречната функция ще доведе до понижаване на кръвното налягане. Вероятността за успешно хирургично лечение на хипертония се увеличава, ако съотношението на ARP във венозния отток от неисхемичния (контралатерален) бъбрек и в кръвта на долната куха вена под устието на бъбречните вени е 1,0. Това показва, че производството на ренин от контралатералния бъбрек се инхибира от ангиотензин, който се образува под въздействието на повишена секреция на ренин от исхемичния бъбрек. При пациенти с едностранни лезии на бъбречния паренхим при липса на реноваскуларни нарушения, съотношението между съдържанието на ренин в кръвта на двете бъбречни вени също може да служи като прогностичен признак на хипотензивния ефект на едностранната нефректомия. Опитът в това отношение обаче не е толкова голям, колкото при пациенти с реноваскуларна хипертония, и доказателствата за прогностичната стойност на резултатите от определянето на ренин в бъбречните вени в такива случаи са по-малко убедителни.

Друг пример за хипертония с висок ренин е злокачествената хипертония. Този синдром обикновено се проявява при тежък вторичен алдостеронизъм и редица изследователи смятат, че повишената секреция на ренин е причина за злокачествена хипертония. При плъхове с хипертония тип 1C2H, началото на злокачествена хипертония съвпада с повишаване на натриурезата и секрецията на ренин; в отговор на поглъщане на солена вода или инфузия на антисерум към ангиотензин II, кръвното налягане се понижава и признаците на злокачествена хипертония отслабват. Въз основа на такива наблюдения Mohring; стигнаха до извода, че при критично повишаване на кръвното налягане загубата на натрий активира системата ренин-ангиотензин и това от своя страна допринася за прехода на хипертонията към злокачествена фаза. Въпреки това, в друг експериментален модел на злокачествена хипертония, предизвикана при плъхове чрез лигиране на аортата над началото на лявата бъбречна артерия, Rojo-Ortega et al. наскоро показаха, че прилагането на натриев хлорид с частично потискане на секрецията на ренин не само няма благоприятен ефект, но, напротив, влошава хода на хипертонията и състоянието на артериите. От друга страна е възможно тежката хипертония в комбинация с некротизиращ васкулит да доведе до бъбречна исхемия и вторично да стимулира секрецията на ренин. Какъвто и да е началният процес при злокачествена хипертония, в крайна сметка се създава порочен кръг: тежка хипертония - бъбречна исхемия - стимулиране на секрецията на ренин - образуване на ангиотензин II - тежка хипертония. Съгласно тази схема късата обратна връзка, поради която ангиотензин II директно инхибира секрецията на ренин, в този случай не функционира или ефектът му не се проявява поради по-голямата сила на стимула за секреция на ренин. За да се прекъсне този порочен кръг, е възможен двоен терапевтичен подход: 1) потискане на активността на системата ренин-ангиотензин или 2) използване на мощни антихипертензивни средства, които действат предимно извън тази система.

Повишените нива на ренин могат да причинят хипертония при относително малък процент от пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване. При по-голямата част от тези пациенти степента на кръвното налягане се определя главно от състоянието на натриевия баланс, но при около 10% от тях не е възможно да се постигне достатъчно намаляване на кръвното налягане чрез диализа и промяна на натриевия съдържание в диетата. Хипертонията обикновено достига тежка степен и ARP е значително повишен. Интензивната диализа може да доведе до допълнително повишаване на налягането или до преходна хипотония, но тежката хипертония скоро се връща. Повишеното кръвно налягане при тези пациенти намалява при условия на блокада на действието на ангиотензин от саралазин, а повишеното ниво на ренин в плазмата и хипотензивният отговор на саралазин очевидно са признаци, показващи необходимостта от двустранна нефректомия. В други случаи понижаване на кръвното налягане може да се постигне с каптоприл или високи дози пропранолол. Следователно, въпросът за необходимостта от двустранна нефректомия за лечение на хипертония с висок ренин трябва да се повдига само при пациенти с краен стадий на необратимо бъбречно заболяване. При пациенти с по-лека бъбречна недостатъчност хипертонията се поддава на лечение с инхибитори на конвертиращия ензим дори при липса на повишаване на ARP; това показва, че нормалното ниво на ренин може да не съответства на степента на задържане на натрий. Данните за прекомерно високи концентрации на ренин и ангиотензин II по отношение на нивото на обменен натрий в тялото на пациенти с уремия са в съответствие с това предположение.

През 1967 г. Робъртсън описва пациент, чиято хипертония изчезва след отстраняване на доброкачествен хемангиоперицид на бъбречната кора, съдържащ голямо количество ренин. Впоследствие се съобщава за още няколко пациенти с ренин-продуциращи тумори; всички те са имали изразен вторичен алдостеронизъм, хипокалиемия и повишени нива на ренин в кръвта, изтичаща от засегнатия бъбрек, в сравнение с контралатералния, на фона на липсата на промени в бъбречните съдове. Туморът на Wilms на бъбрека също може да произвежда ренин; след отстраняване на тумора кръвното налягане обикновено се нормализира.

Въз основа на данни за понижаване на кръвното налягане с фармакологично потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система, ролята на ренина в появата на хипертония се наблюдава и при обструктивна уропатия, аортна коарктация и болест на Кушинг. При болестта на Кушинг повишаването на ARP е свързано с повишаване на нивото на рениновия субстрат под въздействието на глюкокортикоиди. Реактивната хиперенинемия в отговор на ограничаване на приема на натрий и/или диуретици може да наруши антихипертензивния ефект на тези терапии при пациенти с хипертония.

РЕНИН И ОСТРА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ

Плазмените нива на ренин и ангиотензин при остра бъбречна недостатъчност при хора често се повишават и скоро след елиминирането на такава недостатъчност се нормализират. Редица данни показват възможното участие на ренин-ангиотензиновата система в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност, причинена експериментално от глицерол и живачен хлорид. Мерките, водещи до намаляване както на ARP, така и на съдържанието на ренин в самите бъбреци (хронични натоварвания с натриев или калиев хлорид), предотвратяват развитието на бъбречна недостатъчност под въздействието на тези вещества. Доказано е, че намаляването (имунизация с ренин) или острото потискане (остро натоварване с натриев хлорид) на ARP самостоятелно, без едновременно намаляване на съдържанието на ренин в самите бъбреци, няма защитен ефект. По този начин, ако функционалните промени, характерни за бъбречната недостатъчност, причинени от глицерол или живачен хлорид, са свързани със системата ренин-ангиотензин, тогава очевидно само с интраренален (и не се съдържа в кръвта) ренин.

При индуцирана от глицерол остра бъбречна недостатъчност, придружена от миоглобинурия, саралазин и SQ20881 повишават бъбречния кръвен поток, но не и скоростта на гломерулна филтрация. По същия начин, въпреки увеличаването на бъбречния кръвен поток с инфузия на физиологичен разтвор 48 часа след приложението на живачен хлорид, скоростта на гломерулна филтрация не се възстановява. Следователно първоначалното прекъсване на процеса на филтриране е необратимо.

Хроничното натоварване с натриев бикарбонат не намалява нито ARP, нито интрареналните нива на ренин; за разлика от натриевия хлорид, натриевият бикарбонат има сравнително слаб защитен ефект при остра бъбречна недостатъчност, причинена от живачен хлорид, въпреки факта, че натоварването с двете натриеви соли причинява подобни реакции при животните: положителен баланс на натрий, увеличаване на плазмения обем и екскреция на разтворени вещества. Натоварването с натриев хлорид (но не бикарбонат) намалява интрареналните нива на ренин и променя хода на тези нефротоксични форми на експериментална бъбречна недостатъчност, подчертавайки значението на потискането на ренина, а не на натоварването с натрий per se за защитния ефект. В очевидно противоречие с тези резултати, Thiel et al. установяват, че плъхове, които поддържат висока скорост на уриниране след прилагане на живачен хлорид, също не развиват бъбречна недостатъчност, независимо от промените в нивото на ренин в бъбречната кора или плазмата.

Смята се, че ролята на интрареналния ренин в патогенезата на острата бъбречна недостатъчност е да промени тубуло-гломерулния баланс. При различни видове експериментална остра бъбречна недостатъчност, нивото на ренин в единичен нефрон се повишава, вероятно поради нарушен транспорт на натриев хлорид на нивото на макулата денса. Това предположение е в съответствие с намаляването на GFR под влияние на активирането на ренин в единичен нефрон.

За разлика от неговия ефект при нефротоксични форми на остра бъбречна недостатъчност, хроничното натоварване със сол не предпазва животните от индуцирана от норепинефрин остра бъбречна недостатъчност. Ако началната точка в патогенезата на филтрационната недостатъчност е стесняването на аферентната артериола, тогава може да се разбере сходството на ефектите на норадреналина и ангиотензина, както и факта, че всяко от тези вазоактивни вещества е в състояние да инициира каскада от реакции, водещи до бъбречна недостатъчност.

БАРТЕР СИНДРОМ

Хора със синдром на Бартер

Синдромът на Bartter е друг пример за вторичен алдостеронизъм без хипертония. Този синдром се характеризира с хипокалиемична алкалоза, бъбречна загуба на калий, хиперплазия на юкстагломеруларния апарат, съдова нечувствителност към приложен ангиотензин и повишена секреция на ARP и алдостерон при липса на хипертония, оток или асцит. Първоначално се смяташе, че тежкият вторичен алдостеронизъм е свързан или със загуба на натрий през бъбреците, или със съдова нечувствителност към ангиотензин II. Въпреки това, някои пациенти с този синдром запазват способността да задържат адекватно натрий в тялото и тяхната нечувствителност към ангиотензин може да бъде вторична поради повишената му концентрация в кръвта. При пациенти със синдром на Bartter се увеличава екскрецията на PGE с урината и фармакологичната блокада на биосинтезата на простагландин намалява загубата на калий през бъбреците и тежестта на вторичния алдостеронизъм. При кучета с ниско съдържание на калий в тялото, Galves et al. идентифицира много от необходимите биохимични аномалии, характерни за синдрома на Bartter, включително повишен ARP, повишена екскреция на PGE и съдова нечувствителност към ангиотензин. Индометацин намалява както ARP, така и екскрецията на PGE в урината и възстановява чувствителността към ангиотензин. Пациенти със синдром на Bartter имат нарушено изчистване на свободната вода, което показва променен транспорт на хлориди във възходящия крайник на бримката на Henle. Възстановяването на нивото на калий в организма не води до премахване на този дефект. В мускулите и еритроцитите на пациенти със синдром на Бартер също има нарушение на транспортните процеси, катализирани от Na, K-ATPase. Това предполага наличието на по-генерален дефект в транспортната система при такива пациенти. Последните експериментални доказателства предполагат, че транспортирането на хлорид във възходящия край на бримката на Хенле се инхибира от простагландини в бъбречната медула; повишеното бъбречно производство на простагландини също може да бъде включено в механизма на нарушен транспорт на хлориди при пациенти със синдром на Bartter. Въпреки това, след прилагане на индометацин или ибупрофен, въпреки инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците, намаленият клирънс на свободната вода продължава.

Специфичен дефект в транспорта на хлориди във възходящата верига на Henle причинява стимулиране на секрецията на ренин и, следователно, производството на алдостерон. Този единствен дефект може да "задейства" цяла каскада от реакции, водещи до развитието на синдрома на Bartter. Нарушаването на активния транспорт във възходящото коляно може не само да стимулира секрецията на ренин, но и да увеличи потока на натрий и калий в дисталния тубул. Повишеният прием на натрий в дисталния нефрон може, в допълнение към алдостеронизма, да бъде пряка причина за загуба на калий с урината. Дефицитът на калий чрез стимулиране на производството на PGE може да влоши транспортирането на хлориди в примката на Henle. Следователно, инхибирането на синтеза на PGE трябва да доведе само до частично отслабване на симптомите на синдрома. Ако предполагаемият дефект в реабсорбцията на натрий в проксималния тубул наистина съществува, тогава той може също да медиира ускоряването на обмена на натрий към калий в по-дисталния нефрон.

ХИПОРЕНИНЕМИЧЕН ХИПОАЛДОСТЕРОНИЗЪМ

Както е известно, селективен хипоалдостеронизъм се наблюдава при пациенти с интерстициален нефрит и при пациенти с диабет с нефропатия. На фона на хиперкалиемия, хиперхлоремия и метаболитна ацидоза, те имат отслабени реакции на ренин и алдостерон към провокативни стимули и нормален кортизолов отговор към ACTH. Хиперкалиемията рязко отличава такива пациенти от пациентите с хипертония с нисък ренин, при които съдържанието на калий в кръвта остава нормално. Хиперкалиемията се повлиява от терапия с минералкортикоиди.

Ниските нива на ренин при пациенти с диабет се дължат на автономна невропатия, нефросклероза и нарушено превръщане на неактивния в активен ренин. При диабет с хипоренинемичен хипоалдостеронизъм се откриват и признаци на ензимен дефект в надбъбречните жлези, което води до нарушаване на биосинтезата на алдостерон. Наскоро също беше описан пациент с диабет с високи нива на ренин, но слаба секреция на алдостерон поради надбъбречна нечувствителност към ангиотензин II.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Секрецията на ренин изглежда се регулира от редица различни механизми и тяхното взаимодействие остава неясно. Последователността от реакции, водещи до производството на агиотензин II и алдостерон, се оказа по-сложна, отколкото се смяташе досега. Плазмата съдържа неактивен ренин или проренин и вероятно инхибитори на реакцията между ренин и неговия субстрат. Потенциално всички тези съединения могат силно да повлияят на цялостната активност на ренина. Предложените фармакологични тестове с потискане на активността на ренин-ангиотензиновата система позволиха да се получат убедителни доказателства за значението на ангиотензин II в патогенезата на хипертонията, която придружава различни заболявания. Участието на ренин-алдостероновата система в механизмите на повишаване и понижаване на кръвното налягане остава област на интензивни изследвания, насочени към изясняване на патогенезата на хипертонията. Данните за ролята на ренина в регулацията на GFR са противоречиви. Наличието на синдроми, характеризиращи се с излишък и дефицит на ренин в отсъствието на хипертония, показва важна роля на системата ренин-алдостерон в регулирането на електролитния метаболизъм.

Записване на час за ендокринолог

Уважаеми пациенти, Предоставяме възможност за записване на час директнода видите лекаря, който искате да посетите за консултация. Обадете се на посочения в горната част на сайта номер, ще получите отговори на всички въпроси. Първо, препоръчваме ви да проучите раздела.

Как да си запишете час при лекар?

1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .

1.1) Или използвайте обаждането от сайта:

Поискайте обаждане

обадете се на лекаря

1.2) Или използвайте формата за контакт.

Алдостеронът при хората е основният представител на минералкортикоидните хормони, получени от холестерола.

Синтез

Провежда се в гломерулната зона на надбъбречната кора. Образуван от холестерол, прогестеронът претърпява последователно окисление по пътя си до алдостерон. 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 18-хидроксилаза. В крайна сметка се образува алдостерон.

Схема на синтеза на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате:

• ангиотензин IIосвободени по време на активиране на системата ренин-ангиотензин,
• повишена концентрация калиеви йонив кръвта (свързано с деполяризация на мембраната, отваряне на калциеви канали и активиране на аденилат циклаза).

Активиране на системата ренин-ангиотензин

1. Има две начални точки за активиране на тази система:

• намаляване на наляганетов аферентните артериоли на бъбреците, което се определя барорецепториклетки на юкстагломеруларния апарат. Причината за това може да бъде всяко нарушение на бъбречния кръвоток - атеросклероза на бъбречните артерии, повишен вискозитет на кръвта, дехидратация, загуба на кръв и др.
• намаляване на концентрацията на Na + йонив първичната урина в дисталните тубули на бъбреците, което се определя от осморецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат. Възниква в резултат на безсолна диета, при продължителна употреба на диуретици.

Секрецията на ренин (основна) се поддържа от симпатиковата нервна система, постоянна и независима от бъбречния кръвен поток.

1. При изпълнение на един или и двата елемента от клетката юкстагломеруларен апаратсе активират и от тях ензимът се отделя в кръвната плазма ренин.
2. В плазмата има субстрат за ренин - протеин от α2-глобулиновата фракция ангиотензиноген. В резултат на протеолизата се образува декапептид т.нар ангиотензин I. Освен това, ангиотензин I с участието ангиотензин конвертиращ ензим(ACE) се превръща в ангиотензин II.
3. Основните мишени на ангиотензин II са гладките миоцити. кръвоносни съдовеИ гломерулен кортекснадбъбречни жлези:

• стимулирането на кръвоносните съдове предизвиква техния спазъм и възстановяване кръвно налягане.
• секретирани от надбъбречните жлези след стимулация алдостерондействащи върху дисталните тубули на бъбреците.

Когато са изложени на алдостерон, тубулите на бъбреците увеличават реабсорбцията Na + йони, следвайки движенията на натрий вода. В резултат на това налягането в кръвоносната система се възстановява и концентрацията на натриеви йони се повишава в кръвната плазма и следователно в първичната урина, което намалява активността на RAAS.

Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Механизъм на действие

Цитозолен.

Цели и ефекти

Засяга слюнчените жлези, дисталните тубули и събирателните канали на бъбреците. Подобрява в бъбреците реабсорбция на натриеви йонии загуба на калиеви йони чрез следните ефекти:

• увеличава количеството на Na +, K + -ATPase върху базалната мембрана на епителните клетки,
• стимулира синтеза на митохондриални протеини и увеличаване на количеството енергия, произведена в клетката за работата на Na +, K + -ATPase,
• стимулира образуването на Na-канали върху апикалната мембрана на бъбречните епителни клетки.

Патология

хиперфункция

Синдром на Кон(първичен алдостеронизъм) - възниква при аденоми на гломерулната зона. Характеризира се с триада признаци: хипертония, хипернатремия, алкалоза.

Вторихипералдостеронизъм - хиперплазия и хиперфункция на юкстагломерулните клетки и прекомерна секреция на ренин и ангиотензин II. Има повишаване на кръвното налягане и появата на оток.