Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS).

Юкстагломеруларният апарат (JGA) участва в регулирането на кръвния обем и налягане. Протеолитичният ензим ренин, образуван в гранулите на JGA клетките, катализира превръщането на ангиотензиноген (един от плазмените протеини) в декапептид ангиотензин I, който няма пресорна активност. Под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) той се разгражда (главно в белите дробове, бъбреците, мозъка) до ангиотензин II октапептид, който действа като мощен вазоконстриктор и също така стимулира производството на алдостерон от надбъбречната кора. Алдостеронът повишава реабсорбцията на Na + в тубулите на бъбреците и стимулира производството на антидиуретичен хормон. В резултат на това има задържане на Na + и вода, което води до повишаване на кръвното налягане. В допълнение, кръвната плазма съдържа ангиотензин III (хептапептид, който не съдържа аспарагинова киселина), който също активно стимулира освобождаването на алдостерон, но има по-слабо изразен пресорен ефект от ангиотензин II. Трябва да се отбележи, че колкото повече се образува ангиотензин II, толкова по-изразена е вазоконстрикцията и следователно толкова по-изразено е повишаването на кръвното налягане.

Секрецията на ренин се регулира от следните механизми, които не се изключват взаимно:

• 1) барорецептори на бъбречните съдове, които очевидно реагират на промени в напрежението на стените на аферентните артериоли,
• 2) рецептори на макулата денса, които изглежда са чувствителни към промени в скоростта на навлизане или концентрацията на NaCl в дисталните тубули,
• 3) отрицателна обратна връзка между концентрацията на ангиотензин в кръвта и секрецията на ренин
• 4) симпатиковата нервна система, която стимулира секрецията на ренин в резултат на активиране на β-адренергичните рецептори на бъбречния нерв.

Система за поддържане на натриева хомеостаза. Той включва скорост на гломерулна филтрация (GFR) и натриурезни фактори (екскреция на натриеви йони в урината). С намаляване на BCC, GFR също намалява, което от своя страна води до увеличаване на натриевата реабсорбция в проксималния нефрон. Факторите на натриурезата включват група пептиди с подобни свойства и общо наименование - натриуретичен пептид (или атриопептид), произвеждан от предсърдния миокард в отговор на тяхното разширяване. Ефектът на атриопептида е да намали реабсорбцията на натрий в дисталните тубули и вазодилатацията.

Системата от бъбречни вазодепресори включва: простагландини, каликреин-кининова система, NO, тромбоцитен активиращ фактор, които чрез своето действие балансират вазопресорния ефект на ангиотензина.

В допълнение, определена роля в проявата на хипертония играят такива фактори на околната среда (фиг. 1, точка 6), като липса на физическа активност, тютюнопушене, хроничен стрес, прекомерна консумация на сол с храната.

Етиология на артериалната хипертония:

Етиологията на първичната или есенциална хипертония е неизвестна. И е малко вероятно една причина да обясни такова разнообразие от хемодинамични и патофизиологични нарушения, които се наблюдават при това заболяване. В момента много автори се придържат към мозаечната теория за развитието на хипертония, според която поддържането на високо кръвно налягане се дължи на участието на много фактори, дори ако някой от тях първоначално доминира (например взаимодействието на симпатикуса нервна система и системата ренин-ангиотензин-алдостерон).

Няма съмнение, че има генетична предразположеност към хипертония, но точният й механизъм все още не е ясен. Възможно е факторите на околната среда (като количество натрий в храната, диета и начин на живот, които допринасят за затлъстяването, хроничен стрес) да имат ефект само върху генетично предразположени индивиди.

Основните причини за развитието на есенциална хипертония (или есенциална хипертония), която представлява 85-90% от случаите на всички хипертонии, са следните:

• - активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон с промени в гените, кодиращи ангиотензиноген или други RAAS протеини,
• - активиране на симпатиковата нервна система, което води до повишаване на кръвното налягане главно чрез вазоконстрикция,
• - нарушение на транспорта на Na + през клетъчните мембрани на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове (в резултат на инхибиране на Na + -K + помпата или повишаване на пропускливостта на мембраната за Na + с увеличаване на съдържанието на вътреклетъчния Ca2 + ),
• - дефицит на вазодилататори (като NO, компоненти на каликреин-кининовата система, простагландини, предсърден натриуретичен фактор и др.).

Сред основните причини за симптоматична хипертония са:

• - първично двустранно бъбречно увреждане (което може да бъде придружено от хипертония, дължащо се както на повишена секреция на ренин, така и на активиране на RAAS със задържане на натрий и течности и намалена секреция на вазодилататори) при заболявания като остър и хроничен гломерулонефрит, хроничен пиелонефрит, бъбречна поликистоза заболяване, амилоидоза, тумори на бъбреците, обструктивна уропатия, колагеноза и др.
• - ендокринни (потенциално лечими) заболявания, като първичен и вторичен хипералдостеронизъм, болест и синдром на Иценко-Кушинг, дифузна тиреотоксична гуша (болест на Базедов или болест на Грейвс), феохромоцитом, ренин-продуциращи бъбречни тумори.
• - неврогенни заболявания, включително тези, придружени от повишаване на вътречерепното налягане (травма, тумор, абсцес, кръвоизлив), увреждане на хипоталамуса и мозъчния ствол, свързани с психогенни фактори.
• - съдови заболявания (васкулит, коарктация на аортата и други съдови аномалии), полицитемия, повишаване на BCC от ятрогенен характер (с прекомерно преливане на кръвни продукти и разтвори).

Морфология на артериалната хипертония:

Доброкачествена форма на хипертония:

В ранните стадии на хипертонията не могат да бъдат открити структурни промени. В крайна сметка се развива генерализирана артериоларна склероза.

Като се има предвид дългият ход на заболяването, има три етапа, които имат определени морфологични разлики и съответстват на етапите, предложени от експертите на СЗО (посочени в скоби):

• 1) предклиничен (лек курс),
• 2) широко разпространени промени в артериите (умерени),
• 3) промени в органите поради промени в артериите и нарушен органен кръвоток (тежък) предклиничен стадий.

Клинично се проявява с преходна хипертония (епизоди на повишено кръвно налягане). В ранния, лабилен стадий на заболяването CO е повишен, TPVR остава в нормалните граници за известно време, но е неадекватен за това ниво на CO. След това, вероятно в резултат на процеси на авторегулация, OPVR започва да се увеличава и CO се връща към нормалните нива.

В артериолите и малките артерии се разкрива хипертрофия на мускулния слой и еластични структури > постепенно увеличаване на дебелината на съдовата стена с намаляване на нейния лумен, което се проявява клинично в OPSS. След известно време, на фона на катехолемия, хематокрит, хипоксия (елементи на артериалната стена и артериоли), съдовата пропускливост се увеличава, което води до плазмена импрегнация на съдовата стена> намаляване на нейната еластичност и още по-голямо ^ OPSS. Морфологичните промени на този етап са напълно обратими и с навременното започване на антихипертензивна терапия е възможно да се предотврати развитието на увреждане на целевите органи.

В сърцето, поради преходно ^ следнатоварване, възниква умерена компенсаторна хипертрофия на лявата камера, при която размерът на сърцето и дебелината на стената на лявата камера ^ и размерът на кухината на лявата камера не се променят. промяна или може леко да намалее - концентрична хипертрофия (характеризира етапа на компенсация на сърдечната дейност).

Стадий на разпространени промени в артериите. Клинично се проявява с постоянно повишаване на кръвното налягане.

В артериолите и малките артерии от мускулен тип се открива широко разпространена хиалиноза, която се развива в резултат на плазмена импрегнация (прост тип съдов хиалин) или артериолосклероза на медиите и интимата на артериолите в отговор на освобождаването на плазма и протеини. Артериологиалинозата се наблюдава в бъбреците, мозъка, ретината, панкреаса, червата, надбъбречната капсула. Макроскопски хиалинизираните съдове изглеждат като стъкловидни тръби с дебели стени и точен лумен, плътна консистенция. Микроскопски се откриват хомогенни еозинофилни маси в стената на артериолите, слоевете на стената могат да бъдат практически неразличими.

В артериите от еластичен, мускулно-еластичен и мускулен тип се развиват: - еластофиброза - хиперплазия и разцепване на вътрешната еластична мембрана, склероза - атеросклероза, която има редица характеристики:

• а) е по-често, улавя артериите от мускулен тип,
• б) фиброзните плаки имат кръгъл характер (а не сегментен), което води до по-значително стесняване на лумена на съда.

В сърцето се увеличава степента на миокардна хипертрофия, масата на сърцето може да достигне 900-1000 g, а дебелината на стената на лявата камера е 2-3 cm (cor bovinum). Въпреки това, поради относителната недостатъчност на кръвоснабдяването (увеличаване на размера на кардиомиоцитите, хиалиноза на артериоли и артерии) и нарастваща хипоксия, се развива мастна дегенерация на миокарда и миогенно разширение на кухини - ексцентрична миокардна хипертрофия, дифузна дребнофокална кардиосклероза се появяват признаци на сърдечна декомпенсация.

3) Етап на промени в органите поради промени в артериите и нарушен органен кръвоток.

Вторичните органни промени при неусложнена артериологична болест и атеросклероза могат да се развият бавно, което води до паренхимна атрофия и стромална склероза.

С добавянето на тромбоза, спазъм, фибриноидна некроза по време на криза възникват остри нарушения на кръвообращението - кръвоизливи, инфаркти.

Промени в мозъка:

Множество малки фокални кръвоизливи (hemorragia per diapedesin).

Хематоми - кръвоизливи с разрушаване на мозъчната тъкан (хеморагия на рексинови микроанауризми, които се появяват по-често на фона на хиалиноза с фибриноидна некроза на стената на малки перфориращи артерии на мозъка, главно субкортикални ядра и субкортикален слой). В резултат на кръвоизливи в мозъчната тъкан се образуват ръждиви кисти (цветът се дължи на хемосидерина).

В бъбреците се развива артериолосклеротична нефросклероза или първично набръчкване на бъбреците, което се основава на артериологична алиноза> запустяване със склероза и хиалиноза на гломерулните капиляри> стромална склероза поради продължителна хипоксия> атрофия на епитела на тубулите на бъбреците.

Макроскопска картина: бъбреците са значително намалени по размер (вид локална атрофия поради липса на кръвоснабдяване), повърхността е дребнозърнеста, плътна, на разреза се забелязва изтъняване на кората и медулата, пролиферация на мастна тъкан около таза. Областите на ретракция на повърхността на бъбреците съответстват на атрофирали нефрони, а изпъкналите огнища съответстват на функциониращи нефрони в състояние на компенсаторна хипертрофия.

Микроскопска картина: стените на артериолите са значително удебелени поради натрупването на хомогенни слабо оксифилни безструктурни маси от хиалин в интимата и средната обвивка (в някои случаи структурните компоненти на стената на артериолата, с изключение на ендотела, са недиференциран), луменът е стеснен (до пълно заличаване). Гломерулите са колабирали (колабирали), много от тях са заменени от съединителна тъкан или хиалинни маси (под формата на слабо оксифилни хомогенни "медальони"). Тубулите са атрофирани. Количеството интерстициална тъкан се увеличава. Оцелелите нефрони са компенсаторно хипертрофирани.

Артериолосклеротичната нефросклероза може да доведе до развитие на хронична бъбречна недостатъчност.

Злокачествена форма на хипертония:

Рядко се среща в момента.

Възниква първично или усложнява доброкачествена хипертония (хипертонична криза).

Клинично: Rdiast ниво? 110-120 mmHg чл., зрителни нарушения (поради двустранен оток на оптичния диск), силно главоболие и хематурия (по-рядко - анурия).

Нивото на ренин и ангиотензин II в кръвния серум е високо, значителен вторичен хипералстеронизъм (придружен от хипокалиемия).

По-често се среща при мъже на средна възраст (35-50 години, рядко до 30 години).

Прогресира бързо, без лечение води до развитие на хронична бъбречна недостатъчност (CRF) и смърт в рамките на 1-2 години.

Морфологична картина:

Кратък етап на плазмена импрегнация е последван от фибриноидна некроза на стената на артериолата > ендотелно увреждане > добавяне на тромбоза > органни промени: исхемична дистрофия и инфаркти, кръвоизливи.

От страна на ретината: двустранен оток на диска на зрителния нерв, придружен от протеинов излив и кръвоизливи в ретината

В бъбреците: злокачествена нефросклероза (Fara), която се характеризира с фибриноидна некроза на стените на артериолите и капилярните бримки на гломерулите, оток на интерстициума, кръвоизливи > клетъчна реакция и склероза в артериоли, гломерули и строма, протеинова дегенерация на епител на тубулите на бъбреците.

Макроскопска картина: видът на бъбреците зависи от продължителността на предшестващата фаза на доброкачествена хипертония. В тази връзка повърхността може да бъде гладка или гранулирана. Много характерни са петехиалните кръвоизливи, които придават петнист вид на бъбрека. Прогресирането на дистрофични и некротични процеси бързо води до развитие на CRF и смърт.

В мозъка: фибриноидна некроза на стените на артериолите с добавяне на тромбоза и развитие на исхемични и хеморагични инфаркти, кръвоизливи, оток.

Хипертонична криза - рязко повишаване на кръвното налягане, свързано със спазъм на артериолите - може да възникне на всеки етап от хипертонията.

Морфологични промени при хипертонична криза:

Спазъм на артериолите: гофриране и разрушаване на базалната мембрана на ендотела с нейното разположение под формата на палисада.

Плазмено импрегниране.

Фибриноидна некроза на стените на артериолите.

Диапедезни кръвоизливи.

Клинични и морфологични форми на АХ:

В зависимост от преобладаването на съдови, дистрофични, некротични, хеморагични и склеротични процеси в даден орган се разграничават следните форми:

Сърдечна форма - е същността на коронарната болест на сърцето (както сърдечната форма на атеросклерозата)

Мозъчна форма - стои в основата на повечето мозъчно-съдови заболявания (както и церебрална атеросклероза)

Бъбречната форма се характеризира както с остри (артериолонекроза - морфологична проява на злокачествена хипертония), така и с хронични промени (артериолосклеротична нефросклероза).

Ориз. 1

Списък на съкращенията на лекцията "Хипертония"

АГ - артериална хипертония.

BP - кръвно налягане.

BCC е обемът на циркулиращата кръв.

CO - сърдечен дебит.

OPSS - общо периферно съдово съпротивление.

SV - ударен обем.

HR - сърдечна честота.

SNS - симпатикова нервна система.

PSNS - парасимпатикова нервна система.

RAAS - система ренин-ангиотензин-алдостерон.

JUGA - юкстагломеруларен апарат.

ACE е ангиотензин-конвертиращ ензим.

GFR - скорост на гломерулна филтрация.

СЗО е световната здравна организация.

CRF - хронична бъбречна недостатъчност.

Алдостеронът при хората е основният представител на минералкортикоидните хормони, получени от холестерола.

Синтез

Провежда се в гломерулната зона на надбъбречната кора. Образуван от холестерол, прогестеронът претърпява последователно окисление по пътя си до алдостерон. 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 18-хидроксилаза. В крайна сметка се образува алдостерон.

Схема на синтеза на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате:

• ангиотензин IIосвободени по време на активиране на системата ренин-ангиотензин,
• повишена концентрация калиеви йонив кръвта (свързано с деполяризация на мембраната, отваряне на калциеви канали и активиране на аденилат циклаза).

Активиране на системата ренин-ангиотензин

1. Има две начални точки за активиране на тази система:

• намаляване на наляганетов аферентните артериоли на бъбреците, което се определя барорецепториклетки на юкстагломеруларния апарат. Причината за това може да бъде всяко нарушение на бъбречния кръвоток - атеросклероза на бъбречните артерии, повишен вискозитет на кръвта, дехидратация, загуба на кръв и др.
• намаляване на концентрацията на Na + йонив първичната урина в дисталните тубули на бъбреците, което се определя от осморецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат. Възниква в резултат на безсолна диета, при продължителна употреба на диуретици.

Секрецията на ренин (основна) се поддържа от симпатиковата нервна система, постоянна и независима от бъбречния кръвен поток.

1. При изпълнение на един или и двата елемента от клетката юкстагломеруларен апаратсе активират и от тях ензимът се отделя в кръвната плазма ренин.
2. В плазмата има субстрат за ренин - протеин от α2-глобулиновата фракция ангиотензиноген. В резултат на протеолизата се образува декапептид т.нар ангиотензин I. Освен това, ангиотензин I с участието ангиотензин конвертиращ ензим(ACE) се превръща в ангиотензин II.
3. Основните мишени на ангиотензин II са гладките миоцити. кръвоносни съдовеИ гломерулен кортекснадбъбречни жлези:

• стимулирането на кръвоносните съдове предизвиква техния спазъм и възстановяване кръвно налягане.
• секретирани от надбъбречните жлези след стимулация алдостерондействащи върху дисталните тубули на бъбреците.

Когато са изложени на алдостерон, тубулите на бъбреците увеличават реабсорбцията Na + йони, следвайки движенията на натрий вода. В резултат на това налягането в кръвоносната система се възстановява и концентрацията на натриеви йони се повишава в кръвната плазма и следователно в първичната урина, което намалява активността на RAAS.

Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Механизъм на действие

Цитозолен.

Цели и ефекти

Засяга слюнчените жлези, дисталните тубули и събирателните канали на бъбреците. Подобрява в бъбреците реабсорбция на натриеви йонии загуба на калиеви йони чрез следните ефекти:

• увеличава количеството на Na +, K + -ATPase върху базалната мембрана на епителните клетки,
• стимулира синтеза на митохондриални протеини и увеличаване на количеството енергия, произведена в клетката за работата на Na +, K + -ATPase,
• стимулира образуването на Na-канали върху апикалната мембрана на бъбречните епителни клетки.

Патология

хиперфункция

Синдром на Кон(първичен алдостеронизъм) - възниква при аденоми на гломерулната зона. Характеризира се с триада признаци: хипертония, хипернатремия, алкалоза.

Вторихипералдостеронизъм - хиперплазия и хиперфункция на юкстагломерулните клетки и прекомерна секреция на ренин и ангиотензин II. Има повишаване на кръвното налягане и появата на оток.

играе централна роля в развитието на бъбречна хипертония. Всяко увреждане на бъбречния паренхим (склероза, кисти, белези, микроангиопатични лезии, тубуло-интерстициално или гломерулно възпаление) причинява нарушена гломерулна перфузия и повишава секрецията на ренин.

Хиперенинемията води до ангиотензин II-зависима вазоконстрикция, както и до алдостерон-зависима задръжка на натрий. По този начин се увеличава както общото периферно съпротивление, така и обемът на циркулиращата кръв. При 90% от пациентите с ESRD АХ е обемнозависима, а при 10% водещ фактор е повишаване на активността на RAS. В допълнение, високите нива на ангиотензин II предизвикват възпаление, миокардна хипертрофия, ендотелно увреждане, мезангиална клетъчна пролиферация и интерстициална фиброза.

Значително влияние върху обема на извънклетъчната течност и кръвното налягане оказва неконтролираният прием на натрий с храната. Задържането на натрий при ХБН може да се дължи както на намаляване на GFR, така и на повишаване на неговата реабсорбция в тубулите, независимо и независимо от активирането на RAAS (при гломерулонефрит с нефротичен синдром).

При деца с хипертония на диализа диурезата обикновено е по-малка, отколкото при нормотензивни пациенти на същата възраст, а интердиализното наддаване на тегло умерено корелира с интердиализното повишаване на АН (r = 0,41). Нефректомията при деца на диализа с ренин-зависима хипертония намалява средното BP и хипертонията става зависима от обема.

Важен механизъм на хипертонията е повишаването на активността на симпатиковата нервна система, което се отбелязва при пациенти с ХБН и особено при ХБН. Механизмите, лежащи в основата на това явление, все още не са ясни и могат да включват аферентни сигнали от бъбреците, допаминергични смущения и натрупване на лептин. Не само блокадата на β-рецепторите, но и инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) може да намали симпатиковата хиперактивация при ХБН. Изглежда, че бъбречната исхемия от всякакъв произход (включително локална) причинява симпатикова хиперактивация.

Лекарствата, използвани при лечението на пациенти с ХБН, могат да причинят ятрогенна артериална хипертония. Например, употребата на еритропоетин в продължение на няколко седмици води до повишаване на кръвното налягане при 20% от пациентите. Глюкокортикоидите причиняват задържане на течности поради тяхната минералкортикоидна активност. Циклоспорин А причинява увеличаване на гломерулните аферентни артериоли и хиперплазия на юкстагломеруларния апарат, последвано от повишено освобождаване на ренин и ангиотензин II.

По този начин всички деца с ХБН са изложени на риск от развитие на АХ. Високорисковата група включва пациенти с ESRD, реципиенти с бъбречна трансплантация, пациенти с бързо прогресиращ гломерулонефрит.

Ранното диагностициране на хипертонията е изключително важна задача за предотвратяване на дългосрочните последици от хипертонията. За тази цел е необходимо да се използват активни методи за скрининг, тъй като клиничните симптоми на хипертония често липсват.

Най-простият скрининг метод за откриване на хипертония е редовното измерване на кръвното налягане, поне при всеки преглед на пациента от лекар. Диагнозата хипертония е валидна, ако поне 3 клинични измервания на кръвното налягане са над 95-ия персентил за възраст и ръст. (Приложение 1.). Понастоящем методът за 24-часово (ежедневно) наблюдение на кръвното налягане (ABPM) е широко разпространен.

Това изследване ви позволява да диагностицирате "скрита хипертония", т.е. не се открива чрез единични клинични измервания на кръвното налягане, например през нощта, изключете хипертонията на бялата престилка, която се среща дори при деца, които са в болница за дълго време. В последния случай е препоръчително да се провежда ABPM на амбулаторна база, когато детето е в обичайната си домашна среда по време на изследването.

ABPM е показан за всички деца с ХБН всяка година. Ако се открие хипертония, е необходимо също да се проведе офталмологичен преглед (за оценка на състоянието на съдовете на ретината) и ехокардиография (за изключване на систолна и диастолна дисфункция, оценка на степента на миокардна хипертрофия). В бъдеще тези изследвания трябва да се извършват поне веднъж годишно.

Основната цел на антихипертензивната терапия е да предотврати увреждането на таргетните органи (особено левокамерна хипертрофия) и да забави прогресията на ХБН. Всички деца с ХБН, усложнена от хипертония, са показани за антихипертензивна терапия, докато нивата на АН са под 90-ия персентил за възраст и ръст.

Терапията за хипертония включва промени в начина на живот и диетата и медикаментозно лечение.

В диетата на деца с ХБН, усложнена от хипертония, на първо място е необходимо да се ограничи приемът на натрий до 1-2 g/ден. Храната се приготвя без добавяне на сол, която се разпределя на дози за подсоляване на храната в чинията, като трябва да се изключат всички храни с високо съдържание на натрий (консерви, колбаси, ръжен хляб и др.). Такива ограничения често са трудни за понасяне от пациентите, но неконтролираният прием на натрий значително намалява ефективността на антихипертензивната лекарствена терапия.

Затлъстяването не е често срещано при деца с ХБН и обикновено се свързва със стероидно лечение. Постепенното намаляване на телесното тегло на фона на нискокалорична диета и дозирана физическа активност допринася за нормализиране на кръвното налягане. На практика прилагането на нискокалорична диета е трудно поради вече съществуващите диетични ограничения при деца с ХБН и рядко е ефективна. Въпреки това, при затлъстели деца със задържане на натрий, комбинирана нискокалорична диета с ниско съдържание на натрий може да бъде от полза.

При пациенти с хипертония, получаващи заместителна заместителна терапия, промяната на режима на диализа може да подобри контрола на АН преди започване на фармакологично лечение. В повечето случаи нормализирането на кръвното налягане при пациенти на диализа може да се постигне чрез адекватна продължителност на диализата, внимателен контрол на баланса на извънклетъчната течност и по-агресивно постигане на сухо тегло. Смята се, че намаляването на натрия в диетата, комбинирано с ниско съдържание на натрий в диализата, е сравнимо по ефективност с увеличаване на времето за диализа и може да постигне умерено понижение на кръвното налягане.

Във всички стадии на ХБН основата на антихипертензивната терапия е фармакологичното лечение. Контрол на АН под 90-ия персентил може да се постигне с монотерапия при не повече от 75% от децата с ХБН в стадий 2. Други пациенти изискват употребата на 2 или повече лекарства. При деца с ESRD е трудно да се постигне адекватен контрол на АН, а 50% от децата на диализа имат неконтролирана хипертония.

При деца с хипертония се препоръчва лечението да започне с едно лекарство в ниска или умерена терапевтична доза и постепенно да се повишава до контролиране на АН. При липса на достатъчен ефект от монотерапията е показано използването на комбинация от 2 или повече лекарства. Изключение правят спешните състояния при хипертония, като хипертонична криза, хипертонична енцефалопатия, когато лечението трябва да започне с интравенозно приложение на лекарства до постигане на клиничен ефект.

В момента се използва широка гама от лекарства за лечение на артериална хипертония (Таблица 2.1).

На първо място се използват лекарства от следните групи:

Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори)

Ангиотензин II рецепторни блокери (ARB)

блокери на калциевите канали

β-блокери

диуретици

Резервните лекарства включват:

α β - блокери

централни α-антагонисти

периферни α-антагонисти

периферни вазодилататори.

При деца с хронично бъбречно заболяване е най-разумно да се започне терапия с АСЕ инхибитор или АРБ. Тези лекарства не само имат антихипертензивен ефект, но и забавят прогресията на бъбречната недостатъчност по-ефективно от лекарствата от други фармакологични групи. Ренопротективният ефект на блокадата на RAAS се дължи на намаляване на интрагломерулната хипертония чрез селективна дилатация на еферентната артериола, намаляване на протеинурията и отслабване на провъзпалителното и просклеротичното действие на ангиотензин II. Допълнителен ефект от блокадата на RAAS е намаляването на симпатиковата хиперактивност.

Тъй като протеинурията е независим фактор за прогресията на ХБН, пациентите с ХБН и протеинурия трябва да получават блокери на РААС дори при липса на хипертония. Няма ясно предимство от използването на АРБ пред АСЕ инхибиторите. Ако протеинурията персистира при монотерапия, тогава може да се обмисли комбинация от АСЕ инхибитори и АРБ, тъй като тази комбинация е ефективна за намаляване на протеинурията и забавя прогресията на ХБН.

Употребата на АСЕ инхибитори и АРБ е противопоказана при пациенти с намаление на GFR ≤ 20 ml / min, с хиперкалиемия и двустранна стеноза на бъбречната артерия. Когато се предписват тези групи лекарства на деца с ХБН в стадий 3-4, е необходимо да се контролира нивото на азотемия и калий след началото на терапията и при всяко увеличаване на дозата. Терапията с комбинация от АСЕ инхибитори и АРБ повишава риска от спад на скоростта на гломерулна филтрация и хиперкалиемия. При деца с хронична бъбречна недостатъчност може да се препоръча употребата на фозиноприл (моноприл), т.к. това лекарство (за разлика от други и ACE) се метаболизира главно в черния дроб и не се екскретира в урината и е по-безопасно за пациенти със значително увреждане на бъбречната функция. Отбелязва се, че предизвиканата от АСЕ кашлица при деца е по-рядка, отколкото при възрастни; ако се появи този страничен ефект, е възможно да се замени АСЕ инхибиторът с ARB.

b-блокерите са лекарства от втора линия за лечение на деца с бъбречна хипертония. β-блокерите трябва да се използват с повишено внимание при сърдечна недостатъчност и при пациенти с диабет поради отрицателни метаболитни ефекти. Неселективните b-блокери са противопоказани при белодробни заболявания, придружени от бронхиална обструкция. При кърмачета пропранолол има добър ефект. Забавената форма на това лекарство ви позволява да го предписвате веднъж дневно при по-големи деца. За предпочитане е да се предписват селективни b1-блокери, като atenolol, който също има удължено действие.

Употребата на b-блокери е показана при наличие на симптоми на хиперактивация на симпатиковата нервна система: тахикардия, вазоконстрикция, висока сърдечна честота.

Блокерите на калциевите канали (CCB) се използват като допълнителна терапия при деца с резистентна хипертония. Дихидропиридиновите лекарства (нифедипин, амлодипин и др.) действат главно като вазодилататори. Дозите на амлодипин са предназначени за педиатрията и не изискват коригиране в зависимост от бъбречната функция, но дихидропиридиновите ССВ (нифедипин) повишават вътрегломерулното налягане и следователно могат да увеличат протеинурията, без да имат ренопротективен ефект. Недихидропиридиновите БКК (производни на фенилалкиламина - верапамил, бензодиазепин - дилтиазем) имат допълнителен антипротеинурен ефект.

В проучвания при пациенти в напреднала възраст със захарен диабет тип 2 недигропиридиновите CCB са показали, че са ефективни за намаляване на протеинурията и кръвното налягане и забавят прогресията на ХБН, тяхната ефективност в това отношение е сравнима с АСЕ инхибитора - лизиноприл. Тъй като такива проучвания не са провеждани сред деца, недигдропиридиновите CCB трябва да се използват с повишено внимание в детска възраст, предвид техните странични ефекти (удължаване на PQ интервала, брадиаритмии).

При проучвания при пациенти със захарен диабет, хипертония и протеинурия, комбинацията от АСЕ инхибитор с трето поколение дихидропиридин CCB, манидипин, има допълнителен антипротеинурен ефект в сравнение с монотерапията с АСЕ инхибитор. Показан е благоприятният ефект на манидипин върху бъбречната хемодинамика и протеинурията.

Интравенозният никардипин е средство на избор за лечение на хипертонична криза, особено когато бъбречната функция е неизвестна или се променя бързо. Това лекарство може безопасно да се използва дори при много малки деца с хипертония.

Диуретиците са показани предимно при пациенти със задръжка на натрий, хиперволемия и отоци и не са лекарства от първа линия при лечение на хипертония при деца с ХБН. Трябва да се помни, че тиазидните диуретици стават неефективни при GFR.

Който се образува в специални клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбрека (JUGA). Секрецията на ренин се стимулира от намаляване на обема на циркулиращата кръв, понижаване на кръвното налягане, b 2 -агонисти, простагландини E 2, I 2, калиеви йони. Увеличаването на активността на ренин в кръвта причинява образуването на ангиотензин I - пептид от 10 аминокиселини, който се отцепва от ангиотензиногена. Ангиотензин I под действието на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в белите дробове и в кръвната плазма се превръща в ангиотензин II.

Той предизвиква синтеза на хормона алдостерон в гломерулната зона на надбъбречната кора. Алдостеронът навлиза в кръвния поток, транспортира се до бъбрека и действа чрез своите рецептори върху дисталните тубули на бъбречната медула. Общият биологичен ефект на алдостерона е задържането на NaCl, вода. В резултат на това се възстановява обемът на течността, циркулираща в кръвоносната система, включително увеличаване на бъбречния кръвен поток. Това затваря отрицателната обратна връзка и синтезът на ренин спира. В допълнение, алдостеронът причинява загуба на Mg 2+, K +, H + с урината.Обикновено тази система поддържа кръвното налягане (фиг. 25).

Ориз. 25. Система ренин-ангиотензин-алдостер

Твърде много алдостерон - алдостеронизъм , бива първичен и вторичен. Първичният алдостеронизъм може да бъде причинен от хипертрофия на гломерулната зона на надбъбречните жлези, ендокринна епитология, тумор (алдостеронома). Вторичен алдостеронизъм се наблюдава при чернодробни заболявания (алдостеронът не се неутрализира и не се екскретира) или при заболявания на сърдечно-съдовата система, в резултат на което се влошава кръвоснабдяването на бъбреците.

Резултатът е същият - хипертония, а при хроничния процес алдостеронът предизвиква пролиферация, хипертрофия и фиброза на кръвоносните съдове и миокарда (ремоделиране), което води до хронична сърдечна недостатъчност. Ако е свързано с излишък на алдостерон, се предписват блокери на алдостеронови рецептори. Например, спиронолактон, еплеренон са калий-съхраняващи диуретици, те насърчават екскрецията на натрий и вода.

Хипоалдостеронизмът е липса на алдостерон, която се проявява при определени заболявания. Причините за първичен хипоалдостеронизъм могат да бъдат туберкулоза, автоимунно възпаление на надбъбречните жлези, туморни метастази и рязко спиране на стероидите. По правило това е недостатъчност на цялата надбъбречна кора. Острата недостатъчност може да бъде причинена от гломерулна некроза, кръвоизлив или остра инфекция. При деца може да се наблюдава фулминантна форма при много инфекциозни заболявания (грип, менингит), когато детето може да умре за един ден.

При недостатъчност на гломерулната зона реабсорбцията на натрий и вода намалява, обемът на циркулиращата плазма намалява; повишава реабсорбцията на K + , H + . В резултат на това кръвното налягане рязко спада, електролитният баланс и киселинно-алкалният баланс се нарушават, състоянието е животозастрашаващо. Лечение: интравенозен физиологичен разтвор и алдостеронови агонисти (флудрокортизон).

Ключовата връзка в RAAS е ангиотензин II, който:

Действа върху гломерулната зона и повишава секрецията на алдостерон;

Действа върху бъбреците и предизвиква задържане на Na +, Cl - и вода;

Действа върху симпатиковите неврони и предизвиква освобождаването на норепинефрин, мощен вазоконстриктор;

Предизвиква вазоконстрикция – свива кръвоносните съдове (десетки пъти по-активно от норепинефрина);

Стимулира соления апетит и жаждата.

Така тази система нормализира кръвното налягане, когато то намалее. Излишъкът от ангиотензин II засяга сърцето, както и излишъкът от CA и тромбоксани, причинява миокардна хипертрофия и фиброза, допринася за хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.

С повишаване на кръвното налягане започват да работят главно три хормона: NUP (натриуретични пептиди), допамин, адреномедулин. Техните ефекти са противоположни на тези на алдостерона и AT II. NUP причиняват екскреция на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация, повишават съдовата пропускливост и намаляват образуването на ренин.

Адреномедулиндейства по същия начин като NUP: това е екскрецията на Na +, Cl -, H 2 O, вазодилатация. Допаминът се синтезира от проксималните тубули на бъбреците и действа като паракринен хормон. Неговите ефекти: екскреция на Na + и H 2 O. Допаминът намалява синтеза на алдостерон, действието на ангиотензин II и алдостерон, причинява вазодилатация и увеличаване на бъбречния кръвоток. Заедно тези ефекти водят до понижаване на кръвното налягане.

Нивото на кръвното налягане зависи от много фактори: работата на сърцето, тонуса на периферните съдове и тяхната еластичност, както и от обема на електролитния състав и вискозитета на циркулиращата кръв. Всичко това се контролира от нервната и хуморалната система. Хипертонията в процес на хронизиране и стабилизиране е свързана с късни (ядрени) ефекти на хормоните. В този случай се наблюдава съдово ремоделиране, тяхната хипертрофия и пролиферация, съдова и миокардна фиброза.

Понастоящем ефективни антихипертензивни лекарства са инхибитори на вазопептидаза ACE и неутрална ендопептидаза. Неутралната ендопептидаза участва в разрушаването на брадикинин, NUP, адреномедулин. И трите пептида са вазодилататори, намаляват кръвното налягане. Например, АСЕ инхибиторите (периндо-, еналоприл) намаляват кръвното налягане чрез намаляване на образуването на AT II и забавяне на разграждането на брадикинин.

Открити са неутрални ендопептидазни инхибитори (омапатрилат), които са както АСЕ инхибитори, така и неутрални ендопептидазни инхибитори. Те не само намаляват образуването на AT II, ​​но също така предотвратяват разграждането на хормоните, които намаляват кръвното налягане - адреномедулин, NUP, брадикинин. АСЕ инхибиторите не изключват напълно RAAS. По-пълно изключване на тази система може да се постигне с ангиотензин II рецепторни блокери (лосартан, епросартан).

Фармакодинамичното действие на АСЕ инхибиторите е свързано с блокиране на АСЕ, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II в кръвта и тъканите, което води до елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти на ATII и също така предотвратява инактивирането на брадикинин, което повишава вазодилатиращ ефект.

Повечето АСЕ инхибитори са пролекарства (с изключение на каптоприл, лизиноприл), чието действие се осъществява от активни метаболити. АСЕ инхибиторите се различават по своя афинитет към АСЕ, техния ефект върху тъканния RAAS, липофилността и пътищата на елиминиране.

Основният фармакодинамичен ефект е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация, която, за разлика от други вазодилататори, не е придружена от повишаване на сърдечната честота поради намаляване на активността на SAS. Бъбречните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с дилатация на гломерулните артериоли, повишена натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.

Хемодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са в основата на тяхното хипотензивно действие; при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност - за намаляване на дилатацията на сърцето и увеличаване на сърдечния дебит.

АСЕ инхибиторите имат органопротективен (кардио-, вазо- и нефропротективен) ефект; повлиява благоприятно въглехидратния метаболизъм (намалява инсулиновата резистентност) и липидния метаболизъм (увеличава нивата на HDL).

АСЕ инхибиторите се използват за лечение на артериална хипертония, левокамерна дисфункция и сърдечна недостатъчност, използват се при остър миокарден инфаркт, захарен диабет, нефропатия и протеинурия.

Специфични за класа нежелани реакции - кашлица, хипотония от първата доза и ангиоедем, азотемия.

Ключови думи: ангиотензин II, АСЕ инхибитори, хипотензивен ефект, органопротективен ефект, кардиопротективен ефект, нефропротективен ефект, фармакодинамика, фармакокинетика, странични ефекти, лекарствени взаимодействия.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НА СИСТЕМАТА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛДОСТЕРОН

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) има важен хуморален ефект върху сърдечно-съдовата система и участва в регулирането на кръвното налягане. Централната връзка на RAAS е ангиотензин II (АТ11) (Схема 1), който има мощен директен вазоконстрикторен ефект главно върху артериите и медииран ефект върху централната нервна система, освобождаването на катехоламини от надбъбречните жлези и предизвиква повишаване на в общото периферно съдово съпротивление, стимулира секрецията на алдостерон и води до задържане на течности и увеличаване на BCC), стимулира освобождаването на катехоламини (норепинефрин) и други неврохормони от симпатиковите окончания. Ефектът на AT11 върху нивото на кръвното налягане се дължи на ефекта върху съдовия тонус, както и чрез структурно преструктуриране и ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове (Таблица 6.1). По-специално, ATII също е растежен фактор (или модулатор на растежа) за кардиомиоцити и васкуларни гладкомускулни клетки.

Схема 1.Структурата на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Функции на други форми на ангиотензин.Ангиотензин I е от малко значение в системата RAAS, тъй като бързо се превръща в АТФ, освен това неговата активност е 100 пъти по-малка от тази на АТФ. Ангиотензин III действа като АТФ, но неговата пресорна активност е 4 пъти по-слаба от АТФ. Ангиотензин 1-7 се образува в резултат на превръщането на ангиотензин I. По отношение на функциите той се различава значително от АТФ: не предизвиква пресорен ефект, а напротив, води до понижаване на кръвното налягане поради секрецията на ADH, стимулиране на синтеза на простагландини и натриуреза.

RAAS има регулаторен ефект върху бъбречната функция. ATP причинява мощен спазъм на аферентната артериола и намаляване на налягането в капилярите на гломерула, намаляване на филтрацията в нефрона. В резултат на намаляването на филтрацията, реабсорбцията на натрий в проксималния нефрон намалява, което води до повишаване на концентрацията на натрий в дисталните тубули и активиране на Na-чувствителни рецептори в densus macula в нефрона. по козина-

Според обратната връзка това е придружено от инхибиране на освобождаването на ренин и повишаване на скоростта на гломерулна филтрация.

Функционирането на RAAS е свързано с алдостерона и чрез механизъм за обратна връзка. Алдостеронът е най-важният регулатор на обема на извънклетъчната течност и калиевата хомеостаза. Алдостеронът няма пряк ефект върху секрецията на ренин и АТФ, но е възможен индиректен ефект чрез задържане на натрий в организма. АТФ и електролитите участват в регулирането на секрецията на алдостерон, като АТФ стимулират, а натрият и калият намаляват образуването му.

Електролитната хомеостаза е тясно свързана с активността на RAAS. Натрият и калият не само влияят върху активността на ренина, но също така променят чувствителността на тъканите към АТФ. В същото време в регулирането на дейността

ренин, натрият играе голяма роля, а в регулацията на секрецията на алдостерон калият и натрият имат същото влияние.

Физиологичното активиране на RAAS се наблюдава при загуба на натрий и течност, значително понижаване на кръвното налягане, придружено от спад на филтрационното налягане в бъбреците, повишаване на активността на симпатиковата нервна система, както и под влияние на много хуморални средства (вазопресин, предсърден натриуретичен хормон, антидиуретичен хормон).

Редица сърдечно-съдови заболявания могат да допринесат за патологично стимулиране на RAAS, по-специално при хипертония, застойна сърдечна недостатъчност и остър миокарден инфаркт.

Сега е известно, че RAS функционира не само в плазмата (ендокринна функция), но и в много тъкани (мозък, съдова стена, сърце, бъбреци, надбъбречни жлези, бели дробове). Тези тъканни системи могат да работят независимо от плазмата, на клетъчно ниво (паракринна регулация). Следователно съществуват краткотрайни ефекти на ATII, дължащи се на неговата свободно циркулираща фракция в системното кръвообращение, и забавени ефекти, регулирани чрез тъканна RAS и засягащи структурно-адаптивните механизми на органно увреждане (Таблица 6.2).

Таблица 6.2

Различни фракции на RAAS и техните ефекти

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ΑTI в ATII. Основното количество ACE присъства в системното кръвообращение, осигурявайки образуването на циркулиращи ATII и краткосрочни геодинамични ефекти. Превръщането на AT в ATII в тъканите може да се извърши не само с помощта на ACE, но и с други ензими.

tami (химази, ендопероксиди, катепсин G и др.); вярват, че те играят водеща роля във функционирането на тъканната RAS и развитието на дългосрочни ефекти от моделирането на функцията и структурата на целевите органи.

ACE е идентичен на ензима кининаза II, участващ в разграждането на брадикинин (Схема 1). Брадикининът е мощен вазодилататор, участващ в регулацията на микроциркулацията и йонния транспорт. Брадикининът има много кратък живот и присъства в кръвния поток (тъканите) в ниски концентрации; следователно той ще покаже своите ефекти като локален хормон (паракринен). Брадикининът подпомага увеличаването на вътреклетъчния Ca 2+, който е кофактор за NO синтетазата, участваща в образуването на ендотелен релаксиращ фактор (азотен оксид или NO). Ендотелиум-релаксиращият фактор, който блокира съдовата мускулна контракция и тромбоцитната агрегация, също е инхибитор на митозата и пролиферацията на съдовата гладка мускулатура, което осигурява антиатерогенен ефект. Брадикининът също така стимулира синтеза на PGE в съдовия ендотел. 2 и ЗГУ 2 (простациклин) - мощни вазодилататори и тромбоцитни антиагреганти.

Така брадикининът и цялата кининова система са анти-RAAS. Блокирането на ACE потенциално повишава нивото на кинините в тъканите на сърцето и съдовата стена, което осигурява антипролиферативни, антиисхемични, антиатерогенни и антитромбоцитни ефекти. Кинините допринасят за увеличаване на кръвния поток, диурезата и натриурезата без значителна промяна в скоростта на гломерулната филтрация. ПГ Е 2 и ЗГУ 2 също имат диуретичен и натриуретичен ефект и повишават бъбречния кръвоток.

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ATI в ATII и също участва в разграждането на брадикинина.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАКОЛОГИЯ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на ATS в кръвта и тъканите,

елиминиране на пресорните и други неврохуморални ефекти. В същото време, според механизма на обратната връзка, нивото на плазмения ренин и ATI може да се повиши, както и преходно намаляване на нивото на алдостерон. АСЕ инхибиторите предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допълва и засилва техния вазодилатиращ ефект.

Има много различни АСЕ инхибитори и няколко важни характеристики, които отличават лекарствата в тази група (Таблица 6.3):

1) химична структура (наличие на Sff-група, карбоксилна група, съдържаща фосфор);

2) лекарствена активност (лекарствоили пролекарство);

3) влияние върху тъканния RAAS;

4) фармакокинетични свойства (липофилност).

Таблица 6.3

Характеристика на АСЕ инхибиторите

Естеството на разпределение в тъканите (тъканна специфичност) на АСЕ инхибиторите зависи от степента на липофилност, която определя проникването в различни тъкани, и от силата на свързване с тъканния АСЕ. Относителната ефективност (афинитет) на АСЕ инхибиторите е проучена инвитро.Данните за сравнителната ефективност на различни АСЕ инхибитори са представени по-долу:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Еналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силата на свързване с АСЕ определя не само силата на действие на АСЕ инхибиторите, но и продължителността на тяхното действие.

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са специфични за класа и са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на АТФ в кръвта и тъканите, като същевременно елиминират неговите пресорни и други неврохуморални ефекти, както и предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допринася за образуването на вазодилататорни фактори (PG, NO), допълва вазодилататорния ефект.

ФАРМАКОДИНАМИКА НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Основният фармакодинамичен ефект на АСЕ инхибиторите е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация и развиващ се в резултат на сложни промени в неврохуморалната регулация на сърдечно-съдовата система (потискане на активността на RAAS и SAS). Според механизма на действие те се различават фундаментално както от директните вазодилататори и калциеви антагонисти, действащи директно върху съдовата стена, така и от рецепторно действащите вазодилататори (α- и β-блокери). Те намаляват периферното съдово съпротивление, увеличават сърдечния дебит и не влияят на сърдечната честота поради елиминирането на стимулиращия ефект на АТФ върху SAS. Хемодинамичният ефект на АСЕ инхибиторите се наблюдава независимо от активността на ренин в кръвта. Вазодилататорният ефект на АСЕ инхибиторите се проявява чрез подобряване на регионалния кръвен поток в органите и тъканите на мозъка, сърцето и бъбреците. В бъбречната тъкан АСЕ инхибиторите имат дилатиращ ефект върху еферентните (еферентни) артериоли на гломерулите и намаляват интрагломерулната хипертония. Те също така причиняват натриуреза и задържане на калий в резултат на намаляване на секрецията на алдостерон.

ХЕМОДИНАМИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ СА В ОСНОВАТА НА ХИПОТЕНЗИВНОТО ИМ ДЕЙСТВИЕ

Хипотензивният ефект се дължи не само на намаляване на образуването на АТФ, но и на предотвратяване на разграждането на брадикинин, който потенцира ендотелиум-зависимата релаксация на гладката мускулатура на съдовете, чрез образуването на вазодилатиращи простагландини и ендотелен релаксиращ фактор (NO ).

За повечето АСЕ инхибитори хипотензивният ефект започва след 1-2 часа, максималният ефект се развива средно след 2-6 часа, продължителността на действие достига 24 часа (с изключение на каптоприл с най-кратко действие и еналаприл, чийто ефект продължава 6-12 часа) (Таблица 6.4). Скоростта на настъпване на хемодинамичния ефект на инхибиторите пряко влияе върху поносимостта и тежестта на хипотонията от "първата доза".

Таблица 6.4

Продължителност на хипотензивното действие на АСЕ инхибиторите

Разпределението на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите във времето не винаги зависи точно от фармакокинетиката и не всички лекарства, дори с продължително действие, се характеризират с висок T / p индекс (Таблица 6.5).

Таблица 6.5

T/p съотношение на АСЕ инхибиторите

АСЕ инхибиторите намаляват освобождаването на норепинефрин и реактивността на съдовата стена към вазоконстрикторно симпатиково активиране, което се използва при пациенти с коронарна болест на сърцето при остър миокарден инфаркт и заплаха от реперфузионни аритмии. При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, намаляването на периферното системно съпротивление (следнатоварване), белодробното съдово съпротивление и капилярното налягане (преднатоварване) води до намаляване на дилатацията на сърдечните кухини, подобряване на диастолното пълнене, увеличаване на сърдечния дебит, и повишаване на толерантността към упражнения. В допълнение, неврохуморалните ефекти на АСЕ инхибиторите забавят ремоделирането на сърцето и кръвоносните съдове.

Като блокират неврохуморалните ефекти на ATII, АСЕ инхибиторите имат изразен органопротективен ефект: кардиопротективен, вазопротективен и нефропротективен; предизвикват редица благоприятни метаболитни ефекти, като подобряват въглехидратната и липидната обмяна. Потенциалните ефекти на АСЕ инхибиторите са представени в табл. 6.6.

АСЕ инхибиторите проявяват кардиопротективен ефект, причинявайки регресия на LVH, предотвратявайки ремоделиране, исхемично и реперфузионно увреждане на миокарда. Кардиопротективният ефект е класово специфичен за всички АСЕ инхибитори и се дължи, от една страна, на елиминирането на трофичния ефект на АТ11 върху миокарда, а от друга страна, на модулирането на симпатиковата активност, тъй като АТ11 е важен регулатор на освобождаването на

Таблица 6.6

Фармакодинамични ефекти на АСЕ инхибиторите

катехоламини, а инхибирането на АТФ води до намаляване на симпатиковия ефект върху сърцето и кръвоносните съдове. В осъществяването на кардиопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите определено място принадлежи на кинините. Брадикинин и простагландини поради антиисхемично действие, разширяване на капилярите и повишаване

доставянето на кислород към миокарда допринася за повишена микроциркулация, възстановяване на метаболизма и помпената функция на миокарда на фона на регресия на LVH и в постинфарктния период.

Преобладаващата роля на АСЕ инхибиторите за намаляване на LVH в сравнение с други класове антихипертензивни лекарства е доказана и няма връзка между тежестта на хипотензивния ефект и регресията на LVH (те могат да предотвратят развитието на LVH и миокардна фиброза дори при липса на на понижаване на кръвното налягане).

АСЕ инхибиторите проявяват вазопротективен ефект, отменяйки ефектите на ATII върху AT1 рецепторите на кръвоносните съдове, от една страна, и от друга страна, активират брадикининовата система, подобряват ендотелната функция и упражняват антипролиферативен ефект върху съдовата гладка мускулатура.

АСЕ инхибиторите имат антиатерогенен ефект, чийто механизъм е антипролиферативен и антимиграционен ефект върху васкуларните гладкомускулни клетки и моноцити, намаляване на образуването на колагенова матрица, антиоксидантен и противовъзпалителен ефект. Антиатерогенният ефект се допълва от потенциране на ендогенната фибринолиза от АСЕ инхибитори и антитромбоцитно действие (инхибиране на тромбоцитната агрегация); намаляване на плазмената атерогенност (намаляване на LDL и триглицериди и повишаване на HDL); предотвратяват разкъсването на атеросклеротичните плаки и атеротромбозата. Антиатерогенните свойства в клиничните проучвания са показани за рамиприл, квинаприл.

АСЕ инхибиторите имат важен нефропротективен ефект, като предотвратяват прогресията на бъбречната недостатъчност и намаляват протеинурията. Нефропротективният ефект е класово специфичен и е характерен за всички лекарства. Дилатацията на предимно еферентни артериоли на бъбречния гломерул е придружена от намаляване на вътрегломерулното филтрационно налягане, филтрационната фракция и хиперфилтрацията, което води до намаляване на протеинурията (главно протеини с ниско молекулно тегло) при пациенти с диабетна и хипертонична нефропатия. Бъбречните ефекти, дължащи се на високата чувствителност на бъбречните съдове към вазодилатиращия ефект на АСЕ инхибиторите, се появяват по-рано от намаляването на периферното съдово съпротивление и са само частично медиирани от хипотензивния ефект. Механизмът на антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите се основава на противовъзпалителния ефект върху гломерулната базална мембрана и антипролиферативния ефект.

върху мезангиалните клетки на гломерула, което намалява неговата пропускливост към протеини със средно и високо молекулно тегло. В допълнение, АСЕ инхибиторите елиминират трофичните ефекти на ATII, които чрез стимулиране на растежа на мезангиалните клетки, тяхното производство на колаген и епидермален растежен фактор на бъбречните тубули ускоряват развитието на нефросклероза.

Установено е, че липофилността на АСЕ инхибиторите определя ефекта върху тъканния RAS и, вероятно, органопротективните ефекти (Таблица 6.8).

Сравнителната фармакокинетика на АСЕ инхибиторите е представена в таблица. 6.9.

Отличителна фармакокинетична характеристика на повечето АСЕ инхибитори (с изключение на каптоприл и лизиноприл) е

Таблица 6.8

Индекс на липофилност на активните форми на основните АСЕ инхибитори

Забележка.Отрицателна стойност показва хидрофилност.

изразен метаболизъм в черния дроб, включително пресистемен, водещ до образуване на активни метаболити и придружен от значителна индивидуална вариабилност. Тази фармакокинетика прави АСЕ инхибиторите подобни на "пролекарства", чието фармакологично действие след перорално приложение се дължи на образуването на активни метаболити в черния дроб. В Русия е регистрирана парентерална форма на еналаприл - синтетичен аналог на еналаприлат, който се използва за облекчаване на хипертонични кризи.

Максималната концентрация на АСЕ инхибиторите се достига в кръвната плазма след 1-2 часа и влияе върху скоростта на развитие на хипотония. АСЕ инхибиторите се свързват във висока степен с плазмените протеини (70-90%). Полуживотът е променлив: от 3 часа до 24 часа или повече, въпреки че фармакокинетиката има по-малък ефект върху продължителността на хемодинамичния ефект. Има три фази на ранното

нейният бърз спад, отразяващ етапа на разпространение (T 1/2 a); началната фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на фракцията, която не е свързана с тъканния ACE (T 1/2 b); дълга крайна фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на дисоциираната фракция на активните метаболити от комплекса с ACE, която може да достигне 50 часа (за рамиприл) и определя интервала на дозиране.

Лекарствата се метаболизират допълнително, за да образуват глюкурониди (с изключение на лизиноприл и цилазаприл). Пътищата на елиминиране на АСЕ инхибиторите са от най-голямо клинично значение:

предимно бъбречни (повече от 60%) - лизиноприл, цилазаприл, еналаприл, квинаприл, периндоприл; жлъчни (спираприл, трандолаприл) или смесени. Билиарната екскреция е важна алтернатива на бъбречната елиминация, особено при наличие на ХБН.

ПОКАЗАНИЯ

артериална хипертония(Таблица 6.9). АСЕ инхибиторите имат хипотензивен ефект при почти всички форми на хипертония, независимо от активността на плазмения ренин. Барорефлексът и други сърдечно-съдови рефлекси не се променят, няма ортостатична хипотония. Този клас лекарства се класифицират като лекарства от първа линия при лечение на хипертония. Монотерапията е ефективна при 50% от пациентите с хипертония. В допълнение към хипотензивния си ефект, АСЕ инхибиторите при пациенти с хипертония намаляват риска от сърдечно-съдови инциденти (може би повече от други антихипертензивни лекарства). АСЕ инхибиторите са лекарства на избор при комбинация от хипертония и захарен диабет поради значително намаляване на сърдечно-съдовия риск.

Левокамерна систолна дисфункция и хронична сърдечна недостатъчност.АСЕ инхибиторите трябва да се предписват на всички пациенти с левокамерна дисфункция, независимо от наличието на симптоми на сърдечна недостатъчност. АСЕ инхибиторите предотвратяват и забавят развитието на ХСН, намаляват риска от ОМИ и внезапна смърт и намаляват необходимостта от хоспитализация. АСЕ инхибиторите намаляват дилатацията на лявата камера и предотвратяват ремоделирането на миокарда, намаляват кардиосклерозата. Ефективността на АСЕ инхибиторите нараства с тежестта на левокамерната дисфункция.

Остър миокарден инфаркт.Използването на АСЕ инхибитори в ранните стадии на остър миокарден инфаркт намалява смъртността на пациентите. АСЕ инхибиторите са особено ефективни на фона на хипертония, захарен диабет и високорискови пациенти.

Захарен диабет и диабетна нефропатия.Всички АСЕ инхибитори забавят прогресирането на бъбречното увреждане при захарен диабет тип I и тип II, независимо от нивата на кръвното налягане. АСЕ инхибиторите забавят прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност при други нефропатии. Дългосрочната употреба на АСЕ инхибитори е придружена от намаляване на честотата на усложненията на захарен диабет и сърдечно-съдови

Таблица 6.9

Показания за АСЕ инхибитори

усложнения. Употребата на АСЕ инхибитори е придружена от по-ниска честота на нови случаи на захарен диабет в сравнение с други антихипертензивни лекарства (диуретици, β-блокери, калциеви антагонисти).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

АСЕ инхибиторите са противопоказани при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на един бъбрек, както и след бъбречна трансплантация (риск от развитие на бъбречна недостатъчност); при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност; хиперкалиемия; с тежка аортна стеноза (с нарушена хемодинамика); с ангиоедем, включително след употреба на някой от АСЕ инхибиторите.

АСЕ инхибиторите са противопоказани по време на бременност. Употребата на АСЕ инхибитори по време на бременност води до ембриотоксични ефекти: през първия триместър са описани малформации на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка; в II и III триместър - води до хипотония на плода, хипоплазия на черепа, бъбречна недостатъчност, анурия и дори смърт на плода, така че АСЕ инхибиторите трябва да бъдат отменени веднага след установяване на бременност.

Необходимо е повишено внимание при автоимунни заболявания, колагенози, особено системен лупус еритематозус или склеродермия

(повишава се рискът от развитие на неутропения или агранулоцитоза); депресия на костния мозък.

Принципи на дозиране. Дозирането на АСЕ инхибиторите има свои собствени характеристики, свързани с риска от изразен хемодинамичен (хипотензивен) ефект и включва използването на метода на титриране на дозата - прилагане на първоначална ниска доза от лекарството, последвано от нейното увеличаване на интервали от 2 седмици. до достигане на средната терапевтична (целева) доза. Важно е да се постигне целевата доза както за лечение на хипертония, CHF и нефропатии, тъй като именно при тези дози се наблюдава максималният органопротективен ефект на АСЕ инхибиторите.

Таблица 6.10

Дозиране на АСЕ инхибитори

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

АСЕ инхибиторите, поради общия механизъм на действие, свързан с неселективно блокиране на АСЕ ензима, имат същите клас-специфични странични ефекти (PE). K клас специфичен

Kim PE АСЕ инхибиторите включват: 1) най-честите - хипотония, кашлица, обрив, хиперкалиемия; 2) по-рядко - ангиоедем, нарушения на хематопоезата, вкус и нарушена бъбречна функция (по-специално при пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии и със застойна сърдечна недостатъчност, получаващи диуретици).

Хипотонията от "първа доза" и свързаното с нея замайване са общи за всички АСЕ инхибитори; те са проява на хемодинамичния ефект (честота до 2%, със сърдечна недостатъчност - до 10%). Особено често след приема на първата доза, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти с висока активност на плазмения ренин, с хронична сърдечна недостатъчност, с хипонатриемия и едновременна употреба на диуретици. За да се намали тежестта на хипотонията на "първата доза", се препоръчва бавно титриране на дозите на лекарството.

Кашлицата е клас-специфичен PE на АСЕ инхибиторите; честотата на появата му варира в широки граници от 5 до 20%, по-често не зависи от дозата на лекарствата, среща се главно при жени. Механизмът на развитие на кашлицата е свързан с активирането на системата кинин-каликреин поради блокиране на ACE. В същото време брадикининът може да се натрупва локално в бронхиалната стена и да активира други провъзпалителни пептиди (например вещество P, невропептид Y), както и хистамин, които засягат бронхомоторната функция и провокират кашлица. Отмяната на АСЕ инхибиторите напълно спира кашлицата.

Хиперкалиемия (над 5,5 mmol / l) е резултат от намаляване на секрецията на алдостерон, което възниква при блокиране на образуването на АТФ, може да се наблюдава при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, докато приемат калий-съхраняващи диуретици, калиеви препарати.

Кожен обрив и ангиоедем (оток на Квинке) са свързани с повишаване на нивата на брадикинин.

Нарушена бъбречна функция (повишен креатинин и остатъчен азот в кръвната плазма) може да се наблюдава в началото на лечението с АСЕ инхибитори, е преходна. Значително повишаване на плазмения креатинин може да се наблюдава при пациенти със ЗСН и стеноза на бъбречната артерия, придружено от висока активност на плазмения ренин и спазъм на еферентните артериоли; в тези случаи е необходимо спиране на лекарството.

Нейкопенията, тромбоцитопенията и агранулоцитозата са изключително редки (по-малко от 0,5%).

Таблица 6.11

АСЕ инхибиторни лекарствени взаимодействия

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

АСЕ инхибиторите нямат фармакокинетични взаимодействия; всички лекарствени взаимодействия с тях са фармакодинамични.

АСЕ инхибиторите взаимодействат с нестероидни противовъзпалителни средства, диуретици, калиеви препарати, антихипертензивни лекарства (Таблица 6.11). Комбинацията от АСЕ инхибитори с диуретици и други антихипертензивни лекарства може да доведе до повишаване на хипотензивния ефект, докато диуретиците се използват за потенциране на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Когато се комбинира с нестероидни противовъзпалителни средства (с изключение на аспирин в антиагрегантни дози под 150 mg / ден), това може да доведе до отслабване на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите поради задържане на течности и блокиране на синтеза на PG в съдовата система. стена. Калий-съхраняващи диуретици и други К+-съдържащи средства (напр. KCl, калиеви добавки) могат да повишат риска от хиперкалиемия. Естроген-съдържащите лекарства могат да намалят хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на лекарства с миелодепресивен ефект.

Таблица 6.12

Фармакокинетика на АСЕ инхибитори