Új és ígéretes gyógyszerek, amelyek blokkolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) A RAAS különböző frakciói és hatásaik

Árajánlatért: Leonova M.V. Új és ígéretes gyógyszerek, amelyek blokkolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert // Breast Cancer. Orvosi Szemle. 2013. 17. sz. 886. o

Jelenleg a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) szerepe az artériás hipertónia (AH) és más szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában dominánsnak tekinthető. A kardiovaszkuláris kontinuumban a magas vérnyomás a rizikófaktorok közé tartozik, a kardiovaszkuláris rendszer károsodásának fő patofiziológiai mechanizmusa az angiotenzin II (ATII). Az ATII a RAAS kulcsfontosságú összetevője – egy effektor, amely érszűkületet, nátrium-visszatartást, a szimpatikus idegrendszer aktiválását, sejtproliferációt és hipertrófiát, oxidatív stressz kialakulását és az érfal gyulladását valósítja meg.

Jelenleg két olyan gyógyszercsoportot fejlesztettek ki és széles körben alkalmaznak klinikailag, amelyek blokkolják a RAAS-t: az ACE-gátlókat és az ATII receptor blokkolókat. Ezen osztályok farmakológiai és klinikai hatásai eltérőek. Az ACE a cink metalloproteinázok csoportjába tartozó peptidáz, amely metabolizálja az ATI-t, AT1-7-et, bradikinint, P-anyagot és sok más peptidet. Az ACE-gátlók hatásmechanizmusa elsősorban az ATII képződés megelőzésével függ össze, ami elősegíti az értágulatot, a natriurézist és megszünteti az ATII proinflammatorikus, proliferatív és egyéb hatásait. Ezenkívül az ACE-gátlók megakadályozzák a bradikinin lebomlását és növelik annak szintjét. A bradikinin erős értágító, fokozza a natriurézist, és ami a legfontosabb, kardioprotektív hatása (megelőzi a hipertrófiát, csökkenti a szívizom ischaemiás károsodását, javítja a koszorúér vérellátását) és érvédő hatása, javítja az endothel működését. Ugyanakkor a bradikinin magas szintje az angioödéma kialakulásának oka, amely az ACE-gátlók egyik súlyos hátránya, amelyek jelentősen növelik a kininszintet.
Az ACE-gátlók nem mindig képesek teljesen blokkolni az ATII képződését a szövetekben. Megállapítást nyert, hogy az ACE-vel nem kapcsolatos egyéb enzimek is részt vehetnek annak szövetekben történő átalakulásában, elsősorban az endopeptidázok, amelyekre az ACE-gátlók nem hatnak. Ennek eredményeként az ACE-gátlók nem tudják teljesen kiküszöbölni az ATII hatásait, ami lehet az oka a hatékonyság hiányának.
A probléma megoldását az ATII-receptorok és az AT1-receptorokat szelektíven blokkoló gyógyszerek első osztályának felfedezése segítette elő. Az AT1 receptorokon keresztül valósulnak meg az ATII káros hatásai: érszűkület, aldoszteron, vazopresszin, noradrenalin szekréció, folyadékretenció, simaizomsejtek és kardiomiociták proliferációja, SAS aktiválása, valamint negatív visszacsatolási mechanizmus - renin képződés . Az AT2 receptorok „hasznos” funkciókat látnak el, mint például értágító, helyreállító és regenerációs folyamatok, antiproliferatív hatások, differenciálódás és embrionális szövetek fejlődése. Az ATII receptor blokkolók klinikai hatása az ATII „káros” hatásainak az AT1 receptorok szintjén történő megszüntetésén keresztül valósul meg, ami biztosítja az ATII káros hatásainak teljesebb blokkolását és az ATII AT2 receptorokra gyakorolt ​​hatásának fokozását. , amely kiegészíti az értágító és antiproliferatív hatást. Az ATII receptor blokkolók specifikus hatást gyakorolnak a RAAS-ra anélkül, hogy megzavarnák a kinin rendszert. A kinin rendszer aktivitására gyakorolt ​​hatás hiánya egyrészt csökkenti a nemkívánatos hatások (köhögés, angioödéma) súlyosságát, másrészt megfosztja az ATII receptor blokkolókat egy fontos anti-ischaemiás és érvédő hatástól, ami megkülönbözteti őket az ACE-gátlóktól. Emiatt az ATII-receptor-blokkolók használatára vonatkozó javallatok többnyire megismétlik az ACE-gátlók alkalmazására vonatkozó javallatokat, így ezek alternatív gyógyszerek.
Annak ellenére, hogy a RAAS-blokkolókat széles körben bevezették a magas vérnyomás kezelésében, továbbra is fennállnak az eredmények és a prognózis javításával kapcsolatos problémák. Ide tartozik: a lakosság vérnyomáskontrolljának javításának lehetősége, a rezisztens magas vérnyomás kezelésének hatékonysága, valamint a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának további csökkentésének lehetősége.
A RAAS befolyásolásának új módjainak keresése aktívan folytatódik; Más, egymással szorosan kölcsönható rendszereket tanulmányoznak, és többféle hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszereket hoznak létre, mint például az ACE- és a neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok, az endotelin-konvertáló enzim (ACE) és a NEP-gátlók, az ACE/NEP/EGT-gátlók.
Vasopeptidáz inhibitorok
A jól ismert ACE mellett a vazopeptidázok közé tartozik még két cink metalloproteináz - a neprilizin (neutrális endopeptidáz, NEP) és az endotelint konvertáló enzim, amelyek farmakológiai hatások célpontjai is lehetnek.
A neprilizin a vaszkuláris endotélium által termelt enzim, amely részt vesz a natriuretikus peptid, valamint a bradikinin lebontásában.
A natriuretikus peptid rendszert három különböző izoforma képviseli: a pitvari natriuretikus peptid (A-típus), az agyi nátriuretikus peptid (B-típus), amelyek a pitvarban és a szívizomban szintetizálódnak, valamint az endoteliális C-peptid, amelyek biológiai funkciói a RAAS és az endothelin-1 endogén inhibitorai (1. táblázat). A natriuretikus peptid kardiovaszkuláris és vese hatásai közé tartozik a vérnyomás csökkentése az értónusra és a víz-elektrolit egyensúlyra gyakorolt ​​hatása révén, valamint a célszervekre gyakorolt ​​antiproliferatív és antifibrotikus hatása. A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy a natriuretikus peptidrendszer részt vesz a metabolikus szabályozásban: lipidoxidációban, zsírsejtek képződésében és differenciálódásában, adiponektin aktiválásában, inzulinszekréciójában és szénhidrát-toleranciában, ami védelmet nyújthat a metabolikus szindróma kialakulásával szemben.
Ma már ismertté vált, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása a natriuretikus peptidrendszer szabályozási zavarával jár. Így magas vérnyomás esetén a natriuretikus peptid hiánya áll fenn, ami sóérzékenységhez és a nátriurézis károsodásához vezet; krónikus szívelégtelenségben (CHF) a hiány hátterében a natriuretikus peptidrendszer hormonjainak rendellenes működése figyelhető meg.
Ezért a natriuretikus peptidrendszer potencírozására, további vérnyomáscsökkentő és protektív kardiorenális hatások elérése érdekében, lehetőség nyílik NEP-inhibitorok alkalmazására. A neprilizin gátlása az endogén natriuretikus peptid nátriuretikus, vizelethajtó és értágító hatásának fokozásához vezet, és ennek eredményeként a vérnyomás csökkenéséhez. A NEP azonban más vazoaktív peptidek, különösen az ATI, ATII és az endotelin-1 lebontásában is részt vesz. Ezért a NEP-gátlók értónusra gyakorolt ​​hatásának egyensúlya változó, és a szűkítő és a tágító hatások túlsúlyától függ. Hosszú távú alkalmazás esetén a neprilizin-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatása gyenge az ATII és az endotelin-1 képződésének kompenzáló aktiválása miatt.
Ebben a tekintetben az ACE-gátlók és a NEP-gátlók hatásának kombinációja egy komplementer hatásmechanizmus eredményeként jelentősen felerősítheti a hemodinamikai és antiproliferatív hatásokat, ami kettős hatásmechanizmusú gyógyszerek, gyűjtőnéven vazopeptidáz létrehozásához vezetett. inhibitorok (2. táblázat, 1. ábra).
Az ismert vazopeptidáz-inhibitorokat a NEP/ACE-val szembeni szelektivitásuk különböző foka jellemzi: omapatrilát - 8,9:0,5; fasidoprilát - 5,1:9,8; Sampatrilat - 8,0:1,2. Ennek eredményeként a vazopeptidáz inhibitorok sokkal nagyobb potenciált nyertek a vérnyomáscsökkentő hatás elérésében, függetlenül a RAAS aktivitásától és a nátrium-visszatartás szintjétől, valamint a szervvédelemben (hipertrófia regressziója, albuminuria, érmerevség). A klinikai vizsgálatok során leginkább az omapatrilátot tanulmányozták, amely magasabb vérnyomáscsökkentő hatékonyságot mutatott az ACE-gátlókhoz képest, CHF-ben szenvedő betegeknél pedig az ejekciós frakció növekedéséhez és a klinikai eredmények javulásához vezetett (IMPRESS, OVERTURE vizsgálatok), de előnyök nélkül az ACE-gátlókhoz képest.
Az omapatrilátot alkalmazó nagy klinikai vizsgálatok során azonban az angioödéma nagyobb gyakoriságát találták az ACE-gátlókhoz képest. Ismeretes, hogy az angioödéma előfordulási gyakorisága ACE-gátlók alkalmazásakor a populációban 0,1-0,5% között van, ebből az esetek 20% -a életveszélyes, ami a bradikinin és metabolitjai koncentrációjának többszörös növekedésével jár. A nagy multicentrikus OCTAVE vizsgálat (n = 25 302) eredményei, amelyet kifejezetten az angioödéma előfordulási gyakoriságának tanulmányozására terveztek, azt mutatták, hogy ennek a mellékhatásnak az előfordulása az omapatrilát-kezelés során meghaladja az enalapril-csoportban tapasztaltét - 2,17% versus 0,68% ( relatív kockázat 3.4) . Ezt a kininszintekre gyakorolt ​​fokozott hatás magyarázza az ACE és a NEP szinergikus gátlásával, ami a bradikinin lebontásában szerepet játszó aminopeptidáz P gátlásával jár együtt.
Az ACE/NEP-t blokkoló új kettős vazopeptidáz inhibitor az ilepatril, amely a NEP-hez képest nagyobb affinitást mutat az ACE-hez. Az ilepatril farmakodinámiás hatásának a RAAS és natriuretikus peptid aktivitására egészséges önkénteseken történő vizsgálatakor azt találták, hogy a gyógyszer dózisfüggően (5 és 25 mg-os dózisokban) és szignifikánsan (több mint 88%-ban) elnyomja az ACE-t vérplazma több mint 48 órán át, függetlenül a sóérzékenységtől. Ugyanakkor a gyógyszer szignifikánsan növelte a plazma renin aktivitását 48 órán belül, és csökkentette az aldoszteronszintet. Ezek az eredmények a RAAS kifejezett és hosszan tartó szuppresszióját mutatták, szemben az ACE-gátló ramipril 10 mg-os dózisával, ami az ilepatril ACE-re gyakorolt ​​jelentősebb szöveti hatásával, valamint az ACE-hoz való nagyobb affinitásával és hasonló mértékben magyarázható. a RAAS gátlása a 150 mg irbezartán + 10 mg ramipril kombinációhoz képest. Ellentétben a RAAS-ra gyakorolt ​​hatással, az ilepatril natriuretikus peptidre gyakorolt ​​hatása a 25 mg-os adag bevétele után 4-8 órával rövid ideig tartó ürülési szint növekedésében nyilvánult meg, ami alacsonyabb ill. gyengébb affinitása a NEP-hez, és megkülönbözteti az omapatriláttól. Ezen túlmenően az elektrolit-kiválasztás szintjét tekintve a gyógyszernek nincs további natriuretikus hatása a ramiprilhez vagy az irbezartánhoz képest, ahogyan más vazopeptidáz inhibitorok sem. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a gyógyszer bevétele után 6-12 órával alakul ki, az átlagos vérnyomás csökkenése 5±5 és 10±4 Hgmm. alacsony, illetve nagy sóérzékenységnél. Farmakokinetikai jellemzői szerint az ilepatril egy aktív metabolittal rendelkező prodrug, amely gyorsan képződik, maximális koncentrációját 1-1,5 óra múlva éri el, és lassan eliminálódik. Jelenleg folynak a III. fázisú klinikai vizsgálatok.
A RAAS és a NEP kettős elnyomásának alternatív módja az ATII és a NEP receptor blokád kombinációja (2. ábra). Az ATII receptor blokkolók az ACE-gátlókkal ellentétben nem befolyásolják a kininek metabolizmusát, ezért potenciálisan alacsonyabb az angioödémás szövődmények kialakulásának kockázata. Jelenleg az első gyógyszer, egy ATII receptor blokkoló, amely 1:1 arányban gátolja a NEP-t, az LCZ696, III. fázisú klinikai vizsgálatokon megy keresztül. A kombinált gyógyszermolekula valzartánt és NEP-gátlót (AHU377) tartalmaz prodrug formában. Egy magas vérnyomásban szenvedő betegeken (n=1328) végzett nagy vizsgálatban az LCZ696 200-400 mg-os dózisban a vérnyomáscsökkentő hatásban előnyt mutatott a 160-320 mg-os valzartánhoz képest, a vérnyomás további 5-ös csökkenése formájában. /3 és 6/3 Hgmm . . Az LCZ696 vérnyomáscsökkentő hatását a pulzusos vérnyomás kifejezettebb csökkenése kísérte: 2,25 és 3,32 Hgmm-rel. 200, illetve 400 mg-os dózisban, ami jelenleg pozitív prognosztikai tényezőnek számít az érfal merevségére és a kardiovaszkuláris kimenetelekre gyakorolt ​​hatás tekintetében. Ugyanakkor a neurohumorális biomarkerek vizsgálata az LCZ696-os kezelés során a natriuretikus peptid szintjének növekedését mutatta ki, a renin és az aldoszteron szintjének hasonló mértékű növekedésével a valzartánhoz képest. A magas vérnyomásban szenvedő betegek tolerálhatósága jó volt, és angioödéma eseteit sem észlelték. A PARAMOUMT vizsgálat mostanra befejeződött 685 CHF-ben és nem károsodott EF-ben szenvedő betegen. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az LCZ696 gyorsabban és szignifikánsabban csökkenti az NT-proBNP szintjét (az elsődleges végpont a natriuretikus peptid fokozott aktivitásának és a CHF rossz prognózisának markere) a valzartánhoz képest, valamint csökkenti a bal oldal méretét is. pitvar, ami az átalakulásának visszafejlődését jelzi. Jelenleg folyamatban van egy CHF-ben és csökkent EF-ben szenvedő betegek vizsgálata (PARADIGM-HF vizsgálat).
Endothelin rendszer inhibitorok
Az endotelin rendszer fontos szerepet játszik a vaszkuláris tónus és a regionális véráramlás szabályozásában. A három ismert izoforma közül az endotelin-1 a legaktívabb. Az ismert vazokonstriktor hatások mellett az endotelin serkenti az intercelluláris mátrix proliferációját és szintézisét, valamint a veseerek tónusára gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt részt vesz a víz-elektrolit homeosztázis szabályozásában. Az endotelin hatása specifikus A-típusú és B-típusú receptorokkal való interakció révén valósul meg, melyek funkciói kölcsönösen ellentétesek: az A-típusú receptorokon keresztül érszűkület, a B-típusú receptorokon keresztül az értágulás következik be. Az elmúlt években megállapítást nyert, hogy a B-típusú receptorok fontos szerepet játszanak az endothelin-1 kiürülésében, i.e. amikor ezek a receptorok blokkolva vannak, az endotelin-1 receptorfüggő clearance-e megszakad, és koncentrációja megnő. Emellett a B-típusú receptorok részt vesznek az endothelin-1 vesehatásainak szabályozásában, valamint a folyadék- és elektrolit-háztartás fenntartásában, ami fontos.
Jelenleg az endotelin szerepe számos betegség kialakulásában bizonyított, pl. magas vérnyomás, CHF, pulmonalis hipertónia, krónikus vesebetegség; szoros kapcsolatot mutattak ki az endotelinszintek és a metabolikus szindróma, az endothel diszfunkció és az atherogenezis között. Az 1990-es évek óta klinikai felhasználásra alkalmas endotelinreceptor antagonisták keresése folyamatban van; 10 gyógyszer („sentans”) ismert már, különböző mértékű szelektivitással az A/B típusú receptorokkal szemben. Az első nem szelektív endotelinreceptor antagonista, a boszentán egy magas vérnyomásban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban az ACE-gátló enalaprilhoz hasonló vérnyomáscsökkentő hatást mutatott. Az endotelin antagonisták magas vérnyomásban történő alkalmazásának hatékonyságát vizsgáló további vizsgálatok kimutatták klinikai jelentőségüket a rezisztens magas vérnyomás és a magas kardiovaszkuláris kockázat kezelésében. Ezeket az adatokat két nagy klinikai vizsgálatból, a DORADO-ból (n=379) és a DORADO-AC-ből (n=849) nyertük, amelyekben a darusentánt a rezisztens hipertóniában szenvedő betegek hármas kombinációs terápiájához adták. A DORADO vizsgálatban krónikus vesebetegséggel és proteinuriával kombinált rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a darusentán hozzáadása következtében nemcsak a vérnyomás jelentős csökkenése, hanem a fehérjekiválasztás csökkenése is megfigyelhető volt. Az endotelinreceptor-antagonisták antiproteinurikus hatását ezt követően egy diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeken végzett vizsgálatban igazolták, avoszentánt alkalmazva. A DORADO-AS vizsgálatban azonban nem találtak előnyt a további vérnyomáscsökkentésben az összehasonlító gyógyszerekkel és a placebóval szemben, ami a további vizsgálatok leállításának oka volt. Emellett 4 nagy endotelin antagonistákkal (boszentán, darusentán, enraszentán) végzett CHF-ben szenvedő betegek vizsgálata egymásnak ellentmondó eredményeket mutatott, amit az endotelin-1 koncentrációjának növekedésével magyaráztak. Az endotelinreceptor antagonisták további vizsgálatát a folyadékretencióval összefüggő káros hatások (perifériás ödéma, térfogat-túlterhelés) miatt felfüggesztették. Ezeknek a hatásoknak a kialakulása az endotelin antagonisták B-típusú receptorokra kifejtett hatásával függ össze, ami megváltoztatta az endotelin rendszert más utakon keresztül befolyásoló gyógyszerek keresését; és az endotelinreceptor antagonistáknak jelenleg egyetlen javallata van - a pulmonalis hypertonia kezelése.
Figyelembe véve az endotelin rendszer nagy jelentőségét az értónus szabályozásában, egy másik hatásmechanizmus keresése folyik a vazopeptidázon, az EPF-en keresztül, amely részt vesz az aktív endotelin-1 képződésében (3. ábra). Az ACE blokkolása és a NEP-gátlással kombinálva hatékonyan gátolja az endothelin-1 képződését és fokozza a natriuretikus peptid hatását. A kettős hatásmechanizmus előnyei egyrészt megakadályozzák a NEP-gátlók esetleges, endotelin aktiválás által közvetített érszűkülettel járó hátrányait, másrészt a NEP-gátlók natriuretikus aktivitása lehetővé teszi a NEP-gátlók natriuretikus aktivitásának kompenzálását, amely az endotelin-aktiváció által közvetített esetleges érszűkülethez kapcsolódik. az endotelin receptorok nem szelektív blokkolása. A daglutril kettős NEP és ACE-gátló, amely II. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll. A vizsgálatok kimutatták a gyógyszer kifejezett kardioprotektív hatását a szív- és érrendszeri átépülés csökkenése, a hipertrófia és a fibrózis visszafejlődése miatt.
Közvetlen renin inhibitorok
Ismeretes, hogy az ACE-gátlók és az ATII-receptor-blokkolók egy visszacsatolási mechanizmuson keresztül növelik a renin aktivitását, ez az oka annak, hogy a RAAS-blokkolók hatékonysága elmarad. A Renin a RAAS-kaszkád legelső lépése; a vesék juxtaglomeruláris sejtjei termelik. A renin az angiotenzinogén révén elősegíti az ATII képződését, az érszűkületet és az aldoszteron szekréciót, valamint szabályozza a visszacsatolási mechanizmusokat is. Ezért a renin gátlása lehetővé teszi a RAAS rendszer teljesebb blokkolását. A renin inhibitorok keresése az 1970-es évek óta folyik; Hosszú ideig nem lehetett beszerezni a renin-inhibitorok orális formáját a gyomor-bél traktusban való alacsony biológiai hasznosulásuk miatt (kevesebb, mint 2%). Az első szájon át történő alkalmazásra alkalmas közvetlen reningátlót, az aliszkirent 2007-ben regisztrálták. Az aliszkiren biohasznosulása alacsony (2,6%), hosszú felezési ideje (24-40 óra), és extrarenális eliminációs útvonala van. Az aliszkiren farmakodinámiája az ATII-szint 80%-os csökkenésével jár. A magas vérnyomásban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az aliszkiren 150-300 mg/nap dózisban az SBP 8,7-13 és 14,1-15,8 Hgmm-es csökkenéséhez vezetett. rendre, és a DBP - 7,8-10,3 és 10,3-12,3 Hgmm-rel. . Az aliszkiren vérnyomáscsökkentő hatását a betegek különböző alcsoportjaiban figyelték meg, beleértve a metabolikus szindrómában szenvedőket, elhízást; súlyossága hasonló volt az ACE-gátlók, ATII-receptor-blokkolók hatásához, és additív hatást is megfigyeltek valzartánnal, hidroklorotiaziddal és amlodipinnel kombinálva. Számos klinikai vizsgálat igazolta a gyógyszer organoprotektív hatását: antiproteinurikus hatás diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél (AVOID vizsgálat, n=599), bal kamrai hypertrophia regressziója hypertoniás betegeknél (ALLAY vizsgálat, n=465). Így az AVOID vizsgálatban 3 hónapos lozartán-kezelés után napi 100 mg-os dózisban és a cél vérnyomásszint elérése után (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Ezen túlmenően az aliszkiren egyéb szív- és érrendszeri betegségek kezelésében végzett klinikai vizsgálatainak sorozata folyik a betegek prognózisára gyakorolt ​​hatás felmérésére: ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), LÉGKÖR (n=7000) ).
Következtetés
A szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzésének problémáinak megoldására folytatódik az új, összetett, többszörös hatásmechanizmusú gyógyszerek létrehozása, amelyek hemodinamikai és neurohumorális szabályozási mechanizmusok kaszkádján keresztül teszik lehetővé a RAAS teljesebb blokkolását. Az ilyen gyógyszerek lehetséges hatásai nemcsak további hipotenzív hatás biztosítását teszik lehetővé, hanem a magas kockázatú betegek vérnyomásának szabályozását is, beleértve a rezisztens magas vérnyomást is. A többféle hatásmechanizmussal rendelkező gyógyszerek előnyt jelentenek a kifejezettebb organoprotektív hatásban, amely megakadályozza a szív- és érrendszer további károsodását. A RAAS-t blokkoló új gyógyszerek előnyeinek tanulmányozása további kutatást igényel, és értékelni kell a magas vérnyomásban és más szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek prognózisára gyakorolt ​​hatásukat.

Irodalom
1. Campbell D.J. Vasopeptidáz gátlás: kétélű kard? // Hipertónia. 2003. évf. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Új gyógyszerek, eljárások és eszközök a magas vérnyomás kezelésére // Lancet. 2012. évf. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. et al. Vasopeptidáz inhibitorok: új terápiás koncepció a szív- és érrendszeri betegségekben? // Forgalom. 2001. évf. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. et al. A semleges endopeptidáz gátlás és a natriuretikus peptidrendszer: fejlődő stratégia a kardiovaszkuláris terápiában // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. et al. A vazopeptidáz inhibitor, az omapatrilát és a lizinopril összehasonlítása a szívelégtelenségben szenvedő betegek terhelési toleranciájával és morbiditásával: IMPRESS randomizált vizsgálat // Lancet. 2000. évf. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. et al. Az omapatrilat és az enalapril összehasonlítása krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: Az Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. évf. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzin II receptor blokkolók ACE-gátló által kiváltott angioödémában szenvedő betegeknél // Ann. Pharmacother. 2000. évf. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat és enalapril magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: az Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) vizsgálat // Am. J. Hypertens. 2004. évf. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Az AVE7688 vazopeptidáz inhibitor farmakokinetikája és farmakodinámiája emberekben // Clin. Pharmacol. Ott. 2006. évf. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Az LCZ696, egy új, kettős hatású angiotenzin receptor neprilizin inhibitor (ARNi) farmakokinetikája és farmakodinámiája // J. Clin. Pharmacol. 2010. évf. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Vérnyomáscsökkentés az LCZ696-tal, az angiotenzin II receptor és a neprilizin új, kettős hatású inhibitorával: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, aktív összehasonlító vizsgálat // Lancet. 2010. évf. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. Az angiotenzin receptor neprilizin inhibitor LCZ696 szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval: 2. fázisú kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat // Lancet. 2012. évf. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. évf. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. et al. Az endothelin-1 szerepe a klinikai magas vérnyomásban: 20 év után // Hypertonia. 2008. évf. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonisták: hely az esszenciális hipertónia kezelésében? // Nephrol. Tárcsa. Transzplantáció. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Egy endotelin-receptor antagonista, a boszentán hatása esszenciális hipertóniában szenvedő betegek vérnyomására. Boszentán Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. évf. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. et al. Szelektív endotelin-receptor antagonista a vérnyomás csökkentésére kezelésre rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat // Lancet. 2009. évf. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. et al. Eltérő eredmények a klinikai és ambuláns vérnyomás használatával: jelentés a darusentán-rezisztens magas vérnyomásos vizsgálatról // Hypertonia. 2010. évf. 56. P. 824-830.
19. Mann J. F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentan nyilvánvaló diabéteszes nephropathiára // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. évf. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Az endotelinkonvertáló enzim/semleges endopeptidáz-inhibitor SLV338 megakadályozza a hipertóniás szív remodellációját a vérnyomástól független módon // Hypertonia. 2011. évf. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotenzin II szuppresszió emberekben az elméletileg aktív renin inhibitor aliszkiren (SPP100) által: összehasonlítás az enalaprillal // Hipertónia. 2002. évf. 39. (1) bekezdése alapján. P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin és a szív- és érrendszeri betegségek: elhasználódott út, vagy új irány? // World J. Cardiol. 2011. évf. 3. (3) bekezdése alapján. P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren és kettős terápia 2-es típusú diabetes mellitusban // N. Engl. J. Med. 2008. évf. 358. (23) bekezdés. P. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (az ALLAY nyomozók számára). Az aldoszteron elnyomása közvetíti a bal kamrai hipertrófia regresszióját magas vérnyomásban szenvedő betegeknél // J. Renin-Angiotenzin-Aldoszteron rendszer. 2011. évf. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Az aliszkiren, egy új renininhibitor, renoprotektív a patkányok előrehaladott diabéteszes nefropátiájának modelljében // Diabetol. 2007. évf. 50. P. 2398-2404.

Amely a vese juxtaglomeruláris apparátusának (JGA) speciális sejtjeiben képződik. A renin szekrécióját a keringő vértérfogat csökkenése, a vérnyomás csökkenése, a b2-agonisták, a prosztaglandinok E2, I2 és a káliumionok serkentik. A renin aktivitásának növekedése a vérben angiotenzin I képződését okozza – ez egy 10 aminosavból álló peptid, amely az angiotenzinogénből hasad le. Az angiotenzin I az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására a tüdőben és a vérplazmában angiotenzinné alakul II.

Az aldoszteron hormon szintézisét okozza a mellékvesekéreg zona glomerulosában. Az aldoszteron bejut a vérbe, a vesébe kerül, és receptorain keresztül hat a vesevelő distalis tubulusaira. Az aldoszteron általános biológiai hatása a NaCl és a víz visszatartása. Ennek eredményeként helyreáll a keringési rendszerben keringő folyadék térfogata, beleértve a vese véráramlásának növekedését. Ezzel befejeződik a negatív visszacsatolási hurok, és leáll a reninszintézis. Ezenkívül az aldoszteron Mg 2+, K +, H + elvesztését okozza a vizeletben. Általában ez a rendszer tartja fenn a vérnyomást (25. ábra).

Rizs. 25. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer

Túlzott aldoszteron - aldoszteronizmus , lehet elsődleges vagy másodlagos. Az elsődleges aldoszteronizmust a mellékvesék zona glomerulosa hipertrófiája, endokrin patológia vagy daganat (aldosteronoma) okozhatja. Másodlagos aldoszteronizmus figyelhető meg májbetegségekben (az aldoszteron nem semlegesül és nem ürül ki), vagy a szív- és érrendszeri betegségekben, aminek következtében a vese vérellátása romlik.

Az eredmény ugyanaz - magas vérnyomás, és a krónikus folyamatban az aldoszteron az erek és a szívizom proliferációját, hipertrófiáját és fibrózisát okozza (remodelling), ami krónikus szívelégtelenséghez vezet. Ha túlzott aldoszteronhoz kapcsolódik, aldoszteron receptor blokkolókat írnak fel. Például a spironolakton és az eplerenon kálium-megtakarító diuretikumok, elősegítik a nátrium és a víz kiválasztását.

A hipoaldoszteronizmus az aldoszteron hiánya, amely bizonyos betegségekben fordul elő. Az elsődleges hypoaldoszteronizmus okai lehetnek a tuberkulózis, a mellékvese autoimmun gyulladása, a daganatos áttétek és a szteroidok hirtelen megvonása. Általában ez a teljes mellékvesekéreg elégtelensége. Az akut kudarcot a zona glomeruláris nekrózisa, vérzés vagy akut fertőzés okozhatja. Gyermekeknél számos fertőző betegségben (influenza, agyhártyagyulladás) figyelhető meg a fulmináns forma, amikor a gyermek egy nap alatt meghalhat.

A zona glomerulosa elégtelenségével csökken a nátrium és a víz reabszorpciója, és csökken a keringő plazma térfogata; a K +, H + reabszorpciója nő. Emiatt a vérnyomás meredeken csökken, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly megbomlik, ami életveszélyes állapot. Kezelés: intravénás sóoldatok és aldoszteron agonisták (fludrokortizon).

A RAAS kulcsfontosságú láncszeme az angiotenzin II, amely:

A zona glomerulosára hat és fokozza az aldoszteron szekréciót;

A vesére hat, és a Na +, Cl - és víz visszatartását okozza;

A szimpatikus idegsejtekre hat, és noradrenalin felszabadulását okozza, amely egy erős érszűkítő;

Érszűkületet okoz – szűkíti az ereket (tízszer aktívabb, mint a noradrenalin);

Serkenti a só étvágyat és a szomjúságot.

Így ez a rendszer normalizálja a vérnyomást, ha csökken. A túlzott angiotenzin II hatással van a szívre, csakúgy, mint a túlzott CA és a tromboxánok, szívizom hipertrófiát és fibrózist okozva, hozzájárulva a magas vérnyomáshoz és a krónikus szívelégtelenséghez.

Amikor a vérnyomás emelkedik, főként három hormon kezd működni: a NUP (natriuretikus peptidek), a dopamin és az adrenomedullin. Hatásuk ellentétes az aldoszteron és az AT II hatásával. A NUP-ok Na +, Cl -, H 2 O kiválasztását, értágulatot okoznak, növelik az erek permeabilitását és csökkentik a renin képződését.

Adrenomedullin ugyanúgy hat, mint a NUP: Na +, Cl -, H 2 O kiválasztása, értágító. A dopamint a vesék proximális tubulusai szintetizálják, és parakrin hormonként működik. Hatásai: Na + és H 2 O kiválasztása. A dopamin csökkenti az aldoszteron szintézisét, az angiotenzin II és az aldoszteron hatását, értágulatot és a vese véráramlásának fokozódását okozza. Ezek a hatások együttesen a vérnyomás csökkenéséhez vezetnek.

A vérnyomás szintje számos tényezőtől függ: a szív munkájától, a perifériás erek tónusától és rugalmasságától, valamint az elektrolit-összetétel térfogatától és a keringő vér viszkozitásától. Mindezt az ideg- és humorális rendszer szabályozza. A krónikussá váló és stabilizálódó hipertónia a hormonok késői (nukleáris) hatásával jár. Ilyenkor vaszkuláris remodelling, hypertrophia és proliferáció, vaszkuláris és szívizomfibrózis lép fel.

Jelenleg a hatékony vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a vazopeptidáz inhibitorok, az ACE és a semleges endopeptidáz. A semleges endopeptidáz részt vesz a bradikinin, a NUP és az adrenomedullin lebontásában. Mindhárom peptid értágító és csökkenti a vérnyomást. Például az ACE-gátlók (perindo-, enalopril) csökkentik a vérnyomást az AT II képződésének csökkentésével és a bradikinin lebomlásának késleltetésével.

Felfedezték a semleges endopeptidáz inhibitorokat (omapatrilát), amelyek ACE és semleges endopeptidáz gátlók is. Nemcsak az AT II képződését csökkentik, hanem megakadályozzák a vérnyomást csökkentő hormonok - adrenomedullin, NUP, bradikinin - lebomlását is. Az ACE-gátlók nem kapcsolják ki teljesen a RAAS-t. Ennek a rendszernek a teljesebb leállítása angiotenzin II receptor blokkolókkal (lozartán, eprozartán) érhető el.

Az emberben az aldoszteron a mineralokortikoid hormonok fő képviselője, a koleszterin származékai.

Szintézis

A mellékvesekéreg zona glomerulosa területén végzik. A koleszterinből képződő progeszteron szekvenciális oxidáción megy keresztül az aldoszteronná haladva. 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül aldoszteron képződik.

A szteroid hormonok szintézisének sémája (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválásakor szabadul fel,
• fokozott koncentráció kálium-ionok a vérben (membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát-cikláz aktiválásával összefüggésben).

A renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásához két kiindulási pont van:

• nyomáscsökkenés a vesék afferens arterioláiban, amely meghatározza baroreceptorok juxtaglomeruláris apparátus sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a vese artériák ateroszklerózisa, megnövekedett vér viszkozitása, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + ionok koncentrációjának csökkenése primer vizeletben a vese disztális tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeinek ozmoreceptorai határoznak meg. Sómentes diéta hatására, vízhajtók hosszantartó alkalmazása mellett fordul elő.

Állandó és a vese véráramlásától független, a renin szekréciót (bazális) a szimpatikus idegrendszer tartja fenn.

1. A cella egyik vagy mindkét pontjának végrehajtásakor juxtaglomeruláris apparátus aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában lévő reninnek van egy szubsztrátja - az α2-globulin frakció fehérje angiotenzinogén. A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I. Ezután az angiotenzin I a részvétellel angiotenzin konvertáló enzim(APF) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták véredényÉs zona glomerulosa cortex mellékvese:

• az erek stimulálása görcsöket és helyreállást okoz vérnyomás.
• stimuláció után kiválasztódik a mellékvesékből aldoszteron, a vesék disztális tubulusaira ható.

Amikor az aldoszteron a vesetubulusokra hat, a reabszorpció fokozódik Na+ ionok, a nátriumot követi víz. Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a nátriumionok koncentrációja nő a vérplazmában, és ezáltal az elsődleges vizeletben, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citoszolikus.

Célok és hatások

A vesék nyálmirigyeit, disztális tubulusait és gyűjtőcsatornáit érinti. Erősíti a vesékben nátriumionok reabszorpciójaés a káliumionok elvesztése a következő hatások miatt:

• növeli a Na +,K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek alapmembránján,
• serkenti a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben termelődő energia mennyiségének növekedését a Na +,K + -ATPáz munkájához,
• serkenti a Na-csatornák képződését a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

Hiperfunkció

Conn-szindróma(elsődleges aldoszteronizmus) - a zona glomerulosa adenomáival fordul elő. Jellemzője a tünetek hármasa: magas vérnyomás, hypernatraemia, alkalózis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperpláziája és túlműködése, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Megemelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.

prof. Kruglov Szergej Vladimirovics (balra), Kutenko Vlagyimir Szergejevics (jobbra)

Oldal szerkesztő: Kutenko Vlagyimir Szergejevics

Kudinov Vlagyimir Ivanovics

Kudinov Vlagyimir Ivanovics, az orvostudomány kandidátusa, a Rosztovi Állami Orvostudományi Egyetem docense, a Rosztovi Régió Endokrinológusok Szövetségének elnöke, a legmagasabb kategóriájú endokrinológus

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Az orvostudományok doktora, egyetemi docens, endokrinológus

6. FEJEZET RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER

T. A. KOCHEN, M. W. ROI

(T. A. Kotchen,M. W.ROY)

1898-ban Tigerstedt et al. jelezte, hogy a vesék nyomóanyagot választanak ki, amely később a „renin” nevet kapta. Azt találták, hogy ugyanaz az anyag az angiotenzin képződésén keresztül serkenti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesékben. A renin aktivitás biológiai, majd radioimmunológiai meghatározására szolgáló módszerek megjelenése nagyban hozzájárult a renin és az aldoszteron vérnyomás szabályozásban betöltött szerepének tisztázásához, mind normál körülmények között, mind magas vérnyomásban. Ezen túlmenően, mivel a renin a vesék afferens arterioláiban termelődik, széles körben tanulmányozták a renin és az angiotenzin hatását a glomeruláris filtrációs rátára normál körülmények között, és amikor az csökken vesepatológiás körülmények között. Ez a fejezet a renin szekréció szabályozásáról, a renin és szubsztrátjával való kölcsönhatásáról, ami az angiotenzin képződését eredményezi, és a renin-angiotenzin rendszer vérnyomás- és GFR szabályozásában betöltött szerepét ismerteti.

A RENIN KIválasztása

A renin a vese afferens arterioláinak abban a részében képződik, amely szomszédos a disztális csavart tubulusok kezdeti szegmensével - a macula densa-val. A juxtaglomeruláris apparátus az afferens arteriola renintermelő szegmensét és a macula densa-t tartalmazza. Reninszerű enzimek - izorének - számos más szövetben is képződnek, például a terhes méhben, az agyban, a mellékvesekéregben, a nagy artériák és vénák falában, valamint a submandibularis mirigyekben. Azonban gyakran hiányzik a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ezek az enzimek azonosak a renális reninnel, és nincs bizonyíték arra, hogy az izorének részt vesznek a vérnyomás szabályozásában. Kétoldali nephrectomia után a plazma reninszintje meredeken csökken, vagy akár kimutathatatlanná válik.

VESEBAROCEPTOR

A renin vese általi szekrécióját legalább két független struktúra szabályozza: a vese baroreceptor és a macula densa. Az afferens arteriola nyomásának növekedésével vagy falainak feszültségével a renin szekréciója gátolt, míg az arteriola falának feszültségének csökkenésével fokozódik. A baroreceptor mechanizmus létezésére a legmeggyőzőbb bizonyítékot egy olyan kísérleti modell segítségével szerezték meg, amelyben nincs glomeruláris filtráció, és ezért nincs folyadékáramlás a tubulusokban. Szűrési funkciójától megfosztva a vese megtartja azt a képességét, hogy renint választ ki a vérzésre és az aorta szűkületére (a veseartériák kiindulópontja felett). A veseartériába beadott papaverin, amely kitágítja a vese arteriolákat, blokkolja a renin válaszát a denervált és nem szűrődő vesében a phlebotomiára és a vena cava összehúzódására a mellüregben. Ez pontosan jelzi az érreceptorok reakcióját az arterioláris falak feszültségének változásaira.

SŰRŰ FOLT

A renin szekréciója a macula densa szintjén lévő tubulusokban lévő folyadék összetételétől is függ; nátrium-klorid és kálium-klorid infúziója a veseartériába gátolja a renin szekrécióját, miközben a vese fenntartja szűrési funkcióját. A szűrt folyadék térfogatának növelése nátrium-kloriddal erősebben gátolja a renin szekréciót, mint a dextrán azonos térfogatnövekedése, ami nyilvánvalóan a nátrium-klorid makula densára gyakorolt ​​hatásával magyarázható. Feltételezhető, hogy a plazma renin aktivitásának (PRA) csökkenése nátrium adagolásával a klorid egyidejű jelenlététől függ. Más anionokkal együtt alkalmazva a nátrium nem csökkenti az ARP-t. Az ARP is csökken kálium-klorid, kolin-klorid, lizin-klorid és HCl bevezetésével, de nem kálium-hidrogén-karbonát, lizin-glutamát vagy H 2 SO 4. A fő jel nyilvánvalóan a nátrium-kloridnak a tubulus falán keresztül történő szállítása, és nem a szűrletbe való bejutása; A renin szekréciója fordítottan kapcsolódik a Henle-hurok vastag felszálló ágában a klorid transzportjához. A renin szekrécióját nemcsak a nátrium-klorid, hanem annak bromidja is gátolja, melynek transzportja – más halogéneknél nagyobb mértékben – a klorid transzportjához hasonlít. A bromid transzport kompetitív módon gátolja a klorid transzportot a Henle-hurok vastag felszálló szárának falán keresztül, és a bromid aktívan felszívódhat alacsony klorid-clearance mellett. A Henle-hurok felszálló végtagjában az aktív klorid transzportra vonatkozó bizonyítékok fényében ezek az eredmények úgy értelmezhetők, hogy alátámasztják azt a hipotézist, hogy a renin szekréciót gátolja az aktív klorid transzport a macula densa régióban. A renin szekréciójának nátrium-bromid általi gátlása azt tükrözheti, hogy a macula densa receptor nem képes megkülönböztetni a bromidot a kloridtól. Ez a hipotézis összhangban van a mikropunkciós kísérletekből származó közvetlen adatokkal is, amelyekben az ARP csökkenését NaCl infúzió alatt a Henle-hurokban a klorid reabszorpció növekedése kísérte. Mind a káliumcsökkenés, mind a Henle hurok szintjén ható diuretikumok serkenthetik a renin szekréciót azáltal, hogy gátolják a klorid transzportját a hurok vastag felszálló végében.

Számos retrográd mikroperfúzióval és egyetlen nefron juxtaglomeruláris apparátusában végzett renintartalom meghatározásával végzett tanulmány eredményei alapján Thurau arra a következtetésre jutott, hogy a klorid transzportja a macula densán keresztül a renin „aktiválásának” fő jele. Az in vivo megfigyeléseknek látszólag ellentmondva, Thurau azt találta, hogy egyetlen nefron JGA reninjét nem a nátrium-klorid transzport csökkenése, hanem növekedése „aktiválja”. Azonban a renin aktiválása egyetlen nefron JGA-jában nem feltétlenül tükrözi az egész vese reninszekréciójának változásait. Valójában Thurau úgy véli, hogy a renin aktivitásának növekedése a JGA-ban az előre kialakított renin aktiválódását tükrözi, nem pedig szekréciójának növekedését. Másrészt feltételezhető, hogy a renintartalom növekedése a JGA-ban ennek az anyagnak a szekréciójának akut gátlását tükrözi.

IDEGRENDSZER

A renin szekrécióját a központi idegrendszer modulálja, főként a szimpatikus idegrendszeren keresztül. A juxtaglomeruláris apparátus idegvégződéseket tartalmaz, és a renin szekréciót fokozza a vese idegeinek elektromos stimulálása, katekolamin infúzió és a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása különféle technikák révén (pl. hipoglikémia kiváltása, szív- és tüdő mechanoreceptorainak stimulálása, carotis elzáródás, nem - hypotensio phlebotomia, nyaki vagotómia vagy vagus ideg hűtése). Elsősorban adrenerg antagonistákkal és agonistákkal végzett kísérletek eredményei alapján megállapítható, hogy a renin szekrécióra gyakorolt ​​idegi hatásokat a β-adrenerg receptorok (pontosabban a β 1 ​​receptorok) közvetítik, és a renin szekréció β-adrenerg stimulációja hordozható. az adenilát-cikláz aktiválása és a ciklikus adenozin-monofoszfát felhalmozódása révén. Az in vitro vesemetszetekből és izolált perfundált veséken végzett vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a vese α-adrenerg receptorainak aktiválása gátolja a renin szekréciót. Az α-adrenerg receptorok in vivo reninszekréció szabályozásában betöltött szerepének vizsgálata azonban ellentmondásos eredményeket hozott. A renin szekréció szabályozásában a renális adenoceptorok mellett a pitvari és a kardiopulmonális stretch receptorok vesznek részt; ezekből a receptorokból származó afferens jelek a vagus idegen, az efferens jelek pedig a vesék szimpatikus idegein haladnak át. Egészséges embernél a vízbe merítés vagy a nyomáskamrában való "emelkedés" elnyomja a renin szekréciót, valószínűleg a központi vértérfogat növekedése miatt. Hasonlóan az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekréciójához, a renin szekréciója napi periodicitást mutat, ami a központi idegrendszer egyes, még nem azonosított tényezőinek hatásának jelenlétére utal.

PROSZTAGLANDINOK

A prosztaglandinok a renin szekréciót is módosítják. Az arachidonsav, a PGE 2, a 13,14-dihidro-PGE 2 (a PGE 2 metabolitja) és a prosztaciklin serkentik a renin termelést a vesekéreg szeletekkel in vitro, valamint a vesék szűrésével és nem szűrésével in vivo. A renin szekréció prosztaglandin stimulációjának függése a cAMP képződéstől továbbra is tisztázatlan. Az indometacin és más prosztaglandin szintetáz gátlók gyengítik a bazális renin szekréciót és annak reakcióját az alacsony nátriumtartalmú diétára, a diuretikumokra, a hidralazinra, az ortosztatikus pozicionálásra, a phlebotomiára és az aorta szűkületére. A katekolamin-infúzióra adott reninválasz indometacin általi gátlására vonatkozó adatok ellentmondásosak. A prosztaglandin szintézis gátlása csökkenti a kutyáknál megfigyelt ARP növekedését és a szervezet káliumszintjének csökkenését, valamint a Barter-szindrómás betegeket. A renin szekréciójának csökkenése a prosztaglandinszintézis-gátlók hatására nem függ a nátrium-visszatartástól, és még olyan vesében is megfigyelhető, amely nem rendelkezik filtrációs funkcióval. A reninreakciók elnyomása a prosztaglandinszintézis gátlásának körülményei között mindezen különféle ingerekre összhangban van azzal a javaslattal, hogy a renin szekréciójának stimulálását a vese baroreceptorán, a macula densa-n és esetleg a szimpatikus idegrendszeren keresztül a prosztaglandinok közvetítik. A prosztaglandinok és a macula densán keresztüli reninszekréció szabályozásának mechanizmusával való kölcsönhatás tekintetében a PGE2 a közelmúltban kimutatták, hogy gátolja a klorid aktív transzportját a Henle-hurok felszálló végtagjának vastag részén keresztül a vese velőben. Lehetséges, hogy a PGE 2 renin szekrécióra gyakorolt ​​serkentő hatása összefügg ezzel a hatással.

KALCIUM

Bár számos negatív adat létezik, a legtöbb kutató kísérletében a megnövekedett extracelluláris kalciumkoncentráció in vitro és in vivo is gátolta a renin szekrécióját, és gyengítette a katekolaminok stimuláló hatását. Ez élesen megkülönbözteti a JGA sejteket más szekréciós sejtektől, amelyekben a kalcium serkenti a hormontermelést. Bár a magas extracelluláris kalciumkoncentráció gátolja a renin felszabadulását, ennek az ionnak a minimális szintje szükséges lehet a szekréciójához. A hosszú távú kalciumhiány megakadályozza a megnövekedett renin szekréciót a katekolaminok és a csökkent perfúziós nyomás hatására.

In vivo a renin szekréciójának kalcium-gátlása független a tubuláris folyadékáramlástól. A kalcium közvetlenül képes befolyásolni a juxtaglomeruláris sejteket, és intracelluláris koncentrációjának változása közvetítheti a renin szekréciójára irányuló különféle ingerek hatását. Feltételezhető, hogy a juxtaglomeruláris sejtmembrán depolarizációja lehetővé teszi, hogy a kalcium behatoljon a renin szekréciójának gátlásával, míg a membrán hiperpolarizációja csökkenti az intracelluláris kalcium szintet és serkenti a renin szekréciót. A kálium például depolarizálja a juxtaglomeruláris sejteket és gátolja a renin felszabadulását. Ez a gátlás csak kalciumtartalmú környezetben fordul elő. A kalcium-ionoforok a renin szekrécióját is gyengítik, ami valószínűleg az ion intracelluláris koncentrációjának növekedésével magyarázható. A β-adrenerg stimuláció hatására a juxtaglomeruláris sejtek hiperpolarizációja következik be, ami a kalcium kiáramlásához és a renin fokozott szekréciójához vezet. Bár a reninszekréció változását a juxtaglomeruláris sejtekbe történő kalciumtranszporttal összekapcsoló hipotézis vonzó, nehéz tesztelni az intracelluláris kalcium szintjének meghatározása és a megfelelő sejtekbe történő transzportjának értékelése során felmerülő módszertani nehézségek miatt.

A verapamil és a D-600 (metoxiverapamil) blokkolja az elektromos töltéstől függő kalciumcsatornákat (lassú csatornákat), és ezen anyagok akut adagolása antagonizálja a kálium-depolarizáció reninszekréciót gátló hatását. Ezek az anyagok azonban nem akadályozzák az antidiuretikus hormon vagy az angiotenzin II okozta renin szekréció csökkenését, bár mindkettő csak kalcium tartalmú környezetben fejti ki hatását. Az ilyen adatok azt jelzik, hogy a kalcium juxtaglomeruláris sejtekbe való behatolásához töltésfüggő és töltésfüggetlen útvonalak is léteznek, és az ezen útvonalak bármelyikén bejutó kalcium gátolja a renin szekréciót.

Bár a kalciumnak a juxtaglomeruláris sejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatása a renin szekréciójának csillapítása, számos szisztémás reakció, amely a kalcium beadásakor jelentkezik, elméletileg együtt járhat e folyamat stimulálásával. Ilyen reakciók a következők: 1) a veseerek szűkülése; 2) a klorid felszívódásának gátlása a Henle-hurokban; 3) a katekolaminok fokozott felszabadulása a mellékvesevelőből és a vese idegeinek végződéseiből. Következésképpen a renin kalciumra vagy a transzportját befolyásoló farmakológiai anyagokra adott in vivo válasza függhet ezen ion szisztémás hatásának súlyosságától, ami elfedné a juxtaglomeruláris sejtekre gyakorolt ​​közvetlen gátló hatását. Azt is megjegyezték, hogy a kalcium renin szekrécióra gyakorolt ​​hatása a kationnal ellátott anionoktól függhet. A kalcium-klorid nagyobb mértékben gátolja a renin szekréciót, mint a kalcium-glükonát. Elképzelhető, hogy a juxtaglomeruláris apparátusra gyakorolt ​​közvetlen gátló hatás mellett a macula densa klorid-ellátását növelő kísérleti kezelések tovább csökkentik a renin szekréciót.

A renin szekréciója sok más anyagtól is függ. Az angiotenzin II gátolja ezt a folyamatot a juxtaglomeruláris apparátusra gyakorolt ​​közvetlen hatása miatt. A szomatosztatin intravénás infúziója, valamint az ADH veseartériába történő infúziója hasonló hatással bír.

REAKCIÓ A RENIN ÉS ALJZATJA KÖZÖTT

A vérben lévő aktív renin molekulatömege 42 000 dalton. A renin metabolizmusa elsősorban a májban megy végbe, és az aktív renin felezési ideje a vérben emberben körülbelül 10-20 perc, bár egyes szerzők becslése szerint akár 165 perc is lehet. Számos esetben (például nephrosis szindróma vagy alkoholos májkárosodás) az ARP növekedését a renin májmetabolizmusának változása határozhatja meg, de renovascularis hypertonia esetén ennek nincs jelentős szerepe.

A renin különféle formáit azonosították a vérplazmában, a vesében, az agyban és a submandibularis mirigyekben. Enzimatikus aktivitása megnő mind a plazma savanyításakor, mind a -4°C-on történő tartós tárolás során. Savval aktivált renin a vese nélküli emberek plazmájában is jelen van. A savaktiválást a magasabb mol-tartalmú renin átalakulásának a következménye. kisebb, de aktívabb enzimmé alakul, bár a savanyítás növelheti a renin aktivitását anélkül, hogy csökkentené a mol mennyiségét. tömegek. A tripszin, a pepszin, a vizelet kallikrein, a mirigyes kallikrein, a Hageman-faktor, a plazmin, a katepszin D, az idegnövekedési faktor (arginin-észteropeptidáz) és a csörgőkígyóméreg (szerinproteinázokat aktiváló enzim) szintén növeli a plazma reninaktivitását. Egyes farmakológiailag semleges proteázgátlók blokkolják a fagyasztás és (részben) a sav reninaktivitásra gyakorolt ​​stimuláló hatását. Maga a plazma proteináz inhibitorokat is tartalmaz, amelyek korlátozzák a proteolitikus enzimek reninre gyakorolt ​​hatását. Ebből következik, hogy a krio- és savas aktiváció a plazmában általában jelenlévő semleges szerin-proteáz inhibitorok koncentrációjának csökkentésére csökkenthető, és ennek lúgos pH-jának helyreállítása után egy proteáz (például Hageman faktor, kallikrein) szabadulhat fel. , az inaktív renint aktívvá alakítja. A Hageman faktor inhibitor hiányában (sav hatása után) képes közvetetten aktiválni a prorenint azáltal, hogy serkenti a prekallikrein kallikreinné való átalakulását, ami viszont a prorenint aktív reninné alakítja. A savanyítás aktiválhatja a savas proteázt is, amely az inaktív renint aktívvá alakítja.

A nagy tisztaságú sertés és humán renin enzimaktivitása sav hozzáadása után nem növekszik. A renininhibitorok a plazma- és vesekivonatokban is megtalálhatók, és egyes szerzők úgy vélik, hogy a renin savanyítás vagy hideg hatás általi aktiválódása (legalábbis részben) ezen inhibitorok denaturációjának köszönhető. Azt is tartják, hogy a nagy molekulatömegű inaktív renin reverzibilisen kötődik egy másik fehérjéhez, és savas környezetben ez a kötés felbomlik.

Bár az inaktív renint alaposan tanulmányozták in vitro, fiziológiai jelentősége in vivo továbbra sem ismert. Kevés adat áll rendelkezésre a renin in vivo lehetséges aktiválódásáról és intenzitásáról. A prorenin koncentrációja a plazmában változó, egészséges egyénekben a plazma teljes renintartalmának több mint 90-95%-át teheti ki. Általános szabály, hogy mind a normál vérnyomású egyénekben, mind a magas vérnyomásban szenvedőknél vagy a nátriumháztartás változásainál korreláció figyelhető meg a prorenin és az aktív renin koncentrációja között. Cukorbetegeknél ez a kapcsolat megszakadhat. Cukorbetegek és kísérleti cukorbetegségben szenvedő állatok plazmájában és veséjében viszonylag magas inaktív renin (vagy prorenin) és alacsony aktív renin koncentrációk figyelhetők meg. A véralvadási faktorok (XII, VII, V és különösen X) hiányos betegek plazmájában kis mennyiségű aktív renin is jelen van, ami az inaktív renin aktívvá történő átalakulásának megsértésére utal.

Amíg a vérben van, az aktív renin felhasítja a leucin-leucin kötést a májban szintetizált α 2 -globulin szubsztrát molekulájában, és dekapeptid angioté alakítja. tenzin I. Ennek a reakciónak a KM értéke körülbelül 1200 ng/ml, és körülbelül 800-1800 ng/ml szubsztrátkoncentrációnál (a árok emberben) az angiotenzin termelés sebessége mind a szubsztrát szintjétől, mind az enzim koncentrációjától függ. A renin enzimatikus aktivitásának meghatározása alapján egyes kutatók úgy vélik, hogy a renin inhibitorok jelen vannak a plazmában, és egyedi reningátló vegyületeket azonosítottak (pl. foszfolipidek, semleges lipidek és telítetlen zsírsavak, szintetikus, többszörösen telítetlen lipofoszfatidil-etanol-amin analógjai és a szintetikus természetes lipofoszfatidil-etanol-amin analógjai). szubsztrát renin). Megnövekedett renin enzimaktivitást találtak a magas vérnyomásban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek plazmájában; úgy gondolják, hogy ez a vérben általában jelenlévő renin-inhibitorok hiányának köszönhető. A magas vérnyomásban szenvedő betegek plazmájában renin-aktiváló faktor jelenlétéről is beszámoltak. A renin-angiotenzin rendszer aktivitását gátló farmakológiai szerek megjelenése megnövelte az érdeklődést a renin inhibitorok szintézise iránt.

A renin szubsztrát molekulatömege emberben 66 000-110 000 dalton. Plazmakoncentrációja növekszik glükokortikoidok, ösztrogének, angiotenzin II adásával, kétoldali nefrektómia és hipoxia esetén. Májbetegségben és mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma szubsztrát koncentrációja csökken. Különféle renin szubsztrátok lehetnek jelen a plazmában, amelyek mindegyike eltérő affinitással rendelkezik az enzimhez. Az ösztrogének beadása például serkentheti egy nagy molekulatömegű szubsztrát termelését, amely fokozott affinitással rendelkezik a renin iránt. Keveset tudunk azonban a szubsztrát renin koncentrációjában bekövetkező eltolódások élettani jelentőségéről. Bár az ösztrogének serkentik a szubsztrát szintézist, még mindig nincs meggyőző bizonyíték ennek a folyamatnak az ösztrogén által kiváltott magas vérnyomás kialakulásában betöltött szerepére.

ANGIOTENZIN ANYAGCSERE

Az angiotenzin-konvertáló enzim lehasítja a hisztidilleucint az angiotenzin I molekula COOH-terminális részéből, és oktapeptid angiotenzin II-vé alakítja. A konvertáló enzim aktivitása a klorid és a kétértékű kationok jelenlététől függ. Ennek az enzimnek körülbelül 20-40%-a a tüdőből származik, amikor egy vér áthalad rajtuk. A konvertáló enzim más helyeken is megtalálható az erek plazmájában és endotéliumában, beleértve a veséket is. Az emberi tüdőből származó tisztított enzimnek mol. tömege körülbelül 200 000 dalton. Nátriumhiány, hipoxia, valamint krónikus obstruktív tüdőelváltozások esetén a konvertáló enzim aktivitása csökkenhet. Szarkoidózisban szenvedő betegeknél ennek az enzimnek a szintje megemelkedik. Széles körben elterjedt azonban a vérben és a szövetekben, és nagyon magas az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakító képessége. Ezenkívül az átalakítási lépésről úgy gondolják, hogy nem korlátozza az angiotenzin II termelés sebességét. Ezért a konvertáló enzim aktivitásában bekövetkező változásoknak nem lehet fiziológiai jelentősége. Az angiotenzin-konvertáló enzim egyidejűleg inaktiválja a bradikinint, az értágító anyagot. Így ugyanez az enzim elősegíti az angiotenzin II nyomást okozó anyag képződését, és inaktiválja a depresszor kinineket.

Az angiotenzin II enzimes hidrolízissel ürül ki a vérből. Az angiotenzinázok (peptidázok vagy proteolitikus enzimek) mind a plazmában, mind a szövetekben jelen vannak. Az aminopeptidáz angiotenzin II-re kifejtett hatásának első terméke az angiotenzin III (des-asp-angiotenzin II) - az angiotenzin II COOH-terminális hektapeptidje, amely jelentős biológiai aktivitással rendelkezik. Az aminopeptidázok az angiotenzin I-et is nonapeptid des-asp-angiotenzin I-vé alakítják; ennek az anyagnak a presszó- és szteroidogenikus hatása azonban attól függ, hogy angiotenzin III-vá alakul. A konvertáló enzimhez hasonlóan az angiotenzinázok is olyan széles körben elterjedtek a szervezetben, hogy az aktivitásukban bekövetkező változásoknak nem szabad láthatóan befolyásolniuk a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer általános aktivitását.

AZ ANGIOTENZIN ÉLETTANI HATÁSAI

Magának a reninnek élettani hatásai nem ismertek. Mindegyik kapcsolódik az angiotenzin képződéséhez. Az angiotenzinre adott élettani válaszokat a célszervei érzékenysége és a plazmakoncentrációja egyaránt meghatározhatja, a válaszok változékonysága pedig az angiotenzin receptorok számának és/vagy affinitásának változásának tulajdonítható. A mellékvese és a vaszkuláris angiotenzin receptorok nem ugyanazok. Az angiotenzin receptorok izolált vese glomerulusokban is megtalálhatók, és a glomeruláris receptorok reaktivitása eltér a veseerek receptorokétól.

Mind az angiotenzin II, mind az angiotenzin III serkenti az aldoszteron bioszintézist a mellékvesekéreg zona glomerulosában, és szteroidogenikus hatásában az angiotenzin III legalábbis nem rosszabb, mint az angiotenzin II. Másrészt az angiotenzin III presszoros aktivitása csak 30-50%-a az angiotenzin II-nek. Ez utóbbi erős érszűkítő, infúziója mind az erek simaizomzatára gyakorolt ​​közvetlen, mind a központi idegrendszeren és a perifériás szimpatikus idegrendszeren keresztüli közvetett hatás révén vérnyomás-emelkedéshez vezet. Az angiotenzin II azokban a dózisokban, amelyek nem változtatják meg a vérnyomást a szisztémás infúzió során, amikor a vertebralis artériába infundálják, annak növekedéséhez vezet. A postrema terület és valószínűleg az agytörzsben valamivel magasabban elhelyezkedő terület érzékeny az angiotenzinre. Az angiotenzin II emellett serkenti a katekolaminok felszabadulását a mellékvesevelőből és a szimpatikus idegek végződéseiből. Kísérleti állatokban az angiotenzin II szubpresszor mennyiségének krónikus szisztémás intraartériás infúziója megnövekedett vérnyomáshoz és nátriumretencióhoz vezet, függetlenül az aldoszteron szekréció változásától. Ebből következik, hogy az angiotenzin hipertóniás hatásának mechanizmusában a vesére gyakorolt ​​közvetlen, nátriumretencióval kísért hatása is szerepet játszhat. Nagy dózisban beadva az angiotenzin natriurikus hatást fejt ki.

A renin-angiotenzin rendszer aktivitása sok helyen károsodhat, és a farmakológiai inhibitorokkal végzett vizsgálatok olyan adatokat szolgáltattak, amelyek jelzik ennek a rendszernek a szerepét a vérkeringés szabályozásában az egészségben és számos magas vérnyomással járó betegségben. A β-adrenerg receptor antagonisták gátolják a renin szekréciót. Az angiotenzin I angiotenzin II átalakulását gátló peptideket a Bothrops jararca és más kígyók mérgéből vonták ki. A kígyóméregben jelenlévő peptidek egy részét szintetizálták. Ide tartozik különösen az SQ20881 (teprotid). Ugyancsak előállították az SQ14225 orális hatóanyagot (kaptopril), amely a konvertáló enzim inhibitora. Az angiotenzin II analógjait is szintetizálták, és versengenek vele a perifériás receptorokhoz való kötődésért. A legszélesebb körben alkalmazott ilyen típusú angiotenzin II antagonista a kapkozin-1, valin-5, alanin-8-angiotenzin (saralazin).

Az ezen farmakológiai szerek alkalmazásával kapott eredmények értelmezésének nehézsége abból adódik, hogy a beadásuk után fellépő hemodinamikai reakciók nem feltétlenül a renin-agiotenzin rendszer gátlásának specifikus következményei. A β-adrenerg antagonistákra adott hipotenzív reakció nemcsak a reninszekréció gátlásával jár, hanem a központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatásukkal, valamint a perctérfogat csökkenésével is. értágító hatású, megegyezik az angiotenzin I-konvertáló enzimmel, ezért az utóbbi gátlóinak vérnyomáscsökkentő hatását a bradikinin felhalmozódása is okozhatja, melynek hatása fokozódik. Amikor az angiotenzin II koncentrációja a vérben növekszik, a Saralysin antagonistájaként működik, de maga a saralyzin gyenge angiotenzin agonista. Ennek eredményeként a saralazin infúzióra adott vérnyomás-válasz nem biztos, hogy teljes képet ad a renin-angiotenzin rendszer fontosságáról a magas vérnyomás fenntartásában.

Ennek ellenére az ilyen típusú gyógyszerek alkalmazása lehetővé tette az angiotenzin szerepének tisztázását a vérnyomás és a normál veseműködés szabályozásában. Magas vérnyomásban nem szenvedőknél vagy olyan kísérleti állatoknál, akik normál mennyiségű nátriumot fogyasztanak étrendjükben, ezek az anyagok csekély hatással vannak a vérnyomásra (a testhelyzettől függetlenül). A nátriumhiány hátterében mérsékelten csökkentik a vérnyomást, a függőleges testtartás pedig felerősíti a vérnyomáscsökkentő reakciót. Ez jelzi az angiotenzin szerepét a vérnyomás fenntartásában nátriumhiány esetén az ortosztázisban.

Hasonlóan a magas vérnyomás hiányában tapasztalható vérnyomáshoz, a magas nátriumtartalmú táplálékkal etetett embereknél és állatoknál a veseerek viszonylag ellenállóak a renin-angiotenzin rendszer egyes részeinek farmakológiai blokádjával szemben. Sőt, hiperreninémia hiányában a saralazin még növelheti is a vesék vaszkuláris rezisztenciáját, ami nyilvánvalóan agonista hatásának vagy a szimpatikus idegrendszer aktiválásának köszönhető. A nátrium-korlátozás körülményei között azonban mind a saralazin, mind a konvertáló enzim-gátlók dózisfüggő növekedést okoznak a vese véráramlásában. Ez utóbbi növekedése a konvertáló enzim SQ20881 általi gátlására válaszul magas vérnyomásban kifejezettebb lehet, mint normál vérnyomás esetén.

A vese glomeruláris és tubuláris folyamatai közötti visszacsatolási mechanizmusban fontos szerepet játszik a klorid transzport a macula densa szintjén. Ezt egyetlen nephron perfúzióval végzett vizsgálatokban állapították meg, amelyekben az oldatok (különösen a klorid) megnövekedett áramlása a macula densa régióba a GFR csökkenését okozta a nefronban, csökkentve a szűrt frakció térfogatát és bejutását a megfelelő régióba. tubulus, ezzel lezárva a visszacsatoló hurkot. Vita van a renin szerepét illetően ebben a folyamatban. A renin szekréció klorid általi gátlására vonatkozó adatok, valamint a mikropunkciós kísérletek eredményei, amelyek azt mutatták, hogy a kloridnak nagy szerepe van a glomeruláris-tubuláris visszacsatolási mechanizmusban, e jelenségek közötti lehetséges összefüggésre utalnak.

Thurau et al. ragaszkodnak ahhoz a hipotézishez, hogy a renin a GFR intrarenális hormonszabályozójaként működik. A szerzők úgy vélik, hogy a macula densa megnövekedett nátrium-klorid szintje „aktiválja” a juxtaglomeruláris apparátusban jelenlévő renint, ami az angiotenzin II intrarenális képződéséhez vezet, ami az afferens arteriolák összehúzódását követi. Azonban, amint azt más kutatók kimutatták, a nátrium-klorid hatása a macula densa-ban inkább gátolja, mint serkenti a renin szekréciót. Ha ez így van, és ha a renin-angiotenzin rendszer valóban részt vesz a GFR szabályozásában, lezárva a visszacsatolási hurkot, akkor az angiotenzin II fő hatását az efferens, nem pedig az afferens arteriolák felé kell irányítani. A legújabb kutatások alátámasztják ezt a lehetőséget. Így az események várható sorrendje a következő lehet: promóció; A macula densa területén a nátrium-klorid tartalom a renin termelés csökkenését és ennek megfelelően az intrarenális angiotenzin II szintjét okozza, aminek következtében a vesék efferens arteriolái kitágulnak és a GFR csökken.

Számos megfigyelés arra utal, hogy az autoreguláció általában a folyadékáramlástól függetlenül történik a macula densa és a renin-angiotenzin rendszer területén.

A RENIN MEGHATÁROZÁSA

A plazma renin aktivitását az angiotenzin képződés sebessége határozza meg az inkubáció során in vitro. Az emberi renin optimális pH-értéke 5,5. A plazma inkubálása végezhető savas környezetben a meghatározások érzékenységének növelése érdekében, vagy pH 7,4-en, ami fiziológiásabb. A legtöbb laboratóriumban a termelt angiotenzin II-t jelenleg inkább radioimmunológiai, mint biológiai módszerekkel határozzák meg. Az angiotenzináz és a konvertáló enzim aktivitásának elnyomására megfelelő inhibitorokat adunk az inkubációs táptalajhoz in vitro. Mert a sebesség. Mivel az angiotenzin képződése nem csak az enzim koncentrációjától függ, hanem a szubsztrát renin szintjétől is, az inkubálás előtt exogén szubsztrát feleslegben adható a plazmához, hogy megteremtsük a feltételeket a nulladrendű kinetikához képest. koncentráció. Ilyen meghatározások mellett gyakran beszélünk a renin „koncentrációjáról”. Korábban a meghatározások gyakran savanyítással kezdődtek az endogén szubsztrát denaturálására, majd az exogén szubsztrát hozzáadására. Azonban, amint az már ismeretes, a savas környezet aktiválja az inaktív renint, és a sav hozzáadásával ma már a plazma teljes renintartalmáról (aktív és inaktív), nem pedig a renin „koncentrációjáról” nyernek adatokat. Az inaktív renin tartalmát a teljes és az aktív renin különbségéből számítják ki. Az endogén szubsztrát koncentrációbeli különbségeinek hatásának elkerülése érdekében a plazmában az angiotenzin képződésének sebessége a renin standard ismert koncentrációinak tartományának hiányában és jelenlétében is meghatározható. Egy közelmúltban végzett kooperatív tanulmány kimutatta, hogy bár az alkalmazott módszerek eltérőek voltak, a magas, normál és alacsony reninszint egységes volt az egyes laboratóriumokban.

Jóllehet egyes laboratóriumok nagy tisztaságú renin renin-készítményeket és az ellene termelt antitesteket is beszerezték, a vér reninszintjének közvetlen radioimmunológiai meghatározására irányuló kísérletek továbbra sem járnak sikerrel. Normális esetben a renin koncentrációja a vérben rendkívül alacsony, és nem éri el az ilyen módszerek érzékenységi határait. Ezenkívül előfordulhat, hogy a radioimmunoassay technikák nem tudják elkülöníteni az aktív és az inaktív renint. Mindazonáltal a vérben lévő renin közvetlen meghatározására szolgáló módszer létrehozása (és nem közvetett módon az angiotenzin képződés sebessége alapján) nagyban hozzájárulhat a renin szekréciójának, valamint ezen enzim és szubsztrátja közötti reakció vizsgálatához.

Módszereket dolgoztak ki az angiotenzin I és angiotenzin II plazmakoncentrációjának közvetlen radioimmunológiai meghatározására. Bár a közelmúltban hasonló módszert javasoltak a renin szubsztrátra, a legtöbb laboratórium továbbra is angiotenzin ekvivalensben méri, azaz a plazma exogén reninnel való kimerítő inkubációja után képződött angiotenzin koncentrációban. A konvertáló enzim aktivitását korábban az angiotenzin I fragmentumai határozták meg. Jelenleg a legtöbb módszer azon alapul, hogy rögzítik a konvertáló enzim azon képességét, hogy lebontja a kisebb szintetikus szubsztrátokat; meghatározható mind a tripeptid szubsztráttól elválasztott dipeptid mennyisége, mind a szubsztrát molekula hidrolízise során keletkező védett N-terminális aminosav.

A plazma renint befolyásolja a sóbevitel, a testhelyzet, a testmozgás, a menstruációs ciklus és szinte az összes vérnyomáscsökkentő gyógyszer. Ezért ahhoz, hogy ezek a meghatározások hasznos klinikai információkat nyújtsanak, szabványos, ellenőrzött körülmények között kell elvégezni. Egy gyakran használt megközelítés az ARP-meghatározások eredményeinek korrelációja a 24 órás vizelettel történő nátriumkiválasztással, különösen korlátozott nátriumbevitel esetén. Az ilyen vizsgálatok során azt találták, hogy a magas vérnyomásban szenvedő betegek körülbelül 20-25%-ánál alacsony az ARP a nátriumkiválasztáshoz képest, és az ilyen betegek 10-15%-ánál emelkedett az ARP a normál állapotúakéhoz képest. vérnyomás. Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az akut ingerekre, például furoszemidre adott reninreakciót is meghatározták; Általánosságban elmondható, hogy a magas vérnyomás renin-angiotenzin rendszer állapota szerinti osztályozásának különböző módszerei esetében jó egyezés mutatkozott az eredmények között. Idővel a betegek egyik csoportból a másikba léphetnek. Mivel az életkor előrehaladtával csökken az ARP, és mivel a plazma reninszintje alacsonyabb a feketékben, mint a fehérekben, a magas vérnyomásban szenvedő betegek reninszint alapján történő osztályozásánál figyelembe kell venni az egészséges egyének megfelelő értékeit az életkortól és nemtől függően. , és a verseny.

RENIN ÉS HIPERTONIA

Nagy érdeklődésre tart számot a hypertoniás betegek reninszint szerinti osztályozása. Elvileg ezen mutató alapján meg lehet ítélni a hipertónia mechanizmusait, tisztázni lehet a diagnózist és racionális terápiás megközelítéseket lehet választani. Az alacsony reninszintű hipertóniában a szív- és érrendszeri szövődmények alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról szóló kezdeti véleményt nem erősítették meg kellően.

A magas és alacsony reninszintű hipertónia mechanizmusai

A magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegek érzékenyebbek a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjának hipotenzív hatásaira, mint a normorenin hipertóniában szenvedő betegek, ami jelzi ennek a rendszernek a szerepét a magas vérnyomás fenntartásában az első csoportba tartozó betegeknél. Ezzel szemben az alacsony reninszintű hipertóniában szenvedő betegek viszonylag rezisztensek a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjával szemben, de fokozott érzékenységük van a diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásaira, beleértve mind a mineralokortikoid antagonistákat, mind a tiazidokat. Más szavakkal, az alacsony reninszintű betegek úgy reagálnak, mintha megnövekedett volna a testfolyadék térfogata, bár a plazma és az extracelluláris folyadék térfogatának mérése nem mindig mutatja meg növekedésüket. A hypertoniás betegek megnövekedett vérnyomásának volumen-vazokonstriktor hipotézisének aktív támogatói Laragh et al. E vonzó hipotézis szerint mind a normál vérnyomást, mind a legtöbb magas vérnyomást túlnyomórészt angiotenzin II-függő érösszehúzó mechanizmusok, nátrium- vagy térfogatfüggő mechanizmusok, valamint a térfogat és az angiotenzin hatások kölcsönhatása tartják fenn. A hipertónia azon formáját, amelyben a renin vagy angiotenzin termelését gátló gyógyszerek terápiás hatást fejtenek ki, érszűkítőnek, a diuretikumokra érzékeny formát volumetrikusnak nevezzük. A vérnyomás emelkedését okozhatják köztes állapotok, azaz változó mértékű érszűkület és térfogatnövekedés.

A magas reninszintű magas vérnyomás a nagy vagy kis veseerek károsodásával járhat. Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre az ischaemiás vese fokozott reninszekréciójának szerepére a renovascularis hypertonia mechanizmusában. Bár a reninszint legegyértelműbb emelkedése a hypertonia akut stádiumában figyelhető meg, a renin-angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjával végzett vizsgálat eredményei alapján azonban feltételezhető, hogy aktiválódása ugyanolyan fontos szerepet játszik a renin-angiotenzin rendszer fenntartásában. krónikusan emelkedett vérnyomás klinikai és kísérleti renovascularis hipertóniában. Patkányokban az ischaemiás vese eltávolítása által okozott magas vérnyomás remissziója megelőzhető renin infúzióval olyan sebességgel, amely közel a nephrectomia előtti ARP-t produkálja. Az 1C2P típusú hipertóniában szenvedő patkányokban a renin és az angiotenzin nyomást kiváltó hatásaival szembeni érzékenység is fokozódik. Kísérleti 1C1P típusú hipertóniában (az ellenoldali vese eltávolítása) az alacsony ARP hátterében fellépő vérnyomás-emelkedés nyilvánvalóan nátriumbevitellel jár. Ebben az esetben a renin-angiotenzin rendszer blokkolása magas nátriumbevitel esetén gyakorlatilag nincs hatással a vérnyomásra, bár nátrium korlátozással csökkentheti a vérnyomást. Magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél, akiknél a vese érkárosodás nyilvánvaló jelei nincsenek (az arteriográfia eredményei alapján), Hollenberg et al. A xenon technikával a vesekéreg ischaemiáját mutatták ki. Azt is tartják, hogy a magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél a szimpatikus idegrendszer aktivitása egyidejűleg fokozódik, és a magas reninszint a vérnyomás-emelkedés neurogén genezisének markereként szolgál. A magas reninszintű hipertóniában szenvedő betegek fokozott érzékenysége a β-adrenerg blokád hipotenzív hatására összhangban van ezzel a nézőponttal.

Különféle sémákat javasoltak az alacsony reninszintű hipertónia csökkent ARP-jének magyarázatára, és ez a betegség valószínűleg nem különálló entitás. Az alacsony reninszintű betegek kis százalékánál az aldoszteron szekréció fokozódik, és primer aldoszteronizmus figyelhető meg. Az ebbe a csoportba tartozó betegek többségében az aldoszterontermelés mértéke normális vagy csökkent; Néhány kivételtől eltekintve nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a vérnyomás emelkedését ezekben az esetekben az aldoszteron vagy bármely más mellékvese mineralokortikoid okozza. Ugyanakkor számos hypertoniás esetet írtak le hypokalaemiás és alacsony reninszintű gyermekeknél, amelyekben egyes, még nem azonosított mineralokortikoidok szekréciója ténylegesen megnövekszik. A folyadéktérfogat növelése mellett más mechanizmusokat is javasoltak az ARP csökkentésére alacsony reninszintű hipertóniában szenvedő betegeknél. Ezek közé tartozik az autonóm neuropátia, a renininhibitorok fokozott koncentrációja a vérben és a nephrosclerosis miatti károsodott renintermelés. Számos populáción alapuló tanulmány fordított összefüggést talált a vérnyomás és az ARP között; Amint azt a közelmúltban kimutatták, azoknál a fiatal felnőtteknél, akiknek viszonylag magas a vérnyomása, és több mint 6 éve fennáll, a fizikai aktivitás kevésbé növeli az ARP-t, mint az alacsonyabb vérnyomású kontrolloknál. Az ilyen adatok azt sugallják, hogy a reninszint csökkenése megfelelő fiziológiai válasz a megnövekedett vérnyomásra, és a „normorén” magas vérnyomásban szenvedő betegeknél ez a válasz nem elegendő, azaz a reninszint továbbra is nem megfelelően magas.

Sok magas vérnyomásban szenvedő betegnél megváltozott a renin- és aldoszteronválasz, bár az ilyen változások és a megnövekedett vérnyomás közötti összefüggést nem állapították meg. Az alacsony molekulatömegű hipertóniában szenvedő betegek az angiotenzin II-re nagyobb vérnyomás- és aldoszteron-szekréció-emelkedéssel reagálnak, mint a kontrollcsoportban. Fokozott mellékvese- és nyomásválaszt figyeltek meg a normál nátriumtartalmú diétát kapó, normoretin hipertóniában szenvedő betegeknél is, ami az érrendszeri és a mellékvese (zona glomerulosa) receptorok angiotenzin II iránti affinitásának növekedésére utal. A renin és az aldoszteron szekréciójának elnyomása nátrium-klorid terhelés hatására hipertóniás betegekben kevésbé kifejezett. A konvertáló enzimgátlók renin szekrécióra gyakorolt ​​hatása is gyengül náluk.

Primer aldoszteronizmusban szenvedő betegeknél az aldoszteron szekréció nem függ a renin-angiotenzin rendszertől, a mineralokortikoidok nátrium-visszatartó hatása pedig a renin szekréció csökkenését okozza. Az ilyen betegeknél az alacsony reninszint viszonylag érzéketlen a stimulációra, és a magas aldoszteronszintet nem csökkenti a sóterhelés. Másodlagos aldoszteronizmusban az aldoszteron fokozott szekréciója a renin és ennek következtében az angiotenzin fokozott termelése miatt következik be. Így, ellentétben a primer aldosteronismusban szenvedő betegekkel, az ARP megnövekedett másodlagos aldoszteronizmusban. A másodlagos aldoszteronizmust nem mindig kíséri vérnyomás-emelkedés, például pangásos szívelégtelenség, ascites vagy Barter-szindróma esetén.

A hipertónia diagnózisa általában nem igényel ARP-tesztet. Mivel a hipertóniás betegek 20-25%-ánál csökkent az ARP, az ilyen meghatározások túlságosan nem specifikusak ahhoz, hogy hasznos diagnosztikai tesztként szolgáljanak az elsődleges aldoszteronizmus rutin szűrésében. A mineralokortikoid hipertónia megbízhatóbb indikátora lehet a szérum káliumszintje; A magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a nem provokált hipokalémia (a diuretikumok szedésével nem összefüggő) kimutatása nagy valószínűséggel primer aldoszteronizmus gyanúját eredményezi. A renovascularis hypertoniás betegeknél is gyakran emelkedett az ARP, de más, érzékenyebb és specifikusabb diagnosztikai tesztek (pl. gyorssorozatú intravénás pyelogram, vesearteriográfia) is alkalmazhatók, ha a klinikai helyzet indokolja az alkalmazásukat.

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a veseartéria radiográfiailag megállapított szűkülete van, az ARP meghatározása a vese véna vérében hasznos lehet az ér elzáródásának funkcionális jelentőségének kérdésében. Ennek a mutatónak az érzékenysége növekszik, ha az ARP meghatározását a vesevéna vérében ortosztázisban, értágulat vagy nátrium-korlátozás hátterében végzik. Ha az ischaemiás vese vénás kiáramlásában az ARP több mint 1,5-szer magasabb, mint az ellenoldali vese vénás vérében, akkor ez meglehetősen megbízható garanciát jelent a szerv vaszkularizációjának műtéti helyreállítására normál veseműködésű egyéneknél. funkciója a vérnyomás csökkenéséhez vezet. A hipertónia sikeres műtéti kezelésének valószínűsége nő, ha a nem ischaemiás (kontralaterális) vese vénás kiáramlásában és a vesevénák szája alatti inferior vena cava vérében az ARP aránya 1,0. Ez azt jelzi, hogy az ellenoldali vese renintermelését gátolja az angiotenzin, amely az ischaemiás vese fokozott reninszekréciójának hatására képződik. Renovascularis rendellenességek hiányában a vese parenchyma egyoldali károsodása esetén mindkét vesevéna renintartalmának aránya az egyoldali nephrectomia hipotenzív hatásának prognosztikai jeleként is szolgálhat. Az ezzel kapcsolatos tapasztalatok azonban nem olyan kiterjedtek, mint a renovascularis hipertóniában szenvedő betegeknél, és a vesevénás renin eredmények prognosztikai értékére vonatkozó bizonyítékok ilyen esetekben kevésbé meggyőzőek.

A magas reninszintű hipertónia másik példája a rosszindulatú magas vérnyomás. Ez a szindróma általában súlyos másodlagos aldoszteronizmus esetén fordul elő, és számos kutató úgy véli, hogy a renin fokozott szekréciója a rosszindulatú magas vérnyomás oka. 1C2P típusú hipertóniában szenvedő patkányokban a rosszindulatú magas vérnyomás kialakulása egybeesik a natriuresis és a renin szekréció növekedésével; Sós víz bevitelére vagy angiotenzin II elleni antiszérum infúziójára adott válaszként csökken a vérnyomás, és gyengülnek a rosszindulatú magas vérnyomás jelei. Ilyen megfigyelések alapján Mohring; arra a következtetésre jutott, hogy a vérnyomás kritikus emelkedésével a nátriumvesztés aktiválja a renin-angiotenzin rendszert, és ez hozzájárul a magas vérnyomás rosszindulatú fázisba való átmenetéhez. Azonban egy másik kísérleti modellben a rosszindulatú magas vérnyomás patkányokban az aorta lekötésével a bal veseartéria origója felett, Rojo-Ortega et al. a közelmúltban kimutatták, hogy a nátrium-klorid beadása a renin szekréció részleges elnyomásával nemcsak hogy nem fejt ki jótékony hatást, hanem éppen ellenkezőleg, rontja a magas vérnyomás lefolyását és az artériák állapotát. Másrészt lehetséges, hogy a súlyos hypertonia necrotizáló vasculitissel kombinálva vese ischaemiához vezet, és másodlagosan serkenti a renin szekréciót. Bármi legyen is a rosszindulatú magas vérnyomás kezdeti folyamata, végül egy ördögi kör jön létre: akut magas vérnyomás - vese ischaemia - renin szekréció stimulálása - angiotenzin II képződése - akut magas vérnyomás. E séma szerint a rövid visszacsatolási hurok, melynek köszönhetően az angiotenzin II közvetlenül gátolja a renin szekréciót, ebben az esetben nem működik, vagy hatása nem jelentkezik a renin szekréciós inger erőssége miatt. Ennek az ördögi körnek a megtörésére kettős terápiás megközelítés lehetséges: 1) a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának elnyomása vagy 2) erős vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása, amelyek elsősorban ezen a rendszeren kívül hatnak.

Az emelkedett reninszint a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek viszonylag kis százalékában okozhat magas vérnyomást. Az ilyen betegek túlnyomó többségénél a vérnyomást elsősorban a nátriumháztartás állapota határozza meg, de hozzávetőleg 10%-uknál dialízissel és az étrend nátriumtartalmának változtatásával nem lehet megfelelő vérnyomáscsökkentést elérni. A hipertónia általában súlyos, és az ARP jelentősen emelkedett. Az intenzív dialízis a vérnyomás további emelkedéséhez vagy átmeneti hipotenzióhoz vezethet, de a súlyos magas vérnyomás hamar helyreáll. Ezeknél a betegeknél a magas vérnyomás csökken, ha az angiotenzin hatását a saralazin gátolja, és a plazma reninszintjének növekedése és a saralazinra adott hipotenzív válasz nyilvánvalóan a kétoldali nefrektómia szükségességére utaló jelek. Más esetekben a vérnyomás csökkentése érhető el kaptoprillel vagy nagy dózisú propranolollal. Ezért a kétoldali nephrectomia szükségességének kérdése a magas reninszintű hipertónia kezelésében csak a végstádiumú irreverzibilis vesebetegségben szenvedő betegek esetében vethető fel. Kevésbé súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hypertonia konvertáló enzim-gátlókkal kezelhető még az ARP növekedésének hiányában is; ez azt jelzi, hogy a renin normál szintje nem feltétlenül felel meg a nátrium-visszatartás mértékének. Ez a feltételezés összhangban van a renin és angiotenzin II túlzottan magas koncentrációira vonatkozó adatokkal az urémiában szenvedő betegek szervezetében lévő kicserélhető nátrium szintjéhez viszonyítva.

1967-ben Robertson leírt egy beteget, akinek a magas vérnyomása megszűnt a vesekéreg jóindulatú hemangiopericythrumának eltávolítása után, amely nagy mennyiségű renint tartalmazott. Ezt követően számos további renintermelő daganatos betegről számoltak be; mindegyiküknél kifejezett másodlagos aldoszteronizmus, hypokalaemia és az érintett veséből kiáramló vér renintartalma megnövekedett az ellenoldalihoz képest, a veseerek elváltozásának hátterében. A Wilms-féle vese-daganat renint is termelhet; A daganat eltávolítása után a vérnyomás általában normalizálódik.

A renin-angiotenzin rendszer aktivitásának farmakológiai szuppressziójával járó vérnyomáscsökkenésre vonatkozó adatok alapján a renin szerepe a hypertonia kialakulásában obstruktív uropathia, az aorta coarctációja és Cushing-kór esetén is megfigyelhető. Cushing-kórban az ARP növekedése a renin szubsztrát szintjének növekedésével jár a glükokortikoidok hatására. A nátrium-korlátozásra és/vagy diuretikumokra adott válaszként fellépő reaktív hiperreninémia csökkentheti ezeknek a terápiás intézkedéseknek a vérnyomáscsökkentő hatását hypertoniás betegeknél.

RENIN ÉS AKUT VESEELégtelenség

A renin és angiotenzin szintje a plazmában az akut veseelégtelenség során emberben gyakran megemelkedik, és az ilyen károsodás megszűnése után hamarosan visszatér a normális szintre. Számos adat utal a renin-angiotenzin rendszer lehetséges részvételére a glicerin és higany-klorid által kísérletileg kiváltott akut veseelégtelenség patogenezisében. Azok az intézkedések, amelyek magukban a vesékben mind az ARP, mind a renintartalom csökkenéséhez vezetnek (krónikus nátrium- vagy kálium-klorid terhelés), megakadályozzák a veseelégtelenség kialakulását ezen anyagok hatására. Kimutatták, hogy önmagában az ARP csökkentése (renin immunizálás) vagy akut szuppressziója (akut nátrium-klorid-terhelés) a vesék renintartalmának egyidejű csökkentése nélkül nem fejt ki védőhatást. Ha tehát a glicerin vagy a higany-klorid okozta veseelégtelenségre jellemző funkcionális változások a renin-angiotenzin rendszerhez kapcsolódnak, akkor nyilvánvalóan csak az intrarenális (és nem a vérben lévő) reninnel.

Glicerin által kiváltott akut veseelégtelenségben, amelyet myoglobinuria kísér, a saralazin és az SQ20881 növeli a vese véráramlását, de nem a glomeruláris filtrációs sebességet. Hasonlóképpen, annak ellenére, hogy a higany-klorid beadása után 48 órával megnövekszik a vese véráramlása sóoldat infúzióval, a glomeruláris filtrációs sebesség nem áll helyre. Következésképpen a szűrési folyamat kezdeti megszakadása visszafordíthatatlan.

A krónikus nátrium-hidrogén-karbonát terhelés nem csökkenti sem az ARP-t, sem az intrarenális reninszintet; A nátrium-kloriddal ellentétben a nátrium-hidrogén-karbonát viszonylag gyenge védőhatással rendelkezik a higany-klorid okozta akut veseelégtelenség ellen, annak ellenére, hogy mindkét nátriumsóval való terhelés hasonló reakciókat vált ki az állatokban: pozitív nátriumegyensúlyt, plazmatérfogat növekedést és oldott anyagok kiválasztását. . A nátrium-kloriddal (de nem a bikarbonáttal) való terhelés csökkenti az intrarenális renintartalmat, és módosítja a kísérleti veseelégtelenség ezen nefrotoxikus formáinak lefolyását, ami a védőhatásban a renintermelés visszaszorításának jelentőségét hangsúlyozza, és nem önmagában a nátriumterhelést. Ezekkel az eredményekkel nyilvánvalóan ellentmondva Thiel és mtsai. azt találták, hogy azoknál a patkányoknál, amelyek higany-klorid beadása után magas vizeletáramlási sebességet tartottak fenn, szintén nem alakult ki veseelégtelenség, függetlenül a reninszint változásától a vesekéregben vagy a plazmában.

Úgy gondolják, hogy az intrarenális renin szerepe az akut veseelégtelenség patogenezisében a tubuláris-glomeruláris egyensúly megváltoztatása. Különféle kísérleti akut veseelégtelenség esetén a renin szintje egyetlen nefronban megemelkedik, valószínűleg a macula densa szintjén a nátrium-klorid károsodott szállítása miatt. A GFR csökkenése a renin aktiválása hatására egyetlen nefronban összhangban van ezzel a feltételezéssel.

Az akut veseelégtelenség nefrotoxikus formáiban kifejtett hatásával ellentétben a krónikus sóterhelés nem védi meg az állatokat a noradrenalin okozta akut veseelégtelenségtől. Ha a szűrési zavarok patogenezisének kiváltó pontja az afferens arteriola beszűkülése, akkor megérthető a noradrenalin és az angiotenzin hatásának hasonlósága, valamint az a tény, hogy ezek a vazoaktív anyagok mindegyike képes a sejtek egy kaszkádját elindítani. veseelégtelenséghez vezető reakciók.

BÁRTER SZINDRÓMA

Barter-szindrómás emberek

A Barter-szindróma egy másik példa a magas vérnyomás nélküli másodlagos aldoszteronizmusra. Ezt a szindrómát hypokalaemiás alkalózis, vese káliumvesztés, juxtaglomeruláris hiperplázia, vascularis érzéketlenség az injektált angiotenzinnel szemben, valamint fokozott ARP és aldoszteron szekréció jellemzi magas vérnyomás, ödéma vagy ascites hiányában. A súlyos másodlagos aldoszteronizmusról kezdetben úgy gondolták, hogy vagy a vesén keresztüli nátriumvesztés, vagy az angiotenzin II-vel szembeni érzéketlenség okozza. Egyes ilyen szindrómában szenvedő betegek azonban megtartják a nátrium megfelelő visszatartásának képességét a szervezetben, és angiotenzinnel szembeni érzéketlenségük másodlagos lehet annak megnövekedett vérkoncentrációja miatt. Barter-szindrómában szenvedő betegeknél a PGE vizelettel történő kiválasztódása fokozódik, és a prosztaglandin bioszintézis farmakológiai blokkolása csökkenti a vese káliumvesztését és a másodlagos aldoszteronizmus súlyosságát. A szervezetben alacsony káliumszinttel rendelkező kutyáknál Galves et al. számos, a Barter-szindrómára jellemző szükséges biokémiai rendellenességet azonosított, beleértve a megnövekedett ARP-t, a fokozott PGE-kiválasztást és az angiotenzinnel szembeni érérzékenységet. Az indometacin csökkentette az ARP és a vizelettel történő PGE kiválasztását, és helyreállította az angiotenzin érzékenységet. A Barter-szindrómában szenvedő betegek szabad víztisztulása károsodott, ami a Henle-hurok felszálló végtagjában megváltozott kloridtranszportra utal. A káliumszint helyreállítása a szervezetben nem szünteti meg ezt a hibát. Barter-szindrómás betegek izomzatában és eritrocitáiban szintén megfigyelték a Na, K-ATPáz által katalizált transzportfolyamatok megzavarását. Ez azt sugallja, hogy az ilyen betegeknél a közlekedési rendszer általánosabb hibája van. A legújabb kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a Henle-hurok felszálló végtagjában a kloridtranszportot gátolják a vesevelő prosztaglandinjai; A prosztaglandinok fokozott vesetermelése szerepet játszhat a károsodott kloridtranszport mechanizmusában Barter-szindrómás betegeknél. Az indometacin vagy ibuprofen beadása után azonban a vesékben a prosztaglandin szintézis gátlása ellenére a szabad víz csökkent kiürülése továbbra is fennáll.

A Henle-hurok felszálló végtagjában a kloridtranszport sajátos hibája serkenti a renin szekréciót, és ennek következtében az aldoszterontermelést. Ez az egyetlen hiba reakciók egész sorozatát „kiválthatja”, ami a Barter-szindróma kialakulásához vezet. Az aktív transzport megzavarása a felszálló végtagban nem csak a renin szekréciót stimulálhatja, hanem növelheti a nátrium és kálium áramlását a disztális tubulusba. A distalis nefronba jutó megnövekedett nátriumbevitel az aldoszteronizmus mellett közvetlen oka lehet a vizelet káliumvesztésének. A káliumhiány a PGE termelés stimulálása révén súlyosbíthatja a klorid transzport zavarát a Henle hurokban. Ezért a PGE-szintézis gátlása a szindróma tüneteinek csak részleges gyengüléséhez vezethet. Ha a proximális tubulus nátrium-reabszorpciójának feltételezett hibája fennáll, az is közvetítheti a nátrium-kálium cseréjének felgyorsulását a távolabbi nefronokban.

HIPORENINEMIKUS HIPOALDOSZTERONIZMUS

Mint ismeretes, szelektív hipoaldoszteronizmust figyeltek meg interstitialis nephritisben szenvedő betegeknél és cukorbetegeknél nephropathia jelenlétében. A hiperkalémia, a hyperchloraemia és a metabolikus acidózis hátterében gyengült a renin és az aldoszteron reakciója a provokatív ingerekre, és a kortizol normális válasza az ACTH-ra. A hiperkalémia élesen megkülönbözteti az ilyen betegeket az alacsony reninszintű hipertóniában szenvedő betegektől, akiknél a vér káliumtartalma normális marad. A hiperkalémia reagál a mineralokortikoid terápiára.

A cukorbetegek alacsony reninszintje az autonóm neuropátiának, a nephrosclerosisnak és az inaktív renin aktív reninné való átalakulásának károsodásának tulajdonítható. A hyporeninemiás hipoaldoszteronizmussal járó cukorbetegségben a mellékvesék enzimatikus hibájának jelei is megtalálhatók, ami az aldoszteron bioszintézisének megzavarásához vezet. A közelmúltban egy magas reninszintű, de az angiotenzin II-vel szembeni mellékvese érzéketlensége miatt gyenge aldoszteronszekréciójú cukorbetegről is leírtak.

KÖVETKEZTETÉS

Úgy tűnik, hogy a renin szekrécióját számos különböző mechanizmus szabályozza, és ezek kölcsönhatása továbbra is tisztázatlan. Az agiotenzin II és az aldoszteron termelődéséhez vezető reakciók sorrendje összetettebbnek bizonyult, mint azt korábban gondolták. A plazma inaktív renint vagy prorenint tartalmaz, és esetleg a renin és szubsztrátja közötti reakció gátlóit. Potenciálisan ezek a vegyületek mindegyike erősen befolyásolhatja az általános reninaktivitást. A javasolt farmakológiai vizsgálatok a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának elnyomásával meggyőző bizonyítékot szolgáltattak az angiotenzin II fontosságára a különböző betegségeket kísérő magas vérnyomás patogenezisében. A renin-aldoszteron rendszer részvétele a vérnyomás növekedésének és csökkenésének mechanizmusában továbbra is intenzív kutatások területe, amelyek célja a magas vérnyomás patogenezisének feltárása. A renin GFR szabályozásában betöltött szerepére vonatkozó adatok ellentmondásosak. A hypertonia hiányában a renin felesleggel és hiányával jellemezhető szindrómák megléte jelzi a renin-aldoszteron rendszer fontos szerepét az elektrolit anyagcsere szabályozásában.

Kérjen időpontot endokrinológushoz

Kedves pácienseink, regisztrációs lehetőséget biztosítunk közvetlenül hogy keresse fel a kívánt orvost konzultációra. Hívja az oldal tetején található számot, minden kérdésére választ kap. Először is javasoljuk, hogy tanulmányozza a részt.

Hogyan kell időpontot kérni egy orvoshoz?

1) Hívja a számot 8-863-322-03-16 .

1.1) Vagy használja a webhelyről érkező hívást:

Kérjen hívást

Hivd az orvost

1.2) Vagy használja a kapcsolatfelvételi űrlapot.

Az emberben az aldoszteron a mineralokortikoid hormonok fő képviselője, a koleszterin származékai.

Szintézis

A mellékvesekéreg zona glomerulosa területén végzik. A koleszterinből képződő progeszteron szekvenciális oxidáción megy keresztül az aldoszteronná haladva. 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 18-hidroxiláz. Végül aldoszteron képződik.

A szteroid hormonok szintézisének sémája (teljes séma)

A szintézis és a szekréció szabályozása

Aktiválja:

• angiotenzin II a renin-angiotenzin rendszer aktiválásakor szabadul fel,
• fokozott koncentráció kálium-ionok a vérben (membrán depolarizációjával, a kalciumcsatornák megnyitásával és az adenilát-cikláz aktiválásával összefüggésben).

A renin-angiotenzin rendszer aktiválása

1. A rendszer aktiválásához két kiindulási pont van:

• nyomáscsökkenés a vesék afferens arterioláiban, amely meghatározza baroreceptorok juxtaglomeruláris apparátus sejtjei. Ennek oka lehet a vese véráramlásának bármilyen megsértése - a vese artériák ateroszklerózisa, megnövekedett vér viszkozitása, kiszáradás, vérveszteség stb.
• a Na + ionok koncentrációjának csökkenése primer vizeletben a vese disztális tubulusaiban, amelyet a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeinek ozmoreceptorai határoznak meg. Sómentes diéta hatására, vízhajtók hosszantartó alkalmazása mellett fordul elő.

Állandó és a vese véráramlásától független, a renin szekréciót (bazális) a szimpatikus idegrendszer tartja fenn.

1. A cella egyik vagy mindkét pontjának végrehajtásakor juxtaglomeruláris apparátus aktiválódnak, és belőlük az enzim kiválasztódik a vérplazmába renin.
2. A plazmában lévő reninnek van egy szubsztrátja - az α2-globulin frakció fehérje angiotenzinogén. A proteolízis eredményeként egy dekapeptid ún angiotenzin I. Ezután az angiotenzin I a részvétellel angiotenzin konvertáló enzim(APF) átalakul angiotenzin II.
3. Az angiotenzin II fő célpontjai a sima myocyták véredényÉs zona glomerulosa cortex mellékvese:

• az erek stimulálása görcsöket és helyreállást okoz vérnyomás.
• stimuláció után kiválasztódik a mellékvesékből aldoszteron, a vesék disztális tubulusaira ható.

Amikor az aldoszteron a vesetubulusokra hat, a reabszorpció fokozódik Na+ ionok, a nátriumot követi víz. Ennek eredményeként a keringési rendszerben a nyomás helyreáll, és a nátriumionok koncentrációja nő a vérplazmában, és ezáltal az elsődleges vizeletben, ami csökkenti a RAAS aktivitását.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása

A cselekvés mechanizmusa

Citoszolikus.

Célok és hatások

A vesék nyálmirigyeit, disztális tubulusait és gyűjtőcsatornáit érinti. Erősíti a vesékben nátriumionok reabszorpciójaés a káliumionok elvesztése a következő hatások miatt:

• növeli a Na +,K + -ATPáz mennyiségét a hámsejtek alapmembránján,
• serkenti a mitokondriális fehérjék szintézisét és a sejtben termelődő energia mennyiségének növekedését a Na +,K + -ATPáz munkájához,
• serkenti a Na-csatornák képződését a vesehámsejtek apikális membránján.

Patológia

Hiperfunkció

Conn-szindróma(elsődleges aldoszteronizmus) - a zona glomerulosa adenomáival fordul elő. Jellemzője a tünetek hármasa: magas vérnyomás, hypernatraemia, alkalózis.

Másodlagos hiperaldoszteronizmus - a juxtaglomeruláris sejtek hiperpláziája és túlműködése, valamint a renin és az angiotenzin II túlzott szekréciója. Megemelkedik a vérnyomás és megjelenik az ödéma.