Нові та перспективні лікарські препарати, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (раас.) Різні фракції раас та їх ефекти

Для цитування:Леонова М.В. Нові та перспективні лікарські препарати, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему // РМЗ. Медичний огляд. 2013. №17. С. 886

Роль ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у розвитку артеріальної гіпертонії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань нині вважається чільною. У кардіоваскулярному континуумі артеріальна гіпертензія знаходиться серед факторів ризику, а головним патофізіологічним механізмом ураження серцево-судинної системи є ангіотензин II (АТII). АТII є ключовим компонентом РААС – ефектором, який реалізує вазоконстрикцію, затримку натрію, активацію симпатичної нервової системи, клітинну проліферацію та гіпертрофію, розвиток оксидативного стресу та процесів запалення судинної стінки.

В даний час вже отримали розвиток і широке клінічне застосування два класи препаратів, що блокують РААС, - інгібітори АПФ та блокатори АТII рецепторів. Фармакологічні та клінічні ефекти цих класів мають відмінності. АПФ є пептидазою з групи цинк-металопротеїназ, яка метаболізує АТІ, АТ1-7, брадикінін, субстанцію Р та багато інших пептидів. Механізм дії інгібіторів АПФ головним чином пов'язаний із запобіганням утворення АТII, що сприяє вазодилатації, натрійурезу та усуває прозапальний, проліферативний та інші ефекти АТII. Крім того, інгібітори АПФ перешкоджають деградації брадикініну та підвищують його рівень. Брадикінін – потужний вазодилататор, він потенціює натрійурез, а головне – має кардіопротективну (запобігає гіпертрофії, зменшує ішемічне пошкодження міокарда, покращує коронарне кровопостачання) та вазопротективну дію, покращуючи ендотеліальну функцію. Водночас високий рівень брадикініну – причина розвитку ангіоневротичного набряку, що є одним із серйозних недоліків інгібіторів АПФ, які значно підвищують рівень кінінів.
Інгібіторам АПФ не завжди вдається повністю блокувати утворення АТІІ у тканинах. В даний час встановлено, що в його перетворенні в тканинах можуть брати участь інші ферменти, не пов'язані з АПФ, насамперед ендопептидази, на які дія інгібіторів АПФ не поширюється. В результаті інгібітори АПФ не можуть повністю усунути ефекти АТІІ, що може бути причиною недостатньої ефективності.
Вирішенню цієї проблеми сприяло відкриття рецепторів АТІІ та першого класу препаратів, що селективно блокують АТ1-рецептори. Через АТ1-рецептори реалізуються несприятливі ефекти АТII: вазоконстрикція, секреція альдостерону, вазопресину, норадреналіну, затримка рідини, проліферація гладких клітин і кардіоміоцитів, активація САС, а також механізм негативного «зворотного зв'язку» - утворення реніну. АТ2-рецептори виконують «корисні» функції, такі як вазодилатація, процеси репарації та регенерації, антипроліферативна дія, диференціювання та розвиток ембріональних тканин. Клінічні ефекти блокаторів рецепторів АТІІ опосередковані через усунення «шкідливих» ефектів АТІІ на рівні АТ1-рецепторів, що забезпечує більш повне блокування несприятливих ефектів АТІІ та посилення впливу АТІІ на АТ2-рецептори, що доповнює вазодилатуючий та антипроліферативний ефекти. Блокатори рецепторів АТII мають специфічну дію на РААС, не втручаючись у кінінову систему. Відсутність впливу на активність кінінової системи, з одного боку, зменшує небажані ефекти (кашель, ангіоневротичний набряк), але, з іншого, позбавляє блокатори рецепторів АТII важливої ​​антиішемічної та вазопротективної дії, що відрізняє їх від інгібіторів АПФ. Тому показання до застосування блокаторів рецепторів АТII в більшості повторюють показання до призначення інгібіторів АПФ, роблять їх альтернативними препаратами.
Незважаючи на впровадження блокаторів РААС у широку практику лікування АГ, проблеми покращення результатів та прогнозу залишаються. До них відносяться: можливість поліпшення контролю артеріального тиску в популяції, ефективність лікування резистентної артеріальної гіпертензії, можливості подальшого зниження ризику серцево-судинних захворювань.
Пошук нових шляхів на РААС активно триває; вивчаються інші тісно взаємодіючі системи та створюються препарати з множинним механізмом дії, такі як інгібітори АПФ та нейтральній ендопептидази (НЕП), інгібітори ендотелін-перетворюючого ферменту (ЕПФ) та НЕП, інгібітори АПФ/НЕП/ЕПФ.
Інгібітори вазопептидаз
До вазопептидаз крім відомого АПФ відносяться ще 2 інших цинк-металопротеїнази - неприлізин (нейтральна ендопептидаза, НЕП) і ендотелін-перетворюючий фермент, які також можуть бути мішенями для фармакологічного впливу.
Неприлізин - фермент, що виробляється ендотелією судин та бере участь у деградації натрійуретичного пептиду, а також брадикініну.
Система натрійуретичного пептиду представлена ​​трьома різними ізоформами: передсердним натрій-уретичним пептидом (А-тип), мозковим натрійуретичним пептидом (В-тип), які синтезуються в передсерді та міокарді, та ендотеліальним С-пептидом, які за своїми біологічними та ендотеліну-1 (табл. 1) . Кардіоваскулярні та ренальні ефекти натрійуретичного пептиду полягають у зниженні АТ через вплив на судинний тонус та водноелектролітний баланс, а також в антипроліферативній та антифібротичній дії на органи-мішені. За останніми даними, система натрійуретичного пептиду бере участь у метаболічній регуляції: окисленні ліпідів, утворенні та диференціювання адипоцитів, активації адипонектину, секреції інсуліну та толерантності до вуглеводів, що може забезпечувати захист від розвитку метаболічного синдрому.
Наразі стало відомо, що розвиток серцево-судинних захворювань асоціюється з дизрегуляцією системи натрійуретичного пептиду. Так, при АГ спостерігається дефіцит натрійуретичного пептиду, що призводить до солечутливості та порушення натрійурезу; при хронічній серцевій недостатності (ХСН) і натомість дефіциту спостерігається аномалія функціонування гормонів системи натрійуретичного пептиду.
Тому для потенціювання системи натрійуретичного пептиду з метою досягнення додаткового гіпотензивного та протективних кардіоренальних ефектів можливе застосування інгібіторів НЕП. Інгібування неприлізину призводить до потенціювання натрійуретичного, діуретичного та вазодилатуючого ефектів ендогенного натрійуретичного пептиду та в результаті – до зниження АТ. Однак НЕП бере участь у деградації та інших вазоактивних пептидів, зокрема АТІ, АТІІ та ендотеліну-1. Тому баланс ефектів на судинний тонус інгібіторів НЕП варіабельний і залежить від переважання констрикторних і дилатирующих впливів. При тривалому застосуванні антигіпертензивна дія інгібіторів неприлізину виражена слабко внаслідок компенсаторної активації утворення АТІІ та ендотеліну-1.
У зв'язку з цим поєднання ефектів інгібіторів АПФ та інгібіторів НЕП може суттєво потенціювати гемодинамічні та антипроліферативні ефекти в результаті комплементарного механізму дії, що призвело до створення препаратів з подвійним механізмом дії, об'єднаних назвою – інгібітори вазопептидаз (табл. 2, 2).
Відомі інгібітори вазопептидаз характеризуються різним ступенем селективності до НЕП/АПФ: омапатрилат – 8,9:0,5; фазідоприлат – 5,1:9,8; сампатрілат - 8,0:1,2. В результаті інгібітори вазопептидаз отримали набагато більші можливості у досягненні гіпотензивного ефекту незалежно від активності РААС та рівня затримки натрію та в органопротекції (регрес гіпертрофії, альбумінурії, жорсткості судин). Найбільш вивченим у клінічних дослідженнях був омапатрилат, який показав більш високу гіпотензивну ефективність порівняно з інгібіторами АПФ, а у пацієнтів з ХСН призводив до збільшення фракції викиду та покращення клінічних результатів (дослідження IMPRESS, OVERTURE), але без переваг перед інгібіторами АПФ.
Однак у великих клінічних дослідженнях із застосуванням омапатрилату було встановлено більш високу частоту розвитку ангіоневротичного набряку порівняно з інгібіторами АПФ. Відомо, що частота розвитку ангіоневротичного набряку при використанні інгібіторів АПФ становить від 0,1 до 0,5% у популяції, з них 20% випадків є життєзагрозливими, що пов'язане з багаторазовим підвищенням концентрацій брадикініну та його метаболітів. Результати великого багатоцентрового дослідження OCTAVE (n=25302), яке було спеціально сплановано для вивчення частоти розвитку ангіоневротичного набряку, показало, що частота розвитку цього побічного ефекту на фоні лікування омапатрилатом перевищує таку в групі еналаприлу - 2,17% проти 0,68%. (Відносний ризик 3,4). Це пояснювалося посиленням впливу на рівень кінінів при синергічному пригніченні АПФ і НЕП, пов'язаним з пригніченням амінопептидази Р, що бере участь у деградації брадикініну.
Новий подвійний інгібітор вазопептидаз, що блокує АПФ/НЕП, - ілепатрил, який має більш високу афінність до АПФ порівняно з НЕП. При вивченні фармакодинамічних ефектів ілепатрилу за впливом на активність РААС та натрійуретичного пептиду у здорових добровольців було встановлено, що препарат дозозалежно (у дозах 5 та 25 мг) та значуще (більше 88%) пригнічує АПФ у плазмі крові тривалістю більше 4 . Одночасно препарат значно підвищував активність реніну плазми протягом 48 годин і зменшував рівень альдостерону. Ці результати показали виражене і більш тривале пригнічення РААС на відміну від інгібітора АПФ раміприлу в дозі 10 мг, що пояснювалося більш значущою тканинною дією ілепатрилу на АПФ і більшою афінністю до АПФ, і порівнянний ступінь блокади РААС 0 мг раміприлу. На відміну від дії на РААС, ефект ілепатрилу на натрійуретичний пептид проявлявся короткочасним збільшенням рівня його екскреції в період 4-8 годин після прийому дози 25 мг, що свідчить про меншу та слабку афінність до НЕП та відрізняє його від омапатрилату. Причому за рівнем екскреції електролітів додаткової натрійуретичної дії порівняно з раміприлом або ірбесартаном препарат не має, як втім, і інших інгібіторів вазопептидаз. Максимальна гіпотензивна дія розвивається через 6-12 годин після прийому препарату, і зниження середнього артеріального тиску становить 5±5 та 10±4 мм рт.ст. при низькій і високій солечутливості відповідно. За фармакокінетичними характеристиками ілепатрил є проліками з активним метаболітом, який швидко утворюється з досягненням максимальної концентрації через 1-1,5 год і повільно елімінує. В даний час проводяться клінічні дослідження ІІІ фази.
Альтернативний шлях до подвійного придушення РААС та НЕП представлений поєднанням блокади рецепторів АТII та НЕП (рис. 2). Блокатори рецепторів АТII не впливають на метаболізм кінінів, на відміну від інгібіторів АПФ, тому потенційно мають менший ризик розвитку ангіоневротичних ускладнень. В даний час проходить фазу III клінічних досліджень перший препарат – блокатор рецепторів АТІІ з ефектом інгібування НЕП у співвідношенні 1:1 – LCZ696. Об'єднана молекула препарату містить валсартан та інгібітор НЕП (AHU377) у формі проліків. У великому дослідженні у хворих з артеріальною гіпертензією (n=1328) препарат LCZ696 у дозах 200-400 мг показав перевагу в гіпотензивному ефекті перед валсартаном у дозах 160-320 мг у вигляді додаткового зниження АТ на 5/3 та 6/3 мм рт.ст. . . Гіпотензивний ефект LCZ696 супроводжувався більш вираженим зниженням пульсового АТ: на 2,25 та 3,32 мм рт.ст. відповідно в дозах 200 і 400 мг, що в даний час розглядається як позитивний прогностичний фактор впливу на жорсткість судинної стінки та серцево-судинні наслідки. При цьому вивчення нейрогуморальних біомаркерів на фоні лікування LCZ696 показало збільшення рівня натрійуретичного пептиду за порівнянним ступенем збільшення рівня реніну та альдостерону в порівнянні з валсартаном. Переносимість у хворих з артеріальною гіпертензією була хорошою, і випадків ангіоневротичного набряку не було відзначено. На даний час завершено дослідження PARAMOUMT у 685 пацієнтів з ХСН та непорушеною ФВ. Результати дослідження показали, що LCZ696 швидше і вираженіше знижує рівень NT-proBNP (первинна кінцева точка - маркер підвищення активності натрій-уретичного пептиду та несприятливого прогнозу при ХСН) у порівнянні з валсартаном, а також зменшує розміри лівого передсердя, що свідчить про рег . Дослідження у пацієнтів з ХСН та зниженою ФВ триває нині (дослідження PARADIGM-HF).
Інгібітори системи ендотеліну
Система ендотеліну відіграє важливу роль у регуляції судинного тонусу та регіонального кровотоку. Серед трьох відомих ізоформ ендотелін-1 є найактивнішим. Крім відомих вазоконстрикторних ефектів ендотелін стимулює проліферацію та синтез міжклітинного матриксу, а також внаслідок прямого впливу на тонус ниркових судин бере участь у регуляції водно-електролітного гомеостазу. Ефекти ендотеліну реалізуються через взаємодію зі специфічними рецепторами А-типу та В-типу, функції яких взаємопротилежні: через А-тип рецепторів відбувається вазоконстрикція, а через В-тип – вазодилатація. Останніми роками встановлено, що рецептори В-типу відіграють велику роль кліренсі эндотелина-1, тобто. при блокаді цих рецепторів порушується рецепторзалежний кліренс ендотеліну-1 і збільшується його концентрація. Крім того, рецептори В-типу беруть участь у регуляції ниркових ефектів ендотеліну-1 та підтримці водно-електролітного гомеостазу, що має важливе значення.
Нині роль ендотеліну доведено у розвитку низки захворювань, зокрема. АГ, ХСН, легеневої гіпертензії, хронічних захворювань нирок; показано тісний зв'язок між рівнем ендотеліну та метаболічним синдромом, дисфункцією ендотелію та атерогенезом. З 1990-х років. ведеться пошук антагоністів рецепторів ендотеліну, придатних для клінічного застосування; вже відомо 10 препаратів («сентани») з різним ступенем селективності до А/B-типу рецепторів. Перший неселективний антагоніст рецепторів ендотеліну – бозентан – у клінічному дослідженні у хворих з АГ показав гіпотензивну ефективність, порівнянну з такою інгібітором АПФ еналаприлу. Подальші дослідження ефективності застосування антагоністів ендотеліну при артеріальній гіпертензії показали їх клінічну значущість у лікуванні резистентної артеріальної гіпертензії та при високому серцево-судинному ризику. Ці дані були отримані у двох великих клінічних дослідженнях DORADO (n=379) та DORADO-АС (n=849), у яких пацієнтам з резистентною АГ додавався дарсентан до потрійної комбінованої терапії. У дослідженні DORADO у пацієнтів резистентна артеріальна гіпертензія поєднувалася з хронічною хворобою нирок і протеїнурією, в результаті додавання дарусентану спостерігалося не тільки значне зниження артеріального тиску, але й зменшення екскреції білка. Антипротеїнуричний ефект антагоністів рецепторів ендотеліну був у подальшому підтверджений у дослідженні у пацієнтів з діабетичною нефропатією при використанні авосентану. Однак у дослідженні DORADO-АС переваг у додатковому зниженні АТ перед препаратами порівняння та плацебо не було виявлено, що спричинило припинення подальших досліджень. Крім того, у 4 великих дослідженнях антагоністів ендотеліну (бозентану, дарусентану, енрасентану) у пацієнтів з ХСН були отримані суперечливі результати, що пояснювалося збільшенням концентрації ендотеліну-1. Подальше вивчення антагоністів рецепторів ендотеліну було припинено через небажані ефекти, пов'язані із затримкою рідини (периферичні набряки, перевантаження об'ємом). Розвиток цих ефектів пов'язують із впливом антагоністів ендотеліну на В-тип рецепторів, що змінило пошук препаратів, що впливають на систему ендотеліну через інші шляхи; а антагоністи рецепторів ендотеліну нині мають лише одне показання – лікування легеневої гіпертензії.
З урахуванням високої значущості системи ендотеліну у регуляції судинного тонусу ведеться пошук іншого механізму впливу через вазопептидазу – ЕПФ, що бере участь у освіті активного ендотеліну-1 (рис. 3). Блокування ЕПФ та поєднання з інгібуванням НЕП дозволяють ефективно пригнічувати утворення ендотеліну-1 та потенціювати ефекти натрій-уретичного пептиду. Переваги подвійного механізму дії полягають, з одного боку, у попередженні недоліків інгібіторів НЕП, пов'язаних з можливою вазоконстрикцією, опосередкованою активацією ендотеліну, з іншого, натрійуретична активність інгібіторів НЕП дозволяє компенсувати затримку рідини, пов'язану з неселективною блокад. Даглутрил є подвійним інгібітором НЕП та ЕПФ, який знаходиться у II фазі клінічних досліджень. У дослідженнях показані виражені кардіопротективні ефекти препарату завдяки зменшенню ремоделювання серця та судин, регресу гіпертрофії та фіброзу.
Прямі інгібітори реніну
Відомо, що інгібітори АПФ і блокатори АТII рецепторів за механізмом зворотного зв'язку підвищують активність реніну, що є причиною вислизання ефективності блокаторів РААС. Ренін є найпершим етапом каскаду РААС; він виробляється юкстагломерулярними клітинами нирок. Ренін через ангіотензиноген сприяє утворенню АТII, вазоконстрикції та секреції альдостерону, а також регулює механізми зворотного зв'язку. Тому інгібування реніну дозволяє досягти повнішої блокади системи РААС. Пошук інгібіторів реніна ведеться з 1970-х рр.; довгий час не вдавалося отримати пероральну форму інгібіторів реніну через їх низьку біодоступність в ШКТ (менше 2%). Перший прямий інгібітор реніну, придатний для перорального застосування – аліскірен – був зареєстрований у 2007 р. Аліскірен має низьку біодоступність (2,6%), великий період напіввиведення (24-40 год), позанирковий шлях елімінації. Фармакодинаміка аліскірену пов'язана із 80% зменшенням рівня АТII. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з артеріальною гіпертензією аліскірен у дозах 150-300 мг/добу призводив до зниження САТ на 8,7-13 та 14,1-15,8 мм рт.ст. відповідно і ДАТ - на 7,8-10,3 та 10,3-12,3 мм рт.ст. . Гіпотензивний ефект аліскірену спостерігався у різних підгрупах пацієнтів, включаючи хворих з метаболічним синдромом, ожирінням; за виразністю він був порівнянний з ефектом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів АТII, а також відзначений адитивний ефект у комбінації з валсартаном, гідрохлортіазидом та амлодипіном. У ряді клінічних досліджень були показані органопротективні ефекти препарату: антипротеїнуричний ефект у пацієнтів з діабетичною нефропатією (дослідження AVOID, n=599), регрес гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (дослідження ALLAY, n=465). Так, у дослідженні AVOID після 3-місячного лікування лозартаном у дозі 100 мг на добу та досягнення цільового рівня АТ (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Крім того, проводиться серія клінічних досліджень аліскірену при лікуванні інших серцево-судинних захворювань з оцінкою впливу на прогноз хворих: дослідження ALOFT (n=320), ASTRONAUT (n=1639), ATMOSPHERE (n=7000) у пацієнтів із ХСН, дослідження ALTITUDE у пацієнтів з цукровим діабетом та високим серцево-судинним ризиком, дослідження ASPIRE у пацієнтів з постінфарктним ремоделюванням.
Висновок
Для вирішення проблем попередження серцево-судинних захворювань продовжується створення нових лікарських препаратів зі складним множинним механізмом дії, що дозволяють забезпечувати повнішу блокаду РААС через каскад механізмів гемодинамічної та нейрогуморальної регуляції. Потенційні ефекти таких препаратів дозволяють не лише забезпечувати додатковий гіпотензивний ефект, але й досягати контролю рівня артеріального тиску у пацієнтів високого ризику, включаючи резистентну форму артеріальної гіпертензії. Лікарські препарати з множинним механізмом дії демонструють переваги у більш вираженій органопротективній дії, що дозволить запобігати подальшому ураженню серцево-судинної системи. Вивчення переваг нових препаратів, що блокують РААС, потребує подальших досліджень та оцінки їхнього впливу на прогноз хворих з АГ та іншими серцево-судинними захворюваннями.

Література
1. Campbell DJ. Vasopeptidase inhibition: a doubleedged sword? // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Нові процедури, процедури і пристрої для hypertension // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett JC, Rouleau J.L. та ін. Vasopeptidase inhibitors: як новий терапієтичний поняття в cardiovascular disease? // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. та ін. Neutral endopeptidase inhibition і натріуретичний peptide system: evolving strategy in cardiovascular terapeutics // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. та ін. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, і lisinopril на exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial // Lancet. 2000. Vol. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. та ін. Comparison of omapatrilat і enalapril у пацієнтів з хронічними нестерпними помилками: Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotensin II receptor blockers in pacients with ACE inhibitor-induced angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. Vol. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. та ін. Omapatrilat і enalapril у пацієнтів з hypertension:Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) trial // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. та ін. Фармакокінетики і фармакодинаміки з vasopeptidase inhibitor AVE7688 в людях // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. та ін. Фармакокінетики і фармакодинаміки LCZ696, як гігієнічна дію angiotensin receptorneprilysin inhibitor (ARNi) // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. та ін. Bloodpressure reduction with LCZ696, novel duualacting inhibitor angiotensin II receptor and neprilysin: randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. та ін. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 в серцевому значенні з обмеженою ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380 (9851). P. 1387-1395.
13. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. та ін. Роль endothelin-1 в клінічній hypertension: 20 років на // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endothelin receptor antagonists: a place in the management of essential hypertension? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper RJ, Lacourciere Y. et al. Ефект від ендотелін-рецептора антагоніста, Босентан, на кровообігу в пацієнтів з сильним hypertension. Bosentan Hypertension Investigators // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. та ін. Селективний ендотелін-рецептор антагоніст до зменшення blood pressure в пацієнтів з зміною-резистентом hypertension: randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. та ін. Різні результати використання клініки і ambulatory blood pressures: report of darusentan-resistant hypertension trial // Hypertension. 2010. Vol. 56. P. 824-830.
19. Mann JF, Green D., Jamerson K. et al. Avosentan for overt diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. та ін. Ендотелінконverting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 prevents hypertensive cardiac remodeling in blood pressure-independent manner // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J. Wuerzner G. Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans the theorall active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril // Hypertension. 2002. Vol. 39(1). P. E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin і cardiovascular disease: Wornout path, or new direction? // World J. Cardiol. 2011. Vol. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskiren і дворазова терапія в type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358(23). P. 2503–2505.
24. Pouleur A.С., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (для ALLAY Investigators). Сприйняття альдостерон-медіат регресування лівої вентрікулярної hypertrophy в пацієнтів з hypertension // J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2011. Vol. 12. P. 483-490.
25. Kelly DJ, Zhang Y., Moe G. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, є renoprotective в моделі з розширеною diabetic nephropathy in rats // Diabetol. 2007. Vol. 50. P. 2398-2404.

Який утворюється в спеціальних клітинах юкстагломерулярного апарату нирки (ПІВДНЯ). Секрецію реніну стимулюють зменшення об'єму циркулюючої крові, зниження кров'яного тиску, b 2 -агоністи, простагландини Е 2 I 2 іони калію. Підвищення активності реніну в крові викликає утворення ангіотензину I – це пептид із 10 амінокислот, який відщеплюється від ангіотензиногену. Ангіотензин I при дії ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у легенях та у плазмі крові переходить в ангіотензії ІІ.

Він викликає синтез у клубочковій зоні кори надниркових залоз гормону альдостерону. Альдостерон надходить у кров, переноситься до нирки та діє через свої рецептори на дистальні канальці мозкової речовини нирки. Сумарний біологічний ефект альдостерону – затримка NaCl, води. В результаті відновлюється обсяг рідини, що циркулює у кровоносній системі, у тому числі збільшується нирковий кровообіг. Це замикає негативний зворотний зв'язок і синтез реніну припиняється. Крім цього, альдостерон викликає втрату із сечею Mg 2+ , K + , H + . У нормі ця система підтримує артеріальний тиск (рис.25).

Мал. 25. Ренін-ангіотензин-альдостерова система

Надлишок альдостерону - альдостеронізм , буває первинним та вторинним. Первинний альдостеронізм може бути викликаний гіпертрофією клубочкової зони надниркових залоз, ендокринною епатологією, пухлиною (альдостеронома). Вторинний альдостеронізм спостерігається при захворюваннях печінки (альдостерон не знешкоджується і не виводиться), або при захворюваннях серцево-судинної системи, внаслідок яких погіршується кровопостачання нирки.

Результат однаковий – гіпертензія, а при хронічному процесі альдостерон викликає проліферацію, гіпертрофію та фіброз судин та міокарда (ремоделювання), що веде до хронічної серцевої недостатності. Якщо вона пов'язана з надлишком альдостерону, блокатори призначають рецепторів альдостерону. Наприклад, спіронолактон, еплеренон це калійзберігаючі діуретики, вони сприяють виведенню натрію та води.

Гіпоальдостеронізм - нестача альдостерону, що виникає при деяких захворюваннях. Причинами первинного гіпоальдостеронізму можуть бути туберкульоз, аутоімунне запалення надниркових залоз, метастази пухлин, різке скасування стероїдів. Як правило, це недостатність усієї кори надниркових залоз. Гостра недостатність може бути спричинена некрозом клубочкової зони, крововиливом або гострою інфекцією. У дітей може спостерігатися блискавична форма при багатьох інфекційних захворюваннях (грип, менінгіт), коли дитина може померти за одну добу.

При недостатності клубочкової зони знижується реабсорбція натрію, води, падає обсяг циркулюючої плазми; збільшується реабсорбція К+, Н+. В результаті різко знижується АТ, порушується електролітний баланс і кислотно-лужна рівновага, стан небезпечний для життя. Лікування: внутрішньовенне введення сольових розчинів та агоністи альдостерону (флудрокортизон).

Ключова ланка в РААС – це ангіотензин II, який:

Діє на клубочкову зону та збільшує секрецію альдостерону;

Діє на нирку та викликає затримку Na + , Cl - та води;

Діє на симпатичні нейрони та викликає звільнення норадреналіну, потужного вазоконстриктора;

Викликає вазоконстрикцію - звужує судини (у десятки разів активніша за норадреналін);

Стимулює сольовий апетит та спрагу.

Таким чином, ця система призводить АТ до норми за його зниження. Надлишок ангіотензину II впливає на серце, так само як і надлишок КА та тромбоксанів, викликає гіпертрофію та фіброз міокарда, сприяє гіпертонії та хронічній серцевій недостатності.

При підвищенні АТ починають працювати переважно три гормони: НУП (натрійуретичні пептиди), дофамін, адреномедулін. Їхні ефекти протилежні ефектам альдостерону та АТ II. НУП викликають екскрецію Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатацію, збільшують проникність судин та знижують утворення реніну.

Адреномедуліндіє як і НУП: це екскреція Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатація. Дофамін синтезується проксимальними канальцями нирок, діє як паракринний гормон. Його ефекти: екскреція Na+ та Н2О. Дофамін знижує синтез альдостерону, дію ангіотензину II та альдостерону, викликає вазодилатацію та збільшення ниркового кровотоку. У сукупності ці ефекти призводять до зниження артеріального тиску.

Рівень артеріального тиску залежить від багатьох факторів: роботи серця, тонусу периферичних судин та їх еластичності, а також від об'єму електролітного складу та в'язкості циркулюючої крові. Все це контролюється нервовою та гуморальною системою. Гіпертонічна хвороба у процесі хронізації та стабілізації пов'язана з пізніми (ядерними) ефектами гормонів. При цьому виникають ремоделювання судин, їх гіпертрофія та проліферація, фіброз судин та міокарда.

Нині ефективними гіпотензивними ліками є інгібітори вазопептидаз АПФ та нейтральної ендопептидази. Нейтральна ендопептидаза бере участь у руйнуванні брадикініну, НУП, адреномедуліну. Усі три пептиди є вазодилататорами, що знижують АТ. Наприклад, інгібітори АПФ (периндо-, еналоприл) знижують АТ, зменшуючи утворення АТ II та затримуючи розпад брадикініну.

Відкрито інгібітори нейтральної ендопептидази (омапатрилат), які є одночасно інгібіторами АПФ та нейтральної ендопептидази. Вони не тільки знижують утворення АТ II, але і запобігають розпаду гормонів, що знижують АТ - адреномедулліна, НУП, брадикініну. Інгібітори АПФ не повністю вимикають РААС. Більше повного виключення цієї системи можна досягти блокаторами рецепторів ангіотензину II (лозартан, епросартан).

Альдостерон у людини є основним представником мінералокортикоїдних гормонів, похідних холестеролу.

Синтез

Здійснюється у клубочковій зоні кори надниркових залоз. Утворений із холестеролу прогестерон на шляху до альдостерону піддається послідовному окисленню 21-гідроксилазою, 11-гідроксилазою та 18-гідроксилазою . Зрештою утворюється альдостерон.

Схема синтезу стероїдних гормонів (повна схема)

Регуляція синтезу та секреції

Активують:

• ангіотензин II, що виділяється при активації ренін-ангіотензинової системи,
• підвищення концентрації іонів каліюу крові (пов'язане з деполяризацією мембран, відкриттям кальцієвих каналів та активацією аденілатциклази).

Активація ренін-ангіотензинової системи

1. Для активації цієї системи існує два пускові моменти:

• зниження тискуу приносять артеріолах нирок, що визначається барорецепторамиклітин юкстагломерулярного апарату Причиною цього може бути порушення ниркового кровотоку – атеросклероз ниркових артерій, підвищена в'язкість крові, зневоднення, крововтрати тощо.
• зниження концентрації іонів Na +у первинній сечі у дистальних канальцях нирок, що визначається осморецепторами клітин юкстагломерулярного апарату. Виникає в результаті дієти без солі, при тривалому використанні діуретиків.

Постійна та незалежна від ниркового кровотоку секреція реніну (базова) підтримується симпатичною нервовою системою.

1. При виконанні одного або обох пунктів клітини юкстагломерулярного апаратуактивуються та з них у плазму крові секретується фермент ренін.
2. Для реніну в плазмі є субстрат – білок α2-глобулінової фракції. ангіотензиноген. В результаті протеолізу від білка відщеплюється декапептид під назвою ангіотензин I. Далі ангіотензин І за участю ангіотензин-перетворюючого ферменту(АПФ) перетворюється на ангіотензин II.
3. Головними мішенями ангіотензину II є гладкі міоцити. кровоносних судині клубочкова зона коринадниркових залоз:

• стимуляція кровоносних судин викликає їх спазм та відновлення артеріального тиску.
• з надниркових залоз після стимуляції секретується альдостерон, що діє на дистальні канальці нирок.

При дії альдостерону на канальці нирок збільшується реабсорбція іонів Na +, слідом за натрієм рухається вода. В результаті тиск у кровоносній системі відновлюється і концентрація іонів натрію збільшується в плазмі крові і, отже, у первинній сечі, що знижує активність РААС.

Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Механізм дії

Цитозольний.

Мішені та ефекти

Впливає на слинні залози, на дистальні канальці та збиральні трубочки нирок. У нирках посилює реабсорбцію іонів натріюі втрату іонів калію за допомогою таких ефектів:

• збільшує кількість Na+,K+-АТФази на базальній мембрані епітеліальних клітин,
• стимулює синтез мітохондріальних білків і збільшення кількості енергії, що напрацьовується в клітині, для роботи Na + ,K + -АТФази,
• стимулює утворення Na-каналів на апікальній мембрані клітин ниркового епітелію.

Патологія

Гіперфункція

Синдром Конна(первинний альдостеронізм) – виникає при аденомах клубочкової зони. Характеризується тріадою ознак: гіпертензія, гіпернатріємія, алкалоз.

Вториннийгіперальдостеронізм – гіперплазія та гіперфункція юкстагломерулярних клітин та надмірна секреція реніну та ангіотензину II. Відзначається підвищення артеріального тиску та поява набряків.

проф. Круглов Сергій Володимирович (ліворуч), Кутенко Володимир Сергійович (праворуч)

Редактор сторінки:Кутенко Володимир Сергійович

Кудінов Володимир Іванович

Кудінов Володимир Іванович, Кандидат медичних наук, Доцент Ростовського Державного медичного університету, Голова асоціації ендокринологів Ростовської області, Лікар – ендокринолог вищої категорії

Джерієва Ірина Саркісівна

Джерієва Ірина СаркісівнаДоктор медичних наук, доцент, лікар-ендокринолог

РОЗДІЛ 6. РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА

Т. А. КОЧЕН, М. У. РОЇ

(Т. A. KOTCHEN,М. W. ROY)

У 1898 р. Tigerstedt та співавт. вказали, що нирки виділяють пресорну речовину, яка згодом отримала назву «ренін». Було встановлено, що ця речовина через утворення ангіотензину стимулює секрецію альдостерону наднирниками. Поява методів біологічного, пізніше - радіоімунологічного визначення активності реніну багато в чому сприяло з'ясуванню ролі реніну та альдостерону у регуляції артеріального тиску як у нормі, так і при гіпертензії. Крім того, оскільки ренін продукується в аферентних артеріолах нирок, широко вивчався вплив реніну та ангіотензину на швидкість клубочкової фільтрації в нормі та при її зниженні в умовах ниркової патології. У цьому розділі викладаються сучасні відомості про регулювання секреції реніну, взаємодію реніну, з його субстратом, внаслідок чого утворюється ангіотензин, та роль ренін-ангіотензинової системи в регуляції артеріального тиску та СКФ.

СЕКРЕЦІЯ РЕНІНУ

Ренін утворюється в тій частині аферентних артеріол нирок, яка належить до початкового сегменту дистальних звивистих канальців - щільній плямі. Юкстагломерулярний апарат включає ренінпродукувальний сегмент аферентної артеріоли і щільну пляму. Реніноподібні ферменти - ізоренини - утворюються і в ряді інших тканин, наприклад: у вагітній матці, головному мозку, кірковому шарі надниркових залоз, стінках великих артерій і вен і підщелепних залозах. Однак докази ідентичності цих ферментів нирковому реніну часто відсутні і немає даних, які б свідчили про участь ізоренінів у регуляції артеріального тиску. Після двосторонньої нефректомії рівень реніну у плазмі різко знижується або навіть стає невизначеним.

НИРКОВИЙ БАРОРЕЦЕПТОР

Секреція реніну ниркою контролюється щонайменше двома незалежними структурами: нирковим барорецептором та щільною плямою. При збільшенні тиску в аферентній артеріолі або напруги стінок секреція реніну гальмується, тоді як при зниженій напрузі стінок артеріоли вона зростає. Найбільш переконливі докази існування барорецепторного механізму були отримані за допомогою такої експериментальної моделі, в якій немає клубочкової фільтрації і, отже, відсутній струм рідини в канальцях. Позбавлена ​​фільтраційної функції нирка зберігає здатність секретувати ренін у відповідь на кровопускання та звуження аорти (вище відходження ниркових артерій). Інфузія в ниркову артерію папаверину, який розширює ниркові артеріоли, блокує реакцію реніну в денервованій і нирці, що не фільтрує, на кровопускання і звуження порожнистих вен у грудній порожнині. Це свідчить про реакцію судинних рецепторів саме на зміну напруги стінок артеріол.

ЩІЛЬНЕ ПЛЯМНО

Секреція реніну залежить і від складу рідини в канальцях на рівні щільної плями; інфузія до ниркової артерії хлориду натрію та хлориду калію пригнічує секрецію реніну в умовах збереження ниркою фільтраційної функції. Збільшення об'єму рідини, що фільтрується, за допомогою хлористого натрію сильніше гальмує секрецію реніну, ніж таке ж збільшення об'єму за допомогою декстрану, що пояснюється, мабуть, впливом хлориду натрію на щільну пляму. Передбачається, що зниження активності плазмового реніну (АРП) при введенні натрію залежить від одночасної присутності хлориду. При введенні коїться з іншими аніонами натрій не знижує АРП. АРП знижується і при введенні калію хлориду, холінхлориду, лізинхлориду і НСl, але не бікарбонату калію, глутамату лізину або H 2 SO 4 . Головним сигналом служить, мабуть, саме транспорт хлориду натрію через стінку канальця, а чи не його надходження у фільтрат; секреція реніну знаходиться у зворотній залежності від транспорту хлориду в товстій частині висхідного коліна петлі Генле. Секреція реніну гальмується як хлоридом натрію, а й його бромідом, транспорт якого більшою мірою, ніж інших галогенів, нагадує транспорт хлориду. Транспорт броміду конкурентно пригнічує перенесення хлориду через стінку товстої частини висхідного коліна петлі Генле, і може активно реабсорбуватися в умовах низького кліренсу хлориду. У світлі даних про активний транспорт хлориду у висхідному коліні петлі Генле ці результати можна трактувати на підтримку гіпотези, згідно з якою секреція реніну гальмується активним транспортом хлориду в області щільної плями. Гальмування секреції реніну бромідом натрію може відображати нездатність рецептора, що локалізується в області щільної плями, відрізняти бромід від хлориду. З цією гіпотезою узгоджуються і прямі дані дослідів з мікропункцією, у яких зниження АРП при інфузії NaCl супроводжувалося підвищенням реабсорбції хлориду у петлі Генлі. Як зниження рівня калію, так і діуретики, що діють на рівні петлі Генле, можуть стимулювати секрецію реніну за рахунок гальмування транспорту хлориду в товстій частині цієї петлі.

Виходячи з результатів низки досліджень з ретроградною мікроперфузією та визначенням вмісту реніну в юкстагломерулярному апараті одиночного нефрону, Thurau також зробив висновок, що транспорт хлориду через щільну пляму служить Основним сигналом для «активації» реніну. У очевидному протиріччі зі спостереженнями in vivo Thurau виявив, що ренін Півдня одиночного нефрону «активується» не зниженням, а збільшенням транспорту хлориду натрію. Однак активація реніну в Півдні одиночного нефрону може і не відображати змін секреції реніну цілою ниркою. Справді, Thurau вважає, що підвищення активності реніну в Півдні відбиває активацію преформованого реніну, а не посилення його секреції. З іншого боку, можна припустити, що збільшення вмісту реніну в Півдні відбиває гостре гальмування секреції цієї речовини.

НЕРВОВА СИСТЕМА

Секреція реніну модулюється ЦНС головним чином через симпатичну нервову систему. В юкстагломерулярном аппарате присутствуют нервные терминали, и секреция ренина возрастает при электрической стимуляции почечных нервов, инфузии катехоламинов и повышении активности симпатической нервной системы с помощью ряда приемов (например, индукция гипогликемии, стимуляция сердечно-легочных механорецепторов, окклюзия сонных артерий, не вызывающее гипотензии кровопускание, шийна ваготомія або охолодження блукаючого нерва). Виходячи в основному з результатів дослідів із застосуванням адренергічних антагоністів і агоністів, можна зробити висновок, що нервові впливи на секрецію реніну опосередковуються β-адренергічними рецепторами (конкретніше β 1 -рецепторами) і що β-адренергічна стимуляція секреції реніну може здійснюватися через активацію адені аденозинмонофосфату. Дані, отримані на ниркових зрізах in vitro та в дослідженнях на ізольованих перфузованих нирках, вказують на те, що активація α-адренорецепторів нирок гальмує секрецію реніну. Однак результати вивчення ролі α-адренорецепторів у регуляції секреції реніну in vivo суперечливі. Крім ниркових аденорецепторів, у регуляції секреції, реніну беруть участь передсередні та серцево-легеневі рецептори розтягування; аферентні сигнали від цих рецепторів проходять через блукаючий нерв, а еферентні – через симпатичні нерви нирок. У здорової людини занурення у воду або підйом у барокамері пригнічує секрецію реніну, можливо, внаслідок збільшення центрального об'єму крові. Подібно до секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ), існує добова періодичність та секреції реніну, що свідчить про наявність впливів якихось поки що не ідентифікованих факторів центральної нервової системи.

ПРОСТАГЛАНДИНИ

Простагландини також модулюють секрецію реніну. Арахидонова кислота, ПГЕ 2 , 13,14-дигідро-ПГЕ 2 (метаболіт ПГЕ 2) та простациклін стимулюють продукцію реніну зрізами кіркової речовини нирок in vitro, а також фільтруючої та нефільтруючої нирками in vivo. Залежність простагландинової стимуляції секреції реніну від утворення ЦАМФ залишається незрозумілою. Індометацин та інші інгібітори синтетази простагландинів послаблюють базальну секрецію реніну та її реакції на низький вміст натрію в дієті, діуретики, гідралазин, ортостатичний стан, кровопускання та звуження аорти. Дані про пригнічення індометацином реакції реніну на інфузію катехоламінів є суперечливими. Гальмування синтезу простагландинів скорочує приріст АРП, що спостерігається у собак та при зниженні рівня калію в організмі, а також у хворих із синдромом Бартера. Зменшення секреції реніну під впливом інгібіторів синтезу простагландинів не залежить від затримки натрію і спостерігається навіть у нирці, позбавленій функції фільтрації. Пригнічення реакцій реніну в умовах гальмування синтезу простагландинів на всі ці різноманітні стимули узгоджується з припущенням, згідно з яким стимуляція секреції реніну через нирковий барорецептор, щільну пляму і, можливо, симпатичну нервову систему опосередковується простагландинами. Що стосується взаємодії простагландинів з механізмом регуляції секреції реніну через щільну пляму, то, як нещодавно було показано, ПГЕ 2 пригнічує активний транспорт хлориду через товсту частину висхідного коліна петлі Генле в мозковій речовині нирки. Не виключено, що стимулююча дія ПГЕ 2 на секрецію реніну пов'язана з цим ефектом.

КАЛЬЦІЙ

Хоча є й ряд негативних даних, але в експериментах більшості дослідників підвищена позаклітинна концентрація кальцію пригнічувала секрецію реніну як in vitro, так і in vivo і послаблювала стимулюючу дію на неї катехоламінів. Це різко відрізняє клітини Півдня від інших секреторних клітин, у яких кальцій стимулює продукцію гормонів. Однак, хоча високі позаклітинні концентрації кальцію та гальмують вивільнення реніну, мінімальні рівні цього іону можуть бути необхідними для його секреції. Тривалий дефіцит кальцію запобігає посиленню секреції реніну під дією катехоламінів та зниженого перфузійного тиску.

In vivo кальцієве гальмування секреції реніну не залежить від струму рідини в канальцях. Кальцій здатний безпосередньо впливати на юкстагломерулярні клітини, і зміни його внутрішньоклітинної концентрації можуть опосередковувати дію різноманітних стимулів секреції реніну. Передбачається, що деполяризація мембрани юкстагломерулярної клітини створює можливість проникнення до неї кальцію з подальшим гальмуванням секреції реніну, тоді як гіперполяризація мембрани знижує внутрішньоклітинний рівень кальцію та стимулює секрецію реніну. Калій, наприклад, деполяризує юкстагломерулярні клітини та гальмує виділення реніну. Таке гальмування проявляється тільки в середовищі, що містить кальцій. Кальцієві іонофори також послаблюють секрецію реніну, що зумовлено, ймовірно, збільшенням внутрішньоклітинної концентрації іону. Під впливом β-адренергічної стимуляції відбувається гіперполяризація юкстагломерулярних клітин, що призводить до відтоку кальцію та підвищення секреції реніну. Хоча гіпотеза, що зв'язує зміни секреції реніну з транспортом кальцію до юкстагломерулярних клітин, і приваблива, її важко перевірити через методичні складності визначення рівня внутрішньоклітинного кальцію та оцінки його транспорту у відповідні клітини.

Верапаміл і D-600 (метоксиверапаміл) блокують залежні від електричного заряду кальцієві канали (повільні канали), і гостре введення цих речовин перешкоджає гальмівній дії калієвої деполяризації на секрецію реніну. Ці речовини, однак, не перешкоджають зниженню секреції реніну, що викликається антидіуретичним гормоном або ангіотензином II, хоча і той і інший виявляють свою дію тільки в середовищі, що містить кальцій. Такі дані вказують на існування як залежних, так і незалежних від заряду шляхів проникнення кальцію в юкстагломерулярні клітини, причому кальцій, що надійшов будь-яким із цих шляхів, зумовлює гальмування секреції реніну.

Хоча безпосередня дія кальцію на юкстагломерулярні клітини полягає в ослабленні секреції реніну, ряд системних реакцій, що виникають при введенні кальцію, теоретично міг би супроводжуватися стимуляцією цього процесу. До таких реакцій належать: 1) звуження ниркових судин; 2) гальмування поглинання хлориду у петлі Генлі; 3) підвищене виділення катехоламінів з мозкового шару надниркових залоз та закінчень ниркових нервів. Отже, реакції реніну in vivo на кальцій або фармакологічні речовини, що впливають на його транспорт, можуть залежати від вираженості системних ефектів цього іона, які мали б маскувати його безпосередню гальмуючу дію на юкстагломерулярні клітини. Зазначалося, крім того, вплив кальцію на секрецію реніну може залежати від аніонів, що надходять разом з цим катіоном. Хлорид кальцію гальмує секрецію реніну більшою мірою, ніж глюконат кальцію. Не виключено, що на додаток до прямого інгібіторного впливу на юкстагломерулярний апарат експериментальні впливи, що збільшують надходження хлориду до щільної плями, ще більше пригнічують секрецію реніну.

Секреція реніну залежить і від багатьох інших речовин. Ангіотензин II пригнічує цей процес за рахунок безпосереднього впливу на юкстагломерулярний апарат. Аналогічну дію має внутрішньовенна інфузія соматостатину, а також інфузія АДГ у ниркову артерію.

РЕАКЦІЯ МІЖ РЕНІНОМ І ЙОГО СУБСТРАТОМ

Молекулярна маса активного реніну, що міститься в крові, - 42000 дальтон. Метаболізм реніну відбувається в основному в печінці, і період напівжиття активного реніну в крові у людини становить приблизно 10-20 хв, хоча деякі автори вважають, що вона досягає 165 хв. При низці станів (наприклад, нефротичний синдром або алкогольне ураження печінки) підвищення АРП може визначатися зміною печінкового метаболізму реніну, але при реноваскулярній гіпертензії це не відіграє суттєвої ролі.

У плазмі крові, нирці, головному мозку та підщелепних залозах ідентифіковані різні форми реніну. Його ферментативна активність зростає як при підкисленні плазми, так і при її тривалому зберіганні при -4°С. Ренін, що активується кислотою, присутній і в плазмі людей, позбавлених нирок. Кислотну активацію вважають наслідком перетворення реніну, що має вищу мол. масою, менший за розмірами, але активніший фермент, хоча підкислення може підвищувати активність реніну і зменшення його мол. маси. Трипсин, пепсин, калікреїн сечі, гландулярний калікреїн, фактор Хагемана, плазмін, катепсин D, фактор росту нервів (аргінінова ефіропептидаза) та отрута гримучої змії (фермент, що активує серинові протеїнази) також збільшують активність реніну плазми. Деякі фармакологічно нейтральні інгібітори протеаз блокують стимулюючу дію заморожування та (частково) кислоти на активність реніну. У самій плазмі також є інгібітори протеїназ, що обмежують вплив протеолітичних ферментів на ренін. Звідси випливає, що кріо- та кислотна активація можуть зводитися до зменшення концентрації інгібіторів нейтральної серинової протеази, що зазвичай присутня в плазмі, а після відновлення її лужного pH може вивільнитися протеаза (наприклад, фактор Хагемана, калікреїн), що перетворює неактивний ренін на активний. Фактор Хагемана без інгібітору (після дії кислоти) здатний активувати проренін опосередковано через стимуляцію перетворення прекаллікреїну на калікреїн, який у свою чергу перетворює проренін на активний ренін. Підкислення може активувати і кислу протеазу, що перетворює неактивний ренін на активний.

Ферментативна активність високоочищеного реніну свині та людини не зростає після додавання кислоти. Інгібітори реніну виявлені також у плазмі та ниркових екстрактах, і деякі автори вважають, що активація реніну при підкисленні чи дії холоду обумовлюється (принаймні частково) денатурацією цих інгібіторів. Вважається також, що високомолекулярний неактивний ренін оборотно пов'язаний з іншим білком, причому в кислому середовищі цей зв'язок розпадається.

Незважаючи на ретельне вивчення неактивного реніну in vitro, його фізіологічне значення in vivo залишається невідомим. Є небагато даних про можливу активацію реніну in vivo та її інтенсивність. Концентрація проренину в плазмі варіює, у здорових осіб на його частку може припадати понад 90-95% загального вмісту реніну в плазмі. Як правило, як у осіб із нормальним артеріальним тиском, так і при гіпертензії або зміні натрієвого балансу між концентраціями проренину та активного реніну спостерігається кореляція. У хворих на діабет цей зв'язок може порушуватися. У плазмі та нирках у хворих на діабет та у тварин з експериментальним діабетом відзначаються відносно високі концентрації неактивного реніну (або прореніну) та низькі концентрації активного реніну. У плазмі хворих з недостатністю факторів зсідання крові (XII, VII, V і особливо X) також присутні невеликі кількості активного реніну, що дозволяє припускати порушення перетворення неактивного реніну на активний.

Перебуваючи в крові, активний ренін розщеплює лейцин-лейциновий зв'язок у молекулі свого субстрату α 2 -глобуліну, синтезованого в печінці, і перетворює його на декапептид ангіо тензин I. Км цієї реакції становить приблизно 1200 нг/мл, і при концентрації субстрату близько 800-1800 нг/мл (у здо ровихлюдей) швидкість продукції ангіотензину залежить як від рівня субстрату, і від концентрації ферменту. На підставі визначень ферментативної активності реніну деякі дослідники вважають, що в плазмі присутні інгібітори реніну, причому окремі інгібуючі ренін сполуки ідентифіковані (наприклад, фосфоліпіди, нейтральні ліпіди та ненасичені жирні кислоти, синтетичні поліненасичені аналоги липофос) . У плазмі хворих з гіпертензією або нирковою недостатністю виявлено підвищену ферментативну активність реніну; припускають, що це пов'язано з дефіцитом інгібіторів реніну, які в нормі присутні в крові. Повідомлялося і про присутність активуючого ренін фактора у плазмі хворих на гіпертензію. Поява фармакологічних засобів, що пригнічують активність ренін-ангіотензинової системи, підвищило інтерес до синтезу інгібіторів реніну.

Молекулярна маса субстрату реніну у людини становить 66000-110000 дальтон. Його концентрація в плазмі зростає при введенні глюкокортикоїдів, естрогенів, ангіотензину II, при двосторонній нефректомії та гіпоксії. У хворих із захворюваннями печінки та наднирниковою недостатністю концентрації субстрату в плазмі знижені. У плазмі можуть бути різні субстрати реніну, що мають різну спорідненість до ферменту. Введення естрогенів, наприклад, може стимулювати продукцію високомолекулярного субстрату з підвищеною спорідненістю до реніну. Однак щодо фізіологічного значення зрушень у концентрації субстрату реніну відомо мало. Хоча естрогени і стимулюють синтез субстрату, все ж таки немає переконливих доказів ролі цього процесу в генезі гіпертензії, що викликається естрогенами.

МЕТАБОЛІЗМ АНГІОТЕНЗИНУ

Ангіотензинперетворюючий фермент відщеплює гістидилейцин від СООН-кінцевої ділянки молекули ангіотензину I, перетворюючи його на октапептид ангіотензин II. Активність перетворюючого ферменту залежить від присутності хлориду та двовалентних катіонів. Приблизно 20-40% цього ферменту надходить із легень за один пасаж крові через них. Перетворюючий фермент знайдено також у плазмі та ендотелії судин іншої локалізації, включаючи нирки. Очищений фермент з легких людини має мол. масу приблизно 200 000 дальтонів. При дефіциті натрію, гіпоксії, а також у хворих з хронічними обструктивними ураженнями легень активність ферменту, що перетворює, може падати. У хворих із саркоїдозом рівень цього ферменту зростає. Однак він широко поширений в крові і тканинах і має дуже високу здатність перетворювати ангіотензин I на ангіотензин II. Крім того, вважається, що стадія перетворення не обмежує швидкість продукції ангіотензину ІІ. Тому зміна активності перетворюючого ферменту має мати фізіологічного значення. Ангіотензинперетворюючий фермент одночасно інактивує судинорозширювальну речовину брадикінін. Таким чином, той самий фермент сприяє утворенню пресорної речовини ангіотензину II та інактивує депресорні кінини.

Ангіотензин II елімінується з крові шляхом ферментативного гідролізу. Ангіотензинази (пептидази або протеолітичні ферменти) присутні як у плазмі, так і в тканинах. Першим продуктом дії амінопептидази на ангіотензин II є ангіотензин III (дез-асп-ангіотензин II) - СООН-кінцевий гектапептид ангіотензину І, який має значну біологічну активність. Амінопептидази перетворюють також ангіотензин I на нонапептид дез-асп-ангіотензин I; проте пресорна та стероїдогенна активності цієї речовини залежать від її перетворення на ангіотензин III. Подібно до ферменту, що перетворюється, ангіотензинази настільки широко поширені в організмі, що зміна їх активності не повинна позначатися видимим чином на загальній активності системи ренін - ангіотензин - альдостерон.

ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ АНГІОТЕНЗИНУ

Фізіологічні ефекти самого реніна невідомі. Усі вони пов'язані з утворенням ангіотензину. Фізіологічні реакції на ангіотензин можуть визначатися як чутливістю його органів-мішеней, так і його концентрацією в плазмі, причому варіабельність реакцій відносять на рахунок змін числа та (або) спорідненості ангіотензинових рецепторів. Надниркові та судинні рецептори ангіотензину неоднакові. Рецептори ангіотензину знайдені також в ізольованих ниркових клубочках, причому реактивність клубочкових рецепторів відрізняється від рецепторів ниркових судин.

Як ангіотензин II, так і ангіотензин III стимулюють біосинтез альдостерону в клубочковій зоні коркового шару надниркових залоз, причому за своїм стероїдогенним ефектом ангіотензин III, принаймні, не поступається ангіотензину II. З іншого боку, пресорна активність ангіотензину ІІІ становить лише 30-50% такої ангіотензину ІІ. Останній є сильним вазоконстриктором, та його інфузія призводить до підвищення артеріального тиску як за рахунок безпосереднього впливу на гладкі м'язи судин, так і внаслідок опосередкованого впливу через ЦНС та периферичну симпатичну нервову систему. Ангіотензин II у тих дозах, які при системній інфузії не змінюють артеріального тиску, при інфузії у хребетну артерію призводить до його підвищення. Чутливими до ангіотензину є area postrema і, ймовірно, область, що знаходиться в стовбурі мозку дещо вище. Ангіотензин II стимулює і вивільнення катехоламінів з мозкового шару надниркових залоз та закінчень симпатичних нервів. У експериментальних тварин хронічна системна внутрішньоартеріальна інфузія субпресорних кількостей ангіотензину II призводить до підвищення артеріального тиску та затримки натрію незалежно від змін секреції альдостерону. Звідси випливає, що в механізмі гіпертензивного ефекту ангіотензину може відігравати роль та його прямий вплив на нирки, що супроводжується затримкою натрію. При інфузії у великих дозах ангіотензин має натріюричну дію.

Активність ренін-ангіотензинової системи може бути порушена в багатьох ланках, і дослідження із застосуванням фармакологічних інгібіторів дозволили отримати дані, що вказують на роль цієї системи в регуляції кровообігу в нормі та при низці захворювань, що супроводжуються гіпертензією. Антагоністи β-адренорецепторів гальмують секрецію реніну. З отрути змії Bothrops jararca та інших змій екстраговані пептиди, що інгібують перетворення ангіотензину I на ангіотензин II. Деякі пептиди, присутні у зміїній отруті, були синтезовані. До них відноситься, зокрема, SQ20881 (тепротид). Отримано також активну при пероральному застосуванні речовину SQ14225 (каптоприл), що є інгібітором ферменту, що перетворює. Синтезовано і аналоги ангіотензину II, які конкурують з ним за зв'язування периферичними рецепторами. Найбільш широко застосовуваним антагоністом ангіотензину II такого роду є capкозин-1,валін-5,аланін-8-ангіотензин (саралазин).

Трудність інтерпретації результатів, одержуваних під час використання цих фармакологічних засобів, пов'язана з тим, що гемодинамічні реакції, що виникають після їх введення, можуть і не бути специфічним наслідком пригнічення ренін-агіотензинової системи. Гіпотензивна реакція на β-адренергічні антагоністи пов'язана не тільки з гальмуванням секреції реніну, але і з їх впливом на центральну нервову систему, а також зі зменшенням хвилинного об'єму серця, Кініназа II - фермент, який руйнує судинорозширюючу дію, що володіє, брадикінін, ідентична ферменту, тому антигіпертензивний ефект інгібіторів останнього може зумовлюватись і накопиченням брадикініну з посиленням його впливу. У разі підвищення концентрації ангіотензину II у крові сарализин діє як його антагоніст, проте сам собою саралазин є слабким агоністом ангіотензину. Внаслідок цього реакція артеріального тиску на інфузію саралазину може і не давати повного уявлення про значення ренін-ангіотензинової системи у підтримці гіпертензії.

Проте застосування такого роду засобів дозволило з'ясувати роль ангіотензину у регуляції артеріального тиску та функції нирок у нормі. У людей без гіпертензії або в експериментальних тварин, які споживають з їжею нормальну кількість натрію, ці речовини практично не впливають на артеріальний тиск (незалежно від положення тіла). На тлі ж дефіциту натрію вони знижують тиск помірною мірою, причому вертикальна поза потенціює гіпотензивну реакцію. Це свідчить про роль ангіотензину у підтримці артеріального тиску у ортостазі при дефіциті натрію.

Подібно до тиску без гіпертензії, у людини і тварин, які отримують дієту з високим вмістом натрію, судини нирок також відносно рефрактерні до фармакологічної блокади.окремих ланок ренін-ангіотензинової системи. Більше того, відсутність гіперренінемії саралазин може навіть підвищувати судинний опір у нирках, що обумовлено, мабуть, його агоністичним ефектом або активацією симпатичної нервової системи. Однак в умовах обмеження натрію як саралазин, так і інгібітори ферменту, що перетворює, викликають залежне від дози збільшення ниркового кровотоку. Приріст останнього у відповідь на Пригнічення ферменту, що перетворює, за допомогою SQ20881 при гіпертензії може бути більш вираженим, ніж при нормальному артеріальному тиску.

У механізмі зворотного зв'язку між клубочковими та канальцевими процесами у нирці важлива роль належить транспорту хлориду на рівні щільної плями. Це було встановлено в дослідженнях з перфузією одиночного нефрону, в яких підвищене надходження розчинів (зокрема, хлориду) в область щільної плями викликало зниження СКФ в нефроні, зменшуючи обсяг фракції, що фільтрується, і її надходження у відповідну область канальця і ​​тим самим замикаючи петлю зворотного зв'язку. Щодо ролі реніну у цьому процесі існують протиріччя. Дані про гальмування хлоридом секреції реніну, а також результати дослідів з мікропункцією, що показали, що хлорид відіграє основну роль у механізмі клубочково-канальцевого зворотного зв'язку, свідчать про можливий зв'язок цих явищ.

Thurau та співавт. дотримуються гіпотези, згідно з якою ренін діє як внутрішньонирковий гормон-регулятор ШКФ. Автори вважають, що підвищений рівень хлориду натрію в області щільної плями «активує» ренін, присутній в юкстагломерудярном апараті, призводячи до внутрішньониркової освіти ангіотензину II з подальшою констрикцією аферентних артеріол. Однак, як показано іншими дослідниками, ефект хлориду натрію в області щільної плями полягає в гальмуванні, а не стимулюванні секреції реніну. Якщо це так і якщо ренін-ангіотензинова система дійсно бере участь у регуляції ШКФ, замикаючи петлю зворотного зв'язку, то основний вплив ангіотензину ІІ має бути спрямованим на еферентні, а не аферентні артеріоли. Нещодавні дослідження підтверджують таку можливість. Таким чином, передбачувана послідовність подій може мати такий вигляд: - підвищення; вмісту хлориду натрію в області щільної плями обумовлює зниження продукції реніну і відповідно рівня внутрішньониркового ангіотензину II, в результаті чого розширюються еферентні артеріоли нирок і зменшується СКФ.

Ряд спостережень свідчить про те, що ауторегуляція взагалі здійснюється незалежно від струму рідини в області щільної плями і ренін-ангіотензинової системи.

ВИЗНАЧЕННЯ РЕНІНА

Активність реніну плазми визначають за швидкістю утворення ангіотензину при інкубації in vitro. Оптимум pH для реніну людини 5,5. Інкубацію плазми можна проводити в кислому середовищі для підвищення чутливості визначень або pH 7,4, що більш фізіологічно. У більшості лабораторій утворений ангіотензин II в даний час визначають радіоімунологічним, а не біологічним методом. Для пригнічення активності ангіотензиназ і ферменту, що перетворює, в інкубаційне середовище in vitro додають відповідні інгібітори. Оскільки швидкість. Утворення ангіотензину залежить не тільки від концентрації ферменту, але й від рівня субстрату реніну, до плазми до інкубації можна додати надлишок екзогенного субстрату, щоб створити умови кінетики нульового порядку щодо його концентрації. За таких термінів часто говорять про «концентрацію» реніну. Раніше визначення часто починали з підкислення для денатурації ендогенного субстрату, а потім додавали екзогенний субстрат. Однак, як тепер відомо, кисле середовище активує неактивний ренін, і в даний час додавання кислоти використовують для отримання даних про вміст у плазмі загального реніну (активний плюс неактивний), а не про «концентрацію» реніну. Зміст неактивного реніну розраховують по різниці загального та активного реніну. Щоб уникнути впливу відмінностей у концентрації ендогенного субстрату, швидкість утворення ангіотензину в плазмі можна визначати також за відсутності та присутності ряду відомих концентрацій стандарту реніну. Нещодавно проведене кооперативне дослідження показало, що, незважаючи на неоднаковість методів, що застосовуються, одержувані в різних лабораторіях показники високого, нормального і низького рівнів реніну узгоджуються між собою.

Хоча в деяких лабораторіях отримані високоочищені препарати ниркового реніну та антитіла до нього, спроби безпосереднього радіоімунологічного визначення рівня реніну в крові залишаються не надто успішними. У нормі концентрація реніну у крові вкрай низька і досягає меж чутливості таких методів. Крім того, за допомогою радіоімунологічних методів, можливо, не вдасться відокремити активний ренін від неактивного. Проте створення методу безпосереднього визначення реніну в крові (а не непрямого його визначення за швидкістю утворення ангіотензину) могло б багато в чому сприяти вивченню секреції реніну та реакції між цим ферментом та його субстратом.

Розроблено методи безпосередніх радіоімунологічних визначень концентрацій ангіотензину І та ангіотензину ІІ у плазмі. Хоча нещодавно був запропонований аналогічний метод і для субстрату реніну, у більшості лабораторій його продовжують визначати в ангіотензинових еквівалентах, тобто концентраціях ангіотензину, що утворюється після виснажливої ​​інкубації плазми з екзогенним реніном. Активність перетворюючого ферменту раніше визначали за фрагментами ангіотензину I. В даний час більшість методів засновано на реєстрації здатності перетворюючого ферменту розщеплювати менші за розміром синтетичні субстрати; можна визначати як кількість дипептиду, що відокремлюється від трипептидного субстрату, так і захищену N-кінцеву амінокислоту, що утворюється при гідроліз молекули субстрату.

На ренін плазми впливають споживання солі, положення тіла, фізичне навантаження, менструальний цикл та практично всі антигіпертензивні засоби. Отже, щоб відповідні визначення дали корисну клінічну інформацію, їх слід проводити у стандартних контрольованих умовах. Часто використовуваним підходом є зіставлення результатів визначення АРП із добовою екскрецією натрію із сечею, особливо в умовах обмеженого споживання натрію. При таких обстеженнях встановлено, що приблизно 20-25% хворих з підвищеним артеріальним тиском мають низьку АРП по відношенню до екскреції натрію, а у 10-15% таких хворих на АРП підвищена порівняно з такою у осіб з нормальним АТ. У хворих з гіпертензією визначали реакцію реніну на гострі стимули, такі як введення фуросеміду; в цілому відзначено гарний збіг результатів при різних способах класифікації гіпертензії за станом ренін-ангіотензинової системи. Згодом хворі можуть переходити з однієї групи до іншої. Оскільки є тенденція до зниження АРП з віком і оскільки вміст реніну в плазмі у представників негроїдної раси нижчий, ніж у білих, класифікація хворих з гіпертензією за рівнем реніну повинна враховувати відповідні показники у здорових осіб залежно від віку, статі та раси.

РЕНІН І ГІПЕРТЕНЗІЯ

Класифікація хворих з гіпертензією за рівнем реніну становить великий інтерес. У принципі, на підставі цього показника можна судити про механізми гіпертензії, уточнити діагноз і вибрати раціональні підходи до терапії. Початкова думка про меншу частоту серцево-судинних ускладнень при низькоренінової гіпертонічної хвороби недостатньо підтверджена.

Механізми високоренінової та низькоренінової гіпертензії

Хворі на високоренінову гіпертонію більш чутливі до гіпотензивних ефектів фармакологічної блокади ренін-ангіотензинової системи, ніж хворі з нормореніновою гіпертонією, що свідчить про роль цієї системи у підтримці підвищеного артеріального тиску у хворих першої групи. І навпаки, хворі з низькоренінової гіпертонією щодо резистентні до фармакологічної блокади ренін-ангіотензинової системи, але мають підвищену чутливість до гіпотензивних ефектів діуретиків, включаючи як антагоністи мінералокортикоїдів, так і препарати тіазидів. Іншими словами, хворі з низьким рівнем реніну реагують так, ніби у них було збільшено обсяг рідини в організмі, хоча визначення обсягів плазми та позаклітинної рідини не завжди виявляють їх підвищення. Активними прихильниками об'ємно-вазоконстрикторної гіпотези підвищення АТ у хворих з гіпертонічною хворобою є Laragh та співавт. Згідно з цією привабливою гіпотезою, як нормальний артеріальний тиск, так і більшість видів гіпертензії підтримуються переважно залежним від ангіотензину II вазоконстрикторним механізмом, залежним від натрію або об'єму механізмом та взаємодією ефектів об'єму та ангіотензину. Та форма гіпертензії, при якій терапевтичну дію мають засоби, що блокують продукцію реніну або ангіотензину, позначається як вазоконстрикторна, тоді як форму, чутливу до діуретиків, називають об'ємною. Підвищення артеріального тиску може зумовлюватися проміжними станами, тобто тим чи іншим ступенем вазоконстрикції та збільшення обсягу.

Високоренінова гіпертензія може бути пов'язана з ураженням великих або дрібних ниркових судин. Є переконливі докази ролі посилення секреції реніну ішемічною ниркою у механізмі реноваскулярної гіпертензії. Хоча найбільш чітке підвищення рівня реніну відзначається у гострих стадіях гіпертензії, проте, виходячи з результатів дослідження з фармакологічною блокадою ренін-ангіотензинової системи, можна вважати, що її активація відіграє не меншу роль і у підтримці хронічно підвищеного артеріального тиску при клінічній та експериментальній реноваскулярній гіпертензії. У щурів ремісію гіпертензії, що викликається видаленням ішемічної нирки, можна запобігти інфузії реніну з такою швидкістю, яка створює АРП, близьку до нефректомії, що була. У щурів з гіпертензією типу 1С2П зростає і чутливість до пресорних впливів реніну та ангіотензину. При експериментальній гіпертензії типу 1С1П (видалення контралатеральної нирки) підвищення артеріального тиску на тлі низької АРП пов'язане, мабуть, із споживанням натрію. У цьому випадку блокада ренін-ангіотензинової системи в умовах високого споживання натрію практично не впливає на артеріальний тиск, хоча при обмеженні натрію вона може знижувати артеріальний тиск. У хворих на високоренінову гіпертензію без явних ознак ураження ниркових судин (судячи з результатів артеріографії) Hollenberg і співавт. за допомогою ксенонової методики виявили ішемію кіркового шару бруньок. Вважається також, що у хворих з високоренінової гіпертензією одночасно має місце підвищення активності симпатичної нервової системи і високий рівень реніну служить маркером нейрогенного генезу зростання артеріального тиску. З цією точкою зору узгоджується підвищена чутливість хворих на високоренінову гіпертензію до гіпотензивної дії β-адренергічної блокади.

Для пояснення зниженої АРП за низькоренінової гіпертензії запропоновані різні схеми, і це захворювання, ймовірно, не є окремою нозологічною формою. У невеликого відсотка хворих з низьким рівнем реніну підвищена секреція альдостерону та спостерігається первинний альдостеронізм. У більшості хворих цієї групи швидкість продукції альдостерону нормальна або знижена; за деякими винятками, відсутні переконливі дані, які б свідчили про те, що підвищення артеріального тиску в цих випадках обумовлено альдостероном або якимось іншим наднирниковим мінералокортикоїдом. Однак описано декілька випадків гіпертензії у дітей з гіпокаліємією та низьким рівнем реніну, при яких секреція якогось поки що не ідентифікованого мінералокортикоїду дійсно збільшена. Крім зростання обсягу рідини, передбачаються й інші механізми зниження АРП у хворих на низькоренінову гіпертензію. До них відносяться автономна нейропатія, збільшення концентрації інгібітору реніну в крові та порушення продукції реніну внаслідок нефросклерозу. У кількох популяційних дослідженнях було виявлено зворотну кореляцію між артеріальним тиском та АРП; як нещодавно показано, у молодих осіб із відносно підвищеним артеріальним тиском, що зберігається більше 6 років, фізичне навантаження слабше підвищує АРП, ніж у осіб контрольної групи з меншим АТ. Такі дані дозволяють припускати, що зниження рівня реніну є адекватною фізіологічною реакцією на підвищення артеріального тиску і що у хворих на «норморенінову» гіпертонію ця реакція виявляється недостатньою, тобто рівень реніну залишається невідповідно високим.

У багатьох хворих з гіпертонічною хворобою змінені реакції реніну та альдостерону, хоча кореляція таких змін із підвищенням артеріального тиску не встановлена. Хворі з низькомолекулярною гіпертонічною хворобою реагують на ангіотензин II більшим приростом тиску та секреції альдостерону, ніж особи контрольної групи. Підвищені надниркові та пресорні реакції спостерігалися також у хворих з нормореніновою гіпертонічною хворобою, які отримували дієту з нормальним вмістом натрію, що вказує на збільшення спорідненості судинних та надниркових (в клубочковій зоні) рецепторів до ангіотензину II. Пригнічення секреції ренйну та альдостерону під впливом навантаження хлоридом натрію у хворих з гіпертонічною хворобою виражене слабше. У них ослаблена також дія інгібіторів перетворюючого ферменту на секрецію реніну.

У хворих з первинним альдостеронізмом секреція альдостерону не залежить від ренін-ангіотензинової системи, а натрійзатримуючий ефект мінералокортикоїдів зумовлює зменшення секреції реніну. У таких хворих низький рівень реніну виявляється відносно нечутливим до стимуляції, а високий рівень альдостерону не знижується під впливом сольового навантаження. При вторинному альдостеронізмі посилена секреція альдостерону обумовлена ​​збільшеною продукцією реніну і, отже, ангіотензину. Таким чином, на відміну від хворих з первинним альдостеронізм при вторинному альдостеронізмі АРП підвищена. Вторинний альдостеронізм не завжди супроводжується підвищенням артеріального тиску, наприклад, при застійній серцевій недостатності, асциті або синдромі Бартера.

Для діагностики гіпертензії зазвичай потрібно визначати АРП. Оскільки у 20-25% хворих з гіпертонічною хворобою АРП знижена, такі визначення дають надто неспецифічні результати, щоб бути корисним діагностичним тестом при рутинному скринінгу на первинний альдостеронізм. Більш надійним показником при мінералокортикоїдній гіпертензії може бути рівень калію у сироватці; Виявлення в осіб з підвищеним артеріальним тиском неспровокованої гіпокаліємії (не пов'язаної з прийомом діуретиків) дозволяє з великою ймовірністю запідозрити первинний альдостеронізм. У хворих з реноваскулярною гіпертензією часто спостерігається підвищення АРП, але можна скористатися й іншими, більш чутливими та специфічними діагностичними тестами (наприклад, швидкою серією внутрішньовенних пієлограм, нирковою артеріографією), якщо їх проведення виправдовується клінічною ситуацією.

У хворих із гіпертензією при рентгенологічно встановленому стенозі ниркової артерії визначення АРП у крові ниркової вени може виявитися корисним для вирішення питання про функціональну значущість оклюзивних змін у судині. Чутливість цього показника зростає, якщо визначення АРП у крові ниркової вени робити в ортостазі, на тлі вазодилатації або обмеження натрію. Якщо АРП у венозному відтоку від ішемічної нирки більш ніж 1,5 разу перевищує таку у венозної крові контралатеральної нирки, це є досить надійною гарантією те, що хірургічне відновлення васкуляризації органу в осіб із нормальною нирковою функцією призведе до зниження артеріального тиску. Імовірність успішного хірургічного лікування гіпертензії зростає, якщо відношення АРП у венозному відтоку від неішемічної (контрлатеральної) нирки та в крові нижньої порожнистої вени під гирлом ниркових вен становить 1,0. Це свідчить про те, що продукція реніну контралатеральної ниркою гальмується ангіотензином, що утворюється під впливом підвищеної секреції реніну ішемічною ниркою. У хворих з одностороннім ураженням ниркової паренхіми відсутність реноваскулярних порушень відношення між вмістом реніну в крові обох ниркових вен також може бути прогностичною ознакою гіпотензивного ефекту однобічної нефректомії. Однак досвід у цьому відношенні не такий великий, як щодо хворих на реноваскулярну гіпертензію, а докази прогностичного значення результатів визначення реніну в ниркових венах у таких випадках менш переконливі.

Ще одним прикладом високоренінової гіпертензії є злоякісна гіпертонія. Цей синдром зустрічається зазвичай при вираженому вторинному альдостеронізмі, причому ряд дослідників вважають підвищену секрецію реніну причиною злоякісної гіпертонії. У щурів з гіпертензією типу 1С2П початок злоякісної гіпертонії збігається із збільшенням натрійурезу та секреції реніну; у відповідь на прийом солоної води або інфузію антисироватки до ангіотензину II знижується артеріальний тиск і ознаки злоякісної гіпертонії послаблюються. На підставі таких спостережень Mohring; прийшов до висновку, що при критичному зростанні артеріального тиску втрата натрію активує ренін-ангіотензинову систему і це, у свою чергу, сприяє переходу гіпертонії в злоякісну фазу. Однак на іншій експериментальній моделі злоякісної гіпертонії, що викликається у щурів перев'язкою аорти над місцем відходження лівої ниркової артерії, Rojo-Ortega та співавт. Нещодавно показали, що введення хлориду натрію з частковим пригніченням секреції реніну не тільки не надає сприятливої ​​дії, але, навпаки, погіршує перебіг гіпертензії та стан артерій. З іншого боку, можливо, що виражена гіпертензія у поєднанні з некротизуючим васкулітом призводить до ішемії нирки та вдруге стимулює секрецію реніну. Яким би не був початковий процес при злоякісній гіпертонії, зрештою створюється порочне коло: різка гіпертензія – ішемія нирок – стимуляція секреції реніну – утворення ангіотензину ІІ – різка гіпертензія. Згідно з цією схемою, коротка петля зворотного зв'язку, за рахунок якої ангіотензин II безпосередньо гальмує секрецію реніну, в даному випадку не функціонує або її ефект не виявляється внаслідок більшої сили стимулу секреції реніну. Для розриву цього порочного кола можливий подвійний терапевтичний підхід: 1) пригнічення активності ренін-ангіотензинової системи або 2) застосування потужних антигіпертензивних засобів, що первинно діють поза цією системою.

Підвищення рівня реніну може спричиняти гіпертензію у відносно невеликого відсотка хворих, які перебувають у термінальній стадії ниркової недостатності. У переважної більшості таких хворих величина артеріального тиску визначається головним чином станом натрієвого балансу, проте приблизно у 10% з них не вдається досягти достатнього зниження АТ за допомогою діалізу та зміни вмісту натрію в дієті. Гіпертензія зазвичай досягає важкого ступеня, а АРП помітно підвищена. Інтенсивний діаліз може призвести до подальшого підвищення тиску або транзиторної гіпотензії, але невдовзі важка гіпертензія відновлюється. Підвищений артеріальний тиск у цих хворих знижується в умовах блокади дії ангіотензину саралазином, причому зростання рівня реніну в плазмі та гіпотензивна реакція на саралазин є, мабуть, ознаками, що вказують на необхідність двосторонньої нефректомії. В інших випадках зниження артеріального тиску вдається досягти за допомогою каптоприлу або високих доз пропранололу. Тому питання про необхідність двосторонньої нефректомії для лікування високоренінової гіпертензії слід ставити лише щодо хворих із термінальною стадією незворотного ниркового захворювання. У хворих з менш вираженою нирковою недостатністю гіпертензія піддається лікуванню інгібіторами перетворюючого ферменту навіть за відсутності підвищення АРП; це свідчить у тому, як і нормальний рівень реніну може бути невідповідним ступеня затримки натрію. З таким припущенням узгоджуються дані про надмірно високі концентрації реніну і ангіотензину II стосовно рівня натрію, що обмінюється, в організмі хворих з уремією.

У 1967 р. Robertson описав хворого, у якого гіпертензія зникла після видалення доброякісної геман- гіоперицитрми кіркової речовини нирки, що містить велику кількість реніну. Згодом повідомлялося ще про кількох хворих на ренінпродукуючі пухлини; у всіх них спостерігалися виражений вторинний альдостеронізм, гіпокаліємія та підвищений вміст реніну в крові, що відтікає від ураженої нирки, порівняно з контралатеральною на тлі відсутності змін ниркових судин. Ниркова пухлина Вільмса може продукувати ренін; після видалення пухлини артеріальний тиск зазвичай нормалізується.

На підставі даних про зниження артеріального тиску при фармакологічному пригніченні активності ренін-ангіотензинової системи роль реніну у виникненні гіпертензії вбачають і у випадках обструктивної уропатії, коарктації аорти та хвороби Кушинга. При хворобі Кушинга підвищення АРП пов'язують із зростанням рівня субстрату реніну під впливом глюкокортикоїдів. Реактивна гіперренінемія у відповідь на обмеження натрію та (або) прийом діуретиків може послаблювати антигіпертензивну дію цих терапевтичних заходів у хворих на гіпертензію.

РЕНІН І гостра ниркова недостатність

Рівні реніну та ангіотензину у плазмі при гострій нирковій недостатності у людини часто підвищуються, а незабаром після ліквідації такої недостатності нормалізуються. Ціла низка даних свідчить про можливу участь ренін-ангіотензинової системи в патогенезі гострої ниркової недостатності, що викликається в експерименті гліцерином та хлоридом ртуті. Заходи, що призводять до зниження як АРП, так і вмісту реніну в самих нирках (хронічні навантаження натрію хлоридом або калію), запобігають розвитку ниркової недостатності під дією цих речовин. Було показано, що зниження (імунізація реніном) або гостре пригнічення (гостре навантаження хлоридом натрію) тільки АРП без одночасного зменшення вмісту реніну в нирках не чинить захисної дії. Таким чином, якщо функціональні зміни, характерні для ниркової недостатності, що викликається гліцерином або хлористою ртуттю, і пов'язані з ренін-ангіотензиновою системою, то, мабуть, тільки з внутрішньонирковим (а не міститься в крові) реніном.

При гострій нирковій недостатності, що викликається гліцерином, що супроводжується міоглобінурією, саралазин і SQ20881 підвищують нирковий кровотік, але не швидкість клубочкової фільтрації. Подібно до цього, незважаючи на збільшення ниркового кровотоку при інфузії сольового розчину через 48 годин після введення хлористої ртуті, швидкість клубочкової фільтрації не відновлюється. Отже, початкове порушення процесу фільтрації виявляється необоротним.

Хронічна навантаження бікарбонатом натрію не знижує ні АРП, ні внутрішньониркового вмісту реніну; на відміну від хлориду натрію бікарбонат натрію має порівняно слабку захисну дію при гострій нирковій недостатності, що викликається хлористою ртуттю, незважаючи на те, що навантаження обома натрієвими солями обумовлює у тварин подібні реакції: позитивний баланс натрію, збільшення об'єму плазми та екскрецію розчин. Навантаження хлоридом (але не бікарбонатом) натрію знижує внутрішньонирковий вміст реніну та змінює перебіг зазначених нефротоксичних форм експериментальної ниркової недостатності, що підкреслює значення пригнічення продукції реніну, а не натрієвого навантаження як такої у захисному ефекті. У очевидному протиріччі з цими результатами Thiel та співавт. виявили, що у щурів, у яких після введення хлористої ртуті зберігається висока швидкість струму сечі, також не розвивається ниркова недостатність незалежно від змін рівня реніну в кірковій речовині нирок або плазмі.

Вважається, що роль внутрішньониркового реніну у патогенезі гострої ниркової недостатності полягає у зміні канальцево-клубочкового балансу. При різних видах гострої ниркової недостатності рівень реніну в одиночному нефроні зростає, ймовірно, внаслідок порушення транспорту хлориду натрію на рівні щільної плями. З цим припущенням узгоджується зниження ШКФ під впливом активації реніну в одиночному нефроні.

На відміну від свого ефекту при нефротоксичних формах гострої ниркової недостатності, хронічне навантаження сіллю не захищає тварин від гострої ниркової недостатності, що викликається норадреналіном. Якщо пусковим моментом у патогенезі порушення фільтрації є звуження аферентної артеріоли, то можна зрозуміти схожість ефектів норадреналіну та ангіотензину, а також той факт, що кожна з цих вазоактивних речовин здатна ініціювати каскад реакцій, що призводять до ниркової недостатності.

СИНДРОМ БАРТЕРА

Люди із синдромом Бартера

Синдром Бартер є ще одним прикладом вторинного альдостеронізму без гіпертензії. Цей синдром характеризується гіпокаліємічним алкалозом, втратою калію через нирки, гіперплазією юкстагломерулярного апарату, нечутливістю судин до ангіотензину, що вводиться, а також підвищенням АРП і секреції альдостерону без гіпертензій, набряків або асциту. Спочатку вважали, що виражений вторинний альдостеронізм пов'язаний з втратою натрію через нирки, або з нечутливістю судин до ангіотензину II. Однак деякі хворі з цим синдромом зберігають здатність до адекватної затримки натрію в організмі, а нечутливість до ангіотензину у них може бути вторинною по відношенню до підвищеної концентрації в крові. У хворих із синдромом Бартера збільшена екскреція ПГЕ із сечею, а фармакологічна блокада біосинтезу простагландинів зменшує втрату калію через нирки та тяжкість вторинного альдостеронізму. У собак зі зниженим вмістом калію в організмі Galves та співавт. виявили багато необхідних біохімічних порушень, характерних для синдрому Бартера, у тому числі підвищення АРП, збільшення екскреції ПГЕ та нечутливість судин до ангіотензину. Індометацин знижував як АРП, так і екскрецію ПГЕ із сечею та відновлював чутливість до ангіотензину. У хворих із синдромом Бартера спостерігається порушення кліренсу вільної води, що вказує на змінений транспорт хлориду у висхідному коліні петлі Генлі. Відновлення калію в організмі не призводить до ліквідації цього дефекту. У м'язах та еритроцитах хворих на синдром Бартера також відзначалося порушення процесів транспорту, що каталізуються Na, К-АТФазою. Це дозволяє припускати наявність таких хворих більш генералізованого дефекту транспортної системи. Нещодавно отримані експериментальні дані свідчать, що транспорт хлориду у висхідному коліні петлі Генле гальмується простагландинами мозкової речовини нирок; підвищена ниркова продукція простагландинів могла б брати участь у механізмі порушення транспорту хлориду та у хворих із синдромом Бартера. Однак після введення індометацину або ібупрофену, незважаючи на гальмування синтезу простагландинів у нирках, знижений кліренс вільної води зберігається.

Специфічний дефект транспорту хлориду у висхідному коліні петлі Генле обумовлює стимуляцію секреції реніну і, отже, продукції альдостерону. Цей єдиний дефект міг би запускати цілий каскад реакцій, що призводять до розвитку синдрому Бартера. Порушення активного транспорту у висхідному коліні могло як стимулювати секрецію реніну, а й збільшувати надходження натрію і калію в дистальний каналець. Підвищене надходження натрію в дистальні відділи нефрону може, крім альдостеронізму, бути безпосередньою причиною втрати калію із сечею. Дефіцит калію через стимуляцію продукції ПГЕ міг би посилювати порушення транспорту хлориду у петлі Генлі. Тому пригнічення синтезу ПГЕ має призводити лише до часткового ослаблення ознак синдрому. Якщо передбачуваний дефект реабсорбції натрію в проксимальному канальці дійсно існує, він міг би також опосередковувати прискорення обміну натрію на калій більш дистальних відділах нефрону.

ГІПОРЕНІНЕМІЧНИЙ ГІПОАЛЬДОСТЕРОНІЗМ

Як відомо, у хворих з інтерстиціальним нефритом та у хворих на діабет за наявності нефропатії спостерігається вибірковий гіпоальдостеронізм. У них на тлі гіперкаліємії, гіперхлоремії та метаболічного ацидозу відзначаються ослаблені реакції реніну та альдостерону на провокаційні стимули та нормальна реакція кортизолу на АКТГ. Гіперкаліємія різко відрізняє таких хворих від хворих на низькоренінову гіпертензію, у яких вміст калію в крові залишається нормальним. Гіперкаліємія піддається мінералокортикоїдної терапії.

Низький рівень реніну у хворих на діабет відносять на рахунок автономної нейропатії, нефросклерозу та порушеного перетворення неактивного реніну на активний. При діабеті з гіпоренінемічним гіпоальдостеронізмом знаходять і ознаки ферментативного дефекту надниркових залоз, що призводить до порушення біосинтезу альдостерону. Нещодавно був описаний також хворий на діабет з високим рівнем реніну, але слабкою секрецією альдостерону внаслідок нечутливості надниркових залоз до ангіотензину II.

ВИСНОВОК

Секреція реніну регулюється, очевидно, поруч різних механізмів, та його взаємодія залишається незрозумілим. Послідовність реакцій, що призводять до продукції агіотензину II та альдостерону, виявилася складнішою, ніж передбачалося раніше. У плазмі є неактивний ренін, або проренін, і, можливо, інгібітори реакції між реніном та його субстратом. Потенційно всі ці сполуки можуть впливати на загальну активність реніну. Запропоновані фармакологічні проби з пригніченням активності ренін-ангіотензинової системи дозволили отримати переконливі докази значення ангіотензину ІІ у патогенезі гіпертензії, що супроводжує різні захворювання. Участь ренін-альдостеронової системи у механізмах підвищення та зниження артеріального тиску залишається областю інтенсивних досліджень, спрямованих на з'ясування патогенезу гіпертензії. Дані про роль реніну в регуляції ШКФ суперечливі. Існування синдромів, що характеризуються надлишком і недостатністю реніну без гіпертензії, свідчить про важливу роль ренін-альдостеронової системи в регуляції електролітного обміну.

Запис на прийом до ендокринолога

Шановні пацієнти, Ми надаємо можливість записатися безпосередньона прийом до лікаря, до якого ви хочете потрапити на консультацію. Зателефонуйте за номером, вказаним вгорі сайту, ви отримаєте відповіді на всі запитання. Попередньо рекомендуємо Вам вивчити розділ .

Як записатись на консультацію лікаря?

1) Зателефонувати за номером 8-863-322-03-16 .

1.1) Або скористайтеся дзвінком із сайту:

Замовити дзвінок

Зателефонувати лікарю

1.2) Або скористайтеся контактною формою.

Альдостерон у людини є основним представником мінералокортикоїдних гормонів, похідних холестеролу.

Синтез

Здійснюється у клубочковій зоні кори надниркових залоз. Утворений із холестеролу прогестерон на шляху до альдостерону піддається послідовному окисленню 21-гідроксилазою, 11-гідроксилазою та 18-гідроксилазою . Зрештою утворюється альдостерон.

Схема синтезу стероїдних гормонів (повна схема)

Регуляція синтезу та секреції

Активують:

• ангіотензин II, що виділяється при активації ренін-ангіотензинової системи,
• підвищення концентрації іонів каліюу крові (пов'язане з деполяризацією мембран, відкриттям кальцієвих каналів та активацією аденілатциклази).

Активація ренін-ангіотензинової системи

1. Для активації цієї системи існує два пускові моменти:

• зниження тискуу приносять артеріолах нирок, що визначається барорецепторамиклітин юкстагломерулярного апарату Причиною цього може бути порушення ниркового кровотоку – атеросклероз ниркових артерій, підвищена в'язкість крові, зневоднення, крововтрати тощо.
• зниження концентрації іонів Na +у первинній сечі у дистальних канальцях нирок, що визначається осморецепторами клітин юкстагломерулярного апарату. Виникає в результаті дієти без солі, при тривалому використанні діуретиків.

Постійна та незалежна від ниркового кровотоку секреція реніну (базова) підтримується симпатичною нервовою системою.

1. При виконанні одного або обох пунктів клітини юкстагломерулярного апаратуактивуються та з них у плазму крові секретується фермент ренін.
2. Для реніну в плазмі є субстрат – білок α2-глобулінової фракції. ангіотензиноген. В результаті протеолізу від білка відщеплюється декапептид під назвою ангіотензин I. Далі ангіотензин І за участю ангіотензин-перетворюючого ферменту(АПФ) перетворюється на ангіотензин II.
3. Головними мішенями ангіотензину II є гладкі міоцити. кровоносних судині клубочкова зона коринадниркових залоз:

• стимуляція кровоносних судин викликає їх спазм та відновлення артеріального тиску.
• з надниркових залоз після стимуляції секретується альдостерон, що діє на дистальні канальці нирок.

При дії альдостерону на канальці нирок збільшується реабсорбція іонів Na +, слідом за натрієм рухається вода. В результаті тиск у кровоносній системі відновлюється і концентрація іонів натрію збільшується в плазмі крові і, отже, у первинній сечі, що знижує активність РААС.

Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Механізм дії

Цитозольний.

Мішені та ефекти

Впливає на слинні залози, на дистальні канальці та збиральні трубочки нирок. У нирках посилює реабсорбцію іонів натріюі втрату іонів калію за допомогою таких ефектів:

• збільшує кількість Na+,K+-АТФази на базальній мембрані епітеліальних клітин,
• стимулює синтез мітохондріальних білків і збільшення кількості енергії, що напрацьовується в клітині, для роботи Na + ,K + -АТФази,
• стимулює утворення Na-каналів на апікальній мембрані клітин ниркового епітелію.

Патологія

Гіперфункція

Синдром Конна(первинний альдостеронізм) – виникає при аденомах клубочкової зони. Характеризується тріадою ознак: гіпертензія, гіпернатріємія, алкалоз.

Вториннийгіперальдостеронізм – гіперплазія та гіперфункція юкстагломерулярних клітин та надмірна секреція реніну та ангіотензину II. Відзначається підвищення артеріального тиску та поява набряків.