Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС.)

У регуляції об'єму та тиску крові бере участь юкстагломерулярний апарат (ПІВДНЯ). Протеолітичний фермент ренін, що утворюється в гранулах клітин Півдня, каталізує перетворення ангіотензиногену (одного з білків плазми) в декапептид ангіотензин I, який не має пресорної активності. Під дією ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) він розщеплюється (головним чином у легенях, нирках, головному мозку) до октапептиду ангіотензину II, який діє як потужний вазоконстриктор, а також стимулює вироблення альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон посилює реабсорбцію Nа+ у канальцях нирок та стимулює вироблення антидіуретичного гормону. Внаслідок чого відбувається затримка Nа+ та води, що призводить до підвищення АТ. Крім того, в плазмі крові є ангіотензин III (гептапептид, що не містить аспарагінової кислоти), який також активно стимулює вивільнення альдостерону, але має менш виражену пресорну дію, ніж ангіотензин II. Слід зазначити, що більше утворюється ангіотензину II, тим більше виражена вазоконстрикція і, отже, тим паче виражено підвищення АТ.

Секреція реніну регулюється такими механізмами, що не є взаємовиключними:

• 1) барорецепторами ниркових судин, які, очевидно, реагують на зміну напруги стінки артеріол, що приносять,
• 2) рецепторами macula densa, які, мабуть, чутливі до зміни швидкості надходження або концентрації NaCl у дистальних канальцях,
• 3) негативним зворотним зв'язком між концентрацією в крові ангіотензину та секрецією реніну
• 4) симпатичною нервовою системою, що стимулює секрецію реніну в результаті активації в-адренорецепторів ниркового нерва.

Система підтримки гомеостазу натрію. Вона включає швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) і фактори натрійурезу (виведення іонів натрію з сечею). При зниженні ОЦК знижується і ШКФ, що призводить, у свою чергу, до підвищення реабсорбції натрію в проксмальному відділі нефрону. До факторів натрійурезу відноситься група пептидів зі схожими властивостями та загальною назвою - натрійуретичний пептид (або атріопептид), що виробляються міокардом передсердь у відповідь на їхнє розширення. Ефект атріопептиду полягає у зменшенні реабсорбції натрію в дистальних канальцях та вазодилятації.

Система ниркових вазодепресорних субстанцій включає: простагландини, калікреїн-кінінова система, NO, фактор активації тромбоцитів, які своєю дією врівноважують вазопресорний ефект ангіотензину.

Крім того, певну роль у маніфестації АГ відіграють такі фактори довкілля (рис.1 пункт 6), як гіподинамія, куріння, хронічні стреси, надмірне споживання з їжею кухонної солі.

Етіологія артеріальної гіпертензії:

Етіологія первинної, чи есенціальної, гіпертензії невідома. І навряд чи одна причина змогла б пояснити таку різноманітність гемодинамічних та патофізіологічних розладів, що спостерігаються при цьому захворюванні. В даний час багато авторів дотримуються мозаїчної теорії розвитку АГ, згідно з якою підтримка високого АТ зумовлена ​​участю багатьох факторів, навіть якщо спочатку домінував якийсь один з них (наприклад, взаємодія симпатичної нервової системи та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи).

Не викликає сумніву, що існує генетична схильність до гіпертензії, проте точний механізм її досі не зрозумілий. Можливо, що фактори зовнішнього середовища (такі як кількість натрію в їжі, характер харчування та спосіб життя, що сприяють ожиренню, хронічний стрес) роблять свою дію лише на генетично схильних осіб.

Основні причини розвитку есенціальної гіпертензії (або гіпертонічної хвороби), на частку якої припадає 85-90% випадків усіх АГ наступні:

• - активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при змінах генів, що кодують ангіотензиноген або інші білки РААС,
• - активація симпатичної нервової системи, що призводить до підвищення артеріального тиску переважно шляхом вазоконстрикції,
• - порушення транспорту Na+ через клітинні мембрани гладком'язових клітин кровоносних судин (внаслідок гальмування Na+-K+-насоса або підвищення проникності мембран для Na+ з підвищенням вмісту внутрішньоклітинного Са2+),
• - дефіцит вазодилятаторів (таких, як NO, компоненти калікреїн-кінінової системи, простагландини, передсердний натрійуретичний фактор та ін.).

Серед основних причин симптоматичних гіпертензій можна назвати:

• - первинне двостороннє ураження нирок (яке може супроводжуватися АГ внаслідок як підвищення секреції реніну та активації РААС із затримкою натрію та рідини, так і зниження секреції вазодилятаторів) при таких захворюваннях, як гострий та хронічний гломерулонефрит, хронічний пієлонефрит, полікіт , обструктивна уропатія, колагенози та ін.
• - ендокринні (потенційно виліковні) захворювання, такі як первинний та вторинний гіперальдостеронізм, хвороба та синдром Іценка-Кушинга, дифузний тиреотоксичний зоб (Базедова хвороба або хвороба Грейвса), феохромоцитома, ренін-продукуючі.
• - нейрогенні захворювання, у тому числі супроводжуються підвищенням внутрішньочерепного тиску (травма, пухлина, абсцес, крововилив), ураженням гіпоталамуса та стовбура мозку, пов'язані з психогенними факторами.
• - судинні захворювання (васкуліти, коарктація аорти та інші аномалії судин), поліцитемія, збільшення ОЦК ятрогенного характеру (при надмірному переливанні препаратів крові та розчинів).

Морфологія артеріальної гіпертензії:

Доброякісна форма АГ:

На ранніх стадіях АГ не вдається виявити жодних структурних змін. Зрештою розвивається генералізований артеріолярний склероз.

Враховуючи тривалий перебіг хвороби, виділяють три стадії, що мають певні морфологічні відмінності та узгоджуються зі стадіями, запропонованими експертами ВООЗ (зазначеними у дужках):

• 1) доклінічна (легка течія),
• 2) поширених змін артерій (середньої тяжкості),
• 3) змін органів у зв'язку зі зміною артерій та порушенням органного кровотоку (важкий перебіг) доклінічна стадія.

Клінічно проявляється транзиторною гіпертензією (епізодами підвищення артеріального тиску). На ранній, лабільній стадії хвороби СВ збільшений, ОПСС деякий час залишається в межах норми, але неадекватно для даного рівня СВ. Потім, ймовірно в результаті ауторегуляції, ОПСС починає збільшуватися, а СВ повертається до нормального рівня.

В артеріолах і дрібних артеріях виявляється гіпертрофія м'язового шару та еластичних структур > поступове ^ товщини стінки судини зі зменшенням його просвіту, що клінічно проявляється в ^ ОПСС. Через деякий час на тлі катехолемії, гематокриту, гіпоксії (елементів стінки артерій і артеріол) підвищується судинна проникність, що призводить до плазматичного просочування стінки судин > зменшення її еластичності і ще більшого ОПСС. Морфологічні зміни на цій стадії повністю оборотні і при своєчасному початку антигіпертензивної терапії можна запобігти розвитку уражень органів-мішеней.

У серці, внаслідок транзиторного постнавантаження, виникає помірна компенсаторна гіпертрофія лівого шлуночка при якій розміри серця і товщина стінки лівого шлуночка ^, а розмір порожнини лівого шлуночка не змінюється або може дещо зменшуватися - концентрична гіпертрофія (характеризує стадію компенсації серцевої діяльності).

Стадія найпоширеніших змін артерій. Клінічно проявляється стійким підвищенням артеріального тиску.

В артеріолах і дрібних артеріях м'язового типу виявляється поширений гіаліноз, що розвинувся в результаті плазматичного просочування (простий тип судинного гіаліну), або артеріолосклероз середньої оболонки та інтим артеріол у відповідь на вихід плазми та білків. Артеріологіаліноз відзначається у нирках, головному мозку, сітківці ока, підшлунковій залозі, кишечнику, капсулі надниркових залоз. Макроскопічно гіалінізовані судини виглядають у вигляді склоподібних трубочок з товстими стінками та точковим просвітом, щільної консистенції. Мікроскопічно в стінці артеріол виявляються гомогенні еозинофільні маси, шари стінки можуть бути практично не помітні.

В артеріях еластичного, м'язово-еластичного та м'язового типів розвиваються: - еластофіброз - гіперплазія та розщеплення внутрішньої еластичної мембрани, склероз - атеросклероз, що має ряд особливостей:

• а) має більш поширений характер, захоплює артерії м'язового типу,
• б) фіброзні бляшки мають циркулярний характер (а не сегментарний), що призводить до більш значного звуження просвіту судини.

У серці наростає рівень гіпертрофії міокарда, маса серця може досягати 900-1000 г, а товщина стінки лівого шлуночка - 2-3 см (cor bovinum). Однак, у зв'язку з відносною недостатністю кровопостачання (збільшення розмірів кардіоміоцитів, гіаліноз артеріол та артерій) та наростаючою гіпоксією розвивається жирова дистрофія міокарда та міогенне розширення порожнин – ексцентрична гіпертрофія міокарда, дифузний дрібноочаговий кардіосклероз, з'являються.

3) Стадія змін органів у зв'язку зі зміною артерій та порушенням органного кровотоку.

Вторинні зміни органів при незасложеному артеріологіалінозі та атеросклерозі можуть розвиватися повільно, що призводить до атрофії паренхіми та склерозу строми.

При приєднанні тромбозу, спазму, фібриноїдного некрозу під час кризу виникають гострі порушення кровообігу – крововиливи, інфаркти.

Зміни у головному мозку:

Множинні дрібновогнищеві крововиливи (hemorragia per diapedesin).

Гематоми – крововиливи з руйнуванням тканини мозку (hemorragia per rhexin мікроанавризм, які виникають частіше на тлі гіалінозу з фібриноїдним некрозом стінки дрібних перфоруючих артерій головного мозку переважно підкіркових ядер та субкортикального шару). У результаті крововиливів у тканини мозку формуються іржаві кісти (забарвлення обумовлена ​​гемосидерином).

У нирках розвивається артеріолосклеротичний нефросклероз або первинне зморщування нирок, в основі якого лежить артеріологіаліноз >запустевание зі склерозом і гіалінозом капілярів клубочків > склероз строми внаслідок тривалої гіпоксії >атрофія епітелію канальців нирок.

Макроскопічна картина: нирки значно зменшено у розмірах (вид місцевої атрофії від нестачі кровопостачання), поверхня дрібнозерниста, щільна, на розрізі відзначається стоншення кіркового та мозкового шарів, розростання жирової клітковини навколо балії. Ділянки западання на поверхні нирок відповідають атрофованим нефронам, а вогнища вибухання - нефронам, що функціонують, у стані компенсаторної гіпертрофії.

Мікроскопічна картина: стінки артеріол значно потовщені за рахунок накопичення в інтимі та середній оболонці гомогенних слабооксифільних безструктурних мас гіаліну (у деяких випадках структурні компоненти стінки артеріол, за винятком ендотелію, не диференціюються), просвіт звужений (до повної облітерації). Клубочки колабовані (спалися), багато хто заміщений сполучною тканиною або масами гіаліну (у вигляді слабооксифільних гомогенних «медальйончиків»). Канальці атрофовані. Кількість інтерстиціальної тканини збільшено. Нефрони, що збереглися, компенсаторно гіпертрофовані.

Артеріолосклеротичний нефросклероз може закінчитись розвитком хронічної ниркової недостатності.

Злоякісна форма АГ:

Нині трапляється рідко.

Виникає первинно чи ускладнює доброякісну гіпертензію (гіпертонічний криз).

Клінічно: рівень Рдіаст.? 110-120 мм рт. ст., зорові розлади (через двосторонній набряк диска зорового нерва), різкі головні болі та гематурія (рідше - анурія).

Рівень реніну та ангіотензину II у сироватці крові високий, значний вторинний гіперальдстеронізм (що супроводжується гіпокаліємією).

Виникає частіше у чоловіків середнього віку (35-50 років, рідко до 30 років).

Швидко прогресує, без лікування призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН) та летального результату протягом 1-2 років.

Морфологічна картина:

Слідом за короткою стадією плазматичного просочування слідує фібриноїдний некроз стінки артеріол >ушкодження ендотелію > приєднання тромбозу > органні зміни: ішемічна дистрофія та інфаркти, крововиливи.

З боку сітківки: двосторонній набряк диска зорового нерва, що супроводжується білковим випотом та крововиливами у сітківку

У нирках: злоякісний нефросклероз (Фара), для якого характерні фібриноїдний некроз стінок артеріол та капілярних петель клубочків, набряк інтерстиція, геморагії > клітинна реакція та склероз в артеріолах, клубочках та стромі, білкова дистрофія епітелія.

Макроскопічна картина: вид нирок залежить від тривалості передіснуючої фази доброякісної гіпертензії. У зв'язку з цим поверхня може бути гладкою або гранульованою. Дуже характерні петехіальні крововиливи, які надають нирці строкатий вигляд. Прогресування дистрофічних та некротичних процесів швидко призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності та смерті.

У головному мозку: фібриноїдний некроз стінок артеріол із приєднанням тромбозу та розвитком ішемічних та геморагічних інфарктів, крововиливів, набряк.

Гіпертонічний криз – різке підвищення АТ, пов'язане зі спазмом артеріол – може виникати у будь-якій стадії гіпертензії.

Морфологічні зміни при гіпертонічному кризі:

Спазм артеріол: гофрованість та деструкція базальної мембрани ендотелію з розташуванням його у вигляді частоколу.

Плазматичне просочування.

Фібриноїдний некроз стінок артеріол.

Діапедезні крововиливи.

Клініко-морфологічні форми АГ:

Залежно від переважання судинних, дистрофічних, некротичних, геморагічних та склеротичних процесів у тому чи іншому органі, виділяють такі форми:

Серцева форма – становить сутність ішемічної хвороби серця (як і серцева форма атеросклерозу)

Мозкова форма – лежить в основі більшості цереброваскулярних захворювань (як і атеросклероз судин головного мозку)

Ниркова форма характеризується як гострими (артеріолонекроз – морфологічний прояв злоякісної гіпертензії), так і хронічними змінами (артеріолосклеротичний нефросклероз).

Мал. 1

Список скорочень до лекції «Гіпертонічна хвороба»

АГ – артеріальна гіпертензія.

АТ – артеріальний тиск.

ОЦК – обсяг циркулюючої крові.

СВ – серцевий викид.

ОПСС – загальний периферичний опір судин.

УО – ударний обсяг.

ЧСС – частота серцевих скорочень.

СНР - симпатична нервова система.

ПСНС – парасимпатична нервова система.

РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система.

Півдня - юкстагломерулярний апарат.

АПФ - ангіотензин-перетворюючий фермент.

СКФ - швидкість клубочкової фільтрації.

ВООЗ – всесвітня організація охорони здоров'я.

ХНН – хронічна ниркова недостатність.

Альдостерон у людини є основним представником мінералокортикоїдних гормонів, похідних холестеролу.

Синтез

Здійснюється у клубочковій зоні кори надниркових залоз. Утворений із холестеролу прогестерон на шляху до альдостерону піддається послідовному окисленню 21-гідроксилазою, 11-гідроксилазою та 18-гідроксилазою . Зрештою утворюється альдостерон.

Схема синтезу стероїдних гормонів (повна схема)

Регуляція синтезу та секреції

Активують:

• ангіотензин II, що виділяється при активації ренін-ангіотензинової системи,
• підвищення концентрації іонів каліюу крові (пов'язане з деполяризацією мембран, відкриттям кальцієвих каналів та активацією аденілатциклази).

Активація ренін-ангіотензинової системи

1. Для активації цієї системи існує два пускові моменти:

• зниження тискуу приносять артеріолах нирок, що визначається барорецепторамиклітин юкстагломерулярного апарату Причиною цього може бути порушення ниркового кровотоку – атеросклероз ниркових артерій, підвищена в'язкість крові, зневоднення, крововтрати тощо.
• зниження концентрації іонів Na +у первинній сечі у дистальних канальцях нирок, що визначається осморецепторами клітин юкстагломерулярного апарату. Виникає в результаті дієти без солі, при тривалому використанні діуретиків.

Постійна та незалежна від ниркового кровотоку секреція реніну (базова) підтримується симпатичною нервовою системою.

1. При виконанні одного або обох пунктів клітини юкстагломерулярного апаратуактивуються та з них у плазму крові секретується фермент ренін.
2. Для реніну в плазмі є субстрат – білок α2-глобулінової фракції. ангіотензиноген. В результаті протеолізу від білка відщеплюється декапептид під назвою ангіотензин I. Далі ангіотензин І за участю ангіотензин-перетворюючого ферменту(АПФ) перетворюється на ангіотензин II.
3. Головними мішенями ангіотензину II є гладкі міоцити. кровоносних судині клубочкова зона коринадниркових залоз:

• стимуляція кровоносних судин викликає їх спазм та відновлення артеріального тиску.
• з надниркових залоз після стимуляції секретується альдостерон, що діє на дистальні канальці нирок.

При дії альдостерону на канальці нирок збільшується реабсорбція іонів Na +, слідом за натрієм рухається вода. В результаті тиск у кровоносній системі відновлюється і концентрація іонів натрію збільшується в плазмі крові і, отже, у первинній сечі, що знижує активність РААС.

Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Механізм дії

Цитозольний.

Мішені та ефекти

Впливає на слинні залози, на дистальні канальці та збиральні трубочки нирок. У нирках посилює реабсорбцію іонів натріюі втрату іонів калію за допомогою таких ефектів:

• збільшує кількість Na+,K+-АТФази на базальній мембрані епітеліальних клітин,
• стимулює синтез мітохондріальних білків і збільшення кількості енергії, що напрацьовується в клітині, для роботи Na + ,K + -АТФази,
• стимулює утворення Na-каналів на апікальній мембрані клітин ниркового епітелію.

Патологія

Гіперфункція

Синдром Конна(первинний альдостеронізм) – виникає при аденомах клубочкової зони. Характеризується тріадою ознак: гіпертензія, гіпернатріємія, алкалоз.

Вториннийгіперальдостеронізм – гіперплазія та гіперфункція юкстагломерулярних клітин та надмірна секреція реніну та ангіотензину II. Відзначається підвищення артеріального тиску та поява набряків.

грає центральну роль розвитку ренальної гіпертензії. Будь-яке пошкодження паренхіми нирок (склероз, кісти, рубці, мікроангіопатичні пошкодження, тубуло-інтерстиціальне або гломерулярне запалення) викликає порушення перфузії гломерул і підвищує секрецію реніну.

Гіперренінемія веде до ангіотензину II-залежної вазоконстрикції, а також альдостерон-залежної затримки натрію. Таким чином, підвищується і загальний периферичний опір та об'єм циркулюючої крові. У 90% хворих з тХПН АГ носить об'єм-залежний характер і у 10% провідним є підвищення активності РАС. Крім того, високий рівень ангіотензину ІІ запускає процеси запалення, гіпертрофії міокарда, ендотеліального ушкодження, проліферацію мезангіальних клітин та інтерстиціальний фіброз.

Істотний вплив на об'єм позаклітинної рідини та АТ не контролюється споживанням натрію з їжею. Затримка натрію при ХХН може бути обумовлена ​​як зниженням ШКФ, так і підвищенням його реабсорбції в канальцях, що не залежить і не залежить від активації РААС (при гломерулонефритах з нефротичним синдромом).

У дітей з артеріальною гіпертензією на діалізі діурез зазвичай менше, ніж у нормотензивних пацієнтів того ж віку, а міждіалізне збільшення ваги помірно корелює з міждіалізним підвищенням АТ (r=0,41). Нефректомія у дітей на діалізі з ренінзалежною АГ знижує середній АТ, а гіпертензія набуває об'ємно-залежного характеру.

Важливим механізмом АГ є підвищення активності симпатичної нервової системи, що спостерігається у хворих на ХХН і особливо при ХНН. Механізми, що лежать в основі цього феномену, поки не зрозумілі і можуть включати аферентні сигнали від нирок, допамінергічні порушення та акумуляцію лептину. Не тільки блокада b-рецепторів, але й інгібіція ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) може зменшувати симпатичну гіперактивацію при ХХН. Звісно ж, що ренальна ішемія будь-якого походження (зокрема локальна) викликає симпатичну гіперактивацію.

Препарати, що використовуються в терапії хворих на ХХН, можуть викликати ятрогенну гіпертензію. Наприклад, застосування еритропоетину протягом кількох тижнів призводить до підйому АТ у 20% хворих. Глюкокортикоїди викликають затримку рідини за рахунок їхньої мінералокортикоїдної активності. Циклоспорин А викликає підвищення гломерулярних аферентних артеріол та гіперплазії юкстагломерулярного апарату з подальшим підвищеним вивільненням реніну та ангіотензину II.

Таким чином, усі діти з ХХН перебувають у групі ризику розвитку АГ. До групи високого ризику належать хворі з ТХПН, реципієнти ниркового трансплантату, хворі на швидкопрогресуючий гломерулонефрит.

Рання діагностика АГ є надзвичайно важливим завданням для попередження віддалених наслідків гіпертензії. З цією метою необхідне застосування активних скринінгових методів, оскільки клінічні симптоми артеріальної гіпертензії часто відсутні.

Найпростішим скринінговим методом виявлення АГ є регулярне вимірювання артеріального тиску щонайменше при кожному огляді пацієнта лікарем. Діагноз АГ правомірний, якщо не менше ніж при 3-х клінічних вимірах АТ вище 95 перцентилів для даного віку та зростання. (Додаток 1.). В даний час широкого поширення набув метод 24-годинного (добового) моніторування артеріального тиску (СМАД).

Це дозволяє діагностувати «приховану гіпертензію», тобто. не виявляється при разових клінічних вимірах АТ, наприклад, у нічний час, виключити гіпертензію «білого халата», яка зустрічається навіть у дітей, які довго перебувають у стаціонарі. В останньому випадку доцільно проведення СМАД амбулаторно, коли дитина протягом дослідження перебуває у звичній домашній обстановці.

Проведення СМАД показане всім дітям із ХХН щорічно. У разі виявлення АГ необхідно також проведення офтальмологічного огляду (для оцінки стану судин сітківки) та ехокардіографії (для виключення систолічної та діастолічної дисфункції, оцінки ступеня гіпертрофії міокарда). Надалі ці дослідження мають виконуватися не рідше 1 разу на рік.

Основною метою антигіпертензивної терапії є попередження ушкодження органів-мішеней (особливо гіпертрофії лівого шлуночка) та уповільнення прогресування ХХН. Всім дітям з ХХН, ускладненою артеріальною гіпертензією, показана антигіпертензивна терапія до досягнення рівня АТ нижче 90 перцентилю для даного віку та зростання.

Терапія АГ включає корекцію способу життя і дієти і медикаментозне лікування.

У раціоні дітей із ХХН, ускладненою АГ, передусім, необхідно обмежити споживання натрію до 1-2 г/сут. Їжа готується без додавання солі, що видається дозовано для досолювання їжі в тарілці, повинні бути виключені всі продукти з високим вмістом натрію (консерви, ковбасні вироби, житній хліб тощо). Такі обмеження часто важко переносяться пацієнтами, але неконтрольоване споживання натрію значно знижує ефективність медикаментозної антигіпертензивної терапії.

Ожиріння не є характерним для дітей з ХХН і зазвичай пов'язане з лікуванням стероїдами. Поступове зниження маси тіла на тлі низькокалорійної дієти та дозованих фізичних навантажень сприяє нормалізації артеріального тиску. На практиці застосування низькокалорійної дієти утруднене через вже наявні у дітей з ХХН дієтичні обмеження, і вона рідко виявляється ефективною. Тим не менш, у опасистих дітей із затримкою натрію може бути корисна комбінована низькокалорійна дієта зі зниженим вмістом натрію.

У хворих з артеріальною гіпертензією, які отримують ЗПТ, зміна діалізного режиму може покращити контроль АТ до початку фармакологічного лікування. У більшості випадків у діалізних хворих можна домогтися нормалізації показників АТ адекватною тривалістю діалізу, ретельним контролем балансу позаклітинної рідини, більш агресивним досягненням сухої ваги. Вважається, що скорочення натрію в дієті в поєднанні з низьким натрієм в діалізаті порівняно за ефективністю зі збільшенням діалізного часу і дозволяє досягти помірного зниження АТ.

На всіх стадіях ХХН основою антигіпертензивної терапії є фармакологічне лікування. Контроль АТ нижче 90 перцентиля може бути досягнутий монотерапією не більше ніж у 75% дітей з ХХН 2-ої стадії. В інших хворих необхідно застосування 2-х і більше лікарських препаратів. Діти з тХПН важко досягти адекватного контролю АТ, в 50% дітей на діалізі спостерігається неконтрольована гіпертензія.

У дітей з артеріальною гіпертензією рекомендується розпочинати лікування з одного препарату в низькій або середній терапевтичній дозі та поступово підвищувати її до досягнення контролю артеріального тиску. За відсутності достатнього ефекту від монотерапії показано використання комбінації з 2-х та більше препаратів. Виняток - невідкладні стани при артеріальній гіпертензії, такі як гіпертонічний криз, гіпертонічна енцефалопатія, коли лікування слід починати з внутрішньовенного введення препаратів до досягнення клінічного ефекту.

В даний час в терапії артеріальної гіпертензії використовується широкий спектр лікарських засобів (табл.2.1).

Насамперед застосовуються препарати наступних груп:

· Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ)

· Блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА)

· Блокатори кальцієвих каналів

· β - адреноблокатори

· діуретики

До препаратів резерву належать:

· α β – адреноблокатори

· центральні α – антагоністи

· периферичні α - антагоністи

· периферичні вазодилататори.

У дітей із хронічною патологією нирок починати терапію найбільш доцільно з іАПФ чи БРА. Ці препарати не тільки мають гіпотензивну дію, але й уповільнюють прогресування ниркової недостатності ефективніше, ніж препарати інших фармакологічних груп. Ренопротективний ефект блокади РААС обумовлений зниженням внутрішньоклубочкової гіпертензії шляхом вибіркової дилатації еферентної артеріоли, зниженням протеїнурії, а також ослабленням прозапальної та просклеротичної дії ангіотензину II. Додатковий ефект блокади РААС полягає у зниженні симпатичної гіперактивності.

Оскільки протеїнурія є незалежним фактором прогресування ХХН, пацієнти з ХХН та протеїнурією повинні отримувати блокатори РААС навіть за відсутності артеріальної гіпертензії. Не виявлено виразних переваг застосування БРА перед іАПФ. Якщо протеїнурія зберігається на тлі монотерапії, то можливе застосування комбінації іАПФ та БРА, оскільки це поєднання ефективно для зменшення протеїнурії та уповільнення прогресування ХХН.

Застосування інгібіторів АПФ та БРА протипоказане пацієнтам зі зниженням СКФ ≤ 20 мл/хв, при гіперкаліємії та при двосторонньому стенозі ниркових артерій. При призначенні препаратів цих груп дітям з ХХН 3-4 стадії необхідно контролювати рівень азотемії та калію після початку терапії та при кожному підвищенні дози. Терапія комбінацією іАПФ та БРА підвищує ризик падіння клубочкової фільтрації та гіперкаліємії. У дітей з хронічною нирковою недостатністю доцільним може бути застосування фозиноприлу (моноприлу), т.к. цей препарат (на відміну від інших та АПФ) метаболізується в основному в печінці, а не виводиться із сечею та більш безпечний для хворих із суттєвим порушенням ниркових функцій. Зазначено, що кашель, індукований і АПФ, у дітей зустрічається рідше, ніж у дорослих; у разі виникнення цього побічного ефекту можлива заміна иАПФ на БРА.

b-блокатори – препарати другої лінії для лікування дітей із нирковою гіпертензією. b-блокатори повинні з обережністю використовуватися при серцевій недостатності, а також у хворих на цукровий діабет через негативні метаболічні ефекти. Неселективні b-блокатори протипоказані при захворюваннях легень, що супроводжуються бронхообструкцією. У немовлят хороший ефект має призначення пропранололу. Ретардована форма цього препарату дає змогу призначати його 1 раз на день у старших дітей. Краще призначення селективних b1-блокаторів, наприклад атенололу, який також має пролонговану дію.

Застосування b-блокаторів показано за наявності симптомів гіперактивації симпатичної нервової системи: тахікардії, вазоконстрикції, високого серцевого.

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) використовуються як додаткова терапія у дітей із резистентною гіпертензією. Дигідропіридинові препарати (ніфедипін, амлодипін тощо) діють головним чином як вазодилататори. Дози амлодипіну розроблені для педіатрії і не вимагають корекції в залежності від ниркової функції, проте дигідропіридинові БКК (ніфедипін) підвищують внутрішньоклубочковий тиск і можуть підвищувати протеїнурію, не чинячи, отже, ренопротективної дії. Недигідропіридинові БКК (похідні фенілалкіламіну - верапаміл, бензодіазепіну - дилтіазем) мають додатковий антипротеїн-уричний ефект.

У дослідженнях у літніх хворих з цукровим діабетом 2 типу, недигдропіридинові БКК показали себе як дієвий засіб у зниженні протеїнурії та АТ та уповільненні прогресування ХХН, їх ефективність у цьому відношенні виявилася порівнянною з іАПФ – лізиноприлом. Оскільки серед дітей подібних досліджень не проводилося, у дитячому віці недигдропіридинові БКК повинні застосовуватись з обережністю, враховуючи їх побічні ефекти (подовження інтервалу PQ, брадіаритмії).

У дослідженнях у хворих з цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією та протеїнурією комбінація іАПФ з дигідропіридиновим БКК III покоління – манідипіном – мала додатковий антипротеїнуричний ефект порівняно з монотерапією іАПФ. Показано сприятливий вплив манідипіну на ниркову гемодинаміку та протеїнурію.

Внутрішньовенне введення нікардипіну є методом вибору для лікування гіпертонічного кризу, особливо в тих випадках, коли ниркова функція не відома або швидко змінюється. Цей препарат може безпечно використовуватись навіть у дуже маленьких дітей з АГ.

Діуретики показані, насамперед, пацієнтам із затримкою натрію, гіперволемією та набряками та не є препаратами першої лінії в терапії АГ у дітей з ХХН. Необхідно пам'ятати, що тіазидні діуретики стають малоефективними при ШКФ

Який утворюється в спеціальних клітинах юкстагломерулярного апарату нирки (ПІВДНЯ). Секрецію реніну стимулюють зменшення об'єму циркулюючої крові, зниження кров'яного тиску, b 2 -агоністи, простагландини Е 2 I 2 іони калію. Підвищення активності реніну в крові викликає утворення ангіотензину I – це пептид із 10 амінокислот, який відщеплюється від ангіотензиногену. Ангіотензин I при дії ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у легенях та у плазмі крові переходить в ангіотензії ІІ.

Він викликає синтез у клубочковій зоні кори надниркових залоз гормону альдостерону. Альдостерон надходить у кров, переноситься до нирки та діє через свої рецептори на дистальні канальці мозкової речовини нирки. Сумарний біологічний ефект альдостерону – затримка NaCl, води. В результаті відновлюється обсяг рідини, що циркулює у кровоносній системі, у тому числі збільшується нирковий кровообіг. Це замикає негативний зворотний зв'язок і синтез реніну припиняється. Крім цього, альдостерон викликає втрату із сечею Mg 2+ , K + , H + . У нормі ця система підтримує артеріальний тиск (рис.25).

Мал. 25. Ренін-ангіотензин-альдостерова система

Надлишок альдостерону - альдостеронізм , буває первинним та вторинним. Первинний альдостеронізм може бути викликаний гіпертрофією клубочкової зони надниркових залоз, ендокринною епатологією, пухлиною (альдостеронома). Вторинний альдостеронізм спостерігається при захворюваннях печінки (альдостерон не знешкоджується і не виводиться), або при захворюваннях серцево-судинної системи, внаслідок яких погіршується кровопостачання нирки.

Результат однаковий – гіпертензія, а при хронічному процесі альдостерон викликає проліферацію, гіпертрофію та фіброз судин та міокарда (ремоделювання), що веде до хронічної серцевої недостатності. Якщо вона пов'язана з надлишком альдостерону, блокатори призначають рецепторів альдостерону. Наприклад, спіронолактон, еплеренон це калійзберігаючі діуретики, вони сприяють виведенню натрію та води.

Гіпоальдостеронізм - нестача альдостерону, що виникає при деяких захворюваннях. Причинами первинного гіпоальдостеронізму можуть бути туберкульоз, аутоімунне запалення надниркових залоз, метастази пухлин, різке скасування стероїдів. Як правило, це недостатність усієї кори надниркових залоз. Гостра недостатність може бути спричинена некрозом клубочкової зони, крововиливом або гострою інфекцією. У дітей може спостерігатися блискавична форма при багатьох інфекційних захворюваннях (грип, менінгіт), коли дитина може померти за одну добу.

При недостатності клубочкової зони знижується реабсорбція натрію, води, падає обсяг циркулюючої плазми; збільшується реабсорбція К+, Н+. В результаті різко знижується АТ, порушується електролітний баланс і кислотно-лужна рівновага, стан небезпечний для життя. Лікування: внутрішньовенне введення сольових розчинів та агоністи альдостерону (флудрокортизон).

Ключова ланка в РААС – це ангіотензин II, який:

Діє на клубочкову зону та збільшує секрецію альдостерону;

Діє на нирку та викликає затримку Na + , Cl - та води;

Діє на симпатичні нейрони та викликає звільнення норадреналіну, потужного вазоконстриктора;

Викликає вазоконстрикцію - звужує судини (у десятки разів активніша за норадреналін);

Стимулює сольовий апетит та спрагу.

Таким чином, ця система призводить АТ до норми за його зниження. Надлишок ангіотензину II впливає на серце, так само як і надлишок КА та тромбоксанів, викликає гіпертрофію та фіброз міокарда, сприяє гіпертонії та хронічній серцевій недостатності.

При підвищенні АТ починають працювати переважно три гормони: НУП (натрійуретичні пептиди), дофамін, адреномедулін. Їхні ефекти протилежні ефектам альдостерону та АТ II. НУП викликають екскрецію Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатацію, збільшують проникність судин та знижують утворення реніну.

Адреномедуліндіє як і НУП: це екскреція Na + , Cl - , H 2 O, вазодилатація. Дофамін синтезується проксимальними канальцями нирок, діє як паракринний гормон. Його ефекти: екскреція Na+ та Н2О. Дофамін знижує синтез альдостерону, дію ангіотензину II та альдостерону, викликає вазодилатацію та збільшення ниркового кровотоку. У сукупності ці ефекти призводять до зниження артеріального тиску.

Рівень артеріального тиску залежить від багатьох факторів: роботи серця, тонусу периферичних судин та їх еластичності, а також від об'єму електролітного складу та в'язкості циркулюючої крові. Все це контролюється нервовою та гуморальною системою. Гіпертонічна хвороба у процесі хронізації та стабілізації пов'язана з пізніми (ядерними) ефектами гормонів. При цьому виникають ремоделювання судин, їх гіпертрофія та проліферація, фіброз судин та міокарда.

Нині ефективними гіпотензивними ліками є інгібітори вазопептидаз АПФ та нейтральної ендопептидази. Нейтральна ендопептидаза бере участь у руйнуванні брадикініну, НУП, адреномедуліну. Усі три пептиди є вазодилататорами, що знижують АТ. Наприклад, інгібітори АПФ (периндо-, еналоприл) знижують АТ, зменшуючи утворення АТ II та затримуючи розпад брадикініну.

Відкрито інгібітори нейтральної ендопептидази (омапатрилат), які є одночасно інгібіторами АПФ та нейтральної ендопептидази. Вони не тільки знижують утворення АТ II, але і запобігають розпаду гормонів, що знижують АТ - адреномедулліна, НУП, брадикініну. Інгібітори АПФ не повністю вимикають РААС. Більше повного виключення цієї системи можна досягти блокаторами рецепторів ангіотензину II (лозартан, епросартан).

Фармакодинамічна дія інгібіторів АПФ пов'язана з блокуванням АПФ, що перетворює ангіотензин I на ангіотензин II у крові та тканинах, що призводить до усунення пресорних та інших нейрогуморальних впливів АТII, а також попереджає інактивацію брадикініну, що посилює вазодилатир.

Більшість інгібіторів АПФ є проліками (крім каптоприлу, лізиноприлу), дія яких здійснюється активними метаболітами. Розрізняються інгібітори АПФ афінністю до АПФ, впливом на тканинні РААС, ліпофільністю, шляхами елімінації.

Основний фармакодинамічний ефект - гемодинамічний, пов'язаний з периферичною артеріальною та венозною вазодилатацією, яка на відміну від інших вазодилататорів не супроводжується збільшенням ЧСС через зниження активності САС. Ниркові ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з дилатацією артеріол клубочків підвищенням натрійурезу та затримкою калію внаслідок зменшення секреції альдостерону.

Гемодинамічні ефекти інгібіторів АПФ лежать в основі їхньої гіпотензивної дії; у хворих із застійною серцевою недостатністю – у зменшенні дилатації серця та підвищенні серцевого викиду.

Інгібітори АПФ мають органопротективну (кардіо-, вазо- та нефропротективну) дію; сприятливо впливають на вуглеводний обмін (зменшують інсулінорезистентність) та ліпідний обмін (підвищують рівень ЛПЗЩ).

Інгібітори АПФ застосовуються для лікування артеріальної гіпертонії, дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності, використовуються при гострому інфаркті міокарда, цукровому діабеті, нефропатії та протеїнурії.

Клас-специфічні побічні прояви – кашель, гіпотонії першої дози та ангіоневротичний набряк, азотемія.

Ключові слова: ангіотензин II, інгібітори АПФ, гіпотензивна дія, органопротективна дія, кардіопротективна дія, нефропротективна дія, фармакодинаміка, фармакокінетика, побічні ефекти, лікарські взаємодії.

БУДОВА ТА ФУНКЦІЇ РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОННОЇ СИСТЕМИ

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) виконує важливий гуморальний вплив на серцево-судинну систему та бере участь у регуляції АТ. Центральною ланкою РААС є ангіотензин II (АТ11) (схема 1), який має потужну пряму вазоконстрикторну дію переважно на артерії та опосередкованою дією на ЦНС, вивільненням катехоламінів з надниркових залоз і викликає збільшення ОПСС, стимулює секрецію альдостерону і призводить до підвищення ), стимулює викид катехоламінів (норадреноліна) та інших нейрогормонів із симпатичних закінчень. Вплив АТ11 на рівень АТ здійснюється за рахунок дії на тонус судин, а також за допомогою структурної перебудови та ремоделювання серця та судин (табл. 6.1). Зокрема, ATII є також фактором росту (або модулятором росту) для кардіоміоцитів і клітин клітин гладком'язових судин.

Схема 1.Будова ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Функції інших форм ангіотензину.Ангіотензин I малозначимий у системі РААС, оскільки швидко перетворюється на АТП, ще, його активність у 100 разів менше активності АТП. Ангіотензин III діє подібно до АТП, але його пресорна активність у 4 рази слабкіша за АТП. Ангіотензин 1-7 утворюється внаслідок перетворення ангіотензину I. За функціями він значно відрізняється від АТП: він не викликає пресорної дії, а навпаки призводить до зниження АТ завдяки секреції АДГ, стимуляції синтезу простагландинів, натрійурезу.

РААС чинить регулюючий вплив на ниркову функцію. АТП викликає потужний спазм артеріоли, що приносить, і зниження тиску в капілярах клубочка, зменшення фільтрації в нефроні. В результаті зниження фільтрації зменшується реабсорбція натрію в проксимальному відділі нефрону, що призводить до збільшення концентрації натрію в дистальних канальцях та активації Na-чутливих рецепторів щільної плями в нефроні. По хутра-

нізму зворотного зв'язку це супроводжується гальмуванням виділення реніну та збільшенням швидкості клубочкової фільтрації.

Функціонування РААС пов'язане з альдостероном та за допомогою механізму зворотного зв'язку. Альдостерон – найважливіший регулятор об'єму позаклітинної рідини та гомеостазу калію. Прямої дії на секрецію реніну та АТП альдостерон не чинить, але можливо непрямий вплив через затримку натрію в організмі. У регуляції секреції альдостерону беруть участь АТП та електроліти, причому АТП – стимулює, а натрій та калій – зменшують його утворення.

Гомеостаз електролітів тісно пов'язаний із активністю РААС. Натрій та калій не тільки впливають на активність реніну, а й змінюють чутливість тканин до АТП. При цьому у регуляції активності

Реніну велика роль належить натрію, а в регуляції секреції альдостерону - калій і натрій мають однакові впливи.

Фізіологічна активація РААС спостерігається при втраті натрію та рідини, значному зниженні артеріального тиску, що супроводжується падінням фільтраційного тиску в нирках, підвищенні активності симпатичної нервової системи, а також під впливом багатьох гуморальних агентів (вазопресину, передсердного натрійуретичного гормону, антидіуретичного гормону).

Цілий ряд серцево-судинних захворювань може сприяти патологічній стимуляції РААС, зокрема, при артеріальній гіпертензії, застійній серцевій недостатності, гострому інфаркті міокарда.

Нині відомо, що РАС функціонує у плазмі (ендокринна функція), а й у багатьох тканинах (головному мозку, судинної стінці, серце, нирках, надниркових залозах, легких). Ці тканинні системи можуть працювати незалежно від плазмової, на клітинному рівні (паракринне регулювання). Тому розрізняють короткострокові ефекти ATII, зумовлені вільно циркулюючою його фракцією в системному кровотоку, і відстрочені ефекти, що регулюються через тканинні РАС і впливають на структурно-адаптаційні механізми ураження органів (табл. 6.2).

Таблиця 6.2

Різні фракції РААС та їх ефекти

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), що забезпечує перетворення ΑTI в ATII. Основна кількість АПФ присутня у системному кровотоку, забезпечуючи утворення циркулюючого АТІІ та короткострокові геодинамічні ефекти. Перетворення АТ на ATII в тканинах може здійснюватися не тільки за допомогою АПФ, але й іншими фермен-

тами (хімази, ендопероксиди, катепсин G та ін); вважають, що їм належить провідна роль у функціонуванні тканинних РАС та розвитку тривалих ефектів моделювання функції та структури органів-мішеней.

АПФ ідентичний ферменту кининазе II, що у деградації брадикініну (схема 1). Брадикінін - потужний вазодилататор, що бере участь у регуляції мікроциркуляції та іонному транспорті. Брадикінін має дуже короткий період життя і присутній у кровотоку (тканинах) у низьких концентраціях; тому він виявлять свої ефекти як місцевий гормон (паракринний). Брадикінін сприяє збільшенню внутрішньоклітинного Са 2+, що є кофактором для NO-синтетази, що бере участь в утворенні ендотелійрелаксуючого фактора (оксиду азоту або NO). Ендотелійрелаксуючий фактор, що блокує скорочення мускулатури судин та агрегацію тромбоцитів, є також інгібітором мітозу та проліферації гладкої мускулатури судин, що забезпечує антиатерогенну дію. Брадикінін також стимулює синтез в ендотелії судин ПГЕ 2 та ПДІ 2 (простацикліна) – потужних вазодилататорів та тромбоцитарних антиагрегантів.

Таким чином, брадикінін і вся кінінова система протидіє для РААС. Блокування АПФ потенційно підвищує рівень кінінів у тканинах серця та судинної стінки, що забезпечує антипроліферативний, антиішемічний, антиатерогенний та антиагрегантний ефекти. Кінини сприяють збільшенню кровотоку, діурезу та натрійурезу без істотної зміни швидкості клубочкової фільтрації. ПГ Є 2 та ПДІ 2 також мають діуретичну та натрійуретичну дію і збільшують нирковий кровотік.

Ключовим ферментом РААС є ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ), він забезпечує перетворення ATI в ATII, а також бере участь у деградації брадикініну.

МЕХАНІЗМ ДІЇ І ФАРМАКОЛОГІЯ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ пов'язані з блокуванням АПФ та зменшенням утворення АТШ у крові та тканинах,

усуненням пресорних та інших нейрогуморальних його ефектів. При цьому за механізмом зворотного зв'язку може збільшуватися рівень реніну плазми та АTI, а також транзиторно знижуватися рівень альдостерону. Інгібітори АПФ попереджають руйнування брадикініну, що доповнює та посилює їх судинорозширювальний ефект.

Існує безліч різних інгібіторів АПФ та кілька важливих характеристик, що розрізняють препарати цієї групи (табл. 6.3):

1) хімічна будова (наявність Sff-групи, карбоксильної групи, фофсорсодержащіе);

2) лікарська активність (drugабо prodrug);

3) вплив на тканинні РААС;

4) фармакокінетичні властивості (ліпофільність).

Таблиця 6.3

Характеристика інгібіторів АПФ

Характер розподілу в тканинах (тканинна специфічність) інгібіторів АПФ залежить від ступеня ліпофільності, що обумовлює пенетрацію в різні тканини, та від сили зв'язування з тканинними АПФ. Відносна сила дії (афінність) інгібіторів АПФ досліджено in vitro.Дані про порівняльну силу дії різних інгібіторів АПФ представлені нижче:

Квінаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Раміприлат = Периндоприлат > Лізіноприл > Еналаприлат > Фозіноприлат > Каптоприл.

Силою зв'язування з АПФ визначається як сила дії інгібіторів АПФ, а й їх тривалість дії.

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ є клас-специфічними і пов'язані з блокуванням АПФ та зменшенням утворення АТП у крові та тканинах при усуненні пресорних та інших нейрогуморальних його ефектів, а також з попередженням руйнування брадикініну, що сприяє утворенню вазодилатувальних факторів (ПГ, ефект.

ФАРМАКОДИНАМІКА ІНГІБІТОРІВ АПФ

Основний фармакодинамічний ефект інгібіторів АПФ - гемодинамічний, пов'язаний з периферичною артеріальною та венозною вазодилатацією і що розвивається внаслідок складних змін нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи (пригнічення активності РААС та САС). За механізмом дії вони принципово відрізняються як від прямих вазодилататорів та антагоністів кальцію, що діють безпосередньо на судинну стінку, так і від вазодилататорів рецепторної дії (α- та β-адреноблокаторів). Вони зменшують ОПСС, збільшують серцевий викид і впливають на частоту серцевих скорочень внаслідок усунення стимулюючої дії АТП на САС. Гемодинамічний ефект інгібіторів АПФ спостерігається незалежно від активності реніну у крові. Вазодилатуюча дія інгібіторів АПФ проявляється поліпшенням регіонального кровотоку в органах та тканинах мозку, серця, нирок. У тканині нирок інгібітори АПФ надають розширювальну дію на еферентні (що виносять) артеріоли клубочків і знижують внутрішньоклубочкову гіпертонію. Вони викликають також натрійурез та затримку калію внаслідок зменшення секреції альдостерону.

ГЕМОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ АПФ ЛЕЖАТЬ В ОСНОВІ ЇХНИХ ГІПОТЕНЗИВНОЇ ДІЇ

Гіпотензивний ефект зумовлений не лише зниженням утворення АТП, але й попередженням деградації брадикініну, який потенціює ендотелійзалежну релаксацію гладкої мускулатури судин, через утворення вазодилатувальних простакландинів та ендотеліального фактора релаксації (NO).

Для більшості інгібіторів АПФ гіпотензивна дія починається через 1-2 год. ). Швидкість настання гемодинамічного ефекту інгібіторів прямо впливає переносимість і вираженість гіпотонії «першої дози».

Таблиця 6.4

Тривалість гіпотензивної дії інгібіторів АПФ

Розподіл гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ у часі не завжди залежить від фармакокінетики, при цьому не всі препарати, навіть тривалої дії, характеризуються високим індексом Т/p (табл. 6.5).

Таблиця 6.5

Відношення T/p інгібіторів АПФ

Інгібітори АПФ зменшують вивільнення норадреналіну та реактивність судинної стінки на вазоконстрикторну симпатичну активацію, що використовується у хворих на ішемічну хворобу серця при гострому інфаркті міокарда та загрозі реперфузійних аритмій. У хворих із застійною серцевою недостатністю зниження периферичної системної резистентності (постнавантаження), легеневої судинної резистентності та капілярного тиску (переднавантаження) веде до зниження дилатації порожнин серця, поліпшення діастолічного наповнення, підвищення серцевого викиду та збільшення толерантності до фізичного навантаження. Крім того, нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ уповільнюють ремоделювання серця та судин.

Завдяки блокуванню нейрогуморальних ефектів ATII інгібітори АПФ мають виражену органопротективну дію: кардіопротективну, вазопротективну та нефропротективну; вони викликають цілу низку сприятливих метаболічних ефектів, покращуючи вуглеводний та ліпідний обмін. Потенційні ефекти інгібіторів АПФ представлені у табл. 6.6.

Інгібітори АПФ мають кардіопротективну дію, викликаючи регрес ГЛШ, перешкоджаючи ремоделюванню, ішемічному та реперфузійному пошкодженню міокарда. Кардіопротективний ефект є клас-специфічним для всіх інгібіторів АПФ і обумовлений, з одного боку, усуненням трофічної дії АТ11 на міокард, а з іншого, модуляцією симпатичної активності, оскільки АТ11 є важливим регулятором вивільнення

Таблиця 6.6

Фармакодинамічні ефекти інгібіторів АПФ

катехоламінів, а інгібування АТП призводить до зниження симпатичного впливу на серце та судини. У виконанні кардіопротективних ефектів інгібіторів АПФ певне місце належить кінінам. Брадикінін та простагландини завдяки антиішемічній дії, дилатації капілярів та збільшення

доставки кисню міокарду сприяють посиленню мікроциркуляції, відновленню метаболізму та насосної функції міокарда на тлі регресу ГЛШ та у постінфарктному періоді.

Доведено переважну роль інгібіторів АПФ у зменшенні ГЛШ перед іншими класами гіпотензивних препаратів, причому відсутній зв'язок між вираженістю гіпотензивного ефекту та регресією ГЛШ (вони можуть запобігати розвитку ГЛШ та міокардіального фіброзу навіть у відсутність зниження АТ).

Інгібітори АПФ виявляють вазопротективну дію, скасовуючи ефекти АТII на АТ 1 -рецептори судин, з одного боку, і з іншого, активуючи брадикінінову систему, покращуючи ендотеліальну функцію і надаючи антипроліферативну дію на гладку мускулатуру судин.

Інгібітори АПФ мають антиатерогенну дію, в механізмі якої лежать антипроліферативні та антиміграційні ефекти на гладком'язові клітини судин та моноцити, зменшення утворення колагенового матриксу, антиоксидантну та протизапальну дію. Доповнює антиатерогенний ефект потенціювання інгібіторами АПФ ендогенного фібринолізу та антиагрегантну дію (гальмування агрегації тромбоцитів); зниження атерогенності плазми (зменшення ЛПНГ та тригліцеридів та підвищення ЛПВЩ); вони попереджають розрив атеросклеротичної бляшки та атеротромбоз. Антиатерогенні властивості у клінічних дослідженнях показані для раміприлу, квінаприлу.

Інгібітори АПФ мають важливий нефропротективний ефект, запобігаючи прогресу ниркової недостатності та зменшуючи протеїнурію. Нефропротективний ефект є клас-специфічним і характерним для всіх препаратів. Дилатація переважно еферентних артеріол ниркового клубочка супроводжується зниженням інтрагломерулярного фільтраційного тиску, фільтраційної фракції та гіперфільтрації, в результаті зменшується протеїнурія (переважно низькомолекулярних білків) у хворих з діабетичною та гіпертонічною нефропатією. Ренальні ефекти, зважаючи на високу чутливість ниркових судин до вазодилатуючої дії інгібіторів АПФ, виявляються раніше, ніж зниження ОПСС і лише частково опосередковані гіпотензивною дією. У механізмі антипротеїнуричного ефекту інгібіторів АПФ лежить протизапальна дія на базальну мембрану клубочка та антипроліферативну дію

на мезангіальні клітини клубочка, що зменшує її проникність для середньомолекулярних та високомолекулярних білків. Крім того, інгібітори АПФ усувають трофічні ефекти ATII, який за рахунок стимуляції росту мезангіальних клітин, продукції ними колагену та епідермального фактора росту ниркових канальців прискорює розвиток нефросклерозу.

Встановлено, що ліпофільність інгібіторів АПФ обумовлює вплив на тканинні РАС та, можливо, органопротективні ефекти (табл. 6.8).

Порівняльна фармакокінетика інгібіторів АПФ представлена ​​у табл. 6.9.

Відмінною фармакокінетичною особливістю більшості інгібіторів АПФ (крім каптоприлу та лізиноприлу) є

Таблиця 6.8

Індекс ліпофільності активних форм основних інгібіторів АПФ

Примітка.Негативне значення вказує на гідрофільність.

виражений метаболізм у печінці, у тому числі пресистемний, що призводить до утворення активних метаболітів та супроводжується значною індивідуальною варіабельністю. Така фармакокінетика робить інгібітори АПФ схожими на «проліки», фармакологічна дія яких після вживання здійснюється завдяки утворенню в печінці активних метаболітів. У Росії зареєстрована парентеральна форма еналаприлу – синтетичний аналог еналаприлату, який використовується для усунення гіпертонічних кризів.

Максимальна концентрація інгібіторів АПФ досягається в плазмі через 1-2 год і впливає на швидкість розвитку гіпотонії. Інгібітори АПФ відрізняються високим ступенем зв'язку з білками плазми (70-90%). Період напіввиведення варіабельний: від 3 годин до 24 годин і більше, хоча фармакокінетика менш впливає на тривалість гемодинамічного ефекту. Виділяють три фази ран-

її швидке зниження, що відбиває стадію розподілу (Т 1/2 a); початкова фаза елімінації, що відображає елімінацію незв'язаної з тканинними АПФ фракції (Т 1/2 b); тривала термінальна фаза елімінації, що відображає елімінацію дисоційованої фракції активних метаболітів з комплексу з АПФ, яка може досягати 50 годин (у раміприлу) та визначає інтервал дозування.

Препарати надалі метаболізуються з утворенням глюкуронідів (крім лізиноприлу та цилазаприлу). Найбільше клінічне значення мають шляхи елімінації інгібіторів АПФ:

переважно нирковий (більше 60%) – лізиноприл, цилазаприл, еналаприл, квінаприл, периндоприл; біліарний (спіраприл, трандолаприл) або змішаний. Біліарна екскреція – важлива альтернатива нирковій елімінації, особливо за наявності ХНН.

ПОКАЗАННЯ

Артеріальна гіпертонія(Табл. 6.9). Інгібітори АПФ мають гіпотензивний ефект практично при всіх формах артеріальної гіпертензії, незалежно від активності реніну плазми. Барорефлекс та інші кардіоваскулярні рефлекси не змінюються, відсутня ортостатична гіпотонія. Цей клас препаратів відносять до препаратів 1 ряду у лікуванні артеріальної гіпертензії. Монотерапія ефективна у 50% хворих на АГ. Крім гіпотензивної дії, інгібітори АПФ у хворих з артеріальною гіпертензією знижують ризик серцево-судинних ускладнень (можливо, більше, ніж інші гіпотензивні препарати). Інгібітори АПФ є препаратами вибору при поєднанні АГ та цукрового діабету через значне зниження серцево-судинного ризику.

Систолічна дисфункція лівого шлуночка та хронічна серцева недостатність.Інгібітори АПФ слід призначати всім хворим з дисфункцією лівого шлуночка незалежно від наявності симптомів серцевої недостатності. Інгібітори АПФ попереджають та уповільнюють розвиток ХСН, знижують ризик ГІМ та раптової смерті, зменшують потребу у госпіталізації. Інгібітори АПФ зменшують дилатацію лівого шлуночка та перешкоджають ремоделюванню міокарда, зменшують кардіосклероз. Ефективність інгібіторів АПФ посилюється з тяжкістю дисфункції лівого шлуночка.

Гострий інфаркт міокарда.Застосування інгібіторів АПФ у ранні терміни при гострому інфаркті міокарда знижують смертність хворих. Особливо ефективними є інгібітори АПФ на тлі АГ, цукрового діабету та пацієнтів високого ризику.

Цукровий діабет та діабетична нефропатія.Усі інгібітори АПФ уповільнюють прогресування ураження нирок при цукровому діабеті І та ІІ типу незалежно від рівня АТ. Інгібітори АПФ уповільнюють прогресування хронічної ниркової недостатності та при інших нефропатіях. Тривале застосування інгібіторів АПФ супроводжується зниженням частоти ускладнень цукрового діабету та серцево-судинних

Таблиця 6.9

Показання до призначення інгібіторів АПФ

ускладнень. Застосування інгібіторів АПФ супроводжується меншою частотою виникнення нових випадків цукрового діабету, ніж інші гіпотензивні препарати (діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію).

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Інгібітори АПФ протипоказані у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом у єдиній нирці, а також після трансплантації нирки (ризик розвитку ниркової недостатності); у хворих із наявністю вираженої ниркової недостатності; гіперкаліємії; при вираженому аортальному стенозі (з порушенням гемодинаміки); при ангіоневротичному набряку, у тому числі після застосування будь-якого з інгібіторів АПФ.

Інгібітори АПФ протипоказані під час вагітності. Застосування інгібіторів АПФ під час вагітності призводить до ембріотоксичних ефектів: у І триместрі описані мальформації серця, судин, нирок, мозку; у II та III триместрах – призводить до гіпотензії плода, гіпоплазії кісток черепа, ниркової недостатності, анурії та навіть смерті плода, тому інгібітори АПФ мають бути скасовані відразу ж після встановлення вагітності.

Обережність потрібна при аутоімунних захворюваннях, колагенозах, особливо системному червоному вовчаку або склеродермії.

(Збільшується ризик розвитку нейтропенії або агранулоцитозу); депресії кісткового мозку

Принципи дозування Дозування інгібіторів АПФ має свої особливості, пов'язані з ризиком вираженого гемодинамічного (гіпотензивного) ефекту та передбачає застосування методу титрування дози - використання початкової низької дози препарату з подальшим нарощуванням з інтервалами 2 тижні до досягнення середньої терапевтичної (цільової) дози. Важливим є досягнення цільової дози для лікування АГ, ХСН, так і нефропатий, оскільки саме в цих дозах спостерігається максимальний органопротективний ефект інгібіторів АПФ.

Таблиця 6.10

Дозування інгібіторів АПФ

ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Інгібітори АПФ, зважаючи на загальний механізм дії, пов'язаний з неселективним блокуванням ферменту АПФ, мають однакові клас-специфічні побічні ефекти (ПЕ). До клас-специфичес-

ким ПЕ інгібіторів АПФ відносяться: 1) найчастіші – гіпотензія, кашель, висип, гіперкаліємія; 2) менш часті – ангіоневротичний набряк, розлади кровотворення, смаку та порушення функції нирок (зокрема, у хворих з білатеральним стенозом ниркових артерій та із застійною серцевою недостатністю, які отримують діуретики).

Гіпотонія першої дози і пов'язані з нею запаморочення властиві всім інгібіторам АПФ; вони є проявом гемодинамічного ефекту (частота до 2%, при серцевій недостатності – до 10%). Особливо часті після прийому першої дози, у хворих похилого віку, у хворих з високою активністю реніну плазми, з хронічною серцевою недостатністю, при гіпонатріємії та поєднаному прийомі діуретиків. Для зменшення вираженості гіпотонії першої дози рекомендується повільне титрування доз препаратів.

Кашель – клас-специфічний ПЕ інгібіторів АПФ; частота його виникнення широко коливається від 5 до 20%, частіше залежить від дози препаратів, переважно зустрічається в жінок. Механізм розвитку кашлю пов'язаний із активацією кінін-каллікреїнової системи внаслідок блокування АПФ. При цьому місцево у стінці бронхів може накопичуватися брадикінін та активувати інші прозапальні пептиди (наприклад, субстанція Р, нейропептид Y), а також гістамін, що впливають на бронхомоторику та провокують кашель. Скасування інгібіторів АПФ повністю припиняє кашель.

Гіперкаліємія (вище 5,5 ммоль/л) є результатом зменшення секреції альдостерону, що виникає при блокуванні утворення АТП, може спостерігатися у хворих з хронічною нирковою недостатністю, на тлі спільного прийому калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію.

Шкірний висип та ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) пов'язані зі збільшенням рівня брадикініну.

Порушення функції нирок (підвищення креатиніну та залишкового азоту в плазмі крові) може спостерігатися на початку лікування інгібіторами АПФ, має транзиторний характер. Значне підвищення креатиніну в плазмі може спостерігатися у хворих з ЗСН і стенозом ниркових артерій, що супроводжуються високою активністю реніну плазми і спазмом еферентних артеріол; у цих випадках необхідна відміна препаратів.

Нейкопенія, тромбоцитопенія та агранулоцитоз виникають вкрай рідко (менше 0,5%).

Таблиця 6.11

Лікарські взаємодії інгібіторів АПФ

ЛІКИВНІ ВЗАЄМОДІЇ

Інгібітори АПФ немає фармакокінетичних взаємодій; всі лікарські взаємодії з ними відносяться до фармакодинамічних.

Інгібітори АПФ взаємодіють із нестероїдними протизапальними засобами, діуретиками, препаратами калію, гіпотензивними засобами (табл. 6.11). Комбінація інгібіторів АПФ з діуретиками та іншими гіпотензивними засобами може спричинити посилення гіпотензивного ефекту, при цьому діуретики використовуються для потенціювання гіпотензивної дії інгібіторів АПФ. При сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (крім аспірину в антиагрегантних дозах менше 150 мг на добу) це може призводити до послаблення гіпотензивної дії інгібіторів АПФ внаслідок затримки рідини та блокування синтезу ПГ у судинній стінці. Калійзберігаючі діуретики та інші К+-засоби (наприклад, KCl, харчові добавки з калієм) можуть збільшувати ризик розвитку гіперкаліємії. Естрогеновмісні препарати можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Обережність потрібна при сумісному застосуванні препаратів, що мають мієлодепресивну дію.

Таблиця 6.12

Фармакокінетика інгібіторів АПФ