Виды и лечение нейробластомы у детей. О нейробластоме: методы диагностики, стадии развития и осложнения

В настоящее время наблюдается рост числа онкологической патологии центральной нервной системы. Она встречается во всех возрастных группах, имеет различную гистологическую характеристику, отличается агрессивностью роста и частотой рецидивов.

Нейробластома относится к опухолям эмбрионального происхождения. Что это означает? Каковы причины ее развития? Возможно ли полное излечение? Все это нужно знать, так как патология является довольно распространенной.

Коротко о патологии

По международной гистологической классификации опухоль входит в раздел нейроэпителиальных опухолей. Это новообразование состоит из эмбриональных незрелых клеток. В норме к моменту рождения процесс их созревания заканчивается, формируется симпатическая нервная система . При этой патологии дифференциации клеток не происходит, развивается рак. Поэтому в международной классификации болезней (МКБ) оно обозначено как C47 (Злокачественное образование периферических нервов и вегетативной нервной системы).

Медицинская статистика:

• У взрослых нейробластома не встречается, так как выявляется уже в раннем детском возрасте, редко диагноз может быть выставлен у подростков.
• У каждого второго ребенкадиагноз процесса выставляется до достижения двухлетнего возраста.
• Нейробластому диагностируют у каждого седьмого малыша с онкологической патологией.
• Из экстракраниальных раковых поражений нервной системы на нейробластому приходится более 16% случаев.

Заболевание имеет следующие особенности: опухолевый массив может достичь значительных размеров и даже дать метастазы, но часто самопроизвольно начинает регрессировать. Поэтому и при запущенном процессе возможно излечение, особенно на фоне проводимой терапии.

Чаще всего обнаруживается в забрюшинном пространстве и в области надпочечников. Нервный симпатический ствол может быть также поражен на уровне заднего средостения, реже в области поясницы, таза или шеи. Иногда первичный очаг болезни установить не удается, диагноз выставляется благодаря выявленным метастазам.

Этиология

У подавляющего большинства заболевших детей причины установить сложно. Онкологи считают, что в плане возникновения рака у детей важны любые патогенные процессы, действующие в процессе вынашивания плода. К ним относятся следующие факторы:

• острые и хронические заболевания;
• профессиональные вредности у матери;
• нервные и физические перегрузки;
• плохая экологическая ситуация;
• внутриутробные инфекции.

Примерно в 15-20% выявляется наследственная склонность к развитию онкологической патологии. Также важно наличие генетических мутаций и врожденной слабости иммунной системы. Часто наблюдается на фоне врожденных аномалий.

Патогенез болезни

Нарушается этап созревания нейробластов, который должен был завершиться до рождения малыша. Они продолжают расти и делиться, формируя основу опухолевого процесса. Иногда до достижения трехмесячного возраста детский организм самостоятельно справляется с этими отклонениями, запустив процесс созревания и дифференцирования клеток. Тогда опухолевый рост останавливается, проявлений болезни нет, наблюдается обратное развитие образования.

Если этого не происходит, бластома достигает больших размеров, проявляет себя разными симптомами, начинает давать метастазы.

Могут встречаться следующие гистологические разновидности опухоли:

• Классическая форма - опухоль состоит из недифференцированных злокачественных клеток, не имеет капсулы, активно прорастает в окружающие ткани и быстро дает метастазы.
• Ганглионеврома - доброкачественный вариант, состоит из дифференцированных (зрелых) ганглиозных клеток, имеет очаги кальцификатов, капсулу и четкие границы.
• Ганглионейробластома - переходная разновидность, так как одновременно содержит недифференцированные нейробласты и зрелые ганглиозные клетки.

Проявления нейробластомы

На начальных стадиях патология не имеет специфических признаков. По мере прорастания в окружающие ткани, сдавления расположенных рядом анатомических структур, образования метастазов формируется характерная клиника заболевания. Проявления патологии зависят от локализации, наличия метастазов и степени нарушения обменных процессов.

Есть следующие классические локализации и признаки нейробластомы:

• Синдром Горнера вследствие воздействия опухоли на симпатический ствол в области головы и шеи. При этом нарушается симпатическая иннервация глаза, что проявляется сужением зрачка (миоз), опущением верхнего века (птоз), западением глазного яблока (энофтальм), сухостью кожи лица на одноименной стороне (ангидроз). При пальпации области шеи врач может обнаружить опухолевые узелки, уплотнения. Если опухолевый рост локализуется за глазным яблоком, может наблюдаться экзофтальм.

• Локализация процесса на уровне грудного отдела в области заднего средостения проявляется нарушением дыхания, глотания, появлением нарушений в работе сердца. Малыши часто кашляют, срыгивают, в запущенных случаях иногда наблюдается деформация грудной клетки.
• Объемное бугристое образование плотной консистенции при пальпации живота. Оно плотно спаяно с окружающими тканями. Так чаще всего проявляет себя нейробластома забрюшинного пространства. Ее особенностью является быстрое врастание в спинномозговой канал.

Могут возникнуть признаки сдавления нервных корешков спинного мозга, что объясняется локализацией опухоли вблизи позвоночника (боли в спине, нарушения двигательной или чувствительной функций). При этом злокачественный процесс часто распространяется на спинной мозг, что может привести к развитию параличей, нарушению функции тазовых органов.

Еще одно неврологическое проявление заболевания - мозжечковая атаксия . При этом отмечается неустойчивость походки, ходьба с широкой площадью опоры, понижение мышечного тонуса. Эти явления характерны для поражения мозжечка.

Неспецифические проявления

Дети старшего возраста могут предъявлять жалобы на недомогание, отсутствие аппетита, боли в костях неопределенного характера и локализации, быструю утомляемость, озноб и мышечные боли, обусловленные повышением температуры.

Родители замечают похудение малыша, его подверженность частым простудным заболеваниям. Характерна склонность к носовым кровотечениям, кровоизлияниям и другим проявлениям геморрагического синдрома, что объясняется поражением костного мозга. Патология сопровождается повышенной выработкой катехоламинов. Поэтому родители отмечают бледность, потливость, периодический жидкий стул и повышение артериального давления.

Педиатр при осмотре обнаруживает региональное или диффузное увеличение лимфатических узлов. Возможны отеки половых органов и нижних конечностей. Также при метастазировании на коже обнаруживаются плотные узлы синюшно-багрового или голубоватого цвета, увеличивается печень.

Стадии развития опухоли

Принято определять стадию развития нейробластомы:

1. Стадия первая предполагает наличие единичного очага до 5 см в диаметре, без метастазов и признаков поражения лимфатической системы.
2. На второй стадии очаг также не имеет отдаленных проявлений, но может быть в размере до 10 см.
3. На третьей стадии нейробластомы возникают метастатические поражения лимфатической системы на фоне единичной или двусторонней опухоли любого размера.
4. При четвертой стадии процесса имеются несколько опухолей, признаки поражения лимфатических узлов и отдаленные метастазы.

Большинство заболевших детей поступают в онкологическую клинику на третьей или четвертой стадии процесса, что уменьшает их шансы на выздоровление. Поэтому так важно своевременное обращение.

Осложнения

Патология склонна к раннему и быстрому распространению по организму. Отдаленные метастазы при постановке диагноза выявляются у 75% маленьких пациентов.

Метастазирование наиболее часто наблюдается в следующие органы:

• кости,
• костный мозг,
• легкие,
• лимфатические узлы,
• печень.

Диагностика

Кроме сбора анамнеза и тщательного осмотра, должны использоваться лабораторные и инструментальные методы обследования. Основными среди них являются следующие способы диагностики нейробластомы:

• анализ крови: анемия;
• анализ мочи: производные катехоламинов, которые синтезируются опухолевыми клетками;
• выявление в анализах крови и мочи онкомаркеров;
• УЗИ брюшной полости и органов малого таза.

Лучевая диагностика для визуализации процесса и выявления метастазов включает в себя следующие методы: радиоизотопное сканирование костей, рентгенография легких и брюшной полости, рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография, ангиография (для решения вопроса об уровне васкуляризации опухоли).

Пиелография - информативна, если развитие опухолевого процесса затрагивает почечную лоханку. Также необходимо проведение костно-мозговой пункции (грудина, крыло подвздошной кости).

О методах лечения

Тактика воздействия на онкологический процесс и схемы лечения определяются стадией развития опухоли. Лечение нейробластомы любого гистологического варианта должно быть комплексным:

• Хирургические методы. Наиболее эффективно полное удаление образования, но на момент постановки диагноза у каждого второго пациента обнаруживаются периферические метастазы.
• Лучевая терапия. Применяется до и после полной или частичной резекции опухолевой массы, а также если удаление уже невозможно. Существуют возрастные ограничения, так как возможны отдаленные нежелательные последствия. Дозы облучения и количество сеансов зависят от размеров и локализации образования, наличия метастазов.
• Химиотерапия. Чаще назначается комбинация нескольких препаратов, подбор которых определяется возрастом и состоянием пациента. Этот метод применяется до операции с целью уменьшения роста опухоли и после нее, чтобы снизить риск рецидива с образованием метастазов.

• Аутотрансплантация костного мозга. Этот вид лечения используется при наличии метастазов опухоли в костный мозг. Применяется пересадка участка костного мозга пациента, где не обнаружена ни одна опухолевая клетка.Показанием является быстрое прорастание окружающих тканей или рецидив процесса после операции. По медицинской статистике выживаемость значительно выше, чем при стандартных методиках.

Исход заболевания

Прогноз нейробластомы чаще неблагоприятный, так как она отличается резистентностью ко многим самым современным методам лечения. К тому же процесс часто дает метастазы в разные органы.

Исход зависит от следующих факторов:

1. Возраст пациента. Нейробластома у детей успешно лечится в возрасте до одного года и при раннем выявлении процесса.
2. Гистологическая характеристика нейробластомы.
3. Стадия и степень прорастания окружающих тканей. В запущенных случаях мало шансов на успех терапии.
4. Локализация процесса. Даже медленно прогрессирующая патология, локализованная в забрюшинном пространстве, очень плохо поддается любому виду лечения.
5. Наличие метастазов и их локализация. К быстрому летальному исходу чаще всего приводит 4 стадия нейробластомы, особенно при костных метастазах.

К группе с благоприятным прогнозом относятся пациенты, живущие более двух лет после постановки диагноза и предпринятого лечения.

Нейробластома является серьезной проблемой в детской онкологии. Эта болезнь очень коварна, начинается незаметно, быстро дает метастазы и может привести к летальному исходу. Поэтому так важна ранняя постановка диагноза заболевания. Для этого в настоящее время используются самые совершенные методы диагностики. Своевременное обращение, полноценное обследование и адекватная терапия помогут сохранить жизнь ребенку.

Человеческий организм – это многоклеточная структура, зарождение и формирование которой происходит еще в утробе матери. Наряду с внутренними органами у эмбриона формируется кровеносная система, скелетная мускулатура, надпочечники и волокна нервной системы.

Именно на уровне эмбриогенеза образовываются нейробласты, которые при последующем развитии становятся нейронами – «кирпичиками» симпатической нервной системы. Когда этот порядок нарушен, т. е. нейробласты остаются на уровне зарождения, в волокнах нервной системы ребенка могут появляться новообразования под названием нейробластома.

Что это такое?

Нейробластома является злокачественным новообразованием, которое в большинстве случаев диагностируют у детей, не достигших 6 лет. Эта болезнь считается сугубо детской, поскольку у взрослых людей нервная система полностью сформирована. Патология поражает надпочечники ребенка, может зарождаться в забрюшинной части, реже – в середине грудной клетки, на шее, в районе таза.

У некоторых пациентов (около 17%) врачи не могут установить расположение первичного очага опухоли. В 70% всех случаев заболевания нейробластома у детей дает метастазы, поражая костный мозг, лимфу и узлы, а иногда – кожу и внутренние органы малыша.

Ученые выявили отличительную черту нейробластомы - перерождаться в доброкачественное новообразование (ганглионеврому), а иногда и самостоятельно регрессировать, не оставляя никаких симптомов. Чаще такое явление наблюдается у малышей до одного года.

К сожалению, нейробластома является коварным недугом и у многих пациентов быстро развивается и метастазирует, несмотря на своевременное противораковое лечение. Процесс развивается спонтанно, стремительно распространяясь по всему организму. Объяснить такие способности нейробластомы ученым до сих пор не удалось.

Иногда патология у плода может развиться еще в утробе матери. Выявить новообразование можно по результатам ультразвукового исследования. Также нейробластома встречается и у новорожденных. При этом болезнь зачастую сочетается с аномальными состояниями развития плода.

Причины возникновения болезни

Эта статья рассказывает о типовых способах решения Ваших вопросов, но каждый случай уникален! Если Вы хотите узнать у меня, как решить именно Вашу проблему - задайте свой вопрос. Это быстро и бесплатно !

Основной причиной появления патологии считается мутация клеток на генном уровне. В данный момент ученые не в силах объяснить природу этих изменений в организме. Ясно одно, нейробластома развивается из незрелых нейронов, которые по каким-либо причинам не завершили процесс дифференцировки.

Считается, что в ряде случаев заболевание может передаваться по наследству, но генетические анализы не всегда показывают наличие дефектов хромосом. Только в 2% всех случаев патология передается по аутосомно-доминантному типу. Факторами, влияющими на возникновение нейробластомы, также считаются:

• недостаточная сформированность иммунной системы младенца;
• врожденные аномалии внутренних органов (заячья губа, полидактилия).

К моменту появления малыша на свет практически все нейробласты становятся полноценными нервными волокнами и образовывают клетки надпочечников. К трехмесячному возрасту оставшиеся недозрелые нейроны трансформируются в зрелую ткань. В том случае, когда нейробласты продолжают процесс деления, возникает раковое новообразование.

Злокачественность нейробластомы определяется ее способностью к быстрому делению и разрастанию. Мутация клеток эмбриона может возникать вследствие воздействия на организм будущей мамы облучения и канцерогенов. Этот факт окончательно не подтвержден.

Исследования подтвердили, что при нейробластоме характерным дефектом генетического фона является отсутствие плеча первой хромосомы. У 30% пациентов выявляется экспрессия в клеточных телах новообразования и амплификация N-myc онкогена, что считается неблагоприятным фактором по причине усиленного развития ракового процесса и стойкости патологии к химиотерапии.

При наблюдении за нейробластомой в микроскоп обнаружены мелкие клетки округлой формы с затемненными ядрами. Отличительной особенностью опухоли является кровоизлияние во внутренние ткани новообразования и места кальцификации.

Стадии и формы болезни

Нейробластома – это быстро развивающееся заболевание детей до 5 лет. Патологию классифицируют по стадиям:

• на первой стадии диагностируют одно небольшое (не более 5 см) новообразование, которое не поражает внутренние органы и лимфосистему ребенка;
• вторая стадия болезни не метастазирует, раковое образование может достигнуть размера не больше 10 см в объеме;
• третью стадию подразделяют на две подстадии: IIIА и IIIВ (с учетом размерных показателей образования), IIIА – нейробластома размером 10 см, ближайшие узлы поражены метастазами, IIIB – новообразование достигает размеров более 10 см, но метастазов нет;
• на четвертой стадии: подстадия IVА – размер новообразования может быть любым, метазстазы распространяются в отдаленные части тела и органы; стадия IVВ – наблюдаются множественные образования, которые стремительно растут; состояние систем организма оценить не удается;
• стадия IVS – диагностируется у грудничков до 3-5 месяцев, опухоль может достигать больших размеров и давать метастазы, но после этого спонтанно исчезать (регрессировать).

Местонахождение новообразования в теле младенца влияет на определение типа нейробластомы:

При диагностике нейробластомы важно определить стадию и форму заболевания для последующего определения тактики лечения. Этот показатель также позволяет врачу оценить прогноз патологии.

Родители должны понимать, что нейробластома надпочечника у детей не считается приговором.Чем раньше диагностируют новообразование, тем больше шансов остановить патологический процесс. К тому же заболевание отличается возможностью регрессировать само по себе или перерождаться в доброкачественное. Такое поведение опухоли может появиться на любой стадии рака.

Симптомы нейробластомы у детей

В зависимости от того, где локализуется новообразование, признаки развития патологии у детей могут быть самыми разнообразными. На первых стадиях заболевание вовсе может протекать без характерных симптомов или иметь признаки других заболеваний. Если у ребенка зарождается нейробластома в забрюшинной части, то симптомами ее проявления будут:

• спазмы в животе;
• тошнота;
• нарушение мочеиспускания;
• увеличение живота;
• появление запоров или жидкого стула;
• гипертермия.

Новообразования, которые возникают в волокнах симпатической системы спинномозгового отдела, вызывают симптомы в виде общего недомогания, болей в костях, повышенной температуры тела, паралича, нарушений функционирования мочевого пузыря и кишечника. Как правило, новообразование, зарождающееся в грудном отделе, на начальных стадиях протекают бессимптомно. С увеличением новообразования у больного появляется хронический кашель, затрудненное дыхание, деформация грудной клетки.

Нейробластома, расположенная на шее малыша, не только прощупывается, но и видна невооруженным глазом. Патологию можно увидеть на фото. У ребенка наблюдается синдром Горнера (по стороне локализации опухоли), характеризующийся такими признаками, как:

• покраснение и опущение века;
• отсутствие реакции зрачка на свет;
• нарушение потоотделения.

Наличие в организме метастазов также носит характерную симптоматику. Как правило, поражение лимфотока провоцирует увеличение лимфатических узлов. Если метастазы задели костную систему, то больного мучает боль в конечностях. Поражение печени влечет за собой значительное увеличение органа и развитие желтухи. Метастазы в костном мозге вызывают:

• анемию;
• кровоточивость;
• лейкопению;
• вялость;
• склонность к инфекционным болезням.

Как диагностируют болезнь?

При подозрении на нейробластому ребенка нужно обследовать в срочном порядке. Обязательными методами диагностики являются анализы мочи на наличие катехоламинов и крови на онкомаркеры (ферритин и енолазы).

Необходимыми исследованиями для точной диагностики новообразования являются:

1. ультразвуковое исследование (выявляет место локализации опухоли);
2. МРТ спинного столба, головного мозга (помогает определить топографическую стадию патологии);
3. рентгенография (выявляет раковое образование в загрудинном пространстве);
4. компьютерная томография (дает возможность определить кальцификаты нейробластомы и характер новообразования).

Важным методом диагностики считается костно-мозговая биопсия. Взятый материал отправляют на цитологическое и гистологическое исследование. Анализ позволяет получить точные ответы и определить тип новообразования.

Лабораторные и аппаратные результаты обследования помогут детскому онкологу поставить верный диагноз и разработать схему лечения. В некоторых случаях для получения более точных ответов ребенку необходимо лечь в онкопедиатрический центр.

Методы лечения

Лечение нейробластомы у детей зависит от характера, типа и стадии новообразования, наличия метастазов в организме. Оперативное удаление неоплазии показано во всех случаях, кроме 4 стадии заболевания, когда опухоль разрастается до больших размеров и становится неоперабельной.

Химиотерапия зачастую назначается больному перед операцией для уменьшения размеров ракового новообразования, что облегчит процесс иссечения опухоли. Терапия цитостатиками бывает двух видов:

1. регионарная химиотерапия (осуществляется введением препаратов в место локализации опухоли);
2. общая (подразумевает уничтожение раковых клеток по всему организму).

При адекватном лечении нейробластомы 1-ой и 2-ой стадий рецидивы заболевания практически отсутствуют. Рецидивировать присуще новообразованиям 3-ей стадии и, в большей степени, 4-ой.

Дополнительной мерой лечения злокачественного образования может стать MIBG-терапия. Этот метод заключается в использовании радиоактивного йода в местах локализации опухоли.

В запущенных случаях нейробластомы (3-4 степень) ребенку показан курс лучевой терапии. Метод ионизирующего облучения противопоказан детям раннего возраста, но в зависимости от вида и тяжести патологии может применяться. Лучевая терапия позволяет купировать злокачественное распространение, а в некоторых случаях полностью побороть рак.

При лечении нейробластомы широко применяется метод трансплантации костного мозга. Его используют в случаях, когда:

• у пациента диагностировали новообразование, которое невозможно удалить операбельным путем;
• химиотерапия не дала должного эффекта.

Пересадка костного мозга показана после химио- и радиотерапии, поскольку эти процедуры разрушают структуру спинного ствола пациента. Клетки для трансплантации извлекают у подходящего донора или у самого больного перед началом противоракового лечения. Такой способ терапии дает положительный результат и увеличивает выживаемость.

Инновационным методом борьбы с раковыми опухолями у малышей является применение моноклональных тел. Такая терапия в сочетании с другими методами борьбы с нейробластомой дает положительный результат. Суть метода заключается в преобразовании одних клеточных тел в другие. Ведение таких клеток в место нахождения опухоли вызывает ее разрушение.

После удаления опухоли и применения лучевой или химиотерапии ребенку нельзя загорать около шести месяцев. Солнечная радиация способна вызывать мутации в клетках кожи. Это может вызвать осложнения или рецидив заболевания. Солнечные ванны можно принимать, когда болезнь полностью отступит и снизится негативное влияние препаратов на организм.

Осложнения болезни и прогноз

При отсутствии целесообразного лечения нейробластома способна вызывать различного рода осложнения. К ним относятся:

1. паралич конечностей;
2. эмболия сосудов;
3. метастазы в отдаленные органы;
4. паранеопластический синдром;
5. нарушение работы мозга.

Коварный недуг способен быстро развиваться, но диагностировать его на ранних стадиях не всегда получается. Часто нейробластому обнаруживают случайно, при диагностике других заболеваний. При наличии запущенных форм рака болезнь ведет к летальному исходу.

У детей до года, а также при наличии у пациента степени 4S вероятность выздороветь больше, чем в остальных случаях - нейробластома способна полностью исчезнуть (включая метастазы) даже при отсутствии лечения. Эту уникальную способность заболевания ученые пока объяснить не могут.

Локализованная опухоль, а также 2 и 3 степени патологии поддаются более эффективному лечению, что дает благоприятный прогноз. У детей с 4 стадией заболевания в возрасте от двух лет и старше шансы справиться с недугом уменьшаются. Неутешительный прогноз у пациентов с наличием множественных метастазов в отдаленных органах, даже при очень интенсивной химиотерапии.

Больной раком ребенок имеет все шансы на выздоровление. Родителям нельзя опускать руки, нужно всегда надеяться на лучшее, помочь малышу поверить в будущее. Важно не только применение адекватных методов противоракового лечения, но и положительный настрой родственников.

Нейробластома является наиболее распространенной экстракраниальной твердой опухолью младенчества. Это эмбриональное злокачественное новообразование симпатической нервной системы, возникающее из нейробластов – симпатических плюрипотентных клеток.

В развивающемся эмбрионе эти клетки инвагинируют, мигрируют вдоль спинного мозга и заполняют симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и другие области. Модели распределения этих клеток коррелирует с очагами первичного представления нейробластомы.

Развитие нейробластомы забрюшинного пространства и ее основные характеристики

Возраст, месторасположение и биологические особенности, встречающиеся в опухолевых клетках, являются важными прогностическими факторами и используются для стратификации риска и назначения лечения.

Различия в результатах для пациентов с нейробластомой поразительны:

1. Пациенты с низким уровнем риска, страдающие промежуточной нейробластомой показывают отличный прогноз и исход.
2. Тем не менее, те, которые находятся в группе высокого риска, по-прежнему имеют очень плохие результаты, несмотря на интенсивную терапию.

К сожалению, примерно 70-80% младенцев старше 18 месяцев показывают метастазы, как правило, в лимфатические узлы, печень, кости и костный мозг. Менее половины из этих пациентов излечиваются, даже при использовании высоких доз терапии с последующим аутологичной пересадкой костного мозга или стволовых клеток.

За последние два десятилетия многие хромосомные и молекулярные аномалии были идентифицированы у пациентов с нейробластомой. Эти биологические маркеры были оценены для определения их значения в присвоении прогноза, и некоторые из них были включены в стратегию, используемую для назначения группы риска.

• Наиболее важным из этих биологических маркеров является MYCN. MYCN – это онкоген, который избыточно экспрессируется в примерно одной четверти случаев нейробластомы с помощью усиления дистального плеча второй хромосомы. Этот ген усиливается примерно в 25% и чаще встречается у пациентов с болезнью прогрессирующей стадии. Пациенты, у которых опухоли имеют MYCN амплификацию, как правило, показывают быстрое прогрессирование опухоли и плохой прогноз, даже в условиях других благоприятных факторов — таких, как медленный прогресс болезни.

• В отличие от MYCN, Н-Ras онкоген коррелирует с более низкими стадиями заболевания. Цитогенетически, наличие двойного хроматина и однородного окрашивания регионов коррелирует с MYCN амплификацией гена. Удаление короткого плеча первой хромосомы является наиболее распространенной хромосомной аномалией, присутствующей при нейробластоме, и дает плохой прогноз. Область 1p-хромосомы, вероятно, таит гены-супрессоры опухоли или генов, которые контролируют нейробластную дифференциацию. Удаление 1p является более распространенным явлением у диплоидных опухолей и связаны с более продвинутой стадией заболевания. Большинство делеций 1p расположены в области 1p36 хромосомы.

Индекс ДНК — еще один полезный тест, который коррелирует с ответом на терапию у детей. Младенцы, чьи нейробластомы гипердиплоидны, дают хороший терапевтический ответ на циклофосфамид и доксорубицин. В отличие от детей, чьи опухоли имеют более низкий индекс ДНК, менее чувствительны к последней комбинации и требуют более . Индекс ДНК не имеет никакого прогностического значения у старших детей. В самом деле, гипердиплоидность у детей чаще встречается в контексте других хромосомных и молекулярных аномалий, которые дают плохой прогноз.

Нарушение нормального апоптоза может также играть роль в патологии нейробластомы. Нарушение этих нормальных путей может оказывать действие на ответ терапии в результате эпигенетического молчания генов промоутеров апоптоза. Препараты, которые нацелены на метилирование ДНК — такие, как децитабин — изучаются в предварительных исследованиях.

Другие биологические маркеры , связанные с плохим прогнозом, включают повышенные уровни теломеразы РНК и отсутствие экспрессии CD44 гликопротеина на поверхности опухолевых клеток. Р-гликопротеин (P-GP) и множественная лекарственная устойчивость белка (MRP) – два белка, выраженные при нейробластоме. Однако их роль в развитии нейробластомы является спорной. Восстановление MDR является одной из мишеней изучения для новых лекарств.
Происхождение и характер миграции нейробластов во время внутриутробного развития, объясняет многочисленные анатомические участки, где происходят эти опухоли. Расположение опухолей зависит от возраста. Опухоли могут развиваться в брюшной полости (40% в надпочечниках, 25% в спинномозговых ганглиях), или других областях (15% грудных опухолей, 5% тазовых, 3% опухолей шейки матки, 12% прочих). Младенцы более часто показывают грудные новообразования и шейки матки, в то время как у детей старшего возраста чаще встречаются опухоли брюшной полости.

Большинство пациентов поступают с признаками и симптомами, связанными с ростом опухоли , хотя небольшие опухоли были обнаружены в процессе общего пользования пренатальной ультрасонографии. Большие брюшные опухоли часто приводит к увеличению обхвата брюшной окружности и другим местным симптомам — например, боли. Параспинальная опухоль способна расширится в спинномозговой канал, посягнуть на спинной мозг и вызвать неврологические дисфункции.

Стадия опухоли, на момент постановки диагноза и возраста пациента, является самым важным прогностическим фактором . Хотя пациенты с локализованными опухолями (независимо от возраста) имеют отличный исход – 80-90% показывают безрецидивную выживаемость в течение 3 лет), пациенты старше 18 месяцев с метастатическим фактом, заболевание переносят очень плохо. Как правило, более 50% пациентов с метастазами на момент постановки диагноза, 20-25% – локализовали заболевание, 15% имеют региональное расширение, и примерно у 7% опухоль прогрессирует в младенчестве на фоне диссеминированной кожи, печени и костного мозга (этап 4S).

Более 90% пациентов имеют повышенный уровень гомованилиновой кислоты и ванилилминдальной кислоты в моче. Массовые скрининг-исследования с использованием мочевых катехоламинов у новорожденных и грудных детей в Японии, Квебеке, Европе и России, продемонстрировали способность обнаруживать нейробластомы, прежде чем это станет клинически очевидно.

Тем не менее, большинство опухолей, могут возникнуть у детей с хорошим прогнозом. Ни одно из этих исследований не показывает, что массовый скрининг снижает смертность из-за нейробластомы высокого риска.

Маркеры, связанные с плохим прогнозом, включают в себя:

1. Повышенные уровни ферритина.
2. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ уровни).
3. Повышенные уровни в сыворотке нейронов енолазы.

Тем не менее, эти маркеры стали менее важными в связи с открытием более соответствующих биомаркеров – хромосомных и молекулярных. На самом деле, ферритин не был включен в методы доклинической диагностики нейробластомы.

Плюрипотентные стволовые симпатические клетки мигрируют и дифференцируются с образованием различных органов симпатической нервной системы. Нормальные надпочечники состоят из хромаффинных клеток, которые производят и выделяют катехоламины и нейропептиды. Другие клетки аналогичны шванновским и разбросаны среди ганглиозных клеток. Гистологически опухоль может быть классифицирована, как нейробластома, ганглионейробластома и ганглионейрома , в зависимости от степени созревания и дифференцировки новообразования.

Как выглядит патология?

Недифференцированные нейробластомы гистологически представлены как маленькие, круглые, голубые опухолевые клетки с плотными гнездами в матрице. Эти пвевдорозетки, которые наблюдаются у 15-50% пациентов, могут быть описаны как нейробласты, окруженные эозинофильными нейритными процессами. Типичные опухоли показывают небольшие однородные клетки со скудной цитоплазмой и гиперхромными ядрами.

Нейритные процессы, называемые также нейропилями, являются патогномоничным признаком клеток нейробластомы. Хромогранин, синаптофизин, и S-100 иммуногистохимические пятна, как правило, положительные. Электронная микроскопия может быть полезна, потому что ультраструктурные особенности, например, нейрофиламенты, нейротубулы и гранулы ядер, являются моделями точной диагностики нейробластомы.

В противоположность этому, полностью доброкачественные ганглионейромы обычно состоят из зрелых ганглиозных клеток, шванновских клеток и нейритных процессов, в то время как ганглионейробластомы включают весь спектр дифференциации между чистыми ганглионейромами и нейробластомами. Из-за присутствия различных гистологических компонентов, патолог должен тщательно оценить опухоль.

Нейробластомные узелки присутствуют в надпочечниках плода и достигают пика на 17-18 неделю беременности. Большинство из этих узелков спонтанно регрессируют и, вероятно, представляют собой остатки развития плода. Некоторые из них могут сохраняться и приводить к развитию нейробластомы.

Шимада и другие разработали гистологическую классификацию нейробластом. Эта система классификации ретроспективно оценивает и коррелирует с исходом течения патологии.

Важные особенности классификации включают:

1. Степень дифференциации нейробластомы.
2. Наличие или отсутствие развития шванновской стромы.
3. Индекс клеточной пролиферации, известный как митоз-кариорексисный индекс.
4. Гистологический узор ткани опухоли.
5. Возраст опухоли.

Причины и основные симптомы нейробластомы детского возраста

Признаки и симптомы нейробластомы могут варьироваться в зависимости от места локализации.

1. Как правило, симптомы включают боль в животе, рвоту, потерю веса, отсутствие аппетита, усталость и боль в костях.
2. Гипертония является необычным признаком болезни и, как правило, развивается в результате сжатия почечной артерии, а не избыточного количества катехоламинов.
3. Хронический понос является редким симптомом вторичного развития опухоли вазоактивной кишечной секреции симпатики.
4. Поскольку более 50% пациентов с прогрессирующим заболеванием, как правило, показывают рост в костях и костном мозге, наиболее распространенная симптоматика включает в себя боль в костях и хромоту . Тем не менее, пациенты могут также поступить с необъяснимой лихорадкой, потерей веса, раздражительностью и кровоподтеками периорбитальной области, вторичной по отношению к метастатической болезни на орбитах. Наличие метастазов в кости может привести к патологическим переломам .
5. Примерно две трети пациентов с нейробластомой в области брюшной полости. В этих условиях, пациенты могут представить бессимптомное увеличение брюшной массы , что часто обнаруживается родителями или воспитателями. Симптомы, полученные в присутствии массы, зависят от ее близости к жизненно важным структурам и обычно развиваются с течением времени.
6. Опухоли, возникающие из спинномозговых ганглиев симпатической нервной системы, могут расти через спинные отверстия в спинномозговом канале и воздействовать на спинной мозг. Это может привести к наличию неврологических симптомов , в том числе слабости, хромоте, параличу и даже дисфункциям мочевого пузыря и кишечника.
7. Грудные нейробластомы (заднего средостения) могут протекать бессимптомно и, как правило, диагностируются на визуальных исследованиях, полученных по другим причинам. Указанные признаки могут быть незначительными и включать мягкую обструкцию дыхательных путей или хронический кашель , что приводит к необходимости проведения рентгенографии грудной клетки.
8. Грудные опухоли способны провоцировать развитие синдрома Хорнера . Первичная нейробластома развивается, в этом случае, редко, но ее следует рассматривать в дифференциальной диагностике новообразований в области шеи, особенно у детей до 1 года при наличии затрудненного дыхания.
9. У небольшого количества детей в возрасте до 6 месяцев нейробластома представлена небольшой первичной опухолью и метастазами, и удерживается в печени, коже, костном мозге. Если этот тип опухоли развивается у новорожденных, поражения кожи можно спутать с врожденной краснухой .
10. Примерно у 2% пациентов встречаются миоклонические подергивания и случайные движения глаз . Эти пациенты часто локализуют болезнь и показывают хороший долгосрочный прогноз. К сожалению, неврологические нарушения могут сохраняться или прогрессировать и могут быть весьма катастрофическими.
11. Наконец, диарея является редким симптомом и связана с более дифференцированной опухолью и хорошим прогнозом.

Рутинные физические обследования включают следующие условия:

1. Детям часто необходим педиатрический онколог по первичной медицинской помощи. Данное условие обеспечено постоянными необъяснимыми симптомами, которые хорошо просматриваются либо при физическом обследовании, либо на основе результатов тестов скрининга.
2. У пациентов с подозрением на нейробластому, выполняют тщательное обследование с особенным вниманием к жизненно важным показателям и органам, уровень кровяного давления. Состояние шеи, груди, живота, кожи и нервной системы имеет важное значение.
3. Метастатические поражения кожи распространены у детей в возрасте до 6 месяцев.
4. Исследование живота может выявить проблемы в брюшной полости, что приводит к соответствующим обработкам.
5. Неврологическое обследование может выявить синдром Хорнера. В этом случае, сжатие спинного мозга может привести к слабости или параличу нижних конечностей. Пациенты с неврологическим участием опухоли должны рассматриваться в экстренном порядке с учетом возможного высокого риска постоянных неврологических осложнений.

Основные характеристики этиологии нейробластомы

Причины нейробластомы неизвестны, конкретные воздействия окружающей среды или факторы риска выявлены не были.
Из-за молодого возраста начала болезни, исследователи сосредоточились на событиях до зачатия и во время беременности.

По данным исследований, факторами, которые могли бы оказывать влияние на развитие нейробластомы, достаточно противоречивы или ограничены. К таковым можно отнести воздействие препаратов, гормонов, врожденные характеристики, врожденные аномалии, предыдущий выкидыш или гибель плода, алкоголь или употребление табака, а также отеческие профессиональные облучения.

Подавляющее большинство нейробластом возникает спорадически, без семейной истории болезни. Тем не менее, 1-2% вновь выявленных случаев имеют семейные признаки наследственности. Пациенты с семейной нейробластомой часто представляют клинику в более раннем возрасте, с наличием нескольких различных первичных опухолей.

Нейробластома, как известно, происходит в условиях других расстройств, которые связаны с аномальным развитием нервного гребня тканей, таких как болезнь Гиршпрунга или центральный синдром врожденной гиповентиляции. Анализ нейробластомы в этих редких семейных проявлениях выявил генетический дефект, участвующий во всех случаях. Нейробластомы, которые сопровождают другие врожденные аномалии нервного гребня были связаны с мутацией зародышевой линии гена PHOX2B. Этот ген представляет собой гомеобоксную структуру, которая действует как регулятор развития вегетативной нервной системы.

В семейных случаях нейробластомы, которые не связаны с другими врожденными нарушениями развития нервного гребня, ALK-мутации были идентифицированы в зародышевой линии. Эти мутации в основном происходит в киназном домене, вызывающего активацию ALK сигнализации.

Исследования 2014 года показали, что методы глубокого секвенирования могут выявить новые ALK мутации при рецидиве нейробластомы, предполагая, что пациенты выиграют от повторного отбора проб опухоли.

Способы диагностики заболевания

Любой ребенок с предполагаемым диагнозом нейробластомы, как и любого другого рака детства, должен быть направлен в детский онкологический центр для надлежащего ухода и оценки.

Лабораторные исследования должны включать в себя следующее:

• Развернутый с дифференцировкой клеточных элементов с целью исключения анемии или других цитопенических расстройств, возникающих по причине вовлечения в патологический процесс костного мозга
• Сбора мочи на катехоламины в одном образце или суточный мониторинг мочи.
• Мочевой уровень катехоламинов считается повышенным, если замечено три стандартных отклонения выше уровня опорного возрастного диапазона
• Сыворотка крови на креатинин.
• Печеночные пробы.
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)
• Уровень аспартатаминотрансфераза (АСТ)
• Общий билирубин
• Щелочная фосфатаза
• Общий белок
• Альбумин
• Протромбиновое время (PT) и активированное время протромбина (АПТВ)
• Электролиты
• Кальций
• Магний
• Фосфор
• Мочевая кислота
• Сыворотка лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
• Ферритин
• Тиреотропного гормона (ТТГ), Т4
• Уровни иммуноглобулинов (Ig) G

Следующие методы визуальных исследований могут быть показаны пациентам с нейробластомой:

1. Грудная и брюшная рентгенограмма , чтобы оценить присутствие раковых масс на задней стенке средостения и уровень кальцификации.
2. КТ первичной области расположения нейробластомы необходимо для определения степени опухоли. Основная часть опухоли, как правило, ничем не отличается от узловых масс.
3. В случаях параспинальных масс, помогает в определении присутствия спинной опухоли и сжатия спинного мозга. Синдром Хорнера должны быть оценен МРТ шеи и головы.
4. Йод 123/131 накапливается в клетках и катехоламинергических пространствах, что предоставляет определенный способ идентификации первичных и метастатических проявления болезни, если таковые присутствуют.
5. Сканирование технецием-99 костей также может быть использовано для оценки костных метастазов. Это может быть особенно полезно у пациентов с отрицательными результатами исследования на других методах. Большинство современных терапевтических протоколов требуют указанное сканирование костей.
6. Каркасные исследования также могут быть полезны, особенно у больных с множественными метастазами.
7. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в настоящее время рекомендуется как часть рентгенографической обработки.

Особенности лечения нейробластомы забрюшинного пространства и прогноз

Уход за детьми с нейробластомой обеспечивается многопрофильной группой с участием детской онкологии, радиационных онкологов, хирургов, анестезиологов, а также практикующих медсестер, фармацевтов, психологов, физио- и трудотерапевтов.

Общие подходы к лечению обеспечиваются несколькими схемами, рассчитанными на различное течение болезни.

Стратегия группы лечения низкого риска

1. Пациенты с локализованной респектабельной нейробластомой (1 этап) имеют отличную безрецидивную выживаемость на фоне только хирургического удаления опухоли .
2. Адъювантная химиотерапия , как правило, не требуется для этой группы пациентов. Даже наличие остаточного микроскопического заболевания существенно не влияет на дальнейший прогноз. Если у пациентов развивается рецидив заболевания, химиотерапия может быть использована, а общая выживаемость остается выше, чем 95%.
3. Аналогичная терапия предлагается для пациентов с болезнью стадии 2A / 2B, которые в настоящее время причислены к категории низкого риска, независимо от возраста или гистологии плоидности.

Стратегия группы лечения промежуточного риска

1. Хирургическое вмешательство и мультиагентная химиотерапия составляют основу лечения для пациентов группы средней, или промежуточной группы риска. В настоящее время усилия в исследованиях продолжаются, чтобы понять, что из этого набора лучше для пациентов.
2. К пациенты промежуточного риска относятся дети младше 18 месяцев со стадиями 3 и 4 заболевания и благоприятной биологией опухоли. Этим пациентам предлагают терапию с четырьмя наиболее активными препаратами против нейробластомы – циклофосфамид, доксорубицин, карбоплатин, и этопозид, в 4, 6 или 8 циклов, в зависимости от гистологии, ДНК индекса и реакции на лечение. У этих больных, операция может быть выполнена либо на момент постановки диагноза или после многоагентной химиотерапии.
3. Если остаточная болезнь присутствует после химиотерапии и хирургии, лучевая терапия остается последней надеждой. Тем не менее, использование излучения является спорным, хотя это улучшает результаты в большинсве случаев.

Стратегия группы лечения высокого риска

Эта группа пациентов нуждается в лечении мультиагентной химиотерапией, хирургией и лучевой терапией и последующей консолидации с высокодозной химиотерапией периферической крови для спасения стволовых клеток.

Текущие терапевтические протоколы включают четыре фазы лечения, в том числе индукцию, местное воздействие, консолидацию и обработку минимальной остаточной болезни.

Трехлетняя выживаемость у пациентов в группе высокого риска, которые лечатся без терапии высокой интенсивности, составляет менее 20%, по сравнению с 38% пациентов, получавших трансплантацию костного мозга и цис-ретиноевую кислоты после пересадки.

Индукционная терапия в настоящее время включает в себя мультиагентную химиотерапию без кросс-резистентных профилей, в том числе алкилирующие агенты, платину и антрациклины, а также ингибиторы топоизомеразы II.

Местное воздействие включает в себя хирургическое удаление первичной опухоли, а также излучение на первичную опухоль, которые часто более склонны к хирургической резекции после получения авансовой индукционной химиотерапии.

Нейробластома — очень радиочувствительная опухоль, поэтому химиотерапия играет важную роль в борьбе с болезнью в обстановке высокого риска.

Будущие направления и экспериментальные методы лечения

Другие экспериментальные методы лечения в настоящее время находятся на стадии глубокого изучения.

В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встречающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста.

Несмотря на определенные успехи в лечении детей с этим заболеванием, все еще имеется много проблем, особенно при наличии отдаленных метастазов у детей старше 1 года. Последние, уже при установлении первичного диагноза, встречаются в 70% случаев.

Нейробластома встречается только у детей. Ежегодно нейробластомой заболевают 6-8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст - 2 года). Это наиболее частая злокачественная опухоль раннего детства (14 %), иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами. По мере взросления ребёнка вероятность появления опухоли снижается. Большинство опухолей локализуется в забрюшинном пространстве, преимущественно в надпочечниках, реже - в средостении и на шее.

По сводным данным 7 сообщений, объединяющих 1310 больных, нейробластомы выявлены в надпочечнике у 32% детей, в паравертебральном забрюшинном пространстве - у 28%, в заднем средостении - у 15%, в зоне таза - у 5,6% и на шее - у 2%.

Число неустановленных зон первичного развития опухоли было в 17% случаев. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфатические узлы. Редко отсевы опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Нейробластомы раннего детского возраста обладают удивительной способностью, а именно, способностью к спонтанному созреванию в ганглионеврому. Интересно, что Нейробластома нередко случайно, при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний. Это говорит о том, что ряд этих бластом протекает бессимптомно и спонтанно регрессирует.

Что провоцирует Нейробластома

Причины развития нейробластомы не установлены. У 80% заболевших нейробластомой носит спонтанный (спорадический) характер; у 20% - она может быть отнесена к наследственным формам онкопатологии (семейная предрасположенность по аутосомно-доминантному типу). Для последнего варианта характерен более ранний возраст заболевших, первично-множественный характер опухоли.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

Патогномоничными хромосомными нарушениями являются делеция короткого плеча хромосомы 1 с нарушением функции локуса 1 р 31-32 . К нарушениям кариотипа относят гиперплоидию или диплоидию опухолевой ДНК. У 30% заболевших в клетках нейробластомы выявляют амплификацию и (или) экспрессию N-myc онкогена, что достоверно коррелирует с неблагоприятным прогнозом (резистентность к полихимиотерапии, склонность процесса к генерализации и т.д.).

Заслуживает внимания исследование клинико-генетических аспектов нейробластом. В литературе описаны случаи возникновения множественных нейробластом различной локализации у двух братьев. Была сделана попытка объяснить семейные случаи нейробластом, медуллобластом и глиом с точки зрения гипотезы о двух мутациях. Предполагается, что в некоторых случаях, одна мутация наследуется, а вторая появляется в соматической клетке; в других случаях обе мутации происходят в одной соматической клетке.

Исследователи, активно работающие в области эпидемиологии опухолей у детей, сообщают, что увеличенный риск заболевания раком коррелирует с врожденными уродствами и врожденной иммунологической недостаточностью.

Патогенез (что происходит?) во время Нейробластомы

Неоплазмы развиваются из симпатических ганглиев. Различают три типа опухолей, отличающихся друг от друга степенью дифференциации.

Ганглионеврома состоит из зрелых ганглионарных клеток и относится по своей природе к доброкачественным опухолям. Она часто обызвествляется. Полагают, что все ганглионевромы - это зрелые нейробластомы. В литературе описаны случаи спонтанного или лечебного созревания нейробластомы до ганглионевромы.

Ганглионейробластома - это промежуточная форма неоплазмы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы встречаются в различных отделах опухоли в разных пропорциях.

Нейробластома является недифференцированной формой неоплазмы состоящей из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядрами. Часто могут встречаться розетки и характерные нейрофибрилы. В опухоли обнаруживаются геморрагии и участки кальцификации.

Симптомы Нейробластомы

Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специфичности и могут имитировать различные педиатрические заболевания. Это объясняется, во-первых, возможностью поражения опухолью и метастазами нескольких зон организма ребенка, а также метаболическими нарушениями, обусловленными ростом этих опухолевых очагов.

Клиническая картина зависит от места образования опухоли, локализации метастазов, количества продуцируемых опухолевой тканью вазоактивных веществ.

Растущая инфильтрирующая опухоль, располагающаяся на шее, в грудной клетке, брюшной и тазовых полостях, может, прорастая и сдавливая окружающие ее структуры, давать соответствующий симптомокомплекс.

При локализации в области головы и шеи первыми симптомами могут быть появление пальпируемых опухолевых узлов и развитие синдрома Горнера. Развиваясь в грудной клетке, она может стать причиной нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен.

Первым сигналом наличия опухоли в брюшной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, в то время как новообразования таза могут проявляться нарушением акта дефекации и мочеиспускания.

Нейробластомы, прорастающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спинного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные неврологические симптомы, к которым можно отнести такие, как вялый паралич конечностей и/или нарушение мочеиспускания с напряженным мочевым пузырем.

К основным клиническим проявлениям нейробластомы относятся:
опухоль в брюшной полости
отёк
похудание,
боли в костях, обусловленные метастазами
анемия
лихорадка.

Основные жалобы предъявляются на боль (30-35 % случаев), лихорадку (25-30 % случаев), потеря веса (20 % случаев). При росте опухоли в заднем средостении дети жалуются на постоянный кашель, дыхательные расстройства, дисфагию и постоянные срыгивания; наблюдается деформация грудной стенки. При поражении костного мозга вызывает анемию и геморрагический синдром. При росте опухоли в ретробульбарном пространстве возникает характерный «синдром очков» с экзофтальмом. Если нейробластома возникает в забрюшинном пространстве, то она быстро врастает в спинномозговой канал, пальпируясь как бугристая, несмещаемая опухоль каменной констистенции. При распространении опухоли из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагменные отверстия она принимает вид песочных часов или гантели. Метастазы нейробластомы в кожу имеют вид синюшно-багровых узлов с плотной консистенцией.

Клинические симптомы, обусловленные метастазами также весьма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, иногда сопровождающееся образованием на коже узлов голубоватого цвета и поражением костного мозга.

У детей более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у детей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы.

Метаболические изменения , развивающиеся в результате роста опухоли, ведут к появлению ряда общих симптомов. Так, в результате повышения уровня катехоламинов и, иногда, вазоактивных интестинальных пептидов (VIP) у детей могут появляться приступы потливости и бледности кожных покровов, сопровождающиеся жидким стулом и гипертензией. Эти симптомы могут проявляться независимо от локализации бластомы, и их интенсивность снижается при успешном лечении больного.

Стадия нейробластомы
В литературе встречается довольно большое число систем стадирования нейробластомы. Из них до 1988 года наиболее популярными были классификация, предложенная в США группой по изучению рака у детей (CCSG, Evans et al., 1971); система TNM, разработанная Международным противораковым союзом (INSS, 1987).

В 1988 году была предложена модифицированная система стадирования нейробластомы, в которую были включены элементы обеих указанных классификаций (INSS, Brodeur et al., 1988).

TNM-классификация (1987)
Стадия I
T 1 - единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении.

Стадия II
Т 2 - единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см.
N 0 - нет признаков поражения лимфатических узлов.
М 0 - нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия III
T 1, T 2 - единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см.
N 1 - метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.
М 0 - нет признаков отдаленных метастазов.
Т 3 - единичная опухоль более 10 см.

М 0 - нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия IVA
T 1, T 2, Т З - единичная опухоль менее 5 см в диаметре; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см; единичная опухоль более 10 см.
N - любое, нельзя определить, есть или нет поражения регионарных лимфатических узлов.
M 1 - есть отдаленные метастазы.

Стадия IVB
Т 4 - множественные синхронные опухоли.
N - любое, нельзя определить, есть или нет поражения регионарных лимфатических узлов.
М - любое, нельзя оценить, есть или нет отдаленных метастазов

Диагностика Нейробластомы

Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагностике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов , их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые маркеры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды.

Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения.

Катехоламины . В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты . В настоящее время известно, что клетки нейробластомы секретируют в большом количестве катехоламины в дополнение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин содержания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций - дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюдения за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилилминдальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся значимости этого теста еще продолжают обсуждаться.

Так, например, некоторые исследователи предлагают использование определения катехоламинов с целью «массового» скрининга.

В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В результате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания.

В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недостатки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, определяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спонтанно регрессировать.

Спорным остается вопрос о прогностическом значении уровней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом.

Нейроно-специфическая энолаза . Энолаза - это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъединицами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой (NSE). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачественных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы.

Поэтому, определение NSE при диагностике должно оцениваться с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет определенное прогностическое значение. В частности, низкие уровни содержания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблагоприятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.

Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS, имеющей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характеристики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях.

Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы.

Ферритин . У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и нормализуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловленного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму.

Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличивается у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменяется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз течения заболевания:
- хороший, при нормальном содержании ферритина в сыворотке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей;
- умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось
58% больных;
- плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлетняя продолжительность жизни у этих детей была 19%.

Ганглиосаиды. Ганглиосайды - это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробластомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD 2 возрастает в 50 раз по сравнению с нормальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива. Кроме того, было зарегистрировано, что количество циркулирующего GD2 не повышается у детей с ганглионейромой.

Кроме клинического и лабораторного обследования ребенка, обязательно выполнение костно-мозговой пункции или трепанобиопсии грудины и крыла подвздошной кости . Полученные аспираты или биоптаты изучаются цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Отмечено, что при этом они должны быть получены не менее, чем из 4-х зон. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клинической диагностике.

Ультразвуковое исследование должно всегда выполняться первым, при подозрении или наличии опухоли в брюшной или тазовой полостях. Повторная эхография, компьютерная томография проводятся перед решением вопроса о первичном или отсроченном оперативном вмешательстве. Данные, полученные при этом, помогают уточнить локализацию, распространенность опухоли и ее связь с интра- и экстраперитонеальными структурами тазовой и брюшной полостей, а также выявить наличие в ней мелких кальцинатов, которые не определяются обычной рентгенографией. Возможно также выполнение абдоминальной аортографии, нижней венокаваграфии, которые могут помочь в уточненной диагностике распространенности забрюшинных нейробластом.

Заключительным этапом клинической диагностики заболевания является аспирационная биопсия с цитологическим, иммунологическим исследованием пунктата . Кроме того, аспираты могут быть изучены с помощью проточной цитометрии.

При диагностике отдаленных метастазов нейробластомы необходимо, кроме костного мозга, тщательное обследование костей скелета , которые часто ими поражаются, особенно у детей в возрасте 2 года и старше. При стандартной рентгенографии, выполненной во время первичной диагностики, костные метастазы выявляются в 50-60% случаев. Проведение радиоизотопного исследования с использованием радиоактивного технеция (99 mTc) повышает этот показатель до 80%. В последние годы для диагностики нейробластом предложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131-J-mJBG), аналога гванетедина, меченного йодом-131. Скенирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, костей, лимфатических узлов и мягких тканей. В обзорном сообщении, содержащем данные о 550 больных нейробластомой было показано, что более чем 90% этих опухолей способны накапливать 131-J-MJBG.

При динамическом наблюдении за детьми после лечения необходимо уделять пристальное внимание поиску метастатического поражения костного мозга и костей, используя сцинтиграфию с метайодобензилгванидином, аспирационную и трепанобиопсию. Для этих целей используется также ЯМР-томография.

Следует отметить, что за последние 10 лет, в связи с развитием ультразвуковой, компьютерной и ЯМР-томографии и радиоизотопной сцинтиграфии, значительно повысилась точность диагностики заболевания, определения его стадии и возможности эффективного наблюдения за детьми после лечения.

Лечение Нейробластомы

Несмотря на то, что нейробластома интенсивно изучается клиницистами и экспериментаторами уже более 100 лет, лечение этого заболевания остается важной проблемой детской онкологии. Выбор стратегии лечения, по крайней мере, зависит от двух факторов:
- прогностических признаков, выявленных у детей во время установления диагноза заболевания;
- реакции опухоли на лечение.

Отвечая на эти вопросы, химиотерапевт, хирург и радиолог могут определить рациональную тактику лечения ребенка с нейробластомой, которая должна быть интенсивной в случае наличия отрицательных прогностических признаков у больного, и менее агрессивной - при хорошем прогнозе. К сожалению, нейробластома до настоящего времени остается плохопредсказуемой опухолью.

Химиотерапия
Ninane (1990) приводит следующие схемы противоопухолевого лекарственного лечения детей с нейробластомой.

При монохимиотерапии больных нейробластомой, проводившейся обычными дозами, значимо эффективными оказались 7 препаратов - винкристин, циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, вепезид (VP -16), тенипозид (VM -26) и мелфалан. Позднее была показана противоопухолевая активность ифосфамида и карбоплатина при нейробластоме.

До 1980 года ряд химиотерапевтических режимов состоял из винкристина и циклофосфамида с или без адриамицина. Результаты лечения с использованием этих схем оказались разочаровывающими для детей старше 1 года с местнораспространенной опухолью, так как 2 года переживало только 10% детей. Добавление цисплатины, вепезида и тенипозида привело к повышению начального противоопухолевого эффекта, но мало сказалось на отдаленных результатах.

В последние годы для повышения результатов химиотерапии были предложены высокодозные схемы лечения с пересадкой костного мозга).

Отметим следующее:
1. Использование высоких доз мелфалана в виде единственного Препарата позволяло получить результаты, по своему эффекту мало отличающиеся от результатов, которые наблюдались после интенсивной полихимиотерапии или комбинации ее с тотальным облучением.
2. Смертность из-за токсичности проводимого лечения была наименьшей в группе больных, которым проводилось только введение высоких доз мелфалана.

Необходимо отметить, что указанное лечение проводилось в виде консолидирующей терапии у детей с распространенными формами заболевания. Было показано, что больные с полной или значительной регрессией опухоли после начальной химиотерапии имели лучшие показатели 2 летней продолжительности жизни по сравнению с теми, у которых опухоль мало реагировала на начальное лечение.

Интересные данные о многолетнем наблюдении за больными с нейробластомой, подвергшимися интенсивной химиотерапии были представлены Philip et al. (1990) и Dini et al. (1990).

Первые исследователи наблюдали, в среднем, 55 месяцев 62 больных нейробластомой в IV стадии, возраст которых был более 1 года. Дети всей группы получали интенсивную консолидирующую химиотерапию с пересадкой костного мозга. Два года без прогрессирования заболевания прожило 40% детей, 5 лет - 25% и 13% - 7 лет. Однако в группе больных с полной регрессией метастазов 2 и 7 лет прожило 37% детей. Dini et al. (1990) привели данные о 34 больных с IV стадией и рецидивами нейробластомы в возрасте более 1 года. После интенсивной консолидирующей химиотерапии с пересадкой костного мозга 4 года без прогрессирования заболевания прожило 29% больных.

Оперативное лечение
Оперативное лечение широко используется для радикального удаления ограниченной первичной опухоли. Кроме того, в последние годы оперативному вмешательству подвергаются больные с местнораспространенными или метастатическими нейробластомами. После начальной химиотерапии нередко возникает возможность радикального удаления первичной опухоли и метастазов вследствие их значительной регрессии. В ряде случаев прибегают и к повторным оперативным вмешательствам, если первичная операция оказалась нерадикальной, но затем опухоль уменьшилась после проведения дополнительной химиотерапии.

Лучевая терапия
В настоящее время, в связи с прогрессивным развитием противоопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась. Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облучение которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений.

Все же в некоторых клинических ситуациях имеются показания к ее применению. Во-первых, лучевое лечение может быть проведено при нерадикальном оперативном удалении первичной опухоли и ма¬лой эффективности химиотерапии, во-вторых, при наличии местнораспространенной неоперабельной первичной или метастатической опухоли, не реагирующей на современные курсы химиотерапии.

Величина дозы излучения, прежде всего, зависит от возраста ребенка и величины остаточной опухоли. По мнению Tereb, Tent, при облучении ребенка до года адекватной дозой могут быть 10 Гр, подведенных в течение двух недель (по 1 Гр за фракцию). Jacobson (1984), поддерживая эту точку зрения, рекомендует дозу в 12 Гр за две недели.

У детей более старшего возраста суммарная доза ионизирующего излучения на опухоль должна быть увеличена. Например, у детей от 1 до 2-х лет - до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30-45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю (Jacobson, 1984; Scognamillo, 1987 и др.).

Нередко после подведения указанных доз опухоль либо полностью регрессирует, либо значительно уменьшается в размерах. В последнем случае становится возможным оперативное удаление остатков нейробластомы. Симптоматический эффект может быть достигнут после однократного облучения в дозе 5 Гр, но в случаях относительно удовлетворительного состояния ребенка лучше использовать курс облучения с разовой дозой 3 Гр, подводимых за 5 фракций.

При лучевом лечении необходимо захватывать всю опухоль или ее ложе с 2 см прилежащих тканей.

Полагаем, что вопрос о применении лучевой терапии больных нейробластомой должен решаться в каждом случае индивидуально. При этом необходимо учитывать возможный непосредственный эффект на растущую опухоль. Например, даже при больших нерезектабельных опухолях бывает достаточно подвести дозу излучения в 10-15 Гр за 2-3 недели (1 Гр ежедневно), чтобы добиться эффекта за счет спонтанного их созревания.

Методика мегавольтного облучения больных нейробластомой определяется прежде всего локализацией опухолевого процесса, размерами и распространенностью новообразования. Практически большинство нейробластом находится в брюшной и грудной полостях. Это диктует необходимость использования, в основном, двухпольного облучения - двух встречных противолежащих полей.

При опухолях заднего средостения с использованием фотонов или электронов в зону облучения необходимо включать всю опухолевую массу и грудные позвонки на всю их ширину, для предупреждения деформации позвоночника. По достижении верхнего предела лучевой толерантности спинного мозга, необходима его защита. При этом необходимо помнить, что толерантность его меняется с возрастом. Также необходима тщательная защита плечевых суставов. При нейробластомах в настоящее время облучения всей брюшной полости используется редко, так как у больных с III стадией заболевания обычно применяют агрессивную полихимиотерапию.

При облучении тазовой области пристальное внимание уделяется защите тазобедренных суставов. У девочек необходимо, по возможности, выводить из зоны действия прямого пучка ионизирующего излучения яичники путем оперативного их перемещения. Последнее предохраняет ребенка от стерилизации и сохраняет его гормональную функцию.

В последние годы для лечения детей с нейробластомой предлагается использовать внутреннее облучение с помощью метайодобензилгванидина (mJBG), меченого радиоактивным йодом-131, который избирательно накапливается в нейробластоме. Опубликованы первые результаты такого вида лучевой терапии. Было показано, что 50% больных с IV стадией заболевания с химиорезистентной формой опухоли положительно отреагировали на введение mJBG (J -131). Mastrangelo et al.привели данные о 10-месячном ребенке с нейробластомой III стадии, который жив без признаков болезни 18 месяцев после установления диагноза и лечился только с помощью внутреннего облучения.

Некоторые схемы лечения детей с нейробластомой в зависимости от стадии заболевания
Стадия I . Выполнение радикального оперативного удаления опухоли бывает достаточным для излечения больного. Тем не менее, эти дети нуждаются в динамическом наблюдении, так как возможны рецидивы заболевания или отдаленные метастазы.

Стадия IIА . При этой стадии нейробластомы излечения больного, так же как и при I стадии, можно достичь с помощью оперативного удаления опухоли.

Два исследования показали, что без признаков рецидива прошло 100% детей как получавших послеоперационное лечение, так и не получавших его (Ninane et al., 1982; Hayes et al., 1983). Исключение составила «гантелеподобная» форма паравертебральной нейробластомы, при которой необходимо проведение адекватного химиолучевого лечения.

Стадия IIВ . При этой стадии заболевания лечение должно начинаться с химиотерапии с последующим оперативным вмешательством. Трудно однозначно сказать, есть ли необходимость ее применения у детей до 6 месяцев, так как течение заболевания в этом возрасте достоверно благоприятно.

Стадия III (опухоль нерезектабельна) и стадия IV . Лечение детей с этими стадиями заболевания весьма трудная задача и решается, в основном, исходя из опыта конкретного специализированного отделения детской онкологии. Однако можно указать на два основных принципа к подходу терапии:
1. Необходима агрессивная тактика хирургического лечения при III стадии заболевания.
2. Дети с IV стадией в возрасте старше 1 года нуждаются в интенсивной высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга.

Стадия IVa . В основном, при этой стадии заболевания проводится химиотерапия (несколько курсов циклофосфамида и винкристина), до и после оперативного вмешательства, выполняемого для удаления первичной опухоли.

Пример блоков полихимиотерапии, используемых в современных протоколах

PFV/VDIA (GPO, Германия, NB-90)
PEV - Цисплатин по 40 мг/м2 в 1 - 4-й день
VP-16 по 125 мг/м2 в 1 - 4-й день
Виндезин по 3 мг/м2 в 1-й день.
VDIA - Винкристин по 1,5 мг/м2 в 1-й и 8-й день
DTIC - по 200 мг/м2 в 1 - 5-й день
Ифосфамид по 1,5 г/м2 в 1 - 5-й день
Доксорубицин по 30 мг/м2 в 6-й, 7-й день.
Интервал 3 недели.

OPEC/OJEC (UKCCSG, Великобритания)
ОРЕС - Винкристин по 1,5 мг/м2 в 1-й день
Цисплатин по 80 мг/м2 в 1-й день (инфузия 24 ч)
Циклофосфан по 600 мг/м2 в 1-й день
VP-16 по 200 мг/м2 во 2-й день (инфузия 4 ч)
В OJEC цисплатин заменяется на карбоплатин по 500 мг/м2

CAV-Pt (протокол N 3891, CCG, США)
Цисплатин по 60 мг/м2 в 1-й день,
VP-16 по 100 мг/м2 в 3-й, 6-й день.
Циклофосфан по 900 мг/м2 в 4-й, 5-й день
Доксорубицин по 30 мг/м2 в 3-й день.
Интервал 3 нед

Прогностичекие факторы
Эти факторы получены в результате выявления достоверной связи между продолжительностью жизни больных после лечения с возрастом, стадией и биологическими параметрами опухоли. Используя многофакторный анализ, Evans et al. (1987) определили, что комбинация таких признаков, как возраст, стадия, уровень сывороточного ферритина и морфологического строения нейробластом, позволяет выделить три группы детей с различным прогнозом:
- благоприятную, в которой более 80% больных живут более 2-х лет;
- промежуточную;
- неблагоприятную, в которой только около 20% детей наблюдаются 2 года.

Возраст при установлении заболевания является единственным важным прогностическим фактором. Так, у детей до 1 года течение заболевания всегда благоприятно. Далее, значимыми признаками, влияющими на прогноз, являются стадия и первичная локализация нейробластомы.

Прогноз у больных со стадией I и IVS, определенной согласно международной классификации INSS, значительно более благоприятный по сравнению с детьми, имеющими другие стадии заболевания. Так, при I и IVS стадиях нейробластомы более 5 лет живут, соответственно, 90% и более 80% детей после лечения, в то время как при стадиях IIA и В, III и IV этот показатель равняется 70-80%, 40-70% и 60% - в возрасте до 1 года, 20% - в возрасте более 1 года и 10% - в возрасте 2 и более лет.

При этом хотелось бы отметить, что 80% детей поступают в специализированную клинику на III-IV стадиях заболевания.

Ретроперитонеальная и, в частности, нейробластома надпочечника имеет худший прогноз, а опухоль, локализующаяся в средостении - наилучший по сравнению с другими локализациями новообразования. Морфологические признаки дифференциации в первичной опухоли являются прогностически благоприятным фактором, так же как и бластомы гипердиплоидного типа.

Профилактика Нейробластомы

При наличии семейных случаев нейробластомы необходима консультация генетика для уточнения риска возникновения данной опухоли у ребенка.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Нейробластома

Нейрохирург
Химиотерапевт

Акции и специальные предложения

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Нейробластома – высокозлокачественная опухоль, характерная в основном для раннего детского возраста. Нейробластома представляет собой опухоль так называемой симпатической нервной системы – это одна из частей автономной (вегетативной) нервной системы, регулирующей работу внутренних органов. Наиболее характерная локализация опухоли при нейробластоме – забрюшинное пространство; часто опухоль возникает в одном из надпочечников. Однако первичная опухоль может возникнуть также в любом участке тела вдоль позвоночника – например, в грудном отделе (поражая средостение, то есть срединную область грудной клетки) или в области шеи.

Нейробластома обладает рядом необычных особенностей. Часто она ведет себя как агрессивное злокачественное новообразование со способностью к быстрому росту и развитию метастазов. Но в некоторых случаях нейробластома, напротив, проявляет способность к самопроизвольной регрессии, когда опухоль постепенно исчезает без лечения. Это явление чаще наблюдается у детей раннего возраста. Иногда клетки нейробластомы демонстрируют самопроизвольное «созревание» (дифференцировку), вплоть до превращения злокачественной опухоли в доброкачественную – ганглионеврому .

Выделяют также промежуточный тип опухоли – ганглионейробластому , которая сочетает в себе черты злокачественной опухоли (нейробластомы) и доброкачественной (ганглионевромы).

Как и у других опухолей, в развитии нейробластомы различают несколько стадий для определения стратегии лечения и прогноза.

Стадия I : Локализованная опухоль; возможно полное хирургическое удаление (возможно, с микроскопическими признаками остаточной опухоли). Отсутствие поражения лимфоузлов с обеих сторон тела.

Стадия IIA : Локализованная опухоль; возможно удаление большей ее части. Отсутствие поражения лимфатических узлов с обеих сторон тела.

Стадия IIB : Односторонняя опухоль; возможно полное удаление или удаление большей её части. Есть метастатическое поражение лимфатических узлов с той же стороны тела.

Стадия III : Опухоль, распространяющаяся на противоположную сторону тела с метастатическим поражением близлежащих лимфатических узлов или без него; или односторонняя опухоль с метастазами в лимфоузлах противоположной стороны тела; или срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон.

Стадия IV : Распространённая опухоль с отдалёнными метастазами в лимфатических узлах, костях, костном мозге , печени и других органах, кроме случаев, относящихся к стадии IVS.

Стадия IVS : Локализованная первичная опухоль в соответствиями с определениями стадий I и II с метастатическим распространением, ограниченным печенью, кожей и/или костным мозгом. При этом возраст больного менее 1 года.

Примечание . Отдельной разновидностью опухоли является эстезионейробластома – редкая злокачественная опухоль, возникающая из обонятельных рецепторных клеток. Несмотря на сходство названий, ее не следует путать с нейробластомой: эти опухоли различаются по своей природе и методам лечения.

Частота встречаемости и факторы риска

Нейробластома – опухоль детского возраста, почти не встречающаяся у взрослых. Чаще всего она возникает у детей до 2 лет (около половины всех случаев), однако затем частота резко падает с возрастом; у детей старше 10 лет нейробластома наблюдается крайне редко. Это связано с тем, что нейробластома является эмбриональной опухолью, то есть опухолью, развившейся из зародышевых клеток. Поскольку развитие симпатической нервной системы наиболее интенсивно происходит в раннем детском возрасте, то и вероятность ее опухолей наиболее высока в этом возрасте. Иногда опухоль наблюдается уже у новорожденных или даже обнаруживается в ходе ультразвукового исследования плода до рождения ребенка.

Общая заболеваемость нейробластомой – порядка 1 случая на 100 тысяч детей. Ее встречаемость среди детских солидных опухолей уступает только частоте опухолей центральной нервной системы, а у младенцев до года это самая частая опухоль. Мальчики и девочки болеют с приблизительно одинаковой частотой.

Факторы внешней среды, судя по всему, не оказывают влияния на риск возникновения нейробластомы. В очень редких случаях можно говорить о наследственной предрасположенности: бывает, что опухоль возникает у детей, в семье которых уже были случаи нейробластомы.

Признаки и симптомы

Cимптомы опухоли зависят от ее локализации. Так, при нейробластоме забрюшинного пространства увеличиваются размеры живота, больной может жаловаться на боль или дискомфорт; при пальпации обнаруживается плотная, практически несмещаемая опухоль. При росте опухоли в средостении могут отмечаться кашель, затрудненное дыхание и глотание, деформация грудной стенки. При распространении опухоли в спинномозговой канал возможны слабость или онемение ног, частичные параличи, нарушения функций мочевого пузыря и кишечника. При росте опухоли в ретробульбарном пространстве (за глазным яблоком) возможно выпячивание глаза – экзофтальм, синяки вокруг глаз.

Встречаются и такие симптомы, как повышенная температура и/или артериальное давление, беспокойство, учащенное сердцебиение, потеря веса и аппетита, иногда понос. Сдавление кровеносных и лимфатических сосудов вызывает отеки. Иногда наблюдаются непроизвольные движения глазных яблок, подергивания мышц.

Обычные области метастазирования нейробластомы – кости и костный мозг , а также лимфатические узлы . Так, если метастазы поражают кости, то характерно появление болей и хромоты. При поражении костного мозга возникает дефицит различных клеток крови ; наблюдаются проявления анемии (бледность, слабость), тромбоцитопении (кровоточивость) и лейкопении (низкая сопротивляемость инфекциям). Лимфоузлы увеличиваются. Метастазы в кожу проявляются в виде синюшных или красноватых пятен; при метастазах в печень она может увеличиваться. Метастазы в головной мозг и легкие крайне редки.

К сожалению, в большинстве случаев опухоль обнаруживается уже на IV стадии, что сильно ухудшает прогноз.

Диагностика

В диагностике нейробластомы большое значение имеет биохимическое исследование мочи. Дело в том, что клетки этой опухоли выделяют значительные количества особых веществ – катехоламинов . К ним относятся адреналин, норадреналин, дофамин. Дальнейшая переработка катехоламинов в организме приводит к образованию таких веществ, как гомованилиновая кислота (ГВК) и ванилилминдальная кислота (ВМК). В подавляющем большинстве случаев нейробластомы уровни ГВК, ВМК и дофамина в моче и крови повышены, позволяя поставить предположительный диагноз. Простота анализа мочи на катехоламины приводит к идее скрининга, то есть обследования широкого круга младенцев при отсутствии симптомов заболевания с целью ранней диагностики. Опыт такого скрининга есть в ряде стран, однако у специалистов нет единого мнения о его эффективности: многие случаи нейробластомы, дополнительно выявляемые с его помощью, на деле заканчиваются самопроизвольной регрессией опухолевого процесса и не требуют лечения.

Большинство больных госпитализируется уже с обширной опухолью, и перед хирургической операцией им необходима химиотерапия. При нейробластоме опухоль часто имеет большие размеры и охватывает магистральные кровеносные сосуды (аорту, нижнюю полую вену и т.п.) или врастает в позвоночный канал. Химиотерапия в случае успеха приводит к сокращению размеров опухоли и дает возможность ее полного или частичного удаления. Чтобы справиться с остаточной опухолью, может применяться лучевая терапия и/или дальнейшая химиотерапия.

В протоколах химиотерапии при нейробластоме используются винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, препараты платины (цисплатин, карбоплатин), дакарбазин, ифосфамид и другие лекарства. В качестве побочного эффекта химиотерапии нередко возникает цитопения , поэтому больным могут быть нужны переливания компонентов донорской крови , факторы роста , а для лечения и профилактики инфекционных осложнений - антибиотики и противогрибковые препараты.

Больным из группы высокого риска после удаления опухоли показана высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (в редких случаях применяется аллогенная трансплантация).

Для предотвращения рецидива нередко используется роаккутан (изотретиноин, 13-цис-ретиноевая кислота), принимаемый в течение нескольких месяцев после окончания основного курса терапии: он «перепрограммирует» оставшиеся клетки нейробластомы с опухолевого роста на нормальное созревание, снижая вероятность рецидива заболевания.

К сожалению, даже самое интенсивное лечение часто малоэффективно при IV стадии нейробластомы: у большинства пациентов болезнь прогрессирует, несмотря на терапию, или рецидивирует после первоначального улучшения. Поэтому специалисты все время разрабатывают новые подходы к терапии этой крайне злокачественной опухоли. Применяются химиотерапевтические препараты из группы ингибиторов топоизомеразы I: топотекан (гикамтин) или иринотекан (кампто). Возможна радиоизотопная терапия метаиодобензилгуанидином (MIBG), меченным радиоактивным иодом, так как клетки нейробластомы обладают способность накапливать MIBG (на чем основано и его использование для диагностических целей). Изучается использование моноклональных антител , которые связываются с клетками нейробластомы. Постоянно производятся клинические испытания новых препаратов и подходов к лечению.

Прогноз

Прогноз при нейробластоме зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль, от возраста ребенка (у маленьких детей прогноз лучше, чем у старших), от генетических характеристик опухолевых клеток и от локализации первичной опухоли.

При обнаружении нейробластомы на I-II стадиях опухолевого процесса подавляющее большинство пациентов излечивается; рецидивы в этих случаях редки. К сожалению, намного чаще нейробластома диагностируется поздно, на III-IV стадиях, что негативно влияет на прогноз: при III стадии заболевания выздоравливает около 60%, а среди больных, госпитализированных с IV стадией нейробластомы, пятилетняя выживаемость при современном лечении составляет не более 20-25%. Определенные надежды возлагаются на разработку и использование новых методов лечения.

Необычна ситуация с детьми в возрасте до года, у которых установлена стадия болезни IVS . Несмотря на отдаленные метастазы, высока вероятность самопроизвольной регрессии опухоли. Для таких детей выживаемость составляет 75%.