Азолы - противогрибковые средства. Итраконазол или флуконазол что лучше

Страница 3 из 9

Азолы включают синтетические антимикотики для системного и местного применения. Они подразделяются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. классификацию «Противогрибковые антибиотики»). Имидазолы имеют в химической структуре 1 пятичленный гетероцикл. К имидазолам I поколения относятся препараты для местного применения 2- 3 раза в день в течение 2-6 нед (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам II поколения - препараты для местного применения 1-3 раза в день в течение 3-14 дней (эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III поколения - препараты как для местного (оксиконазол, сульконазол), так и для системного применения (кетоконазол) 1 раза в день. Триазолы содержат 1 пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота и предназначены для системного (флуконазол, итраконазол, вориконазол) или местного (терконазол, фторконазол) применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты азолов

Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14-а-диметиляции (рис. 1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия триазолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола - в 10 000 раз), чем на клетки млекопитающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол. При очень высоких концентрациях азолов, редко достигаемых при лечении системными препаратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту. В фунгицидных концентрациях (при местном применении) азолы взаимодействуют с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находящейся на стадии пролиферации.
Итраконазол после вориконазола имеет самый широкий спектр действия среди всех пероральных антимикотиков. Он принципиально отличается от других азолов (за исключением вориконазола) наличием активности в отношении плесневых грибов Aspergillus spp. (МПК 0,5-10 мкг/мл). К интраконазолу также чувствительны основные возбудители кандидоза (C. dlbicans, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1-5 мкг/мл), дерматофитий (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (МПК 0,1-1 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкожных микозов (Sporotrix schensckii), глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а также Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. К нему часто резистентны С. krusei и C. glabrata. Возможна перекрестная резистентность ко всем азолам. Высокочувствительными к итраконазолу считаются штаммы Candida spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, штаммами с промежуточной чувствительностью - МПК 0,25-0,5 мкг/мл, устойчивыми - МПК выше 1 мкг/мл.
Вориконазол имеет спектр действия, сходный с таковым у итраконазола, но отличается наличием высокой активности в отношении С. krusei и C. glabrata, большей эффективностью против Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.
Флуконазол оказывает фунгистатическое действие в отношении Candida dlbicans, ряда штаммов Candida nondlbicans (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК около 1 мкг/мл), дерматофитов (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (МПК более 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), а также возбудителей глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Менее чувствительны Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают природной устойчивостью к флуконазолу. Большинство штаммов C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также резистентны к препарату. Изредка у больных СПИДом, получающих длительную терапию, наблюдается приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans. Активность флуконазола в отношении плесневых грибов меньше, чем в отношении дрожжевых. Высокочувствительными к флуконазолу считаются штаммы, имеющие МПК до 8 мкг/материал; штаммами с промежуточной чувствительностью - МПК 16-32 мкг/материал; устойчивыми - МПК 32-64 кг/мл и выше.
Кетоконазол по спектру действия близок к итраконазолу, но не влияет на аспергиллы. МПК кетоконазола в отношении дерматофитов составляет 0,1- 0,2 мкг/мл, для Candida Olbicans - 0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувствительностью к кетоконазолу подразумевают МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивостью - превышающие 16 мкг/мл. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза - устойчивы к кетоконазолу. Изредка встречаются штаммы Candida Olbicans, устойчивые к кетоконазолу. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и стрептококков.
Сравнительные данные о чувствительности основных видов грибов рода Кандида к системным антимикотикам приведены в таблице 4.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении кандид, плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), возбудителя разноцветного, или отрубевидного, лишая, а также некоторых грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и коринебактерий - возбудителей эритразмы (Corynebacterium minutissimum). Клотримазол обладает умеренно выраженным действием и на некоторые анаэробы (бактероиды, гарднереллы) и трихомонады. МПК бифоназола в отношении C. minutissimum составляет 0,5-2 мкг/мл, в отношении грамположительных кокков, за исключением энтерококка, - 4-16 мкг/мл.
Все азолы неактивны в отношении зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), а также Rhodotorula spp. и Trichoderma spp.

Таблица 4. Чувствительность Candida spp. к системным антимикотикам на основе стандартов NCCLS

Фармакокинетика

Азолы при наружном применении создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят МПК основных патогенных грибов. Дольше всего поддерживается терапевтическая концентрация бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч. Системная абсорбция через кожу минимальна (при нанесении бифоназола на здоровую кожу - 0,6-0,8%, на воспаленную кожу - 2- 4%). При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%. Менее 1% эконазола экскретируется с мочой и желчью.
Миконазол может применяться не только местно, но также внутрь и внутривенно капельно. На 93% он связывается с белками плазмы. Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает через синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через ГЭБ проходит плохо. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается 4-6 ч. Т^2 - 24 ч. Мета-болизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию.

Флуконазол, в отличие от других пероральных антимикотиков, является гидрофильным соединением. Кетоконазол и итраконазол применяются наружно или внутрь, флуконазол и вориконазол - внутрь или внутривенно. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. Под действием соляной кислоты желудка кетоконазол и итраконазол переходят в хорошо растворимые гидрохлориды. Пища уменьшает всасывание кетоконазола, но не влияет на абсорбцию флуконазола. Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь и внутривенно введении сходная. При приеме внутрь биодоступность кетоконазола 75%, вориконазола - 96%, флуконазола - 80-90% и выше, итраконазола - вариабельная (в среднем 70%): в капсулах - от 40-55% (натощак) до 90- 100% (с пищей), в растворе - от 55% (с пищей) до 90-100% (натощак). Итраконазол на 85% подвергается биотрансформации первого прохождения в печени. Основной из более чем 30 его метаболитов, гидроксиитраконазол является активным, его уровень в плазме превосходит концентрацию итраконазола. Максимальная концентрация флуконазола в крови достигается через 0,5-2 ч, итраконазола и кетоконазола - через 2-4 ч, вориконазола - через 1-2 ч. Максимальная концентрация флуконазола после приема 50 мг составляет 1 мкг/мл, 100 мг - 1,9-
2 мкг/мл, 150 мг - 2,44-3,58 мкг/мл, 400 мг - 6,7 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100, 200 и 400 мг итраконазола в капсулах составляет 0,1- 0,2 (в среднем 0,127) мкг/мл, 0,25-1 (в среднем 0,272) мкг/мл и 1,2 мкг/мл, соответственно. После приема 100, 200 и 400 мг кетоконазола она составляет 1,6 мкг/мл, 1,7-4,5 мкг/мл (в среднем
3 мкг/мл) и 5-6 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100 мг вориконазола составляет 3,1-4,8 мкг/мл. Концентрация препаратов в крови прямо пропорциональна принятой дозе.
Равновесная концентрация кетоконазола устанавливается на 3-4-й день, флуконазола - к 4-7-му дню при ежедневном приеме 1 р/сут. При использовании в 1-й день двойной дозы равновесная концентрация флуконазола достигается ко 2-му дню. Равновесная концентрация итраконазола устанавливается через 1- 2 нед и составляет при приеме 100 мг/сут 0,4 мкг/мл, 200 мг/сут - 1,1 мкг/мл, 400 мг/сут - 2 мкг/мл. Вориконазол отличается нелинейной фармакокинетикой - при удвоении дозы AUC увеличивается в 4 раза. Связь с белками плазмы флуконазола - 10-12%, итраконазола и кетоконазола - 99%, вориконазола - 58%. Флуконазол, вориконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме. Объем распределения кетоконазола - 0,3-0,4 л, флуконазола - 5,6-6,4 л, вориконазола - 4,6 л.
Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови, в большинстве тканей - составляют около 50% плазменного уровня. Концентрация флуконазола в ликворе составляет 50-90% (в среднем 70-80%) от уровня в плазме крови, при менингите - от 52 до 85-93%. Флуконазол проникает и через гематоофтальмический барьер. Все азолы проходят через плаценту, выделяются с грудным молоком, причем флуконазол - в наиболее высокой концентрации, близкой к уровню в плазме крови. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации флуконазола достигают значений, в 10 раз превышающих уровень в плазме крови. Концентрация флуконазола в роговом слое кожи через неделю после приема 150 мг составляет 23,4 мкг/г, через неделю после приема 2-ой такой же дозы - 71 мкг/г, а после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 р/сут - 73 мкг/г. Уже в 1-е сут лечения в дистальной части ногтевой пластинки флуконазол обнаруживается в концентрации 1,3 мкг/г. Концентрация его в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 р/нед составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. По окончании 6- 12 мес лечения она достигает 8,5 мкг/г. Препарат определяется в ногтях в течение 6 мес после завершения терапии: через 3 мес в концентрации 1,7 мкг/г, через 6 мес - 1,4 мкг/г.
Итраконазол, будучи высоколипофильным соединением, распределяется преимущественно в органах и тканях с большим содержанием жира: в печени, почках, большом сальнике. В легких, желудке, печени, селезенке, почках, скелетных мышцах и костях уровень итраконазола в 2-3 раза превышает сывороточный. В тканях наружных половых органов и воспалительных экссудатах его концентрация в 7 раз выше, чем в плазме крови. В то же время в водные среды - слюну, внутриглазную и спинномозговую жидкости - итраконазол почти не проникает. Однако он накапливается в коже, в т.ч. в эпидермисе и ногтях (в концентрациях, в 4 раза превышающих сывороточные), через сутки обнаруживается в секрете по
товых желез. На 4-й день лечения концентрация антимикотика в кожном сале превышает плазменные в 5-10 раз. Итраконазол появляется в дистальной части ногтевой пластинки через неделю с начала приема. Попав в ногти, он не возвращается в системный кровоток. Концентрация антимикотика в ногте повышается в ходе лечения и при увеличении дозы со 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При 3-месячном лечении в ногтях стоп она составляет 10 мкг/г через 2 мес после отмены, 0,67 мкг/г - через 6 мес, а с 10-го мес уже не определяется. Эффективные концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 нед после отмены препарата.
Концентрация кетоконазола в эпидермисе при дозе 200 мг/сут составляет 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут - 5 мкг/г. В коже и секрете потовых желез обнаруживается через 1 ч после приема. В ногти препарат проникает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день с начала лечения. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища создаются на 3- 4-й день. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 2-7% сывороточной).
Т1/2 флуконазола - 20-35 ч (в среднем 27-30 ч), итраконазола - двухфазный (конечная фаза - 20-45 ч, в среднем 30-40 ч), кетоконазола - от 2-4 ч (начальная фаза) до 6-10 ч (конечная фаза). Итраконазол метаболизируется в печени, выводится с желчью (3-18% - в неизмененном виде). С мочой экскретируется 35-40% метаболитов итраконазола и 0,03% неизмененного препарата. Кетоконазол также подвергается биотрансформации в печени (оксислительному дезоксилированию, ароматическому гидроксилированию), но выводится на 70% с мочой (преимущественно в виде метаболитов, 5% - в неизмененном виде). Т1/2 этих препаратов при почечной недостаточности не меняется. Вориконазол выводится с мочой и желчью. Флуконазол лишь частично подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется почками, на 70-90% - в неизмененном виде. Концентрация в моче более 100 мкг/мл. Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг. Клиренс флуконазола высокий и пропорционален клиренсу креатинина. При почечной недостаточности его Т1/2 может возрастать до 3-4 сут. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч). Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Место в терапии

Показания к назначению азолов местного действия:
· кандидоз кожи, кандидозная паронихия;
· дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз);
· отрубевидный (разноцветный) лишай;
· эритразма;
· себорейный дерматит;
· кандидоз полости рта и глотки;
· кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит;
· трихомониаз.
Показания к назначению азолов системного действия:
· кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области);
· онихомикоз, кандидозная паронихия;
· кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз);
· дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию;
· субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз);
· псевдоаллешериоз;
· кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит;
· кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника;
· системный (генерализованный) кандидоз, в том числе кандидемия, диссеми
нированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей);
· глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз;
· криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит;
· профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показанием к назначению итраконазола является также аспергиллез, при котором его эффективность равняется 75%, а также феогифомикоз. При системной терапии итраконазолом онихомикозов клинико-микологическое излечение наблюдается в 87-90% случаев (у 85-100% больных с онихомикозами кистей и у 73- 98% - с онихомикозами стоп). При приеме итраконазола в течение 1 нед выздоровление наблюдается у 85% больных микозами стоп. Отмечена высокая эффективность итраконазола и при лечении офтальмомикозов. При лечении итраконазолом больных подкожными микозами выздоровление наблюдается в 97% случаев споротрихоза и в 75% случаев хромомикоза. Эффективность у пациентов с глубокими микозами составляет 96% при паракокцидиомикозе, 76% - при гистоплазмозе. Итраконазол излечивает 64% случаев лейшманиоза.
Вориконазол показан, главным образом, при системных аспергиллезе и кандидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.
Флуконазол - наиболее эффективный препарат при кандидозе любой локализации. Он применяется внутрь или внутривенно 1 р/сут. Продолжительность лечения флуконазолом при кандидозе кожи - 2-6 нед, при орофарингеальном кандидозе - 7-14 дней, при кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхо-легочном кандидозе) - 14- 30 дней, при онихомикозе - 3-6 мес при поражении ногтей пальцев рук и 6-12 мес - при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя), при кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе - однократно, при кандидозном вульвовагините - до 7 дней, при хроническом рецидивирующем (3-4 р/год или чаще) кандидозном вульвовагините 3-4 приема с 3-7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами, при кандидемии, диссеминированном кандидозе - 7-14 дней и более, при глубоких эндемических микозах - до 2 лет: 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе, 3-17 мес - при гистоплазмозе, при криптококковом менингите - до 6-8 нед, при криптококковых инфекциях другой локализации - 7-14 дней. Для профилактики грибковых инфекций флуконазол назначается на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикостероидной, цитостатической или лучевой терапии. Клиническая эффективность флуконазола составляет при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и ее придатков - 83-100%, при урогенитальном кандидозе - 74-83,4%, при кандидозном бронхите - 74,7%, при кандидозной пневмонии - 66,7%, при кандидемии - 64-70%, при генерализованном кандидозе у детей - 60-80%, при локальных кандидозах у детей (стоматит, гингивит, эзофагит, вульвовагинит, кандидоз кишечника) - 90%.
Кетоконазол ввиду высокой токсичности (гепатотоксичности) в настоящее время в значительной степени утратил свое значение как системный антимикотик и используется чаще местно. Внутрь кетоконазол назначается при кандидозах кожи и дерматофитиях на 2-8 нед, при онихомикозах кистей - на 4-6 мес, при онихомикозах стоп - на 8-18 мес, при кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполовой системы - на 4-6 нед, при глубоких микозах - в течение нескольких месяцев. При пероральном приеме кетоконазола его клиническая эффективность составляет при кандидозе кожи - 25-52%, при дерматофитиях - 55-80%, при онихомикозах - 50-55%, при кандидозном вагините - 90%, при гистоплазмозе - 52%, при паракокцидиомикозе - 80%.
Миконазол внутрь назначается при кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ. В/в или интратекально он в настоящее время практически не используется в связи с наличием малотоксичного флуконазола, высокоэффективного при пероральном и парентеральном применении.
Основным препаратом для местного (наружного или интравагинального) применения остается клотримазол.

Переносимость, побочные эффекты азолов

Среди азолов системного действия наименее токсичным является флуконазол. Он хорошо переносится, не влияет на обмен стероидов, но иногда может вызывать следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: нарушение аппетита, боли в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, холестаз.
· Со стороны нервной системы в редких случаях: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, нарушение сознания, зрения, галлюцинации, парестезии, тремор, судороги.
· Со стороны системы кроветворения: у отдельных больных - гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
· Другие нежелательные эффекты: аллергические реакции, кожная сыпь, зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реакции иногда возможны у больных СПИД и онкологических больных: гепатотоксический, нефротоксический и миелотоксический эффекты, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Итраконазол и кетоконазол, помимо перечисленных для флуконазола побочных эффектов, могут вызывать гиперкреатининемию, оказывать выраженное гепатотоксическое действие (требуется ежемесячный контроль активности трансаминаз), снижать биосинтез глюкокортикоидов и половых гормонов, что проявляется у мужчин гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией, а у женщин - нарушением менструального цикла. Так, при пероральном применении кетоконазола бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5- 10% случаев, гепатит - в 0,1% случаев. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительное применение препарата. К снижению уровня тестостерона в крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут. Итраконазол, кроме того, может вызывать застойную сердечную недостаточность, повышение АД, отеки, гипокалиемию и желудочковую аритмию.
Миконазол при приеме внутрь может вызывать тошноту, диарею, аллергические реакции, при внутривенно введении - тромбофлебиты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорексию, тошноту, диарею, тахикардию, аритмии, гиперлипидемию, повышение агрегации эритроцитов, аллергические реакции.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляется сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, в редких случаях может развиться контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолы могут вызывать зуд, жжение, гиперемию и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания.
Противопоказания
Азолы местного действия противопоказаны в I триместре беременности и при аллергии к ним. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют. Азолы системного действия противопоказаны в следующих случаях:
· гиперчувствительность;
· тяжелые нарушения функции печени (для итраконазола и кетоконазола);
· беременность (для итраконазола, вориконазола и кетоконазола);
· кормление грудью;
· детский возраст (для итраконазола).
Предостережения
При лечении азолами местного действия следует избегать попадания их в глаза.
При лечении азолами системного действия должно быть исключено употребление алкоголя.
Специального подбора доз флуконазола для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40- 50 мл/мин).
У больных с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования флуконазола в зависимости от клиренса эндогенного креатинина (при клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не меняется, при 11-50 мл/мин доза уменьшается вдвое). При наружном применении и однократном приеме внутрь коррекции дозы не требуется.
Как показали опыты на животных и клинические исследования на 625 беременных женщинах, курсовое применение флуконазола в I триместре беременности и на более поздних сроках в дозе 150 мг/сут не вызывает увеличения частоты врожденных дефектов развития, гипотрофии плода и преждевременных родов. В противоположность этому кетоконазол и флуцитозин проявили эмбриотоксичность и тератогенность. Тем не менее следует избегать применения флуконазола у беременных женщин, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Взаимодействия

Антациды, М-холиноблокаторы, Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и препятствуют превращению азолов в растворимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбенты и обволакивающие средства. Кетоконазол снижает абсорбцию рифампицина. Рифампицин и изониазид ускоряют биотрансформацию азолов в печени, понижают их уровни в плазме крови и уменьшают эффективность лечения (рифампицин уменьшает Т1/2 флуконазола на 20%, AUC - на 25%). Карбамазепин и фенитоин снижают концентрацию итраконазола в крови. Гидрохлортиазид повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме крови. Сочетание итраконазола со статинами сопровождается повышением их концентрации в крови с возможным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут угнетать метаболизм итраконазола и кетоконазола и повышать их сывороточные концентрации. Кетоконазол в сочетании с алкоголем может вызывать дисульфирамоподобные реакции. Кетоконазол, итраконазол и в меньшей степени флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени следующих лекарств:
· пероральных гипогликемизирующих средств (производных сульфанилмочевины) с возможным развитием гипогликемии;
· непрямых антикоагулянтов с усилением их действия, удлинением протромбинового времени (при приеме флуконазола - на 12%) и повышением риска кровотечений;
· циклоспорина и дигоксина (при назначении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть снижена вдвое);
· еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуконазол);
· мидазолама, триазолама, антагонистов кальция из группы производных
Амфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность азолов при местном применении.
дигидропиридина, винкристина (итраконазол);
хлордиазепоксида, метилпреднизолона (кетоконазол);
пероральных контрацептивов левоноргестрела и этинилэстрадиола (высокие дозы флуконазола вызывают увеличение AUC этих лекарств); терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида с повышением их концентрации в крови, что может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых желудочковых аритмий (сочетания азолов системного действия с этими препаратами недопустимы).
Между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В отмечается антагонизм действия.

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

Антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

Производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

Производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

Антибиотики (гризеофульвин);

Производные N-метилнафталина (тербинафин);

Производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

Препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

Антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

Производные имидазола (миконазол, клотримазол);

Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик — амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола — антимикотики II поколения — клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол — синтезирован в 1980 г., флуконазол — синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин). Антимикотики IV поколения — новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, — липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол — создан в 1995 г., позаконазол — зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол — в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton ), Pseudoallescheria boydi и др.

Нистатин, леворин и натамицин применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — Амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — Абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — Амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4-6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

Азолы для системного применения — кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол;

Азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол.

Первый из предложенных азолов системного действия (кетоконазол) в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Все азолы имеют одинаковый механизм действия. Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (стерол-14-деметилаза), катализирующей реакцию превращения ланостерола в эргостерол, что и приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis ), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам мало чувствительны или резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes ). На бактерии и простейших азолы не действуют (за исключением Leishmania major ).

Самый широкий спектр действия среди пероральных антимикотиков имеют вориконазол и итраконазол. Оба отличаются от других азолов наличием активности в отношении плесневых грибков Aspergillus spp. Вориконазол отличается от итраконазола высокой активностью в отношении Candida krusei и Candida grabrata , а также большей эффективностью против Fusarium spp. и Pseudallescheria boydii.

Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp. , дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton ) и Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare ). Они действуют также на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы, на некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол проявляет умеренную активность в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях — в отношении Trichomonas vaginalis.

Вторичная резистентность грибов при использовании азолов развивается редко. Однако при длительном применении (например, при лечении кандидозного стоматита и эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных на поздних стадиях) к азолам постепенно развивается устойчивость. Возможны несколько путей развития устойчивости. Основной механизм устойчивости у Candida albicans обусловлен накоплением мутаций гена ERG11 , кодирующего стерол-14-деметилазу. В результате ген цитохрома перестает связываться с азолами, но остается доступным для естественного субстрата — ланостерола. Перекрестная устойчивость развивается ко всем азолам. Кроме того, у Candida albicans и Candida grabrata устойчивость может быть обусловлена выведением ЛС из клетки с помощью переносчиков, в т.ч. АТФ-зависимых. Возможно также усиление синтеза стерол-14-деметилазы.

Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Фармакокинетика азолов. Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи. Триазолы метаболизируются медленнее, чем чем имидазолы.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50-90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T 1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20-50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80-90%).

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают в эпидермисе и нижележащих слоях кожи высокие концентрации, которые превосходят МПК для основных патогенных грибов. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19-32 ч). Системная абсорбция через кожу минимальна. Например, при местной аппликации бифоназола 0,6-0,8% абсорбируется здоровой и 2-4% — воспаленной кожей. При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3-10%.

Общепризнанные показания к назначению азолов системного действия: кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области); онихомикоз, кандидозная паронихия; кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз); дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию; субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз); псевдоаллешериоз; кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит; кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника; системный (генерализованный) кандидоз, в т.ч. кандидемия, диссеминированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей); глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз; криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит; профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показания к назначению азолов местного действия: кандидоз кожи, кандидозная паронихия; дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз); отрубевидный (разноцветный) лишай; эритразма; себорейный дерматит; кандидоз полости рта и глотки; кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит; трихомониаз.

Побочные эффекты азолов системного применения включают:

Нарушения со стороны органов ЖКТ, в т.ч. боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея или запор, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха;

Со стороны нервной системы и органов чувств, в т.ч. головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, тремор, судороги, нарушение зрения;

гематологические реакции — тромбоцитопения, агранулоцитоз;

аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

При наружном применении азолов в 5% случаев появляются сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, редко — контактный дерматит.

При интравагинальном применении азолов: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Взаимодействие азолов. Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно и внутрь, нафтифин — только местно.

Эхинокандины. Каспофунгин — первый препарат из новой группы противогрибковых средств — эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались примерно 20 лет назад. В настоящее время в России зарегистрированы каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана — составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Устойчивость к эхинокандидам возникает в результате мутации гена FKS 1 , который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-D-глюкансинтазы.

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%.

Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в т.ч. кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного (аморолфин, циклопирокс) применения.

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин имеет узкий спектр активности — эффективен только в отношении дерматомицетов. Применяется внутрь при лечении тяжелых форм дерматомикозов, которые плохо поддаются лечению наружными противогрибковыми средствами.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

Флуцитозин — фторированный пиримидин, по механизму действия отличается от других противогрибковых средств. Применяется в/в для лечения системных инфекций, в т.ч. генерализованного кандидоза, криптококкоза, хромобластоза, аспергиллеза (только в сочетании с амфотерицином В).

Выбор противогрибкового препарата основывается на клинической картине и результатах лабораторных методов исследований на грибки. К этим исследованиям многие авторы относят следующие:

1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы — почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.

3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.

4. Цитологическое исследование биосубстратов.

5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.

7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер — Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе — 2-5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида — манноза (в норме в сыворотке крови детей — до 20-30 мкг/мл) и маннитол (в норме — до 12-20 мкг/мл).

8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.

При глубоких микозах использование перечисленных методов лабораторной диагностики обязательно.

Концентрации противогрибковых препаратов в крови определяют только в рамках научных исследований. Исключением является флуцитозин — его побочное действие зависит от дозы, а при почечной недостаточности концентрация в крови быстро достигает токсической. Эффективность и нежелательные эффекты азолов и амфотерицина В напрямую не зависят от их сывороточных концентраций.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Препараты

Препаратов - 3657 ; Торговых названий - 204 ; Действующих веществ - 35

Ø Производные азолов

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием зависимой от цитохрома Р-450 14а-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол-основной структурный компонент грибковой мембраны. Вориконазол и позаконазол способны оказывать фунгицидное действие на некоторые Candida и Aspergillus spp. за счет более активного подавления 14а-диметилазы и влияния на активность хитинсинтетазы.

Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут также действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности.

Вориконазол активен в отношении большинства Candida и Aspergillus spp., включая устойчивые к «ранним» азолам штаммы. Действует на грибы рода Fusarium, Cryptococcus, Scedosporium apiospermum, а также ряд других мицелиальных грибов, включая дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. Вориконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол неактивны против зигомицетов.

К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), Aspergillus, Fusarium spp., C. neoformans, дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton spp.) S. schenckii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, Pbrasiliensis, P. marneffei и некоторые другие грибы.

К «ранним азолам» часто резистентны C. glabrata и Ckrusei. He действует на Fusarium и Scedosporium spp.

Кетоконазол по спектру активности близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Позаконазол превосходит все применяемые в настоящее время антимикотики по спектру активности. Действует против возбудителей микозов, резистентных к другим антимикотикам, в т. ч. зигомицетов.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), C. neoformans и C-immitis, а также дерматомицетов. К нему менее чувствительны B. dermatitidis, i-i. capsulatum, Pbrasiliensis и Sschenckii. Флуконазол не действует на Aspergillus spp., другие гиалогифомицеты.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, М. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии.

Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G. vaginalis) и трихомонад.

Фармакокинетика (табл. 3)

Таблица 3.

Сравнительная фармакокинетика азолов

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os, линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Наиболее старые (ранние) азолы.

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Кетоконазол , открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев. Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови (связывается с белками на 55%), обладает наибольшей биодоступностью среди азолов, которая превышает 90%. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг/мл c 89% пенетрацией в ликвор. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1-2 ч. Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения.

Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении. К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции. Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола.

Итраконазол , открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus. Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость и СМЖ - итраконазол практически не проникает. Концентрация его в моче низкая.

Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких

В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Вориконазол , созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata, резистентных к флуконазолу. Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола – более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450, экскретируются преимущественно ЖКТ. Период полувыведения вориконазола – 6-10 ч

Позаконазол (Posaconazole) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола.

Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию препарата. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. По сравнению с приемом натощак, площадь под фармакокинетической кривой позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - с мочой выводится примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в слизистых оболочках, эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи.

Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция азолов для местного применения через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3-10%.

Нежелательные явления

Кетоконазол

Диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль; оглушенность, сонливость), поражение печени вплоть до развития фатального гепатита, нарушение биосинтеза стероидных гормонов, что проявляется уменьшением выроботки тестостерона, гинекомастией, олигоспермией, импотенцией (антиандрогенное действие)

Вориконазол

Может провоцировать преходящие изменения зрительного восприятия, фотофобия, изменения цветовой гаммы, размытое изображение объектов, фотосенсибилизацию, диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги), аллергические реакции (сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона), повышение активности трансаминаз.

Интраконазол

В целом хорошо переносится, иногда отмечается головная боль и диспепсические расстройства. При применении в высоких дозах (более 0,4-0,6 г/сут) возможны водно-электролитные нарушения (гипокалиемия, отеки), артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность.

Позаконазол

На фоне применения могут возникать диспепсические расстройства, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин , щелочную фосфатазу, ГГТП), со стороны ЦНС: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль.

Флуконазол

Диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз.

Клотримазол и миконазол

Могут вызывать легкую эритему, жжение, зуд, сыпь.

Бифоназол

Может вызывать местные кожные реакции (покраснение, шелушение и др.)

Предостережения

Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты этой группы следует применять с осторожностью. Адекватные исследования безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов на животных. Применение беременными не рекомендуется. Азолы проникают в грудное молоко. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Одновременное применение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида, хинидина, сиролимуса, карбамазепина, фенобарбитала, рифампицина, рифабутина, эрготамина и дигидроэрготамина.

Область применения

Вориконазол

Аспергиллез, инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, фузариоз, сцедоспориоз и другие инвазивные микозы при неэффективности или плохой переносимости другой терапии.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов группы высокого риска.

Интраконазол

Тяжелые системные и местные микозы: аспергиллез (легочный и внелегочный, особенно при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), споротрихоз (препарат выбора), бластомикоз, гистоплазмоз, кандидоз (кроме вызванного C. glabrata и C. krusei), криптококкоз (но не криптококковый менингит), кокцидиодомикоз, паракокцидиоидомикоз, разноцветный лишай, дерматофитозы (включая тяжелые поражения кистей, стоп), онихомикозы. Первичная и вторичная профилактика микозов при высокодозной цитостатической терапии. Вторичная профилактика микозов при СПИД.

Позаконазол

Профилактика инвазивных микозов у гематологических больных с нейтропенией вследствие химиотерапии и получающих высокие дозы иммуносупрессоров реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.

Лечение инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза, мицетомы и кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам или при их непереносимости. Лечение орофарингеального кандидоза у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия

Флуконазол

Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), вызванный C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis. Кандидозный цистит. Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой оболочки рта и глотки, влагалища). Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Дерматофитозы.

Клотримазол

Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития), онихомикозы, кандидоз кожи и слизистых оболочек, кандидозный вульвовагинит.

Миконазол

Миконазол применяется местно. По спектру активности сравним с клотримазолом.

Кетоконазол

Кандидоз пищевода (системно), кандидозный вульвовагинит, кандидоз кожи, кандидозная паронихия (системно и местно), дерматомикозы, отрубевидный лишай (системно и местно), себорейная экзема (местно), паракокцидиодоз (системно).

Бифоназол

Бифоназол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов, возбудителей эритразмы и разноцветного лишая. Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохраняется.

Международные, торговые названия, формы выпуска и режимы дозирования некоторых азолов представлены в таблице 4.

Таблица 4

Основные характеристики азолов

Ø ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ГЛЮКАНА

Флуконазол (бистриазол) используют для лечения местного и системного кандидоза и криптококковых . Он лучше, чем кетоконазол, абсорбируется из ЖКТ и проникает через гематоэнцефалический барьер; его концентрация в СМЖ составляет 50-80% концентрации в крови. Антибиотик экскретируется почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности его Т1/2 существенно увеличивается.

Флуконазол используют для лечения кандидоза кожи, гениталий и слизистых оболочек, кожных инфекций, вызываемых дерматофитами, отрубевидного лишая и инвазивного кандидоза. Флуконазол применяют при системных инфекциях, включая криптококковый менингит, хотя при этом обычно наблюдают рецидивы. Флуконазол - профилактическое лекарственное средства у пациентов с подавлением функций иммунной системы после цитотоксической химио- или радиотерапии. Кроме того, он предотвращает рецидивы криптококкового менингита при СПИДе.

Побочные эффекты : рвота, диарея и сыпь (включая синдром Стивенса-Джонсона), возможны также тромбоцитопения и преходящие нарушения функций печени, однако влияние на эндокринную систему, по-видимому, отсутствует. Исследования на животных указывают на тератогенность флуконазола.

Итраконазол представляет собой синтетический диоксолантриазол. Его используют для лечения орофарингеального и вульвовагинального кандидоза, отрубевидного лишая, лишая туловища и стоп. Итраконазол применяют при системных инфекциях, таких как гистоплазмоз, а также при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, когда другие антимикотические препараты не подходят или неэффективны.

Абсорбция итраконазола из ЖКТ неполная, однако она повышается, если лекарство принимают вместе с пищей. На 99% антибиотик связывается с белками и накапливается в тканях, включая легкие, печень и кости, однако в СМЖ проникает в ограниченном количестве. Итраконазол экскретируется печенью, как и его активный метаболит. Т1/2 равен 20-40 час. Пациентам с нейтропенией в первые 4 сут назначают ударную дозу (доза насыщения), а для достижения адекватного уровня вещества в сыворотке часто требуется поддерживающая доза 400 мг.

В целом итраконазол пациенты переносят хорошо, хотя возможна тошнота, рвота, головная боль, боли в животе и преходящее повышение уровня ферментов печени. У пациентов с заболеваниями печени в анамнезе необходим мониторинг функций печени. У лиц с почечной недостаточностью биодоступность может быть снижена, а если у пациентов со СПИДом и нейтропенией абсорбция снижается, следует измерять уровень препарата в крови. В случаях развития периферической нейропатии прием интраконазола следует отменить.

Вариконазол обладает большей избирательностью в отношении цитохрома Р-450 грибов по сравнению с CYP450 млекопитающих. Из побочных эффектов чаще всего встречаются нарушения зрения, лихорадка и сыпь, которые вместе с данными тестирования функции печени вынуждают прервать лечение.
Резистентность к азолам возникает редко, однако у пациентов с хроническим мукокутанным кандидозом и СПИДом были выделены резистентные штаммы Candida.

Азолы повышают концентрацию в плазме, а соответственно и эффекты, фенитоина, оральных гипогликемических средств, антикоагулянтов и циклоспорина (в результате ингибиции CYP450), а также повышают миотоксичность симвастатина.

Абсорбцию азолов снижают антациды, циметидин или рифампин и повышают диуретики группы тиазидов. Использование азолов вместе с некоторыми антагонистами Н1-рецепторов или цисапридом индуцирует тахикардию torsades de pointes.

Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.