Лейкоз у новорожденных детей. Острый лейкоз у детей: симптомы и лечение

Обнаруженный лейкоз у детей часто парализует чувства и действия их родителей. В первую очередь, надо знать, что лейкоз лечится, и четко представлять, что происходит в организме ребенка, и какая помощь ему нужна.

В организме ребенка идет постоянное обновление клеток, клеток крови в том числе. Место образования клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов) – красный костный мозг. У грудных детей он обнаруживается, практически, во всех костях, но уже у подростков — находится, в основном, в плоских костях лопаток, черепа, таза, ребер и позвонках.

Кроветворные клетки выполняют различные функции. Эритроциты поставляют кислород из легких во все точки организма. Тромбоциты выступают в роли «скорой помощи - устраняют повреждение травмированных сосудов. Функцию защиты от патогенных микроорганизмов выполняют лейкоциты. В процессе деления клетки очень уязвимы, легко подвергаются изменчивости. Если в это время происходит какая-то «нештатная ситуация», то появляется риск нарушения хромосом, и тем самым возникновения различных мутаций.

Из ранних (незрелых) кроветворных клеток возникают злокачественные опухоли – лейкозы. Лейкозы у детей – это заболевание в основном белой крови (лейкоцитов). В ситуации когда лейкоциты не созревают и, естественно, не могут уже выполнять свои функции, красных клеток крови становится больше. В результате — баланс между клетками крови нарушается, нарушаются количественные показатели (норма) кровеобразующих клеток.

Лейкозы среди детских злокачественных заболеваний самые часто встречающиеся. На их долю припадает 1/3 злокачественных опухолей, обнаруженных у детей до 15 лет.

Типы лейкоза у детей

Лейкозы бывают:

• первичные (опухоль появляется в красном костном мозге, а затем разносится (метастазируют) по организму);
• вторичные (опухоль может находиться в любом органе, а впоследствии метастазы с током крови попадают в костный мозг.
• острые (быстро прогрессируют), может быть лимфобластный и миелоидный;
• хронические (медленно прогрессируют), также бывают лимфобластный и миелоидный

Лейкозы миелоидный и лимфобластный различаются по типам клеток, ставших источником возникновения заболевания. Патология лимфоцитов костного мозга — источник острого лимфобластного лейкоза, а патологии гранулоцитов, моноцитов – миелоидного лейкоза. Почти всегда у детей лейкозы бывают острого типа. В первые два года жизни дети чаще заболевают миелоидным лейкозом, а в 2 — 3 года выявляется больше лимфобластный.

Хронические лейкозы почти не встречаются у детей, кроме редких случаев миелоидного хронического лейкоза.

Причины развития лейкоза

Причины развития лейкоза у детей до сегодняшнего дня в медицине окончательно не определены. Наиболее распространенной сегодня считается теория нарушения хромосомного состава костномозговой клетки. Такая клетка-мутант быстро размножается, вытесняет нормальные ростки кроветворения которые производят зрелые клетки крови. За короткое время детский организм оказывается заполнен больными (бластными) клетками. Возникает вопрос: откуда берется эта клетка-мутант?

Среди факторов, вызывающие эти причины называют:

• наследственность и генетические нарушения (Синдром Ли-Фраумени, синдром Дауна, нейрофиброматоз и др.).Данные исследовании доказывают, что если в семьи кто-то болел лейкозом, то это заболевание проявляется в следующих поколениях. Если у кого-то из родителей присутствуют хромосомные дефекты, то возможен неблагоприятный прогноз – у детей диагностируется лейкоз.
• радиоактивное воздействие (атомные взрывы, техногенные аварии); .
• повышение солнечной инсоляции (озоновые дыры);
• ухудшающая экологическая обстановка (увеличение токсических веществ с канцерогенными свойствами);
• вирусные инфекции (нарушение структуры ДНК);
• вредные привычки (пассивное курение).

Как заметить болезнь?

В зависимости от того, какие клетки крови у детей больше поражены, проявляются признаки и симптомы лейкоза.

• При поражении красного ростка кроветворения нарушается производство эритроцитов, соответственно будет падать уровень гемоглобина. У ребенка появятся признаки анемии (малокровия): бледность и сухость кожных покровов, быстрая утомляемость, боли в мышцах, одышка.
• Когда снижается выработка тромбоцитов у детей наблюдаются явления тромбоцитопении: кровотечения. Могут кровоточит десны, место укола, царапины, порезы, легко открывается носовое кровотечение, кровотечения в ЖКТ, в суставных полостях и т.д.
• При поражение ростка, который отвечает за образования лейкоцитов, происходит снижение иммунитета. На этой почве у детей часто возникают грибковые инфекции, может наблюдаться уретрит, вульвовагинит, кандидозный стоматит и т. п.

Первые клинические симптомы от начала заболевания появляются спустя два месяца. Острый лейкоз у детей может начинаться по-разному. Чаще бывает бурное начало с очень плохим самочувствием, с высокой температурой тела, кровотечениями, инфекционными заболеваниями горла. Иногда заболевание у детей проявляется медленнее. Вышеназванные симптомы – это все признаки, говорящие о поражения красного костного мозга. Но у детей при развития лейкоза могут наблюдаться симптомы, вызванные и другими процессами.

• Когда происходят опухолевые разрастания внутри костей и заполняется весь их объем, появляется болезненность костей. В костях снижается уровень кальция, что часто приводит к переломам.
• Больные клетки крови распространяются по организму, что вызывает появления метастаз. Причина головных болей, потери сознания, резкого снижения зрения –метастазы в головном мозге. Метастазы в других органах: почках, печени, легких, желудочно-кишечном тракте и т.д. нарушают их функцию. Такое состояние будет вызывать у детей болезненные ощущения. Например, печень и селезенка могут увеличиться, что визуально увеличивает живот.
• В лимфатических узлах задерживается много бластных клеток, туда могут попадать и метастазы. Поэтому все группы лимфатических узлов у детей увеличиваются. Некоторые из них можно прощупать (лимфоузлы головы и шеи), некоторые могут создавать болевой очаг (внутрибрюшные лимфоузлы).
• При лейкозе часто бывает поражена вилочковая железа. Она, увеличиваясь в размере, сдавливает трахею, а такое положение приводит к появлению у ребенка кашля, одышки, удушья.
• У ребенка может появиться сыпь, напоминающая крапивницу или герпес.

Симптомы развивающегося лейкоза иногда вводят в заблуждение даже врача. Может появиться подозрение на ревматизм, инфекционные заболевания, малокровие и даже геморрагический диатез. Диагностика этого заболевания у детей по внешним признакам невозможна. Поэтому при первых подозрениях, прежде всего, исследуют периферическую кровь (кровь из пальца). Если анализ обнаружил нарушения в крови, ребенка направляют в специализированное отделение, где будет проведена диагностика и назначено лечение.

Что надо сделать для постановки диагноза

Дальнейшее обследование детей должно включать в себя целый комплекс диагностических процедур:

• Общий анализ крови. При лейкозе число эритроцитов и тромбоцитов снижено, а лейкоцитов увеличено. Иногда анализ определяет снижение и лейкоцитов (алейкемический вариант).
• Биохимический анализ крови. Он позволит обнаружить изменения, которые характерны при поражении многих органов: сердца, почек, легких, печени и др.
• Общий анализ мочи. Наличие в моче солей уратов — результат распада опухоли.
• Рентгенография. (лимфатические узлы в грудной полости).
• УЗИ внутренних органов (селезенки, печени, внутрибрюшных лимфоузлов).
• Компьютерная томография (степень поражения органов метастазами).
• Биопсия лимфатических узлов.
• Пункция красного костного мозга (определяет тип лейкоза и степень поражения).
• Пункция спинного мозга (наличие метастаз в головном мозге).

Лечение

Лечение основывается на препаратах, которые способны подавлять быстрый процесс деления клеток, тем самым снижая количество бластных клеток. Лечение (терапия) препаратами такого действия – это химиотерапия. Регулярная химиотерапия ставит цель распространения препарата по всему организму ребенка вместе с кровотоком. От быстроты исчезновения из крови бластных клеток связан благоприятный прогноз.

Препараты назначаются для приема перорально или могут вводиться в виде инъекции и инфузии. Если препарат должен воздействовать локально, то осуществляется его ввод в позвоночник (интратекальная химиотерапия) или в артерию (региональная).

Лечение острого лимфоидного лейкоза проводится такими препаратами, как винкристин, преднизолон, аспарагиназа. Когда у детей наступает период ремиссии, осуществляется поддерживающее лечение с применением леупирина. Острый миелобластный лейкоз лечат цитозинарабинозидом, леупирином и рубидомицином. Для профилактики рецидива у детей такой курс интенсивной терапии (1-2 недели) повторяют раз в два месяца. Эффективными препаратами против анемии, кровотечений являются суспензия тромбоцитов, трансфузии. Для предупреждения менингеального лейкоза используется кобальтовое облучение ЦНС, а лечение этого типа лейкоза проводят аметоптерином интратекально.

Есть еще одно направление в лечении рака крови. Если лекарственная терапия не уничтожила бластные клетки крови, остается возможность пересадки костного мозга. Донорами, как правило, выступают родственники ребенка.

Во избежание осложнений

Лечение лейкоза должно проходить только в стационаре. Во избежание любой инфекции, лучше если ребенок будет находиться в отдельной палате-боксе. Питание должно быть обязательно полноценным и сбалансированным, содержать много жидкости. Продукты распада опухоли должны как можно быстрее выводиться с организма, поэтому ребенку необходимо часто посещать туалет.

Само заболевание плюс интенсивная терапия — такое лечение снижает сопротивляемость организма. Поэтому важна профилактика инфекций вирусного и бактериального характера, для этого назначают преднизолон, антибиотики. Если показатели гемоглобина и тромбоцитов в крови очень низкие, ребенку может быть показано переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Проводится обязательная профилактика грибковых заболеваний и пневмонии – назначаются нистатин и сульфаниламиды.

Прогноз при лейкозе зависит от быстроты постановки диагноза, типа заболевания, реакции организма на лечение. Дети 2 — 10 лет с острым лейкозом имеют более благоприятный прогноз, при хронической форме — менее. Если правильно и своевременно проведена диагностика лейкоза и назначено лечение с применением новейших препаратов и методов, то и показатели высокие. 15-25 % детей излечиваются полностью. Миелобластный лейкоз в результате лечения в 40% излечивается до стадии ремиссии.

Совокупное название опухоли клеток кроветворения – лейкоз. Симптомы у детей при патологии, которая может развиваться молниеносным метастазированием в жизненно важные органы, на начальных стадиях носят нетипичный, общий характер. Признаки лейкоза у детей на фоне низкой способности организма к сопротивляемости протекающему процессу поначалу не дают оснований для особой тревоги и расцениваются, как общее недомогание. Симптомы лейкоза у детей начинают проявляться достаточно быстро, как только снижается иммунитет и онкологические клетки попадают во все органы.

Различают острую и хроническую формы протекания болезни, но преимущественным является острый лейкоз у детей, в то время как взрослый организм с более развитым иммунитетом и способностью сопротивления чаще подвержен хроническому процессу. Из всех лейкозов, острый лимфобластный лейкоз у детей характеризуется резким стартом, молниеносным развитием и ожидаемым летальным исходом. Такой вид патологии поражает каждого 4 ребенка из 100 тысяч. Подверженность этой страшной болезни возрастной группы детей 2 – 5 лет делает особенно насущной задачей выявить первые нехарактерные симптомы лейкемии у детей на той стадии, когда еще есть вероятность благоприятного прогноза.

Течение заболевания примерно одинаково протекает у детей и у взрослых, но для малышей более характерно развитие молниеносного сценария. Хронический процесс, который можно наблюдать во взрослом возрасте, в детском встречается кране редко. Возраст, в котором наиболее часто развиваются первые признаки лейкоза, характерен отсутствием иммунитета, переданного во внутриутробном развитии, и недостаточной выработкой своей собственной способности к сопротивлению. Для родителей, не осведомленных о том, что такое онкологическое заболевание клеток крови, внешняя симптоматика до начала активной стадии выглядит, как признаки общих недомоганий. Жалобы малыша списываются на простудные признаки, усталость, переутомление, пищевую интоксикацию.

Первые признаки лейкемии и в самом деле не очень поддаются диагностике, если не были сделаны лабораторные и аппаратные анализы. Тем временем в детском организме начинает развиваться смертельное заболевание, которое в современной медицине классифицируют по признаку структурного изменения лейкоцитов, иможно ли на него повлиять, не всегда известно. Деструктивное влияние, оказываемое бластами на клетки крови, определяет:

• лимфобластный, или лейкоцитарный, лейкоз;
• миелоидный, с поражением гранулоцитов в лейкоцитарной фракции;
• эриторобластный.

Олл – острый лимфобластный лейкоз - является самой распространенной формой заболевания у возрастной группы от 2 до 5, но в острой форме наблюдается при этом вплоть до 15-летнего возраста. Лимфобласты, способствующие возникновению и развитию патологического процесса, – группы гетерогенных злокачественных образований, которые проявляются благодаря наличию определенных иммунофенотипических и генетических характеристик и постепенно замещают здоровые клетки крови, не давая им дозревать из-за производимых атак. Само заболевание проявляется лишь на стадии, когда количество бластов превалирует над наличием здоровых лейкоцитов. Лечение острого лейкоза еще возможно на ранней стадии, но выявление острого лейкоза, к сожалению, зачастую происходит в тех случаях, когда патологический процесс принял необратимый характер поражения.

Симптомы на ранней стадии заболевания

Несмотря на то, что острые лейкозы у детей встречаются примерно в 3 раза реже, чем у взрослых, первоначальная симптоматика, стадии развития болезни, а в особенности ее ранние проявления, могут выглядеть примерно одинаково. Лейкемия у детей на начальном этапе патологического процесса выглядит, как проявление безобидного недомогания, этиология которого часто остается невыясненной вплоть до развития угрожающего сценария. Как узнать, что такое лейкоз, проявляющийся следующим образом:

• нарушения сна и повышенная потливость в ночное время;
• внешне беспричинные скачки субфебрильной температуры;
• отсутствие аппетита, сопровождаемое тошнотой или рвотой без повода;
• частые головные боли;
• болезненность и припухлость суставов;
• повышенная утомляемость.

Первоначальные признаки лейкемии у детей при такой типичной картине может усмотреть только профильный специалист, да и то, ориентируясь по неравномерному увеличению лимфоузлов, которое наблюдается не в каждом конкретном случае. Время, в которое проявляется лейкоз, симптомы у детей с неопределенными признаками, патологическое разрастание и превалирование лимфобластов достигает тканей костного мозга.

Детская лейкемия на ранней стадии очень трудно поддается диагностике из-за размытости внешних признаков.

Поздние симптомы и стадии развития заболевания

Ответ на вопросы, насколько возможно лечение и лечится ли лейкоз у детей, в положительном смысле возможен, если терапия началась на самых ранних стадиях, когда лимфобласты еще не стали преобладающими. Когда к интоксикационному и геморрагическому синдромам присоединяются угрожающие симптомы грядущей катастрофы, лечение лейкоза у детей предполагает уже только несущественные меры по улучшению качества жизни. В этот период симптомы заболевания видны с угрожающей наглядностью:

• опухолевая интоксикация приводит к частой тошноте и рвоте, дрожанию глазных яблок, сильной головной боли;
• возможна развивающаяся анемия, в сердце появляются шумы при прослушивании;
• наступает резкое похудение, сопровождаемое апатией и вялостью;
• гиперпластический синдром может возникнуть в увеличении лимфоузлов и внутренних органов;
• геморрагический синдром может сопровождаться желудочными и носовыми кровотечениями;
• подверженность ребёнка инфекционным заболеваниям достигает максимума на фоне истощенной иммунной системы;
• при сочетанных патологиях возникают и более нетипичные признаки.

При тотальном поражении детский лейкоз, симптомы которого были неявственны и малозаметны, представляет собой просто ужасную картину. В современной онкологии различают несколько вариантов: развитие сценария происходит молниеносно; болезнь проходит три стадии (ремиссия и рецидив после лечения) и в некоторых случаях недуг вылечивается. У родителей всегда остается надежда на благополучный исход, однако его не всегда удается достигнуть.

Причины возникновения заболевания

Этиология возникновения, как и любой опухолевой патологии, до сих пор не выяснена. Предполагается, что лейкоз у новорожденных является следствием перенесенных заболеваний или негативных воздействий во внутриутробном периоде. Однако и вероятность того, что на новорождённого подействовали факторы, заложенные на генетическом уровне, тоже нельзя исключать. Что спровоцировало механизм развития онкологической патологии до года: те ли же перинатальные факторы, патология на генном уровне или уже приобретенное в период после родов патологическое влияние внешних условий появления - можно сказать лишь с определенной долей вероятности. Наиболее распространенные версии включают:

• радиационное воздействие;
• врожденные генетические аномалии;
• воздействие определенных химических веществ;
• влияние частых инфекций, которыми заболевают дети со слабым иммунитетом;
• внутриутробные аномалии развития.

Остальные, не отслеживаемые поводы возникновения остаются для современной медицины идиопатическими, и с достоверностью установить причины лейкоза у детей пока не представляется возможным. Удалось установить максимально точно, что процесс может получить развитие при лечении другой онкопатологии, и то, что белокровие не передается как инфекционное заболевание.

Лечение лейкоза у детей

Основным методом лечения лейкоза у детей является полихимотерапия. Назначаемая согласно протоколу, она может быть вариабельной, но часто лечение острого лимфобластного лейкоза у детей проводится для индукции ремиссии с параллельным уничтожением бластных клеток. Существует несколько возможных вариантов терапии, чтобы уничтожить у детей симптомы путем осторожного устранения параллельных провоцирующих факторов и при этом определить дозу препаратов, которая не нанесет урона здоровью. Лейкоз у детей, лечение которого проводится методом параллельной химиотерапии, обычно удается привести к ремиссии. Вместе с этим осуществляется стимуляция иммунитета, ведь одна из причин, почему дети болеют лейкозом, – ослабленный иммунитет, который в норме способен подавлять агрессивные клетки.

Симптоматическая терапия определяется при непосредственном наблюдении больного. Присоединившаяся инфекция предполагает антибактериальные и противовирусные препараты, проводятся переливания крови, геморрагический синдром купируется кровоостанавливающими средствами. Лейкемия у ребенка требует обязательной дезинтоксикации, рационального питания, витаминов, стерильной и теплой пищи, исключения из рациона любых пробиотиков. Лейкоз крови в стадии ремиссии приводит к консолидации, во время которой стараются уничтожить малейшие проявления заболевания, исключить возможные причины возникновения рецидива и по достижении благоприятного результата начинают осуществление поддерживающей терапии. Эта стадия лечения может длиться и несколько лет. Детский лейкоз, который удалось вылечить, требует постоянного мониторинга состояния, чтобы исключить возможные рецидивы. Иногда остатки опухолей задерживаются в крови у детей или в костном мозгу, и их не видно при аппаратных анализах. На сегодняшний день их возможное устранение прогнозируется только при помощи молекулярной генетики, чего пока нет в арсенале у лечащего врача.

Прогнозы и общие итоги

Общие итоги борьбы с заболеванием неутешительны. Иногда процесс лечения завершается успешно, но в процентном соотношении возникающее нарушение побеждает чаще, чем медицина и детский организм. До тех пор, пока доподлинно не будут установлены не возможные, а истинные причины лейкемии у детей и устраняться станут не симптомы, возникающие после поражения, а механизм, порождающий их возникновение, существенных успехов в борьбе с лейкозом у детей, причины которого неизвестны, вряд ли удастся достигнуть.

Каждый день испытываются новые препараты, открываются инновационные воздействия давно известных компонентов, с их помощью вылечиваются сотни людей, но неизвестно, что провоцирует возникновение механизма и когда будет совершен прорыв, с помощью которого станет излечим лейкоз. Постоянные исследования, лекарственные препараты, современная химия, терапия, педиатрия, онкология по-прежнему не знают, каковы симптомы патологии на ранней стадии отличительные и осуществляют лечение, когда болезнь приобретает необратимый характер. Но их неустанный труд вселяет надежду, что скоро можно будет вылечиться, как в свое время излечили холеру и чуму.

У детей (лейкемия) – это злокачественное заболевание крови, составляющее 50% всех злокачественных болезней в детском возрасте и являющееся одной из наиболее частых причин детской смертности.

Суть заболевания заключается в нарушении кроветворения в костном мозге: лейкоциты (белые клетки крови, выполняющие защитную функцию в организме) не созревают полностью; нормальные ростки кроветворения подавляются. В результате несозревшие (бластные) клетки попадают в кровь, соотношение между клетками крови нарушается. Защитную роль незрелые лейкоциты не осуществляют.

Бластные клетки, попадая в кровеносное русло, разносятся в органы и ткани, вызывая их инфильтрацию. Проникая сквозь гематоэнцефалический барьер, бластные клетки пропитывают вещество и оболочки головного мозга, вызывая развитие нейролейкоза.

По статистическим данным, заболеваемость среди детей лейкозом составляет около 5 случаев на 100000 детей. Чаще болеют дети в 2-5-летнем возрасте. В настоящее время тенденции к снижению заболеваемости и смертности от лейкоза нет.

Причины

Причины возникновения лейкоза у детей до конца не изучены. Некоторые ученые являются сторонниками вирусной теории. Находит признание и генетическое происхождение болезни.

Не исключено, что мутантные гены (онкогены) образуются под действием ретровирусов и передаются по наследству. Эти гены начинают действие еще в перинатальный период. Но до определенной поры клетки лейкогенеза уничтожаются. Лишь при ослаблении защитных сил детского организма развивается лейкоз.

Подтверждением наследственной предрасположенности к раку крови являются факты более частого развития лейкоза у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми. К тому же заболевание чаще поражает детей с . Повышен риск развития лейкоза у детей и при других наследственных заболеваниях (синдроме Клайнфельтера, Блума, первичном иммунодефиците и др.).

Имеют значение факторы физического (лучевой нагрузки) и химического воздействия. Об этом свидетельствует повышение уровня заболеваемости лейкозом после ядерного взрыва в Хиросиме и на Чернобыльской АЭС.

В некоторых случаях развивается вторичный лейкоз у деток, получивших лучевую терапию и химиотерапию в качестве лечения другой онкологической патологии.

Классификация

По морфологической характеристике опухолевых клеток различают лимфобластный и нелимфобластный лейкоз у детей. При лимфобластном лейкозе происходит бесконтрольная пролиферация (размножение, разрастание) лимфобластов (незрелых лимфоцитов), которые бывают 3 видов – малые, большие и большие полиморфные.

У малышей преимущественно (в 97% случаев) развивается острая форма лимфоидного лейкоза, то есть лимфобластный вид заболевания. Хронический лимфоидный лейкоз в детском возрасте не развивается.

По антигенной структуре лимфобластные лейкозы бывают:

• 0-клеточные (составляют до 80% случаев);
• Т-клеточные (от 15 до 25% случаев);
• В-клеточные (диагностируются в 1-3% случаев).

Из числа нелимфобластных лейкозов выделяют миелобластные лейкозы, которые в свою очередь делятся на:

• малодифференцированный (М 1);
• высокодифференцированный (М 2);
• промиелоцитарный (М 3);
• миеломонобластный (М 4);
• монобластный (М 5);
• эритромиелоцитоз (М 6);
• мегакариоцитарный (М 7);
• эозинофильный (М 8);
• недифференцированный (М 0) лейкоз у детей.

В зависимости от клинического течения выделяют 3 стадии болезни:

• I ст. – это острая фаза болезни, начиная от начальных проявлений до улучшения лабораторных показателей вследствие проведенного лечения;
• II ст. - достижение неполной или полной ремиссии: при неполной – достигается нормализация показателей в периферической крови, клинического состояния ребенка, а в миелограмме бластных клеток не больше 20%; при полной же ремиссии количество бластных клеток не превышает 5%;
• III ст.– рецидив болезни: при благополучных показателях гемограммы обнаруживаются очаги лейкозной инфильтрации во внутренних органах или нервной системе.

Симптомы

Начало болезни может быть и острым, и постепенным. В клинике лейкоза у малышей выделяют такие синдромы:

• интоксикационный;
• геморрагический;
• кардиоваскулярный;
• иммунодефицитный.

Достаточно часто заболевание начинается внезапно и развивается бурно. Повышается температура до высоких цифр, отмечается общая слабость, появляются признаки инфекции в ротоглотке ( , ), носовые кровотечения.

При более медленном развитии лейкоза у детей характерным проявлением бывает интоксикационный синдром:

• болевые ощущения в костях или суставах;
• повышенная утомляемость;
• значительное снижение аппетита;
• нарушение сна;
• потливость;
• необъяснимое повышение температуры;
• на фоне головной боли может появляться рвота и судорожные приступы;
• потеря массы тела.

Типичен в клинике острого лейкоза у детей геморрагический синдром. Проявлениями этого синдрома могут быть:

• кровоизлияния на слизистых и коже или в суставные полости;
• кровотечение в желудке или кишечнике;
• появление крови в моче;
• легочное кровотечение;
• (снижение гемоглобина и числа эритроцитов в крови).

Анемия усугубляется также за счет угнетения бластными клетками красного ростка костного мозга (то есть угнетения образования эритроцитов). Анемия вызывает кислородное голодание в тканях организма (гипоксию).

Проявлениями кардиоваскулярного синдрома являются:

• учащение частоты сердечных сокращений;
• нарушения ритма сердечной деятельности;
• расширенные границы сердца;
• диффузные изменения сердечной мышцы на ЭКГ;
• сниженная фракция выброса на .

Проявлением иммунодефицитного синдрома является развитие тяжелой формы воспалительных процессов, угрожающих жизни ребенка. Инфекция может принять генерализованный (септический) характер.

Крайнюю опасность для жизни ребенка представляет и нейролейкоз, клиническими проявлениями которого являются резкая головная боль, головокружение, рвота, двоение в глазах, ригидность (напряжение) затылочных мышц. При лейкемической инфильтрации (пропитывании) вещества мозга могут развиться парезы конечностей, расстройства функции тазовых органов, нарушение чувствительности.

При врачебном осмотре ребенка с лейкозом выявляются:

• бледность кожи и видимых слизистых, может быть землистый или желтушный оттенок кожи;
• кровоподтеки на коже и слизистых;
• вялость ребенка;
• и селезенки;
• увеличение лимфоузлов, околоушных и подчелюстных слюнных желез;
• учащенное сердцебиение;
• одышка.

Тяжесть состояния нарастает очень быстро.

Диагностика

Важно, чтобы педиатр своевременно заподозрил лейкоз у ребенка и направил на консультацию к онкогематологу, который занимается дальнейшим уточнением диагноза.

Основой диагностики онкологического заболевания крови является лабораторное исследование периферической крови (гемограмма) и пунктата костного мозга (миелограмма).

Изменения в гемограмме:

• анемия (снижение числа эритроцитов);
• (снижение количества кровяных пластинок, участвующих в свертывании крови);
• ретикулоцитопения (снижение количества клеток крови – предшественников эритроцитов);
• повышенная СОЭ (скорость оседания эритроцитов);
• лейкоцитоз разной степени выраженности (повышение числа белых кровяных телец) или лейкопения (снижение числа лейкоцитов);
• бластемия (превалирующая в крови незрелая форма лейкоцитов); определить миелоидный или лимфоидный характер этой патологически измененной незрелой клетки нередко очень сложно, но чаще при остром лейкозе они являются лимфоидными;
• отсутствие промежуточных (между бластными и зрелыми формами лейкоцитов) видов белых клеток крови – юных, палочкоядерных, сегментоядерных; нет и эозинофилов: эти изменения типичны для лейкоза, их называют «лейкемический провал».

Следует заметить, что у 10% детей с острым лейкозом показатели анализа периферической крови абсолютно нормальны. Поэтому при наличии клинических проявлений, позволяющих заподозрить острую форму болезни, необходимо проводить дополнительные исследования: пунктата костного мозга, цитохимические анализы. А определить вариант лимфобластного лейкоза помогут специфические маркеры, для обнаружения которых применяют меченые моноклональные антитела.

Окончательным подтверждением диагноза служит миелограмма, полученная путем стернальной пункции (пункции грудины для взятия кусочка костного мозга). Этот анализ является обязательным. Костный мозг практически не содержит нормальных элементов, они вытеснены лейкобластами. Подтверждением лейкоза является обнаружение бластных клеток свыше 30%.

Если убедительных данных для диагностики не получено при исследовании миелограммы, то необходимо проведение пункции подвздошной кости, цитогенетическое, иммунологическое, цитохимическое исследования.

При проявлениях нейролейкоза ребенка осматривает офтальмолог (для проведения офтальмоскопии), невролог, производится спинномозговая пункция и исследование полученной спинномозговой жидкости, рентгенография черепа.

С целью выявления метастатических очагов в различных органах производят дополнительные исследования: МРТ, УЗИ или КТ (печени, селезенки, лимфоузлов, мошонки у мальчиков, слюнных желез), рентгенобследование органов грудной полости.

Лечение

Для лечения детей с лейкозами госпитализируют в специализированное онкогематологическое отделение. Ребенок находится в отдельном боксе, где обеспечиваются условия, близкие к стерильным. Это необходимо для предупреждения бактериальных или вирусных инфекционных осложнений. Большое значение имеет обеспечение малышу сбалансированного питания.

Основным лечебным методом при лейкозе у детей является назначение химиотерапии, целью которой является полное избавление от лейкозного клана клеток. При острых миелобластозных и лимфобластозных лейкозах применяются химиопрепараты в разных комбинациях, дозах и способах введения.

При лимфоидном варианте лейкоза применяются препараты Винкристин и Аспарагиназа. В некоторых случаях используется комбинация их с Рубидомицином. По достижении ремиссии назначают Леупирин.

При миелоидном виде острого лейкоза применяются такие препараты, как Леупирин, Цитарабин, Рубидомицин. В некоторых случаях применяется комбинация с Преднизоном. При нейролейкозе используется лечение Аметоптерином.

Для предупреждения рецидивов назначаются интенсивные курсы лечения по 1-2 недели каждые 2 месяца.

Химиотерапия может дополняться иммунотерапией (активной или пассивной): применяют противооспенную вакцину, иммунные лимфоциты, интерфероны. Но до конца иммунотерапия еще не изучена, хоть и дает обнадеживающие результаты.

Перспективными методами лечения лейкоза у детей являются трансплантация (пересадка) костного мозга, стволовых клеток, переливание пуповинной крови.

Наряду со специфическим лечением проводится симптоматическое лечение, включающее (в зависимости от показаний):

• переливание препаратов крови (тромбоцитарной и эритроцитарной массы), введение кровеостанавливающих препаратов при геморрагическом синдроме;
• применение антибиотиков (в случае присоединения инфекций);
• дезинтоксикационные мероприятия в виде вливаний в вену растворов, гемосорбции, плазмосорбции или плазмофереза.

При остром лейкозе у детей проводят поэтапное лечение: после достижения ремиссии и лечения осложнений проводят поддерживающую терапию, профилактику рецидива.

Прогноз

Прогноз у детей при развитии лейкоза достаточно серьезный.

В случае ранней диагностики с помощью современных методов лечения можно достичь у ребенка при лимфоидном типе лейкоза стойкой ремиссии и даже полного выздоровления (до 25%). При миелобластном варианте болезни ремиссия достигается в 40% случаев.

Однако даже после продолжительной ремиссии могут возникать рецидивы. Детская смертность при лейкозах остается высокой. Причиной смерти часто являются инфекции, которые развиваются в связи с тем, что и само заболевание, и интенсивная терапия приводят к значительному снижению сопротивляемости организма.

Нередко летальный исход связан с тяжелым течением таких заболеваний, как туберкулез, цитомегаловирусная инфекция,

Онкологическое заболевание крови трудно выявить на начальных стадиях. Обычно оно маскируется под переутомление или частые простуды. При постановке диагноза родители испытывают шок, однако, лейкоз - не приговор. Терапия рака крови длительная, занимает несколько лет, но при своевременном выполнении всех рекомендаций врача надежды на излечение есть.

Что такое лейкоз, каковы причины его появления у детей?

Лейкоз у детей - это злокачественное заболевание кровеносной системы. Изначально оно поражает костный мозг, затем попадает в кровеносное русло и распространяется по всему организму.

На вопрос, откуда берется болезнь у детей, ученые до сих пор не могут найти ответа. Существует несколько провоцирующих развитие заболевания факторов. К ним относятся:

1. Радиационное облучение. При дозе радиации, превышающей допустимые нормы, в первую очередь поражается костный мозг. Например, после аварии на ЧАЭС возросло количество заболевших лейкемией.
2. Онковирусы. Некоторые вирусы способны изменять клеточную ДНК и приводить к мутациям клеток, что вызывает их некотнтролируемый рост и потерю способности к дифференцированию.
3. Генетическая предрасположенность и наследственные причины. Ученые обнаружили закономерность, при которой больные синдромом Дауна в 15 раз чаще заболевают лейкозом, чем остальные дети. Риск повышается при наличии синдромов Клайнфельтера, Блума, первичном иммунодефиците. Причинами лейкоза у новорожденных могут служить генетические мутации.

В современном научном сообществе принято считать, что механизм развития лейкоза связан с мутационными изменениями в клетках. Из-за мутировавшей ДНК клетки костного мозга, отвечающие за кроветворение, теряют способность к дифференциации и начинают бесконтрольно делиться. Они остаются на уровне бласты и создают собственные клоны.

Бласты попадают в кровеносное русло и разносятся по организму, заражая органы. Сквозь гематоэнцефалический барьер мутировавшие бласты оказываются в головном мозге, вызывая нейролейкоз.

Классификация и симптомы заболевания у детей

Эта статья рассказывает о типовых способах решения Ваших вопросов, но каждый случай уникален! Если Вы хотите узнать у меня, как решить именно Вашу проблему - задайте свой вопрос. Это быстро и бесплатно !

Лейкемия - это общее название для целой группы злокачественных заболеваний кровеносной системы. Существует несколько классификаций в зависимости от формы протекания болезни, уровня дифференциации, цитогенеза. Симптомы, диагностика и лечение каждого подвида могут существенно отличаться друг от друга.

Острая и хроническая формы

В зависимости от степени протекания различают 2 формы лейкоза:

1. Острая форма. Мутировавшие стволовые клетки крови теряют способность к созреванию. В крови отсутствуют зрелые клетки, а значит система кровообращения не выполняет свои функции. Увеличиваются лимфоузлы, печень, селезенка. Такая форма диагностируется у 97% больных детей. Как правило, лейкоз появляется в возрасте около 1 года. Продолжительность жизни составляет от 2 недель до 2-3 месяцев.
2. Хроническая форма. Клетки-мутанты постепенно заменяют здоровые клетки крови. Продолжительность жизни при хронической форме может достигать 2 лет. Хроническая форма никогда не переходит в острую, и наоборот.

Симптомы являются признаками лимфатической инфильтрации. У ребенка поражаются слизистые оболочки ротовой полости, появляется сыпь, образуются синяки на ногах, даже если малыш не падал и не ударялся. Внешние признаки болезни можно увидеть на фото.

Снижается иммунитет, из-за чего организм подвергается проникновению инфекций различной этиологии. Снижается масса тела, чувствуются мышечная слабость, потливость, наблюдается повышенная температура - при наличии таких признаков нужно немедленно обращаться к врачу.

Лимфобластный и нелимфобластный

Острый лейкоз в свою очередь делится на:

1. Лимфобластный (ОЛЛ). Лимфобласты - это незрелые лимфоциты. При этой форме лейкоза именно они прекращают созревать и начинают бесконтрольно делиться. Поражение начинается в костном мозге, а оттуда лимфобласты попадают в селезенку, лимфоузлы и другие части организма. Самая распространенная форма среди всех лейкозов. Пик заболеваемости приходится на 3 года для В-клеточного подвида (80% всех случаев ОЛЛ) и на 15 лет - для Т-клеточного (20% всех случаев ОЛЛ). Мальчики болеют чаще девочек в 2 раза. Вероятно, это обусловлено генетическими факторами.
2. Нелимфобластный, или миелобластный. Существует 8 подвидов миелоидных лейкозов. Болезнь начинается в миелоидном кровяном отростке костного мозга. Миелоциты активно делятся и постепенно заполняют полость костного мозга. Пик заболеваемости приходится на 2-3 года.

Стадии заболевания

Признаки рака крови у детей на первой стадии практически отсутствуют, что затрудняет диагностику. Вывести заболевание в ремиссию возможно на первых 2-х стадиях онкологии. Ремиссией считается отсутствие онкогенных клеток в крови на протяжении 5 лет. Терминальную стадию вывести в ремиссию невозможно.

Анализ крови и другие диагностические методы

От своевременной диагностики зависит исход заболевания. Если выявить поражения на ранних стадиях, можно добиться устойчивой ремиссии. При первых изменениях поведения ребенка (вялость, повышенная утомляемость, снижение массы тела) родителям следует обратиться к педиатру. Детский врач назначает общий анализ крови.

По общему анализу крови можно распознать наличие лейкемии. Показатели рака крови:

• увеличение количества белых кровяных телец;
• уменьшение количества эритроцитов и их предшественников - ретикулоцитов;
• снижение числа тромбоцитов;
• высокая скорость оседания эритроцитов;
• наличие большого числа лейкобластов;
• отсутствие промежуточных форм развития между лейкобластами и лейкоцитами.

Следующий этап диагностики для постановки окончательного диагноза - миелограмма. Она делается на основе стернальной пункции. Из грудины берется кусочек костного мозга и исследуется на количество мутировавших клеток. Если образец костного мозга содержит более 30% бластов, то это показатель лейкоза.

Чтобы определить наличие метастазов в органах, используют аппаратные методы диагностики - МРТ, УЗИ, КТ, рентгенограмму. Исследуют брюшную полость - печень, селезенку, лимфоузлы. Опасным проявлением рака является нейролейкоз, когда пораженная кровь попадает в головной мозг. Для выявления метастазов в ЦНС нужна консультация невролога и офтальмолога.

Особенности лечения лейкоза у детей

Рак крови у детей - опасное онкологическое заболевание, которое требует срочной терапии. Промедление в несколько дней опасно для жизни малыша. Если онкоболезнь будет обнаружена на ранней стадии, то лечение может дать положительные результаты, на терминальной стадии выздоровления не происходит.

Химиотерапия и иммунотерапия

Цель терапии заключается в полной ликвидации лейкозной группы клеток. Основным методом лечения является химиотерапия. В зависимости от типа онкозаболевания назначают различные комбинации препаратов:

Этапы химиотерапии:

• вывод болезни в ремиссию;
• поддержание ремиссии;
• терапия сопутствующих патологий;
• профилактика рецидивов.

Курсы химиотерапии и их длительность всегда определяются индивидуально в зависимости от особенностей болезни и детского организма. При остром лейкозе лечение химиотерапией может длиться в течение 2-х лет. О ремиссии можно говорить, если:

• показатель бластов в костном мозге - менее 5%;
• в кровеносном русле отсутствуют бласты;
• нет метастазов.

У детей с лейкозом практически отсутствует иммунитет. При выявлении болезни они сразу же помещаются в специальный бокс онкогематологического отделения, где поддерживаются практически стерильные условия.

Вместе с химиотерапией проводят иммунотерапию. Она включает в себя введение в организм ребенка лейкоцитов, интерферонов, вакцинацию от оспы, введение БЦЖ.

Симптоматическое воздействие

При лейкозе происходит поражение многих органов, ведь кровь не способна выполнять свою основную функцию. К тому же происходит инфильтрация мутировавших клеток в ткани организма.

Частые инфекции, в том числе грибковые поражения, являются спутниками онкозаболевания крови. Ослабленный иммунитет не способен бороться с вирусами и бактериями, и любой воспалительный процесс может привести к тяжелым осложнениям. Для предотвращения инфекций больного помещают в специальный бокс, однако если болезнетворные микроорганизмы все-таки проникли внутрь, то проводится лечение антибиотиками.

Химиотерапия оказывает пагубное воздействие на детский организм. Токсичные препараты убивают лейкозную колонию клеток-мутантов, а вместе с ними и здоровые клетки. Это вынужденная мера в борьбе с раком. После того как болезнь вышла в ремиссию, врачи устраняют последствия химиотерапии. Оказывается медикаментозная поддержка печени, почек, органов пищеварительной системы.

Во время лечения, которое длится не один год, важно придерживаться сбалансированного рациона питания. Ребенок не должен испытывать дефицит витаминов и микроэлементов. Ему необходимо пить много воды.

Пересадка костного мозга и стволовых клеток

Когда лейкоз выведен в ремиссию, но есть высокие шансы рецидива, то назначается пересадка костного мозга и стволовых клеток. Важно провести трансплантацию до рецидива, поскольку при возврате болезни консервативные методы лечения практически бесполезны.

Части костного мозга берут у совместимого донора, который может быть родственником или посторонним человеком. Конечно, у родственника больше шансов подойти по всем параметрам. Существует несколько критериев, по которым проверяют будущего донора, чтобы он подошел для пересадки. Поиски могут затянуться на длительное время, но их облегчает наличие банка доноров.

Обязательным условием для пересадки является полная ремиссия. Костный мозг реципиента должен быть чист, чтобы стволовые клетки донора могли заполнить его и запустить процесс здорового кроветворения.

При пересадке есть риск отторжения чужеродного органа, поэтому для начала проводят иммуносупрессивную терапию. Иммунитет полностью подавляется, благодаря чему трансплантат приживается.

Трансплантацию костного мозга нельзя проводить при рецидиве лейкоза или инфекционных заболеваниях. Сначала необходимо вывести болезнь в ремиссию или пролечить инфекцию и только потом пересаживать стволовые клетки.

Другие методы

Химиотерапия и пересадка костного мозга - не единственные способы лечения. Если рак крови перешел на ЦНС и затронул головной мозг, то назначается лучевая терапия, при которой пациента облучают определенной дозой радиации.

Кроме этого существуют специальные препараты-цитостатики, которые подавляют рост онкологических клеток. Они могут приниматься в виде таблеток или вводиться инъекционным способом. Такой способ лечения называется таргетной терапией. Он не затрагивает здоровые ткани организма, а воздействует точечно на молекулы мутировавших клеток. Это более щадящий вариант, чем химиотерапия.

Прогноз и осложнения у ребенка

Об успешности лечения можно судить по длительности ремиссии. Если в течение 5 лет не случается рецидива, то можно сказать, что заболевание вышло в ремиссию. Прогноз зависит от формы лейкоза, а также от стадии, на которой он был обнаружен, схемы лечения и индивидуальных особенностей ребенка.

Онкогематологи дают такие прогнозы по выживаемости в течение 5 лет:

• острый лимфобластный лейкоз - 85%;
• миелобластный лейкоз - 45%.

Многое зависит от возраста. До 15 лет шансы на выздоровление велики - до 94%, после 15 лет они падают до 80%. Терминальная стадия практически не поддается лечению. Медики назначают паллиативную терапию, которая направлена на то, чтобы облегчить симптомы заболевания и обеспечить приемлемое качество последних дней жизни.

При хронической форме процент выживаемости колеблется в пределах 60-80%. Среди детей это редкая форма болезни.

После того как онкозаболевание отступило, задача родителей - всеми силами не допустить возврата рака. В первую очередь необходимо как можно чаще сдавать анализы, чтобы не упустить рецидив. Не рекомендуется подвергать ребенка стрессам, менять климат, делать прививки. Если даже прошло несколько лет после излечения, необходимо регулярно посещать врача и проводить необходимые обследования.

ГБОУ ВПО Тверская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития

Кафедра педиатрии

педиатрического факультета

педиатрического факультета

Тверь, 2011

Апенченко Юлия Сергеевна – доцент кафедры педиатрии, к.м.н.

Под редакцией зав. кафедрой педиатрии, профессора С.Ф. Гнусаева

Рецензент:

Кривошеина Елена Леонидовна – профессор кафедры педиатрии ФПДО ПК и ППС ТГМА

Учебно-методическое пособие утверждено на заседании ЦМК по преподаванию педиатрических дисциплин 8 ноября 2007 г., протокол №5.

Ю.С. Апенченко

Лейкозы у детей: учебно-методич. пособие / под ред. С.Ф. Гнусаева. – Тверь: АТАНОР, 2011. – 23 с., ил.

Методическая разработка «Лейкозы у детей» предназначена для самоподготовки студентов 5 курса педиатрического факультета, а также может быть использована на различных этапах последипломного образования.

Рекомендации посвящены актуальной теме педиатрической гематологии. Особую значимость проблеме придают рост онкологической заболеваемости и повышенная онкологическая настороженность. Успехи современной терапии лейкозов у детей диктуют необходимость ранней диагностики заболевания.

В методических рекомендациях описаны этиопатогенетические аспекты лейкозов, вопросы классификации, клинической и лабораторной диагностики. Представлены стратегия и тактика лечения, препараты для химиотерапии, возможности сопроводительной терапии. Рассмотрены также острые нелимфобластные лейкозы, хронический миелолейкоз.

В приложении представлены современная схема кроветворения, протокол лечения острого лимфобластного лейкоза.

© АТАНОР, 2011

Острый лейкоз

Острые лейкозы (ОЛ) являются наиболее распространенной онкологической патологией у детей. В основе заболевания лежит образование клона злокачественных бластных клеток, имеющих одну общую клетку-предшественницу. Бласты инфильтрируют прежде всего костный мозг, угнетая нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к их постепенному вытеснению. Для многих типов лейкозов характерна также бластная инфильтрация внутренних органов. Заболевают лейкозами лица преимущественно детского и молодого возраста.

Лейкозы встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детей. В детском возрасте наблюдаются те же формы лейкозов, что и у взрослых, за исключением хронического лимфолейкоза. При этом отмечается значительное преобладание острых лейкозов: на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится 76-82% случаев, на острый нелимфобластный – 17-21%, на хронические формы (хронический миелолейкоз) – 3% случаев. Наиболее высокая заболеваемость острыми лейкозами регистрируется в возрасте 2-4 года – так называемый «младенческий пик». В этот период мальчики болеют чаще, чем девочки. С 11-12 лет заболеваемость мальчиков и девочек имеет примерно равный уровень. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении острых лейкозов. Пятилетняя выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 70% и более.

Этиология. Лейкоз - это полиэтиологичное заболевание, так как не установлено ни одной безусловно вызывающей лейкоз причины. К факторам, которые могут повлиять на возникновение лейкоза при определенных условиях, относят:

Химические вещества (бензол, алкилирующие соединения, цитостатики и др.). Повышенный риск развития ОЛ имеют дети, чьи родители по работе связаны с химическими соединениями. Заболеваемость лейкозами среди больных, получавших интенсивную терапию по поводу лимфогранулематоза, в 290 раз выше, чем в популяции.

Ионизирующее облучение - заболеваемость лейкозами выше у детей и лиц молодого возраста, переживших бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки; у лиц, подвергшихся Rg-облучению (врачи-рентгенологи, пациенты после лучевой терапии).

Наследственные и генетические факторы – лейкоз чаще встречается при таких генетических заболеваниях как синдром Дауна (ОМЛ в 20 раз чаще, чем у здоровых), Блума, Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича, анемия Фанкони. Бо льшая вероятность развития лейкоза при этих заболеваниях связана с характерной для них нестабильностью хромосом. Поражение лейкозом обоих близнецов составляет 25%. Эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных ОЛЛ в 4 раза превышает риск в популяции.

Вирусы - HTLV-I (от англ. human T-cell lymphotropic virus), вызывающие Т-клеточный лейкоз у взрослых, HTLV-II, выделенные у лиц с волосатоклеточным лейкозом и HTLV-III, вызывающий СПИД, который в свою очередь ассоциирован с лимфомами и лейкозами. Роли ретровирусов в развитии лейкозов в настоящее время уделяется особое внимание. Считается, что в геноме канцерогенных вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную (онкогены). В нормальных клетках человека есть гены, гомологичные вирусным онкогенам. Они названы проонкогенами, т.к. становятся потенциальными онкогенами после того, как произойдет их взаимодействие с вирусом. Активация проонкогенов может происходить и под воздействием других канцерогенов.

Патогенез.

По современным представлениям, лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей кроветворной клетки (клоновое происхождение). Первичный лейкозный клон обладает преимуществом в росте, угнетает и постепенно вытесняет нормальный. Когда лейкозная популяция достигает определенной массы, по закону обратной связи происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и продукции нормальных клеток крови. Это связано с тем, что стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения коммитированных (зависимых) клеток до определенного уровня, а большинство бластов обладает свойствами коммитированных клеток. Лейкозный клон характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям за счет нестабильности клеточного генома, поэтому в дальнейшем появляются новые субклоны, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной.

Результаты детального изучения генотипа бластных клеток больных острым лейкозом указывают, что во многих случаях в этих клетках имеются хромосомные перестройки.

Сформулированы законы опухолевой прогрессии (А.И.Воробьев, 1985), которые характеризуют этапы развития лейкоза. Основными из них являются:

угнетение нормальных ростков кроветворения

закономерная смена зрелых дифференцированных клеток бластами, которые составляют субстрат опухоли

утрата ферментной специфичности (клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемы по принадлежности к определенному ряду кроветворения)

изменение морфологии клеток (от круглой к неправильной с увеличением площади ядра и цитоплазмы)

способность лейкозных клеток расти вне органов гемопоэза (кожа, почки, головной мозг и мозговые оболочки), эти пролифераты представляют собой различные субклоны

уход опухоли из-под контроля лечения (ранее эффективного).

Классификация

Лейкозы делят на острые и хронические. Согласно современной схеме кроветворения (приложение №1) острые лейкозы объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки. Это либо клетки-предшественники 2 и 3 класса с недифференцированной формой бластов, либо клетки 4 класса - морфологически распознаваемые бласты, начинающие отдельные ряды кроветворения.

Формы острого лейкоза: лимфобластный, плазмобластный, миелобластный, миеломонобластный, эритромиелоз, промиелоцитарный, недифференцируемый лейкоз.

Клинические стадии острого лейкоза:

начальная (ставится чаще ретроспективно); определяются вялость, снижение аппетита, утомляемость, бледность, субфебрилитет

развернутая - симптомы связаны с выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения и пролиферативным синдромом

ремиссия - исчезновение в результате лечения клинических симптомов, нормализация анализа крови, в костном мозге количество бластов менее 5%, в ликворе бластных клеток нет

рецидив - появление клинических симптомов и/или гематологических изменений: алейкемический (костномозговой) - изменения только в костном мозге (бластов более 5%), лейкемический (бласты и в периферической крови), местный (внекостномозговой) - при нормальном анализе крови и костном мозге поражение мозга, яичек, печени, легких.

терминальная - характеризует некурабельный этап опухолевой прогрессии и терапевтические возможности современной медицины. Непосредственными причинами смерти в большинстве случаев являются сепсис, кровоизлияние в мозг, массивное кровотечение.

Клиническая картина ОЛЛ складывается из ряда синдромов.

Интоксикационный - вялость, утомляемость, снижение аппетита, тошнота и рвота, потливость, повышение температуры (за счет выделения опухолевыми клетками пирогенов). Гипертермия при лейкозе временно купируется применением нестероидных противовоспалительных препаратов, нормализуется при программном лечении лейкоза; эффекта от эмпирического применения антибиотиков нет, т.к. нет очага инфекции.

Костно-суставной - оссалгии из-за расширения площади кроветворения (плоские кости), вследствие остеопороза, кортикальной деструкции, периостальных наслоений (трубчатые кости, позвонки).

Анемический – в результате подавления нормального гемопоэза и кровотечений - бледность, слабость, утомляемость, систолический шум на верхушке сердца; в анализе крови – нормохромная анемия.

Геморрагический - в результате вторичной тромбоцитопении - петехии, экхимозы на коже и слизистых, кровотечения из слизистых оболочек (тип кровоточивости микроциркуляторный).

Лейкопенический - снижение иммунитета, частые заболевания, присоединение инфекции, особенно там, где имеется богатая микробная флора - чаще возникают гингивиты, ангины, характерен некротический компонент; тяжелое течение инфекционно-воспалительных процессов.

Пролиферативный - увеличение печени, селезенки, лимфоузлов - они обычно плотные, безболезненные (происходит расселение бластных клеток по эмбриональным очагам кроветворения). Лимфоузлы чаще увеличиваются во всех группах, возможно изолированное появление конгломератов, чаще в области шеи. Лейкемическими инфильтратами могут поражаться и другие органы (сердце, почки, легкие). Лейкемиды на коже при ОЛЛ у детей бывают редко.

Особо выделяют нейролейкоз – наличие лейкозной инфильтрации в оболочках головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы. Нейролейкоз является следствием метастазирования бластных клеток в начальной стадии болезни. Метастазирование может происходить двумя путями: контактным (с костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку и дуральные воронки черепных и спинальных нервов) и более вероятно диапедезным (из сосудов мягкой оболочки в цереброспинальную жидкость и в вещество мозга). Менингеальная форма проявляется головными болями, тошнотой, рвотой, гиперестезией кожных покровов, положительными менингеальными симптомами. Энцефалитическая - нарушением сознания, судорогами, очаговыми симптомами поражения головного мозга. При менингоэнцефалитической сочетаются симптомы двух предыдущих форм. Признаками диэнцефального синдрома могут быть гипертермия, сонливость, булимия, полидипсия. Реже у детей поражение нервной системы бывает в виде миелитической формы, эпидурита, плексита, полирадикулоневрита. Данные люмбальной пункции при нейролейкозе - повышение давления ликвора, увеличение содержания белка, плеоцитоз, снижение уровня глюкозы, наличие бластных клеток, положительная реакция Панди. Изменения в ликворе могут быть выявлены и при отсутствии клинической картины поражения ЦНС.

Диагноз ОЛЛ обязательно должен подтверждаться лабораторно. Для картины периферической крови характерно наличие бластных клеток, уменьшение количества созревающих и зрелых форм, между бластами и зрелыми клетками возникает разрыв (лейкемическое окно – hiatus leucemicus). Иногда бласты не выходят в периферическую кровь (алейкемический вариант), при этом часто увеличено количество лимфоцитов. Количество лейкоцитов очень вариабельно от глубокой лейкопении до выраженного гиперлейкоцитоза. Последний при остром лейкозе всегда связан с высоким бластозом. Характерны гемоглобинопения, эритропения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ.

Миелограмма является решающим методом в постановке диагноза. Бластная метаплазия костного мозга сочетается с угнетением нормальных ростков кроветворения. Диагностическим считается количество бластных клеток в костном мозге более 5%. Однако при количестве их от 5 до 30% рекомендуют не начинать лечения, а сделать повторную стернальную пункцию через 3-4 недели. Это связано с тем, что у детей, особенно раннего возраста, бывает трудно определить ту грань, когда можно говорить о лейкозе с уверенностью. В связи с легкостью возврата к эмбриональному кроветворению у детей с сепсисом, гемолитической болезнью новорожденных, другой тяжелой патологией в периферической крови и костном мозге определяется повышенное количество бластов (лейкемоидная реакция бластного типа). Лечение цитостатиками и глюкокортикоидами может назначаться только при установленном диагнозе лейкоза.

Для уточнения формы лейкоза проводят морфологическое и цитохимическое исследование клеток костного мозга. При ОЛЛ бласты имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, ободок цитоплазмы узкий, базофильный, лишен зернистости, ядро имеет нежную сеть хроматина, 1-2 крупные нуклеолы. Цитохимической особенностью бластов при ОЛЛ являются отрицательные реакции на пероксидазу, фосфолипиды, эстеразу (или следы неспецифической эстеразы), а гликоген (ШИК-реакция) распределяется в цитоплазме вокруг ядра глыбками в виде ожерелья (по меньшей мере 10% бластных клеток). При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) в цитоплазме бластных клеток нежная азурофильная зернистость, ядро круглое, с ровными краями, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое. В ядре отмечают зернистое расположение хроматина, 3-5 ядрышек, цитоплазма нередко содержит тельца Ауэра в виде трубчатых структур, ориентированных линейно. Типичны положительные реакции на пероксидазу, липиды (с суданом черным), кислую фосфатазу, ШИК-реакция в виде слабого диффузного окрашивания цитоплазмы. Количество клеток, дающих положительную реакцию на пероксидазу или липиды всегда больше 5%. В зависимости от вида лифобластного (Т-, В- и т.д.) и миелобластного (М1-М7) лейкоза результат цитохимических реакций может варьировать.

По результатам иммунного типирования бластных клеток выделяют типичную форму, Т-клеточный, В-клеточный лейкоз, "нуль"-форму. От формы лейкоза зависит прогноз заболевания и его терапия. Типичная форма (прогностически наиболее благоприятная) составляет у детей около 70% (при ней бласты не имеют Т- или В-маркеров, но реагируют с антисывороткой, направленной против них).

Морфологически выделяют 3 типа бластных клеток при ОЛЛ по франко-американо-британской классификации (ФАБ): L1 - клетки с малыми размерами, гомогенным ядерным хроматином, правильной формой ядра, в котором не видны или малы нуклеолы, количество цитоплазмы скудное, базофилия ее слабая или умеренная, вакуолизация цитоплазмы вариабельная. Эта форма ОЛЛ встречается более, чем у половины детей и всего у 5-10% взрослых. L2 и L3 формы отличаются большими размерами клеток, хроматином, формой ядра, наличием нуклеол, базофилией и вакуолизацией цитоплазмы.

Лечение ОЛЛ направлено на эрадикацию опухолевых клеток, для чего используется полихимиотерапия. Обоснование жесткой тактики лечения, при котором развивается лекарственная аплазия костного мозга, состоит в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их "островки" в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. Применяемая с 1990 года в России программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) является наиболее агрессивной, но позволяет добиться выздоровления у 70% больных и более. Современная программа MB (Москва-Берлин) дает аналогичные результаты. За выздоровление большинство авторов принимают полную клинико-гематологическую ремиссию в течение 5 лет, однако отмечены единичные рецидивы и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Разработка программ цитостатической терапии согласуется с фазами клеточного цикла. Клетки проходят митотическую фазу (М), постмитотическую (G 1), синтетическую (S), премитотическую (G 2). С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы: нециклоспецифические (действуют в любой фазе клеточного цикла) и циклоспецифические. Большее цитостатическое действие достигается сочетанием препаратов различной циклоспецифичности (рисунок №1).

К основным противолейкозным препаратам относятся:

Антиметаболиты (циклоспецифичны, нарушают синтез в основном предшественников нуклеиновых кислот в лейкозных клетках): метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, нарушает синтез пуриновых оснований, при введении одинаковой дозы внутриклеточная концентрация метотрексата в 3 раза выше в лимфобластах, чем в миелобластах; 6-меркаптопурин - антагонист пурина, ингибирует синтез пуринов, цитозар - ингибирует синтез ДНК и через 24 часа 90% бластов синхронизируются в S-фазе.

Алкилирующие соединения (нециклоспецифичны) - подавляют синтез ДНК и РНК: циклофосфан (группа азотиприта) - действует цитостатически и цитолитически на клетки в любой фазе митотического цикла.

Алкалоиды (винкристин) - нециклоспецифичен, действует на все фазы, в основном на период митоза.

Ферменты (L -аспарагиназа) - разлагает аспарагин, который не может синтезировать лейкозная клетка, блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК.

Антибиотики (рубомицин, даунорубицин) - нециклоспецифичны, подавляют синтез нуклеиновых кислот.

Гормоны (предизолон, дексаметазон) - ингибируют синтез РНК и ДНК в клетке, действуют цитолитически только на лейкозные клетки и не вызывают разрушения нормальных лимфоцитов.

Рисунок №1

Схема действия цитостатиков на фазы клеточного цикла

G 0 – фаза покоя клеточного цикла

G 1 – постмитотическая фаза

S – синтетическая фаза

G 2 – премитотическая фаза

M – митотическая фаза

П – преднизолон

L-A – L-аспарагиназа

Р – рубомицин

Мт – метотрексат

Цз – цитозар

6-Мп – 6-меркаптопурин

Цф – циклофосфан

В – винкристин

Противолейкозная терапия нередко осложняется побочным действием цитостатиков. Например, рубомицин оказывает токсическое действие на миокард, что проявляется тахикардией, удлинением электрической систолы. На фоне введения метотрексата чаще отмечается токсическое поражение гепатоцитов, поражение слизистых оболочек. L-аспарагиназа может вызвать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Винкристин нейротоксичен (могут развиться невриты, параличи).

При проведении химиотерапии необходимо учитывать, что условно выделяется стратегия и тактика лечения ОЛЛ.

Стратегия лечения ОЛЛ:

Индукция ремиссии

Консолидация ремиссии

Лечение ЦНС

Поддерживающая терапия

Тактика лечения ОЛЛ:

Максимально переносимые дозы препаратов

Минимальное промежуточное время между введением отдельных доз

Интенсивное лечение побочного действия препаратов

По программе BFM для лечения активной фазы ОЛЛ используется три протокола с указанными ранее препаратами (приложение №2). Индукция ремиссии направлена на быстрое разрушение лейкозных клеток, устойчивые клоны не должны успевать развиваться. Ремиссия должна быть достигнута на 33 день лечения, затем проводится ее закрепление (консолидация). При стернальной пункции на 15 день снижение количества бластов в костном мозге в 2 раза и более свидетельствует о хорошей реакции на терапию. Особенностью промежуточного протокола является параллельное введение высокодозированного метотрексата внутривенно и эндолюмбально.

Лечение поражения ЦНС , т.е. профилактика нейролейкемии начинается сразу же после постановки диагноза. Спинномозговые пункции с введением цитостатиков проводятся каждые 2 недели, в конце 3-го протокола назначается дистанционная гамма-терапия в дозе 12-24 Гр (в зависимости от группы риска).

Поддерживающая терапия направлена на уничтожение оставшейся массы лейкозных клеток, проводится в течение 2 лет с использованием 6-меркаптопурина и метотрексата.

Разработка отечественными специалистами протокола Москва-Берлин была связана со сложностями проведения в России программы BFM (тяжесть побочных явлений требовала проведения высококачественной и дорогостоящей сопроводительной терапии, не всегда доступной на практике). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1 -го года терапии.

Отличиями программы MB-91 от BFM-90 явились:

отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии

уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови

отказ от краниального облучения у большей части пациентов

преимущественное лечение пациентов в амбулаторных условиях

Сопроводительная (вспомогательная) терапия ОЛ : проведение симптоматической терапии обусловлено наличием прогрессирующего злокачественного лейкозного процесса, проведением цитостатической терапии с тяжелым токсическим действием, глубоким нарушением нормального гемопоэза.

Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапию, профилактику и лечение инфекционных и других осложнений.

Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови. При прогрессирующем снижении содержания гемоглобина показаны переливания эритроцитарной массы, при глубокой тромбоцитопении и развитии геморрагического синдрома – трансфузии концентрата тромбоцитов.

Одним из эффективных путей выведения больного из состояния глубокой миелодепрессии вследствие мощной цитостатической терапии и облучения является пересадка костного мозга от здорового донора, совместимого с реципиентом по антигенам системы HLA. Костный мозг вводится внутривенно после полного уничтожения своих кроветворных клеток, иначе происходит вытеснение трансплантата. Для широкого проведения трансплантации необходим большой донорский банк, кроме того, показано, что пересадка костного мозга не всегда эффективна.

При лечении больных лейкозами особое значение имеет соблюдение правил деонтологии. Учитывая жесткость современных схем лечения, родители и ребенок должны быть к ним подготовлены. Родителям следует сообщать диагноз только в том случае, если врач в нем уже уверен. Разъясняются как тяжесть современных схем терапии и вероятность ее осложнений, так и увеличившиеся возможности для выздоровления. Необходимо информированное согласие родителей, а после 15 лет и самого больного, на проведение программной терапии.

Прогноз.