Озельтамивир (Oseltamyvir) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия

J.05.A.H.02 Осельтамивир

X.J10-J18.J10 Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа

Категория FDA - C , применение во время беременности или кормящим матерям с осторожностью в озможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проводили).

Озельтамивир представляет собой антивирусный лекарственный препарат, эффективный при поражении организма вирусами гриппа типов А и В.

Фармакодинамика

Антивирусный результат проявляет активный продукт биотрансформации Озельтамивира – осельтамивира карбоксилат, который считается селективным ингибитором нейраминидазы вируса гриппа.

Нейраминидаза – гликопротеин, под влиянием которого происходит процесс распространения вируса в дыхательной системе по причине препятствия активности защитной функции эпителиальной слизи от поражения тканей вирусом гриппа. Нейраминидаза способствует выходу вирионов из клетки вируса и поражению ими тканей органов дыхания.

Осельтамивира карбоксилат блокирует активность нейраминидазы, за счет чего угнетается рост вируса гриппа вне живого организма, а также существенно снижается его репликационная активность и патогенные свойства после попадания в организм человека.

Применение Озельтамивира способствует снижению выделения вирусов гриппа А и В из организма.

Фармакокинетика

Абсорбционные свойства осельтамивира фосфата имеют высокую степень активности в ЖКТ после приема per os. Осельтамивира карбоксилат образуется из попавшего в организм осельтамивира фосфата при помощи печеночных и кишечных эстераз. Достаточное для наступления терапевтического эффекта количество активного продукта метаболизма наблюдается в плазме спустя 30 мин после приема, а его максимальные значения определяются спустя 2–3 часа. При этом отмечается значительное преобладание активного метаболита (в 20 раз) сравнительно с уровнем первоначального вещества. В общий кровоток попадает около 3/4 от принятого перорально лекарства в виде активного продукта биотрансформации.

Уровень пропрепарата и его активного продукта в плазме не изменяется в случае применения совместно с едой.

Объем распределения осельтамивира карбоксилата составляет где-то 23 л. Указанное вещество в основном распределяется в тканях, пораженных вирусом (легкие, бронхолегочный секрет, слизистый эндотелий носовых ходов, органы слуха, трахея), в количестве, достаточном для эффективной терапии. Возможность активного метаболита связываться с белками плазмы имеет низкий уровень (около 3%), в то время как уровень связывания пропрепарата имеет средний уровень – где-то 40% (степень связывания с белками плазмы активного метаболита, а тем более исходного вещества, слишком низки для образования клинически значимых видов взаимодействия с иными ЛС).

Экскреция лекарства происходит посредством выделительной функции почек (с мочой) в основном в виде осельтамивира карбоксилата – более 90% (который не подвергается дальнейшей трансформации).

T1/2 осельтамивира фосфата составляет 1–3 ч, его фармакологически активного продукта – 6–10 ч. Почечный клиренс составляет 18,8 л/ч. Через кишечник экскретируется менее 20% лекарства.

Фармакокинетические характеристики лекарства в особых случаях

1. Пациенты с наличием нефропатологий

Экскреционная возможность активного метаболита обратно пропорциональна КК.

При КК менее 30 мл/мин – нужна коррекция дозировки;

при КК менее 10 мл/мин) – выведение лекарства не было изучено.

2. Пациенты с наличием гепатопатологий

Значимых изменений выведения пропрепарата и его активного метаболита в указанной группе не замечено.

3. Пациенты геронтологической группы

У пациентов данной группы наблюдается интенсификация экскреционной способности лекарства на 25–35%, в сравнении с молодыми пациентами (при равноценной дозе).

Изменения T1/2 не замечено. Коррекция схемы дозирования у данной группы пациентов не требуется.

4. Педиатрическая группа

Выведение лекарства у детей от 13 лет соответствует аналогичным показателям взрослых пациентов.

Показания к применению

Озельтамивир назначается врачом пациентам старше 13 лет в целях предупреждения и терапии вируса гриппа типов А и В.

Способ применения

Озельтамивир назначается в роли антивирусного средства пациентам в возрасте от 13 лет и старше. Желательно принимать препарат совместно с приемом пищи – что существенно уменьшает неблагоприятное влияние его на организм пациента, делает лучше переносимость.

Терапия гриппа

Начинать прием лекарства надлежит не позднее чем через 2-е суток после возникновения первых симптомов заболевания с целью увеличения терапевтической эффективности данного средства.

В роли профилактического средства

Для предупреждения заражения гриппом в период эпидемии или после контакта с инфицированным больным (надлежит срочно начать прием) препарат предлогается принимать по 75 мг 1 раз в сутки длительностью 10 дней. На усмотрение врача длительность приема Озельтамивира в роли средства предупреждения гриппа возможно продлить до 6 недель.

ВСД лекарства для взрослых составляет 150 мг/сутки. Дальнейшее превышение дозировки не влияет положительно на терапевтический результат лекарства, а может лишь привести к передозировке.

Пациенты с нефронарушениями

Если у пациента КК варьируется в пределах 10–30 мл/мин, то рекомендуемую выше терапевтическую дозу надлежит понизить (до 75 мг 1 раз в сутки длительностью 5 дней). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности применения не были изучены.

Профилактическая дозировка лекарства для пациентов с КК 10–30 мл/мин должна быть снижена до 75 мг 1 раз в двое суток (то имеется прием лекарства должен осуществляться через день). У пациентов с показателями КК ниже 10 мл/мин особенности профилактического применения не изучались.

Побочные действия

Противопоказания

Категорически не предлогается назначение лекарства пациентам младше 13 лет, а также при наличии индивидуальной непереносимости к активному веществу или другим компонентам состава.

Беременность

До настоящего времени тератогенность и фототоксичность лекарства при применении в роли предупреждения и терапии гриппа у беременных женщин подробно не изучено. Исследования по данному направлению продолжаются. Следовательно, учитывая неблагоприятный результат исходного заболевания на развитие плода, препарат разрешено применять в лечении беременных только при разрешении лечащего врача и учета степени риска неблагоприятного воздействия на плод и пользы для матери.

Лактация и прием указанного средства взаимоисключаемы.

Лекарственное взаимодействие

Как уже было изложено выше, маловероятны клинически значимые виды взаимодействий Озельтамивира с иными ЛС – это обусловлено низкой степенью связывания вещества с белками плазмы, и, соответственно, низкой возможностью вытеснять из связи с белками другие средства.

Отмечена интенсификация экскреционных свойств активного продукта биотрансформации осельтамивира (на 50%) на фоне одновременного применения пробенецида по причине угнетения канальцевой секреции в почках. Состояние не требует изменение схемы дозирования.

Передозировка

До настоящего времени сообщений о чрезмерном дозировании средства не представлено. Установлено, что при острой передозировке могут наблюдаться тошнота и рвота, при появлении которых предлогается симптоматическое лечение.

Форма выпуска

Препарат выпускается в форме твердых желатиновых капсул (№ 2), корпус капсулы – коричневый, крышечка – кремового цвета. На крышечке капсульной оболочки есть надпись черным цветом "ОР", на корпусе – "75". Смесь для инкапсулирования представляет собой порошок белого (или практически белого) цвета.

Капсулы расфасованы по 10 шт. в контурно-ячейковой упаковке (блистере), – 1 блистер в картонной коробке с аннотацией.

Условия хранения

Хранить препарат надлежит не более 2-х лет с момента изготовления в сухом, темном, прохладном (при температуре не выше 25°С) месте.

Дополнительно

По рецепту.

Препарат разрешен к применению пациентам в возрасте от 13 лет.

Эффективность лекарства при инфицировании иными вирусными агентами (кроме вирусов гриппа типов А и В) не была установлена экспериментально.

Также не выявлено наличия терапевтической эффективности при начале приема лекарства спустя 40 ч и более после заражения.

Отсутствует информация об эффективности средства у пациентов с наличием хронических кардиопатологий и поражения дыхательной системы, а также у заболевших с наличием других заболеваний в тяжелой форме и состояний пациента, требующих стационарного лечения.

При проведении повторного применения Озельтамивира в роли терапевтического и профилактического средства не было установлено его эффективности и безопасности.

Перед приемом лекарства надлежит исключить бактериальную этиологию заболевания (учитывая сходство симптомов в начале болезни) и подтвердить инфицирование вирусом гриппа указанных типов, так как препарат неэффективен при бактериальных патологиях.

Экспериментально не установлено угнетение функций ЦНС (которое может повлиять на скорость психомоторики и внимательность) под действием лекарства. Но прежде чем управлять транспортом и заниматься иными видами потенциально-опасной деятельности в период лечения, надлежит учесть возможное головокружение от приема лекарства, а также опасность жизнедеятельности, которая обусловлена симптомами исходного заболевания (в частности, выраженной гипертермией).

Фармакологическая группа: противовирусные средства
Систематическое (ИЮПАК) наименование: этиловый эфир (3R, 4R, 5S)-5-амино-4-ацетамидо-3-(пентан-3-илокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота
Торговые наименования: Тамифлю
Юридический статус: отпускается только по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность > 80%
Связывание с белками: 42% (исходный препарат), 3% (активный метаболит) Метаболизм: печень, до Озельтамивир карбоксилата
Период полураспада: 1-3 часа, 6-10 часов (активный метаболит)
Выделение: моча (> 90% в виде Озельтамивир карбоксилата), фекалии Формула: C 16 H 28 N 2 O 8 P
Мол. масса: 312,4 г/моль

Озельтамивир, известный на рынке под торговой маркой Тамифлю, является противовирусным препаратом для предотвращения или замедления распространения вируса гриппа А и В в клетках организма, останавливая химическое повреждение клетки-хозяина. Препарат принимают внутрь в виде капсул или суспензии. Тамифлю является пролекарством, (относительно неактивным веществом, которое становится активным в ходе метаболизма в организме. Препарат является первым на рынке пероральным активным ингибитором нейраминидазы. Он был разработан учеными C.U. Kim, W. Lew и X. Chen из американской компании Gilead Sciences, и выпускается на рынок компанией Genentech. Положительные эффекты Озельтамивира при приеме здоровыми людьми не перевешивают риски, связанные с побочными эффектами препарата. В ходе рандомизированных исследований людей с высоким риском развития осложнений или пожилых людей, находящихся на стационарном лечении, не было продемонстрировано преимуществ лечения, или риска смерти. Центры США по контролю и профилактике заболеваний по-прежнему рекомендуют использование Озельтамивира для людей с высоким риском развития осложнений и пожилых людей и лиц с более низким риском, которые обратились к врачу в течение 48 часов после проявления первых симптомов инфекции. До 2013 года эффективность Озельтамивира находилась под вопросом, поскольку его производитель, Roche, первоначально отказался предоставлять данные своих испытаний для независимого анализа. Опубликованные исследования показывают, что Озельтамивир уменьшает продолжительность симптомов на 0,5-1 дня. Неясно, влияет ли препарат на передачу гриппа у взрослых. Любые положительные эффекты лечения балансируются побочными эффектами, которые включают в себя психиатрические симптомы и рвоту. По состоянию на 15 декабря 2010 года, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) сообщила, что в ходе испытаний 314 образца распространенного в 2009 году по всему миру вируса пандемии гриппа H1N1, продемонстрировали резистентность к Озельтамивиру. Однако, преобладающие штаммы гриппа А и гриппа B, активные во время гриппа 2012-2013 годов в США, чувствительны к Озельтамивиру.

Медицинское использование

При использовании для лечения или профилактики у здоровых индивидов, препарат не имеет преимуществ, перевешивающих риски. Стандартная рекомендованная доза не полностью подавляет репликацию вируса, по крайней мере, у некоторых пациентов с вирусом птичьего гриппа H5N1, увеличивая риск вирусной резистентности и снижая эффективность терапии. Таким образом, для лечения больных с вирусом H5N1 рекомендуются более высокие дозы и более длительные периоды терапии. Имеется мало данных относительно того, снижает ли препарат риск развития гриппа на 1-12%. Неясно, влияет ли препарат на необходимость в госпитализации или риск смерти. Озельтамивир применяется для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В. Преобладающие штаммы гриппа А и В активны к штаммам гриппа 2012-2013 года в США, чувствительны к Озельтамивиру.

Эффективность

Кокрановский обзор 2012 года указывает, что значительная часть клинических испытаний по-прежнему остается недоступной для общественного контроля, и что имеющиеся данные не позволяют заключить, уменьшает ли прием Озельтамивира риск госпитализации, осложнений или передачи гриппоподобных заболеваний. 10 апреля 2014 года Cochrane опубликовал систематический обзор с использованием всех ранее неизданных данных, заключив, что прием препарата не уменьшает риск госпитализации, и что нет никаких доказательств относительно сокращения осложнений после гриппа (например, пневмонии), или распространения вируса. Ученые пришли к выводу, что руководство должно быть пересмотрено, учитывая данные обо всех, даже не очень заметных, положительных эффектах и повышенном риске побочных эффектов. Кроме того, авторы заявили, что их выводы аналогичны данным FDA США на момент утверждения; что данные рандомизированных клинических исследований поддерживают использование Тамифлю для профилактики и лечения только симптомов гриппа, и не поддерживают его эффективность в профилактике инфекции, передачи вируса или осложнений. В 2011 году Roche провела независимый повторный анализ своих данных. Один из авторов получил доход от организации, ранее спонсируемой Roche, однако Roche не принимал участие в финансировании этого анализа. Авторы пришли к выводу, что раннее использование Озельтамивира для лечения гриппоподобных заболеваний сокращает количество «инфекций нижних дыхательных путей, для лечения которых применяют антибиотики» у здоровых взрослых и детей. Однако такие инфекции не были первичной или вторичной конечной точкой в оригинальных испытаниях, а представляли собой реконструированную конечную точку из базы данных. У пациентов, не страдающих инфекцией гриппа, никаких положительных эффектов не наблюдалось. CDC (Центр по контролю за заболеваниями США) по-прежнему рекомендует Озельтамивир для целого ряда применений. Эти рекомендации частично основаны на результатах обсервационных исследований, которые свидетельствуют, что ингибиторы нейраминидазы снижают риск смертности у пациентов с высокой степенью риска. CDC утверждает, что клинические испытания, включенные в мета анализ, проводимый в Cochrane Collaboration и другие испытания включают слишком мало пациентов с высоким риском, поэтому нет возможности полноценно изучить эффективность ингибиторов нейраминидазы в предотвращении серьезных осложнений, и что обсервационные исследования свидетельствуют о снижении смертности у госпитализированных пациентов и прочих пациентов с высокой степенью риска. В частности, анализ CDC опирается на большой мета анализ когортных исследований взрослых пациентов, госпитализированных во время пандемии гриппа H1N1 2009 года, который продемонстрировал 19% снижение риска смертности в целом и 50% снижение смертности среди взрослых, принявших препарат в течение 48 часов после появления симптомов. В исследовании (которое финансировалось производителем) не удалось выявить статистически значимого положительного влияния препарата на выживаемость у детей.

Побочные эффекты

Общие побочные реакции, связанные с приемом Озельтамивира (наблюдаемые у более чем 1 процента участников в клинических испытаниях) включают в себя: тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и головную боль. Редкие побочные эффекты включают: гепатит и повышенные уровни ферментов печени, сыпь, аллергические реакции, включая анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона. В постмаркетинговом обзоре были зарегистрированы различные другие побочные эффекты, в том числе: токсический эпидермальный некролиз, сердечная аритмия, приступы, спутанность сознания, обострение диабета и геморрагический колит. Существуют опасения, что Озельтамивир может вызывать опасные психологические, нервно-психические побочные эффекты, в том числе членовредительство (у некоторых пользователей). Эти опасные побочные эффекты возникают чаще у детей, чем у взрослых. Большинство подобных случаев зарегистрировано в Японии, где препарат имеет самую высокую популярность и где обеспечивается 60 процентов его мирового производства. В марте 2007 года Министерство здравоохранения Японии вынесло предупреждение о том, что Озельтамивир не следует применять лицам в возрасте от 10 до 19 лет. Ранее, в мае 2004 года, Министерство решило изменить сопроводительную документацию Озельтамивира, включив в нее неврологические и психологические расстройства в качестве возможных негативных последствий, в том числе нарушение сознания, отклонения в поведении и галлюцинации. По данным Министерства Здравоохранения Японии, в период с 2004 по март 2007 года, пятнадцать человек в возрасте от 10 до 19 были ранены или убиты в результате прыжков или падений с высотных зданий после приема Озельтамивира, и один 17-летний пользователь умер при попытке проскочить перед грузовиком. В апреле 2007 года было завершено обновленное исследование японских данных. Было установлено, что с 2001 года поступили данные о 128 пациентах с отклонениями в поведении после приема Озельтамивира. 43 из них были в возрасте до 10 лет, 57 пациентов - в возрасте от 10 до 19 лет, и 28 пациентов - в возрасте 20 лет и старше. Восемь человек, в том числе пять подростков и трое взрослых, умерли в результате этих действий. В октябре 2006 года Shumpei Yokota, профессор педиатрии из Yokohama City University, опубликовал результаты исследований с участием около 2800 детей, в которых не было обнаружино различий в поведении между теми, кто принимал Озельтамивир и теми, кто этого не делал. Chugai Pharmaceutical Co. (компания, которая производит Озельтамивир в Японии) в течение пяти лет выплачивала департаменту Йокота 10 миллионов йен (около US$105,000). Чтобы определить, следует ли отменить запрет 2007 года, исследовательская группа из Японского министерства здравоохранения труда и социального обеспечения изучила 10000 детей в возрасте до 18 лет, которые с 2006 года были диагностированы гриппом. Исследование было завершено в апреле 2009 года. Принимая во внимание все степени ненормального поведения, в том числе поведенческие проблемы несовершеннолетних, такие как шизофазия, исследование показало, что дети, которые принимали Озельтамивир, с 54-процентной вероятностью демонстрировали отклонения в поведении, по сравнению с пациентами, которые не принимали препарат. Когда команда ограничила свой анализ детьми с серьезными отклонениями в поведении, которые привели к травме или смерти, было показано, что у пациентов, принимающих Озельтамивир, наблюдалась 25-процентная вероятность отклонений в поведении. В ноябре 2006 года FDA США изменила этикетку препарата, включив в нее предупреждения о возможных побочных эффектах, таких как бред, галлюцинации или другие связанные поведенческие эффекты. Это предупреждение оказалось серьезнее предыдущего, сделанного за год до этого, о том, что нет достаточных доказательств для того, чтобы утверждать причинно-следственную связь между использованием Озельтамивира и гибелью 12 японских детей (двух в результате неврологических проблем, однако с тех пор умерло большее количество детей). Переход к более осторожной позиции был обусловлен поступлением 103 новых отчетов FDA, касающихся бреда, галлюцинаций и других психиатрических отклонений в поведении, в основном у японских пациентов, полученных в период с 29 августа 2005 года по 6 июля 2006 года. Эти цифры больше, чем 126 подобных случаев, зарегистрированных в период между утверждением препарата в 1999 году и августом 2005 года. В апреле 2007 года Южная Корея выпустила предупреждение против безопасности назначения Озельтамивира подросткам (за исключением особых случаев). Совместное исследование, проведенное Британском Медицинским Журналом (BMJ) и Британским Телеканалом 4, опубликованное 8 декабря 2009 года в BMJ, показало, что при применении у здоровых взрослых «нет уверенности в том, что Озельтамивир снижает риск осложнений и госпитализации пациентов с гриппом» и что препарат не следует использовать для симптоматического лечения сезонного гриппа. Также была высказана озабоченность по поводу утаивания информации о побочных эффектах препарата. Однако, по данным BMJ, в своей пресс-конференции Рош заявил, что Озельтамивир снижает риск госпитализации на 61 процент; риск вторичных осложнений (включая бронхит, пневмонию и синусит) на 67 процентов у в противном случае здоровых индивидов и риск инфекций нижних дыхательных путей, требующих приема антибиотиков, на 55 процентов. Редактор BMJ, Доктор Fiona Godlee, заявила, что «утверждения о том, что Озельтамивир снижает риск осложнений, были ключевым обоснованием для продвижения широкого использования препарата. Правительства по всему миру потратили миллиарды фунтов на лекарство, которое научное сообщество оказалось не в состоянии оценить».

Мутагенез

Хотя в тесте Эймса и тесте микроядра мыши было установлено, что препарат является немутагенным, Озельтамивир продемонстрировал положительный результат в тесте трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка.

Резистентность

Подавляющее большинство мутаций, обладающих резистентностью, являются заменами одного аминокислотного остатка (His274Tyr в N1) в ферменте нейраминидазы.

Пандемия гриппа H1N1 2009 года

По состоянию на 15 декабря 2010 года, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) сообщила о 314 образцах распространенного в 2009 году вируса пандемии гриппа H1N1, продемонстрировавших в испытаниях по всему миру резистентность к Озельтамивиру. В исследовании, опубликованном в июньском обзоре Nature Biotechnology 2009 года, также была подчеркнута необходимость в увеличении запасов Озельтамивира, наряду с дополнительными противовирусными препаратами, включая занамивир (Relenza), что основывается на оценке этих препаратов, если нейраминидаза H1N1 2009 года (NA) приобретет мутацию резистентности к Озельтамивиру.

Сезонный грипп

Резистентность к Озельтамивиру была широко распространена при сезонном гриппе 2007-2009 гг. Во время эпидемии гриппа 2007-2008 годов, CDC США обнаружила, что 10,9% образцов H1N1 (n=1020) обладали резистентностью. Во время эпидемии 2008-2009 гг., доля резистентных H1N1 увеличилась до 99,4%. Другие сезонные штаммы (H3N2, B) не демонстрировали никакой резистентности. Все Озельтамивир-резистентные штаммы поддерживают чувствительность к Занамивиру. Резистентность к Озельтамивиру была низкой во время сезонного гриппа 2009-2012 годов. Во время эпидемии гриппа 2010-2011 годов, CDC США сообщила о том, что чувствительность к Озельтамивиру поддерживается у 99,1% испытанных образцов H1N1 (n = 4229), 99,8% H3N2 (n = 806) , и 100% гриппа В (n = 723). По состоянию на январь 2012 года, американские и европейские CDC сообщили о чувствительности к Озельтамивиру относительно всех (n = 103) образцов сезонного гриппа, испытанных с октября 2011 года.

H3N2

Изоляты мутантного H3N2 вируса гриппа А, устойчивые к Озельтамивиру, были обнаружены у 18 процентов членов группы из 50 японских детей, получавших Озельтамивир в 2002-2003 гг. Для объяснения более высоких, чем ожидалось, показателей резистентности, авторами исследований было предложено несколько теорий. Во-первых, у детей, как правило, наблюдается более длительный инфекционный период, благодаря чему дается больше времени для развития резистентности. Во-вторых, Kiso и соавт. утверждают, что использовали более жесткие методы обнаружения, чем предыдущие исследователи. Причиной развития резистентности может также служить недостаточная дозировка препарата.

Грипп B

В 2007 году японские исследователи обнаружили штаммы вируса гриппа B, резистентные к нейраминидазе, у лиц, не принимающих эти препараты. Распространенность составила 1,7 процента. Согласно CDC, с 3 октября 2009 г., никакие проверенные штаммы вируса гриппа B не показали никакой резистентности к Озельтамивиру.

Птичий грипп H5N1

Высокая резистентность наблюдалась у одной девушки, страдающей от птичьего гриппа H5N1 во Вьетнаме. На момент обнаружения она принимала Озельтамивир. Де Йонг и др. (2005 г.) описывают развитие резистентности у двух других вьетнамских пациентов, страдающих от H5N1, и сравнивают эти случаи с шестью другими. Они предполагают, что появление устойчивого штамма может быть связано с клиническим ухудшением состояния пациента. Они также отмечают, что рекомендуемая дозировка Озельтамивира не всегда может полностью подавлять репликацию вируса, что может благоприятствовать появлению резистентных штаммов. Moscona (2005 г.) дает хороший обзор вопроса резистентности, и утверждает, что при самостоятельном приеме Озельтамивира пациент может принимать недостаточное количество препарата и, таким образом, вызвать появление резистентных штаммов H5N1. Резистентность может развиться при пандемии гриппа (Вонг и Йен, 2005 год), и более вероятна при птичьем гриппе, чем при сезонном гриппе, в связи с потенциально большей продолжительностью заражения новыми вирусами. Кисо и др. предположили, что «во время пандемии следует ожидать более высокую распространенность резистентных вирусов». В ЕС также поступали данные об устойчивых штаммах.

Механизм действия

Пролекарство Озельтамивир само по себе не является вирусно-эффективным; однако, при попадании в печень, оно гидролизуется в его активный метаболит – свободный озельтамивир карбоксилат. Озельтамивир является ингибитором нейраминидазы, выступающим в качестве конкурентного ингибитора активности действия фермента вирусной нейраминидазы (NA) на сиаловую кислоту на гликопротеинах на поверхности нормальных клеткок-хозяев. Блокируя активность фермента, Озельтамивир предотвращает освобождение новых вирусных частиц от инфицированных клеток.

Фармакокинетика

Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет более 80%. Тамифлю метаболизируется в активную форму при первом проходе через печень. Он имеет объем распределения 23-26 литров. Его период полураспада составляет около 1-3 часов, а период полураспада его активного метаболита – 6-10 часов. Тамифлю преимущественно выводится с мочой в качестве активного метаболита карбоксилата (> 90% от пероральной дозы).

Коммерческие вопросы

Патент на Озельтамивир принадлежит Gilead Sciences и действует до 2016 года. В 1996 году Gilead передала исключительные права на препарат компании Рош. Препарат не имеет патентной защиты в Таиланде, на Филиппинах, в Индонезии и нескольких других странах. Озельтамивир широко использовался во время эпидемии птичьего гриппа H5N1 в Юго-Восточной Азии в 2005 году. В ответ на эпидемию, различные правительства, в том числе правительства Великобритании, Канады, Израиля, США и Австралии, собрали запасы Озельтамивира в рамках подготовки к возможной пандемии. В конце октября 2005 года компания Рош объявила, что приостанавливает поставки препараты в аптеки Соединенных Штатов и Канады до начала вспышки североамериканского сезонного гриппа, с целью решения проблем, связанных со скоплением препарата у частных лиц и для сохранения поставок препарата в аптеки во время сезонного гриппа. Продажи были приостановлены также и в Гонконге, а 8 ноября 2005 года – в Китае. Рош заявил о своем намерении отправить все поставки в министерство здравоохранения Китая. 9 ноября 2005 г. Вьетнам стал первой страной, которой было предоставлено разрешение от Рош для производства генерика универсальной версии Озельтамивира. За неделю до этого, тайские власти заявили о начале производства генерика Озельтамивира, утверждая, что Roche не запатентовал Тамифлю в Таиланде. Первый тайский генерик Озельтамивира был произведен в феврале 2006 года, и был доступен для покупки в июле 2006 года. В ноябре 2005 года президент США Джордж Буш попросил Конгресс финансировать 1 млрд. долл. США для производства и создания запасов Озельтамивира, после того,как Конгресс уже одобрил финансирование $1,8 млрд. для военного использования препарата. Министр обороны Рамсфелд снял с себя все полномочия в принятии всех государственных решений в отношении препарата. В декабре 2005 года Рош подписала сублицензионное соглашение с китайской компанией Shanghai Pharmaceuticals для полного производства Озельтамивира, и к марту 2006 года сублицензия также была предоставлена индийской компании Hetero. В мае 2006 года ВОЗ попросила Roche быть готовым к отправке, в случае необходимости, экстренного запаса Озельтамивира в Индонезию. Предупреждение было сделано в ответ на подозреваемую передачу заболевания от человека к человеку в семье, и отправку планировалось осуществить в течение двух недель. В декабре 2008 года индийская фармацевтическая компания Cipla выиграла дело в Индии, что дало ей право производить более дешевый генерик Тамифлю, называемый Антифлю (Antiflu). В мае 2009 года Cipla получила одобрение от ВОЗ, удостоверяющее, что препарат Антифлю был так же эффективен, как Тамифлю, и Антифлю входит в список препаратов ВОЗ, прошедших предварительную квалификацию лекарственных средств.

Дефицит производства/шикимовая кислота

В начале 2005 года, компания Рош объявила о дефиците производства. В 2006 году, однако, Рош заявила, что ежегодное производство достигает 400 млн. курсов лечения в год, и что оно «намного превышает совокупные государственные заказы, имеющиеся на сегодняшний день», и что «дефицита предложения больше не существует». Общее количество государственных заказов между 2005 и 2007 годами, по оценкам, составило около 200 миллионов доз лечения. На самом деле, главный исполнительный директор Рош, Уильям Бернс, заявил, что нехватка заказов может привести к сокращению производства в будущем. Рош объясняет рост производства наличием соглашений с 15 внешними подрядчиками в 9 странах мира.

Личные запасы

Из-за дефицита Озельтамивира некоторые лица создают собственные запасы препарата. Несколько американских штатов приняли меры, порицая эту практику. С тех пор производство сравнялось с текущим спросом. В Журнале Медицины Новой Англии, Anne Moscona (2005 г.) утверждает, что использование личных запасов Озельтамивира может быть связано с применением низких доз препарата, что способствует развитию резистентных вирусных штаммов. Многие из таких пользователей имеют в запасе только десять таблеток Озельтамивира по 75 мг каждая (рекомендуемая доза для Озельтамивира), однако этого может быть недостаточно для лечения гриппа H5N1. Другим аргументом против создания личных запасов препарата является то, что препараты с ограниченной доступностью должны храниться там, где они больше всего нужны, то есть, в регионах, где распространяется эпидемия, у лиц, играющих важные социальные роли (например, медицинские и государственные работники), и у людей, уязвимых к сезонному гриппу, или у людей, заболевших птичьим гриппом. Вопросы о том, могут ли богатые люди или народы иметь привилегированный доступ к противовирусным препаратам, лежат в области этики. Незаконный импорт может быть связан с сокращением запасов препарата в более бедных странах, где риск птичьего гриппа, на самом деле, выше. Контраргументом является то, что трудно оправдать запрет создания личных запасов препарата, поскольку создание корпоративных запасов, напротив, разрешается и даже поощряется. Третий аргумент состоит в том, что для домашних пользователей трудно определить, является ли незаконно ввозимый Тамифлю контрафактной продукцией. В декабре 2005 года Таможенной службой США в Южном Сан-Франциско были перехвачены 53 упаковки поддельных таблеток Тамифлю. На упаковках стояла надпись «Generic Tamiflu». Представители Roche знают только об одном случае появления контрафактной продукции Тамифлю за пределами США: неправильно подписанные таблетки были обнаружены в Нидерландах. В их составе содержались только витамин С и лактоза. Аргументом в пользу создания индивидуальных запасов является то, что Рош официально заявила, что без поступления большего количества заказов, они могут официально сократить производство препарата. Создание индивидуальных запасов может привлечь в игру рыночные силы, сохраняя производственные мощности и позволяя общему предложению быть выше, в случае, если спрос вновь будет опережать производство в будущем, например, во время внезапной вспышки гриппа.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ, абсорбция не зависит от приема пищи. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и печеночных эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного вещества. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе.

Средний V d активного метаболита - 23 л. Связывание с белками плазмы - 3%.

Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T 1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T 1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

Дозировка

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При лечении прием необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Для профилактики гриппа типов А и В взрослым - по 75 мг 1-2 раза/сут в течение 6 нед. (во время эпидемии гриппа). Максимальная суточная доза для взрослых составляет 150 мг.

У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, в 2-3 раза увеличивают концентрацию активного метаболита (вследствие торможения процесса активной канальцевой секреции в почках), что не требует коррекции дозы.

Беременность и лактация

C осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (обычно при приеме в высоких дозах, либо в первые дни лечения); редко - диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: бессонница, головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы : заложенность носа, боль в горле, кашель.

Прочие: чувство усталости, слабость.

Показания

Грипп типов А и В.

Противопоказания

Хроническая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин), печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к осельтамивиру.

Осельтамивир МНН

Международное название: Осельтамивир

Лекарственная форма: капсулы

Фармакологическое действие:

Противовирусное средство - пролекарство, активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа тип А и В, являющуюся гликопротеином, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Фармакокинетика:

Абсорбция - высокая, не зависит от приема пищи, обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Под действием кишечных и "печеночных" эстераз превращается в активный метаболит. 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе. Средний объем распределения активного метаболита - 23 л. Связь с белками плазмы - 3%. Выводится в виде активного метаболита преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 осельтамивира - 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат далее не метаболизируется и выводится почками, его T1/2 - 6-10 ч. Почечный клиренс - 18.8 л/ч. Выводится через кишечник - менее 20%. У пожилых больных (65-78 лет) концентрация активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна величине КК.

Показания:

Грипп (типа А и В).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 10 мл/мин), печеночная недостаточность.C осторожностью. Детский возраст, беременность, период лактации.

Режим дозирования:

Внутрь, независимо от приема пищи. Для лечения прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента развития симптомов заболевания в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Для профилактики гриппа типа А и В взрослым назначают внутрь, по 75 мг 1-2 раза в день в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа). Максимальная доза взрослым 150 мг/сут. У больных с КК менее 30 мл/мин дозу уменьшают до 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, при КК менее 10 мл/мин - нет данных о применении. У пациентов с печеночной недостаточностью - безопасность и эффективность озельтамивира не установлена.