Прокінетики– це група препаратів, що регулює моторику травного тракту. Препарати з прокінетичною дією покращують просування кишкового вмісту травним трактом, сприяють кращій роботі сфінктера між шлунком і стравоходом, перешкоджають закиданню їжі зі шлунка в стравохід.

У Росії аптечний ринок представлений трьома прокінетиками, дозволеними до використання: Метоклопрамід, Домперідон, Ітопрід. Інші препарати заборонені або перебувають у стадії розробок.

Виділяють кілька фармакологічних груп прокінетиків.

Блокатори дофамінергічних D2-рецепторів

Є найбільш вивченою та широко застосовуваною групою прокінетиків. Препарати цієї групи, блокуючи дофамінові D2-рецептори, регулюють рухову активністьтравного тракту шляхом підвищення тонусу гладком'язових клітин у кишечнику та шлунку. Мають протиблювотний та протиікотний ефект.

Агоністи серотонінових 5-HT4-рецепторів

Препарати цієї групи, впливаючи на серотонінові Н4-рецептори в підслизовому шарі травного тракту, стимулюють виділення ацетилхоліну. Ацетилхолін підвищує рухову активність шлунка та кишечника. У дослідженнях виявили здатність цих засобів знижувати дискомфорт у животі, нормалізувати випорожнення при синдромі подразненого кишечника. На даному етапі ведуться активні випробування лікарських засобів цієї групи як перспективний напрямок у лікуванні.

Антагоністи серотонінових Н3-рецепторів

Дослідження цієї фармацевтичної групи почалося після відкриття властивостей Метоклопраміду пригнічувати роботу серотонінових Н3-рецепторів та висування теорії, що частково його прокінетичні властивості пов'язані саме з серотоніном та його рецепторами. Почався синтез препаратів, які вибірково діяли тільки на Н3-рецептори.

• (Латран, Зофран). Лікарський засіб прискорює просування їжі зі шлунка в дванадцятипалу кишку, нормалізує тонус. Використовується в лікуванні нудоти та блювання, викликаної хіміотерапією у онкологічних хворих або наркозом. Не знайшов широкого застосування в лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та синдрому подразненого кишечника.
• Тропіндол (Тропісетрон, Навобан). Перший препарат з цієї групи, який може на довгий часнормалізувати роботу нижнього сфінктера стравоходу, перешкоджаючи занедбанню шлункового вмісту. Має виражений протиблювотний ефект. Застосовується в онкологічних хворих після хіміотерапії.

Прокінетики нового покоління з подвійною дією

• Ітопід (Ганатон, Ітомед). Препарат одночасно впливає на допамінові D2-рецептори та антихолінестеразні, що розширює сферу його застосування. Чинить позитивний вплив на тонус нижнього сфінктера стравоходу, перешкоджаючи закидання шлункового вмісту в стравохід. Одночасно стимулює перистальтику всіх відділів кишківника, покращуючи спорожнення кишківника при запорах. Має помірний протиблювотний ефект. Не впливає на секреторну діяльність шлунка. Чи не впливає на структури ЦНС. При лікуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби зарекомендував себе краще порівняно з Домперидоном. До переваг Ітоприду відноситься відсутність взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Вибір прокінетика ґрунтується на клінічної ефективностіу лікуванні різних відділів травного тракту, безпеки та протипоказаннях.

З усіх перелічених препаратів лише 2 лікарські засоби відповідають умові ефективність/безпека – Ітоприд та Домперидон. При лікуванні порушень рухової активності верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (стравохід, шлунок) препаратом вибору є Ітоприд.

Показання для застосування

Протипоказання

• шлунково-кишкові кровотечі;
• перфорація шлунка;
• вагітність;
• механічні обструкції шлунково-кишкового тракту;
• пролактинома (Домперидон).

Натуральні прокінетики

• Іберогаст. Рослинний препарат на основі екстрактів 9 рослин. Механізм дії пов'язаний з індивідуальним впливом кожної рослини на травний тракт. Основна точка застосування - шлунок. Посилює пасаж їжі зі шлунка, нормалізує моторику. Знижує вироблення соляної кислоти і збільшує вироблення слизу в шлунку.

Відрізняється від «хімічних прокінетиків» ефективністю у поєднанні з високим профілем безпеки. Використовується для лікування функціональної диспепсії.

Хімічна передача збудження в гангліях здійснюється за допомогою медіатора ацетилхоліну, який виділяється закінченнями прегангліонарних нейронів. Нейрони ганглія збуджуються також нікотином, тому їхній медіаторний рецептор отримав назву Н-холінорецептор. Крім гангліїв Н-холінорецептори є в нейронах різних утвореннях мозку, в каротидному клубочку, мозковому шарі наднирника і скелетних м'язівах.

НХР збуджуються ацетилхоліном, нікотином, лобеліном. Лобеліні цитизинзбуджують НХР каротидного клубочка, це призводить до рефлекторного збудження дихального центру.

Нікотінмає двофазну дію: спочатку збуджує, а потім паралізує рецептори.

ЗАСОБИ, БЛОКУЮЧІ ВЕГЕТАТИВНІ ГАНГЛІЇ (пахікарпін, пентамін, бензогексоній, гігроній, темехін)

Гангліоблокатораминазивають препарати, здатні гальмувати або повністю припиняти передачу збудження в гангліях симпатичної та парасимпатичної нервової системи. Вони гальмують НХР мозкового шару надниркових залоз, зменшуючи вироблення адреналіну. Гангліоблокатори гальмують НХР каротидних клубочків, зменшуючи їхній стимулюючий вплив на дихальний центр.

Під впливом гангліоблокаторів відбувається розширення судин, що призводить до зниження артеріального тиску, що пов'язано зі зменшенням надходження судинозвужувальних імпульсів з судин. артеріальним судинамчерез ганглії симпатичної системи. Зменшення вироблення адреналіну та інших судинозвужувальних засобів є додатковим механізмом зниження артеріального тиску. При прийомі гангліоблокаторів хворі мають лежати. При швидкому переході їх у вертикальне положення настає ортостатичний колапс, який викликаний різким зниженням артеріального тиску та відсутністю можливості передачі регулюючого впливу центральної нервової системи через ганглії на виконавчі органи апарату кровообігу – серце, судини. Застосовуються для зниження артеріального тиску, для купірування гіпертонічний криз. Для керованої гіпотонії (короткочасного зниження нормального тискупід час операцій) застосовують препарати короткої дії, наприклад, гігроній.

Гангліоблокатори, гальмуючи проведення імпульсів у гангліях парасимпатичної системи, викликають зменшення секреції травних залоз, розслаблення спазмів гладких м'язів, жовчних проток, кишечника, сечоводів. Внаслідок цього вони застосовуються при захворюваннях шлунково-кишкового тракту. Протипоказанням до застосування гангліоблокаторів є глаукома, оскільки ці препарати сприяють розширенню зіниці.

Пахікарпін

МІОРЕЛАКСАНТИ

Міорелаксанти знижують тонус м'язів завдяки блокаді НХР на постсинаптичній мембрані скелетних м'язів та блокаді внаслідок цього передачі збудження з рухових нервів на м'язи. Найбільш чутливі до них м'язи шиї, глотки, стравоходу, потім кінцівок та, в останню чергу, м'язи діафрагми та міжреберні м'язи, що може призвести до зупинки дихання. Тому про всяк випадок при застосуванні міорелаксантів потрібна наявність апарату штучного дихання.

Застосовують для проведення хірургічних операцій для розслаблення мускулатури, для введення гастроскопів, бронхоскопів, при судомах, які не купуються препаратами інших груп.

1. Анті (тубокурарин, диплацин, Ардуан).

2. Деполяризуючі м'язові релаксанти (дитилін).

Можна також виділити препарати зі змішаним механізмом дії.

конкурентного типу дії блокують НХР постсинаптичної мембрани кістякових м'язів і, таким чином, позбавляють можливості медіатора ацетилхоліну з'єднатися з ними. Завдяки цьому не відбувається збудження НХР та наступної за ним деполяризації мембрани м'язової клітини, що рівнозначно відсутності збудження клітини. При збільшенні концентрації ацетилхоліну він здатний витіснити блокатор із сполуки з рецептором і, таким чином, бути антагоністом. Для підвищення вмісту ацетилхоліну вводять антихолінестеразні засоби ( прозерин).

Деполяризуючі м'язові релаксантинадають на постсинаптичну мембрану холіноміметичної дії, але, на відміну медіатора ацетилхоліну, викликають стійку деполяризацію, перешкоджаючи мембрані повернутися в нормальний вихідний стан (реполяризуватися). При цьому відбувається гальмування проведення імпульсів з нерва на м'яз унаслідок перезбудження НХР.

Міорелаксанти деполяризуючої дії руйнуються холінестеразою, тому при їх передозуванні вводять свіжу цитратну кров, яка містить псевдохолінестеразу. Антихолінестеразні засоби посилюють дію деполяризуючих міорелаксантів за рахунок накопичення ацетилхоліну, тому застосовувати прозерин у цьому випадку не можна.

ХОЛІНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ

Симпатичні нерви виходять із тораколюмбальної області спинного мозку. Преганглионарные волокна парасимпатичної нервової системи виходять із центральної нервової системи у складі черепно-мозкових нервів (особливо III, VII, IX і X), і навіть третього і четвертого сакральних спинальних корінців. Прегангліонарні волокна парасимпатичних нервів значно довші, ніж у симпатичних нервів, оскільки ганглії парасимпатичних нервів часто розташовані у самих внутрішніх органах.

В автономній нервовій системі людини існують синапси із хімічною передачею. Особливості та механізми цієї передачі в принципі ті ж, що й у нервово-м'язовій, проте, в автономній нервовій системі пре- та постсинаптичні перетворення значно різноманітніші. Синапси симпатичної нервової системи розташовані або в паравертебральних, або в превертебральних гангліях і нервових сплетення, що знаходяться в черевної порожнини. Постгангліонарні немієлінізовані нервові волокна іннервують більшість внутрішніх органів.

На сьогодні в автономній нервовій системі налічується понад десяток типів нервових клітин, які продукують різні медіатори - ацетилхолін, норадреналін, серотонін і т.д.

ХОЛІНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ

Ацетилхолінсинтезується в нервових закінченнях з холіну та ацетил-коензиму А під впливом ензиму холінацетилтрансферази як у тілі нейрона (з якого потім спускається в закінчення аксону), так і в закінченнях нервових волокон. Холін захоплюється нервовими закінченнями екстрацелюлярної рідини за допомогою спеціального холінового переносника, локалізованого на кінцевій мембрані.

Ацетилхолін депонується у нервових закінченнях у цитоплазмі та в синаптичних везикулах у комплексі з АТФ або з нейропептидами.

Під впливом нервового імпульсув них входить Са 2+ , що викликає просування везикул до внутрішньої поверхніпресинаптичного закінчення. При цьому протягом 1 мілісекунди з везикул вивільняється кілька сотень порцій (квантів) ацетилхоліну, що знаходяться в них, в синаптичну щілину. Цей процес, званий "квантовим вивільненням ацетилхоліну", чутливий до зміни позаклітинної концентрації Са2+. Двовалентні іони Mg 2+ , Co 2+ і Mn 2+ , будучи антагоністами Са 2+ , пригнічують передачу збудження в холінергічному синапсі. Ацетилхолін дифундує в синаптичну щілину і зв'язується зі своїми рецепторами, що знаходяться на поверхні постсинаптичної мембрани. Оборотний зв'язок ацетилхоліну з рецепторами призводить до відкриття катіонних каналів постсинаптичної мембрани, викликаючи струм Na + і, меншою мірою, К + . Виникла деполяризація (локальний синаптичний потенціал) поширюється по всій мембрані клітини, а досягнувши певної величини, призводить до генерації потенціалу дії і викликає відповідні зміни функції ефекторного органу.

Швидке видаленняацетилхоліну з холінорецептора виробляє специфічний фермент ацетилхолінестераза, що знаходиться на мембрані поряд з холінорецептором, яка гідролізує ацетилхолін на холін та ацетат Холін активно захоплюється пресинаптичним закінченням і транспортується всередину його (надлишок ацетилхоліну або холіну в синаптичній щілині гальмує цей процес), де за участю ацетилкоензиму А мітохондрій і холінацетилази знову перетворюється на ацетилхолін. Ацетат надходить у лімфу, а потім у кровоносне русло.

Надлишок ацетилхоліну, що потрапив у кровоносне русло, піддається гідролізу бутирилхолінестеразою, що інактивує не тільки ацетилхолін, але й інші ефіри холіну, і деякі лікарські речовини (новокаїн).

На сьогодні вважається, що ацетилхолін (АХ) виділяється в закінченнях:

1) всіх прегангліонарних волокон (симпатичних та парасимпатичних);

2) всіх постгангліонарних парасимпатичних волокон (внаслідок цього парасимпатичну нервову систему назвали холінергічною);

3) деяких постгангліонарних симпатичних волокон (що іннервують потові залози і викликають розширення судин скелетних м'язів);

4) нервів, що іннервують мозковий шар надниркових залоз;

5) соматичних нервів, що іннервують скелетну мускулатуру;

6) деяких нейронів центральної нервової системи.

На пресинаптичних закінченнях існують рецептори, що реагують на ацетилхолін; збудження одних із них сприяє подальшому звільненню ацетилхоліну, а збудження інших – гальмує цей процес.

Холінорецептори мембрани ефекторного органу (гладком'язових клітин, що автоматично функціонують Р-клітин міокарда, AV-вузла, залоз зовнішньої секреції іннервованих постгангліонарними пара симпатичними нервами, а також на мембранах клітин гладкої мускулатури шлунка, матки, потових залоз, що іннервуються деякими постгангліонарними симпатичними нервами) реагують збудженням на отруту мухомора - мускарин, звідси та їх назва М-холінорецептори.

Холінорецептори постсинаптичної мембрани нейронів вегетативних гангліїв, гангліоподібних утворень (мозкової речовини надниркових залоз, каротидних клубочків, нейрогіпофіза) можуть бути селективно блоковані введенням гексаметонія, холінорецептори постсинаптичної мембрани скелетних м'язів. рецептори в гангліях та нервово-м'язових синапсах різні, хоча обидва типи цих рецепторів не реагують на мускарин, але реагують на алкалоїд нікотин, що міститься в листі тютюну, тому їх назвали Н-холінорепторами.

У ЦНС є і Н-і М-холінорецептори, але останніх – більше.

Крім розташування в постсинаптичних структурах, холінорецептори локалізуються та пресинаптично. Стимуляція пресинаптичних Н-холінорецепторів сприяє звільненню ацетилхоліну, а стимуляція М-холінорецепторів – гальмує його.

Крім медіаторної ролі АХ має загальнобіологічну дію: посилює легеневу вентиляцію, скорочує мускулатуру бронхів, знижує бронхіальну секрецію, посилює секрецію травного тракту та шлунково-кишкового тракту, перистальтику, проте ефект його короткочасний. При внутрішньовенному введенні ацетилхолін спричиняє розширення судин, оскільки сприяє вивільненню оксиду азоту (NO) з ендотелію судин.

Локалізація М- та Н-холінонорецепторів та результати їх активації

Дія АМ може бути відтворена за допомогою фармпрепаратів. Лікарські засоби, що мають на ефекторні органи дію, аналогічну постгангліонарному парасимпатичному нейрону, називаються холіноміметиками, протилежне - холіноблокаторами.

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА М-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ

1. М-холіноміметики ().

2. М-холіноблокатори (атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, гоматропіну гідробромід, метацин, гастроцепін, апрофен, арпенал, тровентол, хлорозил, фубромеган, тропікамід, циклопентолат).

У кожній підгрупі розрізняють речовини, що містять пятивалентний (четвертинні сполуки) і тривалентний азот (третинні сполуки). Четвертичні сполуки, на відміну від третинних, мало розчиняються в ліпідах, а тому погано всмоктуються із шлунково-кишкового тракту і важко проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Тому для отримання центральних ефектів вважають за краще призначати третинні сполуки, а для отримання периферичних – четвертинні.

Розрізняють 5 варіантів М-холінорецепторів, що відрізняються один від одного здатністю активувати різні сигнальні механізми: ініціювати розщеплення фосфатидилінозитолів, гальмувати аденілатциклазу, відкривати одні калієві канали (в передсердях, нейронах головного мозку) та закривати інші.

Активація різних М-холінорецепторів супроводжується неоднаковими внутрішньоклітинними та мембранними процесами, що призводять до зміни функції ефекторних органів. При цьому в тому самому органі можуть бути кілька варіантів М-холінорецепторів. За винятком перензипіну (гастроцепину), який вибірково блокує М 1 - холінорецептори, що застосовуються в клініці агоністи та антагоністи М-холінорецепторів або слабко, або зовсім не виявляють вибірковості щодо різних підтипів цих рецепторів.

М-холіноміметичні засоби(третинні - пілокарпіну гідрохлорид, ацеклідинта четвертинні – бетанехол, метахолін) викликають:

Скорочення гладкої мускулатури кишечника, шлунка, бронхів матки, циліарного м'яза, сфінктера райдужної оболонки;

Підвищення секреції слинних, бронхіальних, потових, шлункових залоз;

Уповільнення проведення збудження в атріовентрикулярному вузлі, зниження збудливості та автоматизму Р-клітин серця.

В очній практиці при глаукомі для звуження зіниці і пов'язаного з ним зниження внутрішньоочного тиску.

Нормальний внутрішньоочний тиск становить близько 15 мм рт.ст., при підвищенні внутрішньоочного тиску розвивається глаукома. Баланс водянистої вологи ока підтримується війним (циліарним) тілом шляхом регуляції відтоку рідини через трабекулярну систему в Шлемів канал. Водяниста волога надходить у передню камеру ока - через зіницю і відтікає в Шлемів канал (венозний синус склер - круговий канал у лімбі) і в результаті - в епісклеральні вени. Трабекулярна мережа кута передньої камери ока (Фонтанові простори) – це дах Шлеммова своєрідний фільтр, через який водяниста волога надходить у венозний синус.

При глаукомі відкритокутової форми через патологічних зміну трабекулярній мережі, що призводять до зниження відтоку внутрішньоочної рідини, Внутрішньоочний тиск збільшується до 24 мм рт.ст. и більше. Підвищення внутрішньоочного тиску може спричинити пошкодження зорового нерва. Зазвичай підвищений внутрішньоочний тиск вдається знизити, збільшуючи відтік внутрішньоочної рідини за допомогою М-холіноміметиків, таких як пілокарпін.

Райдужка має два м'язи: круговий м'яз, що отримує парасимпатичну іннервацію, і радіальний м'яз, який іннервується симпатичними. нервовими волокнами. М-холіноблокатори та a-адреноміметики розширюють зіницю (викликають мідріаз), у той час як М-холіноміметики та a-адреноблокатори звужують зіницю (викликають міоз).

При збудженні М-холінорецепторів кругового м'яза очі посилюються парасимпатичні впливи на м'яз, м'яз скорочується, зіниця звужується (міоз). Відбувається витончення сфінктера райдужної оболонки, в результаті чого звільняється внутрішній кут передньої камери ока і полегшується відтік внутрішньоочної рідини через простори райдужно-рогівкового кута і венозний синус склери. Таким чином, зменшується тиск внутрішньоочної рідини у передній камері ока.

Крім цього, збуджуються МХР циліарного м'яза, він скорочується, розслабляється цинова зв'язка, кришталик стає більш опуклим (спазм акомодації).

Пилокарпін, будучи третинним аміном, швидко дифундує через рогівку у внутрішньоочну рідину. Препарат знижує внутрішньоочний тиск, викликаючи скорочення війного м'яза, що призводить до натягу склеральної шпори, розтягування трабекулярної мережі та посилення відтоку водянистої вологи з передньої камери ока.

Для резорбтивних цілей застосовуються менш токсичні ацеклідин, бетанехол: для стимуляції гладкої мускулатури кишечника та сечового міхурапри післяопераційній атонії цих органів та при затримці сечовипускання, якщо немає обструкції сечовипускального каналу. Дуже рідко використовуються для припинення нападів тахікардії.

Усі М-холіноміметики викликають міоз, що призводить до порушення нічного бачення та виникнення скарг на затуманювання зору. Спазм акомодації, який збільшує короткозорість і викликає порушення зору, зазвичай не турбує хворих на глаукому. Однак деякі пацієнти тяжко переносять цей ефект.

При передозуванні М-холіноміметиків або отруєнні ними спостерігаються у всіх органах симптоми різкого збудження парасимпатичної системи: звуження зіниць, слинотеча, пронос, брадикардія, зниження артеріального тиску, спазм бронхів. Функціональними антагоністами М-холіноміметиків є М-холіноблокатори ( атропін).

Блокатори М-холінорецепторів(третинні - атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, гоматропіну гідробромід,четвертинні - метацин, гастрозепін, атровент) зменшують дію ацетилхоліну, що вивільняється із закінчень постгангліонарних волокон парасимпатичних нервів, на М-холінорецептори.

Чутливість різних ефекторних органів, які отримують парасимпатичну іннервацію, до дії М-холіноблокаторів неоднакова. Так, наприклад, слинні, бронхіальні та потові залози високо чутливі до дії даних препаратів, а для розширення зіниці, паралічу акомодації та усунення впливу n.vagus на серці потрібні великі дози М-холіноблокаторів. Ще більш високі концентрації препаратів необхідні зменшення парасимпатичного впливу тонус гладкої мускулатури кишечника і сечового міхура. Найбільш стійка до дії М-холіноблокаторів секреція соляної кислоти у шлунку.

Послаблюючи вплив парасимпатичної системи на органи, М-холіноблокатори побічно посилюють дію на них симпатичної нервової системи: посилюють роботу серця – застосовують при брадикардії, блокаді проведення імпульсу; розслаблюють сечовий міхур, гладку мускулатуру кишечника, жовчних проток – застосовують при спазмах гладкої мускулатури; зменшують пітливість, секрецію залоз – застосовують при гіперсолівації; розширюють бронхи – застосовують при бронхоспазму; розширюють зіницю (мідріаз) – застосовують для дослідження очного дна; викликають параліч акомодації – застосовують при підборі окулярів.

Атропін та скопаламін широко використовують:

В анестезіології для зниження гнітючої дії блукаючого нерва на серці і для придушення секреції бронхіальних залоз;

Для придушення спазму гладкої мускулатури кишечника, жовчовивідних шляхів, сечоводів, сечового міхура (платифілін, метацин);

Для ліквідації брадіаритмії (атропін);

Для попередження проявів хвороби заколисування (скополамін);

Для зниження шлункової секреції при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, при гіперацидному гастриті(Пірензепін);

При паркінсонізмі (циклодол);

Для усунення бронхоспазму (атровент).

М-холіноблокатори викликають розслаблення війного м'яза (циклоплегію), внаслідок чого зростає натяг цинкової зв'язки, зменшується кривизна кришталика та розвивається параліч акомодації. Око встановлюється на дальнє бачення.

Для огляду очного дна потрібне розширення зіниці - мідріаз. Для офтальмоскопії в основному використовують М-холіноблокатори короткої дії, наприклад, тропікаміді циклопентолат, які викликають мідріаз та циклоплегію (рис. 3).

Атропін (алкалоїд, що міститься в таких рослинах, як беладона (Atropa belladonna), белена, дурман) є слабким стимулятором центральної нервової системи, особливо центру n.vagus; при використанні в малих дозах може спричинити брадикардію, а у високих – тахікардію. Скопаламін має заспокійливу дію і часто викликають сонливість та амнезію.

У токсичних дозах обидва лікарські препарати викликають збудження, тривогу, галюцинації та кому. Крім того, при передозуванні може бути тахікардія, розширення зіниці, сухість у роті, підвищення температури, психози. Смерть може настати від зупинки дихання. Для ослаблення ефекту призначають антихолінестеразні засоби ( прозерин).

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА М- І Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ

I. Препарати прямої дії

1. (М, Н-холіноміметики)

а) безпосередньо збуджуючі рецептори ( ацетилхолін, карбахолін)

б) пресинаптичної дії ( цисаприл, амінопіридин)

1. (М, Н-холіноблокатори) (Амізил, норакін, тропацин, динезин)

ІІ. Препарати непрямої дії - а нтихолінестеразні засоби (прозерин, галантаміну гідробромід, фізостигміну саліцилат, армін, оксазил, такрин, піридостигміну бромід, хінотилін, дистигміну бромід).

Карбахолін– четвертинна амонієва сполука, тому вона не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Препарат не гідролізується ацетилхолінестеразою, внаслідок чого має більш тривалу дію, ніж ацетилхолін. Іноді М, Н-холіноміметики призначають при атонії шлунка, кишечника або сечового міхура, дуже рідко – при передсердних аритміях.

Лікарські засобипресинаптичні дії пригнічують вивільнення ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень. Ботуліновий токсин, що продукується анаеробною бацилою Clostridium botulinium, є надзвичайно сильним екзотоксином. Ботуліновий токсин типу А використовують при лікуванні деяких видів дистонії – таких, як блефароспазм і стробізм. При цих захворюваннях малі дози токсину вводять у відповідний м'яз, щоб викликати його параліч, що триває близько 12 тижнів.

М, Н-холіноблокатори ( амізил, норакін, тропацин, динезин) переважно блокують холінорецептори в ЦНС. Їх застосовують як транквілізатори (амізил) або антипаркінсонічні засоби.

Антихолінестеразні засоби(четвертинні – прозеринта третинні - галантаміну гідробромід, фізіостигміну саліцилат, армін) – непрямі холіноміметики.

Ацетилхолін зв'язується з активними центрами (аніонним та естеразним) ацетилхолінестерази і спочатку гідролізується до вільного холіну та ацетильованого ензиму, потім розпадається ковалентний ацетил-ензимний зв'язок. Карбамінові ефіри (прозерин, піридостигмін) піддаються такому ж двоступінчастому розпаду, як і ацетилхолін, проте руйнування карбаміл-ензимного зв'язку відбувається значно повільніше (від 30 хвилин до 6 годин). Фосфорорганічні сполуки (армін) викликають фосфорилювання активного (естеразного) центру ферменту. Ковалентний фосфорно-ензимний зв'язок дуже стабільний і холінестераза залишається неактивною протягом сотні годин, тому фосфорорганічні сполуки відносяться до інгібіторів холінестерази незворотної дії.

Антихолінестеразні засоби призводять до накопичення ацетилхоліну в синаптичній щілині і завдяки цьому посилюють дію останнього на М- та Н-холінорецептори. Крім цього, названі препарати здатні сенсибілізувати холінорецептори до ацетилхоліну. Тому антихолінестеразні засоби мають більше широкий спектрдії, ніж прямі М-холіноміметики, оскільки викликають посилення нервової передачі також у гангліях вегетативної нервової системи та в ЦНС. Крім того, стимулюють передачу збудження з рухових нервів на скелетні м'язи і застосовуються при міастенії та для усунення ефекту міорелаксантів антидеполяризуючого механізму дії.

Холінорецептори нервово-м'язових синапсів складаються з чотирьох різних білкових субодиниць (b, g, d і двох a), що знаходяться в мембрані таким чином, що вони оточують іонний канал, через який проходять катіони (в основному Na+). Молекули ацетилхоліну зв'язуються з двома a-субодиницями, викликаючи їх конформаційні зміни, внаслідок чого відбувається відкриття каналу на 1 мілісекунду.

Армін та інші речовини, що незворотно інгібують холінестеразу,звужують зіницю і застосовуються при глаукомі. Однак використання антихолінестеразних засобів незворотної дії підвищує ризик катаракти.

Фізостигмінчерез його місцевий дратівливої ​​діїпри глаукомі використовують рідко.

Галантамін, фізіостигміні прозеринзастосовують при атонії кишечника, шлунка та сечового міхура, при міастенії та поліомієліті, для усунення ефекту міорелаксантів антидеполяризуючого механізму дії, іноді – для усунення тахіаритмій.

Міастенія – це аутоімунне захворювання, при якому порушується нервово-м'язова передача, оскільки циркулюючі антитіла (IgG) призводять до зменшення кількості функціонуючих холінорецепторів у скелетній мускулатурі. Основними засобами для лікування міастенії є інгібітори холінестерази, які збільшують вміст ацетилхоліну в синаптичній щілині.

У токсичних дозах інгібітори холінестерази спочатку викликають симптоми надмірної стимуляції М-холінорецепторів: салівацію, потовиділення, звуження бронхів, підвищений вміст бронхіальних залоз, блювання, пронос, часте сечовипускання, нудота, слиновиділення, звуження зіниці. Якщо ліки ліпофільні (фізостигмін, фосфорорганічні сполуки), то можуть виникнути судоми, кома та зупинка дихання. Для усунення цих явищ вводять атропін або реактиватори холінестерази (дипіроксим, пальдом, ізонітрозин), які зв'язуються з антихолінестеразними засобами та відривають їх від холінестерази, відновлюючи її активність. При їх застосуванні відновлюється процес гідролізу ацетилхоліну.

ЗАСОБИ, ДІЇ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРИ

I. Н-холіноміметики (цититон, лобеліну гідрохлорид)

ІІ. Н-холіноблокатори

1. Засоби, що блокують вегетативні ганглії (гангліоблокатори) (пахікарпін, пентамін, бензогексоній, гігроній, теміхін, арфонад, кватерон, імехін)

2. Курареподібні засоби (міорелаксанти)

За механізмом дії поділяються на дві групи:

а) антидеполяризуючі м'язові релаксанти (тубокурарин, диплацин, ардуан, панкуронія бромід, піпекуронія бромід, квалідил, меліктин, галамін, рокуроній).

б) деполяризуючі м'язові релаксанти (дитилін).

Можна виділити також в) препарати зі змішаним механізмом дії.

Н-холіноміметики

Лобеліні цитизинпри внутрішньовенному введенні збуджують Н-холінорецептори мозкового шару надниркових залоз, вегетативних гангліїв та каротидних клубочків. Стимуляція гангліїв призводить до збільшення звільнення медіаторів із закінчень вегетативних постгангліонарних волокон, переважно симпатичних, гангліїв, підвищуючи цим периферичний опір судин, артеріальний і венозний тиск. Цьому сприяють і катехоламіни, що інтенсивніше звільняються з мозкового шару надниркових залоз. Стимуляція каротидних клубочків призводить до рефлекторного збудження дихального центру.

Препарати, що містять лобелін (лобесил) та цитизин (табекс), а також анабазин використовують для усунення явищ абстиненції, що виникають при припиненні куріння.

Нікотінпризводить до активації симпатичних та парасимпатичних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз, порушення функцій ЦНС, має двофазну дію: спочатку збуджує, а потім паралізує рецептори.

Гангліоблокаторами(третинні - пахікарпін, пірилен,четвертинні - пентамін, бензогексоній, гігроній, темьохін) називають препарати, здатні гальмувати або повністю припиняти передачу збудження в гангліях симпатичної та парасимпатичної нервової системи (рис. 4). Вони блокують НХР мозкового шару надниркових залоз, зменшуючи вироблення адреналіну, блокують НХР каротидних клубочків, зменшуючи їх стимулюючий вплив на дихальний центр.

Під впливом гангліоблокаторів відбувається розширення судин, що призводить до зниження артеріального тиску, що пов'язано зі зменшенням надходження судинозвужувальних імпульсів з судинних центрів до артеріальних судин через ганглії симпатичної системи. Зменшення вироблення адреналіну та інших судинозвужувальних засобів є додатковим механізмом зниження артеріального тиску. При прийомі гангліоблокаторів хворі мають лежати. При швидкому переході в вертикальне становище настає ортостатичний колапс, який викликаний різким зниженням артеріального тиску і відсутністю можливості передачі регулюючого впливу центральної нервової системи через ганглії на виконавчі органи апарату кровообігу - серце, судини. Застосовуються для зниження артеріального тиску, для усунення гіпертонічного кризу, набряку мозку, лівошлуночкової недостатності, при гострій серцевій недостатності. Поліпшення мікроциркуляції у тканинах використовують при терапії хворих із різними формами шоку, інфекційними токсикозами, опіковою хворобою, пневмонією. Для керованої гіпотонії (короткочасного зниження нормального тиску під час операцій) застосовують препарати короткої дії. гігроній, арфонад (триметафан).

Гангліоблокатори, гальмуючи проведення імпульсів у гангліях парасимпатичної системи, викликають зменшення секреції травних залоз, розслаблення спазмів гладких м'язів, жовчних проток, кишечника, сечоводів, знижують вплив блукаючого нерва на тонус гладкої мускулатури бронхів та секрецію бронхіальних. Внаслідок цього вони застосовують при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, при лікуванні хронічного бронхіту, для профілактики нападів бронхіальної астми. Протипоказанням до застосування гангліоблокаторів є глаукома, оскільки ці препарати сприяють розширенню зіниці.

Пахікарпінмає здатність стимулювати скорочення матки, що необхідно враховувати при призначенні препаратів вагітним.

МІОРЕЛАКСАНТИ знижують тонус м'язів завдяки блокаді НХР на постсинаптичній мембрані скелетних м'язів та блокаді внаслідок цього передачі збудження з рухових нервів на м'язи. Найбільш чутливі до них м'язи шиї, глотки, стравоходу, потім кінцівок та, в останню чергу, м'язи діафрагми та міжреберні м'язи, що може призвести до зупинки дихання. Тому про всяк випадок при застосуванні міорелаксантів потрібна наявність апарату штучного дихання.

Застосовують в анестезіології для розслаблення скелетної мускулатури для проведення хірургічних операцій для розслаблення мускулатури, для введення гастроскопів, бронхоскопів, при вправленні вивихів, репозиції уламків кісток, при судомах, які не купуються препаратами інших груп, для попередження м'язових скорочень.

Більшість міорелаксантів, що застосовуються в медицині, конкурують з ацетилхоліном за рецептори, але не викликають відкриття іонних каналів.

Це так звані антидеполяризуючі м'язові релаксанти конкурентного типу дії, які мають громіздку молекулу, і більшість з них містять 2 атоми четвертинного азоту (два катіонні центри).

Міорелаксанти не проникають через гематоенцефалічний бар'єр та плаценту.

Антидеполяризуючі м'язові релаксантиконкурентного типу дії блокують НХР постсинаптичної мембрани кістякових м'язів і, таким чином, позбавляють можливості медіатора ацетилхоліну з'єднатися з ними. Завдяки цьому не відбувається збудження НХР та наступної за ним деполяризації мембрани м'язової клітини, що рівнозначно відсутності збудження клітини. При збільшенні концентрації ацетилхоліну він здатний витіснити блокатор із сполуки з рецептором і, таким чином, бути антагоністом. Для підвищення вмісту ацетилхоліну (коли треба відновити нервово-м'язову провідність) вводять антихолінестеразні засоби ( прозерин). Антихолінестеразні засоби в даному випадку застосовують разом з М-холіноблокаторами, щоб попередити М-холіноміметичні ефекти ацетилхоліну (тобто для звуження спектра дії антихолінестеразних засобів).

Вибір міорелаксанту часто залежить від його побічних ефектів, які включають ліберацію гістаміну, М-холіноблокуючу, гангліоблокуючу та симпатоміметичну дію.

Тубокурарінмає відносно тривалу міорелаксуючу дію (30-60 хв). Тубокурарінблокує ганглії, викликаючи гіпотензію, а також стимулює вивільнення гістаміну, що також може сприяти зниженню артеріального тиску.

Галламінможе викликати небажану тахікардію за рахунок блокади М 2 -холінорецепторів (переважають у міокарді).

Панкуроній – стероїдний препарат, що має досить тривалу міорелаксуючу дію. Може спричинити дозозалежну тахікардію.

Рокуроній- новий недеполяризуючий міорелаксант з тривалістю міорелаксуючого ефекту близько 30 хвилин. Його дією характеризується швидким початком міорелаксації (через 1-2 хвилини), що схоже з ефектом дитиліну. Препарат не має кардіоваскулярних ефектів.

Деполяризуючі м'язові релаксанти(Дитилін (суксаметоній) – єдині ліки цього типу, використовую

Агоністи дофамінових рецепторів грають важливу рольпри початковому лікуваннімолодих людей з хворобою Паркінсона. При терапії людей похилого віку і в пізній стадії хвороби Паркінсона ці препарати доцільно застосовувати спільно з леводопою. Комбінована терапія дозволяє знизити дозу леводопи на 10-30%.

Ерголінові препарати: бромокриптин (парлодел) та перголід (пермакс)-Похідні алкалоїдів ріжків, є агоністами Д2-рецепторів.

Бромокриптин – селективний агоніст Д2-рецепторів; перголід – неселективний агоніст Д1- та Д2-рецепторів.

Препарати мають виразну протипаркінсонічну активність; гальмують продукцію пролактину та гормону росту. Призначаються внутрішньо, біодоступність їх низька: більшість інактивується при першому проходженні печінкового бар'єру.

Побічні ефекти:

· Шлунково-кишковий тракт: анорексія, нудота, блювання (їх можна зменшити при вживанні препарату з їжею)

· Серцево-судинна система: часто – ортостатична гіпотензія(На початку терапії); вазоспазм пальців (оборотний при зменшенні дози препарату); можливі аритмії (прийом препарату необхідно припинити)

· Дискінезії: аномальні рухи, подібні до таких при прийомі левадопи

· Психічні порушення: порушення свідомості, галюцинації, марення

· Інші побічні ефекти: безсоння, легеневі інфільтрати, еритромелолгія (еритромелалгія: почервоніння, болючість та припухлість кінцівок, які зникають після відміни препарату).

Неерголінові препарати: праміпексол (мірапекс), ропінірол –агоністи Д2-іД3-рецепторів. Це сильні протипаркінсонічні засоби. Завдяки структурним відмінностям від алкалоїдів ріжків вони не мають таких побічних ефектів, як еритромелолгія, вазоспазм, утворення легеневих інфільтратів. Препарати з ефективності перевищують бромокриптин, призначають хворим як монотерапію із захворюванням середнього ступенятяжкості, а при тяжчому перебігу хвороби – у комплексі з леводопою.

Побічні ефекти: ортостатична гіпотензія, підвищена стомлюваність, безсоння чи сонливість, периферичні набряки, нудота, дискінезія, порушення свідомості.

3. Інгібітори МАО В. Виділяють два типи монамінооксидази. Тип А метаболізує норадреналін та серотонін, тип В – дофамін.

Селегілін (депреніл) -селективний інгібітор моноамінооксидази, гальмує інактивацію дофаміну. Отже, він посилює та пролонгує антипаркінсонічний ефект леводопи. Тому селегілін використовують як доповнення до терапії у пацієнтів при низькій ефективності леводопи. При монотерапії препарат має мінімальний антипаркінсонічний ефект.

Селегилін має нейропротекторну дію: пригнічуючи окисний метаболізм дофаміну, він зменшує утворення вільних кисневих радикалів, що викликають загибель дофамінергічних нейронів.

Побічні ефекти: галюцинації, безсоння або сонливість, порушення мови, хода, диплопія, гіпотензія, аритмії.

Інгібітори КОМТ (катехол-орто-метилтрансферази)

Пригнічення ДОФА-декарбоксилази призводить до компенсаторної активації інших шляхів метаболізму леводопи, особливо підвищення рівня

3-метилдофа у плазмі за рахунок стимуляції катехол-орто-метилтрансферази. Це своє чергу знижує ефект леводопи. Селективні інгібітори КОМТ толкапон та ентакапонпролонгують дію леводопи, інгібуючи її метаболізм на периферії: тривалість ефекту леводопи збільшується, що дозволяє знизити її добову дозу. Переважно призначати ентакапон через відсутність у нього гепатотоксичності.

Фармакологічні ефекти толкапону та ентакапону подібні: обидва вони швидко всмоктуються, зв'язуються з білками плазми, піддаються метаболізму. Толкапон має як центральні, так і периферичні ефекти, а ентакапон – тільки периферичні. Період напіввиведення обох препаратів дорівнює приблизно дві години, але толкапон діє трохи сильніше і триваліше.

Побічні ефекти інгібіторів КОМТ:

· Посилення токсичності леводопи (дискінезія, нудота, сплутаність свідомості)

· Інші побічні ефекти: діарея, біль у животі, ортостатична гіпотензія, порушення сну, зміна кольору сечі; підвищення активності печінкових ферментів (толкапон)

ІІ. Речовини, що пригнічують глутаматергічні впливи

Мідантан (амантадін)блокує глутаматні NMDA-рецептори знижує стимулюючий вплив глутаматних нейронів на неостріатум, що переважає на фоні недостатності дофаміну.

Фармакокінетика. Максимальна концентрація препарату у плазмі через 1-4 години після прийому внутрішньо. Період напіввиведення – 2-4 години, більша частина препарату виводиться у незміненій формі нирками.

Мідантан зменшує прояви хвороби Паркінсона: ригідність, тремор, гіпокінезія; має і нейропротекторний ефект щодо нейронів чорної субстанції. Препарат менш ефективний, ніж леводопа, його ефект коротший за тривалістю і часто зникає лише через кілька тижнів після лікування.

Побічні ефекти:

· ЦНС: депресія, психічне та рухове збудження, дратівливість, безсоння, галюцинації, порушення свідомості

· Інші побічні ефекти: периферичні набряки, застійна серцева недостатність, ортостатична гіпотензія, анорексія

Аналоги мідантану: глудантан, мемантин.

ІІІ. Засоби, що пригнічують холінергічні впливи

Циклодол, норакін (трипериден), акінетон (біпериден), тропацинцентральні М-холіноблокатори. Вони пригнічують стимулюючий холінергічний вплив у базальних гангліях завдяки пригніченню центральних холінорецепторів. Препарати зменшують паркінсонічний тремор та ригідність, але майже не діють на брадикінезію. Найбільш широке клінічне застосуваннямає циклодол.

Побічні ефекти:

· ЦНС: сонливість, уповільненість мислення, двмгательное занепокоєння, дратівливість, марення, галюцинації

· Атропіноподібні ефекти: сухість ворту, мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, затримка сечовипускання, обстипації

Таблиця препаратів із зазначенням шляхів введення та форми випуску

Виписати рецепти:

1. Протипаркінсонічний засіб - попередник дофаміну

2. Комбіноване протипаркінсонічний засіб

3. Центральний холіноблокатор при паркінсонізмі

4. Засіб при паркінсонізмі – дофаміноміметик

5. Протипаркінсонічний засіб, що має противірусний

активністю

6. Засіб, що активує дофамінергічний вплив – інгібітор

7. Протипаркінсонічний засіб, що пригнічує глутаматергічний

Запитання для самоконтролю:

1. При хворобі Паркінсона застосовують групи речовин

а) центральні холіноблокатори

б) периферичні М-холіноблокатори

в) блокатори дофамінових рецепторів

г) стимулятори дофамінових рецепторів

д) інгібітори МАО

е) попередники дофаміну

ж) інгібітори КОМТ

2. При хворобі Паркінсона застосовують препарати

а) циклодол д) леводопа

б) дифенін е) натрію вальпроат

в) амантадин ж) карбамазепін

г) ентакапон

3. Комбіновані протипаркінсонічні засоби

а) глюферал в) фалі-лепсин

б) синемет г) мадопар

4. До складу комбінованих протипаркінсонічних засобів входять

інгібітори периферичної ДОФА-декарбоксилази

а) бенсеразід г) селегілін

б) карбідопа д) контрикал

в) дипіридамол; е) карбідін

5. Побічні ефекти циклодолу

а) підвищення внутрішньоочного тиску

б) тахікардія

в) нудота, блювання

г) атонія кишечника

д) збудження ЦНС

е) пригнічення дихання

6. Механізм дії мідантану обумовлений

а) інгібуванням NMDA-рецепторів

б) блокадою фософдіестерази

в) блокадою ДОФА-декарбоксилази

г) активацією натрієвих каналів

д) пригніченням глутаматергічних впливів

7. Леводопа

а) застосовується для профілактики епілепсії

б) збільшує вміст дофаміну в ЦНС

в) знімає м'язову ригідність та гіпокінезію

г) блокує перетворення ДОФА на дофамін

д) у нейронах перетворюється на дофамін

8. Агоністи дофамінових рецепторів

а) бромокриптин г) перголід

б) селегілін д) ропінірол

в) ентакапон е) мадопар

9. При хворобі Паркінсона в ядрах екстрапірамідної системи

доцільно

а) зменшувати кількість дофаміну

б) збільшувати кількість дофаміну

в) збільшувати кількість ацетилхоліну

г) зменшувати вплив ацетилхоліну

д) стимулювати дофамінові рецептори

е) блокувати дофамінові рецептори

ж) зменшувати глутаматергічні впливи

10. Наком відрізняється від леводопи

в) тим, що не проникає через гематоенцефалічний бар'єр

г) більш значним надходженням леводопи до ЦНС

11. Для циклодолу характерні

а) блокада холінорецепторів у галузі базальних ядер

б) здатність блокувати периферичні холінорецептори

в) порушення зворотного захоплення дофаміну

г) стимуляція накопичення дофаміну в синаптичній щілині

д) підвищення внутрішньоочного тиску

е) зменшення тремору та ригідності скелетних м'язів

12. Мідантан

а) застосовується при епілептичному статусі

б) є ​​прямим антагоністом циклодолу

в) блокує глутаматні рецептори у базальних ядрах

г) має противірусною дією

д) входить до складу препарату «наком»

13. Попередником дофаміну є

а) леводопа в) бромокриптин

б) мідантан г) норепінефрін

14. Підвищують вміст дофаміну в синаптичній щілині

а) леводопа в) атропін

б) мадопар г) циклодол

в) селегілін

15. Зменшують побічні ефекти леводопи

а) карбідопа в) бенсеразид

б) ДОФА-декарбоксилаза; г) дофамін.

16. Карбідопа, бенсеразід

а) інгібітори периферичної ДОФА-декарбоксилази

б) зменшують утворення дофаміну у периферичних тканинах

в) входять до складу комбінованих протипаркінсонічних засобів

г) інгібітори цетральної ДОФА-декарбоксилази

д) збільшують кількість леводопи, що надходить до ЦНС

е) проходять через гематоенцефалічний бар'єр

17. Селегілін

а) вибірково пригнічує МАО-В

б) пригнічує процес інактивації дофаміну

в) ефективний при паркінсонізмі

г) пригнічує МАО адренергічних сипасів

д) пригнічує процес інактивації норадреналіну

е) інгібує ДОФА-декарбоксилазу

18. Бромокриптін

а) агоніст дофамінових Д2-рецепторів

б) ефективний при паркінсонізмі

в) ефективний при епілепсії

г) має седативним ефектом

д) гальмує продукцію пролактину та гормону росту

е) викликає галакторею

19. Групи протипаркінсонічних засобів, що стимулюють

дофамінергічні процеси в мозку

а) попередник дофаміну

б) блокатори холінорецепторів

в) інгібітори МАО-В

г) агоністи дофамінових рецепторів

д) інгібітори КОМТ

20. Пригнічує глутаматергічні процеси у мозку

а) циклодол г) мідантан

б) селегілін д) леводопа

в) бромокриптин е) глудантан

Відповіді до рецептурного завдання:

1. Rp.: Levodopaе 0,25

D.t.d. N. 10 in caps.

S. По 1 капсулі 2 рази на день

2. Rp.: Саps. "Madopar-250" N. 100

D.S. По 1 капсулі 3 рази на день

3. Rp.: Tab. Cyclodoli 0,001

S. По 1 таблетці 1 раз на день

4. Rp.: Bromocriptini 0,01

D.t.d. N. 10 in caps.

S. По 1 капсулі 3 рази на день

5. Rp.: Midantani 0,1

D.t.d. N. 10 in tab.

6. Rp.: Selegilini 0,01

D.t.d. N. 10 in tab.

S. По 1 таблетці 1 раз на день

6. Rp.: Midantani 0,1

D.t.d. N. 10 in tab.

S. По 1 таблетці 2 рази на день

Відповіді на питання самоконтролю:

1. а, г, д, е, ж

2. а, в, г, д

8. а, в, г, д

9. б, г, д, ж

11. а, б, д, е

16. а, б, в, д

19. а, в, г, д

Список літератури:

1. Аляутдін Р.М. Фармакологія. М., 2004.

2. Бертрам Р. Катцунг. Базисна та клінічна фармакологія. 2 видання, 1

том. М., 2007.

3. Дзяк Л. А., Зенков Л. Р. Епілепсія. М., 2001.

4. Карлов В. А. Судомний епілептичний статус. М., 2003.

5. Лікарські препарати у Росії. Довідник «Відаль». М., 2010.

6. Машковський М. Д. Лікарські засоби. 16 видання. М., 2010.

7. Керівництво до лабораторних занять з фармакології за редакцією

Д. А. Харкевича. М., 2005.

8. Харкевич Д. А.. Фармакологія. 10 видання. М., 2009.

Практично будь-яке захворювання шлунково-кишкового тракту супроводжується порушенням моторно-евакуаторної функції різних його відділів. Говорячи простіше, недуги уповільнюють просування харчової грудки по органах і викликають цілий ряд неприємних симптомів– від печії та блювання до запорів та здуття. Для стимуляції роботи шлунка та кишечника прийнято призначати засоби зі списку препаратів-прокінетиків, які покращують тонус їхньої гладкої мускулатури.

Як все має працювати

Природою було створено складний механізм травлення їжі в людини. Завдяки йому з'їдене нами не залишається грудкою в горлі, а поступово просувається органами ШКТ, де обробляється шлунковим соком і ферментами. Відбувається це через те, що стінки шлунка та кишечника вистилає гладка мускулатура, яка починає «працювати» в той момент, коли їжа або питво потрапляє з горлянки в стравохід.

Відповідальність за рефлекторну роботу м'язів лежить на дофамінових (D2) та серотонінових (5-HT 3 , 5-НТ 4) рецепторах. Перші змушують їх розслаблятися, щоб стінки органу могли розтягнутися та прийняти певний обсяг їжі. Другі – викликають скорочення, щоб з'їдене просунулося далі. У свою чергу сигнал їм дають нейромедіатори – біологічно активні речовини, які синтезуються в крові людини.

З тих чи інших причин (найчастіше внаслідок хронічних або інфекційних захворювань ШКТ) у цій налагодженій системі відбувається збій. У такому випадку призначаються препарати-прокінетики, як симптоматична або допоміжна терапія.

Класифікація прокінетиків за типом дії

Неважко здогадатися, що механізм дії більшості прокінетиків ґрунтується на блокуванні або стимуляції тих чи інших рецепторів. Умовно їх можна розбити на три групи:

• агоністи серотонінових рецепторів підтипу 5-НТ 4 ;
• блокатори дофамінових рецепторів (поділяються на неселективні та селективні першого та другого покоління);
• антагоністи серотонінових рецепторів підтипу 5-НТ3.

Подібна класифікація прокінетиків дозволяє докладно розглянути відмінності препаратів, об'єднаних у різні групи.

Агоністи рецепторів 5-НТ 4

Найпростіший шлях покращити перистальтику шлунка та кишечника – активувати серотонінові рецептори. Завдяки їх дії їжа швидко проходить стравохід – відповідно, знімаються питання із печією, запорами, здуттям та синдромом подразненого кишечника. До цієї групи прокінетиків належать:

• цизаприд (Перістіл, Коордінакс);
• тегасерод (Фрактал, Зелмак).

Незважаючи на те, що ці прокінетики для стимулювання роботи кишечника довели свою ефективність на практиці, доцільність їх застосування знаходиться під великим сумнівом. Справа в тому, що активні речовини у складі цих препаратів впливають на серотонінові рецептори не тільки в шлунково-кишковому тракті, але і в інших органах, тому їх прийом нерідко призводить до порушень у роботі серцево-судинної системи.

Важливо: продаж Пропульсида (кошти з урахуванням цизаприду) було заборонено США ще 2000 року, а термін реєстрації Координакса у Росії минув 2001-го.

Блокатори дофамінових рецепторів

Суть дії цих препаратів у тому, щоб рецептори D 2 змогли подати м'язам сигнал на розслаблення. Як правило, засоби з цієї групи не тільки покращують перистальтику ШКТ, але й мають протиблювотну дію. Вони, у свою чергу, поділяються на такі підгрупи:

• неселективні - відрізняються невибірковим впливом, а тому впливають не тільки на роботу ШКТ, але і на нервову систему (викликають сонливість, загальмованість, депресивні стани), найвідоміший представник - метоклопраміду гідрохлорид (Церукал, Метоклопрамід, Реглан);
• селективні I покоління – препарати на основі активної речовини домперидон діють вибірково і донедавна вважалися найкращими прокінетиками для нейтралізації печії та нудоти ( , Гастропом, Мотинорм, Моторикс);
• селективні II покоління – незважаючи на відносно недавню присутність на ринку, прокінетики на основі ітоприду гідрохлориду вже встигли показати себе як дієві засоби, що не викликають звикання (Ітомед, Праймер, Ганатон).

Антагоністи рецепторів 5-НТ 3

Препарати цієї групи селективних прокінетиків сприяють вивільненню одного з нейромедіаторів – ацетилхоліну. Він стимулює холінові рецептори, а ті, своєю чергою, посилюють перистальтику органів ШКТ. Кошти відносяться до найновішого покоління, і завдяки невеликій кількості побічних ефектів (запор, головний біль) дуже швидко завойовують визнання у медиків та пацієнтів.

До цього типу прокінетиків належать лікарські засоби з такими діючими речовинами:

• ондансетрону гідрохлорид (Ондансетрон, Ондансет, Осетрон, Зофран);
• силансетрон та тропісетрон (препарати з аналогічними назвами), алосетрон (Лотронекс).

Показання для застосування прокінетиків

Усі препарати прокінетичної дії можна придбати без рецепта. Їх часто приймають без призначення лікарів – для того, щоб позбавитися неприємних симптомів:

• нудоти та блювання, спровокованими помилками в харчуванні, інфекційними захворюваннями ШКТ, хіміо- та радіотерапією, недугами жовчовивідних шляхів;
• запорів та здуття кишечника;
• почуття тяжкості у шлунку після рясної їжі.

Крім того, існує низка захворювань, для лікування яких сучасні прокінетики використовуються в комплексної терапії:

• виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки у гострій чи хронічній формі;
• діабетичний гастропарез;
• синдром роздратованого кишечника;

Коли прокінетики вживати не можна?

Навіть для прокінетиків останнього покоління є протипоказання до застосування, зумовлені їхньою стимулюючою дією практично на всі відділи шлунково-кишкового тракту:

• прободна виразкова хвороба;
• шлункові та кишкові кровотечі;
• онкозахворювання цих відділів ШКТ;
• непрохідність кишечника;
• хронічні та інфекційні захворюваннянирок.

Важливо: через побічні ефекти у вигляді сонливості та загальмованості реакцій такі препарати не призначають людям, чия робота потребує підвищеної концентрації уваги (наприклад, водіям громадського транспорту чи операторам електронних пультів керування). Крім того, прокінетики не можна приймати, якщо є непереносимість одного з їх компонентів.

Прокінетики в педіатрії та акушерстві

У дитячому віцілікування прокінетиками допустиме лише під наглядом фахівця. Якщо є така необхідність, малюкам від року призначають лікарські засоби з діючою речовиноюдомперидон. Їх подібні препарати випускаються як суспензій, доза яких розраховується залежно від ваги дитини.

Від блювоти, викликаної гострим токсикозом у І триместрі, майбутнім мамам дозволено приймати прокінетики тільки в крайніх випадках – якщо нездужання носить невгамовний характері може загрожувати здоров'ю. У подальші періоди вагітності та під час годування груддю подібних препаратів слід уникати.

Чому прокінетики – це не завжди добре?

Прийом прокінетиків, особливо перших поколінь, може викликати у пацієнтів такі побічні ефекти:

• головні болі;
• спазми гладкої мускулатури шлунка та кишечника;
• гіперзбудливість або, навпаки, загальмованість нервової системи;
• зниження ефективності препаратів, які приймаються паралельно з прокінетиками (через швидке проходження стравоходом);
• звикання (найчастіше у людей похилого віку).

Здоров'я від природи

Небажання зіткнутися з подібною дією препаратів змушує шукати допомоги у природи. Виявляється, натуральні прокінетики також існують. Наші пращури з давніх-давен заварювали або наполягали різні частини рослин і налагоджували роботу кишечників і шлунків без шкоди для здоров'я. Прокінетична дія має:

• фенхель звичайний та інші рослини сімейства зонтичних (кмин, коріандр, кріп);
• бузина чорна;
• материнка;
• крушина вільхоподібна;
• ромашка аптечна;
• подорожник великий.

За природними прокінетиками необов'язково вирушати в аптеку чи природу. Не гірше будь-якого препарату простимулювати роботу кишечника та шлунка можуть свіжоприготовлені соки з гарбуза та капусти, моркви та буряків, винограду та дині. Це не означає, що слід замінювати призначені лікарем лікарські засоби на соки, відвари та настоянки, особливо при комплексній терапії. хронічних захворювань. Консультація фахівця потрібна у будь-якому випадку.

(М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ, АТРОПІНОПІДНІ ЗАСОБИ)

М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ АБО М-ХОЛІНОЛІТИКИ, ПРЕПАРАТИ ГРУПИ АТРОПІНУ - це засоби, що блокують М-холінорецептори. Типовим і найбільш добре вивченим представником цієї групи є АТРОПІН - звідси і група зветься атропіноподібні засоби. М-холіноблокатори блокують периферичні Мхолінорецептори, що знаходяться на мембрані ефекторних клітин у закінчень постгангліонарних холінергічних волокон, тобто блокують ПАРАСІМПАТИЧНУ, холінергічну іннервацію. Блокуючи переважно мускаринові ефекти ацетилхоліну, дія атропіну на вегетативні ганглії та на нервово-м'язові синапси не поширюється.

Більшість атропіноподібних засобів блокують М-холінорецептори в ЦНС.

М-холіноблокатор з високою вибірковістю дії є АТРОПІН (Atropini sulfas; таблетки 0, 0005; ампули 0, 1% - 1 мл; 1% очна мазь).

АТРОПІН - алкалоїд, що міститься в рослинах сімейства пасльонових. Атропін та близькі йому алкалоїди містяться в ряді рослин:

Красуні (Atropa belladonna);

Белене (Hyoscyamus niger);

Дурмані (Datura Stramonium).

Атропін нині отримано синтетично, тобто хімічним шляхом. Назва Atropa Belladonna парадоксальна, оскільки термін "Atropos" означає "три долі, що ведуть до безславного закінчення життя", а "Belladonna" - "чарівна жінка" (donna - жінка, Bella - жіноче ім'я у романських мовах). Цей термін зумовлений тим, що екстракт із цієї рослини, що закопується красунями Венеціанського двору в очі, надавав їм "сяйво" - розширював зіниці.

Механізм дії атропіну та інших засобів цієї групи полягає в тому, що, блокуючи М-холінорецептори, конкуруючи з ацетилхоліном, вони перешкоджають взаємодії з ними медіатора.

На синтез, звільнення та гідроліз ацетилхоліну препарати не діють. Ацетилхолін виділяється, але з рецепторами не взаємодіє, оскільки атропін має більшу спорідненість (афінітет) до рецептора. Атропін, як і всі М-холіноблокатори, зменшує або усуває ефекти подразнення холінергічних (парасимпатичних) нервів та дію речовин, що володіють М-холіноміметичною активністю (ацетилхоліну та його аналогів, АХЕ засобів, М-холіноміметиків). Зокрема, атропін знижує ефекти подразнення n. vagus. Антагонізм між ацетилхоліном і атропіном має конкурентний характер, тому при підвищенні концентрації ацетилхоліну дія атропіну в точці застосування мускарину усувається.

ОСНОВНІ ФАРМАКОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ АТРОПІНУ

1. Особливо виражені у атропіну спазмолітичні властивості. Блокуючи М-холінорецептори, атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичних нервів на гладком'язові органи. Знижується тонус м'язів ШКТ, жовчних проток та жовчного міхура, бронхів, сечоводів, сечового міхура.

2. Атропін впливає і тонус м'язів ока. Розберемо ефекти впливу атропіну на око:

а) при введенні атропіну, особливо при його місцевому застосуванні, внаслідок блоку М-холінорецепторів кругового м'яза райдужної оболонки, відзначається розширення зіниці - мідріаз. Мідріаз посилюється також внаслідок збереження симпатичної іннервації m. dilatator pupillae. Тому атропін на око у цьому плані діє довго – до 7 днів;

б) під впливом атропіну втрачає тонус циліарний м'яз, він сплощується, що супроводжується натягом цинової зв'язки, що підтримує кришталик. Внаслідок цього кришталик також сплощується, а фокусна відстань такої лінзи подовжується. Кришталик встановлює зір на далеку бачення, тому прилеглі предмети хворим чітко не сприймаються. Оскільки сфінктер перебуває у стані паралічу, він здатний звужувати зіницю під час розгляду довколишніх предметів і за яскравому світлі виникає фотофобія (світлобоязнь). Цей стан отримав назву ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦІЇ або ЦИКЛОПЛЕГІЇ. Таким чином, атропін є і МІДРІАТИКОМ та ЦИКЛОПЛЕГІКОМ. Місцеве застосування 1% розчину атропіну спричиняє максимальний мідріатичний ефект протягом 30-40 хвилин, а повне відновлення функції відбувається в середньому через 3-4 дні (іноді до 7-10 днів). Параліч акомодації настає через 1-3 години і триває до 8-12 днів (приблизно 7 днів);

в) розслаблення циліарного м'яза та зміщення кришталика в передню камеру ока супроводжується порушенням відтоку внутрішньоочної рідини з передньої камери. У зв'язку з цим атропін або не змінює внутрішньоочного тиску у здорових осіб, або ж у осіб з неглибокою передньою камерою і у хворих на вузькокутну глаукому воно може навіть підвищитися, тобто призвести до загострення нападу глаукоми.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ АТРОПІНА В ОФТАЛЬМОЛОГІЇ

1) В офтальмології атропін використовують як мідріатик для того, щоб викликати циклоплегію (параліч акомодації). Мідріаз необхідний при дослідженні очного дна та при лікуванні хворих з іритами, іридоциклітами та кератитами. У останньому випадкуатропін використовують як засіб іммобілізації, що сприяє функціональному спокою ока.

2) Для визначення істинної заломлюючої здатності кришталика при доборі окулярів.

3) Атропін є засобом вибору, якщо необхідно отримати максимальну циклоплегію (параліч акомодації), наприклад, при корекції акомодаційної косоокості.

3. ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ОРГАНИ З ГЛАДКОЮ МУСКУЛАТУРОЮ. Атропін знижує тонус та рухову активність (перистальтику) всіх відділів ШКТ. Атропін зменшує також перистальтику сечоводів та дна сечового міхура. Крім того, атропін розслаблює гладку мускулатуру бронхів та бронхіол. Щодо жовчовивідних шляхів спазмолітична дія атропіну слабка. Слід наголосити, що спазмолітична дія атропіну особливо виражена на тлі попереднього спазму. Таким чином, атропін має спазмолітичний ефект, тобто атропін виступає в цьому випадку як СПАЗМОЛІТИК. І лише в цьому сенсі атропін може виступати як "знеболюючий" засіб.

4. ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ЗАЛІЗИ ВНУТРІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ. Атропін різко послаблює секрецію всіх залоз зовнішньої секреції, крім молочних. При цьому атропін блокує секрецію рідкої водянистої слини, що викликається стимуляцією парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, виникає сухість у роті. Знижується сльозовиділення. Атропін знижує об'єм та загальну кислотність шлункового соку. При цьому пригнічення, ослаблення секреції зазначених залоз може бути аж до повного вимкнення. Атропін знижує секретарну функцію залоз у порожнинах носа, рота, горлянки та бронхах. Секрет бронхіальних залоз стає в'язким. Атропін навіть у малих дозах інгібує секрецію потових заліз.

5. ВПЛИВ АТРОПІНУ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ. Атропін виведення серця з-під контролю n. vagus викликає ТАХІКАРДІЮ, тобто підвищує частоту серцевих скорочень. Крім того, атропін сприяє полегшенню проведення імпульсу в провідній системі серця, зокрема в AV-вузлі і передсердно-шлуночковому пучку в цілому. Ці ефекти мало виражені в осіб похилого віку, оскільки в терапевтичних дозах атропін не має суттєвої дії на периферичні. кровоносні судини, вони знижений тонус n. vagus. На кровоносні судини у терапевтичних дозах атропін істотної дії не чинить.

6. ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ЦНС. У терапевтичних дозах атропін не впливає на ЦНС. У токсичних дозах атропін різко збуджує нейрони кори головного мозку, викликаючи рухове та мовленнєве збудження, що доходить до манії, делірію та галюцинації. Виникає, так званий, "атропіновий психоз", що веде далі до зниження функцій та розвитку коми. Йому властиві також стимулюючий вплив на центр дихання, але при збільшенні дози може виникнути пригнічення дихання.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ АТРОПІНУ (крім офтальмологічних)

1) Як засіб швидкої допомоги при:

а) кишкових

б) ниркових

в) печінкових кольках.

2) При спазмах бронхів (див. адреноміметики).

3) У комплексній терапії хворих з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки (зменшує тонус та секрецію залоз). Використовується лише у комплексі терапевтичних заходів, оскільки секрецію знижує лише великих дозах.

4) Як засіб пренедикації в анестезіологічній практиці атропін широко використовується перед операцією. Як засіб медикаментозної підготовкихворого до операції атропін використовують тому, що він має здатність пригнічувати секрецію слинних, носоглоткових та трахеобронхіальних залоз.

Як відомо, багато засобів для наркозу (ефір зокрема) є сильними подразниками слизових. Крім того, блокуючи М-холінорецептори серця (так звану ваголітичну дію), атропін попереджає негативні рефлекси на серці, у тому числі можливість його рефлекторної зупинки.

Застосовуючи атропін та знижуючи секрецію зазначених залоз, профілактують розвиток запальних післяопераційних ускладненьу легенях. Звідси зрозуміло значення факту, який надають лікарі-реаніматологи, коли говорять про повноцінну можливість "роздихати" хворого.

5) Атропін використовується у кардіології. М-холіноблокуюча дія його на серці сприятлива при деяких формах аритмій серця (наприклад, атріовентрикулярному блоці вагусного походження, тобто при брадикардіях та серцевих блокадах).

6) Широке застосуваннязнайшов атропін як засіб швидкої допомоги при отруєннях:

а) АХЕ засобами (ФОС)

б) М-холіноміметиками (мускарином).

Поряд із атропіном добре відомі й інші атропіноподібні препарати. До природних атропіноподібних алкалоїдів відносяться СКОПОЛАМІН (гіосцин) Scopolominum hydrobromidum. Випускається в ампулах по 1 мл – 0,05%, а також у вигляді очних крапель (0,25%). Міститься в рослині мандрагорі (Scopolia carniolica) і в тих же рослинах, в яких є атропін (белаку, біленю, дурман). Структурно близький до атропіну. Має виражені М-холіноблокуючі властивості. Істотна відмінність від атропіну одна: у терапевтичних дозах скополамін викликає легке заспокоєння, пригнічення ЦНС, пітливість та сон. Діє гнітюче на екстрапірамідну систему та передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони мозку. Привнесення препарату в порожнину кон'юнктиви викликає менш тривалий мідріаз.

Тому анестезіологами використовується скопомін (0, 3-0, 6 мг п/к) як засіб премедикації, але зазвичай у поєднанні з морфіном (тільки не у старих, так як може дати сплутаність свідомості). Використовують іноді в психіатричній практиці як заспокійливий, а в неврології - для корекції паркінсонізму. Діє скополамін коротше, ніж атропін. Використовують також як протиблювотний та заспокійливий засіб при морській та повітряній хворобах (таблетки "Аерон" являють собою поєднання скополаміну та гіосціаміну).

До групи алкалоїдів, одержуваних з рослинної сировини (хрестовник ромболістний), відноситься також і Платифілін. (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0,005, а також ампули по 1 мл – 0,2%; очні краплі- 1-2% розчин). Діє приблизно також, викликаючи схожі фармакологічні ефекти, але слабше атропіну. Має помірну гангліоблокуючу дію, а також прямий міотропний спазмолітичний ефект (папавериноподібний), а також на судинно-рухові центри. Має заспокійливий ефект на ЦНС. Застосовують платифілін як спазмолітик при спазмах ШКТ, жовчних проток, жовчного міхура, сечоводів, при підвищеному тонусі мозкових та коронарних судин, а також для купування бронхіальної астми. У очній практиці препарат використовують для розширення зіниці (діє коротше за атропін, не впливає на акомодацію). Вводять під шкіру, але слід пам'ятати, що розчини 0,2% концентрації (pH = 3, 6) при цьому болючі.

Для очної практики запропонований гоматропін (Homatropinum: флакони 5 мл - 0, 25%). Він викликає розширення зіниці та параліч акомодації, тобто виступає як мідріатик та циклоплегік. Офтальмологічні ефекти, що викликаються гоматропіном, тривають лише 15-24 години, що набагато зручніше для хворого порівняно із ситуацією, коли використовується атропін. Ризик підйому ВГД менший, тому що слабший за атропін, але разом з тим, препарат отив показаний при глаукомі. В іншому ж принципово не відрізняється від атропіну, використовується тільки в очній практиці.

Синтетичний препарат МЕТАЦИН - дуже активний М-холіноблокатор (Methacinum: у таблетках - 0, 002; в ампулах 0, 1% - 1 мл. -холіноблокуючою дією.Від атропіну відрізняється більш вираженою бронхолітичною дією, відсутністю впливу на ЦНС.Сильніше, ніж атропін, пригнічує секрецію слинних і бронхіальних залоз. /в - за 5-10 хв., В/м - за 30 хв.) - Зручніше атропіну.По болезаспокійливому ефекту перевершує атропін, менше викликає тахікардію.

З лікарських засобів, що містять атропін, використовують також препарати беладони (беладонни), наприклад, екстракти беладони (густий і сухий), настойки беладони, комбіновані таблетки. Це слабкі препарати і швидкої допомоги не використовуються. Застосовуються у домашніх умовах на догоспітальному етапі.

Зрештою, кілька слів про першого представника виборчих антагоністів мускаринових рецепторів. Виявилося, що у різних органах організму є різні підкласи мускаринових рецепторів (М-один і М-два). Нещодавно синтезували препарат гастроцепін (пірензепін), який є специфічним інгібітором М-один-холінорецепторів шлунка. Клінічно це проявляється інтенсивним пригніченням секреції шлункового соку. Завдяки вираженому пригніченню секреції шлункового соку гастроцепін викликає стійке та швидке знеболювання. Використовують при виразці шлунка та 12-палої кишки, гастритах, доуденітах. Виявляє значно менше побічних ефектів і практично не діє на серце в ЦНС не проникає.

ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ АТРОПІНУ ТА ЙОГО ПРЕПАРАТІВ. У більшості випадків побічні ефекти є наслідком широти. фармакологічної діїпрепаратів, що вивчаються, і виявляються сухістю в роті, утрудненням ковтання, атонією кишечника (запори), нечіткістю зорових сприйняттів, тахікардією. Місцеве застосування атропіну може викликати алергічні реакції (дерматит, кон'юнктивіт, набряк повік). Атропін протипоказаний при глаукомі.

гостре отруєння атропіном, атропіноподобними препаратами і рослинами, що містять атропін. Атропін далеко не нешкідливий засіб. Досить сказати, що навіть 5-10 крапель можуть бути токсичними. Літальна доза для дорослих при прийомі внутрішньо починається з 100 мг, для дітей - з 2 мг; при парентеральному введенні препарат ще токсичніший. Клінічна картина при отруєнні атропіном та атропіноподібними препаратами дуже характерна. Відзначаються симптоми, пов'язані з придушенням холінергічних впливів та впливом отрути на ЦНС. При цьому, залежно від дози ліків, що потрапили, виділяють ЛЕГКИЙ і ТЯЖКИЙ перебіг.

При легкому отруєннірозвиваються такі клінічні ознаки:

1) розширення зіниць (мідріаз), фотофобія;

2) сухість шкірних та слизових покривів. Однак унаслідок зниження потовиділення шкірні покривигарячі, червоні, відзначається підвищення температури тіла, різка гіперемія обличчя (обличчя "пашить жаром");

3) сухість слизових;

4) найсильніша тахікардія;

5) атонія кишківника. При тяжкому отруєнні на тлі всіх

зазначених симптомів на

Перший план виступає психомоторного збудження, тобто збудження і психічне, і рухове. Звідси відомий вислів: "білени об'ївся". Порушується моторна координація, мова змащена, свідомість сплутана, відзначаються галюцинації. Розвиваються явища атропінового психозу, які потребують втручання психіатра. В подальшому може наступити пригнічення судинного центру з різким розширенням капілярів. Розвивається колапс, кома та параліч дихання.

ЗАХОДИ ДОПОМОГИ ПРИ ОТРУЄННІ АТРОПІНОМ Якщо отрута прийнята

всередину, слід спробувати лити його якомога швидше (промивання шлунка, проносні тощо. буд.); в'яжучі - танін, адсорбуючі - активоване вугілля, форсований діурез, гемосорбцію Тут важливо застосувати специфічне лікування.

1) До промивання слід ввести невелику дозу (0, 3-0, 4 мл) сибазону (реланіуму) для боротьби з психозом, психомоторним збудженням. Доза сибазону не повинна бути великою, оскільки у хворого може розвинутись параліч життєво важливих центрів.

У цій ситуації не можна вводити аміназин, оскільки він має власний мускариноподібний вплив.

2) Треба витіснити атропін у зв'язку з холінорецепторами, для цих цілей використовують різні холіноміметики. Найкраще використовувати фізостигмін (в/в, повільно, 1-4 мг), що роблять за кордоном. У нас використовують АХЕ засоби, найчастіше прозерин (2-5 мг, п/к). Лікарські засоби вводять з інтервалом 1-2 години, доки не з'являться ознаки усунення блокади мускаринових рецепторів. Застосування физостигмина краще тому, що він добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр в ЦНС, знижуючи центральні механізми атропінового психозу. Для полегшення стану фотофобії хворого поміщають у затемнену кімнату, роблять протирання прохолодною водою. Необхідний ретельний догляд. Часто потрібно штучне дихання.

Н-ХОЛІНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ

Нагадаю, що локалізовані Н-холінорецептори у вегетативних гангліях та кінцевих пластинках кістякових м'язів. Крім того, Н-холінорецептори знаходяться в каротидних клубочках (вони необхідні для реагування змін хімізму крові), а також мозковому шарі надниркових залоз та головному мозку. Чутливість Н-холінорецепторів різної локалізації до хімічних сполук неоднакова, що дає можливість одержання речовин з переважним впливом на вегетативні ганглії, холінорецептори нервово-м'язових синапсів, ЦНС.

Засоби, що стимулюють Н-холінорецептори, називають Н-холіноміметиками (нікотиноміметики), а блокуючі - Н-холіноблокаторами (нікотиноблокатори).

Важливо підкреслити таку особливість: всі Н-холіноміметики збуджують Н-холінорецептори тільки в першій фазі своєї дії, а в другій фазі збудження змінюється пригнічуючим ефектом. Іншими словами, Н-холіноміметики, зокрема еталонна речовина нікотин, мають двофазну дію на Н-холінорецептори: у першій фазі нікотин виступає як Н-холіноміметик, у другій - як Н-холіноблокатор.

Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ АБО ЗАСОБИ, СТИМУЛЮЮЧІ НІКОТИНЧУВЧІ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРИ. До цієї групи належать алкалоїди: нікотин, лобелін та цитизин (цититон).

Так як нікотин терапевтичної цінності не становить, зупинимо свою увагу на 2-х останніх Н-холіноміметиках (лобеліні та цитизіні).

Розберемо препарат Cytitonum (амп. пір 1 мл), що представляє 0, 15% розчин цитизину. Сам цитизин є алкалоїдом рослин ракітника (Cytisus laburnum) та термопсису (Termopsis lanceolata). Особливістю препарату цититону є те, що він більш менш вибірково збуджує Н-холінорецептори каротидних клубочків і мозкового шару надниркових залоз, не діючи на інші Н-холінорецептори. Рефлекторно збуджується дихальний центр, підвищується рівень артеріального тиску.

Використовують цититон для стимуляції дихального центру при його пригніченні. При введенні цититону, як засобу, що рефлекторно збуджує центр дихання, через 3-5 хвилин виникає збудження дихання та підйом АТ на 10-20 мм рт. ст. протягом 15-20 хвилин.

Препарат діє рефлекторно, поштовхом, короткочасно. Застосовується для збудження дихального центру за збереженої рефлекторної збудливості (до коми) дихального центру. Використовується в даний час за одним показанням: при отруєння чадним газом (CO). Зараз, по суті, у клініці це єдине свідчення. В експериментальній фармакології використовують визначення часу кровотоку.

Є аналогічний препарат – Лобелін (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Дія така сама, що і ці

титону, проте дещо слабше останнього.

Використовують обидва препарати для стимуляції дихання. Вводять внутрішньовенно (тільки, тому що дія рефлекторна). Крім того, обидва алкалоїди використовують як основні компоненти препаратів, що полегшують відвикання від куріння тютюну (цитизин в таблетках "Табекс", лобелін - в таблеках "Лобесил"). Препарати слабкої дії. Відучитися курити вони допомогли незначній кількості осіб.

Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ АБО ЗАСОБИ, БЛОКУЮЧІ НІКОТИНОПОЧУВАННЯ

ТЕЛЬНІ ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ

До препаратів з Н-холіноблокуючим ефектом відносяться 2 групи засобів:

1) гангліоблокуючі засоби або гангліоблокатори;

2) блокатори нервово-м'язових синапсів чи міорелаксанти.

Крім того, є і центральні холіноблокатори. ГАНГЛІОБ

ЛОКАТОРИ, тобто засоби, що блокують передачу збудження у вегетативних гангліях. Гангліоблокатори блокують

Н-холінорецептори симпатичних

та парасимпатичних гангліїв, а також мозкового шару надниркових залоз та каротидного клубочка. Гангліоблокатори в даний час налічується значне число.

За механізмом дії гангліоблокатори, що використовуються в клініці, відносяться до антидеполяризуючих речовин. Вони блокують Н-холінорецептори, перешкоджаючи деполяризуючу дію ацетилхоліну.

Першим гангліоблокатором був Benzohexonium (табл. по 0, 1 і 0, 25; амп. по 1 мл – 2, 5%). Потім з'явився Pentaminum (амп. 1 та 2 мл - 5%). Пирилен, гігроній, пахікарпін та ін.

кологічним ефектам, що спостерігаються при зорбтивному дії гангліоблокаторів, відносяться такі:

1) порушення передачі імпульсів у парасимпатичних гангліях проявляється пригніченням секреції слинних залоз, залоз шлунка, гальмуванням моторики травного тракту. У зв'язку з цим гангліоблокатори використовуються при дуже важких формах виразкової хвороби;

2) внаслідок пригнічення симпатичних гангліїв розширюються кровоносні судини (артеріальні та венозні), знижується артеріальний та венозний тиск. Розширення судин веде до покращення кровообігу у відповідних областях, регіонах, тканинах. Звідси випливає група показань.

Показання для застосування гангліоблокаторів:

1) при спазмах периферичних судин (наприклад, при облітеруючому ендартріїті); раніше - у 60-ті роки - вважали дуже цінними засобами;

2) при найважчих формах гіпертонічної хвороби(Гіперт. Криз) з лівошлуночковою недостатністю;

3) у реанімації - при гострому набрякулегень, мозку;

4) для керованої гіпотензії (гіпотонії). Це необхідно при виконанні операцій на серці, великих судинах, на щитовидній залозі, при мастэктомії (операція на молочній залозі). З цією метою використовують гангліоблокатори короткочасної дії (арфонад, гігроній), ефект яких триває 10-15 хвилин. Крім того, ці препарати застосовують при гострій гіпертонічній енцефалопатії, аневризмі аорти, ретинопатії, що розшаровується. Зазвичай гангліоблокатори використовують через рот, але в екстрених випадках їх вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово.

ОСНОВНИЙ НЕДОЛІК І ОСНОВНІ ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ ГАНГЛІОБЛОКАТОРІВ. Основним недоліком гангліоблокаторів є відсутність вибірковості дії. З побічних ефектів слід зазначити часте розвитокартостатичного колапсу, тобто коли при прийнятті вертикального положення у хворого різко знижується АТ (непритомність, колапс).

Для попередження розвитку цього стану хворому після прийому гангліоблокаторів рекомендується перебувати 2 години на ліжку.

При тяжкому отруєнні гангліоблокаторами відзначається падіння артеріального тиску до 0 (нуля), а при дуже тяжкому отруєнні - навіть може розвинутися скелетна атонія. Це відбувається тоді, коли гангліоблокатори втрачають вибірковість на Н-холінорецептори гангліїв і діють тоді на всі Н-рецептори, у тому числі і скелетних м'язів.

Нерідко при прийомі гангліоблокаторів відзначається запор (обстипація), можливо мідріаз, затримка сечі та інше. Крім того, до гангліоблокаторів швидко розвивається толерантність.

ЗАХОДИ ДОПОМОГИ ПРИ ОТРУЄННІ ГАНГЛІОБЛОКАТОРАМИ. Все потрібно проводити, що вказувалося раніше боротьби з отрутою, що у організмі хворого. Дати кисень, перевести на штучне дихання, запровадити аналептики, АХЕ засоби, прозерин (антагоністи гангліоблокаторів). Піднімати АТ (адреноміметики) і з цих позицій трохи кращим виглядає препарат ефедрин.

ЗАСОБИ, БЛОКУЮЧІ Н-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ СКЕЛЕТНИХ М'ЯЗІВ

(КУРЕРЕПОДОБНІ ЗАСОБИ АБО МІОРЕЛКСАНТИ ПЕРИФЕРИЧНОГО

ДІЇ)

Основним ефектом цієї групи фармакологічних засобів є розслаблення скелетних м'язів у результаті блокуючого впливу речовин на нервово-м'язову передачу. Так як вперше такі властивості були виявлені в Курар, тому речовини зазначеної групи були названі курареподібними засобами.

КУРАРІ - екстракт із рослин, які ростуть у Південній Америці. Аборигени Південної Америкивикористовували отруту кураре давно, як стрільну отруту. З 40-х років XX століття почали використовувати у медицині. Кураре містить значну кількість різних алкалоїдів, одним з основних є тубокурін. Нині (переважно синтетики) отримано низку синтетичних і напівсинтетичних препаратів, які блокують передачу порушення з рухових нервів на скелетні м'язи.

З ХІМІЧНОГО БУДУВАННЯ всі курареподібні засоби відносяться або до четвертинних (діоксоній, тубокурарин, панкуроній, дитилін) амонієвих сполук (гірше всмоктуються), або представляють третинні аміни (погано гематоенцефалічний бар'єр проникають; пахікарпін, пірилен, мел).

МЕХАНІЗМ ДІЇ КУРАРЕПОДОБНИХ ЗАСОБІВ. Міорелаксанти пригнічують нервово-м'язову передачу на рівні постсинаптичної мембрани, взаємодіючи з холінорецепторами кінцевих пластинок.

Нервово-м'язовий блок, що викликається різними міорелаксантами, має однаковий генез. На цьому засновано класифікацію курареподібних засобів. Виходячи з механізму дії серед міорелаксантів виділяють 3 групи препаратів:

1) антидеполяризуючі (недеполяризуючі) засоби (запобігають деполяризації мембран): тубокурарин, анатруксоній, панкуроній, мелліктин, диплацин;

2) деполяризуючі засоби (дитилін) – значною мірою сприяють деполяризації;

3) засоби змішаного типу – діоксиній. Нині багато нових синтетичних засобів змішаного типу.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЧІ ЗАСОБИ, як випливає з визначення, блокують Н-холінорецептори і перешкоджають дії ацетилхоліну, що деполяризує.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЧІ ЗАСОБИ типу дитиліну - збуджують Н-холінорецептори і викликають стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани, надаючи тим самим стійкий міопаралітичний ефект (якщо ацетилхолін діє 0, 001-0, 002 сек., то дитилін - 5).

Препарати змішаного типу (діоксоній) поєднують деполяризуючі та антидеполяризуючі властивості. У світлі сучасних поглядів ці ефекти пов'язані з іонними механізмами релаксації. Відбувається блокада іонних каналів відповідно блокада струмів іонів. Міорелаксанти розслаблюють м'язи у певній послідовності: більшість препаратів у першу чергу блокують нервово-м'язові синапси обличчя та шиї, потім кінцівок та тулуба. Найбільш стійкі до дії міорелаксантів дихальні м'язи. В останню чергу паралізується діафрагма, що супроводжується зупинкою дихання. У період, коли параліч прогресує, свідомість та чутливість не порушуються. Відновлення йде у зворотному порядку. Зараз переглянуто і створюються міорелаксанти з переважним впливом на певні групи скелетних м'язів.

Виділяють міорелаксанти короткої дії (5-10 хвилин), до них відносять дитилін; СЕРЕДНІЙ тривалості (20-50 хвилин) - тубокурарин, панкуроній, анатруксоній та Тривалої дії(60 хвилин і більше) – анатруксоній, пілекуроній та ін. у великих дозах.

Виходячи із механізму дії здійснюють вибір антагоністів курареподібних засобів. Для антидеполяризуючих конкурентних засобів активними антагоністами є АХЕ засоби (прозерин, галантамін, піридостигмін, едрофонії). Крім того, зараз розроблені засоби, що сприяють звільненню ацетилхоліну із закінчень рухових нервів (пімадин).

При передозуванні деполяризуючих засобів (дітилін) АХЕ засоби неефективні (навпаки навіть). Тому заходи допомоги є іншими. Насамперед, використовують введення свіжої цитратної крові, що містить холінестеразу плазми, що гідролізує дитилін (що представляє за структурою подвійну молекулу ацетилхоліну). Крім того, ШВЛ! Шлях запровадження - в/в. Але є препарати для per os.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ. Основне призначення міорелаксантів - це розслаблення скелетної мускулатури при великих операціях та проведенні різноманітних хірургічних втручань. Розслаблення скелетних м'язів значно полегшує:

1) проведення багатьох операцій на органах черевної та грудної порожнин, а також на кінцівках. Використовують препарати із тривалою дією;

2) міорелаксанти використовують при інтубації трахеї, бронхоскопії, справлення вивихів та репозиції кісткових уламків. У цьому випадку використовують препарати короткої дії (дитилін);

3) крім того, препарати використовуються при лікуванні хворих правцем, при епілептичному статусі, при електросудомній терапії (використовують d-тубокурарин для діагностики міастенії);

4) третинні аміни (мелліктин, кодельфін - алкалоїди живокості) використовують при деяких захворюваннях ЦНС для зниження підвищеного тонусу скелетних м'язів (per os).

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ. Побічні ефекти при вживанні курареподібних засобів не мають загрозливого характеру. Однак завжди треба мати на увазі нестабільність артеріального тиску.

1) Артеріальний тиск може знижуватися (тубокурарин, анатруксоній) та підвищуватися (дитилін).

2) Для деяких засобів (анатруксоній, панкуроній) відзначено виражену Н-холіноблокуючу (ваголітичну) дію щодо серця, що призводить до тахікардії.

Деполяризуючі (дітилін) міорелаксанти в процесі деполяризації постсинаптичної мембрани викликають вихід іонів калію з кістякових м'язів і вміст його в плазмі збільшується. Цьому сприяють мікротравми м'язів. Гіперкаліємія, своєю чергою, викликає аритмії серця. Сприяючи виходу гістаміну, тубокурарин підвищує тонус м'язів бронхів (бронхоспазм), а дитилін підвищує внутрішньоочний тиск. Дитилін > внутрішньошлуночковий тиск. Крім того, при використанні міорелаксантів, що деполяризують (дитилін) характерні м'язові болі.

Зрештою, при використанні антидеполяризуючих засобів слід пам'ятати про їхню кумуляцію при повторному введенні.