Определяне на активността на инхибитора на фактор C1 на комплемента (C1INH). Дефицит на C1 инхибитор - наследствен ангиоедем (HAE)

– генетично заболяване, при които има дефицит на инхибитора на С1 компонента на комплемента. Симптомите включват повтарящи се отоци на кожата, лигавиците и органите коремна кухина, което може да бъде придружено от задушаване (с подуване на ларинкса), повръщане и коремна болка (с увреждане на коремната кухина). Диагнозата се поставя въз основа на преглед, изследване наследствена история, определяне на С1 инхибитор, компоненти С4 и С2 в кръвна плазма, молекулярно-генетични изследвания. Лечението се провежда чрез компенсиране на абсолютния или функционален дефицит на С1 инхибитора, като се използват блокери на брадикинин и каликреин и се използва прясно замразена донорска плазма.

Главна информация

Наследственият ангиоедем (HAE) е вариант на първичен имунен дефицит, причинен от нарушено инхибиране на системата на комплемента, по-точно неговата основна фракция С1. Това състояние е описано за първи път през 1888 г. от W. Osier, който идентифицира повтарящи се отоци при млада жена и също така установява, че поне пет поколения от нейното семейство са имали подобно заболяване. Трябва да се отбележи, че самият ангиоедем е открит от I. Quincke само 6 години преди откритието наследствена форматази патология - през 1882г. Наследственият ангиоедем има автозомно-доминантен модел на предаване и засяга както мъжете, така и жените с еднаква честота. Според някои доклади при жените заболяването протича по-тежко и настъпва по-рано, но не са провеждани надеждни проучвания по този въпрос. Честотата на наследствения ангиоедем изглежда варира значително между отделните индивиди. етнически групи, което дава много разнородни цифри за този показател – от 1:10 000 до 1:200 000.

Причини за наследствен ангиоедем

Пряката причина за развитието на наследствен ангиоедем е първичен имунен дефицит, състоящ се в недостиг или функционално уврежданеестеразен инхибитор на един от компонентите на комплемента – С1. В резултат на това се нарушава и инхибирането на активирането на други компоненти на тази система - С4 и С2, което води до още по-голямо нарушаване на функционирането на тази система. имунен механизъм. Генетиците са успели да идентифицират гена, отговорен за 98% от формите на наследствен ангиоедем - това е C1NH, разположен на хромозома 11 и кодиращ гореспоменатия инхибитор на C1 естераза. Различни мутации могат да доведат до форми на заболяването, които са различни по своя ход, но имат доста сходни форми клинични проявления, но се различават при извършване на редица диагностични тестове.

При някои видове мутация на гена C1NH настъпва пълно спиране на синтеза на протеина C1 инхибитор, в резултат на което той отсъства от кръвната плазма и системата на комплемента се спира от неефективна по странични маршрути. В други случаи наследственият ангиоедем възниква поради нормално съдържаниеинхибитор в кръвта, докато генетичният дефект C1NH води до нарушаване на структурата на активния център на този ензим. В резултат на това С1 инхибиторът става функционално по-нисък, което е причината за развитието на патологията. Има и редки форми на наследствен ангиоедем, при които няма промени в количеството или активността на инхибитора на C1 естеразата или мутации в гена C1NH - етиологията и патогенезата на такива заболявания в момента не са известни.

Спирането на инхибирането на активността на компонентите на комплемента (C1, C2, C4) води до началото имунна реакция, подобен по своето протичане на алергичен, особено уртикария. Компонентите на комплемента са способни да се разширяват кръвоносни съдоведълбоките слоеве на дермата, повишават пропускливостта на стените им, което провокира дифузията на компонентите на кръвната плазма в междуклетъчното пространство на кожните тъкани и лигавиците и води до тяхното подуване. В допълнение, важна роля в патогенезата на наследствения ангиоедем играят вазоактивните полипептиди - брадикинин и каликреин, които допълнително увеличават степента на оток и също могат да причинят спазъм на гладката мускулатура на органите. стомашно-чревния тракт. Тези процеси причиняват голямо разнообразие от симптоми на наследствен ангиоедем: подуване на кожата (в областта на крайниците, лицето, шията) и лигавиците ( устната кухина, ларинкса, фаринкса), болки в корема и диспептични разстройства, провокирана от комбинация от подуване и спазми.

Класификация на наследствения ангиоедем

Към днешна дата са идентифицирани общо три основни типа наследствен ангиоедем. Различията им са по отношение на клинично протичанеПатологиите са много незначителни, за определяне на формата на заболяването се използват специални диагностични техники. Изключително важно е имунологът да установи вида на наследствения ангиоедем, тъй като тактиката на лечение на тази патология до голяма степен зависи от това:

1. Наследствен ангиоедем тип 1 (HAE-1)– е най-честата форма на заболяването, регистрирана при 80-85% от пациентите с тази патология. Причината за този тип HAE е липсата на гена C1NH или безсмислена мутация в него, в резултат на което инхибиторът C1 не се произвежда в тялото.
2. Наследствен ангиоедем тип 2 (HAE-2)– по-рядка форма на патология, открита само при 15% от пациентите. Той също се причинява от генетичен дефект в C1NH, но експресията на протеина C1 инхибитор не спира, а самият ензим има променена структура на своя активен център. Това води до неговата непълноценност и той става неспособен да изпълнява функциите си правилно.
3. Наследствен ангиоедем тип 3– сравнително наскоро открита форма на заболяването с почти неизучена етиология и патогенеза. Установено е надеждно, че при този тип оток няма мутации на гена C1NH, нормално количествоинхибитор на компонента на комплемента С1 естераза и неговата функционална активност. Няма повече данни за тази форма (или тяхната комбинация) на наследствен ангиоедем.

Симптоми на наследствен ангиоедем

Като правило, при раждането и детство(освен в редки случаи) наследственият ангиоедем не се проявява по никакъв начин. Доста често първите признаци на заболяването се появяват в юношеството, тъй като те са провокирани от стрес и хормонални промени, настъпващи в тялото по това време. Въпреки това, наследственият ангиоедем често се появява по-късно - на възраст 20-30 години или дори при по-възрастни хора. Най-често развитието на първата атака се предхожда от някакво провокиращо явление: мощно емоционален стрес, сериозно заболяване, хирургична интервенция, като вземете малко лекарства. Впоследствие "прагът на чувствителност" по отношение на провокиращи фактори намалява, атаките се появяват по-често - наследственият ангиоедем става повтарящ се.

Основната проява на заболяването при повечето пациенти е подуване на кожата и подкожна тъканна ръцете, краката, понякога лицето и шията. В повече тежки случаивъзникват едематозни явления върху лигавиците на устната кухина, ларинкса и фаринкса - в този случай може да се развие задушаване (асфиксия), което е най-често обща каузасмърт от наследствен ангиоедем. В други случаи на преден план излизат симптоми от стомашно-чревния тракт: гадене, повръщане, болка и спазми в корема, понякога подобни клинична картинапридобива чертите на "остър корем". IN в някои случаинаследственият ангиоедем се характеризира с комбинация от подуване на кожата, лигавиците и увреждане на стомашно-чревния тракт.

Диагностика на наследствен ангиоедем

За идентифициране на наследствен ангиоедем се използват данни от физически преглед на пациента, изследване на неговата наследствена история, определяне на количеството на С1 инхибитор в кръвта, както и комплементни компоненти С1, С2, С4 и молекулярно-генетични изследвания. При преглед в острата фаза на заболяването се открива подуване на кожата или лигавиците, пациентите могат да се оплакват от коремна болка, повръщане и диария. В кръвта при наличие на наследствен ангиоедем тип 1 инхибиторът на C1 естеразата напълно липсва и концентрациите на компонентите на индикатора на комплемента са значително намалени. При тип 2 на заболяването малко количество С1 инхибитор може да се открие в кръвната плазма, в в редки случаинивото му е нормално, но съединението има намалена функционална активност. И при трите варианта на наследствен ангиоедем нивото на С1, С2 и С4 не надвишава 30-40% от нормалното, така че този показател е ключов при диагностицирането на това състояние.

Проучването на наследствената история на пациента често разкрива наличието на подобно заболяванепоне няколко поколения от неговите предци и други роднини. Въпреки това, липсата на знаци семеен характерпатологията не е недвусмислен критерий за изключване на наследствен ангиоедем - при приблизително една четвърт от пациентите това състояние се причинява от спонтанни мутации и се открива за първи път в семейството. Молекулярната генетична диагностика се извършва чрез автоматично секвениране на гена C1NH за идентифициране на мутации. Диференциална диагнозатрябва да се извършва с ангиоедем от алергичен произход и придобити форми на дефицит на С1 инхибитор.

Лечение на наследствен ангиоедем

Терапията на наследствения ангиоедем е разделена на два вида - лечение за спиране на острия пристъп на заболяването и профилактично лечение за предотвратяване на развитието му. В случай на остър ангиоедем, причинен от HAE, традиционните антианафилактични мерки (адреналин, стероиди) са неефективни; необходимо е да се използва нативен или рекомбинантен С1 инхибитор, антагонисти на брадикинин и каликреин; при тяхна липса е необходима трансфузия на прясна замразена плазма посочено. Такова лечение трябва да започне възможно най-рано, в идеалния случай при първите пристъпи на наследствен ангиоедем.

Дългосрочната профилактика на заболяването се извършва в случаите, когато атаките се появяват твърде често (повече от веднъж месечно), ако има анамнеза за подуване на ларинкса или задушаване или хоспитализация в интензивното отделение. Превенцията включва използването на андрогени, екзогенни (рекомбинантни или нативни) форми на C1 естеразен инхибитор и антифибринолитични лекарства. При доброкачествен ход на наследствен ангиоедем - редки атаки и сравнително бързото им изчезване - такова лечение може да не се предписва. Въпреки това, в навечерието на хирургични или стоматологични интервенции, физически и психически стрес, се препоръчва да приемате горните средства за кратко време, за да намалите риска от пристъп.

Прогноза и профилактика на наследствения ангиоедем

В повечето случаи прогнозата на наследствения ангиоедем е относително благоприятна по отношение на преживяемостта - при разумно лечение и профилактика атаките се появяват изключително рядко и не застрашават живота на пациента. В същото време винаги съществува риск от оток на ларинкса, което може да доведе до асфиксия и фатален изход. Такива пациенти не само трябва да избягват значителен физически и емоционален стрес, но също така е препоръчително да имат карта или медальон с тях, показващи диагнозата. Огромен брой смъртни случаи от наследствен ангиоедем се дължат на неправилни действия на лекари, които не са знаели диагнозата и затова са използвали традиционни методи. алергичен отокЛекарства Quincke, които са неефективни при НАЕ.

Дефицитът на Cl-инхибитор (CI) води до появата на характерни клиничен синдром- наследствен ангиоедем (HAE). Основната клинична проява на наследствения ангиоедем е рецидивиращият оток, който може да застраши живота на пациента, ако се развие на жизненоважни места.

Патогенеза на дефицит на Cl-инхибитор

Причината за дефицита е мутация в Cl инхибиторния ген - серинова протеаза, която инактивира C1r и Cls компонентите на комплемента, както и каликреин-кининовата система и активирани фактори XI и XII коагулационна каскада. Въпреки че C1 инхибиторът не е значителен инхибитор на плазмина, той се консумира от плазмина и в негово отсъствие активирането на плазмина е един от най-важните тригери за едемни епизоди. Основната причина за повишен съдов пермеабилитет при НАЕ е излишъкът на брадикинин, който е следствие от прекомерната протеолиза на високомолекулния кининоген от каликреин.

Вроденият дефицит на C1I е автозомно доминантно разстройство с еднакво разпределение по раса и пол и е най-честият от всички дефекти на системата на комплемента. При пациенти с наследствен ангиоедем се разграничават три основни вида дефекти: в 85% от случаите има намаление или липса на Cl-инхибитор поради нарушена транскрипция; в присъствието на миссенс мутация в активния център, концентрацията на Cl-инхибитор може да бъде нормална или дори повишена, но протеинът е нефункционален. Тип 3 HAE се причинява от наличието на автоантитела срещу C1 инхибитора.

Симптоми на дефицит на Cl-инхибитор

Признаците на заболяването при пациенти с наследствен ангиоедем се наблюдават главно през първите години от живота. В повечето случаи, описани в литературата, проявата на заболяването е настъпила преди пациентът да е навършил 18 години, въпреки че има случаи на първично откриване на заболяването на възраст 52 години. Клинично, наследственият ангиоедем се характеризира с оток различни частитела. Отокът настъпва бързо, достига максимум в рамките на 1-2 дни и изчезва спонтанно след 3-4 дни. Отокът обикновено не е придружен от обрив, сърбеж или обезцветяване кожата, симптоми на болка. Подуването на чревната стена обаче може да се прояви като силна коремна болка. В тази връзка пациентите с тези видове прояви на наследствен ангиоедем са чести субекти хирургични интервенции. При някои пациенти загубата на апетит, повръщането и спазмите в корема са единствените клинични прояви на наследствения ангиоедем, с пълно отсъствиеподуване на подкожната тъкан. Отокът на ларинкса често е фатален, особено при децата. по-млада възраст. Факторите, които провокират оток, не са определени, въпреки че пациентите често свързват атаките със стрес или лека травма, обикновено с подуване на крайниците. Подуване на лицето и респираторен трактможе да се появи след екстракция на зъб или тонзилектомия.

Диагностика на дефицит на Cl-инхибитор

Нормалното ниво на Cl-I е 0,15-0,33 g/l за възрастни и 0,11-0,22 g/l за деца. Функционалната активност на Cl-I при деца от първата година от живота е 47-85% от тази при възрастни. Намаляването на концентрацията на C1I или значително намаляване на функционалната активност на C1I е диагностично. По време на остър пристъп на наследствен ангиоедем се наблюдава значително намаляване на хемолитичните титри на С4 и С2 и, за разлика от пациентите със системен лупус еритематозус и други заболявания на имунния комплекс, нивото на С3 остава нормално. Поради автозомно-доминантния модел на унаследяване, пациентите с наследствен ангиоедем често имат положителна фамилна анамнеза.

Лечение на дефицит на Cl-инхибитор

Предложени са различни видове лекарства за лечение на наследствен ангиоедем. Те могат да бъдат разделени на следните групи:

Андрогени. През 1960 г. той за първи път показа, че метилтестостеронът има поразителен превантивен ефект върху тежестта и честотата на атаките на НАЕ. През 1963 г. е получена синтетичен аналогметилтестостерон Даназол. Първичен фармакологични действияЛекарството е инхибиране на гонадотропин, потискане на синтеза на полови хормони, конкурентно свързване с прогестеронови и андрогенни рецептори. Даназол се използва при лечението на ендометриоза, гинекомастия, повишена загуба на кръв, свързана с менструация, хемофилия А и В за намаляване на кървенето и при идиопатична тромбоцитопения, където лекарството може да помогне за увеличаване на броя на тромбоцитите. Установено е, че даназол повишава концентрациите на Cl-I при повечето пациенти с наследствен ангиоедем. Въпреки че Danazol е един от най-често използваните агенти в профилактичната терапия на наследствен ангиоедем, неговият механизъм на действие остава неизвестен. За съжаление, с продължително профилактично използванесе отбелязва наличието на андрогени, характерни за лекарствата странични ефекти. Има тенденция към затлъстяване, аменорея, намалено либидо, повишени аминотрансферази и холестерол, мускулни спазми, миалгия, повишена умора, главоболие. Употребата на лекарството при деца и бременни жени е особено ограничена.

Антифибринолитични лекарства. Първата успешна употреба на антифибринолитични лекарства при наследствен ангиоедем е описана от шведски лекари. Алфа-аминокапроновата киселина, която е инхибитор на плазмина, както и транексамовата киселина могат да се използват с частичен успех за предотвратяване на пристъпи на наследствен ангиоедем, особено ако не може да се използва даназол. При остри пристъпи на наследствен ангиоедем терапията с тези лекарства е неефективна. Алфа-аминокапроновата киселина има следните странични ефекти: гадене, главоболие, диария, миозит и склонност към развитие на тромбоза.

Трансфузия на прясна плазма и пречистен Cl-I. Като правило, по време на атака на наследствен ангиоедем, трансфузията на прясно замразена плазма намалява интензивността на отока за минути. Въпреки това, прясно замразена плазма, съдържащ C1-I, съдържа и всички други компоненти на комплемента, чието присъствие в трансфузираното лекарство може да влоши състоянието на пациента. Освен това прясно замразената плазма е възможен източник на такъв вирусни инфекциикато ХИВ, хепатит B и C. За последните годиниКриопреципитат Cl-I се използва успешно в много страни. От всички гледни точки S1-I е идеалното лекарствоза пациенти с висок риск от развитие на оток на горните дихателни пътища и за пациенти, при които употребата на Danazol не води до повишаване на концентрацията на C1-I или е противопоказана.

Обобщавайки гореизложеното, е необходимо да се вземе предвид трифазен подход към лечението на наследствения ангиоедем: дългосрочна превантивна терапия, краткосрочна превантивна терапия преди елективна интервенция и терапия остри пристъпинаследствен ангиоедем. Понастоящем се провежда дългосрочна превантивна терапия с андрогени и антифибринолитични лекарства. Превантивната терапия на кратки курсове, главно при пациенти с наследствен ангиоедем, подложени на стоматологични и хирургични процедури, както и терапия на животозастрашаващи отоци, се провежда с прясно замразена плазма и, ако има, C1-I криоконцентрат.

Човешката кръв съдържа протеини, които осигуряват имунитет. Група от тези протеини се нарича система на комплемента. Те съдържат С1-естеразен инхибитор. Той контролира синтеза на друг протеин, брадикинин, който е отговорен за вазодилатацията за понижаване на кръвното налягане.

Нарушенията във функционирането на C1 инхибитора са свързани с мутиралия C1NH ген. В резултат на това се губи контрол върху производството на протеина брадикинин. Поради това човек може да се развие много рядко заболяване– наследствен ангиоедем, съкратено HAE.

Описание и симптоми на заболяването

HAE - повтарящи се отоци, свързани с работата на периферните съдова система. Неконтролируемото производство на брадикинин води до разширяване на кръвоносните съдове и намаляване на пропускливостта на стените им. Резултатът е натрупване на течност в дълбоките слоеве на кожата или субмукозния слой.

При 60% от пациентите първата атака на заболяването възниква в детството или юношеството. При мнозина първият оток се появява в зряла възраст, при малцина - в напреднала възраст.

Причините, които провокират първия ангиоедем, са следните.

1. Хормонален прилив на юношеството.
2. Продължителна стресова ситуация.
3. Всяко нараняване, независимо колко е малко.
4. Хирургическа интервенция.
5. Зъболечение.
6. Хронична инфекция.
7. Хипотермия.
8. Прием на определени лекарства ( орални контрацептиви, АСЕ инхибитори).

местоположения:

• с ангиоедем на меките тъкани се появяват тумори по лицето, ръцете, краката, корема, гърба;
• върху лигавиците на горните дихателни пътища и стомашно-чревния тракт.

Симптоми на ангиоедем:

1. Тумори с различни размери по тялото, обикновено безболезнени, не сърбят и не променят цвета си. Усещат се като спукване и са доста плътни на пипане.
2. Размерът на устните, ушите, клепачите и пръстите може да се увеличи значително.
3. Понякога, преди появата на подуване, се появява обрив, подобен на копривна треска.
4. При подуване на горните дихателни пътища гласът се променя, появява се суха кашлица, хрипове, дишането се затруднява, което води до задушаване.
5. Туморите на стомашно-чревния тракт дават силна болка, гадене, повръщане, анорексия, диария.

Появата на повтарящ се ангиоедем (или оток на Quincke) се причинява не само от факторите, които са провокирали появата на заболяването. Понякога лек натиск е достатъчен за зъбен или гинекологичен преглед. Но най-често отокът се развива спонтанно и антиалергичните лекарства са неефективни.

Ако изглежда, че имате същите симптоми като описаните по-горе, но нямате представа какво е това, снимката в нашата статия показва как изглежда. И ако отокът на снимката е подобен на вашия оток, препоръчително е да се консултирате със специалист.

Често е трудно да се определи дали пациентът има вродено заболяване. В продължение на десетки години подред лекарите могат да поставят неправилни диагнози, подозирайки алергичен ангиоедем, анафилаксия, апендицит, чревна непроходимост, чернодробно заболяване, бъбречно заболяване, гинекологични патологии, дори менингит. Заболяването може да протече без видими и външни отоци, което допълнително затруднява диагностицирането му.

Най-опасният е ангиоедемът на ларинкса. Той блокира достъпа на въздух до белите дробове и човекът се задушава. Внезапното начало и бързо развитие на това състояние води до смърт в два от пет случая.

Видове вроден ангиоедем

Заболяването се предава по наследство. Ако поне един от родителите страда от него, то детето с 50% шанс също ще получи мутиралия ген. Но понякога се случва така здраво семействобебе се ражда с HAE. Той става първият носител на наследствено заболяване.

Лекарите диагностицират три вида НАЕ.

1. Намаляване на концентрацията на C1 инхибитора в комплемента се наблюдава при по-голямата част от пациентите (85%).
2. Концентрацията е нормална или повишена, но в същото време функционалността на протеина е минимална.
3. Концентрацията и функционалността са в нормални граници, но симптомите на заболяването са налице.

Такива случаи са малко, експертите предполагат наличието на мутация, която все още не е проучена.

За точна диагноза лекарят установява преди колко време и колко често се появява оток и дали има наследствен фактор. В острия стадий се провежда преглед. Въз основа на кръвен тест от вена се определя имунен статуси по-специално концентрацията и функционалността на C1 инхибитора. В същото време се изключва наличието на други подобни заболявания.

Важно е най-близките членове на семейството да преминат тестове. При липсата му вероятността от критична ситуация се увеличава до 35%. Тоест всеки трети случай на оток може да засегне ларинкса и да причини смърт.

Лечение на наследствен ангиоедем

Медицината не разполага с метод за коригиране на мутациите. Но има начини да се компенсира тяхното влияние, като по този начин се контролира заболяването. Основните методи за лечение на ангиоедем се използват в острия стадий. При което кортикостероидни лекарства, антихистамининеефективно.
Използвани методи:

• превантивна хормонална терапия- използвани за чести отоци, рядко се използва поради странични ефекти (андрогените са синтетични заместители на мъжките хормони);
• лекарства, които намаляват ефекта на брадикинин (приложени под формата на разтвори, подуването изчезва за максимум час и половина);
• лекарства, които заместват липсващото количество протеин: синтетични (инжекционни разтвори) и донорски (прясно замразена плазма, аминокапронова киселина).

Примери модерни лекарстваот ангиоедем:

Популярен:

Традиционната медицина не познава средства, които могат да възстановят нарушенията на основната имунна функция.

Биоматериал: Кръвен серум

Време за изпълнение (в лабораторията): 1 w.d. *

Показания за употреба

• чести рецидиви на бактериална, гъбична и в по-малка степен вирусна инфекция;
• съмнение за автоимунни и онкологични процеси.

Подготовка за изследването

Вземането на кръв се извършва през деня, за предпочитане не по-рано от 2 часа след хранене. Непосредствено преди вземането на биоматериал избягвайте физическа дейност, физиотерапевтични процедури, стресови състояния.

Интерпретация на резултатите/Информация за специалисти

Увеличаването на референтните стойности е признак на вирусна и бактериална инфекция.

Най-често се поръчва с тази услуга

* Сайтът посочва максималния възможен срок за завършване на проучването. Отразява времето за завършване на изследването в лабораторията и не включва времето за доставка на биоматериала в лабораторията.
Предоставената информация е само за справка и не представлява публична оферта. За получаване актуална информацияконтакт медицински центърИзпълнител или кол център.