Імунодефіцити первинні. Первинні імунодефіцити: Лікування. Імунодефіцити: діагностика та імунотерапія

Вторинний імунодефіцит, лікування такого прояву є важливим завданням сучасної медицини. Вторинний імунодефіцит не має жодного відношення до поганої спадковості. Він має дуже складне походження, але його наслідки завжди однакові:

1. Підвищена схильність до інфекційного зараження.
2. Течія хвороби явно відрізняється від її класичних форм.
3. Захворювання викликається різними причинами, і локалізуватися може цілком довільно.
4. Млява реакція на правильно підібране лікування, спрямоване на причину недуги.
5. Обов'язкова наявність інфекцій, гнійно-запальних процесів. Причому незалежно від цього. є цей процес причиною або наслідком інфікування та збою у роботі імунного захисту.

Повноцінне функціонування імунного захисту організму може стати неможливим через найрізноманітніші фактори від інфекцій до причин техногенного характеру.

Етіологія вторинного імунодефіциту

Традиційна медицина розрізняє три можливі формивторинного імунодефіциту:

• спонтанний;
• набутий;
• індукований.

Індукований імунодефіцит. Які причини такої недуги? Індукована форма цілком зобов'язана своєю появою зовнішнім причин, таким як інфекції, наслідки лікування антибіотиками, рентгенівське опромінення, хірургічне втручаннята травми. Традиційно, до цієї форми захворювання відносять і ураження імунного захисту, які мають вторинний по відношенню до основного захворювання характер. Маються на увазі порушення імунітету, викликані діабетом, гепатитом, нефритами, або онкологією, що розвивається.
Набутий імунодефіцит. У минулому столітті людина вперше у своїй історії зіткнулася з вірусною поразкоюзахисної системи організму, наслідком чого розвивається СНІД. Це захворювання відрізняється високим відсотком летальних наслідківта своєрідним переліком клінічних симптомів. До речі, лікування цього захворювання також нестандартне.

Вірус імунодефіциту має імунотропний характер та незворотно знищує лімфоїдний захист організму. Так виникає вторинний імунодефіцит. Етіологія СНІДу остаточно не з'ясована, а тяжкість його наслідків настільки велика, що СНІД прийнято виділяти на окрему групу імунодефіциту.

Спонтанний імунодефіцит. Цей вид імунодефіциту характеризується непроясненою етіологією виникнення збою у роботі захисної системи. Які симптоми вторинного імунодефіциту?

1. Клінічна картина цієї форми в основному зводиться до часто рецидивних інфекційно-запальних захворювань органів дихальної, сечостатевої та травної систем.
2. Можливі такі процеси на очах, шкірі, м'яких тканинах, придаткових пазухахноса тощо, і винуватцями такого ураження стають не найнебезпечніші мікроорганізми.

Які причини хвороби? Група хворих з таким діагнозом дуже неоднорідна через те, що причина цього захворювання неясна і до цієї групи хворих потрапляють усі пацієнти з непроясненим діагнозом імунодефіциту. Це одна із причин постійного скорочення кількості хворих цієї групи.

Повернутись до змісту

Як лікувати захворювання

Як відбувається лікування вторинного імунодефіциту? Поразка імунної системимає лікуватися максимальною підтримкою ослабленого імунітету.Сучасна медицина має у своєму розпорядженні три можливі інструменти для такої підтримки:

1. Своєчасна вакцинація хворого.
2. Лікувальні препарати, що заміщають імунітет, такі як імуноглобуліни, лейкоцитарна маса та інші.
3. Медичні препарати імунотропного характеру, типу імуностимуляторів, гранулоцитарно-макрофагальних препаратів та інших хімічно чистих та синтезованих штучно препаратів.

Як лікувати вторинний імунодефіцит імунотропними препаратами повністю залежить від характеру перебігу захворювання.

Чим гостріше проявляється інфекційно-запальний процес, тим інтенсивніше слід застосовувати імунотропні препарати.

Вакцинотерапія. Цей інструмент застосуємо в профілактичних цілях, та використовується виключно в період усіх захворювань у хворого. Будь-яка вакцина має свої показання, протипоказання та схему застосування.
Лікування препаратами, що заміщають імунітет - цей спосіб застосовується на будь-якій стадії хвороби. Особливо популярні препарати імуноглобуліну для внутрішньовенного застосування. Основою всіх подібних препаратівє особливі антитіла, отримані від великої кількості донорів. Замісне лікування показує хороший результат при необхідності заповнити втрату антитіл при вторинному імунодефіциті, коли організм не в змозі виробляти достатньо імуноглобулінів або не здатний до їх синтезу.

Повернутись до змісту

Імунотропне лікування вторинного імунодефіциту

В основу терапевтичного застосуванняцього інструмента покладено застосування найрізноманітніших імуностимуляторів. При комплексному підході до терапії інфекційно-запальних процесів без використання імуномодуляторів антимікробне лікування буде малоефективним.

Застосування імуномодуляторів підпорядковується ряду нехитрих правил:

1. Імуномодулятори призначають виключно у парі з препаратом, призначеним для лікування основного захворювання. Окремо він застосовується лише у разі ремісії основного захворювання.
2. Основним чинником вибору конкретного препарату є гострота перебігу запального процесу.
3. Призначати імуномодулятор слід лише при спостереженні торпідної реакції організму на адекватне лікування, тобто при вираженому імунодефіциті.
4. Методика використання такого препарату повинна знаходитися в рамках усіх інструкцій та розпоряджень виробника. Внесення змін до цих схем може здійснюватися тільки з ініціативи досвідченого імунолога.
5. Вся процедура використання таких препаратів повинна проходити під постійним моніторингом фахівця.
6. Діагностування будь-якого відхилення параметра імунітету від норми практично здорової людинине може бути причиною призначення імуноглобулінами.

Імуностимулятори. Враховуючи багатофакторність етіологічної складової вторинного імунодефіциту, позитивний результат лікування повністю знаходиться в руках імунолога. Досвідчений та кваліфікований імунолог повинен так підібрати імунотропне лікування, щоб усі результати попередніх обстежень були максимально враховані. Такий підхід до лікування вторинного імунодефіциту зробить термін перебування хворого в стаціонарі меншими, а термін ремісії захворювання набагато довшим. В деяких випадках правильний підхіддо лікування може врятувати хворе життя.

Анамнез. Характерною ознакоюімунодефіцитних станів служить інфекція, викликана бактеріями (особливо при гіпогаммаглобулінемії), вірусами та грибами (порушення клітинного імунітету), і, нарешті, загального характеру(Комбіновані імунодефіцити). Інфекційні ускладнення можуть виявлятися вже в перші тижні життя дитини, а також у старшому віці. При аутосомно-рецесивному типі спадкування хворіють хлопчики та дівчатка, батьки часто перебувають у кревній спорідненості. Зчеплена зі статтю рецесивна форма імунодефіциту вражає виключно хлопчиків. Спостереження показали, що захворювання передається дитині від клінічно здорової матері.

Методи виявлення імунодефіцитів. У кожному конкретному випадку слід мати на увазі, що, крім спеціальних імунологічних тестів для оцінки Т-і В-ланок імунної системи, визначають порушення фагоцитозу та системи комплементу, які проявляються при цілій низці захворювань.

Шкірні проби ставлять з бактеріальними антигенами.

Методи in vitro. Кількісна оцінка лімфоцитів периферичної крові. При тяжких комбінованих імунодефіцитах вміст лімфоцитів, як правило, зменшено. Однак нормальні показникине виключають імунодефіциту.

Т-лімфоцити: реакція спонтанного розеткоутворення з відмитими еритроцитами барана (Е-маркер) або тест CD3. Ідентифікація субпопуляції Т-клітин за допомогою CD4- та CD8-маркерів, а також використання диференціювальних маркерів для визначення локалізації блоку клітинного дозрівання. Необхідно враховувати невідповідність між наявністю маркера та можливою дисфункцієюлімфоцитів.

В-лімфоцити: виявлення Ig, реакція розеткоутворення з еритроцитами, сенсибілізованими Ig та комплементом.

А-клітини: адгезія, фагоцитоз.

Функціональна оцінка Т-ланки імунітету:

Стимуляція лімфоцитів (неспецифічна) мітогенів ФДА, КонА;

Специфічна стимуляція антигенами збудників інфекцій та алогенними антигенами у змішаній культурі лімфоцитів (односпрямована MLC);

Продукція лімфокінів (ФУМ, ФУЛ); доцільно зіставляти дані РБТЛ і РТМЛ, а при вказівках на інгібітори, що циркулюють, використовувати в тестах сироватку інших осіб.

Оцінка В-ланки імунітету. Кількісний та якісний аналіз 1. Звичайний електрофорез недостатньо підходить виявлення імунодефіциту. Імуноелектрофорез дає тільки якісну оцінку 1. Найпоширенішим тестом є радіальна імунодифузія (кордон чутливості – 10 мкг/мл, помилка методу 10%). Більш чутливі радіоімунодифузія (до 100 нг/мл) та радіоімунний тест (1-10 нг/мл).

Визначення рівня природних антитіл, наприклад ізогемагглютинінів гетерофільних антитіл до еритроцитів барана та кролика (без абсорбції!), антитіл до Е. coli.

Визначення рівня антитіл до антигенів збудників інфекцій: тифу - паратифу (аглютинація), Brucella (аглютинація), Candida (аглютинація), правця (гемагглютинація), дифтерії (гемагглютинація, ШИК-реакція), грипу і СКРП ).

Виявлення аутоантитіл (антитіл до ДНК, ревматоїдного фактора, неповних антитілдо реакції Кумбса, антитіл до антигенів тканини щитовидної залозита слизової оболонки шлунка).

Доказ порушення імунорегуляції. Визначення прямого ефекту клітин-хелперів. Ідентифікація імунорегуляторних клітин за допомогою маркерів CD4 та CD8. Показником порушення імунної системи є дисбаланс імунорегуляторних клітин.

Прояв клітинної цитотоксичності. За підозри на імунодефіцит доцільно оцінити АЗКЦ та активність природних кілерів.

Діагностична сенсибілізація. Проба із ДНХБ. 2,4-динітро-1-хлорбензол використовують для оцінки клітинного імунітету, оскільки майже 95% здорових осібвиявляються сенсибілізованими вже за одноразового контакту. Антигенні властивостівиявляються після ковалентного зв'язування препарату (гаптена) із протеїном епідермісу. Для сенсибілізації 1-2 мг ДНХБ (1-2% розчин в ацетоні) наносять на поверхню шкіри площею 3 см2. Внаслідок викликаного подразнення в більшості випадків через 3-12 год виникають еритема та набряк, через 3-4 дні ці явища поступово зникають. Сенсибілізація розвивається протягом 7-21 дня. ДНХБ у дозі 50-100 мкг (0,05-1% розчин) через 14 днів наносять у вигляді аплікації на інше місце. Результати враховують через 48 год. На місці повторного контакту відзначають почервоніння, інфільтрацію, іноді утворюється міхур. Нерідко позитивна реакція виявляється лише за гістологічному дослідженні. Для кількісної оцінки ДНХБ наносять у різних дозах (0,1 – 100 мкг) та проводять порівняльний аналіз. Слід виключити хибно-позитивну реакцію внаслідок токсичного ефекту препарату (для алергічної реакції характерна гістологічна картина лімфоїдної інфільтрації). Іноді відзначають і хибнонегативні реакції. Для напівкількісної оцінки результатів проби з ДНХБ пропонується наступна шкала: Ч-еритема, ++ еритема-4-ущільнення, + ++ утворення міхура, + + + + виразка.

Замість ДНХБ можна застосовувати 2,4-динітро-1-фторбензол або препарат КХН (гемоціанін равлика).

Введення бактеріальних та вірусних антигенів. Використання живих вакцин протипоказане. Для досить ефективної стимуляції слід проводити 3-4 аплікації відповідними антигенами. Програма обстеження включає такі антигени:

- дифтерії та правця, кашлюку: аплікація у загальноприйнятих дозах; рівні антитіл визначають через 2 тижні (ШІК-реакція, пасивна гемаглютинація);

- (вбита!) вакцина поліомієліту (1 мл/м); триразове введення протягом 2 тижнів; рівні антитіл визначають через 2 тижні після останньої ін'єкції (реакція нейтралізації вірусу);

Пневмококовий полісахарид (0,1 мг/м); дворазово протягом 1 тижня; рівні антитіл визначають через 2 тижні після останньої ін'єкції (преципітація);

Полірибоза-фосфат (0,05 мг підшкірно); рівні антитіл визначають через 2 тижні (гемаглютинація);

Бактеріофаги Х174 це група досить сильних антигенів. Визначають кліренс антигену при порівнянні первинної та вторинної імунної відповіді;

Vi-антиген або Е. coli (0,1 мг підшкірно); рівні антитіл визначають через 2 тижні (пасивна гемаглютинація). Аналогічним чином використовують флагілін (5 мкг) або гемоціанін равлики.

У нещеплених дітей насамперед застосовують дифтерійний, правцевий та поліоантигени. У щеплених дітей можливий ефект за допомогою малих доз цих антигенів. Дітям до 1 року не можна вводити антигени, які містять полісахариди.

1-й день – дослідження крові: визначення концентрації Ig, рівня антитіл до антигенів стрептококів, вірусу грипу, ізогемагглютинінів; шкірні проби (стрептокіназа, кандидин, ШИК-реакція);

3-й день - облік шкірних проб(Пізня реакція), імунізація антигенами збудників тифу або правця, сенсибілізація ДНХБ (при негативних внутрішньошкірних пробах);

17-й день – визначення рівня антитіл, тест із ДНХБ.

Гістологічні дослідження. Зазначені вище імунологічні методи, як правило, дозволяють визначити рівень порушень імунної системи відповідно до загальноприйнятої класифікації. Однак у ряді випадків виникає потреба у проведенні гістологічного аналізу. Матеріалом для гістологічних досліджень є лімфатичні вузли, кістковий мозокта слизова оболонка.

Лімфатичні вузли: структурний аналіз тимусзалежних та тимуснезалежних зон проводять через 5-7 днів після локальної стимуляції антигеном (аплікація дифтерійним та правцевим токсоїдами на внутрішній стороні стегна та дослідження пахових лімфатичних вузлів). Лімфоїдне спустошення в паракортикальній зоні – це доказ Т-клітинного дефіциту, відсутність плазматичних клітин та зародкових центрів вказує на порушення В-ланки імунної системи.

Кістковий мозок: кількісна та функціональна оцінка плазматичних та лімфоїдних клітин.

Слизова оболонка: визначають кількість Ig-секретуючих плазматичних клітин (особливо IgA), головним чином при станах, пов'язаних із недостатністю локального антитілоутворення.

Дослідження обміну речовин. При підозрі на комбінований імунодефіцит або дефект Т-ланки імунної системи слід визначати активність ферментів АДА та ПНФ. Фетопротеїн доцільно виявляти при діагностиці атаксії – телеангіектазії (46-2200 мг/л у 95% хворих). Про дефіцит транскобаламіну свідчать симптоми мегалобластичної анемії з нормальними концентраціями В12 та нормальною здатністю засвоювати В12.

Рання діагностикамає особливе значення для своєчасного розпізнавання та прийняття термінових заходівщодо запобігання інфекційних ускладнень. При імунологічному обстеженні новонароджених враховують випадки захворюваності у сім'ях. Показник рівня Ig неінформативний, оскільки відноситься до Ig матері. Число лімфоцитів може відповідати нормі. Діагностичне значеннямає показник проліферативної активності лімфоцитів. Імунну систему оцінюють відповідно до відомої програми ВООЗ. Для виявлення гіпогамаглобулінемії визначають рівень IgM. Одним із способів пренатальної діагностики дефіциту АДА та транско-баламіну-2 є культивування фібробластів амніону. Хронічний гранулематоз можна виявити за аналізом крові плода вже на 20-му тижні вагітності.

– це хвороби імунної системи, що виникають у дітей та дорослих, не пов'язані з генетичними дефектами та характеризуються розвитком повторних, затяжних інфекційно-запальних патологічних процесів, що погано піддаються етіотропному лікуванню. Виділяють набуту, індуковану та спонтанну форму вторинних імунодефіцитів. Симптоматика обумовлена ​​зниженням імунітету і відбиває конкретне ураження тієї чи іншої органу (системи). Діагностика заснована на аналізі клінічної картини та даних імунологічних досліджень. У лікуванні використовують вакцинацію, замісну терапію, імуномодулятори.

Загальні відомості

Вторинні імунодефіцити – порушення імунітету, які розвиваються в пізній постнатальний період і не пов'язані з генетичними дефектами, виникають на тлі початково нормальної реактивності організму та обумовлені конкретним причинним фактором, що спричинив розвиток дефекту імунної системи.

Причинні чинники, що призводять до порушення імунітету, різноманітні. Серед них – тривалий несприятливий вплив зовнішніх факторів(екологічних, інфекційних), отруєння, токсична дія лікарських препаратівхронічні психоемоційні навантаження, недоїдання, травми, оперативні втручаннята тяжкі соматичні захворювання, що призводять до порушення роботи імунної системи, зниження опірності організму, розвитку аутоімунних розладів та новоутворень.

Перебіг захворювання може бути прихованим (скарги та клінічна симптоматикавідсутня, наявність імунодефіциту виявляється тільки при лабораторне дослідження) або активним з наявністю ознак запального процесу на шкірі та в підшкірній клітковині, верхніх дихальних шляхах, легень, сечостатевої системи, травному тракті та в інших органах. На відміну від минучих зрушень в імунітет, при вторинному імунодефіциті патологічні змінизберігаються і після ліквідації збудника захворювання та усунення запалення.

Причини

Привести до вираженого та стійкого зниження імунного захисту організму можуть найрізноманітніші етіологічні чинники – як зовнішні, так і внутрішні. Вторинний імунодефіцит нерідко розвивається при загальному виснаженні організму. Тривале недоїдання з дефіцитом у раціоні білка, жирних кислот, вітамінів та мікроелементів, порушення всмоктування та розщеплення поживних речовину травному тракті призводять до порушення процесів дозрівання лімфоцитів та знижують опірність організму.

Важкі травматичні ушкодженняопорно-рухового апарату та внутрішніх органів, великі опіки, серйозні оперативні втручання, як правило, супроводжуються крововтратою (поряд з плазмою губляться білки системи комплементу, імуноглобуліни, нейтрофіли та лімфоцити), а викид кортикостероїдних гормонів, призначених для підтримки життєво-важливих функцій (крові). більше гнітить роботу імунітету.

Виражене порушення обмінних процесівв організмі при соматичних захворюваннях (хронічні гломерулонефрити, ниркова недостатність) і ендокринних розладах (діабеті, гіпо-і гіпертиреозі) призводить до пригнічення хемотаксису і фагоцитуючої активності нейтрофілів і, як наслідок, до вторинного імунодефіциту різної локалізації(Чаще це піодермії, абсцеси та флегмони).

Знижується імунітет при тривалому прийомі деяких лікарських препаратів, які мають переважну дію на кістковий мозок і кровотворення, порушують формування та функціональну активність лімфоцитів (цитостатики, глюкокортикоїди та ін.). Такий ефект має і променеве вплив.

При злоякісних новоутвореннях відбувається продукція пухлиною імуномодулюючих факторів та цитокінів, внаслідок чого знижується кількість T-лімфоцитів, збільшується активність клітин-супресорів, пригнічується фагоцитоз. Ситуація посилюється під час генералізації пухлинного процесуі метастазування в кістковий мозок Вторинні імунодефіцити нерідко розвиваються при аутоімунних захворюваннях, гострих та хронічні отруєння, у людей старечого віку, при тривалих фізичних та психоемоційних навантаженнях.

Симптоми вторинних імунодефіцитів

Клінічні прояви характеризуються наявністю в організмі затяжного стійкого до етіотропної терапії хронічного інфекційного гнійно-запального захворювання на фоні зниження імунного захисту. При цьому зміни можуть бути минущими, тимчасовими або мають необоротний характер. Виділяють індуковану, спонтанну та набуту форми вторинних імунодефіцитів.

До індукованої форми відносять порушення, що виникають внаслідок конкретних причинних факторів ( рентгенівське випромінювання, тривалий прийомцитостатиків, кортикостероїдних гормонів, тяжкі травми та великі хірургічні операціїз інтоксикацією, крововтратою), а також при тяжкій соматичній патології (цукровий діабет, гепатити, цирози, хронічна ниркова недостатність) та злоякісних пухлинах.

При спонтанній формі видимий етіологічний фактор, що спричинив порушення імунного захисту, не визначається. Клінічно при цій формі відзначається наявність хронічних, що важко піддаються лікуванню і часто загострюються захворювань верхніх дихальних шляхів та легень (синусити, бронхоектази, пневмонії, абсцеси легень), травного трактуі сечовивідних шляхів, шкіри та підшкірної клітковини(фурункули, карбункули, абсцеси та флегмони), які викликані умовно-патогенними мікроорганізмами. В окрему – набуту форму виділено синдром набутого імунодефіциту (СНІД), спричинений ВІЛ-інфекцією.

Про наявність вторинного імунодефіциту при всіх стадіях можна судити з загальних клінічних проявів інфекційно-запального процесу. Це може бути тривалий субфебрилітет або лихоманка, збільшення лімфатичних вузлів та їх запалення, болі в м'язах і суглобах, загальна слабкість та стомлюваність, зниження працездатності, часті застудні захворювання, повторні ангіни, часто рецидивні хронічні гайморити, п. При цьому ефективність стандартної антибактеріальної та протизапальної терапії невисока.

Діагностика

Виявлення вторинних імунодефіцитів вимагає комплексного підходу та участі в процесі діагностики різних лікарів-фахівців – алерголога-імунолога, гематолога, онколога, інфекціоніста, оториноларинголога, уролога, гінеколога та ін. При цьому враховується клінічна картина захворювання, що свідчить про наявність , а також виявлення опортуністичних інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами

Необхідне вивчення імунного статусуорганізму з використанням усіх доступних методик, що застосовуються в алергології та імунології. Діагностика ґрунтується на дослідженні всіх ланок імунітету, що беруть участь у захисті організму від інфекційних агентів. При цьому вивчається фагоцитарна система, система комплементу, субпопуляції T- та B-лімфоцитів. Дослідження виконуються шляхом проведення тестів першого (орієнтовного) рівня, що дозволяє виявити грубі загальні порушенняімунітету та другого (додаткового) рівня з ідентифікацією конкретного дефекту.

При проведенні скринінгових досліджень (тести 1 рівня, які можна виконати в будь-якій клініко-діагностичній лабораторії), можна отримати інформацію про абсолютну кількість лейкоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів і тромбоцитів (зустрічається як лейкопенія, так і лейкоцитоз, відносний лімфоцитоз, підвищена ШОЕ), рівні білка та сироваткових імуноглобулінів G, A, M та E, гемолітичної активності комплементу. Крім того, можна виконати необхідні шкірні проби для виявлення гіперчутливості уповільненого типу.

При поглибленому аналізі вторинного імунодефіциту (тести 2 рівня) визначається інтенсивність хемотаксису фагоцитів, завершеність фагоцитозу, субкласи імуноглобулінів та специфічні антитіла до конкретних антигенів, продукція цитокінів, індукторів T-клітин та інші показники. Аналіз отриманих даних повинен проводитися тільки з урахуванням конкретного стану пацієнта, супутніх захворювань, віку, наявності алергічних реакцій, аутоімунних розладів та інших факторів

Лікування вторинних імунодефіцитів

Ефективність лікування вторинних імунодефіцитів залежить від правильності та своєчасності виявлення етіологічного фактора, що спричинив появу дефекту імунної системи та можливості його усунення Якщо порушення імунітету виникло на тлі хронічної інфекції, вживаються заходи щодо ліквідації вогнищ запалення з використанням антибактеріальних препаратів з урахуванням чутливості до них збудника, проведенням адекватної противірусної терапії, використанням інтерферонів тощо. причинний фактор – недостатнє харчуваннята авітаміноз, проводяться заходи щодо розробки правильного раціонухарчування зі збалансованим поєднанням білків, жирів, вуглеводів, мікроелементів та необхідної калорійності. Також усуваються наявні порушення обміну речовин, відновлюється нормальний гормональний статус, проводиться консервативне та оперативне лікуванняосновного захворювання (ендокринна, соматична патологія, новоутворення)

Важливий компонент лікування хворих на вторинний імунодефіцит – імунотропна терапія з використанням активної імунізації (вакцинації), замісного лікуванняпрепаратами крові ( внутрішньовенне введенняплазми, лейкоцитарної маси, людського імуноглобуліну), а також використання препаратів імунотропної дії (імуностимуляторів). Доцільність призначення того чи іншого лікувального засобу та підбір дозування здійснюється лікарем алергологом-імунологом з урахуванням конкретної ситуації. При минущому характері імунних порушень, своєчасному виявленні вторинного імунодефіциту та підборі правильного лікування, прогноз захворювання може бути сприятливим

Імунодефіцит - зниження кількісних показників та/або функціональної активності основних компонентів імунної системи, що призводить до порушення захисту організму від патогенних мікроорганізмів і виявляється підвищеною інфекційною захворюваністю.

Як відомо, основна функція системи імунітету - розпізнавання та елімінація чужорідних речовинантигенної природи, що проникають в організм з довкілля(мікроорганізми) або виникають ендогенно ( пухлинні клітини). Ця функція реалізується за допомогою факторів вродженого імунітету(фагоцитозу, протимікробних пептидів, білків системи комплементу, системи NK-клітин та ін.) та набутого, або адаптивного імунітету, що здійснюється за допомогою клітинної та гуморальної імунних відповідей. Регуляція активності компонентів імунного захисту організму та їх взаємодія відбувається за допомогою цитокінів та міжклітинних контактів.

У кожному з перерахованих компонентів імунної системи, а також у механізмах їх регуляції можуть виникнути порушення, що призводять до розвитку імунодефіциту, основний клінічний прояв якого - підвищена чутливістьдо збудників інфекційних захворювань Розрізняють 2 види імунодефіцитів: первинні та вторинні.

Первинні імунодефіцити(ПІД) - спадкові захворюванняобумовлені дефектами генів, що контролюють імунну відповідь ПІД - захворювання, різноманітні за характером та вираженістю імунних дефектів, клінічних проявів та молекулярних порушень. Для клінічної картини ПІД характерні повторні та хронічні, важко протікають інфекційні процеси, переважно бронхолегеневої системи

та ЛОР-органів, шкіри та слизових оболонок; можуть розвинутися гнійні лімфаденіти, абсцеси, остеомієліт, менінгіт та сепсис. При деяких формах є прояви алергії, аутоімунних захворюваньі можливий розвиток деяких злоякісних пухлин. Слід звертати увагу на відставання за віковими показниками фізичного розвитку. В даний час описано близько 80 ПІД, виявлено гени, відповідальні за розвиток більшості цих захворювань. Адекватні лабораторні аналізи дозволяють диференціювати патологію на рівні лімфоцитів та патологію на рівні нелімфоцитарних механізмів деструкції та виведення антигенів.

Поширеність ПІДзалежить від форми захворювання та в середньому становить від 1:10 000 до 1:100 000 новонароджених. Селективний дефіцит IgA, наприклад, зустрічається набагато частіше від 1500 до 11500 чоловік загальної популяції. Поширеність різних формПІД варіює в різних країнах. Найчастіше зустрічаються дефекти антитілоутворення – 50-60% випадків, комбіновані ПІД – 10-30%, дефекти фагоцитозу – 10-20%, дефекти комплементу – 1-6%. Більшість ПІД маніфестують у ранньому дитинстві, хоча можливий і пізніше початок деяких форм ПІД, зокрема загальної варіабельної імунологічної недостатності (ОВИН).

За механізмами розвитку виділяють 4 основні групи ПІД:

1-а група - переважно гуморальні, або В-клітинні

ПІД;

2-я група – комбіновані ПІД (при всіх Т-клітинних імунодефіцитах є порушення функції В-клітин);

3-я група – ПІД, зумовлені дефектами фагоцитозу;

4-я група - ПІД, зумовлені дефектами у системі комплементу.

Принципи діагностики первинних імунодефіцитів

Рання діагностика та своєчасний початок лікування визначають прогноз захворювання. Постановка діагнозу лише на рівні дільничних педіатрів становить певні труднощі, що нерідко зумовлено відсутністю можливості своєчасного консультування хворого лікарем-імунологом та проведення спеціального лабораторного імунологічного обстеження (табл. 11-1). Хоча знання особливостей клінічної картини ПІД та зраді-

ня в загальноклінічних лабораторних аналізівдозволяють запідозрити ПІД та направити хворого до фахівців. Європейське товариство з імунодефіцитів розробило протоколи ранньої діагностикиПІД, а також створило електронну базу даних Європейського регістру ПІД. Алгоритм діагностики ПІД показано на рис. 11-1.

Таблиця 11-1.Етапи імунологічного обстеження за підозри на імунодефіцит

Етап

Метод

Вивчення історії хвороби та фізикальний огляд, вимірювання росту та ваги.

Визначення розгорнутої формули крові. Вимірювання концентрацій IgG, IgM та IgA та їх оцінка відповідно до віку

Визначення специфічної відповіді на контрольні антигени (правець, дифтерію).

Визначення відповіді пневмококову вакцину(Для дітей 3 років і старше). Аналіз субкласів IgG

Постановка шкірних проб на збудників кандидозу та правця.

Виявлення лімфоцитарних поверхневих маркеров: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.

Визначення проліферації лімфоцитів (з використанням стимуляції мітогеном та антигеном).

Постановка реакції дихального вибуху в нейтрофілах (за показаннями)

Визначення рівня активності компонентів комплементу системи CH50 (загальна активність), C3, C4. Вимірювання активності ферментів аденозиндезамінази та пурин-нуклеотид-фосфорилази сироватки крові. Аналіз фагоцитів (експресія поверхневих глікопротеїнів, рухливість, фагоцитоз). Аналіз рівня цитотоксичності NK-клітин. Аналіз факторів альтернативного шляхуактивації системи комплементу – AH50.

Тестування вироблення антитіл у відповідь на антиген, що раніше не зустрічався (неоантиген).

Визначення інших поверхневих та внутрішньоцитоплазматичних молекул клітин.

Вивчення експресії рецепторів цитокінів. Проведення сімейних/генетичних досліджень

Мал. 11-1.Алгоритм діагностики первинних імунодефіцитів

Загальні особливості клінічної картини первинних імунодефіцитів

Ведучим у клінічній картиніПІД є так званий інфекційний синдром - підвищена сприйнятливість до збудників інфекційних захворювань в цілому, надзвичайно важкий рекурентний (рецидивуючий) їх клінічний перебіг, наявність в етіології захворювання атипових збудників (часто опортуністичних). Тип збудника визначається характером імунного дефекту. При дефектах антитілоутворення вдається виявити стійку до антибактеріальним препаратамфлору - стафілококів, стрептококів, гемофільну паличку. При Т-клітинній імунній недостатності крім бактерій виявляють віруси (наприклад, сімейство герпесвірусів), грибки (Candida spp., Aspergillusта ін), а при фагоцитарних дефектах - стафілококи, грамнегативні бактерії, грибки і т.д.

Лабораторні дослідження

Якщо клінічні дані дозволяють запідозрити ПІД, слід провести такі исследования:

Визначення розгорнутої формули крові (особливо важливі кількісні та відсоткові показники лімфоцитів);

Визначення рівнів IgG, IgA та IgM у сироватці крові;

Підрахунок субпопуляцій T- та B-лімфоцитів;

за спеціальним показанням:

◊ аналіз функціонального стануфагоцитів (найпростіший і інформативний аналіз- Тест на відновлення тетразолієвого синього);

◊ аналіз на зміст основних компонентів комплементу (починають з C3 та C4);

◊ аналіз на ВІЛ-інфекцію (якщо є можливі факториризику);

◊ молекулярно-генетичні дослідження при показаннях.

Принципи лікування первинних імунодефіцитів

Головна мета терапії ПІД – лікування ускладнень захворювання та їх профілактика. Цей підхід викликаний тим, що дефекти імунної системи під час ПІД закладені на генетичному рівні. В даний час проводять інтенсивні дослідження з ген-

ної терапії імунодефіцитів, що може призвести до появи більш радикальних методів їх лікування.

Залежно від форми ПІД лікування полягає у проведенні замісної терапії, лікуванні та профілактиці інфекційних, аутоімунних проявів захворювання, лікуванні злоякісних новоутвореньта застосування спеціальних методів, включаючи трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (залежно від типу ПІД).

ДЕФЕКТИ ІМУНОГЛОБУЛІНІВ

Транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей

Транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей пов'язана з фізіологічною особливістюпоетапного формування системи імуноглобулінів У найбільшою мірою«запізнюється» дозрівання IgM та IgA антитілоутворення. У здорових дітей вміст материнських IgG поступово знижується і після півроку зростає вироблення власних IgG-антитіл. У деяких дітей, однак, зростання рівня імуноглобулінів затримується. Такі діти можуть страждати на рекурентні бактеріальні інфекційними захворюваннями. У цих випадках не слід вдаватися до інфузій препаратів донорських імуноглобулінів (введення внутрішньовенного імуноглобуліну).

Селективний дефіцит імуноглобуліну A

Селективний дефіцит імуноглобуліну A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA)розвивається внаслідок дефекту гена tnfrsf13b

або р). Дефіцит IgA за наявності імуноглобулінів інших класів - найчастіший імунодефіцит, що виявляється в загальній популяції з частотою 1:500-1500 осіб (у хворих, які страждають на алергію, ще частіше). Розрізняють недостатність селективну IgA, тобто. що полягає у дефіциті одного з підкласів (30% випадків), та повну (70% випадків). Дефіцит підкласу IgA2 призводить до більш вираженої клінічної картини, ніж дефіцит підкласу IgA1. Можливі поєднання дефіциту IgA з іншими порушеннями: з дефектом біосинтезу IgG і з аномаліями T-лімфоцитів. Переважна більшість осіб із селективним

дефіцитом IgA практично здорові. Для дітей молодших 2 років дефіцит IgA – фізіологічний стан.

Виявляють зниження концентрації сироваткового IgA до<5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

Клінічна картина.При дефіциті IgA можуть розвиватися 3 групи патологічних синдромів: інфекційний, аутоімунний та алергічний. Пацієнти з дефіцитом IgA схильні до рецидивуючих інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів та органів травлення. Найбільш частими і важко протікають різноманітні аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, синдром Шегрена, васкуліт з ураженням судин мозку, аутоімунний тиреоїдит, ВКВ, гломерулонефрит, гемолітична анемія, цукровий діабет I типу, вітіліго та ін.). Частота народження целіакії перевищує таку у дітей з нормальним IgA в 10 разів. Алергічні прояви, що найчастіше виявляються: непереносимість білка коров'ячого молока, атопічний дерматит (АтД), бронхіальна астма.

Лікування.Випадки безсимптомного перебігу не потребують спеціального лікування; за наявності клінічних проявів інфекційних, аутоімунних та алергічних захворювань проводять лікування відповідно до стандартів.

Замісна терапія донорськими імуноглобулінами не показана ні при селективному, ні при повному дефіциті IgA, оскільки висока ймовірність утворення реципієнта антиізотипічних антитіл до IgA та розвитку обумовлених ними трансфузійних ускладнень.

Агамаглобулінемія з дефіцитом В-клітин

X-зчеплена агаммаглобулінемія (хвороба Брутона)становить 90% всіх випадків агаммаглобулінемії. Хворіють хлопчики, сини (אּ, ρ) носіїв дефектного гена btk (Xq21.3-q22),кодує специфічну для B-лімфоцитів протеїнтирозинкіназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase- тирозинкіназа Брутона). В результаті дефекту відбувається порушення внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, рекомбінація важких ланцюгів імуноглобулінів, диффе-

ренцирування B-клітин в B-лімфоцити. У 10% хворих агаммаглобулінемія з дефіцитом В-клітин успадковується аутосомнорецесивно. В даний час описано 6 генетичних дефектів, включаючи молекули пре-В-клітинного рецептора, цитоплазматичного адапторного протеїну В-клітин (BLNK) та гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).

Дані лабораторних досліджень.Відсутні периферичні B-лімфоцити. У кістковому мозку присутні пре-B-клітини з μ-ланцюгом у цитоплазмі. Число T-лімфоцитів та функціональні тести на T-лімфоцити можуть бути нормою. IgM та IgA у крові виявити не вдається; IgG може бути присутнім, але у малих кількостях (0,4-1,0 г/л). Немає антитіл до антигенів груп крові та до вакцинних антигенів (правцевого, дифтерійного токсинів та ін.). Може розвиватись нейтропенія. Гістологічне дослідження лімфоїдної тканини: у лімфоїдних фолікулах немає гермінативних (зародкових) центрів та плазматичних клітин.

Клінічна картина.Якщо сімейний анамнез невідомий, діагноз стає очевидним у середньому до віку 3,5 років. Для захворювання характерні гіпоплазія лімфоїдної тканини, гнійні інфекції, що важко протікають, інфекційні захворювання верхніх (синусити, отити) і нижніх (бронхіти, пневмонії) дихальних шляхів; можливі гастроентерити, піодермії, септичні артрити (бактеріальні або хламідіозні), септицемія, менінгіт, енцефаліт, остеомієліт. Як збудники захворювань дихальних шляхів найчастіше виступають Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,діареї кишкові бактерії чи лямблії Giardia lamblia.Також пацієнти з агаммаглобулінемією схильні до інфекційних захворювань, викликаних мікоплазмами та уреаплазмами, що є причиною розвитку хронічних пневмоній, гнійних артритів, циститів та абсцесів підшкірної клітковини. З вірусів типові нейротропні віруси ECHO-19 та коксаки, що викликають як важкі гострі, так і хронічні енцефаліти та енцефаломієліти. Проявами ентеровірусних інфекцій можуть бути дерматоміозитоподібний синдром, атаксія, головний біль, порушення поведінки. У хворих дітей при імунізації живою поліовакциною, як правило, виявляють тривале виділення через слизові оболонки вірусу поліомієліту, причому з відновленою та наростаючою вірулентністю (тобто в дитячому колективі).

ве реальна небезпека зараження здорових дітей поліомієлітом в результаті контакту з вакцинованим імунодефіцитним дитиною). Аутоімунні порушення при агаммаглобулінемії можуть бути представлені ревматоїдним артритом, склеродермоподібним синдромом, склередимою, неспецифічним виразковим колітом, цукровим діабетом I типу (обумовлені переважанням Th1 імунної відповіді).

Фізикальний огляд.Звертають увагу на відставання у фізичному розвитку, форму пальців (пальці у вигляді барабанних паличок), зміни форми грудної клітини, характерні для захворювань нижніх дихальних шляхів, гіпоплазію лімфатичних вузлів і мигдалин.

Лікування.

Замісна терапія: препарати внутрішньовенного імуноглобуліну вводять кожні 3-4 тижні довічно. Дози імуноглобулінів підбирають так, щоб створити в сироватці хворого їхню концентрацію, що перекриває нижню межу вікової норми.

Обговорюють можливість генної терапії – ген Btkклоновано, проте його гіперекспресія асоційована зі злоякісною трансформацією кровотворної тканини.

У разі наполегливої ​​нейтропенії застосовують ростові фактори. З появою ознак аутоімунної патології можливе призначення препаратів моноклональних антитіл (інфліксімаб та ін.).

Загальна варіабельна імунна недостатність

Загальна варіабельна імунна недостатність (ОВІН) – група синдромів, що характеризуються дефектом синтезу антитіл та клітинного імунітету. Достовірний діагностичний критерій ОВІН - значне зниження вмісту імуноглобулінів двох або трьох основних ізотипів в осіб обох статей у поєднанні з однією з перерахованих нижче ознак:

Дебютом захворювання віком від 2 років;

Відсутністю ізогемагглютинінів та/або низькою відповіддю на вакцинацію;

Виключення інших причин агаммаглобулінемії.

У деяких хворих причина розвитку ОВИН - мутації генів, що кодують молекули, залучені до процесів дозрівання та виживання В-клітин: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1)та ICOS (Inducible costimulator).Відбувається порушення здатності B-лімфоцитів диференціюватись у плазматичні клітини, розвиваються дефекти антитілоутворення, можлива дисфункція T-лімфоцитів, спостерігається підвищена схильність до інфекційних захворювань. Синдром може виявлятися у ранньому дитинстві, у підлітковому віці або у молодих людей.

Дані лабораторних досліджень.Істотно знижено рівні IgG та IgA (приблизно у 50% хворих) та IgM (аж до невиявлених кількостей). Число B-лімфоцитів у крові відповідає нормі або знижено. Число T-лімфоцитів у більшості хворих у нормі. У важких хворих можливий розвиток лімфопенії (менше 1500x10 3 клітини на 1 л крові). Число NK-клітин знижено. Вироблення специфічних антитіл у відповідь на імунізацію знижено або відсутнє. Проліферація лімфоцитів та утворення ІЛ-2 під дією мітогенів та антигенів значно порушені.

Клінічна картина.Виявляють рекурентні бактеріальні інфекційні захворювання з локалізацією переважно у дихальних шляхах та приносових пазухах. На момент встановлення діагнозу інфекції дихальних шляхів можуть прогресувати до бронхоектазів і розлитих уражень легеневої тканини. Можливе інфекційне ураження органів травлення, що проявляється діареєю, стеатореєю та мальабсорбцією (і відповідно втратою маси тіла). Часто виявляють інфекції, спричинені Giardia lamblia, Pneumocystis cariniiабо вірусами сімейства Herpetoviridae.Хворі на ОВИН схильні до розвитку гнійних артритів, що викликаються мікоплазмами та уреаплазмами. Проявами ентеровірусних інфекцій можуть бути енцефаломієліти, поліемієліто- та дерматоміозитоподібні синдроми, ураження шкіри та слизових оболонок. Аутоімуннізахворювання протікають важко та можуть визначати прогноз ОВИН. Іноді першими клінічними проявами ОВІН є артрит, неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона, склерозуючий холангіт, мальабсорбція, ВКВ, нефрит, міозит, аутоімунне ураження легень у вигляді лімфоїдного інтерстиціального пневмоніту, ній

тромбоцитопенічна пурпура, гемолітична анемія, перніціозна анемія, тотальна алопеція, васкуліт сітківки, фотосенсибілізація. У хворих на ОВІН значно підвищена частота (у 15% випадків), саркоїдозоподібних гранульом та незлоякісної лімфопроліферації. Лікування.

Протибактеріальна хіміотерапія.

Замісна терапія: препарати внутрішньовенного імуноглобуліну вводять кожні 3-4 тижні довічно.

При аутоімунних ускладненнях - імуносупресивна терапія (глюкокортикоїди, азатіоприн, циклоспорин А) та можливе призначення препаратів моноклональних антитіл (інфліксімаб та ін.).

Гіпер-IgМ-синдроми

Гіпер-IgM-синдроми – досить рідкісні захворювання, що характеризуються вираженим зниженням або повною відсутністю IgG, IgA та нормальною або підвищеною концентрацією сироваткового IgM. Це викликано нездатністю В-лімфоцитів здійснювати перемикання класів імуноглобулінів та гіпермутагенез варіабельних доменів. На цей час ідентифіковано 6 генетичних дефектів, що призводять до розвитку гіпер-IgM синдрому.

. Тип 1 (HIGM 1).Х-зчеплений дефіцит CD40 ліганду (70% випадків гіпер-IgM-синдромів), що призводить до нездатності Т-клітин ефективно взаємодіяти з В-лімфоцитами.

. Тип 2 (HIGM 2).Аутосомно-рецесивний, пов'язаний з дефектом AID – індукованою активацією цитидин-дезамінази (ген Aicda, 12р13)- ферменту, що бере участь у перемиканні класів імуноглобулінів та гіпермутагенезі.

. Тип 3 (HIGM 3).Аутосомно-рецесивний, пов'язаний із мутацією гена молекули CD40. При цьому В-клітини власними силами не здатні ефективно взаємодіяти з Т-лімфоцитами. Фенотипові прояви подібні до таких для типу 1.

. Тип 4 (HIGM 4).Автосомно-рецесивний; у деяких випадках мутації виникають de novo.Зв'язаний з дефектом UNG - урацил-ДНК-глікозилази - ферменту, що теж бере участь

у перемиканні класів імуноглобулінів, але вже після дії AID. У цьому випадку гіпермутагенез не торкнеться і синдром протікає з меншою тяжкістю.

. Тип 5 (HIGM 5).Дефект лише у перемиканні класів, гіпермутагенез не торкнуться. Причинна мутація поки не виявлена, але, очевидно, дефект у ферменті, що діє після

AID.

. Тип 6 (HIGM-ED).Х-зчеплений, асоційований з дисгідротичною ектодермальною дисплазією, викликаний дефіцитом NEMO (модулятора NF-kB), що призводить до порушення передачі сигналу з CD40.

X-зчеплений гіпер-IgM-синдромвиявляють частіше за інших. Розвивається при дефекті гена, що кодує CD40L (CD154, ген розташований на Xq26-q27.2)- Ліганд для CD40. Недостатність експресії CD40L T-лімфоцитами призводить до неможливості перемикання класів імуноглобулінів у B-лімфоцитах з IgM на інші ізотипи, а також до порушення формування B-клітин пам'яті, Т-клітинного репертуару та Th1-клітинної відповіді, спрямованої проти внутрішньоклітинних мікроорганізмів. Хворіють хлопчики

Дані лабораторних досліджень. IgG, IgA, IgE визначити не вдається або виявляються у дуже малих кількостях. Рівень IgM у нормі (у 50% випадків) або підвищений, часто значно. Кількість Т-і В-клітин у нормі; знижено проліферативну відповідь Т-клітин, індуковану антигенами. IgM поліклональні, іноді моноклональні. Виявляють аутоантитіла IgM ізотипу (антиеритроцитарні, антитромбоцитарні, антитиреоїдні, антитіла до антигенів гладком'язової тканини). У лімфоїдній тканині відсутні гермінативні центри, але є клітини плазми.

Клінічна картина.Перші прояви виникають у дитячому та ранньому дитячому віці. Характерні повторні інфекціїрізної локалізації (насамперед респіраторного тракту), у тому числі опортуністичні (викликані Pneumocystis carinii).Також характерні ураження вірусами (цитомегаловірус та аденовіруси), Criptococcus neoformans,мікоплазмами та мікобактеріями. Криптоспоридіальна інфекція може бути причиною гострої та хронічної діареї (що розвивається у 50% хворих) та склерозуючого холангіту. Часто розвиваються анемії, нейтропенії, виразка слизової порожнини рота, гінгівіт, виразкові.

ураження стравоходу, різних відділів кишківника, неспецифічний виразковий коліт. Виявляють схильність до аутоімунних розладів(серонегативний артрит, гломерулонефрит та ін.) та злоякісним новоутворенням (переважно лімфоїдної тканини, печінки та біліарного тракту). Можуть розвиватися лімфаденопатія, гепато-і спленомегалія. Лікування

Регулярна замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном.

Протибактеріальна хіміотерапія. Для профілактики та лікування пневмоцистних пневмоній застосовують ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] та пентамідин.

Для запобігання ураженню печінки та біліарного тракту слід вживати тільки кип'ячену або фільтровану воду, проводити регулярне обстеження (ультразвукове дослідження, біопсію печінки за показаннями).

При лікуванні нейтропенії та виразок порожнини рота застосовують глюкокортикоїди та препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора.

При розвитку аутоімунних ускладнень призначають імуносупресивну терапію (глюкокортикоїди, азатіоприн, циклоспорин А), а також препарати на основі моноклональних антитіл.

Оптимальний метод лікування – трансплантація кісткового мозку від HLA-сумісних донорів (рівень виживання 68%, краще проводити у віці до 8 років).

Комбіновані імунодефіцити з переважним дефектом Т-лімфоцитів

Тяжка комбінована імунна недостатність

ТКІН (SCID - Severe Combined Immune Deficiency)- група синдромів, що характеризуються зниженням рівня Т-лімфоцитів або повною їх відсутністю та порушенням адаптивного імунітету. . Ретикулярна дисгенезія, що характеризується порушенням дозрівання лімфоїдних та мієлоїдних попередників на ранніх етапах: нейтропенія і T-B-NK-.

. X-зчеплена ТКІН, що розвивається в результаті мутації гена IL-2RG[(CD132, загальна у-ланцюг рецептора для ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-15 та ІЛ-21), Xq13.1-q21.1,אּ ], що призводить до блокади рецепторів та нездатності клітин-мішеней відповісти на дію відповідних інтерлейкінів (понад 50% усіх випадків ТКІН); T-B+NK-.

. Недостатність тирозинкінази Janus3 [ген JAK3 (19p13.1),ρ ]; при дефектах гена порушується передача активаційного сигналу від загальної у-ланцюги ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-15, ІЛ-21 до ядра клітини, що призводить до порушення диференціювання Т-і NK-клітин; T - B+NK - .

. Недостатність протеїнтирозинфосфатази (CD45, ген PTPRC, 1q31-q32);при дефекті гена відбувається посилення інгібуючої активності кінази Csk на протеїнтирозинкіназу Src з порушенням фосфорилювання ITAM-доменів TCR та BCR; T - B+NK+.

. Повний дефіцит ферментів RAG1 та RAG2, що активують рекомбінацію V(D)J-сегментів імуноглобулінів та TCR [гени RAG1і RAG2 (11р13),ρ ]; T-B-NK+.

. Синдром Оменна (неповний дефіцит ферментів RAG1 та

RAG2) [гени RAG1та/або RAG2 (11p13-p12),р].Завдяки

невисокої залишкової активності цих ферментів все ж таки розвивається деяка кількість клонів T-лімфоцитів, специфічних до антигенів епітеліальних тканин шкіри і травного тракту, де вони і розмножуються і продукують великі кількості ІЛ-4 та ІЛ-5, викликаючи гіпереозинофілію та утворення IgE залишковими B-лімфоцитів. (за відсутності імуноглобулінів інших класів). Характерна еритродермія та пахідермія з алопецією в області скальпу та брів, виснажлива діарея, що загрожує життю інфекційний синдром; гепатоспленомегалія та гіперплазія лімфатичних вузлів.

. ТКІН з підвищеною чутливістю до іонізуючої радіації. Дефект ядерного білка Artemis [ген DCLRE1C, (10p),р],що входить до комплексу ферментів, необхідних для репарації ДНК (бере участь у поєднанні дволанцюжкових розривів), при мутації гена відбувається порушення V(D)J-рекомбінації; T-B-NK+.

. Дефіцит ІЛ-2 [ген IL-2, 4q26-q27].

Мутації гена а-ланцюга рецептора ІЛ-2 (CD25) (10р15-р14);T-B+NK+.

Мутації гена а-ланцюга рецептора ІЛ-7 (CD127) (5р13);T-B+NK+.

Дефіцит ТАР (Transporter for Antigen Presentation),необхідного для транспортування антигенних пептидів в ендоплазматичний ретикулум гена а-ланцюга рецептора ІЛ-7 (CD127) (5р13);T-B+NK+.

Мутації генів ланцюгів CD3 (CD3γ, CDδ та CDε), що призводять до зниження кількості зрілих Т-лімфоцитів, порушення їх диференціювання; T-B+NK+.

Недостатність протеїнтирозинкінази ZAP-70 [ген ZAP-70 (2q12),р]. При мутації гена страждає фосфорилювання доменів ITAM ζ-ланцюги TCR та ITAM-містять рецепторів NK-клітин, розвивається селективний дефіцит CD8 + Т-клітин (зміст CD4 + Т-лімфоцитів у нормі, але виражені функціональні порушення у вигляді відсутності утворення цими клітинами ІЛ- 2 та проліферації).

Недостатність аденозиндезамінази [ген ada (20q12-q13.11 , р)], що призводить до накопичення в клітинах метаболітів (дезоксиаденозинтрифосфату та S-аденозилгомоцистеїну), що інгібують проліферацію Т-і В-лімфоцитів (описані варіанти з пізнім дебютом захворювання); T-B-NK-.

Недостатність пуриннуклеозидфосфорілази [ген pnp (14q11.2),р], що призводить до накопичення в клітинах дезоксигуанозинтрифосфату, що інгібує проліферацію Т-лімфоцитів (супутні синдроми - урикемія та урикурія); T-B+NK-.

Дані лабораторних досліджень.Виявляють варіабельну, іноді глибоку лімфопенію; лімфоцити не здатні проліферувати у відповідь на специфічний антиген; часто виражено зниження рівня імуноглобулінів у сироватці крові. На рентгенограмі грудної клітки відсутня тінь тимусу.

Клінічна картина.Зазвичай клінічний діагноз стає зрозумілим у перші 6 місяців життя, коли зникають материнські IgG антитіла. У клінічній картині на перший план виходять важкий інфекційний синдром,гіпоплазія лімфоїдної тканини та відставання у розвитку. Інфекційний синдром характеризується оральним кандидозом, хронічною діареєю, пневмонією, лихоманкою,

сепсисом бактеріальної етіології, вірусними інфекціями Збудники інфекцій належать до різних таксономічних груп: бактерії, віруси, грибки, умовно-патогенні мікроорганізми (Pneumocystis carinii).Пневмонія часто буває викликана P. carinii,діарея - ротавірусами, Campylobacter, Giardia lamblia.Нерідко маніфестує вірусний гепатит. Характерним є розвиток регіонарного або генералізованого БЦЖиту після вакцинації.

Лікуванняпередбачає призначення підтримуючої терапії, що включає парентеральне харчування, введення внутрішньовенного імуноглобуліну, призначення антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів. Один із основних методів лікування, що дозволяють досягти одужання – трансплантація кісткового мозку, без якої діти з ТКІН, як правило, помирають на 1-му році життя. Описано поодинокі випадки, коли дитина в особливо санованих умовах доживала до 2-3 років. Важливо якомога раніше розпізнати ТКІН у новонароджених, оскільки для них фатальна, наприклад, імунізація живими вакцинами. Відразу після встановлення діагнозу таких дітей потрібно помістити в гнотобіологічні умови (стерильний бокс). У разі приєднання інфекційних захворювань проводять інтенсивну протибактріальну, противірусну та протигрибкову терапію, замісну терапію внутрішньовенним імуноглобуліном. Для профілактики пневмоцисних пневмоній призначають котримоксазол. У разі розвитку БЦЖиту необхідно проведення тривалої інтенсивної протитуберкульозної терапії. Для переливання компонентів крові треба використовувати лише опромінені та відфільтровані препарати. Є ризик розвитку посттрансфузійної реакції "трансплантат проти господаря" у зв'язку з трансплацентарною передачею материнських лімфоцитів.

Синдром «голих лімфоцитів»

Так називають патологію, коли в організмі експресуються молекули MHC-I або МНС-II. За відсутності експресії молекул MHC-I знижено вміст CD8 + Т-лімфоцитів та відсутня активність NK-клітин; за відсутності МНС-ІІ знижений рівень CD4 + T-лімфоцитів. Охарактеризовано декілька генетичних дефектів. Однак ці дефекти локалізовані не в генах MHC, а в декількох різних факторах, відповідальних за їх регуляцію

експресії. клінічна картинасиндрому «голих» лімфоцитів та лікуванняаналогічні таким за інших ТКІН.

Синдром ДіДжорджі

При синдромі ДіДжорджі, або синдромі дефекту третьої та четвертої глоткових кишень [делеции в 22q11,у тому числі гена TBX1 (22q11.2),виявляють гіпоплазію або аплазію тимусу, гіпоплазію паращитовидної залози, вади серця, дефіцит T-лімфоцитів, варіабельну кількість B-лімфоцитів.

Дані лабораторних досліджень.Значне зменшення кількості CD3+, CD4+ та CD8+ Т-клітин та різке зниження їхньої проліферативної активності, індукованої мітогенами та антигенами. Кількість B- та NK-клітин у нормі. Концентрації сироваткових імуноглобулінів у більшості випадків у межах норми, можливі різні варіанти дисгаммаглобулінемії.

Клінічна картина.Імунодефіцитний компонент представлений гіпоплазією або аплазією тимусу та рекурентними, які важко протікають інфекційними захворюваннямиВиявляють також гіпопаратиреоїдизм (гіпокальціємію і, як наслідок, - тетанію, помітну на 1-2 дні після народження); вади кровоносної системи (правий розворот дуги аорти, стеноз правого шлуночка, дефекти в міжшлуночковій та міжпередсердній перегородках, зошит Фалло, атрезія або гіпоплазія легеневої артерії); западину піднебіння; аномалії лицьового скелета (збільшена відстань між парними органами, щелепи зменшеного розміру, особливо нижня, низько посаджені вушні раковини, короткий підносовий жолобок). Виражені аномалії будови гортані, горлянки, трахеї, внутрішнього вуха, стравоходу; порушення розвитку нирок, ЦНС та інші вади розвитку (полідактилія, відсутність нігтів, атрезія ануса, анальні фістули). Характерна затримка мовного та психомоторного розвитку. Відзначають схильність до аутоімунних розладів(цитопенія, аутоімунний тиреоїдит) та злоякісним новоутворенням.

Лікування.. Антибактеріальна та противірусна терапія. . Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну. . Хірургічне лікування з метою корекції вад розвитку. . При аутоімунних ускладненнях – імуносупресивна терапія. . За наявності ендокринопатій – корекція відповідних порушень. . Трансплантація кісткового мозку нееф-

тивна. . Виправдано трансплантацію епітеліальної тканини тимусу. Корекція функції паращитовидних залоз.

X-зчеплений лімфопроліферативний синдром

Х- зчеплений лімфопроліферативний синдром характеризується порушенням імунної відповіді на вірус Епштейна-Барр [обумовлений дефектами гена SH2D1A(SAP) у Xq25,אּ], що призводить до неконтрольованої проліферації В-лімфоцитів, трансформованих вірусом Епштейна-Барр, та зараження вірусом нових клітин-мішеней.

Клінічна картина.Описано 4 найбільш поширені фенотипи: важкий інфекційний мононуклеоз, злоякісні лімфопроліферативні стани (лімфоми, лейкози, переважно В-клітинні), анемія або панцитопенія (у тому числі і внаслідок вірус-індукованого гемофагоцитарного синдрому). Інфікування вірусом Епштейна-Барр – тригерний (пусковий) механізм формування найбільш тяжких, швидкопрогресуючих та фатальних захворювань: фульмінантний інфекційний мононуклеоз (у 58% випадків призводить до летального результату), гемофагоцитарний синдром (без лікування у 100% випадків призводить до летального). У 10% випадків фенотип проявляється до інфікування вірусом Епштейна-Барр (при цьому, як правило, розвиваються дисгаммаглобулінемія та лімфоми). Найчастіше виявляють різні види гіпогаммаглобулінемій. Імунодефіцит призводить до розвитку бактеріальних, грибкових та вірусних інфекційних захворюваньПрипустити захворювання можна у хлопчиків з характерним сімейним анамнезом та сероїлу ПЛР-позитивним тестом на вірус Епштейна-Барр. Для діагностики рекомендується використовувати поєднання генетичного аналізу SH2D1Aта оцінки рівня експресії SAP.

Лікування

З метою профілактики рекомендується використовувати противірусні препарати – ацикловір, валацикловір (їхнє раннє призначення пригнічує реплікацію вірусу Епштейна-Барр у ротоглотці) та внутрішньовенний імуноглобулін (з високим титром антитіл до вірусу Епштейна-Барр).

При гіпогамаглобулінеміях застосовують внутрішньовенний імуноглобулін щомісяця у поєднанні з антибактеріальною терапією.

Для лікування фульмінантного інфекційного мононуклеозу призначають високі дози ацикловіру та метилпреднізолону, високодозова терапія внутрішньовенним імуноглобуліном з високим титром антитіл до вірусу Епштейна-Барр та ІФН.

При розвитку гемофагоцитарного синдрому поєднують високі дози дексаметазону з вепезидом ♠ (етопозид).

Під час лікування злоякісних захворювань використовують стандартні протоколи терапії.

Радикальний метод лікування – трансплантація кісткового мозку від HLA-сумісних донорів.

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром

Аутоімунний лімфопроліферативний синдром - група захворювань, що характеризуються доброякісною лімфопроліферацією, гіперімуноглобулінемією, аутоімунними порушеннями, підвищеним вмістом CD3 + CD4 - CD8 - Т-лімфоцитів (подвійних негативних) у периферичній крові та дефектом апоптозу [ Fas(CD95) - TNFRSF6 (10q24.1),гена каспази-10, Fas-ліганда - FasL (1q23)].

Дані лабораторних досліджень.Зміст CD3 + CD4 – CD8 – Т-лімфоцитів у периферичній крові або в лімфоїдних тканинах становить більше 1%. Рівень IgG, IgA та IgM може бути нормальним, підвищеним або навіть зниженим. З віком гіпергаммаглобулінемія змінюється низькою концентрацією сироваткових імуноглобулінів, аж до агаммаглобулінемії. Виявляють аутоантитіла до еритроцитів, тромбоцитів, нейтрофілів, гладких м'язів, до фактора VIII; антинуклеарні та антифосфоліпідні аутоантителі, а також ревматоїдний фактор та ін. Характерний лімфоцитоз.

Клінічна картина.У всіх хворих збільшені печінка, лімфатичні вузли (у перші 5 років життя) та селезінка. Лімфопроліферація не супроводжується підвищенням температури та нічним потовиділенням. Дебют аутоімунних реакційможе не збігатися з лімфопроліферацією і настає пізніше. З віком тяжкість аутоімунних реакцій зростає. Найчастіше розвиваються аутоімунні реакції проти клітин крові (гемолітична анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія), рідше торкаються інших органів. Підвищено ризик розвитку злоякісних новоутворень (Т- та В-лімфоми, лімфома Беркітта, атипова лімфома, лімфогранульоматоз та ін.).

Лікування.. Хіміотерапевтичні засоби (циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат, хлорамбуцил). . Глюкокортикоїди. . Спленектомія при вираженому гіперспленізмі та гемоцитопенії. . У тяжких випадках можлива трансплантація кісткового мозку.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е

Гіпер-IgЕ-синдром характеризується істотним підвищенням рівня сироваткового IgE, повторними абсцесами шкіри та підшкірної клітковини стафілококової етіології, пневмонією з формуванням пневмоцелі, аномаліями будови лицьового скелета, АтД. Молекулярно-генетична природа гіпер-IgЕ-синдрому досі не встановлена. У деяких випадках виявлено аутосомнодомінантне, в інших – аутосомно-рецесивне успадкування. Припускають, що дефекти торкаються сигнальних молекул цитокінових рецепторів (в аутосомно-домінантній формі цього синдрому вже виявлено мутації в Stat3)і, можливо, пов'язані з порушенням функціонування субпопуляції Th17 клітин. Інший ген, відповідальний за формування гіпер-IgЕ-синдрому, локалізований на хромосомі. (4q).

Дані лабораторних досліджень.Виявляють різноманітні імунологічні порушення: підвищення рівня IgE у сироватці, порушення хемотаксису нейтрофілів, дефект утворення антитіл; зниження реакції ГЗТ на кандидин, дифтерійний та правцевий анатоксини; ослаблення проліферативної активності Т-клітин у відповідь на Candidaта правцевий анатоксин при збереженні відповіді на мітогени Еозинофілія в периферичній крові та рідині шкірних абсцесів. Кількість Т-і В-клітин у нормі.

Клінічна картина.Екзема середньоважкої течії у ранньому віці. Характерні риси обличчя (широка перенісся, широкий кирпатий ніс, асиметрія лицевого скелета, лоб, глибоко посаджені очі, високе піднебіння). Виявляють аномалії розвитку скелета, сколіоз, підвищену рухливість суглобів, схильність до переломів кісток після незначних травм, порушення зміни зубів. Виникають абсцеси шкіри, підшкірної клітковини та лімфатичних вузлів. Пневмонія розвивається у старшому віці (найчастіші збудники S. aureusі H. in-

fluenzae),у 77% випадків формується пневмоцель, приєднується інфекція, обумовлена P. aeruginosaі A. fumigatus.Пневмонія може протікати без підвищення температури. Хронічний кандидоз слизових оболонок та нігтів розвивається у 83% випадків.

Лікування.. Тривала (з метою профілактики – довічна) антибактеріальна та протигрибкова терапія. . Для лікування дерматиту застосовують топічні засоби, у тяжких випадках – низькі дози циклоспорину А. . Трансплантація кісткового мозку є неефективною.

СИНДРОМИ ПОЛОМОК ХРОМОСОМ

Для синдромів із хромосомною нестабільністю: атаксіятелеангіектазія[Дефект гена ДНК-топоізомерази АТМ (11q22),р] та синдром Німеген[дефект гена нібрину NBS1(8q21)] - характерні підвищена частота злоякісних пухлин, спонтанна хромосомна нестабільність та хромосомні поломки. Обидва білки беруть участь у репарації двониткових розривів ДНК та регуляції клітинного циклу. У нормі двониткові розриви ДНК відбуваються в процесі V(D)J рекомбінації генів імуноглобулінів та TCR, перемикання класів імуноглобулінів, під час кросинговеру та при мейозі. Аналогічні процеси відбуваються при дозріванні нейронів мозку. Дефекти репарації ДНК при атаксії-телеангіектазії та синдрому Ніймегену зумовлюють такі клінічні прояви, як порушення синтезу імуноглобулінів, функції статевих органів та нервової системи.

Атаксія-телеангіектазія

Цей синдром (частота 1:300 тис. новонароджених) з гетерогенним фенотипом описала французький лікар Д. Луї-Бар. Симптоми атаксії можна виявити у дитини у віці 2-4 міс. Атаксія обумовлена ​​прогресуючою дегенерацією клітин Пуркіньє в мозочку. Телеангіектазії на шкірі носа, вушних раковин, на кон'юнктиві з'являються дещо пізніше, до 3-6 років. Часто на шкірі виникають плями типу "кава з молоком". Характерні гіпоплазія тимусу, лімфатичних вузлів, селезінки, мигдаликів. Імунодефіцит проявляється зниженням (нерідко дисбалансом) виробітку IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% хворих розвиваються

ється відповідна інфекційна клінічна симптоматика. Знижено кількість та функціональна активність Т-клітин (в основному CD4 + Т-клітин). Загальна кількість T-лімфоцитів у більшості пацієнтів нормальна. Надзвичайно висока (у 200 разів вища, ніж у загальній популяції) частота новоутворень (переважно лімфоми і карциноми), що нерідко призводять до смерті до 10-12 років. Лікуваннясимптоматичне.

Синдром Німеген

Синдром Німеген (за назвою міста в Голландії, де вперше описано захворювання) проявляється мікроцефалією, специфічними порушеннями лицьового скелета (скошений лоб, середня частина обличчя, що виступає, довгий ніс, гіпоплазія нижньої щелепи, монголоїдний розріз очей, епікант, великі вуха), , наявністю плям «кави з молоком» на шкірі; клінодактилією та синдактилією, дисгенезією яєчників та ін. Більшість дітей страждають від рецидивуючих та хронічних бактеріальних інфекційних захворюваньдихальних шляхів, ЛОР-органів та сечовивідної системи. У 50% випадків розвиваються злоякісні новоутворення, переважно В-клітинні лімфоми. Виявляють різні форми дисгаммаглобулінемії, зниження CD4+ Т-клітин.

Лікування.. Симптоматична терапія неврологічних розладів. . Замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном. . За показаннями застосовують антибактеріальну, противірусну, протигрибкову терапію. . При лікуванні злоякісних новоутворень враховують підвищену чутливість до радіації та хіміопрепаратів.

Синдром Віскотта-Олдріча

Синдром Віскотта-Олдріча [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22),אּ; також ρ і Ʀ] Ген WASP(від Wiskott-Aldrich syndrome)експресується в лімфоцитах, тканинах селезінки та тимоцитах. Мутації цього гена асоційовані з аномальною експресією в нейтрофілах та T-лімфоцитах (CD4 та CD8) молекули CD43 (ліганд для ICAM-1, виконує антиадгезивну функцію).

Дані лабораторних досліджень.Тромбоцитопенія (менше 10% від норми) обумовлена ​​підвищеним руйнуванням клітин.

Тромбоцити меншого розміру, ніж здорові люди. Рівень IgM у сироватці крові знижений при нормальному рівні IgG та підвищенні вмісту IgA та IgE. Знижено титри ізогемагглютинінів, порушено утворення антитіл до полісахаридних антигенів пневмокока, стрептокока, кишкової палички, сальмонели, а також противірусних антитіл. У ранньому віці, як правило, кількість лімфоцитів нормальна, після 6 років виявляють лімфопенію (менше 1х10 9 /л), зниження CD3+ та CD4+ Т-клітин при нормальному рівні В- та NK-клітин. Можливі еозинофілія та розвиток постгеморагічної анемії. Знижується проліферативна відповідь Т-клітин на мітогени та антигени, послаблюється ГЗТ. У селезінці нормальні структури гермінативних центрів та Т-клітинні зони не виявляються.

Клінічна картина.Захворювання характеризується тріадою ознак: тромбоцитопенією, екземою та рекурентними інфекційними захворюваннямиГеморагічний синдром проявляється рано, вже в період новонародженості (петехіальний висип, кефалогематоми, кровотечі з пупкової ранки, кишкові кровотечі). Екзема проявляється з раннього віку у 80% хворих. З віком наростають ознаки імунодефіциту: бактеріальні інфекційні захворювання ЛОР-органів, дихальної системи, органів травлення, шкіри; поширена або генералізована герпетична інфекція (Herpes simplexі Varicella zoster),цитомегаловірусні, а також грибкові (кандидоз слизових оболонок), рідше опортуністичні інфекційні захворювання. У 70% хворих виявляють аутоімунні захворювання (гемолітична анемія, нейтропенія, артрит, шкірний васкуліт, неспецифічний виразковий коліт, церебральний васкуліт, гломерулонефрит, аутоімунна тромбоцитопенія). У хворих старше 5 років підвищено частоту злоякісних новоутворень(переважно пухлини лімфоїдної тканини).

Лікування.. Трансплантація алогенного кісткового мозку або стовбурових клітин (успішність операції досягає 90% при використанні трансплантату від гістосумісного донора та 50% - при гаплоідентичній трансплантації). . Замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном. . Профілактичне призначення антибактеріальних, протигрибкових та противірусних препаратів. . Для зменшення геморагічного синдрому проводять спленектомію. . При аутоімунних ускладненнях призначають імуносупресивну терапію.

Дефекти фагоцитозу

Хронічна гранульоматозна хвороба

Хронічна гранульоматозна хвороба характеризується порушенням функціональної активності фагоцитів (утворення активних форм кисневих радикалів, внутрішньоклітинного кілінгу та фрагментації фагоцитованих патогенів), постійними бактеріальними та грибковими інфекційними захворюваннями та розвитком гранульоматозного запалення. Розвивається хронічна гранульоматозна хвороба в осіб з різними генетичними дефектами [65% випадків - Х-зчеплений варіант захворювання: ген gp91-phox (Xp21.1),אּ; у 35% випадків – аутосомно-рецесивний: ген f47-phox (7q11.23),ρ; ген p67-phox (1q25),ρ; ген p22-phox (16q24),р], що призводять до порушень у системі НАДФ-оксидази. При загибелі короткоживучих (кілька годин) нейтрофілів неубиті бактерії «витікають» у осередок запалення. Макрофаги - довгоживучі клітини, та його попередники (моноцити) мігрують у вогнище у підвищених кількостях (що зумовлює формуванню гранулеми),фагоцитують мікроорганізми, але не здатні їх вбити.

Дані лабораторних досліджень.Характерні нормальні значення сироваткових імуноглобулінів та субпопуляцій лімфоцитів. Утворення перекисних радикалів нейтрофілами, що оцінюється в тестах (люмінозалежної хемілюмінесценції або відновлення тетразолієвого синього), різко знижене або відсутнє. На тлі інфекційних захворювань характерні лейкоцитоз, нейтрофілоз, підвищення ШОЕ, анемія, гіпергаммаглобулінемія.

Клінічна картина.Захворювання у більшості випадків проявляється на першому році життя інфекційним синдромом(інфекції внутрішньо- та позаклітинними патогенами) та утворенням гранульом. Найбільш типові: ураження легень (рецидивні пневмонії, ураження прикореневих лімфатичних вузлів, абсцеси легень, гнійні плеврити), травного тракту, шкірні абсцеси та лімфаденіти. Найчастіші збудники - каталаза-позитивні мікроорганізми: S. aureus, Aspergillus spp.,кишкові грамнегативні бактерії (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens),рідше - Burkholderia cepaciaі Nocardia farcinica.Характерно розвиток печінкових та піддіафрагмальних абсцесів, остеомієлітів, параректальних абсцесів, сепсису.

Найважче, життєпогрозливе інфекційне ускладнення - аспергільоз, який може протікати у вигляді дифузного ураження легень та інших органів (жирової клітковини, головного мозку, кісток, суглобів, ендокарда). У хворих на хронічну гранульоматозну хворобу після вакцинації БЦЖ часто розвивається вакциноасоційована інфекція, що залучає регіонарні лімфатичні вузли. Мікобактеріальне ураження у хворих на хронічну гранульоматозну хворобу може мати як легеневу, так і позалегеневу локалізацію і носить затяжну течію. Для хворих на хронічну гранульоматозну хворобу характерне відставання у фізичному розвитку.

Лікування.. Протимікробна терапія: профілактичне постійне використання ко-тримоксазолу та протигрибкових препаратів (ітраконазолу та ін.); при виникненні інфекційних ускладнень парентерально проводиться комбінована антибактеріальна терапія (2-3 бактерицидні антибіотики, що проникають внутрішньоклітинно) у поєднанні з протигрибковою терапією. При розвитку аспергільозу показано тривале застосування амфотерицину або каспофунгіну. При мікобактеріальній інфекції застосовують поєднання тривалої специфічної терапії протитуберкульозними препаратами з антибіотиками широкого спектра дії. . Хірургічне лікування часто супроводжується нагноєнням післяопераційної рани та формуванням нових вогнищ. Можливе пункційне дренування абсцесу під контролем ультразвуку. . Для лікування тяжких інфекційних ускладнень при неефективності антибактеріальної терапії можливе використання гранулоцитарної маси, високих доз ІФН та G-CSF. . Трансплантація кісткового мозку або трансплантація клітин пуповинної крові від сумісного сиблінгу може бути успішною у ранньому віці, коли мінімальний ризик смерті від інфекційних ускладнень та реакції «трансплантат проти господаря».

Дефекти адгезії лейкоцитів

На сьогоднішній день описано 3 дефекти адгезії лейкоцитів. Усі вони мають

аутосомно-рецесивний тип успадкування, характеризуються повторними та хронічними бактеріальними та грибковими інфекційними захворюваннями. Для I типу характерна відсутність або зниження експресії CD11/CD18 на лейкоцитах, порушення хемотаксису нейтрофілів, лейкоцитоз (понад 25х109), пізніше відпадання пуповинного залишку та розвиток омфаліту, погане загоєння ран, відсутність формування гною в місці проникнення пат.

Лікування.. Антибактеріальна терапія: інфекційних епізодів та профілактична. . При тяжкому перебігу призначають трансплантацію кісткового мозку від HLA-сумісного донора.

ДЕФЕКТИ СИСТЕМИ КОМПЛЕМЕНТУ

Хвороби з дефіцитом компонентів комплементу

Прояви генних дефектів окремих компонентів системи комплементу наведено у табл. 11-2.

Спадковий АТ.Хвороби, обумовлені дефіцитом компонентів комплементу, виявляють рідко, оскільки для їх маніфестації необхідний гомозиготний стан аутосомних алелів. Є єдиний виняток, пов'язаний з C1inh (інгібітор C1-естерази): мутація гена C1inh,що призводить до дефіциту інгібітора, у гетерозиготному стані проявляється фенотипом, відомим як спадковий АТ (див. докладніше розділ 13, ангіоотеки).

Хвороби імунних комплексів.Недостатність C1-C4 проявляється розвитком хвороб імунних комплексів - системних васкулітів та пошкоджень нирок, що узагальнено називають синдромом системного червоного вовчаку (ВКВ).

Піогенні інфекції.Дефіцит C3 (також факторів H та I) асоційований з підвищеною сприйнятливістю до піогенних інфекцій. Дефіцит компонентів, що беруть участь в альтернативному шляху активації комплементу, а також дефіцит компонентів C5-C8 асоційовані з підвищеною сприйнятливістю до інфекції, що викликається Neisseria spp.Дефіцит C9 зазвичай клінічно безсимптомний.

Таблиця 11-2.Клінічні прояви дефектів окремих компонентів системи комплементу

Компоненти*

Клінічні прояви

C1q, 1p34.1,р

Бактеріальні інфекції, ВКВ із гломерулонефритом

C1r, 12р13,р

Бактеріальні інфекції, ВКВ

C4, 6p21.3,р

Те саме

C2, 6p21.3,р

Бактеріальні інфекції, ВКВ у 15% хворих

C3, 19, р

Чинник D, Ʀ

Інфекція, спричинена Neisseria spp.

Фактор P (пропердін): Хр11.23,р

Те саме

Фактор H

Піогенні інфекції, ВКВ із гломерулонефритом

Фактор I

Те ж саме

C5, 9q32-9q34,р

Інфекція, спричинена Neisseria spp.

C6, 5h,р

Те ж саме

C7, 5h, р

Те ж саме

C8, 1р34-α , β, 9q-γ, ρ

Те ж саме

C9, 5р13,р

Зазвичай безсимптомно

C1inh (інгібітор С1 компонента комплементу), 11р11.2-11q13,Ʀ

Спадковий АТ

DAF, 1q32.2

Гемоліз із пароксизмальною нічною гемоглобінурією

CD59

Те саме

Піогенні інфекції

* - У тому числі ген, успадкування.

Дефіцит лектину, що зв'язує маннозу

Дефіцит лектину, що зв'язує маннозу (інша назва: манназв'язуючий лектин - МСЛ), обумовлений дефектом гена MBL(різні точкові мутації та делеції в гені MBLвиявляють у 17% людей європеоїдної раси). При дефектах гена порушується активація протеаз, що розщеплюють компоненти комплементу C2 та C4, та активація системи комплементу лектиновим шляхом. Клінічноця патологія проявляється інфекційним синдромом.

Дані лабораторних досліджень.Аналіз субпопуляцій лімфоцитів, лейкоцитів, а також ізотипів імуноглобулінів не показує суттєвих відхилень, адекватних клінічним симптомам. У сироватці крові відсутня МСЛ.

Лікування.Це захворювання не є класичним імунодефіцитом. Отже, імунокорекція імунотропними засобами протипоказана. Рекомбінантний МСЛ можна використовувати як фармакологічний препарат для етіопатогенетичної замісної терапії пацієнтів із цим спадковим дефектом. В даний час препарат проходить клінічні випробування.

Проблема діагностики та лікування імунодефіцитних станів є нині надзвичайно актуальною для клінічної медицини.

Це зумовлено тим, що в останні роки накопичилася велика кількість нових відомостей про будову та функціонування імунної системи людини.

Імуномодулююча терапія стала активно впроваджуватися в практику не тільки лікарів-імунологів, а й лікарів інших спеціальностей, з'явилося безліч нових імуномодулюючих препаратів, збільшилася кількість нозологічних форм, у лікуванні яких застосовуються імунотропні засоби.

Усі імунодефіцитні стани прийнято розділяти на первинні та вторинні.

Первинні імунодефіцити (ПІД) – це вроджені захворювання, зумовлені дефектами генів, що контролюють імунну відповідь; при цьому дефект може торкатися одного або кількох компонентів системи імунітету: клітинний і гуморальний імунітет, фагоцитоз, систему комплементу.

Для ПІД характерні стійкі порушення імунних властивостей. Клінічно ПІД проявляються рецидивуючими інфекційними захворюваннями, схильністю до аутоімунної патології, пухлинних захворювань. Ці імунодефіцити дебютують, як правило, у ранньому дитячому віці.

Побічні імунодефіцитні стани (ВІС) - це характерні зміни у функціонуванні імунної системи, що розвиваються в пізній постнатальний період або у дорослих, не пов'язані з генетичними дефектами.

При вторинному імунодефіциті абсолютно нормальна при народженні імунна система з якихось причин починає давати збої у функціонуванні.

Виділяють три форми ВІС: набуту, індуковану та спонтанну.

Найбільш типовою набутою формою вторинного імунодефіциту є СНІД, що розвивається внаслідок ураження лімфоїдної тканини людини вірусом.

Причини розвитку індукованої форми можуть бути різноманітними: часто рецидивні бактеріальні, грибкові, вірусні інфекції різної локалізації; алергологія (атопічний дерматит, бронхіальна астма, поліноз, екзема з інфекційним синдромом); аутоімунна патологія; новоутворення різної локалізації; хвороби крові; патологія ШКТ; патологія ендокринної системи; старіння; хірургічні втручання; травми; порушення харчування; рентгенівське випромінювання; цитостатичну терапію.

При спонтанній формі вторинного імунодефіциту явну причину порушення імунної реактивності виявити не вдається (у ряді випадків це пов'язано із недостатніми діагностичними можливостями сучасної клінічної медицини).

Клінічними ознаками вторинних імунодефіцитних станів (ВІС) є хронічні, часто рецидивуючі, мляві, важко піддаються лікуванню традиційними засобами інфекційно-запальні захворювання будь-якої локалізації, викликані опортуністичними або умовно патогенними мікроорганізмами та патогенними біотикам .

Стан імунної системи має значення для формування інфекційної резистентності. Головне завдання протиінфекційної системи захисту - елімінувати інфекційні агенти, зберігши пам'ять про них (лімфоцити пам'яті) для швидшого та ефективного реагування у разі повторного зараження.

Розвиток хронічного захворювання свідчить у тому, що у складній системі захисту організму є збої у функціонуванні. При інфікуванні фактори природної резистентності включаються миттєво і ранніх етапах є єдиними захисниками організму. Тільки за 2-3 тижні починають функціонувати елементи специфічного захисту.

У динаміці розвитку захворювання ці дві складові захисної реакції організму (вроджений та набутий імунітет) функціонують паралельно, доповнюючи та посилюючи один одного.

Специфічна імунна відповідь включає продукцію антитіл (класів IgG, IgA, IgM, IgE), формування клону антиген-специфічних Т-лімфоцитів (Th1, Th2, цитотоксичних Т-лімфоцитів, Т-ефекторних клітин у реакціях гіперчутливості уповільненого типу) .

Зміни, що виявляються, в імунному статусі залежать від характеру інфекційного агента, що викликає запалення, від гостроти запалення та його тривалості.

При цьому слід підкреслити, що імунна відповідь на однакові інфекти у різних пацієнтів може відрізнятися, особливості функціонування імунної системи індивідуальні.

У роботах численних дослідників описуються найбільш часті зміни в імунному статусі, характерні для вірусних, бактеріальних інфекцій, поза- та внутрішньоклітинних збудників.

Для процесів, зумовлених бактеріальними збудниками, характерні зміни у фагоцитарній та гуморальній ланках імунної системи.

Адекватна відповідь імунної системи на гостре бактеріальне запалення полягає у підвищенні показників, що характеризують поглинальну та перетравлюючу здатність фагоцитів, і зростанні рівнів імуноглобулінів класів А, М та G. Навпаки, при ВІC у цьому випадку в імунному статусі відзначаються зниження показників фагоцитозу та гіпога.

Кількісні співвідношення імунокомпетентних клітин бувають варіабельними, клінічне значення призначення імуномодуляторів має лише виражене зниження кількості зрілих Т-клітин.

При хронічному перебігу інфекційно-запального процесу зміни в імунному статусі можуть бути відсутніми або визначається виснаженням функцій макрофагально-моноцитарної ланки та антитілоутворення, що, як і при гострому бактеріальному запаленні, супроводжується зниженням показників фагоцитозу та гіпогаммаглобулінемією.

Ідентифікація вірусного збудника при хронічних інфекційно-запальних процесах є досить складною. Йдеться, як правило, про вірусно-бактеріальні асоціації. Тому проблема впливу вірусних збудників на стан імунітету при хронічних інфекційно-запальних процесах значно менш вивчена, те саме відноситься до внутрішньоклітинних збудників.

Атипова клінічна течія інфекційно-запального процесу характерна для інфекційних агентів, розпізнавання яких імунокомпетентними клітинами утруднено. При вірусних та внутрішньоклітинних інфекціях у пацієнтів із найбільшою частотою присутні, як правило, ознаки ВІС.

Хронічна вірусна інфекція, на відміну від гострої, часто супроводжується лімфопенією та зниженням кількості імунокомпетентних клітин, виснаженням системи ІФН.

При адекватній відповіді імунної системи на вірусного збудника відзначається підвищення рівня IgM та інших класів імуноглобулінів, для імунодефіцитного стану характерна гіпогаммаглобулінемія.

Зміни імунологічних показників можуть мати транзиторний характер і формуватися на пізніх етапах існування ВІС за відсутності адекватної терапії основного захворювання.

Причинно-наслідкові відносини імунного статусу та клінічної картини захворювання дуже складні, і найчастіше вирішити, що є первинним, а що вторинним, неможливо.

Найбільш часті клінічні стани, пов'язані з інфекцією, які вимагають спостереження та обстеження у імунолога:

• хронічні бронхіти, що часто повторюються, з пневмоніями в анамнезі, у поєднанні з захворюваннями лор-органів (гнійними синуситами, отитами, лімфаденітами);
• пневмонії, що часто повторюються, бронхоплевропневмонії;
• бронхоектатична хвороба;
• бактеріальні інфекції шкіри та підшкірної клітковини (піодермія, фурункульоз, абсцеси, флегмони, септичні гранульоми, рецидивуючий парапроктит у дорослих);
• афтозні стоматити у поєднанні з підвищеною захворюваністю на ГРВІ;
• рецидивна герпесвірусна інфекція різної локалізації;
• гастроентеропатія з хронічною діареєю неясної етіології, дисбактеріоз;
• лімфоаденопатія, повторні лімфаденіти;
• тривалий субфебрилітет, пропасниця неясної етіології;
• генералізовані інфекції (сепсис, гнійні менінгіти та ін).

Кількість клінічних ситуацій, у яких виправдано включення імуномодуляторів до складу комплексної терапії пацієнтів, досить велике.

У клінічній практиці, перш ніж призначати імуномодулюючу терапію, проводиться обстеження пацієнтів для уточнення нозологічної форми захворювання, асоційованого з синдромом ВІС.

Не всі стани, які часто супроводжуються формуванням синдрому ВІС, вимагають включення в терапію імуномодулюючих препаратів. У багатьох випадках правильно підібрана базова терапія основного захворювання дозволяє усунути ознаки імунної недостатності без застосування імуномодуляторів.

Таким чином, синдром вторинної імунної недостатності – це порушення імунної системи, які розвиваються в пізньому постнатальному періоді або у дорослих та характеризуються хронічними інфекційно-запальними захворюваннями, торпідними до традиційної (стандартної) терапії.

Для ефективної терапії лікар повинен визначити причинно-наслідкові відносини у формуванні імунодефіциту, адекватно підібрати базисну терапію за основним захворюванням, оцінити імунологічні порушення, правильно вибрати імунотропну терапію.